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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mikropartikel zur verzögerten Freisetzung
für die
parenterale Verabreichung von therapeutischen Mitteln.
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Hintergrund
der Erfindung
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Viele
Wirkstoffe, Proteine und Peptide, die in der medizinischen Therapie
verwendet werden, sind anfällig
für den
Abbau am Ort der Verabreichung. Zusätzlich haben viele dieser therapeutischen
Mittel sehr kurze in vivo Halbwertszeiten. Folglich werden multiple
Injektionen oder multiple orale Dosierungen benötigt, um die gewünschte Therapie
zu erreichen. Es ist erstrebenswert, die therapeutische Wirksamkeit
dieser therapeutischen Mittel, die aktive Inhaltsstoffe enthalten,
unter der Verwendung von parenteral verabreichbaren, verzögert freisetzenden
Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung der therapeutischen
Mittel zu erhöhen.
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Eine
Formulierung, die für
die parenterale Verwendung vorgesehen ist, muß eine Reihe von Anforderungen
erfüllen,
um von den Genehmigungsbehörden
für die
Verwendung in Menschen genehmigt zu werden. Sie muß biokompatibel
und biologisch abbaubar sein und alle verwendeten Substanzen und
deren Abbauprodukte sollten nicht-toxisch sein. Zusätzlich müssen partikuläre therapeutische
Mittel, die zur Injektion vorgesehen sind, klein genug sein, um
durch die Injektionsnadel zu passieren, was bevorzugt bedeutet,
daß sie
kleiner als 200 Mikrons sein sollten. Das Mittel sollte nicht in
einem größeren Umfang
in der Formulierung während der
Herstellung oder der Lagerung davon oder nach der Verabreichung
abgebaut werden und sollte in einer biologisch aktiven Form mit
reproduzierbaren Kinetiken freigesetzt werden.
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Verschiedene
Dosierungsformen wurden für
therapeutische Mittel vorgeschlagen, die parenterale Verabreichung
benötigen.
Zum Beispiel kann ein Mittel durch einen Phasen-Separationsprozeß unter der Verwendung eines
Koazervierungs-Mittels, wie z.B. Mineralöl, pflanzliche Öle oder ähnliches,
mikro-eingekapselt werden, was zur Bildung eines Mikropartikels
führt,
das das Mittel enthält.
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Eine
andere Mikro-Einkapselungs-Methode führt zur Bildung einer Drei-Phasen-Emulsion,
die ein therapeutisches Mittel, einen Polymer und Wasser enthält. Ein
Trocknungsschritt führt
zu Mikropartikeln des Mittels, das in den Polymer mikro-eingekapselt
ist.
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Ebenso
wird von der Bildung von Mikropartikeln durch Spray-Trocknen, Drehscheiben("rotary disc") oder Wirbelschicht-Verfahren
berichtet, die biologisch abbaubare Polymere und therapeutische
Mittel kombinieren.
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Wie
oben erwähnt,
besteht Bedarf, die Freisetzung des mikro-eingekapselten therapeutischen
Mittels aus einer parenteral verabreichbaren Formulierung zur verzögerten Freisetzung
von Mikropartikeln auf eine genaue Weise zu kontrollieren. Oftmals
ist die initiale Freisetzungsrate des Mittels groß. Dies
ist als der initiale Ausbruch ("initial
burst") des Mittel
aus dem Mikropartikel bekannt. In vielen der kontrollierten Freisetzungs-Systemen,
die auf biologisch abbaubaren Polymeren basieren, hängt die
Freisetzungsrate und der initiale Ausbruch des therapeutischen Mittels
in starkem Maße
von der Menge des Mittels ab, die in dem Mikropartikel eingeschlossen
ist. Dies geschieht aufgrund der Bildung von Kanälen in den Mikropartikeln bei
höheren
Beladungen mit dem Mittel.
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Eine
bekannte Art, die Freisetzung eines therapeutischen Mittels aus
einem festen Kern zu kontrollieren, ist es, eine synthetische, biologisch
abbaubare Polymerbeschichtung anzuwenden, welche einen Geschwindigkeits-kontrollierenden
Film auf der Oberfläche
der Kern-Partikel herstellt. Die Freisetzungsrate und der initiale
Ausbruch des therapeutischen Mittels werden durch Faktoren, einschließlich die
Dicke der Beschichtung, die Diffusionsfähigkeit des Mittels durch den
synthetischen Polymer, umfassend die Beschichtung und die Geschwindigkeit
der Biodegradation des Polymers kontrolliert.
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Oftmals
erfordert die Methode zur Aufbringung der Beschichtung die Verwendung
von Lösungsmitteln, um
den Beschichtungspolymer vor dem Beschichtungs-Prozeß zu lösen. Dies
wird in den Fällen
durchgeführt, wo
die Schmelztemperatur des Polymers hoch genug ist, um Veränderungen
in der Leistung des Mittels zu verursachen.
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Zum
Beispiel offenbart die Patentanmeldung
US 6,120,787 ein Verfahren zur Herstellung
parenteral verabreichbarer Mikropartikel zur verzögerten Freisetzung,
welches die Herstellung von Kern-Partikeln in einem wäßrigen Medium,
eine biologisch aktive Substanz, die darin während oder nach der Herstellung
gefangen wird, Trocknen der Kern-Partikel und Beschichten dieser
mit einem Freisetzungs-kontrollierendem Polymer umfaßt, um eine
Schale auf den Kern-Partikeln ohne jegliches nachteiliges Aussetzen
der aktiven Substanz gegenüber
einem organischen Lösungsmittel
herzustellen. Mikropartikel, die durch ein solches Verfahren erhalten
werden, werden ebenso zur Verfügung
gestellt.
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Synthetische
Polymere können
aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische
absorbierbare Polymere degradieren typischerweise durch einen hydrolytischen
Mechanismus. Solche synthetischen absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere,
wie z.B. Poly(glycolid), Poly(lactid), Poly(e-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat)
und Poly(p-dioxanon), und Copolymere ein, wie z.B. Poly(lactid-co-glycolid), Poly(e-caprolacton-co-glycolid)
und Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat). Die Polymere können statistische
Zufalls-Copolymere, segmentierte Copolymere, Block-Copolymere oder Pfropf-Copolymere
sein.
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Alkyd-Typ-Polyester,
die durch die Polykondensation eines Polyols, Polysäure und
Fettsäure
hergestellt werden, werden in der Beschichtungsindustrie in einer
Vielzahl von Produkten verwendet, einschließlich chemischen Harzen, Emaillen,
Lacken und Farben. Diese Polyester werden ebenso in der Nahrungsmittelindustrie
verwendet, um texturierte Öle
und Emulsionen zur Verwendung als Fettersatz herzustellen.
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Es
besteht ein großer
Bedarf an Polymeren zur Verwendung als Beschichtungen in der parenteralen Zuführung von
therapeutischen Mitteln, wo die Polymere niedrige Schmelztemperaturen
und niedrige Viskositäten
nach dem Schmelzen aufweisen, was Lösungsmittel-freie Herstellungsverfahren
in der Herstellung von parenteralen Zuführungs-Zusammensetzungen von therapeutischen
Mitteln erlaubt, wo die Polymere schnell kristallisieren und innerhalb
sechs Monaten biologisch abgebaut werden.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf verzögert freisetzende Mikropartikel
für die
parenterale Verabreichung von therapeutischen Mitteln, insbesondere
Wirkstoffen, gerichtet. Weiter spezifisch bezieht sie sich auf Mikropartikel,
die einen Kern aus einem biologisch abbaubaren Polymer, der ein
therapeutisches Mittel enthält, und
eine Beschichtung haben, wobei die Beschichtung ein synthetisches,
biologisch absorbierbares, biokompatibles polymeres Wachs umfaßt, umfassend
das Reaktionsprodukt einer polybasischen Säure und eines Derivates davon,
einer Fettsäure
und eines Polyols, wobei das polymere Wachs einen Schmelzpunkt von
weniger als 70°C
hat, wie durch Differentialrasterkalorimetrie bestimmt.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen der Figuren
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1 ist
eine schematische Zeichnung des Konstrukts eines beschichteten Mikropartikels
dieser Erfindung.
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2 ist
eine graphische Darstellung der verzögerten Freisetzung von Risperidon
aus beschichteten und unbeschichteten Mikropartikeln.
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3 ist
eine graphische Darstellung der verzögerten Freisetzung von Theophyllin
aus beschichteten und unbeschichteten Mikropartikeln.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Mikropartikel-Formulierung zur
Verfügung,
umfassend Mikropartikel von einem biologisch abbaubaren Polymer,
welche ein therapeutisches Mittel enthalten, und mit einem Film
aus einem biologisch abbaubaren Polymer beschichtet sind, um eine
genaue Kontrolle der Freisetzungsrate des Mittels aus den Mikropartikeln
zur Verfügung
zu stellen.
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Eine
schematische Zeichnung des Konstruktes von beschichteten Mikropartikeln
dieser Erfindung ist in 1 gezeigt. Die Figur zeigt Mikropartikel 10,
welches einen Kern 12 und Beschichtungs-Schicht 14 aufweist.
Der Kern 12 weist das therapeutische Mittel 18 und
einen pharmazeutischen Träger 16 auf.
Der Durchmesser des Mikropartikels 10 ist geringer als
200 Mikrons, was klein genug ist, um durch die Injektionsnadel zu
passieren. In 1 ist das therapeutische Mittel 18 als
sphärische
Partikel gezeigt, die im pharmazeutischen Träger 16 suspendiert
sind. Der Fachmann könnte
sich das therapeutische Mittel 18 in einer nicht-sphärischen
Form vorstellen. Das therapeutische Mittel 18 kann auch
im pharmazeutischen Träger 16 löslich sein, und
der Kern würde
homogen in 1 erscheinen.
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Synthetische
Polymere können
als pharmazeutische Träger 16 im
Kern 12 der Mikropartikel 10 verwendet werden.
Diese Polymere schließen
aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) ein. Synthetische
absorbierbare Polymere degradieren typischerweise durch einen hydrolytischen
Mechanismus. Solche synthetischen absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere,
wie z.B. Poly(glycolid), Poly(lactid), Poly(e-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat)
und Poly(p-dioxanon), und Copolymere ein, wie z.B. Poly(lactid-co-glycolid), Poly(e-caprolacton-co-glycolid)
und Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat). Die Polymere können statistische
Zufalls-Copolymere, segmentierte Copolymere, Block-Copolymere oder Pfropf-Copolymere sein.
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Bevorzugterweise
sind die synthetischen, biologisch absorbierbaren, biokompatiblen
Polymere, die als pharmazeutische Träger 16 im Kern 12 der
Mikropartikel 10 verwendet werden, Alkyd-Polymere. Alkyd-Polymere
wurden durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel
wurden Alkyl-Typ-Polymere nach Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69
(1856) 84) durch Kondensieren von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol hergestellt.
In der "Fettsäure"-Methode (siehe Parkyn,
et al., Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 und Patton,
in: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962))
werden eine Fettsäure,
ein Polyol und ein Anhydrid zusammen vermischt, und es wird ihnen
erlaubt zu reagieren. Die "Fettsäure-Monoglycerid"-Methode schließt einen
ersten Schritt einer Veresterung der Fettsäure mit Glycerol ein und, wenn
die erste Reaktion vollständig
ist, das Addieren eines Säureanhydrids.
Die Reaktionsmischung wird danach erhitzt und die Polymerisations-Reaktion
findet statt. In der "Öl-Monoglycerid"-Methode wird ein Öl mit Glycerol
reagiert, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden.
Diese Mischung wird dann durch Reagieren mit einem Säureanhydrid
polymerisiert.
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Die
Beschichtungs-Schicht 14 des Mikropartikels 10 ist
ein Alkyd-Polymer in der Form eines polymeren Wachses. Die polymeren
Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind
das Reaktionsprodukt einer polybasischen Säure oder eines Derivates davon,
einer Fettsäure
und eines Polyols und können
als Alkyd-Polyester-Wachse klassifiziert werden. Wie hierin verwendet,
ist ein Wachs eine feste, niedrig-schmelzende Substanz, die plastisch
ist, wenn sie warm ist, und aufgrund ihres relativ geringen Molekulargwichtes
flüssig
ist, wenn sie geschmolzen ist. Bevorzugterweise werden die polymeren
Wachse der vorliegenden Erfindung durch die Polykondensation einer
polybasischen Säure
oder eines Derivates davon und eines Monoglycerides hergestellt,
wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxyl-Gruppen und Fettsäure-Gruppen umfaßt. Die
erwarteten Hydrolyse-Nebenprodukte sind Glycerol, Dicarbonsäure(n) und
Fettsäure(n),
welche alle biokompatibel sind. Bevorzugterweise werden die verwendeten
polymeren Wachse der vorliegenden Erfindung eine durchschnittliche
Molekulargewichtszahl zwischen ungefähr 1.000 g/mol und ungefähr 100.000 g/mol
haben, wie durch Gelpermeations-Chromatographie bestimmt. Die polymeren
Wachse umfassen ein aliphatisches Polyester-Rückgrat mit anhängenden
Fettsäureester-Gruppen, die schnell
kristallisieren, in Abhängigkeit
von der Kettenlänge
der Fettsäure,
und relativ geringe Schmelzpunkte zeigen, z.B. weniger als 100°C, bevorzugt
weniger als 70°C.
Weiter bevorzugt wird der Schmelzpunkt des polymeren Wachses zwischen
ungefähr
25°C und
ungefähr
70°C sein.
Typischerweise werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, bei Raumtemperatur fest sein.
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Fettsäuren, die
zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten polymeren
Wachse verwendet werden, können
gesättigt
oder ungesättigt
sein und in ihrer Länge
von C14 bis C30 variieren.
Beispiele solcher Fettsäuren
schließen
ohne Einschränkung
ein Stearinsäure,
Palmitinsäure,
Myristinsäure,
Capronsäure,
Decansäure,
Laurinsäure,
Linolsäure
und Oleinsäure.
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Polyole,
die zur Herstellung der polymeren Wachse verwendet werden können, schließen ohne
Einschränkung
ein Glycole, Polyglycerole, Polyglycerolester, Glycerol, Zucker
und Zuckeralkohole. Glycerol ist ein aufgrund seiner Häufigkeit
und Kosten bevorzugter polyhydrischer Alkohol.
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Monoglyceride,
welche zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten
polymeren Wachse verwendet werden können, schließen ohne
Einschränkung
ein Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol,
Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol,
Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen davon.
Bevorzugte Monoglyceride schließen
Monostearoylglycerol, Monopahnitoylglycerol und Monomyrisitoylglycerol
ein.
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Polybasische
Säuren,
die verwendet werden können,
schließen
natürliche
multifunktionale Carbonsäure,
wie Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin- und Sebacinsäuren; Hydroxysäuren, wie
z.B. Diglycol-, Äpfel-,
Wein- und Zitronensäuren;
und ungesättigte
Säuren,
wie z.B. Fumar- und Maleinsäuren
ein. Polybasische Säurederivate
schließen
Anhydride, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid,
Diglycolanhydrid, Glutaranhydrid und Maleinanhydrid, gemischte Anhydride,
Ester, aktivierte Ester und Säurehalide
ein. Die multifunktionalen Carbonsäuren, die oben aufgelistet
sind, werden bevorzugt.
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In
verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung kann das polymere Wachs hergestellt werden aus der
polybasischen Säure
oder dem Derivat davon, dem Monoglycerid und zusätzlich mindestens einem zusätzlichen
Polyol, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglycol, 1,2-Propylenglycol,
1,3-Propandiol, bis-2-Hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol,
1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol,
anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglycol), verzweigtem Poly(ethylenglycol),
linearem Poly(propylenglycol), verzweigtem Poly(propylenglycol),
linearem Polyethylen-co-propylenglycol)en
und verzweigten Poly(ethylen-co-propylenglycol)en.
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Bei
der Herstellung der polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, müssen
die bestimmten chemischen und mechanischen Eigenschaften, die von
dem polymeren Wachs benötigt werden,
berücksichtigt
werden. Zum Beispiel kann das Verändern der chemischen Zusammensetzung
die physikalischen und mechanischen Eigenschaften, einschließlich Absorptionszeiten,
variieren. Copolymere können
durch Verwendung von Mischungen von Diolen, Triol, Polyolen, Disäuren, Trisäuren und
verschiedenen Monoalkanoylglyceriden hergestellt werden, um einer
gewünschten
Gruppe an Eigenschaften zu entsprechen. Gleichermaßen können Mischungen
von zwei oder mehreren Alkyd-Polyestern
hergestellt werden, um Eigenschaften für verschiedene Anwendungen
maßzuschneidern.
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Alkyd-Polyester-Wachse
der vorliegenden Erfindung können
durch Erhöhung
der Länge
der Fettsäuren-Seitenkette
oder der Länge
der Disäure
im Rückgrat
oder durch Einführung
eines langkettigen Diols hydrophober gemacht werden. Alternativ
dazu können
Alkyd-Polyester-Wachse
der vorliegenden Erfindung durch Anwendung von Hydroxysäuren, wie
z.B. Äpfel-,
Wein- und Zitronensäuren,
oder einigen Oxadisäuren in
der Zusammensetzung oder durch Verwendung von Poly(ethylenglycol)en
oder Copolymeren von Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, allgemein
bekannt als Pluronics, in der Bildung eines segmentierten Block-Copolymers
hydrophiler oder amphiphiler gemacht werden.
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Copolymere,
die andere Verbindungen zusätzlich
zu den Esterverbindungen enthalten, können auch synthetisiert werden;
z.B. Ester-Amide, Ester-Carbonate, Ester-Anhydride und Ester-Urethane,
um einige zu nennen.
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Multifunktionale
Monomere können
verwendet werden, um vernetzte polymere Wachs-Netzwerke herzustellen. Alternativ dazu
können
Doppelbindungen unter der Verwendung von Polyolen, Polysäuren oder Fettsäuren eingeführt werden,
die mindestens eine Doppelbindung enthalten, um Photovernetzung
zu erlauben. Hydrogele können
unter der Verwendung dieses Ansatzes hergestellt werden, unter der
Voraussetzung daß der
Polymer ausreichend wasserlöslich
und quellbar ist.
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Funktionalisierte
polymere Wachse können
durch die geeignete Wahl der Monomere hergestellt werden. Polymere,
die anhängende
Hydroxyle aufweisen, können
unter der Verwendung einer Hydroxysäure, wie z.B. Äpfel- oder
Weinsäure,
in der Synthese synthetisiert werden. Polymere mit anhängenden
Aminen. Carboxylen oder anderen funktionalen Gruppen können auch
synthetisiert werden.
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Die
Polymerisation des Alkyd-Polyesters wird bevorzugterweise unter
Schmelz-Polykondensations-Bedingungen
bei Anwesenheit eines organometallischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen
durchgeführt.
Der organometallische Katalysator ist bevorzugterweise ein Zinn-basierter
Katalysator, z.B. Zinn-Octoat. Der Katalysator wird bevorzugterweise
bei einem molaren Verhältnis
von Polyol und Polycarbonsäure
zu Katalysator im Bereich von ungefähr 15.000/1 bis 80.000/1 in
der Mischung anwesend sein. Die Reaktion wird bevorzugterweise bei
einer Temperatur von nicht weniger als ungefähr 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen
können
zu einer weiteren Zunahme im Molekulargewicht des Copolymeren führen, was wünschenswert
für verschiedene
Anwendungen sein kann. Die genauen verwendeten Reaktionsbedingungen werden
von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der
Eigenschaften des gewünschten
Polymers, der Viskosität
der Reaktionsmischung und der Schmelztemperatur des Polymers. Die
bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck
können
durch Bestimmen dieser und anderer Faktoren leicht bestimmt werden.
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Im
allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei ungefähr 180°C gehalten werden. Der Polymerisations-Reaktion
kann erlaubt werden, bei dieser Temperatur stattzufinden, bis das
gewünschte
Molekulargewicht und Prozent der Umsetzung für den Copolymer erreicht ist,
welches typischerweise von ungefähr
15 Minuten bis 24 Stunden brauchen wird. Die Erhöhung der Reaktionstemperatur
verringert im allgemeinen die Reaktionszeit, die benötigt wird,
um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
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In
einer anderen Ausführungsform
können
die Copolymere der Alkyd-Polyester durch Bildung eines Alkyd-Polyester-Präpolymers,
der unter Schmelz-Polykondensations-Bedingungen polymerisiert wurde, danach
Addieren von mindestens eines Lacton-Monomers oder Lacton-Präpolymers
hergestellt werden. Die Mischung wird dann den gewünschten
Bedingungen von Temperatur und Zeit ausgesetzt werden, um den Präpolymer
mit den Lacton-Monomeren zu copolymerisieren.
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Das
Molekulargewicht des Präpolymers
sowie seine Zusammensetzung können
in Abhängigkeit
von den gewünschten
Eigenschaften variiert werden, die der Präpolymer dem Copolymer verleiht.
Der Fachmann wird erkennen, daß die
Alkyd-Polyester-Präpolymere,
die hierin beschrieben sind, auch aus Mischungen von mehr als einem
Diol oder Dioxycarbonsäure
hergestellt werden kann.
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Die
Polymere, Copolymere und Mischungen der vorliegenden Erfindung können vernetzt
werden, um die mechanischen Eigenschaften zu beeinflussen. Vernetzung
kann durch Addition von Vernetzungsverstärkern, Bestrahlung, z.B. Gamma-Bestrahlung,
oder eine Kombination von beiden erreicht werden. Insbesondere kann
Vernetzung verwendet werden, um die Länge des Quellens zu kontrollieren,
das die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
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Eine
der voereilhaften Eigenschaften des Alkyd-Polyesters dieser Erfindung
ist es, daß die
Ester-Verbindungen hydrolytisch unstabil sind und daher der Polymer
biologisch absorbierbar ist, weil es leicht in kleine Segmente bricht,
wenn es feuchtem Körpergewebe
ausgesetzt wird. In diesem Zusammenhang und indem man sich vorstellt,
daß Co-Reaktanten
in die Reaktionsmischung der polybasischen Säure und des Diols für die Bildung
des Alkyd-Polyesters
eingebracht werden könnten,
ist es bevorzugt, daß die
Reaktionsmischung nicht eine Konzentration eines Co-Reaktanten enthält, welcher
den danach hergestellten Polymer nicht absorbierbar machen würde. Bevorzugterweise
ist die Reaktionsmischung im wesentlichen frei von solchen Co-Reaktanten,
sofern der resultierende Polymer nicht-absorbierbar gemacht wird.
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Um
den Kern 12 des Mikropartikels 10 zu bilden, würde der
als pharmazeutischer Träger 16 im
Kern 12 verwendete Polymer mit einer effektiven Menge an
therapeutischem Mittel 18 vermischt werden. Allgemeine
Mikroverkapselungs-Methoden schließen Drehscheiben("rotating disc") Spraytrocknen,
Wirbelschicht- oder Dreiphasen-Emulsion-Verfahren ein.
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Die
bevorzugte Technik zur Herstellung von Wirkstoff-enthaltenden Mikropartikeln
der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung einer Drehscheiben-Technik.
Das Polymer, das als pharmazeutischer Träger 16 im Kern 12 verwendet
wird, würde
mit dem therapeutischen Mittel 18 bei einer Temperatur über dem
Schmelzpunkt des Polymers vermischt werden. Die Mischung wird dann
in einer kontrollierten Geschwindigkeit in das Zentrum einer rotierenden
Scheibe gefüttert,
die erhitzt wird, um sicherzustellen, daß die Mischung in einem flüssigen Zustand
auf der Oberfläche
der Scheibe verbleibt. Die Rotation der Scheibe verursacht einen
dünnen flüssigen Film
von Wirkstoff/Polymer-Mischung, der sich auf der Oberfläche der
Scheibe bildet. Der flüssige Film
wird radial nach außen
von der Oberfläche
der Scheibe geworfen und Tröpfchen
erstarren, bevor sie gesammelt werden. Die Prozessierung wird unter
einer Stickstoffdecke durchgeführt,
um Polymer-Degradation bei erhöhten
Temperaturen zu verhindern. Die Mikropartikel, die unter der Verwendung
dieses Prozesses hergestellt werden, haben eine durchschnittliche
Partikelgröße von ungefähr 50 bis
150 μm.
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Die
oben beschriebenen polymeren Wachse werden in der Beschichtungsschicht 14 der
Mikropartikel 10 verwendet. Das polymere Wachs kann als
eine Beschichtung unter der Verwendung von konventionellen Wirbelschicht-Beschichtungsprozessen
aufgetragen werden. Im Wirbelschicht-Beschichtungsprozeß werden die
Mikropartikel, die wie oben beschrieben geformt wurden, zuerst in
einem sich nach oben bewegenden Gasstrom in einer Beschichtungskammer
suspendiert. Das polymere Wachs-Beschichtungsmaterial, gelöst in einem
Lösungsmittel
oder bevorzugterweise als eine Schmelze, wird in das sich bewegende
Fließbett
an Mikropartikeln gesprüht,
um die Mikropartikel zu beschichten. Die beschichteten Mikropartikel
werden gewonnen und jedes verbliebene Lösungsmittel wird entfernt.
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Am
meisten bevorzugt werden die polymeren Wachse der vorliegenden Verwendung
als der pharmazeutische Träger 16 und
die Beschichtungsschicht 14 der Mikropartikel 10 verwendet.
In dieser Ausführungsform
sollte die Verbindung zwischen Beschichtungsschicht 14 und
Kern 16 ausgezeichnet sein. Die Menge an polymerem Wachs,
die auf die Oberfläche
der Mikropartikel 10 aufgetragen werden muß, kann
einfach empirisch bestimmt werden und wird von der spezifischen
Anwendung abhängen,
wo eine verzögerte
Freisetzung oder eine moderat verzögerte Freisetzung benötigt wird.
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Geeignete
Verdünnungsmittel
und Träger
sind diejenigen, welche im allgemeinen in pharmazeutischen Formulierungen
als Hilfsmittel für
Injektionszwecke nützlich
sind. Verdünnungsmittel
schließen
ein, sind aber nicht limitiert auf, physiologische Saline-Lösung, pflanzliches Öl, ein Glycol-basiertes
Lösungsmittel,
wie z.B. Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerolformal oder
die Mischung von ihnen; Mono-, Di- und Triglyceride und ähnliches,
Viskositäts-verstärkende Mittel
als Verdünnungsmittel
schließen
ein, sind aber nicht limitiert auf, die wäßrige Lösung von einem der folgenden
oder eine Mischung, ausgewählt
aus mindestens zwei von Alginsäure,
Bentonit, Carbomer, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium,
Carragenan, Cellulose, Carboxymethylcellulosedinatrium, Dextrin,
Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcellulose,
Pektin, Polyethylenoxid, Siliciumdioxid, colloidales Siliciumdioxid,
Natriumalginat, Traganthgunni, Xanthangummi. Die wäßrige Lösung dieser
Viskositätsverstärkenden
Mittel als Lösungsmittel
können
auch ein Surfactant enthalten.
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Geeignete
Hilfsstoffe und Stabilisatoren sind diejenigen, welche im allgemeinen
nützlich
in pharmazeutischen Formulierungen sind. Unter den Inhaltsstoffen,
welche nützlich
für solche
Präparationen
sind, sind die folgenden von speziellem Interesse: ansäuernde Mittel
(Zitronensäure,
Fumarsäure,
Salzsäure, Äpfelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure und
Weinsäure),
alkalisierende Mittel (Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat,
Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumborat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid, di-Natriumtartrat und Bernsteinsäure-dinatriumhexahydrat)
und Antioxidantien (L-Ascorbinsäure,
Ascorbylpalmitat, Calciumascorbat und Dilaurylthiodipropionat).
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Die
Vielfalt an therapeutischen Mitteln 18, die in den beschichteten
Mikropartikeln 10 der Erfindung verwendet werden können, ist
enorm. Im allgemeinen schließen
therapeutische Mittel, welche über
pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden
können,
ohne Einschränkung
ein Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika
und analgetische Kombinationen; Anorexika; anti-Helminthes-Mittel;
antiarthritische Mittel; Anti-Asthmatika; Anti-Konvulsiva; Anti-Depressiva;
Anti-Diuretika; Anti-Diarrhoika; Anti-Histaminika; anti-inflammatorische
Mittel; Anti-Migräne-Präparationen;
Anti-Nausea; anti-neoplastische Mittel; Anti-Parkinson-Wirkstoffe;
Anti-Pruriginosa;
Anti-Psychotika; Anti-Pyretika; Anti-Spasmotika; anti-cholinerge
Mittel; sympathomimetische Mittel; Xanthin-Derivate; cardiovaskuläre Präparationen,
einschließlich
Calciumkanalblocker und Beta-Blocker, wie z.B. Pindolol und Anti-Arrhythmetika;
Anti-Hypertensiva;
Diuretika; Vasodilatoren, einschließlich allgemeine coronäre, peripherale
und cerebrale; Stimulantien des zentralen Nervensystems; Husten-
und Erkältungspräparationen,
einschließlich
Dekongestiva; Hormone, wie z.B. Estradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroide;
Hypnotika; Immunosuppressiva; Muskelrelaxantien; parasympatholytische
Mittel; Psychostimulantien; Sedativa; Beruhigungsmittel; natürlich abgeleitete
oder genetisch veränderte
Proteine; Polysaccharide; Glycoproteine oder Lipoproteine; Oligonucleotide;
Antikörper; Antigene;
Cholinergika; Chemotherapeutika, Hämostatika, Blutgerinnselauflösende Mittel;
radioaktive Mittel und Cytostatika.
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Die
Mikropartikel können
in jeder geeigneten Dosierungsform, wie z.B. oral, parenteral, subkutan
als ein Implantat, vaginal oder als ein Suppositorium verabreicht
werden. Das therapeutische Mittel kann als eine Flüssigkeit,
ein feinverteilter Feststoff oder jede andere geeignete physikalische
Form anwesend sein. Typischerweise, aber optional, werden die Mikropartikel
ein oder mehrere Additiva, wie z.B., aber nicht limitiert auf, nicht-toxische
Hilfssubstanzen enthalten, wie z.B. Verdünnungsmittel, Träger, Hilfsstoffe,
Stabilisatoren oder ähnliches.
Andere geeignete Additiva können
mit dem polymeren Wachs und dem therapeutischen Mittel oder der
Verbindung formuliert sein.
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Die
Menge des therapeutischen Mittels wird von dem bestimmten zu verabreichenden
Wirkstoff und der medizinischen Bedingung, die behandelt wird, abhängen. Typischerweise
stellt die Menge an Mittel ungefähr
0,001% bis ungefähr
70%, weiter typisch ungefähr
0,001% bis ungefähr
50%, am typischsten ungefähr 0,001%
bis ungefähr
20 Gew.-% des Kerns des Mikropartikels dar.
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Die
Quantität
und der Typ des Alkyd-Polyester-Wachses, das in das parenterale
eingeschlossen ist, wird von dem gewünschten Freisetzungsprofil
und der verwendeten Menge an Mittel abhängen. Das Produkt kann Mischungen
von Polyestern enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil
oder Beschaffenheit zur Verfügung
zu stellen.
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Das
Alkyd-Polyester-Wachs durchläuft
nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten,
einschließlich
Blut oder ähnlichem,
graduale Degradation, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten
therapeutischen Mittels für eine
verzögerte
oder verlängerte
Periode, im Vergleich zur Freisetzung von einer isotonischen Saline-Lösung. Das
kann in einer verlängerten
Zufuhr resultieren, z.B. über
ungefähr
1 bis ungefähr
2.000 Stunden, bevorzugt ungefähr
2 bis ungefähr
800 Stunden von effektiven Mengen, z.B. 0,0001 mg/kg/Stunde bis
10 mg/kg/Stunde des Mittels. Diese Dosierung kann verabreicht werden,
wie es in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Krankheit, der
Beurteilung des verschreibenden Arztes und ähnlichem notwendig ist.
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Individuelle
Formulierungen der therapeutischen Mittel und des Alkyd-Polyester-Wachses
können
in geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um
die gewünschten
Freisetzungsprofile des Mittels zu erreichen. Zum Beispiel kann
ein Mittel mit einem Alkyd-Polyester-Wachs
formuliert und oral an ein Tier verabreicht werden. Das Freisetzungsprofil
könnte
dann durch geeignete Mittel beobachtet werden, z.B. durch das Entnehmen
von Blutproben zu spezifischen Zeiten und dem Untersuchen der Proben
auf die Konzentration des Mittels. Der Fachmann würde in der
Lage sein, eine Vielzahl von Formulierungen zu formulieren, wenn er
diesen oder ähnlichen
Prozeduren folgt.
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In
den Beispielen unten wurden die synthetischen polymeren Wachse mittels
Differentialrasterkalorimetrie (DSC), Gelpermeations-Chromatographie
(GPC) und kernmagnetischer Resonanz (NMR)-Spektroskopie charakterisiert.
DSC-Messungen wurden an einem 2920 modulierten Differentialrasterkalorimeter
von TA Instruments unter der Verwendung von Aluminiumprobenpfannen
und Probengewichten von 5 bis 10 mg durchgeführt. Die Proben wurden von
Raumtemperatur auf 100°C
bei 10°C/Minute
erhitzt, auf –40°C bei 30°C/Minute
gelöscht,
gefolgt durch Erhitzen auf 100°C
bei 10°C/Minute.
Für GPC
wurde ein Waters System mit Millennium 32 Software und einem 410 Brechungsindexdetektor
verwendet. Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyrol-Standards unter der
Verwendung von THF als Lösungsmittel
bestimmt. Protonen-NMR wurde in deuteriertem Chloroform an einem
400 MHz NMR-Spektrometer unter der Verwendung von Varian-Software
erhalten.
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Beispiel 1: Synthese von
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
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Der
Copolymer wurde in einem 8CV Helicon-Mischer, hergestellt von Design
Integrated Technology, Inc., Warrenton, Virginia, hergestellt. 2.510,5
g (6,998 mol) Monostearoylglycerol wurden in einen Polyethylenbeutel
(polyethylene bage) gewogen. 700,4 g (7,004 mol) Bernsteinsäureanhydrid
wurden zu einem 3 l Becherglas addiert. 1,41 ml einer 0,33 M Zinnoctoat-Lösung wurden
in eine 2,00 ml Glasspritze aufgezogen. Alle drei Materialien wurden
abgedeckt und in den 8CV-Reaktor transferiert. Der Rührer wurde
auf 8 U/min revers für
30 Minuten eingestellt, danach wurde der Reaktor unter vollem Vakuum
für mindestens
5 Stunden belassen. Das Vakuum betrug 0,43 mmHg. Die Ölmanteltemperatur
wurde auf 180°C
gesetzt. Das Rühren
war auf 8 U/min revers gesetzt. Die Zeit, zu der der Ölmantel-Zugang
180°C Temperatur
erreicht hatte, wurde als Zeit Null für die Polymerisation aufgezeichnet.
Die Reaktion dauerte 46,5 Stunden bei 180°C. Das Polymer wurde in eine
saubere Aluminiumkuchenpfanne („aluminum pie pan") abgeführt. Nachdem
die Lösung
kristallisiert war, wurde sie entglast (deglassed) und von jeglichen
Glas-Fragmenten gereinigt. Der Polymer war ein bernsteinfarbener
Feststoff.
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DSC-Messungen
fanden eine Schmelztemperatur von 46,84°C und eine Wärmekapazität von 63,57 J/g. GPC-Messung
bestimmte eine durchschnittliche Molekulargewichtszahl von 2.932
und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 38.422. Das 1H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett
(3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett
(2H), 2,65 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (2H)
und 5,28 Multiplett (2H).
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Beispiel 2: Verzögerte Freisetzung
von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikropartikeln in vitro.
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Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
oder MGSA-Polymer wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
10 g des Polymers wurden in ein 50 ml Becherglas gegeben und auf
110°C erhitzt,
um den Polymer zu schmelzen. 3,34 g eines Wirkstoffs in der Form
eines Pulvers, Risperidon, verkauft von Janssen Pharmaceutica Inc.,
Beerse, Belgium, unter dem Handelsnamen RISPERDAL, wurden dispergiert
und suspendiert in die Polymerschmelze unter der Verwendung eines
magnetischen Rührers,
um eine 25 Gew.-% Wirkstoff-in-Polymer-Mischung
zu bilden. Ein Gradientenerhitzungs-Mechanismus wurde verwendet,
um das Aussetzen des Wirkstoffes gegenüber der Polymerschmelze bei
erhöhten
Temperaturen auf wenige Sekunden zu limitieren.
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Die
Wirkstoff/Polymer-Mischung wurde in Wirkstoff/Polymer-Mikropartikel
auf einem Drehscheiben-Apparat umgewandelt. Die Wirkstoff/Polymer-Mischung
wurde zuerst auf 110°C
equilibriert und danach in einer kontrollierten Geschwindigkeit
von 3,5 g/s in das Zentrum einer 4 inch rotierenden Scheibe gefüttert, die sich
mit 8.000 U/min drehte. Die Oberfläche der Scheibe wurde unter
der Verwendung eines Induktionserhitzungsmechanismus auf 130°C erhitzt,
um sicherzustellen, daß die
Wirkstoff/Polymer-Mischung in einem flüssigen Zustand auf der Oberfläche der
Scheibe war. Die Rotation der Scheibe verursachte einen dünnen flüssigen Film
von Wirkstoff/Polymer-Mischung,
der sich auf der Oberfläche
der Scheibe bildete. Der flüssige
Film wurde radial nach außen
von der Oberfläche
der Scheibe geworfen und Tröpfchen
erstarrten nach Kontakt mit Stickstoff in der Kammer des Drehscheiben-Apparats,
um Wirkstoff/Polymer-Mikropartikel
zu bilden. Die Verarbeitung wurde unter einer Stickstoffdecke durchgeführt, um
Polymer-Degradation bei erhöhten
Temperaturen zu verhindern. Die festen Mikropartikel wurden dann
unter der Verwendung eines Cyclon-Separators gesammelt. Die Risperidonbeladenen
MGSA-Mikropartikel, die unter der Verwendung dieses Prozesses hergestellt
wurden, hatten eine durchschnittliche Partikelgröße von ungefähr 100 Mikron.
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Drei
50 g-Chargen von gemischten Partikeln wurden dann durch Mischen
von 45 g Zuckerkugeln (Paulaur Co., Cranbury, NJ), mit einem Größenbereich
von zwischen 40 und 60 mesh, und 5 g an Risperidon-beladenen MGSA-Mikropartikeln
hergestellt, die wie oben hergestellt waren. Die Zuckerkugeln und
Risperidon-beladenen MGSA-Mikropartikel wurden in einer Wurster-Kammer
(Niro MP-Micro precision coater, Aeromatic-Fielder Ltd., Eastleigh
Hampshire, UK) gemischt.
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Die
Beschichtungslösung
wurde durch Lösen
von 25 g MGSA-Polymer, hergestellt wie in Beispiel 1, in 100 g Chloroform
hergestellt.
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Drei
Proben von beschichteten Partikeln wurden danach hergestellt. Für die erste
Probe wurde eine Charge gemischter Partikel in einen Fließ-Coater
(Niro MP-Micro precision coater, Aeromatic-Fielder Ltd., Eastleigh
Hampshire, UK) geladen, 1,8 g MGSA/Chloroform-Lösung wurde danach zu dem Fließ-Coater
addiert. Die Beschichtungs-Parameter waren wie folgt gesetzt:
| Atomisierungs-Druck | 2,0
bar |
| Atomisierungs-Düse | 0,8
mm |
| Eingangstemperatur | 55,0°C |
| Ausgangstemperatur | 31
bis 32°C |
| Flußrate der
Beschichtungs-Lösung | 0,5
g/min |
| Fluidisierungsluftvolumen | 2,50
bis 3,50 m3/h |
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Die
beschichteten Partikel wurden vom Fließ-Coater gesammelt und auf
einen Größenbereich
von zwischen 40 und 60 mesh gesiebt. Die MGSA-Beschichtung auf den
beschichteten Partikeln war ungefähr 9 Gew.-%.
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Der
gleichen Beschichtungs-Prouzedur wie oben ausgeführt folgend, wurden beschichtete
Partikel mit ungefähr
20 und 30 Gew.-% an MGSA-Beschichtung hergestellt. In diesen Fällen wurden
jedoch 4 bzw. 6 g an MGSA/Chloroform-Lösung zu dem Fließ-Coater
addiert.
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Alle
beschichteten Partikel wurden in einem Vakuumofen bis zur Durchführungen
weiterer Testungen gelagert.
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In
vitro Freisetzungs-Studien wurden mit den beschichteten Partikeln
in einem Puffermedium unter physiologischen Bedingungen durchgeführt. Ungefähr 20 mg
beschichtete Partikel wurden in 50 ml Test-Röhrchen gegeben. 30 ml Phosphat-gepufferte
Salinelösung
wurden zu den Test-Röhrchen
addiert. Die Test-Röhrchen
wurden in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur gegeben und bei
37°C für die Dauer
des Tests behalten. Um die Wirkstofffreisetzung von den beschichteten
Partikeln zu jedem Zeitpunkt zu bestimmten, wurden 5 ml Puffer entfernt
und durch einen 0,2 m-Filter gefiltert. Die Menge an freigesetztem
Wirkstoff wurde durch HPLC-Messungen an einem HP 1100-Instrument
gegen Risperidon-Standards bestimmt.
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In
vitro Freisetzung gegen Zeit für
die beschichteten Partikel ist in 2 gezeigt.
Die Figur zeigt, daß Risperidon-Freisetzung
mit ansteigendem Beschichtungs-Grad abnimmt.
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Beispiel 3: Verzögerte Freisetzung
von Theophyllin von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikropartikeln in vitro.
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Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer
wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Geeignete Mengen
an Polymer wurden geschmolzen, wie in Beispiel 2 beschrieben, und
mit Mengen an Wirkstoff, Theophyllin, wie in Beispiel 2 beschrieben,
gemischt, um 25% Wirkstoff in Polymer-Mischungen zu bilden.
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Die
Wirkstoff/Polymer-Mischung wurde in Wirkstoff/Polymer-Mikropartikel
auf einem Drehscheiben-Apparat umgewandelt und mit verschiedenen
Graden an Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer, wie in
Beispiel 2 beschrieben, beschichtet. In vitro Freisetzungs-Studien
wurden mit diesen Mikropartikeln in einem Puffermedium bei physiologischen
Bedingungen, wie in Beispiel 3 beschrieben, durchgeführt, und
die Freisetzung der beschichteten Mikropartikel ist in 3 gezeigt.
Die Figur zeigt, daß die
Erhöhung
des Polymer-Beschichtungsgrades auf den Mikropartikeln sowohl die
kumulative Theophyllin-Freisetzung von den beschichteten Mikrosphären als
auch die Ausbruchs-Freisetzung
in der ersten Stunde der Studie senkt.