DE60303089T2

DE60303089T2 - Physiologische Sammelvorrichtungen

Info

Publication number: DE60303089T2
Application number: DE60303089T
Authority: DE
Inventors: Vadim V. San Jose Yuzhakov; Devin V. San Jose MCallister; Lorin Scotts Valley Olson; Koon-wah Sunnyvale Leong; Maria San Jose Teodorczyk; Ernest Loa Altos Kiser
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2023-05-09
Also published as: SG111107A1; IL155343A0; EP1598011A2; CA2428365A1; CN1456890A; TWI312675B; HK1057159A1; EP1598011A3; CA2428365C; ATE314825T1; US20030143113A2; IL155343A; DE60303089D1; CN1307420C; US20020168290A1; JP2004000599A; JP4489372B2; TW200404514A; EP1360931A1; EP1360931B1

Description

Bereich der Erfindung
Der Bereich dieser Erfindung ist das Sammeln von physiologischen Proben und die Bestimmung von Analytkonzentrationen darin.
Hintergrund der Erfindung
Die Bestimmung von Analytkonzentrationen in physiologischen Proben ist von stets zunehmender Bedeutung in der heutigen Gesellschaft. Solche Tests finden in einer Vielzahl von Anwendungssituationen Verwendung, einschließlich klinischen Laboruntersuchungen, Untersuchungen zu Hause, etc., wobei die Ergebnisse von solchen Untersuchungen eine bedeutende Rolle in der Diagnose und im Management einer Vielzahl von Krankheitszuständen spielen. Die Analyten von Interesse schließen Glukose für diabetisches Management, Cholesterin zur Überwachung von kardiovaskulären Zuständen und ähnliches ein. Als Antwort auf diese wachsende Bedeutung der Bestimmung von Analytkonzentration wurden eine Vielzahl von Analytkonzentration-Bestimmungsprotokollen und -Vorrichtungen für sowohl klinische Untersuchungen als auch Untersuchungen zu Hause entwickelt.
Für die Konzentrationsbestimmungen eines Analyten in einer physiologischen Probe muß zunächst die physiologische Probe gewonnen werden. Das Gewinnen der Probe bedingt häufig umständliche und komplizierte Vorrichtungen, die oft nicht einfach zu verwenden sein können oder teuer in der Herstellung sind. Des weiteren kann das Verfahren zum Gewinnen der Probe schmerzvoll sein. Zum Beispiel ist Schmerz häufig mit der Größe der Nadel verbunden, die zum Gewinnen der physiologischen Probe verwendet wird und der Tiefe, in die die Nadel eingeführt wird. In Abhängigkeit vom Analyten und der Testweise, die angewendet wird, wird häufig eine relativ große Einzelnadel oder ähnliches verwendet, um die erforderliche Probemenge zu extrahieren. Das Analytkonzentrations-Bestimmungsverfahren kann außerdem eine Vielzahl von Schritten einschließen. Zunächst wird eine Probe durch die Verwendung eines Haut durchbohrenden Mechanismus zugänglich gemacht, zum Beispiel einer Nadel oder Lanzette, wobei der Zugang auch die Verwendung eines Probensammelmecha nismus einschließt, zum Beispiel eines Kapillarröhrchens. Als nächstes muss die Probe dann zu einer Testvorrichtung überführt werden, zum Beispiel einem Teststreifen oder ähnliches, und anschließend wird der Teststeifen häufig auf eine Messvorrichtung, wie zum Beispiel ein Meßgerät, überführt. Folglich werden die Schritte von Zugänglichmachen der Probe, Sammeln der Probe, Überführen der Probe auf einen Biosensor und Messen der Analytkonzentration in der Probe häufig als getrennte, aufeinander folgende Schritte mit verschiedenen Vorrichtungen und Instrumenten durchgeführt.
Aufgrund dieser Nachteile ist es für Patienten, die ein häufiges Überwachen eines Analyts benötigen nicht ungewöhnlich, einfach nicht mehr bereit zu sein, sich selber zu überwachen. Zum Beispiel führt bei Diabetikern das Versäumnis, ihren Glukosespiegel auf einem vorgeschriebenen Basis zu messen, zu einem Mangel an Information, die notwendig ist, um den Glukosespiegel genau zu kontrollieren. Unkontrollierte Glukosespiegel können sehr gefährlich und sogar lebensbedrohlich sein.
Es wurden Versuche unternommen, um eine Lanzetten-artige Vorrichtung mit einer Vielzahl anderer Bestandteile zu kombinieren, die an dem Analyt-Konzentrations-Bestimmungsverfahren beteiligt sind, um das Testverfahren zu vereinfachen. Zum Beispiel offenbart US-Patent Nr. 6,099,484 eine Probennahmevorrichtung, die eine Einzelnadel, die mit einem Federmechanismus verbunden ist, ein Kapillarröhrchen, das mit einem Schieber verbunden ist, und einen Teststreifen beinhaltet. Es kann auch ein Meßgerät in die Vorrichtung montiert werden, um die Probe zu analysieren. Danach wird die Einzelnadel in Richtung der Hautoberfläche durch Entspannen einer Feder verlagert und durch eine andere Feder anschließend zurückgezogen. Anschließend wird ein Schieber verlagert, um das Kapillarröhrchen in Verbindung mit der Probe zu schieben, und anschließend wird der Schieber gelöst und die Flüssigkeit wird auf einen Teststreifen übertragen.
Das US-Patent Nr. 5,820,570 offenbart eine Apparatur, die eine Basis einschließt, die eine Hohlnadel aufweist und einen Deckel, der eine Membran aufweist, wobei die Basis und der Deckel an einer Scharnieraufhängung miteinander verbunden sind. Wenn in geschlossener Position ist die Nadel mit der Membran in Verbindung, und Flüssigkeit kann durch die Nadel aufgezogen und auf die Membran des Deckels platziert werden.
Mit jedem der oben genannten Vorrichtungen und Techniken sind bestimmte Nachteile verbunden. Zum Beispiel sind die Vorrichtungen, die in den oben erwähnten Patenten offenbart sind, kompliziert, was dadurch die Benutzerfreundlichkeit herabsetzt und die Herstellungskosten erhöht. Des weiteren kann, wie beschrieben, das ein Einzelnadel-Aufbau mit erhöhtem Schmerz verbunden sein, da die Einzelnadel groß genug sein muss, um die erforderliche Probenmenge zu extrahieren. Noch weiter, in Bezug auf das '484-Patent, fügen die Schritte von Aktivieren und Zurückziehen einer Nadel und dann Aktivieren und Zurückziehen eines Kapillarröhrchens weitere Anwenderinteraktionen hinzu und vermindern die Benutzerfreundlichkeit.
Dadurch besteht ein fortgesetztes Interesse an der Entwicklung von neuen Vorrichtungen und Verfahren zur Verwendung bei der Bestimmung von Analytkonzentrationen in einer physiologischen Probe. Von besonderem Interesse ist die Entwicklung von integrierten Vorrichtungen und Verfahren zur Verwendung davon, die effizient sind, einen minimalen Schmerz einschließen, einfach zu verwenden sind und die mit einer verschiedenen Analytkonzentrations-Bestimmungssystemen verwendet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Es werden Vorrichtungen zum Durchbohren der Haut, zugänglich machen und Sammeln von physiologischen Proben darin und Messen einer Eigenschaft der physiologischen Probe bereitgestellt. Die vorliegenden Vorrichtungen schließen mindestens ein Mikronadel- oder Haut durchbohrendes Element ein, das mit einem Teststreifen integriert ist. Genauer schließt der vorliegende Teststreifen einen Biosensor ein, worin mindestens eine Haut durchbohrendes Element strukturell mit dem Biosensor integriert ist.
Jedes Haut durchbohrende Element weist eine Raum-definierende Konfiguration darin auf, die bei Einführen in die Haut einen Raum oder ein Volumen innerhalb des durchbohrten Gewebes erzeugt. Dieser Raum dient als ein Reservoir oder Sammelbereich innerhalb dessen sich Körperflüssigkeit ansammelt, während das Haut-durchbohrende Element in situ vorliegt. Ein Kapillarkanal oder ein Flüssigkeitsweg, der sich vom Sammelbereich bis innerhalb des Teststreifens erstreckt, leitet vorhandene Flüssigkeit, die innerhalb des Sammelbereichs gesammelt wird, zu dem Biosensor weiter. In bestimmten Ausführungsformen ist die Raumdefinierende Konfiguration eine Vertiefung innerhalb einer Fläche des Haut-durchbohrenden Elements. So eine Vertiefung kann eine konkave Konfiguration aufweisen. In anderen Ausführungsformen ist die Raum-definierende Konfiguration eine Öffnung, die sich schräg zu einer Größe des Haut durchbohrenden Elements erstreckt und einen wesentlichen Teil einer Breite oder Durchmessergröße sowie einen wesentlichen Teil einer Längendimension der Mikronadel beansprucht.
Der Biosensor ist ein elektrochemischer Biosensor, der eine elektrochemische Zelle aufweist, die mindestens zwei voneinander getrennte Elektroden aufweist. Jedes Haut durchbohrende Element oder jede Struktur wird als eine planare Ausdehnung einer der Elektroden bereitgestellt, wobei das Haut-durchbohrende Element und solche Elektroden vorzugsweise als ein einzelnes, einheitliches Stück oder Struktur und aus demselben Material hergestellt werden.
Das sich erstreckende, Haut-durchbohrende Element und die assoziierte Elektrode definieren mindestens eine Bahn, wobei das proximale Ende der mindestens einen Bahn sich innerhalb des Elektrodenteils des einheitlichen Stücks befindet und das distale Ende der mindestens einen Bahn sich innerhalb des Haut-durchbohrenden Elements oder der Struktur befindet. Mindestens ein Teil des distalen Endes der mindestens einen Flüssigkeitsbahn ist zu der äußeren Umgebung geöffnet. Des weiteren ist das distale Ende der Bahn in flüssiger Verbindung mit dem Raum-definierenden Bereich des Haut-durchbohrenden Elements. Das distale Ende einer solchen Bahn erstreckt sich entweder in mindestens einen Teil des Raum-definierenden Bereichs oder begrenzt den Raum-definierenden Bereich. Als solches stellt die Flüssigkeitsbahn einen Kapillarkanal bereit, durch den die Flüssigkeit innerhalb des Sammelvolumens, das durch das Haut durchbohrende Element definiert wird, extrahiert werden kann, und zu dem Biosensorteil der Teststreifenvorrichtung zur Untersuchung übertragen werden kann.
Die vorliegenden Systeme schließen eine oder mehrere vorliegende Teststreifenvorrichtungen und ein Meßgerät ein, zur Aufnahme eines vorliegenden Teststreifen und zum Bestimmen einer Eigenschaft der Probenflüssigkeit, zum Beispiel der Konzentration von mindestens einem Analyten in der Probe, die innerhalb des Teststreifenbiosensors gesammelt wird. Des weiteren kann so ein Meßgerät auch Mittel zum Aktivieren und Manipulieren des Teststreifens bereitstellen, wobei die Haut durchbohrende Struktur das Durchbohren der Haut verursacht. Zusätzlich kann das Meßgerät Mittel zum Lagern von einem oder mehreren vorliegenden Teststreifen bereitstellen, oder eine Kartusche, die eine Vielzahl von solchen Teststreifen enthält.
Die vorliegenden Vorrichtungen sind besonders zum Sammeln von physiologischen Proben und Bestimmen von Analytkonzentrationen darin geeignet, und weiter insbesondere, von Glukosekonzentrationen in Blut, Blutfraktionen oder interstitieller Flüssigkeit.
Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung werden für den Fachmann durch Lesen der Details der Verfahren und Systeme der vorliegenden Erfindung ersichtlich, die unten ausführlicher beschrieben werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1A ist eine auseinander gezogene Aufsicht einer Ausführungsform einer elektrochemischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung. 1B ist eine teilweise auseinander gezogene untere Ansicht der elektrochemischen Teststreifenvorrichtung aus 1A.
1C ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten elektrochemischen Teststreifenvorrichtung aus 1A und 1B.
2A ist eine auseinander gezogene Ansicht eines Beispiels einer kolorimetrischen oder photometrischen Teststreifenvorrichtung. 2B ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten kolorimetrischen/photometrischen Teststreifenvorrichtung aus 2A.
3 ist eine perspektivische Ansicht einer elektrochemischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung, die eine andere Ausführungsform eines Haut durchbohrenden Elements der vorliegenden Erfindung aufweist.
4A ist eine auseinander gezogene Ansicht eines anderen Beispiels einer kolorimetrischen oder photometrischen Teststreifenvorrichtung, die das Haut-durchbohrende Element aus 3 aufweist. 4B ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten kolorimetrischen/photometrischen Teststreifenvorrichtung aus 4A.
5 stellt ein System dar, das ein Meßgerät und eine vorliegende Teststreifenvorrichtung beinhaltet, die so konfiguriert ist, um durch das Meßgerät aufgenommen zu werden.
6A ist eine auseinander gezogene Aufsicht einer Anordnung an elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen, die entsprechend der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden.
6B ist eine auseinander gezogene untere Ansicht der Anordnung aus 6A.
6C ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten Anordnung aus 6A und B.
7A ist eine auseinander gezogene Aufsicht einer Anordnung von photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtung, die entsprechend der Verfahren, wie hier beschrieben, hergestellt wurden.
7B ist eine auseinander gezogene untere Ansicht der Anordnung aus 7A.
7C ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten Bahn aus 7A und 7B.
8 ist eine planare Ansicht einer Bahnlage zur Verwendung mit den Bahnen aus 6 und 7.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Bevor die vorliegende Erfindung beschrieben wird, sollte es verstanden werden, dass diese Erfindung nicht auf die jeweiligen beschriebenen Ausführungsformen begrenzt ist, da diese natürlich variieren können. Es sollte außerdem verstanden werden, dass die hier verwendete Terminologie nur zum Zwecke des Beschreibens bestimmter Ausführungsformen dient und nicht dazu gedacht ist, einschränkend zu sein, da der Bereich der vorliegenden Erfindung nur durch die anhängenden Ansprüche beschränkt wird.
Wo ein Größenbereich bereitgestellt wird, ist es zu verstehen, dass jede dazwischen liegende Größe, bis zu einem Zehntel der Einheit der unteren Grenze, außer der Kontext gibt eindeutig etwas anderes vor, zwischen der oberen und unteren Grenze des Bereiches und anderen genannten oder dazwischen liegenden Größen in dem genannten Bereich, von der Erfindung umfaßt wird. Die unteren und oberen Grenzen dieser kleineren Bereiche, die unabhängig in den kleineren Bereichen eingeschlossen werden können, sind auch innerhalb der Erfindung umfaßt, mit Ausnahme irgendeiner spezifisch ausgeschlossenen Grenze in dem genannten Bereich. Wo die genannten Bereiche ein oder zwei der Grenzen einschließt, sind Bereiche, die entweder beide dieser eingeschlossenen Grenzen ausschließen, auch in der Erfindung eingeschlossen.
Soweit nicht anders definiert, weisen alle hier verwendeten technische und wissenschaftliche Ausdrücke die gleichen Bedeutungen auf, wie sie allgemein durch einen Fachmann des Fachbereichs, zu der diese Erfindung gehört, verstanden werden. Obwohl jedes Verfahren und Materialien, die ähnlich oder äquivalent zu den hier beschrieben sind, auch in der Praxis oder zum Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien jetzt beschrieben.
Es ist zu beachten, dass, wie hier und in den Ansprüchen verwendet, die Singularformen „ein", „eine", „einen", „einer", „eines", „der", „die", „das" die pluralen Referenzen einschließen, außer der Kontext gibt eindeutig etwas anderes vor. Dadurch schließt zum Beispiel der Bezug auf „einen Teststreifen" eine Vielzahl von solchen Teststreifen ein, und der Bezug auf „die Vorrichtung" schließt den Bezug auf eine oder mehrere Vorrichtungen und Äquivalente davon ein, die dem Fachmann bekannt sind, und so weiter.
Die Publikationen, die hier diskutiert werden, werden allein für ihre Offenbarung vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Nichts darin soll als ein Zugeständnis ausgelegt werden, dass die vorliegende Erfindung durch die vorherige Erfindung nicht dazu berechtigt ist, solche Publikationen vorzudatieren. Des weiteren können die Zeitangaben der bereitgestellten Veröffentlichung unterschiedlich von denen der aktuellen Veröffentlichungszeitangaben sein, die möglicherweise unabhängig voneinander bestätigt werden müssen.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt im Detail beschrieben. Bei der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden zunächst eine Vielzahl von Ausführungsformen der vorliegenden Vorrichtungen beschrieben, einschließlich Teststreifenvorrichtungen, die Biosensoren aufweisen, die entweder eine elektrochemische oder eine kolorimetrische/photometrische Konfiguration aufweisen, gefolgt durch eine detaillierte Beschreibung von verschiedenen Mikronadelkonfigurationen, die mit jedem Typ der Biosensorkonfiguration verwendbar sind. Anschließend werden die vorliegenden Systeme beschreiben, die ein Meßgerät zur Verwendung mit dem vorliegenden Vorrichtungsverfahren der Verwendung der vorliegenden Teststreifenvorrichtungen und Systemen einschließen, gefolgt durch eine Beschreibung der Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Teststreifenvorrichtungen. Zuletzt wird eine kurze Beschreibung der vorliegenden Kits bereitgestellt, wobei die Kits die vorliegenden Vorrichtungen und Systeme zur Verwendung bei der Durchführung des vorliegenden Verfahren einschließen.
In der folgenden Beschreibung wird die vorliegende Erfindung im Kontext von Anwendungen der Analytkonzentrationsmessungen beschrieben; allerdings ist dies nicht als Einschränkung gedacht, und ein Fachmann kann ersehen, dass die vorliegenden Vorrichtungen, Systeme und Verfahren nützlich beim Messen von anderen physikalischen und chemischen Eigenschaften von biologischen Substanzen, wie zum Beispiel Blutkoagulationszeit, Blutcholesterinspiegel, usw. sind.
Teststreifenvorrichtungen
Wie oben zusammengefasst, schließen die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen einen Biosensor und mindestens ein Haut-durchbohrendes Element oder eine Mikronadel ein, die strukturell integral mit dem Biosensor ist. Der vorliegende Biosensor kann eine elektrochemische Konfiguration aufweisen, wie in 1A, 1B, 1C und 3 dargestellt, oder ein kolorimetrische oder photometrische (die hier austauschbar verwendet werden), wie in 2A und 2B und 4A und 4B. Ähnlich können die vorliegenden Haut-durchbohrende Elemente auf eine Vielzahl von Konfigurationen annehmen, wobei eine beispielhafte Ausführungsform in 1A, 1B, 1C und 3 dargestellt ist und ein Beispiel, das nicht einen Teil der Erfindung darstellt, ist in 2A, 2B, 4A und 4B dargestellt.
In jeder Ausführungsform sind die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen und Biosensoren nützlich bei der Bestimmung einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Analytkonzentrationen, wobei repräsentative Analyte einschließen, aber nicht begrenzt sind auf, Glukose, Cholesterin, Laktat, Alkohol und dergleichen. Die vorliegenden Teststreifen werden verwendet, um die Glukosekonzentration in einer physiologischen Probe, wie zum Beispiel, interstitieller Flüssigkeit, Blut, Blutfraktionen, Bestandteilen davon und dergleichen zu bestimmen.
Elektrochemische Teststreifen
In Bezug auf 1A, 1B, 1C und 3, worin sich gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente beziehen, werden zwei elektrochemische Teststreifenvorrichtungen 2 bzw. 100 der vorliegenden Erfindung dargestellt. Die Teststreifen 2 und 100 weisen identische elektrochemische Biosensorkonfigurationen auf, die hier gemeinsam beschrieben werden, allerdings weisen die dazugehörigen Haut-durchbohrenden Elemente oder Mikronadeln 6 bzw. 102 unterschiedliche Konfigurationen auf. In jeder Teststreifenvorrichtung 2 und 100 wird der Biosensor durch eine elektrochemische Zelle definiert, die im allgemeinen zwei voneinander getrennte und gegenüberliegende Elektroden 3 und 5 aufweist, die hier jeweils als untere Elektrode 3 und obere Elektrode 5 bezeichnet werden. Mindestens die Flächen der Elektroden 3 und 5, die zueinander gegenüber liegen, bestehen aus einer leitenden Schicht 8 bzw. 16, wie zum Beispiel einem Metall.
In bestimmten Ausführungsformen des vorliegenden elektrochemische Biosensoren werden die Elektroden im allgemeinen in der Form von verlängerten rechtwinkligen Streifen konfiguriert, können aber von jeder geeigneten Form oder Konfiguration sein. Typischerweise liegt die Länge der Elektroden im Bereich von ungefähr 0,5 bis 4,5 cm und gewöhnlich von ungefähr 1,0 bis 2,8 cm vor. Die Breite der Elektroden liegt im Bereich von ungefähr 0,07 bis 0,8 cm, gewöhnlich von ungefähr 0,2 bis 0,6 cm und am meisten gewöhnlich von ungefähr 0,1 bis 0,3 cm. Die leitende Schicht und ihr assoziiertes Substrat weisen üblicherweise eine kombinierte Dicke im Bereich von ungefähr 100 bis 500 μm und gewöhnlich von ungefähr 125 bis 250 μm auf.
Die gesamte Elektrode kann aus Metall hergestellt werden oder aus einem Substrat oder Rücklage 4 bzw. 18 zusammengesetzt sein, auf den zugewandten Flächen, auf denen die Metallschicht 8 bzw. 16 bereitgestellt wird. In einer besonderen Ausführungsform sind die Substrate 4 und 18 aus einem Mylar-Plastikfilm hergestellt. Die Dicke des inerten Rücklagenmaterials liegt typischerweise im Bereich von ungefähr 25 bis 500 μm und gewöhnlich von ungefähr 50 bis 400 μm, während die Dicke der Metallschicht typischerweise im Bereich von ungefähr 10 bis 100 nm und gewöhnlich von ungefähr 10 bis 50 nm liegt.
Wie oben erwähnt, liegen sich die Elektroden 3 und 5 im allgemeinen gegenüber und sind nur durch eine kleine Distanz voneinander getrennt, so dass der Abstand zwischen den Elektroden extrem eng ist. Dieser minimale Abstand ist das Ergebnis der Anwesenheit einer Abstandslage 12, die zwischen den Elektroden 3 und 5 positioniert oder eingefügt wird. Die Dicke der Abstandslage 12 kann im Bereich von ungefähr 10 bis 750 μm liegen und ist häufig weniger als oder gleich zu 500 μm und gewöhnlich im Bereich von ungefähr 25 bis 175 μm. Die Abstandslage 12 weist vorzugsweise einen beidseitigen Klebstoff auf, um die Elektroden 3 und 5 zusammenzuhalten.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Abstandslage 12 so konfiguriert oder geschnitten, um eine Reaktionszone oder -bereich 9 bereitzustellen, wobei in vielen Ausführungsformen das Volumen des Reaktionsbereichs oder -zone 9 typischerweise ein Volumen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis 10 μl, gewöhnlich von ungefähr 0,1 bis 1,0 μl oder am meisten gewöhnlich von ungefähr 0,05 bis 1,0 μl aufweist. Allerdings kann der Reaktionsbereich andere Bereiche des Teststreifens 2 und 100 einschließen oder insgesamt woanders vorliegen, wie in einer Flüssigkeitsbahn, die unten ausführlicher beschrieben wird, oder dergleichen. Die Abstandslage 12 kann jeden geeigneten Reaktionsbereich 9 definieren, zum Beispiel kreisförmige, quadratische, dreieckige, rechteckige oder irregulär geformte Reaktionsbereiche, und kann weiter die Seiteneinlaß- oder Auslaßventile oder -öffnungen einschließen.
Ungeachtet davon, wo die Reaktionszone 9 lokalisiert ist, ist in vielen Ausführungsformen ein Redox-Reagenzsystem oder eine Zusammensetzung 14 innerhalb der Reaktionszone 9 vorhanden, wobei das Reagenzsystem 14 so ausgewählt ist, um mit den Zielbestandteilen der Flüssigkeitsprobe während eines Tests der Probe zu interagieren. Das Redox-Reagenzsystem 14 ist auf der leitenden Schicht 16 auf der oberen Elektrode 5 aufgetragen, wobei sich in einer vollständig zusammengesetzten Form (wie in 1C gezeigt) das Redox-Reagenzsystem 14 innerhalb der Reaktionszone 9 befindet. Bei solch einer Konfiguration dient die untere Elektrode 3 als Zähl-/Referenzelektrode und die obere Elektrode 5 dient als Arbeitselektrode der elektrochemischen Zelle. Allerdings kann in anderen Ausführungsformen, in Abhängigkeit von der Spannungssequenz, die auf die Zelle angewendet wird, die Rolle der Elektroden entgegengesetzt sein, so dass die untere Elektrode 3 als Arbeitselektrode und die obere Elektrode 5 als Zähl-/Referenzelektrode dient. Im Fall einer Doppelspannungsimpuls-Wellenform arbeitet jede Elektrode während der Analytkonzentrationsmessung einmal als eine Zähl-/Referenz- und Arbeitselektrode.
Reagenzsysteme von Interesse schließen typischerweise ein Enzym und einen Redox-aktiven Bestandteil (Mediatoren) ein. Der Redox-Bestandteil der Reagenzzusammensetzung wird, wenn vorhanden, aus einem oder mehreren Redox-Mitteln zusammengesetzt. Eine Vielzahl von verschiedenen Redoxmitteln, d.h. Mediatoren, sind in dem Fachbereich bekannt und schließen ein: Ferrizyanid, Phenazinethosulfat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin, 1-Methoxy-Phenazinmethosulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-Benzochinon, 2,5-Dichlor-1,4-Benzochinon, Ferrocenderivate, Osmium-Bipyridyl-Komplexe, Ruthenium-Komplexe und dergleichen. In vielen Ausführungsformen ist der Rekox-aktive Bestandteil von besonderem Interesse Ferrizyanid und dergleichen. Das Enzym der Wahl kann in Abhängigkeit von der Analyt-Konzentration, die gemessen werden soll, variieren. Zum Beispiel schließen geeignete Enzyme für den Glukosetest im Gesamtblut Glukoseoxidase oder Dehydrogenase (NAD oder PQQ-basiert) ein. Geeignete Enzyme für den Cholesterintest im Gesamtblut schließen Cholesterinoxidase und -esterase ein.
Andere Reagenzien, die in dem Reaktionsbereich vorhanden sein können schließen puffernde Mittel (z. B. Citraconat-, Citrat-, Äpfel-, Malein-, Phosphat-, „gute" Puffer und dergleichen), divalente Kationen (z. B. Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid): oberflächenaktive Stoffe (z. B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic); und stabilisierende Mittel (z. B. Albumin, Saccharose, Trehalose, Mannitol und Lactose) ein.
Beispiele von elektrochemischen Bionsensoren, die zur Verwendung mit dem Gegenstand Erfindung geeignet sind, schließen solche ein, die in EP-A-1 067 384; EP-A-1 252 514; EP-A-1 254 365; WO 02/48707; und WO 02/50609 beschrieben sind.
Kolorimetrische/photometrische Teststreifen
In Bezug jetzt auf 2A, 2B, 4A und 4B, wobei sich gleiche Bezugzeichen auf gleiche Elemente beziehen, sind zwei photometrische/kolorimetrische Teststreifenvorrichtungen 80 bzw. 120 dargestellt. Die Teststreifenvorrichtungen 80 und 120 weisen unterschiedliche photometrische/kolometrische Biosensorkonfigurationen auf, und ihre entsprechenden Hautdurchbohrende Elemente oder Mikronadeln 86 bzw. 122 weisen unterschiedliche Konfigurationen auf. Im Speziellen, ist ein Teil der Teststreifenvorrichtung 80 aus einem inerten Mate rial hergestellt, während der korrespondierende Teil der Teststreifenvorrichtung 120 aus einem Metallmaterial hergestellt ist.
Bei der Teststreifenvorrichtung 80 nach 2A und 2B ist der kolorimetrische oder photometrische (hier austauschbar verwendet) Biosensor im allgemeinen aus mindestens den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt: einem unterstützendes Element oder Substrat 82, das aus einem inerten Material hergestellt ist, einem Matrixbereich 84 zum Erhalt einer Probe, einer Reagenzzusammensetzung (nicht als strukturelle Komponente gezeigt) innerhalb des Matrixbereichs 84, die üblicherweise ein oder mehrere Bestandteile eines Analytoxidations-Signalproduzierenden-Systems einschließt, einen Belüftungsanschluss (nicht gezeigt) und einer oberen transparenten Schicht 85, die mindestens den Matrixbereich 84 bedeckt. In anderen Beispielen kann die obere Schicht 85 eine Membran sein, die eine darin imprägnierte Reagenzzusammensetzung enthält, während der Matrixbereich 84 eine Reagenz-Zusammensetzung erhalten kann oder nicht.
Das inerte Material des unterstützenden Substrats 82 stellt eine physikalische Struktur bereit, um den Teststreifen 80 zu befähigen, in ein Meßgerät ohne übermäßiges Biegen oder Knicken eingeführt zu werden. Das Substrat 82, und dadurch der Teststreifen 80, liegt typischerweise in Form eines im wesentlichen rechtwinkligen oder eckig-ähnlichen Streifens vor. Typischerweise reicht die Länge des Substrats 82 von ungefähr 1 bis 1000 mm, gewöhnlich von ungefähr 10 bis 100 mm und am meisten gewöhnlich ungefähr 20 bis 60 mm. Typischerweise ist die Breite des Substrats 82 von ungefähr 1 bis 100 mm, gewöhnlich von ungefähr 1 bis 10 mm und am meisten gewöhnlich von ungefähr 5 bis 7 mm. Typischerweise ist die Höhe oder Dicke des Substrats 82 von ungefähr 0,01 bis 1 mm, gewöhnlich von ungefähr 0,1 bis 1 mm und am meisten gewöhnlich von ungefähr 0,1 bis 0,2 mm.
Der Matrixbereich 84 definiert einen inerten Bereich, vorzugsweise einen ausgesparten Bereich, der innerhalb einer Oberfläche des Substrats 82 gebildet wird, wobei alle vier Seiten des Matrixbereichs 84 durch das Substrat 82 begrenzt werden. Der Matrixbereich 84 stellt einen Bereich zur Ablagerung der gesammelten physiologischen Flüssigkeit und für die verschiedenen Elemente des Signal-produzierenden Systems bereit, das beschrieben wird, als auch für das Licht-absorbierende oder chromogene Produkt, das durch das Signalproduzierende System produziert wird, d.h. dem Indikator, sowie einen Ort für den Nachweis des Licht-absorbierenden Produkts, das durch den Indikator des Signal-produzierenden Sys tems produziert wird. In so einer Ausführungsform ist die obere Schicht 85 transparent, so dass die Farbintensität des chromogenen Produkts gemessen werden kann, das aus der Reaktion zwischen dem Zielanalyt und dem Signal-produzierenden System resultiert. Die transparente Schicht 85 kann zum Beispiel aus klarem, dünnen Polyester hergestellt werden. Dieser Ansatz, bei dem das Reagenz in dem Matrixbereich 84 geladen wird und der Biosensor mit einem transparenten Film 85 bedeckt wird, ist bei Farb-erzeugenden Systemen nützlich, die ein Enzym verwenden, das unabhängig von Sauerstoff ist, wie zum Beispiel NAD- oder PQQ-basierte Glucose-Dehydrogenase.
In noch einem anderen Beispiel ist die obere Schicht 85 eine Schicht, die für wässrigen Flüssigkeitsfluß durchlässig und ausreichend porös ist, d.h. einen ausreichenden Hohlraum für die stattfindenden chemischen Reaktionen des Signal-produzierenden Systems bereitzustellen. Im Prinzip ist die Natur der porösen Membran 85 kritisch für die vorliegenden Teststreifen, da sie den wässrigen Flüssigkeitsfluß sowohl lateral als auch quer über die Membrandicke unterstützen sollte. Idealerweise würde die Membranporenstruktur den roten Blutzellenfluß nicht auf die Fläche der Membran unterstützen, die abgelesen wird, d.h. die Farbintensität, die ein Gegenstand der Messung ist, und die mit der Analytkonzentration korreliert. Als solche können die Größe und Porosität von dem Teststreifen 80 stark variieren, wobei der Matrixbereich 84 Poren und/oder einen porösen Gradienten aufweisen kann oder nicht, zum Beispiel mit größeren Poren in der Nähe oder auf der Probenapplikationsregion und kleineren Poren in der Nachweisregion. Die Materialien, aus denen die Matrixmembran 85 hergestellt werden kann, variieren und schließen Polymere, wie zum Beispiel Polysulfon, Polyamide, Zellulose oder absorbierendes Papier und dergleichen ein, wobei das Material funktionalisiert sein kann oder nicht, um kovalentes oder nicht kovalentes Binden der verschiedenen Elemente des Signalproduzierenden Systems bereitzustellen.
Während die Teststreifenvorrichtung 120 der 4A und 4B ein Substrat 140 aufweist, das eine Größe und Form ähnlich zum Substrat 82 aufweist, es eine Membran 142 aufweist, die eine Konfiguration ähnlich der transparenten Schicht 85 aufweist und das gleiche Signalproduzierende System wie die Teststreifenvorrichtung nach 2A und 2B verwendet, gibt es bestimmte beachtenswerte Unterschiede zwischen den beiden Teststreifenvorrichtungen. Zunächst wird das Substrat 140 aus einem Metallmaterial anders als aus einem inerten Material hergestellt. Zusätzlich wird die Matrix 148 nicht innerhalb des Substrats 140 zurückgesetzt und erstreckt sich quer über die komplette Breite des Substrats 140. Des weiteren weist der Teststreifen 120 eine beidseitige Klebeschicht 144 auf, die zwischen dem Substrat 140 und der Membran 142 gelegen ist. Die beidseitige Klebeschicht 144 weist einen ausgeschnittenen Teil 150 auf, der dem Bereich entspricht, der durch die Matrix 148 abgedeckt wird und einen Ablagerungsbereich definiert, wie oben in Bezug auf den Matrixbereich 84 beschrieben. Die beidseitige Klebeschicht 144 hält das Membran 142 auf dem Substrat 140 fest.
Eine Anzahl von verschiedenen Matrices sind für die Verwendung einer Vielzahl von Analyt-Nachweis-Tests entwickelt, wobei sich die Matrices bezüglich Materialien, Größen und dergleichen unterscheiden können, wobei repräsentative Matrices, die mit den photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, einschließen aber nicht begrenzt sind auf die, die in den US-Patenten Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,573,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben sind.
Das eine oder die mehreren Elemente des Signal-produzierenden Systems erzeugen ein nachweisbares Produkt als Antwort auf die Anwesenheit eines Analyten, wobei das nachweisbare Produkt verwendet werden kann, um die Menge an Analyt, der in der untersuchten Probe vorhanden ist, abzuleiten. In dem vorliegenden Teststreifen sind ein oder mehrere Elemente des Signal-produzierenden Systems miteinander verbunden, zum Beispiel kovalent oder nicht-kovalent verbunden an mindestens einen Teil (zum Beispiel die Nachweisregion) der Matrix und in vielen Beispielen an im wesentlichen mit der gesamten Matrix. Das Signalproduzierende System ist ein Analytoxidations-Signal-produzierendes System. Mit Analytoxidations-Signal-produzierendes System ist gemeint, dass beim Erzeugen des nachweisbaren Signals, aus dem die Analytkonzentration in der Probe abgeleitet wird, der Analyt durch ein geeignetes System oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analyts herzustellen und eine dazu entsprechende oder proportionale Menge an Wasserstoffperoxid. Das Wasserstoffperoxid wird anschließend wiederum verwendet, um das nachweisbare Produkt aus einem oder mehreren Indikatorenbestandteilen zu generieren, wobei die Menge an nachweisbarem Produkt, das durch das Signal-produzierende System erzeugt wird, d.h. das Signal, der Menge an Analyt in der ursprünglichen Probe zugeordnet werden kann. Als solches werden die Analytoxidations-Signal-produzierenden Systeme, die in den vorliegenden Teststreifen vorhanden sind, auch korrekt als Wasserstoffperoxid-basierende-Signal-produzierende Systeme charakterisiert.
Wie oben angegeben, schließen die Wasserstoffperoxid-basierenden-Signal-produzierenden Systeme ein Enzym ein, das den Analyten oxidiert und eine entsprechende Menge an Wasserstoffperoxid produziert, wobei durch die entsprechende Menge gemeint ist, dass die Menge an Wasserstoffperoxid, die produziert wird, proportional zu der Menge an Analyt ist, der in der Probe vorhanden ist. Die besondere Natur des ersten Enzyms hängt notwendigerweise von der Natur des Analyten ab der untersucht wird, ist aber im allgemeinen eine Oxidase oder Dehydrogenase. Als solches kann das erste Enzym sein: Glucose-Oxidase (wenn der Analyt Glucose ist) oder Glucose-Dehydrogenase, die entweder NAD oder PQQ als Cofaktor verwendet, Cholesterin-Oxidase (wenn der Analyt Cholesterin ist); Alkoholoxidase (wenn der Analyt Alkohol ist), Lactatoxidase (wenn der Analyt Laktat ist) und dergleichen. Andere oxidierende Enzyme, die mit diesen oder anderen Analyten von Interesse verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt und können ebenso verwendet werden. In denjenigen Beispielen, wo der Reagenzteststreifen für den Nachweis von Glucosekonzentration konstruiert ist, ist das erste Enzym Glucose-Oxidase. Die Glucose-Oxidase kann aus jeglicher geeigneten Quelle gewonnen werden, zum Beispiel aus einer natürlich vorkommende Quelle, wie zum Beispiel Aspergillus niger oder Penicillium oder kann rekombinant hergestellt werden.
Das zweite Enzym des Signal-produzierenden Systems ist ein Enzym, das die Konvertierung von einem oder mehreren Indikatorbestandteilen in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid in ein nachweisbares Produkt katalysiert, wobei die Menge an nachweisbarem Produkt, die durch diese Reaktion hergestellt wird, proportional zu der Menge an Wasserstoffperoxid ist, das vorhanden ist. Das zweite Enzym ist im allgemeinen eine Peroxidase, wobei geeignete Peroxidasen einschließen: Meerrettich Peroxidase (HRP), Sojaperoxidase, rekombinant hergestellte Peroxidase und synthetische Analoga, die eine Peroxidaseaktivität aufweisen und dergleichen. Siehe auch zum Beispiel Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica Acta, 233 (1990), 299–302.
Der Indikatorbestandteil oder -bestandteile, zum Beispiel Substrate, sind solche, die entweder durch das Hydrogenperoxid in Anwesenheit der Peroxidase ausgebildet oder abgebaut werden, um einen Indikatorfarbstoff herzustellen, der Licht in einem vorher festgelegten Wellen längenbereich absorbiert. Vorzugsweise absorbiert der Indikatorfarbstoff stark bei einer Wellenlänge, die unterschiedlich von der ist, bei der die Probe oder das Testreagenz stark absorbiert. Die oxidierte Form des Indikators kann ein gefärbtes, schwach gefärbtes oder farbloses Endprodukt sein, das einen Wechsel der Farbe in der Testseite der Membran anzeigt. Das heißt, das Testreagenz kann die Anwesenheit von Glucose in einer Probe durch einen gefärbten Bereich, der gebleicht wird anzeigen oder alternativ durch einen farblosen Bereich, der eine Farbe entwickelt.
Indikatorverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen sowohl ein – und zwei – Komponentenchromogene Substrate ein. Das ein-Komponentsystem schließt aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie zum Beispiel Tetramethylbenzidin-HCl ein. Geeignete zwei-Komponentensysteme schließen solche ein, in denen ein Bestandteil MBTH ist, ein MBTH-Derivat (für Beispiele siehe solche, die in EP-A-0 781 350 offenbart sind) oder 4-Aminoantipyrin, und der andere Bestandteil ist ein aromatisches Amin, aromatischer Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches oder aliphatisches Aldehyd. Beispiele für zwei-Komponentensysteme sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH), kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB); MBTH wird mit 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS) kombiniert; und 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazon N-Sulfonylbenzensulfonat Mononatrium (MBTHSB) wird mit 8-Anilin-1-naphthalinsulfonsäureammonium (ANS) kombiniert. In bestimmten Beispielen wird die Farbkopplung MBTHSB-ANS bevorzugt.
In anderen Beispielen von kolorimetrischen Teststreifen werden Signal-produzierende Systeme verwendet, die ein fluoreszierendes, nachweisbares Produkt erzeugen (oder nachweisbare nicht-fluoreszierende Substanzen, zum Beispiel solche beschrieben in Kiyoshi Zaitsu, Yosuke Ohkura, New fluorogenic substrates for Horesradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase, Analytical Biochemistry (1980) 109, 109–113. Beispiele von solchen kolorimetrischen Reagenz-Teststreifen, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen solche ein, die in den US-Patenten Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255 beschrieben sind.
Haut durchbohrende Elemente/Mikronadeln
In Bezug auf die Teststreifen 2 und 80 der 1 bzw. 2 als auch auf die Teststreifen 100 und 120 der 3 bzw. 4 werden jetzt die verschiedenen Konfigurationen der Haut durchbohrenden Elemente/Mikronadeln der vorliegenden Erfindung in genauer diskutiert. Wie oben diskutiert schließt die Teststreifenvorrichtung 100 eine elektrochemische Biosensorkonfiguration ein, die ähnlich zu der von Teststreifen 2 aus 1 ist, während die Teststreifenvorrichtung 120 eine kolorimetrische/photometrische Biosensorkonfiguration einschließt, die ähnlich zu der von Teststreifen 80 aus 2 ist; allerdings unterscheiden sich die Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 aus 3 bzw. 4 von denen nach 1 und 2 dadurch, dass sie eine unterschiedliche Mikronadelkonfiguration aufweisen. In beiden Vorrichtungen erstrecken sich die Mikronadeln von einem Substrat des jeweiligen Teststreifens. Spezifisch kann sich bei den Ausführungsformen der elektrochemischen Teststreifenvorrichtung nach 1 und 3 die Mikronadel entweder von einem der beiden Substrate erstrecken, d.h. Biosensorelektroden, wobei die Mikronadeln und derartige zugehörige Elektroden miteinander integriert sind.
Jede geeignete Form des Haut-durchbohrenden Elements kann mit den vorliegenden Teststreifenvorrichtungen angewendet werden, solange die Form es ermöglicht, die Haut mit minimalem Schmerz für den Patienten zu durchbohren. Zum Beispiel kann das Hautdurchbohrende Element eine im wesentlichen flache oder planare Konfiguration aufweisen, oder kann im wesentlichen zylinderförmig-ähnlich, keilförmig-ähnlich oder rechteckig in Form sein, wie zum Beispiel ein im wesentlichen abgeflachte Dreiecks-ähnliche Konfiguration, klingenförmig oder andere geeignete Formen aufweist. Die Querschnittsform des Hautdurchbohrenden Elements oder mindestens des Teil des Haut durchbohrenden Elements, das in die Haut eindringt, kann jede geeignete Form aufweisen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, im wesentlichen rechtwinklig, länglich, quadratisch, oval, kreisförmig, rautenförmige, dreieckig, sternförmig usw. Zusätzlich kann das Haut-durchbohrende Element sich verjüngen oder anderweitig einen Punkt oder eine Spitze an seinem distalen Ende definieren. So eine Konfiguration kann die Form eines schiefen Winkels an der Spitze oder einer Pyramide oder einer rechtwinkligen Form oder ähnliches annehmen.
Die Abmessungen des Haut-durchbohrenden Elements können in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren variieren, wie zum Beispiel, der Art der physiologischen Probe, die erhalten werden soll, der gewünschten Eindringtiefe und der Dicke der Hautschichten des bestimmten Patienten, der getestet werden soll. Im allgemeinen ist das Haut-durchbohrende Element so konstruiert, um Haut zu durchbohren und eine Flüssigkeits-Extraktionsfunktionen bereitzustellen und so gestaltet, um ausreichend robust zu sein, um dem Einführen in und dem Herausziehen aus der Haut standzuhalten. Um diese Ziele durchzuführen ist das Verhältnis der Eindringlänge (definiert als der Abstand zwischen der Basis des Haut durchbohrenden Elements und seiner distalen Spitze) zum Durchmesser (wobei dieser Durchmesser an der Basis des Haut-durchbohrenden Elements gemessen wird) üblicherweise von ungefähr 1 zu 1, gewöhnlich ungefähr 2 zu 1, weiter gewöhnlich ungefähr 5 bis 1 oder 10 zu 1 und häufig 50 zu 1.
Die Gesamtlänge der Haut durchbohrenden Elemente reicht gewöhnlich von ungefähr 1 bis 30.000 Mikron, gewöhnlich von ungefähr 100 bis 10.000 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 1000 bis 3000 Mikron. Die Penetrationlänge der Haut-durchbohrenden Elemente reichen von ungefähr 1 bis 5000 Mikron, gewöhnlich ungefähr 100 bis 3000 Mikrometer und am meisten gewöhnlich ungefähr 1000 bis 2000 Mikron. Die Höhe oder Dicke der Haut durchbohrenden Elemente 6 und 86, und mindestens die Dicke des distalen Teils des Haut durchbohrenden Elementes, reichen üblicherweise von ungefähr 1 bis 1000 Mikron, gewöhnlich von ungefähr 10 bis 500 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 50 bis 250 Mikron. Der äußere Durchmesser an der Basis reicht üblicherweise von ungefähr 1 bis 2000 Mikron, gewöhnlich von ungefähr 300 bis 1000 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 500 bis 1000 Mikron. In vielen Ausführungsformen überschreitet der äußere Durchmesser der distalen Spitze üblicherweise nicht ungefähr 100 Mikron und ist im allgemeinen weniger als ungefähr 20 Mikron und weiter gewöhnlich weniger als ungefähr 1 Mikron. Allerdings wird es einem Fachmann ersichtlich sein, daß der äußere Durchmesser des Haut durchbohrenden Elements entlang seiner Länge variieren kann oder im wesentlichen konstant sein kann.
Jedes der Haut-durchbohrenden Elemente der Teststreifvorrichtungen der 1 bis 4 weist darin eine Raum-definierende Konfiguration oder Struktur auf, die durch das Einführen in die Haut einen Raum oder ein Volumen innerhalb des durchbohrten Gewebes verursacht. Dieser Raum dient als Reservoir, innerhalb dessen Körperflüssigkeit veranlasst wird, sich in situ zu sammeln, bevor sie auf den Biosensorteil der vorliegenden Teststreifenvorrichtung übertragen wird. Im allgemeinen erzeugen oder definieren die Raumd-efinierenden Konfigurationen der vorliegenden Erfindung einen Raum innerhalb des durchbohrten Gewebes, das ein Volumen aufweist das mindestens so groß wie das verfügbare Flüssigkeitvolumen in der Reaktionszone des Biosensors ist. So ein Abstand oder Volumen reicht von ungefähr 10 bis 1000 nl und mehr gewöhnlich von ungefähr 50 bis 250 nl. So ein Volumen nimmt im wesentlichen einen Teil des gesamten Volumens in Anspruch, das durch die Struktur des Hautdurchbohrenden Elements in Anspruch genommen wird, und reicht von ungefähr 50 % bis 99 % und mehr gewöhnlich von ungefähr 50 % bis 75 % des gesamten Volumens, das durch das Haut-durchbohrende Element in Anspruch genommen wird.
Zwei beispielhafte Konfigurationen der Mikronadeln der vorliegenden Erfindung werden dargestellt; jedoch sind solche Beispiele nicht dazu gedacht, einschränkend zu sein. Wie in 1 und 2 gezeigt, ist die Mikronadel-Raum-definierende Konfiguration eine Aussparung 20 oder 94 innerhalb einer Fläche, zum Beispiel der oberen Fläche der Haut durchbohrenden Struktur 6 und 86. In vielen Ausführungsformen weisen die Aussparungen 20 und 94 konkave Konfigurationen auf, wobei die Tiefe der Aussparung in dem Bereich von ungefähr 1 bis 1000 Mikrometer vorliegt und weiter gewöhnlich von ungefähr 50 bis 250 Mikron. Die Mik- ronadeln 6 und 86 können des weiteren durch eine Öffnung 22 bzw. 90, in der Mikronadelstruktur gekennzeichnet werden, um den Sammelbereich, der durch die Aussparungen 222 und 86 definiert wird, weiter gegenüber der äußeren Umgebung freizulegen, wobei das Volumen und die Flussrate der Körperflüssigkeit in dem Sammelbereich erhöht wird.
In anderen Ausführungsformen, wie in den 3 und 4 dargestellt, ist die Raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung 104 bzw. 124, die sich quer bis zu einer Größe erstreckt, zum Beispiel Breite oder Dicke der Haut-durchbohrenden Elemente 102 bzw. 122. Bei Haut-durchbohrenden Ausführungsformen, die eher ringförmige Querschnitte aufweisen, verlaufen solche Öffnungen quer zum Durchmesser des Haut durchbohrenden Elements. In den dargestellten Ausführungsformen haben die Öffnungen 104 und 124 jeweils einen wesentlichen Teil der Weite ihrer entsprechenden Haut-durchbohrenden Elemente 102 und 122 inne, als auch einen wesentlichen Teil einer Längendimension ihrer jeweiligen Teststreifen 100 und 120. Die Öffnungen 104 und 124 definieren die Seitenwände 112a und 112b und Seitenwände 132a bzw. 132b der Mikronadeln 100 und 120, die eine Dicke aufweisen, die ausreichend ist, um die Struktur der Mikronadel aufrecht zu erhalten, wenn sie normalen Kräften unterworfen wird.
Die Aussparungen 20 und 94 und die Öffnungen 104 und 124 definieren jeweils einen Raum oder ein Volumen innerhalb des gesamten Raumes oder Volumens, das durch die zugehörige Struktur des Haut-durchbohrenden Elements besetzt wird. So ein Raum oder Volumen erzeugt durch Eindringen in die Haut einen entsprechenden Raum oder Volumen innerhalb des Hautgewebes, das als ein Probenflüssigkeits-Sammelreservoir fungiert, wobei die Flüssigkeit, die durch v freigesetzt wird, innerhalb des Raums gesammelt wird. So eine Konfiguration ist gegenüber herkömmlichen Haut-durchbohrenden Nadeln vorteilhaft (d.h. einer Hohlnadel oder einer, die eine geschlossene äußere Fläche aufweist, die ein internes Flüssigkeitstransportlumen definiert), die normalerweise die meisten der durchbohrten Blutkapillaren innerhalb der Haut durch Eindringen auf so einer Art verstopfen oder verschließen, dass Körperflüssigkeit nicht extrahiert werden kann, während die Nadel immer noch in die Haut eingeführt ist. Auf der anderen Seite erzeugen die offen Raum-Mikronadel-Konfigurationen und Strukturen der vorliegenden Erfindung ein freies oder offenes Volumen innerhalb der Haut, das einen signifikanten Teil von Blutkapillaren freilegt, die durch die Mikronadelspitze durchbohrt werden, und als 24, 92, 106, bzw. 127 in 1 bis 4 dargestellt ist. Als solches kann die Verfügbarkeit eines größeren Volumens an Körperflüssigkeit mit einer Spitze bereitgestellt werden, die kleiner und/oder schärfer als konventionelle Mikronadeln ist, wodurch Schmerz reduziert wird. Die größere Verfügbarkeit an Körperflüssigkeit resultiert auch in einer schnelleren Sammelrate der Proben.
Probenflüssigkeitsextraktionskanäle und Sub-Kanäle
Die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen schließen des weiteren eine Probenflüssigkeitstransfer- oder Extraktionsbahn oder -Kanal ein, die als 10, 88, 108 bzw. 128 in 1, 2, 3 bzw. 4 bezeichnet werden, die sich von dem offenen Raum der entsprechenden Mikronadel bis innerhalb des Biosensors erstrecken. Mindestens ein Teil des proximalen Endes der Bahn bleibt innerhalb des Biosensorteils der Teststreifenvorrichtung. Das distale Ende der Bahn kann genau proximal zu der Mikronadelstruktur enden (siehe 2A und 2B) oder kann einen Teil aufweisen, der innerhalb der Haut durchbohrenden Struktur verbleibt (siehe 1A, 1C, 3 und 4). In der zuletzt genannten Konfiguration kann so ein distaler Teil zu der äußeren Umgebung exponiert sein.
In der Teststreifenvorrichtung von 1 verursachen die untere Elektrode 3 und Mikronadel 6 einen Probenflüssigkeitstransferbahn oder -Kanal 10, wobei sich das proximale Ende 10a der Bahn innerhalb der unteren Elektrode 3 befindet, genauer innerhalb des Reaktionsbereichs 9, und ein Teil des distalen Endes 10b der Bahn 10 befindet sich innerhalb des Haut durchbohrenden Elements oder Struktur 6. In ähnlicher Weise leiten die kolometrische Teststreifenvorrichtung 80 von 2, das Substrat 82 und das Haut-durchbohrende Element 86 eine Flüssigkeitstransferbahn oder Kanal 88, wobei sich das proximale Ende 88a der Bahn 88 innerhalb des Substrats 82 befindet, genauer innerhalb des Matrixbereichs 84. Allerdings, im Gegensatz zur Bahn 10, beendet das distale Ende der Bahn 88 das Haut-durchbohrende Element 86 proximal. Die Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 der 3 bzw. 4, verursachen Flüssigkeitsbahnen 108 bzw. 128, von denen nur die distalen Enden 108b und 128 in den Figuren sichtbar sind. Die distalen Enden 108b und 128b erstrecken sich innerhalb eines Teils der Mikronadeln 102 bzw. 122, und ihre distalen Öffnungen 110 bzw. 130 enden an den entsprechenden Öffnungen 104 und 124.
Die Bahnen oder Kanäle der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise so dimensioniert, daß eine Kapillarkraft auf die Flüssigkeit innerhalb des Sammelbereichs ausgeübt wird, der durch den offenen Raumteil der Mikronadel definiert wird und die physiologische Probe bis innerhalb des Reaktionsbereichs oder Matrixbereichs des Biosensors anzieht oder ansaugt. Als solches überschreitet der Durchmesser oder die Breite eines einzelnen Flüssigkeitskanals oder -bahn nicht 1000 Mikrometer und wird gewöhnlicherweise ungefähr 100 bis 200 Mikrometer im Durchmesser sein. Dieser Durchmesser kann entlang seiner Länge konstant sein oder variieren. In bestimmten Ausführungsformen schließt die Flüssigkeitsbahn zusätzlich eines oder mehrere Mittel ein, um das Probensammeln zu erleichtern. Zum Beispiel können ein oder mehrere hydrophile Mittel in der Flüssigkeitsbahn vorhanden sein wobei dies Mittel einschließt, aber beschränkt ist auf, Typen von Oberflächenmodifizierer oder Grenzflächenaktiven Mitteln, wie zum Beispiel MESA, Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic.
Wie bei den Vorrichtungen nach 1 und 2 dargestellt, können die Kanäle 10 bzw. 88 des weiteren eine oder eine Vielzahl von Sub- oder Seitenverzweigungen oder Subkanälen 15 bzw. 96 einschließen, die sich lateral von dem proximalen Teil des entsprechenden Kanals bis zu innerhalb eines Teils oder dem gesamten Teil der Reaktionszone 9 oder Matrixbereich 94 erstrecken. Solche Subkanäle 15 und 96 werden durch die Bildung von Grate oder Rippen in den entsprechenden Substraten 4 und 82 erzeugt und/oder der Metallschicht 3, die die untere Elektrode 3 des elektrochemischen Teststreifens 2 bildet. Diese Grate können während des Mikronadelmikro-Herstellungsverfahrens hergestellt werden. In dem Teststreifen 2 fungiert die Elektrode 5 als eine Schicht über den Graten, um Subkanäle 15 zu bilden. In ähnlicher Weise fungiert im Teststreifen 80 die Matrixmembran oder ein klarer Film (nicht gezeigt) als eine Beschichtung über den Graten, um Subkanäle 96 zu bilden. Die Subkanäle 15 und 86 weisen jeweils Durchmesser auf, die ausreichend sind, um eine Kapillarkraft auf die Flüssigkeit auszuüben, die sich innerhalb der Kanäle 10 bzw. 88 befindet. Als solche erleichtern die Subkanäle das Füllen der Reaktionszone 9 und des Matrixbereichs 84 mit der Probenflüssigkeit. Die Subkanäle 15 und 96 weisen einen Querschnittsdurchmesser im Bereich von ungefähr 1 bis 200 Mikron auf und mehr gewöhnlich von ungefähr 20 bis 50 Mikron. In den dargestellten Ausführungsformen erstrecken sich diese Kapillarabzweigungen 15 und 96 vom Kanal 10 bzw. 88; allerdings können sie sich winklig von ihren zugehörigen Kanälen erstrecken.
Systeme
Wie oben erwähnt, können die vorliegenden Vorrichtungen im Kontext eines vorliegenden Systems verwendet werden, das im allgemeinen ein System einschließt, das geeignet ist, um eine physiologische Probe zu erhalten und eine Eigenschaft der Probe zu bestimmen, wobei das Bestimmen der Eigenschaft von Interesse automatisch durch eine automatisierte Vorrichtung, wie zum Beispiel ein Meßgerät, durchgeführt werden kann. Das vorliegende System wird hier besonders im Zusammenhang von Analytkonzentrations-Bestimmungen beschrieben. Dementsprechend, wie in 5 dargestellt, schließt das Analytkonzentrations-Bestimmungssystem mindestens eine Teststreifenvorrichtung 60 ein, (die entweder eine elektrochemische oder kolorimetrische Konfiguration, wie oben beschrieben, aufweist), die mindestens einen Gegenstand damit verbundenen Haut-durchbohrendes Element 64, wie oben beschrieben und ein Meßgerät 40 aufweist. Die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen, entweder elektrochemisch oder kolorimetrisch, sind so gestaltet und angepasst, um in das Meßgerät 40 eingeführt zu werden. Genauer, wie in 6 dargestellt, weist die Teststreifenvorrichtung 60 ein erstes Ende 62 und ein zweites Ende 66 auf, wobei das Haut durchbohrende Element 64 mit dem ersten Ende 62 verbunden ist und mindestens das zweite Ende 66 zum Einführen in ein Meßgerät 40 gestaltet ist.
Das Meßgerät 40 weist vorzugsweise ein ergonomisch gestaltetes Gehäuse 42 auf, das Abmessungen aufweist, die es erlauben, in einer Hand komfortabel gehalten und betätigt zu werden. Das Gehäuse 42 kann aus einem Metall, Plastik oder anderem geeigneten Material hergestellt werden, vorzugsweise aus einem, das leicht von Gewicht ist, aber ausreichend haltbar.
Der distale Teil 56 des Gehäuses 42 stellt eine Öffnung 68 bereit, durch die die Teststreifenvorrichtung 60 aus einer zurückgezogenen Position innerhalb des Messgeräts 40 zu einer ausgestreckten Position übersetzbar ist, wobei sich mindestens ein Teil der Teststreifenmikronadel über eine Distanz distal von der Öffnung 68 erstreckt. Der distale Teil 56 definiert weiter eine Kammer, in der die Teststreifenvorrichtung 60 innerhalb eines Teststreifen-Erhaltungsmechanismus 70 des Messgeräts 40 aufgenommen ist. Die Teststreifenvorrichtung 60 kann in das Meßgerät 40 durch Entfernen des distalen Gehäuseteiles 56 von dem Gehäuse 42 und Einführen der Teststreifenvorrichtung 60 in den Teststreifen-Annahmemechanismus 70 eingeführt werden. Alternativ kann die Teststreifenvorrichtung 60 in das Meßgerät 40 eingeführt werden und in den Mechanismus 70 über die Öffnung 58 aufgenommen werden. Vorzugsweise ist der distale Gehäuseteil 56 transparent oder semi-transparent, um es dem Anwender zu erlauben, die geeignete Bindung zwischen Teststreifenvorrichtung 60 und Annahmebereich 70 visuell vor Ausführung des Analytkonzentrationsassay zu bestätigen, sowie die Teststelle und visuell das Füllen des Streifens 60 mit Körperflüssigkeit während dem Test zu bestätigen. Wenn die Teststreifenvorrichtung 60 sauber innerhalb des Annahmemechanismus 70 sitzt, kommt der Biosensor mit der Teststreifenvorrichtung 60 funktionsfähig in Kontakt mit den Messgerät-Testbestandteilen. Mit anderen Worten, bei elektrochemischen Teststreifenausführungen kommen die Elektroden des Biosensor funktionsfähig mit der Elektronik des Messgerätes in Kontakt und bei kolorimetrischen Teststreifenbeispielen, rastet der Matrixbereich, der ein Signalproduzierendes-System aufweist, funktionsfähig mit den optischen Bestandteilen des Messgerätes ein. Die elektronischen oder optischen Bestandteile des Messgerätes liefern aufgrund Messen, wann der Reaktionsbereich bzw. der Matrixbereich innerhalb der Teststreifenvorrichtung 60 mit der Probenflüssigkeit gefüllt wird, ein Eingangssignal an den Teststreifenbiosensor und erhalten ein Ausgangssignal davon, das repräsentativ für die gemessenen Probenflüssigkeitseigenschaft ist.
Um die Öffnung 68 herum ist ein Druckring 58 positioniert, das die distale Fläche ist, die auf der Haut angewendet wird und die Durchbohrungsstelle innerhalb der Haut während dem Testverfahren einschließt. Der Pressdruck, der auf der Haut durch den Druckring 58 ausgeübt wird, erhöht die Extraktion von Körperflüssigkeit aus dem umliegenden Gewebe und die Übertragung der Flüssigkeit in die Teststreifenvorrichtung 60.
Der distale Gehäuseteil 56 an sich ist in bewegbarer Verbindung mit dem Meßgerät 40, wobei der distale Gehäuseteil 56 leicht übersetzbar oder depressierbar entlang der längs verlaufen den Achse des Messgeräts 40. Zwischen dem distalen Gehäuseteil 56 und dem proximalen Teil des Gehäuses 42 ist ein Drucksensor 54, der die Menge an Druck, die auf das distale Gehäuseteil 56 ausgeübt wird, fühlt und beurteilt, wenn der Druckring 58 gegen die Haut zusammengepresst wird. Der Drucksensor 54 ist eine Art elektronischer Sensor, der von der Art sein kann, die allgemein im Fachbereich Elektronik bekannt ist. Die Drucksensorindikatoren 72, die in elektronischer Verbindung mit dem Drucksensor 54 sind, werden bereitgestellt, um den Grad von Druck anzuzeigen, der auf das distale Gehäuseteil 56 angewendet wird, so daß der Anwender die Menge von Druck, falls nötig anpassen kann, um einen optimalen Druck anzuwenden.
In vielen Ausführungsformen weist das Messgerät 40 zum Anzeigen der Daten, wie zum Beispiel, Eingangsparameter und Testergebnisse ein Display 44 auf, wie zum Beispiel ein LCD-Display. Zusätzlich weist das Meßgerät 40 zum Eingeben von Daten für die Verfahrensbestandteile des Messgeräts und zum Kontrollieren des Durchbohrungsablaufes der Teststreifenvorrichtung 60 eine Vielzahl von Bedienungselementen und Knöpfen auf. Zum Beispiel wird der Hebe1 46 dazu verwendet, um die Teststreifenvorrichtung 60 auf eine geladene Position innerhalb des Messgeräts 40 zurückzuziehen und dabei einen Federmechanismus (nicht gezeigt) für später vorzuspannen, der auf Bedarf mittels des gedrückten Knopfes 48 die Teststreifenvorrichtung 60 aus der Öffnung 68 herausstreckt oder auswirft. Wenn der distale Gehäuseteil 56 sorgfältig auf der Haut positioniert wird, verursacht der Auswurf der Teststreifen 60, das die Mikronadel 64 augenblicklich die Haut durchbohrt, um die darin enthaltene Körperflüssigkeit zugänglich zu machen. Die Knöpfe 50 und 52 geben, wenn sie gedrückt sind, Signale an die Verfahrensbestandteile des Messgerätes ein, die anzeigen, ob die durchzuführende Messung für Test/Informationszwecke (und zum Einholen von Testergebnissen für ein Erinnerungsmittel innerhalb der Elektronik des Messgerätes) oder beziehungsweise für Eichzwecke dient.
Wahlweise kann das Messgerät 40 weiter so konfiguriert sein, um eine austauschbare Kartusche aufzunehmen und aufzubewahren, die eine Vielzahl von vorliegenden Teststreifenvorrichtungen enthält. Nachdem ein Teststreifen verwendet wurde, kann das Messgerät 40 den verwendeten Teststreifen aus dem Messgerät entweder auswerfen oder für die Abgabe zu einem späteren Zeitpunkt zwischenlagern. So eine Einstellung beseitigt die notwendige Handhabung mit Teststreifen, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines Schadens des Streifens und einer versehentlichen Verletzung des Patienten minimiert wird. Des weiteren können dadurch, dass die manuelle Handhabung der Teststreifen beseitigt wurde, die Teststreifen viel kleiner hergestellt werden, und dadurch kann die Menge an Materialien, die nötig sind, reduziert werden und so können Kosteneinsparungen bereit gestellt werden.
Das Meßgerät, das in der Europäischen Patentanmeldung Nummer offenbart ist, die die Priorität der USSN 10/142 443 beansprucht, die Anwalts-Aktenzeichen D033752EP aufweist, ist von besonderer Relevanz und ist für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet. Zusätzlich sind bestimmte Aspekte der Funktionalität der Messgeräte, die zur Verwendung mit den vorliegenden Systemen geeignet ist, wie im US-Patent Nr. 6,193,873 sowie in EP-A-1 254 365; WO 02/48707; WO 02/50609 und EP-A-1 284 121 offenbart.
Natürlich kann in solchen Beispielen, die ein kolorimetrisches Testsystem verwenden, ein Spektrophotometer oder optisches Meßgerät angewendet werden, wobei bestimmte Aspekte der Funktionalität solcher Messgeräte, die zur Verwendung geeignet sind, zum Beispiel in den US-Patenten Nrn. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben werden.
Verfahren
Verfahren können zur Bestimmung einer Eigenschaft der Probe, zum Beispiel der Konzentration eines Analyten in einer Probe verwendet werden. Die vorliegenden Verfahren finden Anwendung bei der Bestimmung einer Vielzahl von verschiedenen Analytkonzentrationen, wobei repräsentative Analyte Glucose, Cholesterin, Laktat, Alkohol und dergleichen einschließen. In vielen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren zum Bestimmen der Glucosekonzentration in einer physiologischen Probe angewendet.
Während im Prinzip die vorliegenden Verfahren verwendet werden können, um die Konzentration eines Analyten in einer Vielzahl von verschiedenen physiologischen Proben zu bestimmen, wie zum Beispiel Urin, Tränen, Speichelflüssigkeit und dergleichen, sind sie vor allem zur Verwendung bei der Konzentrationsbestimmung eines an Analyts in Blut oder Blutfraktionen und besonders in Gesamtblut oder interstitieller Flüssigkeit geeignet.
Die vorliegenden Verfahren werden jetzt mit Bezug auf die Figuren genauer beschrieben. Bei der Ausübung der vorliegenden Verfahren, wird mindestens eine vorliegende Teststreifenvorrichtung, wie oben beschrieben, bereitgestellt, und eine vorliegende Mikronadel 6 davon wird in einem Zielbereich der Haut eingeführt. Üblicherweise wird das Haut durchbohrende Element in die Haut eines Fingers oder Unterarms für ungefähr 1 bis 60 Sekunden eingeführt, gewöhnlich für ungefähr 1 bis 15 Sekunden, am meisten gewöhnlich für ungefähr 1 bis 5 Sekunden. In Abhängigkeit von der Art der physiologischen Probe, die erhalten wird, kann das vorliegende Haut-durchbohrende Element 6 durch verschiedene Hautschichten durchdringen, einschließlich der Dermis, Epidermis und der Stratum corneum, aber in vielen Ausführungsformen wird er nicht weiter als in die subkutane Schicht der Haut eindringen.
Während die vorliegenden Teststreifen manuell gehandhabt und in die Haut eingeführt werden können, werden die vorliegenden Teststreifen vorzugsweise mit dem Handmessgerät 40 aus 5 verwendet. Als solches wird eine Teststreifenvorrichtung 60 entweder anfangs in den Teststreifenaufnahmemechanismus 70 entweder durch die Öffnung 68 oder durch den zeitweise entfernbaren distalen Teil 56 des Gehäuse 42 eingeführt oder der Teststreifen wird in den Aufnahmemechanismus 70 des Messgerätes 40 platziert. Alternativ dazu kann die Teststreifenvorrichtung 60 vorgeladen innerhalb des Aufnahmemechanismus 70 bereitgestellt werden. Immer noch, wie oben erwähnt, kann die Teststreifenvorrichtung 60 kollektiv mit einer Vielzahl von ähnlichen Teststreifen und einer Teststreifenkartusche (nicht gezeigt) vorgeladen werden. In so einer Ausführungsform ist die Kartusche austauschbar mit dem Messgerät 40 verbunden. Gebrauchte Streifen werden automatisch beseitigt, zum Beispiel entweder durch Auswurf aus dem Meßgerät oder durch Aufbewahren in einem getrennten Fach innerhalb der Kartusche, während ein nicht verwendeter Teststreifen automatisch aus der Kartusche entfernt und in den Annahmebereich 70 des Messgerätes 40 eingeführt wird.
Sobald eine Teststreifenvorrichtung 60 innerhalb des Mechanismus 70 richtig aufgenommen wird, kann der Mechanismus 70 anschließend federgeladen oder mittels des Hebels 46 des Messgeräts 40 gespannt werden. Dadurch liegt der Mechanismus 70 und dadurch die Teststreifenvorrichtung 60 in einer zurückgezogenen Position vor. Das Meßgerät 40 wird anschließend im wesentlichen senkrecht zu der Zielhautoberfläche aufgesetzt, wobei das distale Gehäuseteil 56 und genauer gesagt der Druckring 58 veranlasst wird, die Zielhautregion zu berühren. Es kann Pressdruck manuell auf die Zielhautregion ausgeübt werden, zum Beispiel durch Drücken des distalen Endes des Messgerätes 40 gegen die Zielhautregion, um sicherzu stellen, dass das Haut durchbohrende Element 64 richtig in die Haut eingeführt wird. Das Ausüben eines Drucks verursacht einen Gegendruck, der den distalen Gehäuseteil 56 zurück auf dem Drucksensor 54 des Messgeräts 40 drückt. Die relative Menge (zum Beispiel hoch, normal und wenig) des Gegendrucks wird anschließend gemessen und durch die Drucksensorindikatoren angezeigt. Vorzugsweise sollte die Menge an Druck, die angewendet wird, im allgemeinen in dem „normalen" Bereich liegen. Die Indikatoren 72 informieren den Anwender, wenn zuviel oder zuwenig Druck ausgeübt wird. Wenn die Indikatoren 72 anzeigen, daß der ausgeübte Druck „normal" ist, kann der Anwender anschließend den Auslösefederknopf 48 herabdrücken. Aufgrund der freigesetzten Federkraft werden der Annahme/Tragmechanismus 70 und die Teststreifenvorrichtung 60 veranlasst, vorwärts zu schieben, und dabei wird das Haut durchbohrende Element 65 veranlasst, aus der Öffnung 68 herauszutreten und die gezielte Hautregion zu punktieren.
Ob durch manuelle Mittel oder durch die Verwendung eines Messgeräts 40, die Penetration des Haut-durchbohrenden Elements 64 in die Haut bewirkt einen Flüssigkeitsprobensammelbereich (der durch den Einstich oder die Öffnung innerhalb des Haut durchbohrenden Elements definiert wird), der an die oben beschriebene Flüssigkeitsbahn innerhalb des Elements 64 angrenzt. Probenflüssigkeit tritt über die offene Raumkonfiguration, zum Beispiel Aussparung oder Öffnung innerhalb des Haut-durchbohrenden Elements 64 und von der gegenüber liegenden Seite des Haut-durchbohrenden Elements 46 in die Sammelregion ein. Die gesammelte Probenflüssigkeit wird anschließend über die Flüssigkeitsbahn durch mindestens eine Kapillarkraft, die auf die gesammelte Flüssigkeit ausgeübt wird, auf die Reaktionszone oder Matrix innerhalb des Biosensors auf der Teststreifenvorrichtung 60 übertragen. Wie oben erwähnt, kann die Übertragung von Flüssigkeit weiter durch Ausüben von physikalischer positiver Kraft peripher, um die Penetrationsstelle herum, erhöht werden, mittels eines Druckrings 58 oder durch Anwenden einer Quelle von negativem Druck durch den Flüssigkeitskanal, wobei die Körperflüssigkeit abgesaugt wird, die dem distalen Ende des Kanals ausgesetzt ist. Die Flüssigkeit, die in die Flüssigkeitsbahn eintritt, tritt zunächst in den distalen Teil der Bahn ein und schreitet anschließend durch Kapillarkraft (oder durch angewendeten Vakuumdruck) bis innerhalb des proximalen Teils der Bahn voran, die innerhalb der Reaktionszone oder Matrixbereiches anwesend ist. Die Flüssigkeit wird anschließend veranlasst, lateral durch die Reaktionszone oder Matrixbereich über die Subkanäle 15 bzw. 96 zu übersetzen, wobei das gesamte verfügbare Volumen innerhalb der Reaktionszone oder Matrixbereich mit der Probenflüssigkeit gefüllt werden kann.
Sobald das Meßgerät 40 misst, dass die Reaktionszone oder der Matrixbereich komplett mit der Probe an Körperflüssigkeit gefüllt ist, werden die Elektronik oder Optik des Messgeräts aktiviert, um die Analyse der extrahierten Probe durchzuführen. An diesem Punkt kann das Meßgerät durch den Patienten von der Einstichstelle entfernt werden oder auf der Hautfläche gehalten werden, bis die Testergebnisse auf dem Display angezeigt werden. Das Meßgerät 40 kann alternativ oder zusätzlich Mittel zum automatischen Zurückziehen der Mikronadelstreifen aus der Haut aufweisen, sobald die Reaktionszelle mit der Körperflüssigkeitsprobe gefüllt ist.
Sobald die Biosensorreaktionszone oder Matrixbereich komplett mit der Probenflüssigkeit gefüllt ist, wird die Analytkonzentration von Interesse in der Probenflüssigkeit bestimmt. Mit einem elektrochemisch- basierten Analytkonzentrations-Bestimmungstest wird eine elektrochemische Messung mittels Zähl/Referenz- und Arbeitselektroden durchgeführt. Die elektrochemische Messung, die durchgeführt wird, kann in Abhängigkeit von der bestimmten Natur des Tests und des Messgeräts mit dem die elektrochemischen Teststreifen angewendet wird, variieren, zum Beispiel in Abhängigkeit davon ob der Test coulometrisch, amperometrisch oder potentiometrisch ist. Im allgemeinen wird die elektrochemische Messung die Ladung (coulometrisch, den Strom (amperometrisch) oder die Spannung (potentiometrisch) messen, gewöhnlich über einen bestimmten Zeitraum, nachdem die Probe in den Reaktionsbereich eingeführt wurde. Verfahren zum Durchführen der oben beschriebenen elektrochemischen Messung, sind weiter in den US-Patenten Nr. 4,224,125; 4,545,382 und 5,266,179 sowie in den internationalen Patentpublikationen WO 97/18465 und WO 99/49307 beschrieben. Im Anschluss an das Nachweisen der elektrochemischen Messung oder eines Signals, das wie oben beschrieben, in der Reaktionszone, generiert wird, wird die Anwesenheit und/oder Konzentration des Analyts, der in der in den Reaktionsbereich eingeführten Probe vorhanden ist, durch Bezug auf das elektrochemische Signal zu der Menge an Analyt in der Probe bestimmt.
Für einen kolorimetrisches oder photometrisches Analytkonzentrations-Bestimmungstest wird es der Probe erlaubt, die auf einem vorliegenden Teststreifen, genauer gesagt auf einen Reaktionsbereich eines Teststreifens aufgetragen wird, mit den Bestandteilen eines Signalproduzierenden-Systems, das in der Reaktionszone vorhanden ist, zu reagieren, um ein nachweisbares Produkt herzustellen, das repräsentativ für den Analyten von Interesse ist, in einer Menge, die proportional zu der anfänglichen Menge des Analyten ist, der in der Probe vorhanden ist. Die Menge an nachweisbarem Produkt, zum Beispiel ein Signal, das durch das Signal produzierende System produziert wurde, wird anschließend bestimmt und auf die Menge des Analyts in der anfänglichen Probe bezogen. Mit solchen kolorimetrischen Tests werden Meßgeräte optischen Typs verwendet, um die oben erwähnten Nachweise und Bezugsschritte durchzuführen. Die oben beschriebene Reaktion, der Nachweis und die Bezugsschritte sowie die Instrumente, um diese durchzuführen, werden weiter in den US-Patenten Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben. Beispiele von geeigneten kolorimetrischen oder photometrischen Reagenzteststreifen schließen solche ein, die in den US-Patenten Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255 beschrieben werden.
Herstellungsverfahren für eine Teststreifenvorrichtung
Wie oben erwähnt, werden die Haut durchbohrenden Elemente der vorliegenden Erfindung vorzugsweise mit einer Substrat/Elektrodenkombination, als ein einzelnes einheitliches Stück oder eine Struktur, und aus dem gleichen Material bestehend hergestellt. Alternativ dazu können die Haut-durchbohrenden Elemente als getrennte Komponenten oder Stücke hergestellt werden, die anschließend auf ein entsprechendes Substrat oder eine Substrat/leitende Schichtkombination durch jedes geeignete Mittel, zum Beispiel ein Klebstoff, der gewöhnlich in diesem Bereich verwendet wird, fixiert oder angeheftet werden.
Die Teststreifenvorrichtungen können entsprechend der vorliegenden Erfindung mittels jeder überzeugenden Technik hergestellt werden einschließlich, aber nichtbeschränkt auf, Mikroreplikationstechniken, einschließlich Spritzgießen, photochemisches Ätzen (PCE), Mikroprägung, Prägung und Gießverfahren.
Da die Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung eben sind, können die Vorrichtungen hergestellt von und weiterverarbeitet aus einen oder mehreren Bahnen, Filmen oder Lagen aus jedem geeigneten Material werden. Solche Bahnen-basierende Herstellungen des Gegenstands Teststreifenvorrichtungen, stellen signifikante Kostenvorteile bereit, im Gegensatz zu den eher mehr konventionellen Verfahren, bei denen Teststreifen und dergleichen eins zu einer Zeit produziert werden. Die 6A bis C und 7A bis C stellen solche Bahnen an hergestellten Teststreifenvorrichtungen dar, die elektrochemische bzw. photometrische/kolorimetrische Konfigurationen aufweisen.
Während die folgenden Diskussion des vorliegenden Herstellungsverfahren in dem Kontext von Bahnen-basierten Herstellung erfolgt, können die hier diskutierten Techniken auch verwendet werden, um einzelne Teststreifenvorrichtungen herzustellen. Zusätzlich, während nur bestimmte Fabrikationstechniken unterstrichen werden, kann ein Fachmann erkennen, dass andere bekannte Herstellungstechniken auch verwendet werden können, die eine niedrig-Kostenherstellung ermöglichen falls, wenn es gewünscht wird, kleine Strukturen herzustellen, die komplexe Merkmale aufweisen, wie zum Beispiel die oben beschriebenen Mikronadeln, und die Probenflüssigkeitskanäle und Subkanäle innerhalb des Reaktionsbereiches der vorliegenden Teststreifenvorrichtungen.
Herstellung von elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen
Die elektrochemische Teststreifenvorrichtungsbahn 200 der 6A–C schließt eine Vielzahl von individuellen Teststreifenvorrichtungen 201 (die komplett zusammengesetzt in 6C gezeigt werden) ein, die in einer Seite-an-Seite-Anordnung entlang der Länge der Bahn hergestellt werden. Jede Teststreifenvorrichtung 201 schließt zwei voneinander getrennte Elektroden ein, eine untere Elektrode 202 und eine obere Elektrode 204 und dazwischen eine nicht leitende Abstandsschicht 206. Die Abstandsschicht 206 weist einen Aussparungsteil 208 auf, der den Reaktionsbereich des elektrochemischen Biosensors definiert, der ein Redox-Reagenzsystem enthält. Eine Mikronadel 212, die so gezeigt wird, dass sie eine ähnliche Konfiguration zu der Mikronadel 122 nach 4A und 4B aufweist, erstreckt sich von und ist planar mit der unteren Elektrode 202. Innerhalb eines Teils der unteren Elektrode 202 und eines proximalen Teils der Mikronadel 212 ist ein Kanal 214 zum Transportieren der gesammelten Flüssigkeit innerhalb der Öffnung der Mikronadel 212 geformt. Zur Erhöhung der Übertragung und Verteilung der Probenflüssigkeit innerhalb des Reaktionsbereich des elektrochemischen Biosensors erstrecken sich eine Vielzahl von Subkanälen 216 lateral von beiden Seiten des Kanals 214.
Die Elektroden 202 und 204 sowie die entsprechenden Mikronadeln können insgesamt aus Metall oder aus einem inerten Substrat oder einer unterstützenden Struktur, die durch eine Metallschicht beschichtet ist, hergestellt werden. Wo die Elektroden hauptsächlich aus Metall hergestellt werden, sind photochemisches Ätzen (PCE) (auch bekannt als photochemisches Fräsen, chemisches Fräsen oder Photoätzen) oder Mikrostempeltechniken geeignete Herstellungstechniken.
Geeignete Metalle für photochemisches Ätzen schließen ein sind aber nicht beschränkt auf, Aluminium, Kupfer, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber, Titan, Wolfram, Kohlenstoff und rostfreier Stahl. Die Herstellung kann auf Lagen oder kontinuierlichen Rollen von Metallen durchgeführt werden. Solche Lagen stellen eine dünne Metallbasis für das Ätzverfahren bereit und weisen im allgemeinen eine Dicke im Bereich von ungefähr 10 bis 1000 μm auf und mehr üblich von ungefähr 50 bis ungefähr 150 μm. Eine photoresistente Schicht wird wie gewünscht anschließend auf eine oder beiden Seiten der Metallbasis aufgetragen. Als nächstes werden lithographische Verfahren angewendet, um die Geometrien, die teilweise in die Metallbasis eingeätzt werden, genau zu definieren, z. B. die Flüssigkeitskanäle 214 und Subkanäle 216 oder komplettes Durchätzen, z. B. die Öffnungen in den Mikronadeln. Besonders wird das Basismetall selektiv maskiert, um die Bereiche des Metalls, die nicht geätzt werden sollen zu schützen und um die Bereiche des Metalls, die geätzt werden sollen, freizulegen.
Das Ätzen wird durch ein elektrochemische Ablösungsverfahren durchgeführt, wobei eine Säuresubstanz auf die Oberfläche des Basismetalls angewendet wird und ein Strom durch das Basismetall geleitet wird. Bereiche der Metalloberfläche, die nicht maskiert sind, werden anschließend durch die Säure aufgelöst. Nach dem Ätzschritt wird die photoresistente Schicht von der Oberfläche des Metallteils abgelöst, und wie in 8 dargestellt, bleibt die Lage 300 zurück, die eine Serie an komplett hergestellten Mikronadeln 302 und zugehörigen Raum-definierenden Konfigurationen 312, Flüssigkeitstransferkanälen 304 und Subkanäle 306 aufweist. Der Teil 308, aus dem die Bodensubstrate ausgeschnitten werden sollen, bleibt als ein kontinuierlicher Bereich aus Metall zurück, während der Bereich 310 der Lage 300 komplett weggeätzt wurde.
Mikroprägen, ein anderes Verfahren, das zur Herstellung von Gesamtmetallelektroden oder solchen, die aus einem sehr starken Plastikmaterial bestehen, geeignet ist, schließt die Verwendung von Plättchen ein, die genau maschinell bearbeitet wurden wie z. B. durch Elekroerosion (EDM). Lange Bleche oder Bahnen eines Substratmetalls, wie solche Metalle, die allgemein im PCE-Verfahren verwendet werden, werden kontinuierlich oder halbkontinuierlich in eine Prägepresse zwischen einem Prägestempelset eingefügt zum selektiven Ausstanzen (d. h. Ausstanzen von Löchern), Ausprägen (d.h. eine Seite des Metalls zu deformieren) und/oder Deformieren des Metallsubstrats von beiden Seiten. Dieses Prägeverfahren kann bei einer Rate von 1200 Schlägen pro Minute durchgeführt werden und kann eine Vielzahl von Elektroden pro Schlag herstellen.
Wo die Elektroden 202 und 204 ein inertes Substratsmaterial einschließen, sind Heißprägen und Ritzgießen zur Herstellung der vorliegenden Vorrichtungen geeignet, insbesondere wenn das Substratmaterial ein Plastik ist. Das Substratmaterial ist ausreichend steif, um eine strukturelle Unterstützung für die Elektroden und den elektrochemischen Teststreifen als ein Ganzes bereitzustellen. Solche geeigneten Materialien schließen ein, Polymere (Plastik) und anorganische Materialien wie z. B. Silizium, Keramik, Glas und dergleichen. Geeignete Polymere schließen z. B. Polyester ein, z. B. Polyethylenterephthalat (PET), glykolmodifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG); Polyimid, z. B. Polyetherimid; Polycarbonat; Zellophan (regenerierte Zellulose); fluoriniertes Polymer, z. B. Polyvinylfluorid, Perfluoralkoxy und fluorinierte Ethylenpropylen-Copolymere; Ionomer; Polyamid, z. B. Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 11, Nylon 12; Polyethylen und seine Copolymere, Polystyrol und seine Copolymere; Polypropylen und seine Copolymere; Polymethylpenten; Polyvinylchlorid und seine Copolymere; Polysulfon; Polyvinylidenchlorid und seine Copolymere; und Polymerzusammensetzungen, die mit Mineralien oder Nanopartikeln verstärkt sind. Ein bevorzugtes Material für das Substrat ist ein Mylar-Plastikfilm.
Mit Heißprägen wird ein Vorläufermaterial, wie z. B. ein geeignetes thermoplastisches Vorläufermaterial, das eine Dicke in dem Bereich von ungefähr 25 bis 650 μm, gewöhnlich von 50 bis 625 μm von ungefähr 75 bis 600 μm aufweist, in eine Prägeapparatur platziert, wobei so eine Apparatur eine Form einschließt, die Merkmale aufweist, häufig ein negatives Bild der Merkmale des hautdurchbohrenden Elements. Das Vorläufermaterial wird anschließend durch die Form unter Hitze und einer geeigneten Kompressionskraft komprimiert. Gewöhnlich wird eine Temperatur verwendet, die im Bereich von ungefähr 20°C bis 1500°C liegt, gewöhnlich von ungefähr 100°C bis 1000°C und mehr gewöhnlich von ungefähr 200°C bis 500°C. Die Hitze wird für ungefähr 0,1 bis 1000 Sekunden, gewöhnlich für ungefähr 0,1 bis 100 Sekunden und am meisten gewöhnlich für ungefähr 0,1 bis 10 Sekunden angewendet. Die Kompressionskraft, die verwendet wird, wird gewöhnlich in dem Bereich von ungefähr 1 bis 50 GPa, gewöhnlich von ungefähr 10 bis 40 GPa und am meisten gewöhnlich von ungefähr 20 bis 30 GPa verwendet. Die Kompressionskraft wird für ungefähr 0,1 bis 100 Sekunden, gewöhnlich für ungefähr 0,1 bis 10 Sekunden und am meisten gewöhnlich für ungefähr 0,1 bis 1 Sekunden angewendet. Die Hitze und Kompressionskraft können zu gleichen oder zu unterschiedlichen Zeiten angewendet werden. Nachdem das Material abgekühlt ist, wird es aus der Apparatur entfernt und kann anschließend ein Nachbearbeitungsverfahren stattfinden.
Als nächstes wird die obere Seite des unteren Substrats und die Unterseite des oberen Substrats durch Vakuumbedampfung oder Siebdruck mit einer leitenden Metallschicht über diese Substrate beschichtet. Die leitende Schicht kann sich ausdehnen, um die Mikronadel(n) 212 zu bedecken und als solche arbeitet/n die Mikronadel(n) als Teil der dazugehörigen Elektrode. Genauer, in bestimmten elektrochemischen Biosensor-Ausführungsformen wird das leitende Material, das über einem inerten Substrat deponiert ist, um eine Elektrode zu bilden, auch über den Probenflüssigkeitsweg oder Kanal deponiert, einschließlich des Teils des dazugehörigen Haut durchbohrenden Elements, in dem sich die Flüssigkeitsbahnen erstrecken. Geeignete Metalle für die leitende Schicht schließen ein Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, rostfreien Stahl und dergleichen oder ein Metalloxid, wie zum Beispiel Indium-dotiertes Zinnoxid oder Kohlenstoff, zum Beispiel leitende Kohlenstofftinte. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Metallschicht der Elektrode(n) 202 Gold und die Metallschicht der Elektrode(n) 204 ist Palladium. Eine zusätzliche isolierende Schicht kann auf diese leitende Schicht aufgetragen werden, das ein genau definiertes Muster der Elektrode bloßlegt.
Mittels jedes der oben erwähnten Herstellungsverfahren funktioniert/en die Boden-Elektrode(n) 202 als die Zähl/Referenzelektrode und die obere(n) Elektrode(n) 204 als Arbeitselektrode innerhalb der elektrochemischen Zelle. Nach Herstellung der Elektroden wird ein Redox-Reagenzsystem ausgewählt, und innerhalb der Reaktionszone 210 auf der oberen Elektrode(n) 202 aufgetragen. Solche Auftragungen können mit Slotbeschichtungen, Nadelbeschichtungen oder Spritztechniken durchgeführt werden, die in dem Fachbereich gut bekannt sind. Das Redox-Reagenzsystem kann innerhalb des Probenfraktionskanals aufgetragen werden. Wahlweise kann die leitende Oberfläche der Elektrode 202 anschließend mit einem hydrophilen Mittel behandelt werden, um den Transport einer Flüssigkeitsprobe durch den Sammelextraktionskanal und in den Reaktionsbereich 210 zu erhöhen. Geeignete hydrophile Mittelbestandteile schließen zum Beispiel ein Poly(oxyethylen-co-Oxypropylen)-Blockpolymer, das den Markennamen Pluronic^TM F68 hat, Natriumdioctylsulfosuccinat, das den Markennamen Aerosol^TM OT 100% hat, Oxtylphenoxypolyethoxy(9-10)-Ethanol, das den Markennamen TRITON^TM X-100 hat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, das den Mar kennamen TWEEN^TM20 hat, und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, das den Markennamen TWEEN^TM80 hat, und 2-Mercaptoethansulfonsäure, Natriumsalz (MESA). In anderen Ausführungsformen kann durch gleiche Auftragungsverfahren das Redox-Reagenzsystem auf der oberen Elektrode aufgetragen werden, d.h. der Schicht 204 in dem Bereich 210, die der unteren Schicht 202 entspricht. In einer anderen Ausführungsform kann ein Redox-System auf beiden Elektroden aufgetragen werden, zum Beispiel Schichten 202 und 204, die so ausgerichtet sind, dass die Reagenz-beschichtete Chemien sich gegenüberliegen.
Wie oben erwähnt, werden die Elektroden 202 und 204 (und ihre zugehörigen Bahnen) durch eine Abstandschicht 206 getrennt oder eine Bahn einer solchen Abstandsschicht wird zwischen den Elektroden 102 und 104 positioniert oder eingeschoben, oder zwischen ihren Bahnstrukturen. Die Abstandschicht 106 kann aus jedem Material hergestellt werden, wobei repräsentative geeignete Materialien Polyethylenterephthalat, Glycol-modifiziertes (PETG), Polyimid, Polycarbonat und dergleichen einschließen. Beide Flächen der Abstandschicht 106 weisen einen Klebestoff auf, um zu erlauben, an den entsprechenden Elektroden zu haften. Durch Verfahren, die in der Bahn-basierenden Herstellung bekannt sind, werden alle drei Schichten in einer geschichteten Anordnung ausgerichtet und zusammen in die zusammengesetzten Bahn 200 laminiert, die anschließend in einzelne Teststreifenvorrichtungen 201 geschnitten wird.
Herstellung von photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtungen
Viele der gleichen Techniken und Verfahren, die oben für die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung diskutiert werden können auch zur Herstellung der photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtungen verwendet werden. In Bezug jetzt auf 7A bis C wird die Herstellung der photometrischen/kolorimetrischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Eine Bahn 202 (zusammengesetzt gezeigt in 7C) schließt eine Vielzahl von individuellen Teststreifenvorrichtungen 221 ein, die in einer Seite-an-Seite-Anordnung entlang der Länge der Bahn 220 hergestellt wurden. Solche Teststreifenvorrichtungen 221 weisen eine Metallsubstratkonfiguration, wie oben mit Bezug zu 4A und 4B beschrieben, auf. Allerdings wird das Subjekt Herstellungstechniken auch für photometrische Teststreifenvorrichtung angewendet, die inertes Materialsubstrat, wie oben beschrieben, in Bezug auf 2A und 2B aufweisen.
Die Bahn 220 wird aus mindestens drei Schichten von Lagen hergestellt, eine Metallsubstratlage 222, eine Membranlage 224 und eine doppelseitige Klebeschicht 226, die einen Aussparungsteil 228 aufweist, der mit dem Matrixbereich 230 des photometrischen Biosensors abgeglichen ist, der ein Signal-produzierendes System enthält. Eine Vielzahl von Mikronadeln 232, die gezeigt werden, das sie eine Konfiguration ähnlich zu denen der Mikronadeln 122 nach 4A und 4B aufweisen, erstrecken sich von und sind planar mit der Substratlage 222. Innerhalb eines Teils von jedem Substrat 220 und eines proximalen Teils von Mikronadeln 223 wird ein Kanal 238 zum Transport der von gesammelten Flüssigkeit innerhalb der Öffnung 234 jeder Mikronadel 232 gebildet. Von beiden Seiten von jedem Kanal 238 erstrecken sich lateral eine Vielzahl von Subkanälen 230 zur Erhöhung des Transfers und Verteilung von gesammelter Flüssigkeit bis innerhalb der Matrix 236 des photometrischen Biosensors.
Wie oben erwähnt, sind die Substratlagen 222 sowie die dazugehörigen Mikronadeln 232 aus Metall hergestellt, können aber auch aus einem inerten Material hergestellt werden. Wo das Substrat aus Metall hergestellt wird, sind photochemisches Atzen (PCE) und Mikroprägung geeignete Herstellungstechniken. Wie bei den elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen schließen für das Substrat geeignete Metalle, aber nicht limitierend dazu, Aluminium, Kupfer, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber, Titan, Wolfram, Kohlenstoff und rostfreier Stahl ein. Die Metalllage stellt ein dünnes Basismetall für das Ätzverfahren bereit und weist im allgemeinen eine Dicke in dem Bereich von ungefähr 10 bis 1000 μm und mehr gewöhnlich von ungefähr 50 bis 150 μm auf. Eine photoresistente Schicht wird anschließend auf eine oder beiden Seiten des Basismetalls, wie gewünscht, aufgetragen. Als nächstes wird eine lithographische Technik verwendet, um die Geometrie, die teilweise in die Metallbasis eingeätzt werden genau zu definieren, zum Beispiel die Flüssigkeitskanäle 238 und Subkanäle 230, oder komplettes Durchätzen, zum Beispiel die Öffnungen 234 in den Mikronadeln 232 in der Metallbasis geätzt werden. Besonders wird das Basismetall selektiv maskiert, um die Bereiche des Metalls, die nicht geätzt werden sollen, zu schützen und die Bereiche des Metalls auszusparen, die geätzt werden bloßzulegen. Das elektrochemische Ablöseverfahren der Lage 222 stellt, wie oben mit Bezug auf die elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen nach 6A bis 6C beschrieben, eine Lage her, die die Konfiguration der Lage 300 nach 8 aufweist.
Wo die Substratlage 222 aus einem inerten Substratmaterial hergestellt wird, können Heißprägen und Spritzgußtechniken, wie oben, mit Bezug auf die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen beschrieben, zur Herstellung des Gegenstands photometrische Teststreifenvorrichtungen verwendet werden. Das Substratmaterial ist ausreichend fest, um strukturelle Unterstützung der Elektrode und dem elektrochemischen Teststreifen als ganzes bereitzustellen. Solche geeigneten inerte Materialien zur Unterstützung der Substratlage 222 schließen ein, aber nicht limitierend dazu, Polyolefin, z. B. Polyethylen oder Polypropylen, Polystyrol oder Polyester.
Nach Herstellung des Substrats 222 wird ein Signal-produzierendes System, wie oben beschrieben, ausgewählt und innerhalb der Matrix 230 aufgetragen. Solche Auftragungen können zum Beispiel mit Slotbeschichtung, Nadelbeschichtung oder Spritztechniken, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Das Signal-produzierende System kann auch innerhalb der Probenextraktionskanäle 238 aufgetragen werden. Wahlweise können anschließend die Oberflächen der Matrizen 230 sowie der Kanäle 238 mit einem hydrophilen Mittel behandelt werden, das einen oberflächenaktiven Stoff aufweist, um den Transport einer Flüssigkeitsprobe durch den Probenextraktionskanal 238 und in die Matrix 230 zu erhöhen.
Wie oben erwähnt, werden die Substratlage 222 und die Membranlage 224 durch eine doppelseitige Klebeschicht 226 getrennt. Die doppelseitige Klebeschicht 226 kann aus jedem geeigneten Material hergestellt werden, wobei repräsentativ geeignete Materialien Polyethylenterephthalat, Glycol-modifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG), Polyimid, Polycarbonat und desgleichen einschließen. Beide Oberflächen der Abstandsschicht 226 weisen einen Klebstoff auf, um einem Substrat 222 zu erlauben auf der Membranlage 224 anzuhaften. In Ausführungsformen, wo die Substratlage 222 aus einem inerten Material hergestellt wird, wird eine Abstandschicht nicht verwendet. Anstelle wird die Seite der Membranlage 224, die die Substratlage 222 berührt, mit einer Klebebeschichtung bereitgestellt, dadurch wird es erlaubt, an die Substratlage 222 zu haften. Durch Verfahren, die in der Bahnen-basierenden Herstellung bekannt sind, werden alle Schichten, zum Beispiel zwei, drei oder mehr als in dem Fall sein kann, in eine gestapelte Anordnung ausgerichtet und zusammen in einer zusammengesetzten Bahn 230 laminiert, die anschließend in einzelne photometrische Teststreifenvorrichtungen 221 geschnitten wird.
Kits
Durch den Gegenstand Erfindung werden auch Kits zur Verwendung bei der Handhabung des Gegenstands Verfahren bereitgestellt. Die Kits des Gegenstands Erfindung schließen mindestens einen Gegenstand Teststreifenvorrichtung, häufig eine Vielzahl von Teststreifenvorrichtungen, wobei die mindestens eine Teststreifenvorrichtung, mindestens ein Hautdurchbohrendes Element umfaßt. Die Kits können auch eine wiederverwendbares oder Einweg-Testgerät einschließen, das mit Wegwerf-Teststreifenvorrichtungen verwendet werden kann. Wenn eine Vielzahl von Teststreifenvorrichtungen bereitgestellt werden, können diese kollektiv innerhalb einer Kartusche verpackt sein, die wiederverwendbar oder wegwerfbar ist. Bestimmte Kits können viele Arten von Teststreifenvorrichtungen einschließen, zum Beispiel elektrochemische und/oder kolorimetrische Teststreifenvorrichtungen. Solche Teststreifenvorrichtungen können gleiche oder unterschiedliche Reagenzien enthalten. Letztendlich können die Kits weiter Anweisungen zur Verwendung des Gegenstands Teststreifenvorrichtungen enthalten und ein Meßgerät für die Bestimmung einer Analytkonzentration in einer physiologischen Probe. Diese Anweisungen können auf einem oder mehrere Verpackungen, Packungsbeilagen, Behälter in den Kits und dergleichen vorhanden sein.
Von der obigen Beschreibung und Diskussion, ist es offenkundig, dass die oben beschriebene Erfindung einen einfachen, schnellen, sicheren und überzeugenden Weg bereitstellt, um eine physiologische Probe zu erhalten und eine Analytkonzentration davon zu bestimmen. Die oben beschriebene Erfindung stellt eine Anzahl von Vorteilen, einschließlich der Benutzerfreundlichkeit, verminderte Testzeiten, Effizienz und minimalen Schmerz bereit. Als solches repräsentiert der Gegenstand der Erfindung eine signifikante Teilnahme im Fachbereich. Die Zitierung jeglicher Publikation ist für ihre Offenbarung vor dem Anmeldedatum und sollte nicht als Zugeständnis interpretiert werden, dass die vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, Publikationen durch Wirkung vorheriger Erfindungen vorweg zunehmen.
Obwohl die vorhergehende Erfindung in einigen Details durch Art von Darstellungen und Beispielen zum Zwecke von Klarheit oder Verständnis beschrieben wurde, ist es für den Fachmann angesichts der Lehre dieser Erfindung leicht ersichtlich, dass bestimmte Abänderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne den Bereich der beigefügten Ansprüche zu verlassen.

Claims

Teststreifenvorrichtung (100) umfassend: einen Biosensor mit einer elektrochemischen Konfiguration zur Bestimmung einer Eigenschaft einer physiologischen Flüssigkeit; mindestens eine Mikrokanüle (106), die Bestandteil des Biosensors ist und aus ihm herausragt; wobei die Mikrokanüle eine Öffnung (104) enthalt, die einen wesentlichen Teil der Weite, des Durchmessers und der Länge der Mikrokanüle (106) aufweist; und eine Flüssigkeitsbahn (108), die sich von dem Biosensor zu der Mikrokanüle (106) erstreckt, wobei die Flüssigkeitsbahn (108) zwischen der Öffnung (104) und dem Biosensor angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor mindestens zwei Elektroden (3, 5) enthält und die mindestens eine Mikrokanüle (106) eine planare Verlängerung einer der mindestens zwei Elektroden (3, 5) ist.
Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Elektrode (3, 5), aus der die Mikrokanüle (106) herausragt, aus einem leitfähigen Material (16) besteht, das auf ein Trägermaterial (4, 15) aufgebracht ist, und die Mikrokanüle aus dem ein Trägermaterial (4, 15) aufgebracht ist, und die Mikrokanüle aus dem Trägermaterial (4, 15) geformt ist.
Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Mikrokanüle weiterhin aus dem leitfähigen Material geformt ist.
Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mikrokanüle und die zugeordnete Elektrode aus einer einheitlichen Struktur bestehen.
Teststreifenvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Biosensor eine Zwischenschicht (12) zwischen den mindestens zwei Elektroden aufweist.
Teststreifenvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Teststreifen ferner einen Reaktionsbereich (9) zwischen den Elektroden sowie ein Redox-Reagenzsystem (14) umfaßt, das sich mindestens innerhalb des Reaktionsbereiches befindet.
Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Redox-Reagenzsystem (14) innerhalb mindestens eines Teils der Flüssigkeitsbahn enthalten ist.
Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei ein proximaler Teil der Flüssigkeitsbahn sich innerhalb des Reaktionsbereiches befindet.
Teststreifenvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, weiterhin umfassend eine Mehrzahl von Subkanälen (15), die sich aus der Flüssigkeitsbahn heraus erstrecken und mit dieser in Flüssigkeitsverbindung stehen.