DE60303122T9 - Mikrofluidische trennungskollonen und deren herstellungsverfahren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Trenn-Vorrichtungen gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 und deren Herstellung, insbesondere gepackte mehrkolonnige Vorrichtungen, wie solche, welche zum Trennen von chemischen oder biologischen Substanzen verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Chemische und biologische Trennung wird in verschiedenen industriellen und akademischen Einrichtungen durchgeführt. Eine Technik zum Durchführen derartiger Trennungen ist die Chromatographie, welche eine Anzahl von Verfahren umfasst, welche zum Trennen eng miteinander verwandter Bestandteile oder Gemische verwendet werden. Tatsächlich weist die Chromatographie viele Anwendungen auf, welche die Trennung, die Identifizierung, die Reinigung und die Quantifizierung von Bestandteilen in unterschiedlichen Gemischen aufweisen. Die Chromatographie ist ein physikalisches Trenn-Verfahren, wobei die Bestandteile typischerweise in zwei Phasen getrennt werden: eine stationäre Phase und eine mobile Phase. Probe-Bestandteile werden von einer mobilen Phase durch ein stationäres Phasen-Bett gefördert.
  • In der Kolonnen-Chromatographie bezieht sich die stationäre Phase auf eine Beschichtung an einem massiven Träger, welche typischerweise in einem Rohr oder einer Begrenzung enthalten ist. Die mobile Phase wird mittels der Schwerkraft oder einem Druckunterschied durch die stationäre Phase hindurch gedrückt. Die mobile Phase wirkt als ein Träger für eine Probenlösung. Wenn die Probelösung mit der mobilen Phase durch die stationäre Phase hindurch strömt, wandern die Bestandteile der Lösung gemäß der Wechselwirkung mit der stationären Phase und werden zu unterschiedlichen Graden gebremst. Die Zeit, welche eine bestimmte Mischung in der stationären Phase gegenüber dem in der mobilen Phase verbrachten Zeitabschnitt verbringt, bestimmt deren Geschwindigkeit durch die Kolonne (column). Die Trenn-Kolonnen (Seperation colums) können auf mehrere unterschiedliche Weisen dichtbepackt werden, obwohl konventionelle Verfahren zum Packen derartiger Kolonnen typischerweise langsam und schwierig sind. Ein einfaches Pack-Verfahren ist, ein leeres Rohr trocken-zu-bepacken, in dem Partikel mit der Vibrations-Hilfe eines Schallgerät-Bades oder eines Einkerb-Werkzeuges hinab geschüttelt werden. Ein Verdünnpipetten-Ende an einem Oberteil kann als Reservoir verwendet werden und das zu bepackende Rohr wird mit Parafilm oder einer Rohrkappe am Boden verstopft. Das trocken-bepackte Rohr kann dann am Boden-Ende mit einer Ferrule, einer Fritte und einer Steckmutter und an dem oberen Ende mit den gleichen Anschlussstücken abzüglich der Fritte befestigt sein. Die Rohr-Inhalte können ferner durch Einströmen einer unter Druck stehenden Lösung durch das Pack-Material hindurch weiter komprimiert werden. Wenn das Verdichten des Partikel-Bettes nachlässt und der Fluid-Druck stabilisiert worden ist, wird die Verrohrung an der Sohlenfläche abgetrennt und dann vor der Verwendung zusammengebaut.
  • Ein anderes Pack-Verfahren wendet einen Brei (slurry) an. Eine leere Kolonne ist an einem Pack-Reservoir wie beispielsweise einem Poros®Self-Pack®-Reservoir (PerSeptive Biosystems, Foster City, Kalifornien) angebracht, nach was die Kolonne mit einer geeigneten Menge von verdünntem Brei befüllt wird. Das Ende der Reservoir-Kolonne wird dann fest verschraubt, bevor das Rohr mit einem Fluid und einem geeigneten Instrument wie beispielsweise einer Pumpe mit einem Innendruck versehen wird. Drücke von mehreren hundert oder tausend Pfund je Quadratzoll (psi) können angelegt werden, abhängig von den Material-Eigenschaften der Verrohrung und der Möglichkeit, die Vorrichtung gegen Leckage abzudichten. Typischerweise wird im Anschluss an den Pack-Schritt ein bepacktes Rohr zum Beseitigen jedes Todvolumens (wo das Bepacken unvollständig oder nicht vorhanden ist) abgetrennt, so dass jeder kontaminierte Bereich beseitigt wird und/oder dass mehrere Abschnitte mit einer gewünschten Länge erzielt werden. Danach werden an jedem Rohrabschnitt Anschlussstücke angebracht, so dass eine Schnittstelle mit anderen Fluidik-Komponenten wie beispielsweise Pumpen ermöglicht wird.
  • Die vorhergehenden Pack-Verfahren weisen Nachteile auf, welche ihre Brauchbarkeit beschränken. Zunächst sind derartige Verfahren relativ langsam und uneffizient. Konventionelle Trockenpack- und Breipack-Verfahren erfordern typischerweise, dass die Rohrleitung abgetrennt oder gestutzt wird und dann mit Anschlussstücken zum Anschließen an andere Komponenten eingerichtet werden. Diese Schritte sind arbeitsintensiv und das Vorhandensein von zusätzlichen Anschlussstücken stellt potentielle Leckage-Problem während des Betriebs dar. Zusätzlich sind Brei-Pack-Verfahren mit allbekannten Blockade-Problemen behaftet, insbesondere, wenn sie bei Kolonnen mit kleinem Bohrdurchmesser wie beispielsweise Kapillarröhren angewendet werden. Solche ein Blockieren oder Verstopfen während des Pack-Schrittes kann verhindert, dass eine Kolonne bepackt wird, wenn überhaupt.
  • Auch kann es wünschenswert sein, dass mehrere Trenn-Kolonnen in einer einzigen Vorrichtung wie beispielsweise einer Mikrofluidik-Vorrichtung vorgesehen sind. Eine derartige Einrichtung würde einen hohen Proben-Analysen-Durchsatz durch paralleles Analysieren mehrerer Proben erlauben. Konventionelle Pack-Verfahren sind jedoch nicht geeignet, mehrere Trenn-Kolonnen gleichzeitig zu bepacken. Außerdem kann es wünschenswert sein, mehrere derartige Mikriofluidik-Vorrichtungen gleichzeitig zu bepacken, so dass das Herstellen einer großen Anzahl von derartigen Vorrichtungen ermöglicht wird.
  • Angesichts des Vorhergehenden gibt es einen Bedarf nach verbesserten Kolonnen-Pack-Verfahren. Es wäre wünschenswert, mehrere Trenn-Kolonnen an einer einzigen Vorrichtung wie beispielsweise eine Multi-Kolonnen-Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtung bereitzustellen und Verfahren zum Herstellen derartiger Vorrichtungen bereitzustellen. Es wäre auch wünschenswert Pack-Verfahren bereitzustellen, welche einfach gesteigert werden können, so dass das Herstellen von Trenn-Vorrichtungen in großen Mengen möglich ist.
  • Verschiedenartige Trenn-Vorrichtungen und Herstellungs-Verfahren sind bekannt. Beispielsweise lehrt US 6,246,892 das Herstellen einer Trenn-Vorrichtung aus zwei im Wesentlichen ebenen Substrat-Hälften, welche mittels Laser-Ablation oder Mikro-Formen aus nicht auf Silizium basierenden Materialien mit einem Muster versehen sind. Grenzflächenaktive Stoffe können zu einem Trenn-Fach geführt werden, so dass sie als "Pseudo-Pack-Kolonnen-Phase" zum Durchführen einer mizellaren, elektrokinetischen Kapillar-Chromatography dienen. In einem anderen Beispiel lehrt WO 01/38865 eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Einfangen von Kügelchen oder Partikeln in einer Vorrichtung, welche ein geätztes Glassubstrat und eine Abdeckplatte aufweist. Ein oder mehrere oberflächen-geätzte Wehre können zum Einfangen von Tröpfchen in einem tieferen Kanal verwendet werden. Mehrere Wehre und gepackte Kanäle können in Reihe angeordnet sein, wobei jeder gepackte Kanal ein anderen Typ von Kügelchen-Material aufweist, so dass unterschiedliche Trennfunktionen in Folge betreibbar sind. In einem anderen Beispiel lehrt US 4,891,120 eine Trenn-Vorrichtung, welche aus einem Halbleiter, Glas und Metall-Materialien ausgebildet ist, wobei Sprüh-Ablagerungs- und Ätz-Techniken verwendet werden.
  • Verschiedenartige Typen von Trennmedien können in Kanälen bereitgestellt sein, wie beispielsweise in situ polymesiertes Harz auf chemisch aktivierten Kanalflächen, oxidierte Silizium- oder Aluminium-Kanal-Flächen, Kohlenhydrat- oder auf Acryl basierende Vermittlungsstellen zum Ionen-Austausch, Gel-Filtration- oder Gel-elektrophoretik-Medien, hydrophobe Agarose oder oberflächen-immobilizierte Teile zum Durchführen einer Mikroaffinität-Chromatographie.
  • Es ist ein Ziel der Erfindung, die Mikrofluidik-Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 zu verbessern, so dass mehrere Trenn-Kanäle bereitgestellt werden, welche gepacktes, Partikel-Phasen-Material in einer einfach herzustellenden Vorrichtung enthalten. Dies wird von den Merkmalen im kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 erzielt. Vorteilhafte weitere Ausführungsformen sind in den Ansprüchen 2–18 beansprucht und die betroffenen Pack-Verfahren sind in den Ansprüchen 19–31 bereitgestellt.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A ist eine perspektivische Explosionsansicht einer neun-lagigen Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtung, welche acht Trenn-Kolonnen aufweist. 1B ist eine Draufsicht auf die zusammengebaute Vorrichtung von 1A. 1C ist eine vergrößerte Draufsicht auf einen ersten Abschnitt der Trenn-Vorrichtungen aus 1A–1B, welche Probe-Injektions-Öffnungen und die zugehörigen Kanäle zeigen. 1D ist eine vergrößerte Draufsicht auf einen zweiten Abschnitt der Trenn-Vorrichtung aus 1A–1B, welche Lösungs-Einlass-Öffnungen, einen Mischbereich, und ein Aufsplitt-Netzwerk zum Aufsplitten und Verteilen eines Lösungs-Gemisches unter den acht Kolonnen zeigt.
  • 2A ist eine Bodenansicht einer ersten (oberen) Platte einer ersten Klemm-Vorrichtung, welche zum Assestieren beim Kolonnen-Packen der in 1A–1B gezeigten Vorrichtung verwendbar ist.
  • 2B ist eine Draufsicht auf eine zweite (untere) Platte derselben Klemm-Vorrichtung. 2C ist eine Endansicht der in 2A dargestellten ersten Platte.
  • 2D ist eine Endansicht der in 2B gezeigten zweiten Platte.
  • 2E zeigt die erste Platte und die zweite Platte aus 2A–2B mit der in 1A–1B dargestellten Mikrofluidik-Vorrichtung, welche über die erste Platte aufgeschichtete ist.
  • 2F ist eine Schichtkörper-Schnitt-Ansicht entlang der (in 2E gezeigten) Schnitt-Linie "A"-"A" der Klemm-Vorrichtung, einschließlich der ersten Platte und der zweiten Platte, welche in den vorhergehenden Figuren gezeigt sind, welche um die in 1A–1D gezeigte Mikrofluidik-Vorrichtung herum verschraubt und geklemmt sind.
  • 3 ist eine schematische Darstellung eines Systems und Vorrichtung zum Bepacken mindestens einer TrennKolonne.
  • 4A ist eine Seiten-Ansicht der Vorrichtung von 1A–1B, welche in einem zweiten Klemm-Vorrichtungs-Mechanismus positioniert ist, welcher zum Bepacken der TrennKolonnen der Vorrichtung verwendet wird.
  • 4B ist eine Explosions-Front-Ansicht des Klemm-Mechanismus von 4A.
  • 5A ist eine schematische Darstellung eines Systems, welches einen drehbaren Zylinder zum Bepacken von mindestens einer separaten Kolonne zeigt.
  • 5B ist eine schematische Darstellung eines Querschnitts eines Abschnitts des Systems von 5A, welches den Zylinder in einer ersten Drehposition zeigt.
  • 5C ist eine schematische Darstellung eines Querschnitts eines Abschnitts des Systems von 5A, welches den Zylinder in einer zweiten Drehposition zeigt.
  • 6 ist eine Draufsicht auf eine mehrlagige Mikrofluidik-Vorrichtung, welche vierundzwanzig Trenn-Kolonnen aufweist.
  • 7A ist eine perspektivische Explosions-Ansicht eines ersten Abschnitts, welcher die erste bis einschließlich die dritte Lage aufweist, der Mikrofluidik-Vorrichtung, welche in 6 gezeigt ist.
  • 7B ist eine perspektivische Explosions-Ansicht eines zweiten Abschnitts, welcher die vierte bis einschließlich die sechste Lage aufweist, der Mikrofluidik-Vorrichtung, welche in 6 gezeigt ist.
  • 7C ist eine perspektivische Explosionsansicht eines dritten Abschnitts, welcher die siebte bis einschließlich die neunte Lage aufweist, der Mikrofluidik-Vorrichtung, welche in 6 gezeigt ist.
  • 7D ist eine perspektivische Explosionsansicht eines vierten Abschnitts, welche die zehnte bis einschließlich die zwölfte Lage aufweist, welche in 6 gezeigt ist.
  • 7E ist eine Schnittkörperansicht von 7A–7D im verkleinerten Maßstab, welche eine perspektivische Explosionsansicht der Mikrofluidik-Vorrichtung aus 6 zeigt.
  • 8 ist eine schematische Darstellung eines Systems, welches einen horizontal angeordneten Zylinder zum Bepacken von mindestens einer Trenn-Kolonne zeigt.
  • 9 ist eine schematische Darstellung eines Systems, welches einen mechanisch gerührten Zylinder zum Bepacken von mindestens einer Trenn-Kolonne zeigt.
  • 10 ist eine schematische Darstellung eines Systems, in welchen ein mittels Schwerkraft eingespeister Fluss-Strom zum Bepacken mindestens einer Trenn-Kolonne anwendet wird.
  • 11 ist eine schematische Darstellung eines Systems, in welchen ein Wirbelbett zum Bepacken von mindestens einer Trenn-Kolonne angewendet wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Kolonne" bezieht sich auf einen Bereich einer Fluidik-Vorrichtung, welches stationäres Phasen-Material aufweist, welches typischerweise einen dichtgepackten Feststoff aufweist. In den hierin beschriebenen Mikrofluidik-Vorrichtungen wird der Begriff "Kolonne" synonym mit einem bepackten Trenn-Kanal verwendet.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "mikrofluidik" bezieht sich auf zum Hindruch-Passieren oder Führen von Fluiden geeigneter Strukturen oder Vorrichtungen, welche mindestens eine Abmessung von weniger als 500 μm aufweisen.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Druckbehälter" bezieht sich auf einen Behälter, welcher im wesentlichen gegen eine unbeabsichtigte Leckage abgedichtet ist und zur Beaufschlagung mit einem Druck geeignet ist, welcher wesentlich größer als der Atmosphären-Druck ist.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Brei" (slurry) bezieht sich auf ein Gemisch aus Feststoff und einem Lösungsmittel, vorzugsweise eine Suspension aus Partikeln in einem Lösungsmittel.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Matrize" bezieht sich auf eine Materiallage oder Platte, welche im wesentlichen eben ist, aus welcher eine oder mehrere verschieden gestaltete und ausgerichtete Abschnitte hindurch durch die gesamte Lagendicke geschnitten oder anderweitig beseitigt worden sind und welche eine wesentliche Fluid-Bewegung in der Lage (z.B. in der Form von Kanälen oder Kammern im Gegensatz zu einfachen Durchgangslöchern zum Fluid-Übertragen durch eine Lage zu einer anderen hindurch) erlaubt. Die Umrisse der Schnitte oder der auf andere Weise beseitigten Abschnitte bilden die seitlichen Mikrostruktur-Grenzen aus, welche ausgebildet sind, wenn eine Matrize zwischen anderen Lagen sandwichartig angeordnet ist, wie beispielsweise Substrate und/oder andere Matrizen.
  • Fluidik-Vorrichtungen im Allgemeinen:
  • Erfindungsgemäße Kolonnen-Herstellungs-Verfahren können für verschiedenartige Fluidik-Vorrichtungen angewendet werden, welche Vorrichtungen aufweisen, in welchen konventionelle Messrohre, Kapillar-Rohre oder Mikrofluidik-Kanäle angewendet werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Fluidik-Vorrichtung unter Verwendung von Matrizen-Lage oder -Platte zum Definieren von Kanälen und/oder anderen Mikrostrukturen konstruiert. Beispielsweise kann ein computer-gesteuerter Plotter, welcher zum Empfangen einer Schneid-Klinge modifiziert ist, zum Schneiden verschiedenartiger Muster durch eine Material-Lage hindurch verwendet werden. Eine derartige Klinge kann entweder zum Ausschneiden von aus der Matrizenlage ablösbaren oder beseitigbaren Abschnitten oder zum Ausbilden von Schlitzen verwendet werden, welche bestimmte Bereich einer Lage trennen, ohne dass irgendein Material beseitigt wird. Alternativ kann ein computer-gesteuerter Laser-Schneider zum Ausschneiden von Abschnitten durch eine Material-Schicht hindurch verwendet werden. Während das Laser-Schneiden zum Erzielen präzise dimensionierter Mikrostrukturen verwendet werden kann, weist das Verwenden eines Lasers zum Schneiden einer Lage inhärent die Beseitigung von etwas Material auf. Andere Beispiel-Verfahren, welche zum Ausbilden von Matrizen-Lagen angewendet werden können, weisen konventionelle Präge- oder Stanz-Technologien aufweisen. Die oben erwähnten Verfahren zum Hindurchschneiden durch eine Matrizen-Lage oder -Platte erlauben, dass robuste Vorrichtungen im Vergleich zu konventionellen Oberflächen-Mikrobearbeitungs- oder Material-Beseitigungs-Techniken schnell und unaufwendig herstellbar sind, welche konventionellerweise zum Produzieren von Mikrofluidik-Vorrichtungen verwendet werden.
  • Nachdem ein Abschnitt einer Matrizen-Lage ausgeschnitten oder beseitigt worden ist, bilden die Umrisse des Schnitts oder des auf andere Weise beseitigten Abschnitts die seitlichen Grenzen von Mikrostrukturen, welche nach dem sandwichartigen Anordnen einer Matrize zwischen Substraten und/oder anderen Matrizen vervollständigt sind. Die Dicke oder Höhe der Mikrostrukturen, wie beispielsweise von Kanälen oder Kammern, kann durch Ändern der Dicke der Matrizen- Schicht oder durch Anwenden mehrerer im Wesentlichen identischer Matrizen-Lagen variiert werden, welche eine auf der anderen gestapelt sind. Wenn in einer Mikrofluidik-Vorrichtung zusammengebaut, sind die Ober- und die Bodenfläche zum Paaren mit einer oder mehreren Lagen (wie beispielsweise Matrizen-Lagen oder Substrat-Lagen) zum Ausbilden einer im wesentlichen umschlossenen Vorrichtung vorgesehen, welche typischerweise mindesten eine Einlassöffnung und mindestens eine Auslass-Öffnung aufweist.
  • Verschiedenartige Mittel können zum Abdichten oder Zusammenkleben der Lagen einer Vorrichtung verwendet werden. Beispielsweise können Klebstoffe verwendet werden. In einer Ausführungsform können eine oder mehrere Lagen einer Vorrichtung aus einem einseitigem oder doppelseitigem Klebeband hergestellt sein, obwohl andere Verfahren zum Verkleben von Matrizen-Schichten verwendbar sind. Ein Abschnitt des Bandes (mit der gewünschten Gestalt und mit den gewünschten Abmessungen) kann zum Ausbilden von Kanälen, Kammern und/oder Öffnungen geschnitten und beseitigt werden. Eine Band-Matrize kann dann mit auf einem Trage-Substrat mit einer geeigneten Decklage zwischen Band-Lagen oder zwischen Lagen aus anderen Materialien angeordnet werden. In einer Ausführungsform könne die Matrizen-Lagen aufeinadergestapelt sein. In dieser Ausführungsform kann die Dicke oder Höhe der Kanäle in einer bestimmten Matrizen-Lage variiert werden durch Variieren der Dicke der Matrizen-Lage (z.B. dem Band-Träger und dem Klebematerial daran) oder durch Verwenden mehrere im Wesentlichen identischer Matrizen-Lagen, welche aufeinadergestapelt sind. Verschiedenartige Band-Typen können in einer derartigen Ausführungsform verwendet werden. Geeignete Bandträger-Materialien umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyester, Polycarbonate, Polytetrafluorethylene, Polypropylene und Polyimide. Derartige Bänder können unterschiedlichen Aushärt-Verfahren aufweisen, welche das Aushärten mittels Druck, Temperatur oder eine chemische oder eine optische Wechselwirkung aufweisen. Die Dicke von diesen Träger-Materialien und Klebstoffen kann variiert werden.
  • In einer andern Ausführungsform können die Vorrichtungs-Lagen ohne das Verwenden eines Klebstoffes direkt verbunden werden, so dass eine starke Haftfestigkeit (welche besonders für Hochdruck-Anwendungen wünschenswert ist) bereitgestellt wird und dass mögliche Kompatibilitäts-Probleme zwischen derartigen Klebstoffen und Lösungsmitteln und/oder Proben eliminiert werden. Wünschenswerte Betätigungsdrücke sind vorzugsweise größer als ungefähr 10 psi (69 kPa), bevorzugter größer als 100 psi (690 kPa) und am bevorzugtesten noch größer als ungefähr 400 psi (2,8 Mpa). Spezielle Verfahrens-Beispiele zum direkten Lage-Verbinden von unausgerichteten Polyolefinen wie beispielsweise unausgerichtetes Polypropylen zum Ausbilden von matrizenbasierenden Mikrofluidik-Strukturen sind in der parallel anhängigen U.S. Patent Anmeldung Serien Nr. 10/313,231 (eingereicht am 6, Dezember 2002) offenbart, welche dem Anmelder der vorliegenden Anmeldung gehört. In einer Ausführungsform können mehrere Schichten aus 7,5 mikrozoll (188 μm) dickem "Clear Tear Seal"-Polypropylen (American Profol, Cedar Rapids, IA), welche mindestens eine Matrizen-Lage aufweisen, aufeinander gestapelt sein, zwischen Glass-Scheiben angeordnet sein und zusammengedrückt sein, so dass ein Druck von 0,26 psi (1,79 kpa) auf den geschichteten Stapel angelegt ist, und dann in einem Industrieofen für einen Zeitraum von ungefähr 5 Stunden bei einer Temperatur von 154°C erwärmt werden, so dass eine permanent verbundene Mikrostruktur erzielt wird, welche zum Verwenden in Hoch-Druck-Kolonnen-Pack-Verfahren gut geeignet ist. In einer anderen Ausführungsform können mehrere Schichten aus 7,5 millizoll (188 μm) dickem "Clear Tear Seal"-Polypropylen (American Profol, Cedar Rapids, IA), welche mindestens eine Matrizen-Lage aufweisen, aufeinander gestapelt sein. Mehrere Mikrofluidik-Vorrichtungs-Anordnungen können aufeinander gestapelt sein, wobei eine dünne Folie zwischen jeder Vorrichtung angeordnet ist. Der Stapel kann dann zwischen isolierenden Platten angeordnet werden, für etwa 5 Stunden auf 152°C erwärmt werden, mit einem unter Druck gesetzten Fluss aus Umgebungsluft für mindestens 30 Minuten abgekühlt werden, wieder auf 146°C für ungefähr 15 Stunden erwärmt werden und dann auf eine identische Weise wie im ersten Abkühl-Schritt abgekühlt werden. Während jedem Erwärmungs-Schritt wird an den Mikrofluidik-Vorrichtungen ein Druck von ungefähr 0,37 psi (2,55 kPa) angelegt.
  • Besonders auf Matrizen basierende Herstellungsverfahren erlauben sowohl im Prototyping als auch in der Massenproduktion ein sehr schnelles Herstellen von Vorrichtungen. Das Rapid Prototyping ist zum Ausprobieren und zum Optimieren neuer Vorrichtungs-Designs außerordentlich wertvoll, da die Designs schnell durchgeführt, getestet und (falls notwendig) modifiziert und weiter getestet werden können, so dass ein gewünschtes Ergebnis erzielt wird. Die Möglichkeit, Vorrichtungen mit Matrizen-Herstellungs-Verfahren schnell zu prototypen, erlaubt auch, dass viele unterschiedliche Varianten eines bestimmten Designs getestet und gleichzeitig ausgewertet werden können.
  • In einer anderen Ausführungsform können Mikrofluidik-Vorrichtungen zum Verwenden mit den erfindungsgemäßen Verfahren aus Materialien wie beispielsweise Glas, Silizium, Silizium-Nitrid, Quarz oder ähnlichen Materialien hergestellt werden. Verschiedenartige konventionelle Bearbeitungs- oder Mikro-Bearbeitungs-Techniken wie jene, welche in der Halbleiter-Industrie bekannt sind, können zum Ausbilden von Kanälen, Durchgangslöchern und/oder Kammern in diesen Materialien verwendet werden. Beispielsweise können Techniken verwendet werden, welche Nass oder Trocken-Ätzen und Laser-Ablation aufweisen. Durch das Verwenden derartiger Techniken können Kanäle, Kammern und/oder Öffnungen in einer oder mehreren Flächen eines Materials ausgebildet werden oder können ein Material durchdringen.
  • Noch andere Ausführungsformen können aus verschiedenartigen Materialien unter Verwendung gut bekannter Techniken wie beispielsweise Prägen, Stanzen, Gießen und Weich-Lithography hergestellt werden.
  • Zusätzlich zu der Verwendung von Klebstoffen und den oben diskutierten klebstofflosen Klebe-Verfahren können auch andere Techniken zum Anbringen einer oder mehrerer Lagen von Mikrofluidik-Vorrichtungen verwendet werden, welche für die Erfindung zweckmäßig sind, wie es einem Fachmann im Abringen von Materialien erkennen würde. Beispielsweise können Anbring-Techniken, welche thermische, chemische oder lichtaktivierte Verbindungs-Schritte aufweisen; mechanischen Anbringen (wie beispielseise das Verwenden von Klammern oder Schrauben zum Anlegen von Druck an den Lagen) und/oder andere äquivalente Kupplungs-Verfahren verwendet werden.
  • Bevorzugte Fluidik-Vorrichtungen
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist eine druckangetriebene Fluidik-Vorrichtung mehrere Kanäle auf, welche zum Ausbilden von Trenn-Kolonnen bepackt werden können, welche zum Durchführen einer Flüssigkeits-Chromatographie ausreichend sind. Vorzugsweise erlaubt eine solche Vorrichtung, dass mehrere unterschiedliche Proben unter Verwendung einer minimalen Anzahl von aufwendigen System-Komponenten wie beispielsweise Pumpen, Impuls-Dämpfer, usw. gleichzeitig separierbar sind. Beispielsweise stellen die 1A–1B eine Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtung 10 dar, welche acht Trenn-Kanäle 45A–45N aufweist, welche ein stationäres Phasen-Material 47 enthalten. (Obwohl die 1A–1B zeigen, dass die Vorrichtung 10 acht Trenn-Kolonnen 45A–45N hat, ist es für den Fachmann naheliegend, dass jede Anzahl von Kolonnen 45A–45N vorgesehen werden kann. Aus diesem Grund repräsentiert die Bezeichnung "N" eine Variable und könnte jede gewünschte Anzahl von Kolonnen repräsentieren. Diese Konvention wird durchgängig in diesem Dokument verwendet). Die Vorrichtung 10 kann mit neun im Wesentlichen ebene Vorrichtungs-Lagen 11–19 konstruiert werden, welche mehrere Matrizen-Lagen 12–18 aufweisen. Jede der neun Vorrichtungs-Lagen 11–19 definiert zwei Ausrichtungs-Löcher 20, 21, welche im Zusammenhang mit externen Stiften (nicht gezeigt) verwendet werden, um das Ausrichten der Lagen 11–19 während der Konstruktion zu unterstützen und/oder um das Ausrichten der Vorrichtung 10 mit einer externen Schnittstelle während eines Bepackungs-Verfahrens zu unterstützen.
  • Die erste Vorrichtungslage 11 definiert mehrere Fluidik-Öffnungen: zwei Lösungsmittel-Einlass-Öffnungen 22, 24 werden zum Zuführen von (Mobile-Phase-) Lösungsmittel in der Vorrichtung 10 verwendet; acht Probe-Öffnungen 28A–28N erlauben, dass die Probe in die acht (in den Kanälen 45 vorgesehnen) Kolonnen einführbar sind; eine Brei-Einlass-Öffnung 26, welche während eines Kolonnen-Pack-Verfahrens verwendet wird, so dass der Brei der Vorrichtung 10 zuführbar ist; und eine Fluidik-Auslass-Öffnung 30, welche verwendet wird [1] während dem Bepack-Verfahren, so dass das (Brei-) Lösungsmittel aus der Vorrichtung 10 entweichen kann; und [2] während der Betätigung der Trenn-Vorrichtung 10, um Abwasser aus der Vorrichtung 10 zu befördern. Alternativ können mehrere Auslass-Öffnungen (nicht gezeigt) vorgesehen sein, so dass ein getrennter Transport des Abwasser-Stroms aus jedem Trenn-Kanal 45A–45N heraus aus der Vorrichtung 10 bereitstellbar ist. Wegen der großen Anzahl von in 1A–1B gezeigten Elemente sind Ziffer in der alphanumerischen Gruppenfolge (z.B. Probe-Einlass-Öffnungen 28A–28N) in den Zeichnungen aus Gründen der Klarheit weggelassen.
  • Jede der ersten durchgängigen sechs Lagen 11–16 definiert acht optische Detektions-Fenster 32A–32N. Das Ausbilden dieser Fenster 32A–32N durch diese Vorrichtungs-Lagen 11–16 hindurch erleichtert die optische Detektion, in dem lokal die Dicke des Materials reduziert wird, welches Kanal-Abschnitte 70A–70N (von oben und von unten) begrenzt, welche stromabwärts von den Kolonnen enthaltenden Kanälen 45A–45N angeordnet sind, wobei daher die Materialmenge zwischen einem externen optischen Detektor (nicht gezeigt) wie beispielsweise einem UV-VIS Detektor und den Proben reduziert ist, welche in den Abschnitten 70A–70N enthaltenden sind. Verschiedenartige Typen von optischen Detektoren können verwendet werden, so dass mindestens eine Eigenschaft einer Substanz detektierbar wird, welche aus den bepackten Trenn-Kanälen 45A–45N eluiert ist.
  • Die zweiten durchgängigen siebten Lagen 12–17 definieren jeweils ein erstes Lösungsmittel-Durchgangsloch 22A zum Übertragen eines Mobile-Phase-Lösungsmittels aus einer ersten Mobile-Phase-Einlass-Öffnung 22 zu einem ersten Mobile-Phase-Kanal 64, welcher in der achten Lage 18 definiert ist, mit weiteren Lösungsmittel-Durchganglöchern 24A, welche in den zweiten durchgängigen fünften Lagen 12–15 zum Transport eines zweiten Mobile-Phase-Lösungsmittels definiert sind zu dem Kanal 46, welcher in der sechsten Lage 16 definiert ist. Zusätzliche Durchgangslöcher 30A sind in den zweiten durchgängigen sechsten Lagen 12–16 definiert zum Bereitstellen eines Fluid-Weges zwischen der Fluidik-Öffnung 30 und dem Abwasser-Kanal 62, welcher in der siebten Lage 17 definiert ist. Ein Durchgangsloch 26A, welches in der zweiten Lage 12 definiert ist, überträgt Brei aus der Brei-Einlass-Öffnung 26 zu einem Querkanal 38, welcher in der dritten Lage 13 definiert ist, während eines Brei-Bepackungs-Verfahrens. Vorzugsweise füllt Partikelmaterial, welches mittels des Brei-Bepackungs-Verfahrens abgelagert wird, nicht nur die mehreren Trenn-Kanäle 45A–45N, sondern füllt auch den Kanal 42 und mindestens einen Abschnitt des Kanals 38 aus. Die zweite Lage 12 definiert ferner acht Probe-Kanäle 35A–35N, wobei jeder einen vergrößerten Bereich 34A–34N hat, welcher zu der Probe-Einlass-Öffnung 28A–28N ausgerichtet ist, welche in der ersten Lage 11 definiert ist.
  • Zusätzlich zu den vorher beschriebenen Strukturen definiert die dritte Lage 13 einen länglichen Kanal 38 und acht Probe-Durchgangslöcher 36A–36N, wobei jedes zu den Enden eines korrespondierenden Probe-Kanals 35A–35N ausgerichtet ist. Die vierte Lage 14 definiert einen Verteiler-Kanal 42 und acht Probe-Durchgangslöcher 44A–44N, welche mit den Durchgangslöchern 36A–36N in der dritten Lage 13 ausgerichtet sind. Der Verteiler-Kanal 42 stellt eine Fluid-Kommunikation mit den Trenn-Kanälen 45, welche in der fünften Lage 15 definiert sind, und dem länglichen Kanal 38 bereit, welcher in der dritten Schicht 13 definiert ist. Die Trenn-Kanäle 45 sind vorzugweise ungefähr 40 millizoll (1 mm) breit oder schmaller. Als eine Alternative zu dem Verteilerkanal 24 könnte eine Verbindungsstelle mit strahlenförmig ausgehenden Abschnitten (nicht gezeigt) verwendet werden.
  • Eine poröse (Proben-) Fritte 40 ist zwischen der dritten Lage 13 und den vierten Lagen 14 angeordnet. Die Funktion dieser Fritte 40 ist das stationäre Phasen-Material 47 in den Trenn-Kanälen 45A–45N zu halten, dennoch die Passage eines Fluids zu ermöglichen, wenn dies gewünscht wird (d.h. Fluidik-Proben, welche der Vorrichtung 10 durch die Proben-Öffnungen 28A–28N) zugeführt werden. Obwohl verschiedenartige Fritten-Materialien verwendet werden könne, ist die Fritte 40 (zusammen mit den Fritten 50, 51) vorzugsweise aus einer permeablen Polypropylen-Membran konstruiert, wie beispielsweise einer 1-millizoll-dicken Celgard 2500 Membran (55% Porösität, 0,209 × 0,054 μm Poren-Größe, Celgard Inc., Charlotte, NC), insbesondere wenn die Lagen 11–19 der Vorrichtung 10 unter Verwendung eine klebstofflosen Wärmekleb-Verfahrens, wobei wie oben beschrieben Platten angewendet werden, aneinander geklebt sind. Vorzugsweise weist das Fritten-Material eine durchschnittliche Porengröße auf, welche kleiner als die durchschnittliche Partikel-Größe der Partikel ist, welche in die Vorrichtung 10 dichtzubepacken sind, so dass sichergestellt ist, dass das Pack-Material in der Vorrichtung 10 gehalten wird. Die Anmelder haben favorisierbare Ergebnisse unter Verwendung dieses spezifischen Fritten-Materials erzielt, ohne eine erkennbare Dochtwirkung oder eines erkennbaren Seitenflusses in der Fritte trotz des Verwendens eines einzelnen Streifens 40 der Fritten-Membran, um mehrere benachbarte Kolonnen enthaltende Kanäle zu bedienen. Als eine weniger bevorzugte Alternative zu der einzelnen Fritte 40 können mehrere diskrete Fritten (nicht gezeigt) von verschiedenartig porösen Materialtypen und Dicken eingewechselt werden.
  • Die sechste Lage 16 definiert einen Kanal 46, welcher ein zweites Mobile-Phase-Lösungsmittel aus Durchgangslöchern 24A zu dem in der siebten Lage 17 definierten Schlitz 52 überträgt, was das Vermischen der beiden Lösungsmittel in dem Kanal 64 stromabwärts des Schlitzes 52 erleichtert. Ferner sind in der sechsten Lage 16 acht Durchgangslöcher 48A–48N zum Zuführen eines gemischten Mobile-Phase-Lösungsmittels zu den stromaufwärtigen Enden der Trennkanäle 45A–45N und ein zweiter Satz von acht Durchgangslöchern 49A–49N an stromabwärtigen Ende desselben Trenn-Kanals 45 zum Transportieren von Abwasser aus den stromabwärtigen Enden der Trennkanäle 45A–45N definiert. Beide Fritten 50, 51 sind zwischen der sechsten und der siebten Lage 16 und 17 platziert. Die erste (Mobile-Phase-Lösungsmittel-) Fritte 50 ist unmittelbar über dem ersten Satz von acht Durchgangslöchern 48A–48N platziert, wobei die zweite (mobile Phase + Probe-) Fritte 51 unmittelbar über dem zweiten Satz von acht Durchgangslöchern 49A–49N und unter einem ähnlichen Satz von acht Durchgangslöchen 60A–60N platziert ist, welcher in der siebten Lage 17 definiert ist. Die siebte Lage 17 definiert einen Kanal-Abschnitt 58, zwei Medium-Abzweig-Kanal-Abschnitte 56A–56B und acht Durchgangslöcher 54A–54N zum Übertragen des Mobile-Phase-Lösungsmittels durch die Fritte 50 und die Durchgangslöcher 48A–48N hindurch zu den Trenn-Kanälen 45, welche in der fünften Lage 15 definiert sind. Die siebte Lage 17 definiert ferner einen stromabwärtigen Verteilerkanal 62, welcher während dem Trennen ein Mobile-Phase-Lösungsmittel und die Probe empfängt und welcher das (Brei-) Lösungsmittel während dem Kolonnen-Bepacken empfängt zum Leiten derartiger Fluide durch die Durchgangslöcher 30A hindurch zu den Fluidik-Ausgangs-Öffnungen 30, welche in der ersten Vorrichtungs-Lage 11 definiert sind.
  • Die achte Lage 18 definiert einen Mischkanal 64, einen erweiterten Abzweigungskanal-Abschnitt 68 und vier kleine Abzweigungskanal-Abschnitte 66A–66D. Die achte Lage 18 definiert ferner acht parallele Kanal-Abschnitte 70A–70N stromabwärts von der Fritte 51 zum Empfangen von Abwasser während des Trennens oder eines Lösungsmittels während des Brei-Bepackens und zum Transportieren eines derartigen(r) Fluids(e) zu dem Verteilungs-Kanal 62, welcher in der siebten Lage 17 definiert ist. Die neunte Lage 19 dient als eine Abdeckung für die Kanal-Strukturen, welche in der achten Lage 18 definiert sind.
  • 1B ist eine Draufsicht auf die zusammengebaute Vorrichtung 10 von 1A. 1C–1D stellen vergrößerte Ansichten der beiden Abschnitte der Vorrichtung 10 bereit. 1C zeigt die Proben-Injektions-Kanäle 35A-35N mit den zugehörigen erweiterten Bereichen 34A–34N, welche mit den Probe-Einlass-Öffnungen 28A–28N ausgerichtet sind, welche in der ersten Lage 11 definiert sind. Zur Vereinfachung wurde die Fritte 40 aus der 1C weggelassen, obwohl die 1A–1B ordnungsgemäß die zwischen den Probe-Durchgangslöchern 36A–36N, 44A–44N stromaufwärts von der Stelle platzierte Fritte 40 zeigen, wo die Proben auf die Trenn-Kanäle 45A–45N injiziert werden, welche mit Pack-Partikel-Stationären-Phase-Material befüllbar sind. 1D zeigt die Misch- und Aufsplitt-Kanal-Strukturen, welche das Mobile-Phase-Lösungsmittel zu den Kolonnen enthaltenden Kanälen 45A–45N überträgt, Während der Betätigung der Vorrichtung 10 wird ein erstes Mobile-Phase-Lösungsmittel in eine erste Lösungsmittel-Einlass-Öffnung 22 injiziert und strömt in den Kanal 64 hinein. Ein zweites Mobile-Phase-Lösungsmittel wird in eine zweite Lösungsmittel-Einlass-Öffnung 24 injiziert und strömt durch den Kanal-Abschnitt 46 durch einen Schlitz 52 hindurch, wo es mit dem ersten Lösungsmittel in dem Kanal 64 überlagert und zusammengeführt wird. Die zwei überlagerten Lösungsmittel vermischen sich in dem Kanal 64 und in dem nachfolgenden Kanal-Abschnitt 58, wonach der vermischte Lösungsmittel-Strom in acht Abschnitte oder Unterströme mittels eines Transports durch einen Splitter 55 hindurch aufgesplittet wird, welcher einen erweiterten Abzweigungs-Kanal-Abschnitt 68, zwei Medium-Abzweigungs-Kanal-Abschnitte 56A, 56B und vier kleine Abzweigungs-Kanal-Abschnitte 66A–66D aufweist. Die acht Lösungsmittel-Gemisch-Unterströme werden dann durch Durchgangslöcher 54A–54N und 48A–48N hindurch in die (Kolonnen enthaltenden) Trenn-Kanäle 45A–45N injiziert. Zur Vereinfachung ist die Fritte 50, welche zwischen den Durchgangslöchern 54A–54N und 48A–48N angeordnet ist, in 1D weggelassen, obwohl diese Fritte 50 ordnungsgemäß in 1A–1B vorgesehen ist.
  • Vorzugsweise sind die verschiedenartigen Lagen 11–19 der Vorrichtung 10 aus unausgerichtetem Polypropylen hergestellt und unter Verwendung eines klebstofflosen Klebe-Verfahrens verklebt, wie beispielsweise Verfahren, in welchen wie oben beschriebenen Platten angewendet werden. Dieses Konstruktions-Verfahren erzielt chemisch beständige Vorrichtungen, welche eine starke Haftfestigkeit haben, beides wünschenswerte Eigenschaften zum Widerstehen eines Kolonnen-Pack-Verfahrens und der nachfolgenden Betätigung zum Bereitstellen eines Trenn-Nutzens.
  • Während Trenn-Kolonnen von unterschiedlicher Länge in den erfindungsgemäßen Trenn-Vorrichtungen wie in der Vorrichtung 10 vorgesehen sein können, sind derartige Kolonnen in der Länge vorzugsweise größer oder gleich ungefähr 1 cm, so dass eine angemessene Trenn-Wirkung bereitgestellt wird. Kolonnen, welche viel länger als 1 cm sind, können gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Während die in 1A–1D dargestellte Vorrichtung 10 eine bevorzugte Fluidik-Vorrichtung repräsentiert, kann eine weite Vielfalt von anderen Fluidik-Vorrichtungen verwendet werden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Fluidik-Vorrichtung ein oder mehrere Rohre, insbesondere Kapillarrohre, aufweisen. Beispielsweise können Kapillarrohre in einem oder mehreren Kanälen einer Mikrofluidik-Vorrichtung eingebettet sein.
  • Wie kurz oben beschrieben, ist der Verteilungs- oder Verbindungs-Kanal 42 und mindestens ein Abschnitt des stromaufwärtigen Kanals 38 mit Partikel-Material mittels einem (unten beschriebnen) Brei-Pack-Verfahren befüllt. Dies lässt einen "Hinterrand" aus Pack-(Partikel)-Material in dem Kanal 38 zurück, welcher weit entfernt von dem Injizier-Bereich (d.h. den Mobile-Phase-Injektions-Durchganglöchern 44A–44N, welche der Fritte 40 benachbart sind, und den Probe-Injizier-Durchganglöchern 48A–48N, welche der Fritte 50 benachbart sind) ist, wo die Mobile-Phase und die Probe in den Kolonnen enthaltenden Kanälen 45A–45N bereitgestellt sind. Bei der Betätigung werden die mobile Phase und die Probe direkt auf die Kolonnen in den Kanälen 45A–45N gut stromabwärts von dem Hinterrand des Partikelmaterials in den Kanal 38 injiziert. Es ist vorteilhaft, dass der Proben-Fluss durch den Hinterrand-Bereich des Partikel verhindert wird, um ein Hoch-Qualitäts-Trennen zu begünstigen, da der Hinterrand typischerweise nicht gut gepackt ist. D.h., da die Trennqualität in der Chromatographie schwerlich von der Größe des injizierten Stopfen abhängt, wobei ein kleiner gutausgebildeter Stopfen allgemein bessere Ergebnisse bereitstellt, ist es wünschenswert zu vermeiden, dass eine Proben in einen Bereich injiziert wird, welcher nicht gleichmäßig mit Partikeln bepackt ist. Ein Kolonneneigener Injizierschacht stromabwärts des Hinterrands des Packmaterials begünstigt kleine und gut ausgebildete Probe-Stopfen.
  • In Liquid-Chromatographie-Anwendungen ist es oftmals wünschenswert, die Zusammensetzung der mobilen Phase während einer bestimmten Trennung zu ändern. Wenn mehrere Trenn-Kolonnen in einer einzigen eingegliederten Vorrichtung (wie beispielsweise der Vorrichtung 10) bereitgestellt sind und die Zusammensetzung der mobilen Phase zu einer Änderung über die Zeit neigt, ist es dann für die mobile Phase wünschenswert, dass sie, nach einer üblichen Längsdistanz von dem Mobilen-Phase-Einlass, eine im Wesentlichen identische Mischung von der eine Kolonne zu der nächsten aufweist. Dies wird mit der Vorrichtung 10 auf Grund von zwei Faktoren erzielt: (1) das Volumen des Weges von jedem (abgesplitteten) Mobile-Phase-Lösungsmittel-Unterstrom (gezeigt in 1D) ist in jeder Kolonne im Wesentlichen das gleiche; und (2) jeder Fluss-Weg stromabwärts des Fluidik-(Mobilen Phase und Proben)-Einlasses ist durch im Wesentlichen den gleichen Widerstand charakterisiert. Der erste Faktor, im wesentlichen gleiche Unterstrom-Fluss-Wege, wird durch das Design des Komposit-Splitters begünstigt, welcher die Elemente 58, 68, 56A–56B und 66A–66D vereinigt. Der zweite Faktor, wesentliche Gleichheit des Widerstands von jeder Kolonne, wird sowohl vom Design der Fluidik-Vorrichtung 10 als auch der Herstellung von mehreren in Fluid-Kommunikation stehenden Kolonnen (z.B. weisen sie einen gemeinsamen Auslass auf) begünstigt, wobei ein hierin offenbartes Brei-Pack-Verfahren verwendet wird. Wo mehrere Kolonnen in Fluid-Kommunikation mit einem gemeinsamen Auslass stehen, wird der Brei-Fluss in der Vorrichtung 10 hin zu einem Bereich mit niedrigerem Widerstand vorgespannt. Je mehr Brei zu einem Partikel-Bereich während dem Bepack-Verfahren fließt, umso mehr Partikel werden abgelagert, so dass der Widerstand lokal erhöht wird, wobei daher ein Selbst-Korrektur-Verfahren zum Produzieren von einer im Wesentlichen gleichen Widerstand von einer Kolonne zu der nächsten erzielt wird.
  • Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtungen können im Wesentlichen mehr als acht Trenn-Kanäle aufweisen und die Anzahl von Trenn-Kanälen braucht nicht ein geradzahliger Exponent von zwei sein. Beispielsweise ist eine Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtung 610, welche vierundzwanzig Trenn-Kanäle 639A–639N aufweist in den 6 und 7A–7E gezeigt. Die Mikrofluidik-Trenn-Vorrichtung 610 ist mit zwölf Vorrichtungs-Lagen 611–622 konstruiert, welche mehrere Matrizen-Lagen 614, 615, 617, 618, 620 aufweisen. Jede der zwölf Vorrichtungs-Lagen 611–622 definiert fünf Ausrichtungs-Löcher 623–627, welche in Verbindung mit externen Stiften (nicht gezeigt) verwendet werden, um das Ausrichten der Lagen während der Konstruktion oder das Ausrichten der Vorrichtung 610 mit einer externen Schnittstelle, wie beispielsweise einer Klemm-Vorrichtung (nicht gezeigt), während eines Bepack-Verfahrens oder während der Betätigung der Vorrichtung 610 zu unterstützen.
  • Die ersten durchgängigen dritten Lagen 611–613 definieren eine Mehrzahl von Probe-Öffnungen/Durchganglöchern 628A–628N, welche erlauben, dass Proben in eine Mehrzahl von Trenn-Kolonnen 639A–639N (welche in der siebten Vorrichtungs-Lage 617 definiert sind) einführbar sind, und eine Mehrzahl von optischen Detektions-Fenstern 630A–630N. Zwei Probe-Öffnungen 628A–628N und 629A–629N sind jeder Trenn-Kolonne 639A–639N zugehörig, so dass ein Injizieren von genauen Probe-Volumen oder -"Stopfen" in jede Kolonne 639A–639N ermöglicht ist. Optische Detektions-Fenster 630A–630N sind auch in der ersten durchgängigen achten und der zwölften Vorrichtungs-Lage 611–618, 622 definiert. Die optischen Detektions-Fenster 630A–630N erleichtern die optische Detektion, in dem der Materialbetrag zwischen einem optischen Detektor (nicht gezeigt), wie beispielsweise einem konventionellen UV-Vis-Detktor und den Proben, welche in den Ausgabe-Analyse-Kanälen 632A–632N (welche in der zehnten Vorrichtungs-Lage 620 definiert sind) stromabwärts der Kolonnen 639A–639N enthalten sind.
  • Die vierten durchgängigen sechsten Lagen 614–616 definieren ein Mobile-Phase-Verteiler-Netzwerk 640, welches einen Mobile-Phase-Mischkanal 642, einen Komposit-Misch-Kanal 644 (welcher sich aus einer Mehrzahl von Misch-Abschnitten 646A–646N zusammensetzt) und einen Mobile-Phase-Splitter 648 aufweist (welcher sich aus einer Mehrzahl von Splitter-Abschnitten 650A–650N zusammensetzt). Die vierte Vorrichtungs-Lage 614 definiert eine Mehrzahl von Probe- Injektions-Kanälen 654A–654N. Eine erste Fritte 652 ist zwischen dem Mobile-Phase-Splitter 648 und den Probe-Injektions-Kanälen 654A–654N angeordnet. Die erste Fritte 652 (und die anderen unten beschriebenen Fritten) ist vorzugsweise aus einer permeablen Polypropylen-Membran wie zum Beispiel einer 1-millizoll dicken Celgard 2500 Membran (55% Porosität, 0,209 × 0,054 μm Porengröße, Celgard Inc., Charlotte, NC) konstruiert. Die Fünfte und die sechste Vorrichtungs-Lage 615, 616 definieren eine Mehrzahl von Proben-Injektions-Durchgangslöchern 656A–656N und 657A–657N. Ein zweite Fritte 658 ist zwischen den Probe-Injektions-Durchgangslöchern 656A–656N in der fünften Vorrichtungs-Lage 615 und den Probe-Injektions-Durchgangslöchern 657A–657N in der sechsten Vorrichtungs-Lage 616 angeordnet. Die fünften durchgängigen zwölften Vorrichtungs-lagen 615–622 definieren die ersten Mobile-Phase Durchgangslöcher 664A–664H, welche in Fluidik-Kommunikation miteinander und dem Mobile-Phase-Mischkanal 642 stehen.
  • Die fünfte und die sechste Vorrichtungs-Lage 615, 616 definieren zweite Mobile-Phase-Mischschlitze 660, 662, welche in Fluid-Kommunikation miteinander und dem Mobile-Phase-Mischkanal 642 stehen. Die siebte Vorrichtungslage 617 definiert einen Kanal-Abschnitt 666, welcher in Fluid-Kommunikation mit dem zweiten Mobil-Phase-Misch-Schlitzen 660, 662 und einer Mehrzahl von zweiten Mobil-Phase-Einlassdurchgangslöchern 668A–668D und einer Öffnung 668E steht, was in den achten durchgängigen zwölften Vorrichtungs-Lagen 618–622 definiert ist.
  • Die siebte Vorrichtungs-Lage 617 definiert die Trenn-Kanäle 639A–639N. Die siebte Vorrichtungs-Lage 617 zusammen mit der achten Vorrichtungs-Lage 618 definieren ein Brei- Verteiler-Netzwerk 670, welches einen Brei-Einlass-Kanal 672 und einen Brei-Splitter 674 (welcher aus Brei-Splitter-Abschnitten 676A–676N ausgebildet ist) aufweist. Die achten durchgängigen zwölften Vorrichtungslagen 618–622 definieren eine Mehrzahl von Brei-Durchgangslöchern 678A–678N, welche in Fluidik-Kommunikation miteinander und mit dem Brei-Einlasskanal 642 stehen.
  • Die achten und neunten Vorrichtungs-Lagen 618, 619 definieren eine Mehrzahl von Trenn-Kolonnen-Auslass-Durchgangslöcher 680A–680N, welche in Fluid-Kommunikation miteinander und den Trenn-Kolonnen 639A–639N stehen. Eine dritte Fritte 682 ist zwischen den Trenn-Kolonnen-Auslass-Durchgangslöcher 680A–680N in der achten Vorrichtungs-Lage 618 und den Trenn-Kolonnen-Auslass-Durchgangslöcher 680A–680N in der neunten Vorrichtungs-Lage 619 dazwischengelegt.
  • Die zehnte Vorrichtungs-Lage 620 definiert eine Mehrzahl von Auslass-Analyse-Kanälen 632A–632N, wobei jeder einen optischen Ausricht-Abschnitt 686A–686N aufweist (welcher mit den optischen Detektions-Fenstern 630A–630N ausgerichtet ist, welche in den ersten durchgängigen achten und zwölften Vorrichtungs-Lagen 611–612, 622 definiert sind. Abwasser-Durchgangslöcher 689A–689N, 688A–688N sind in der elften und zwölften Vorrichtungs-Lage 621, 622 definiert und stehen in Fluid-Kommunikation miteinander und den Auslass-Analyse-Kanälen 632A–632N. Vierte und fünfte Fritten 690, 692 sind zwischen die Abwasser-Durchgangslöcher 689A–689N in der elften Vorrichtungs-Lage 621 und den Abwasser-Durchgangslöcher 689A–689N in der zwölften Vorrichtungs-Lage 622 zwischengelegt.
  • Im Betrieb sind die Kolonnen 639A–639N der Vorrichtung 610 mit dem gewünschten stationären Phasen-Material bepackt, typischerweise Siliziumdioxid basierende Partikel, wie beispielsweise C-18-Sliziumdioxid-Partikel. Ein Brei aus einem Lösungsmittels (wie beispielsweise Acetonitril) und aus Partikeln wird durch die Brei-Durchgangslöcher 678A–678N hindurch in den Brei-Einlass-Kanal 672 und den Brei-Splitter 674 hinein injiziert, wonach der Brei auf jede der Kolonnen 639A–639N verteilt wird. Die zweite und die dritte Fritte 658, 682 verhindern, dass der Brei aus den Kolonnen 639A–639N durch entweder den Trenn-Kolonnen-Auslass-Durchgangslöchern 680A–680N oder den Proben-Injektions-Durchgangslöchern 656A-656N hinaus tritt. Sobald die Kolonnen 639A–639N bepackt sind, kann der Brei-Einlass-Kanal 672 abgedichtet werden, so dass ein Entpacken dort hindurch verhindert wird. Alternativ kann ein Lösungsmittel durch den Brei-Einlass-Kanal 672 während der Betätigung der Trenn-Vorrichtung injiziert werden, wobei daher durch den Fluidik-Druck des Lösungsmittels ermöglicht wird, die gewünschte Pack-Dichte aufrechtzuerhalten.
  • Zum Durchführen einer Chromatographie-Trennung unter Anwendung der Vorrichtung 610, wird die gepackte Vorrichtung in einem Chromatographie-Instrument platziert, welches eine Greif-Typ-Dichtungs-Schnittstelle hat, wie in der parallel anhängigen U.S. Patent-Anmeldung Serien Nr. 60/422,901 beschrieben, eingereicht am 31 Oktober 2002. Eines oder mehrere Lösungsmittel werden in der Vorrichtung 610 durchgängig durch die ersten und zweiten Lösungsmittel-Einlass-Öffnungen 664H, 668E vorgesehen. Wenn zwei Lösungsmittel verwendet werden (zum Beispiel zum Durchführen einer Gradient-Trennung), werden die Lösungsmittel kombiniert, wenn das zweite Lösungsmittel in den Lösungsmittel-Mischkanal 642 durch die zweiten Mobile-Phase-Mischerschlitze 660, 662 einmündet. Die verschachtelten Kanäle, welche von den Kanal-Abschnitten 646A–646N ausgebildet sind, dienen zum Bereitstellen einer ausreichenden Kanal-Länge, so dass ein Mischen stromabwärts von der Überlappung zwischen dem Schlitz 662 und dem Mischkanal 642 (verstärkt von der Mehrzahl von Richtungswechseln, welche von der mobilen Phase erfahren werden) ermöglicht wird. Nach dem Mischen mündet die mobile Phase in den Mobile-Phase-Splitter 648 ein, wo sie auf jede der Kolonnen 639A–689N gleichmäßig verteilt wird und aus der Vorrichtung durch die Abwasser-Durchgangslöcher 689A–689N und die Öffnungen 688A–688N hindurch fließt.
  • Sobald die Vorrichtung 610 durch und durch mit der mobilen Phase benetzt ist, wird der Fluss der mobilen Phase unterbrochen und die Proben werden in die Proben-Einlassöffnungen 628A–628N injiziert werden. Sobald die Proben zugeführt sind, werden die Einlass-Öffnungen 628A–628N abgedichtet und der Fluss der mobilen Phase wird wieder aufgenommen, wobei die Proben durch die Kolonnen 639A–639N hindurch gefördert werden, wodurch die gewünschte Trennung durchgeführt wird. Analyse-Instrumente (nicht gezeigt) können die Ergebnisse der Trennung über die optischen Detektions-Fenster 630A–630N überwachen. Alternativ oder zusätzlich kann das Abwasser aus den Abwasser-Durchgangslöchern 688A–688N zur zusätzlichen Analyse gesammelt werden.
  • Vorzugsweise sind die verschiedenartigen Lagen 611–622 der Vorrichtung 610 aus unausgerichtetem Polypropylen hergestellt und sind unter Verwendung eines klebstofflosen Wärmekleb-Verfahren verklebt, wobei wie oben beschrieben Platten anwendet werden. Dieses Konstruktions-Verfahren erzielt chemisch-widerstandsfähige Vorrichtungen, welche eine große Haftfestigkeit haben, beides wüschenswerte Eigenschaften zum Widerstehen eines Kolonnen-Pack-Vorgangs und der nachfolgenden Betätigung zur Bereitstellen eines Trenn-Nutzens
  • Klemm-Vorrichtung
  • Mikrofluidik-Vorrichtungen wie die Vorrichtungen 10 oder 610 können innerhalb einer Klemm-Vorrichtung zum Assistieren beim Kolonnenbepacken platziert werden. Eine erste repräsentative Klemm-Vorrichtung ist in den 2A-2F gezeigt. Die Klemm-Vorrichtung weist eine erste (obere) Platte 100 und eine zweite (untere) Platte 130 auf. Wie in der 2F gezeigt ist, können die zwei Platten 100 und 130 um eine Mikrofluidik-Vorrichtung herum sandwichartig angeordnet sein (wie bei der vorher beschriebenen Vorrichtung 10) und mit Schrauben 140 befestigt sein. Die obere Platte 100 hat Durchgangslöcher 102A, 104A ist entlang der Seiten der Platte 110 angeordnet und zum Paaren mit korrespondierenden (Gewinde-) Löcher 102B, 104B in der unteren Platte 130 zum Aufnehmen der Schrauben 140 designt. Zur Hilfe bei der Ausrichtung der Mikrofluidik-Vorrichtung zwischen den beiden Platten 100 und 130 können mehrere Stifte in der zweiten Platte 130 vorgesehen sein zum Eindringen in die Öffnungen (z.B. die Löcher 20 und 21 in der Vorrichtung 10) in einer Mikrofluidik-Vorrichtung und sich mit den Ausnehmungen 106 in der ersten Platte 100 paaren. Wenn die beiden Platten 100 und 130 die Mikrofluidik-Vorrichtung sandwichartig umgeben, grenzen die Innenflächen 124 und 134 der Platten an die Vorrichtung und sind einander zugewandt, wobei die Äußenflächen 122, 132 der Platten nach außen gewandt sind.
  • Es sind mehrere Merkmale zur Hilfe bei der Kuppelung der Klemm-Vorrichtung mit einer Mikrofluidik-Vorrichtung vorgesehen, so dass das Kolonnen-Bepacken gefördert wird. Die erste Platte 100 definiert einen Ausschnittbereich 110, welcher einen unbehinderten Weg zum Einmünden in eine Einlass-Öffnung bereitstellt, wie die Fluidik-Öffnung 26, welche in 2E gezeigt ist. Die erste Platte 100 definiert eine Ausnehmung 112, in welche eine Dichtung eingebracht ist; diese Dichtung 113 wird mit den Probe-Einlassöffnungen 28 während des Packschritts gepaart, so dass das Einmünden des Breis in die Öffnungen 28 verhindert wird. Weiter ist in der ersten Platte eine Gewinde-Ausnehmung 117 entlang dem einen Rand definiert zum Aufnehmen eines Hochdruck-Anschlussstückes 7 (nicht gezeigt), durch welches das Lösungsmittel, welches von dem Dicht-Brei separiert ist, die Mikrofluidik-Vorrichtung verlassen kann. Die Ausnehmung 117 weist eine Öffnung oder eine Fluid-Passage 118 auf, welche mit einer anderen Fluidik-Passage oder -Ausnehmung 116 verbunden ist, welche in die Innnfläche 124 der ersten Platte 100 eindringt. Die Fluidik-Passage 116 dringt in eine Fläche 115 ein, die ungefähr auf dem gleichen Level wie der Hauptteil der Innenfläche 124 ist, aber im Vergleich zu einer umgebenden ringförmigen Ausnehmung 114 erhöht ist, welche zum Halten einer ringförmigen Dichtung (nicht gezeigt) designt ist. Wie in 2E gezeigt ist eine Fluidik-Öffnung 30 einer Mikrofluidik-Vorrichtung 10 zum Ausgeben von Flüssigkeit (Lösungsmittel) aus der Vorrichtung 10 während des Pack-Vorgangs in die Fluidik-Passage 126 (und weiter zu der Passage 116 und einem externen Flüssigkeits-fördernden Anschlussstück, welches zu einer Leitung führt, welche aus der Vorrichtung austritt) designt, so dass die Fläche der Vorrichtung 10, welche unmittelbar die Fluidik-Öffnung umgibt, mit der Dichtung, welche in der ringförmigen Ausnehmung 114 enthalten ist, abdichtend im Eingriff steht, um eine ungeplante Fluid-Leckage zu verhindern. Auf diese Weise begünstig die Klemm-Vorrichtung welche eine obere und eine untere Platte 100, 130 aufweist, das unbehinderte Einmünden von Brei in eine Mikrofluidik-Vorrichtung und sorgt für eine leckagefreie Leitung des Lösungsmittels, separat von dem Brei weg von der Mikrofluidik-Vorrichtung.
  • Eine andere repräsentative Klemm-Vorrichtung 299 ist in 4A–4B gezeigt. Die Klemm-Vorrichtung weist eine erste Platte 300 und eine zweite Platte 330 auf. Die Klemm-Vorrichtung 299 ist zum Bepacken von drei Mikrofluidik-Vorrichtungen (wie die vorher beschriebene Vorrichtung 10) mit einem stationären Phasenmaterial eingerichtet; jedoch ist es für den Fachmann naheliegend, dass zum Bepacken jede gewünschte Anzahl von Klemm-Vorrichtungen vorgesehen werden können, in dem die Größe der Klemm-Vorrichtung 299 vergrößert oder verkleinert wird und die Klemm-Vorrichtung 299 repliziert wird.
  • Wie in 4A gezeigt ist, könne die beiden Platten 300, 330 sandwichartig um eine Mikrofluidik-Vorrichtung 10A herum angeordnet sein und mit Schrauben 340 und Muttern 341 befestigt sein. Die erste Platte 300 weist Durchgangslöcher 302A, 304A auf, welche entlang den Seiten der ersten Platte 300 angeordnet sind und zum zusammenpassen mit korrespondierenden Löchern 302B, 304B in der zweiten Platte 330 zum Aufnehmen der Schrauben 340 designt sind. Zur Hilfe beim Ausrichten einer Mikrofluidik-Vorrichtung 10A zwischen den beiden Platten 300, 330 können mehrere vorstehende Stifte 308 in der ersten Platte 300 zum Eindringen in Öffnungen (z.B. in die Löcher 20, 21 in der Vorrichtung 10) in einer Mikrofluidik-Vorrichtung vorgesehen sein und sich mit Ausnehmungen 306 in der zweiten Platte 330 paaren.
  • Wie vorher sind mehrere Merkmale vorgesehen, um beim Kuppeln der Klemm-Vorrichtung 299 mit einer Mikrofluidik-Vorrichtung 10 zu helfen zum Begünstigen des Kolonnen-Bepackens. Die zweite Platte 330 definiert eine Brei-Öffnung 310, welche einen unbehinderten Weg für den Brei zum Einmünden in eine Einlass-Öffnung der Vorrichtung 10 bereitstellt. Die erste Platte 300 definiert eine Ausnehmung 312, in welche eine Dichtung 313 eingesetzt ist; diese Dichtung 313 wird mit der Proben-Einlass-Öffnung 328 der Mikrofluidik-Vorrichtung 10 während dem Bepacken gepaart, so dass eine Druckfreigabe während des Pack-Verfahrens verhindert wird. In ähnlicher Weise definiert die erste Platte 300 eine Ausnehmung 314, in welche eine Dichtung 315 eingesetzt ist; diese Dichtung 315 wird mit den Lösungsmittel-Einlass-Öffnungen 22, 24 während dem Bepacken-Schritt gepaart, so dass eine Druckfreigabe während des Pack-Verfahrens verhindert wird. Wie in 4B, 5A gezeigt, können diese Merkmale wiederholt werden, so dass drei (oder sogar mehr) Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N (die Nummerierung für die Merkmale, welche den zusätzlichen Mokrofluidik-Vorrichtungen 10 zugehörig sind, welche mit dem Klemm-Mechanismus 299 befestigbar sind, sind zur Vereinfachung weggelassen) unterbringbar sind.
  • Brei-Pack-Systeme und -Verfahren
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Fluidik-Vorrichtung unter Verwendung eines Druckbehälters brei-bepackt. Ein System 200, welches zum Durchführen dieses Ergebnisses verwendbar ist, ist in 3 gezeigt. Während nur eine einzige Vorrichtung 202 als in dem Behälter 210 enthalten dargestellt ist, könne mehrere Vorrichtungen mit einem Druckbehälter gemäß den hierin offenbarten Verfahren gleichzeitig bepackt werden. Ein Druckbehälter 210 enthält ein Brei-Bad 208 mit einer Fluidik-Vorrichtung 202, welche darin angeordnet ist, so dass eine Brei-Einlass-Öffnung 206 in der Vorrichtung 202 in dem Bad 208 vollständig eingetaucht ist. Die Fluidik-Vorrichtung 202 weist eine Fluidik-Verbindung 204 auf, so dass eine im Wesentlichen leckagefreie Verbindung mit einer externen Lösungsmittel-Sammel-Vorrichtung 216 bereitgestellt wird, welche vorzugsweise auf oder unterhalb des Atmosphärendrucks gehalten wird. Wenn der Druckbehälter (mittels einer Druck-Quelle 226, einem Druck-Regler 228 und einem zugehörigen Ventil 230 und Leitungen unter Druck gesetzt wird, wird ein Druck-Unterschied über die Fluidik-Vorrichtung 202 (aufgrund von Fluid-Verbindungen sowohl mit dem Druckbehälter 210 als auch der Lösungsmittel-Sammel-Vorrichtung 216) erzeugt, welcher den Brei anregt, aus dem Breibad 208 in die Vorrichtung 202 hinein zu fließen. In der Vorrichtung 202 ist vorzugsweise mindestens eine Fritte (nicht gezeigt) bereitgestellt, um das Partikel-Material aus dem Brei zurückzuhalten, wobei dennoch dem Lösungsmittel erlaubt wird, durch den Lösungsmittel-Sammler 216 hindurchzupassieren.
  • Vorzugsweise wird der Betrieb des Systems 200 wenigstens teilweise mit einem Steurgerät 240 automatisiert. Während verschiedenartige Steuergeräte-Typen verwendbar sind, basiert das Steuergerät vorzugsweise auf einem Mikroprozessor und ist im Stande Software abzuarbeiten, welche eine Sequenz aus anwender-definierten Anweisungen aufweist. Das Steuergerät 240 ist vorzugsweise im wesentlichen mit allen Vorrichtungssteuer-Inputs zu dem und Outputs aus dem Drückbehälter 210 gekoppelt. Beispielsweise kann das Steuergerät 240 den Breifluss aus einem Brei-Versorgungs-Reservoir oder -Vorrichtung 218 zu dem Behälter 210 durch Betätigen eines Brei-Versorgungs-Ventils 220 steuern. Vorzugsweise wird der zu dem Behälter 210 zuzuführende Brei unter Druck von mindestens über dem Atmosphärendruck zugeführt, wobei Mittel wie eine Pumpe oder eine Druckzufuhr (nicht gezeigt) angewendet werden, welche der Brei-Zufuhr-Vorrichtung 218 zum Anregen des Brei-Flusses in den Behälter hinein zugehörig sind. Auf eine ähnliche Weise kann das Steuergerät 240 den Breifluss aus dem Behälter 210 zu einem Brei-Sammel-Reservoir oder -Vorrichtung 222 durch Steuern eines Breiausgabe-Ventils 224 steuern. Das Brei-Bad 208 kann mittels einer Umrührstange 212, welche in dem Behälter 210 angeordnet ist, umgerührt werden (vorzugsweise kontinuierlich), wobei die Bewegung der Umrührstange 212 von einer magnetischen Umrühr-Platte 214 angeregt wird, welche eine Verbindung mit dem Steuergerät 240 hat.
  • Wie beim Unter-Druck-Setzen des Behälters 210 kann das Steuergerät 240 mit einem Regler 228 und einem Ventil 230 gekoppelt sein, welcher die Versorgung eines unter Druck gesetzten Gases (wie beispielsweise verdichteter Stickstoff) aus einer Druckquelle 226 zu dem Behälter 210 steuert. Das Steuergerät 240 steuert vorzugsweise ein Drossel-Ventil 232, welches eine Verbindung mit einer Entlüftung 234 hat, so dass eine gesteuerte Entlüftung des unter-druck-gesetzten Gases aus dem Behälter 210 hinaus hin zum Abschluss des Pack-Verfahrens ermöglicht ist.
  • Die Anmelder haben erfolgreich erfindungsgemäße Mikrofluidik-Vorrichtungen des Designs der Vorrichtung 10 bepackt, welche hierin offenbart ist, mit einem vereinfachten System (im Vergleich zu dem System 200), welchem eine automatische Steuerung fehlt. Ein ZipperClave®Model ZC0200SS02-Druck-Behälter (Autoclave Engineers, Erie, PA) mit einem ablösbaren Deckel, wurde so modifiziert, dass durch den Deckel hindurch mehrere Fluid-Verbindungen empfangbar sind: eine Gas-Leitung, ein Brei-Auslass und ein Lösungsmittel-Auslass. Die Gas-Leitung war geeignet, regulierten unter Druck gesetzten Stickstoff aus einem externen unter Druck gesetzten Stickstoff-Kanister bereitzustellen und auch langsam unter Druck gesetzten Stickstoff aus dem Druckbehälter durch ein manuell betätigtes Nadel-Ventil auszulassen. Der Brei-Auslass wies ein langes Metallrohr zum Extrahiern von Brei aus der Nähe des Bodens des Behälters auf; dieser Auslass war mit einem manuell betätigbaren externen Ventil verbunden, welches geöffnet werden konnte, so dass unter Druck gesetztem Brei erlaubt ist, aus dem Behälter zu fließen. Der Lösungsmittel-Auslass war mit einer Klemm-Vorrichtung gemäß der in den 2A–2F gezeigten verbunden, welche eine Mikrofluidik-Vorrichtung 10 (dargestellt in 1A–1B) umgab, wobei eine leckagefreie Verbindung zwischen dem Lösungsmittel-Auslass 30 und einem externen Lösungsmittel-Sammler bereitgestellt ist, welche mittels einer mit Gewinde versehen Verrohrung und Anschlussstücken bereitgestellt wurde. Insbesondere wurde die Klemm-Vorrichtung (welche die erste und die zweite Platte 100, 130 aufweist) und die eingeklemmte Mikrofluidik-Vorrichtung 10 in dem Behälter mittels der Lösungsmittel-Auslass-Leitung aufgehängt, so dass die Brei-Einlass-Öffnung 26 hin zu dem Boden des Gefäßes angeordnet war und die Lösungsmittel-Öffnung 30 hin zu dem Behälter-Deckel angeordnet war.
  • In dem vereinfachten System war der Behälter auf einer magnetischen Umrühr-Platte (Corning model PC-353 stirrer) angeordnet und eine magnetischen Umrührstange, welche von der Umrühr-Platte in Bewegung gesetzt werden kann, ist in dem Behälter angeordnet. Ein Brei wurde vorbereitet, in dem 1,00 Gramm von Pinnacle IITM C-18 (Silizium) Puder, 5 μm, Katalog Nr. 551071 (Restek, Bellefonte, PA) mit 500 ml Acetonnitril (MeCN)-Flüssigkeit vermischt wurden. Ein Teil von diesem Brei wurde dem Behälter manuell zu einem ausreichenden Level hinzugefügt, so dass die Brei-Einlassöffnung 26 der Mikrofluidik-Vorrichtung 10 nach ihrer Zugabe in dem Behälter untergetaucht ist. Bezeichnenderweise stellt das Verwenden der drehenden Umrühr-Stange in dem Brei sicher, dass der Brei, welcher in die Mikrofluidik-Vorrichtung einmündet, bis zu der Brei-Einlass-Öffnung vollständig vermischt ist, wobei daher die Möglichkeit des Verklumpens an der Einlass-Öffnung reduziert wird. Mit dem vollständig vermischten Brei, welcher in die Mikrofluidik-Vorrichtung einmündet, ist zu erwarten, dass konzentriertere Breie (d.h. Breie, welche verhältnismäßig mehr Feststoffe und verhältnismäßig wenig Lösungsmittel aufweisen) verwendet werden können als jene, welche in konventionellen Brei-Pack-Verfahren herkömmlicherweise angewendet werden, was daher ermöglicht, dass das Packen schneller durchführbar ist. Vorzugsweise bestehen die Partikel, welche zum Bepacken von den hierin offenbarten Fluidik-Vorrichtungen geeignet sind, aus Silizium, Zirkon oder Polymer-Materialien. Durch das Verwenden von Fritten können unnötige Sinter-Verfahren ausgelassen werden, welche typischerweise verwendet werden, um Partikel in einem Trennkanal zu halten. Die Pack-Partikel weisen vorzugsweise mindestens eine Oberflächen-funktionelle Gruppe auf, so dass ermöglicht wird, dass die sich ergebenden Vorrichtungen in Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Verfahren verwendbar sind. Beispiele von wünschenswerten oberflächen-funktionalen Gruppen weisen Alkyl, Cyano, Amino, Nitro, Hydroxy, Phenyl, Phenyl-Hexyl und Sulfonsäure auf.
  • Mit dem abgedichteten Behälter wurde unter Druck gesetzter Stickstoff in den Behälter zugegeben, so dass der Brei angeregt wurde, in die Mikrofluidik-Vorrichtung 10 einzumünden und hin zu dem (Nieder-Druck) Lösungsmittel-Auslass zu fließen. Die Vorrichtung 10 wies eine Fritte 51 auf, welche Partikel in der Vorrichtung 10 festhielt aber dem Lösungsmittel erlaubte, dort hindurch zu passieren, um die Vorrichtung 10 durch die Fluidik-Öffnung 30 zu verlassen. Unter Druck gesetzter Stickstoff wurde dem Behälter gemäß einer sechs-stufigen Druckrampe hinzugegeben, wobei jede Stufe ungefähr zwanzig Minuten dauerte. Der Druck wurde bei 200 psi (1379 kPa) für 20 Minuten aufrechterhalten und dann auf 400, 600, 800, 1000 und 1200 psi (2758, 4137, 5516, 6895 und 8274 kPa) für die verbleibenden Druckrampen-Stufen aufgestockt. Während dem Anlegen der Druck-Rampe ströme das Lösungsmittel, welches von dem Brei getrennt war, aus der Vorrichtung 10 durch die Fluidik-Öffnung 30 hindurch, verließ dann dem Behälter durch die Klemm-Vorrichtung und den Lösungsmittel-Auslass hindurch. Das Lösungsmittel wurde in einem Container gesammelt, welcher Skalen-Markierungen hatte. Das Überwachen des Kolonnen-Packens ist eine einfache Übung, wenn sowohl die Brei-Zusammensetzung (Verhältnis von Partikel/Lösungsmittel) als auch das Volumen der Fluidik-Struktur bekannt sind, welche mit Partikeln zu bepacken ist. In diesem Zusammenhang ist es nützlich das akkumulierte Lösungsmittel-Volumen, welches die Vorrichtung verlassen hat, den Durchfluß des die Vorrichtung verlassenden Lösungsmittel oder beides zu überwachen. Besonders signalisiert ein plötzlicher Abfall im Durchfluss des die Vorrichtung verlassenden Lösungsmittels typischerweise ein erfolgreiches Partikel-Bepacken eines bestimmten Fluidik-Volumens, unter Verwendung der hierin offenbarten Brei-Pack-Verfahren. Jedoch, wenn das gewünschte Kolonnen-Volumen besonders klein ist, kann es dann praktischer sein, eher das akkumulierte Volumen als den Durchfluß zu überwachen. Eine auf ein akkumuliertes Lösungsmittel-Volumen oder des Durchflusses des eine Fluidik-Vorrichtung verlassenden Lösungsmittels basierende Rückkopplungs-Steuerung der Druckanlege(-Rampen)-Stufe ist wie in Verbindung mit 3 diskutiert vorstellbar.
  • Dem Anlegen der sechs-stufigen Druckrampe folgend, was insgesamt ungefähr zwei Stunden dauerte, wurde ein Ventil zwischen dem Stickstoff-Zuführ-Druckregler und dem Behälter geschlossen. Dann wurde ein Brei-Auslass-Ventil geöffnet, um das Beseitigen von (unter Druck gesetztem) Brei von der Nähe des Bodens des Behälters zu ermöglichen. Sobald der Brei auf ein Level gut unterhalb des Brei-Einlasses 26 der Vorrichtung 10 abgelassen worden ist, wurde unter Beachtung, dass der Druck in dem Behälter nicht zu schnell fällt, das Auslass-Ventil geschlossen. Danach wurde das Nadelventil geöffnet, so dass der Druck in dem Behälter langsam auf Atmosphärendruck abgesenkt wurde. Dieser langsame Entlüftungs-Schritt wurde in ungefähr 30–60 Minuten durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass ein langsames Entlüften das Abführen von Lösungsmittel und ungelöstem Gas aus der (den) bepackten Kolonne(n) unterstützt, wobei daher geholfen wird, dass das "Zurückblasen" des Dichtpacks verhindert wird, was dessen Wirksamkeit (d.h "entpacken" des Partikel-Materials) reduziert. Mit dem aus dem Behälter vollständig entlassenem Druck, wurde der Behälter geöffnet und die Klemm-Vorrichtung 10 wurde beseitigt.
  • Nach der Vollendung aller Pack-Schritte konnte die Einlass-Öffnung 26 abgedichtet werden. Ein Abdicht-Verfahren, welches erfolgreich angewendet worden ist, verwendet Epoxydharz, in dem zuerst eine zweiteilige Epoxydharz-Mischung ausgebildet wird und dann die Mischung in die Brei-Einlass-Öffnung 26 injiziert wird, bis es den Hinterrand des in dem Kanal 38 enthaltenen Feststoffes erreicht. Die Anmelder haben erfolgreich Devcon S-209 "5-Minuten schnell aushärtendes Epoxydharz" (ITW Devcon, Des Plaines, IL) für diese Aufgabe verwendet, obwohl andere äquivalente Abdicht-Verfahren verwendet werden könnten. Das Abdichten des Pack-Materials stellt mindestens zwei Vorteile bereit. Erstens verhindert es, dass die Kolonnen entpackt werden. Zweitens begrenzt das Abdichten der Brei-Einlass-Öffnung 26 und des Kanals 38 die Ausfluss-Menge der mobilen Phase oder der Probe in einer ungewünschten Richtung (d.h. weg von der Auslass-Öffnung 30).
  • Dem anfänglichen Brei-Bepacken einer Fluidik-Vorrichtung aber bevor eine Brei-Einlass-Öffnung abgedichtet wird, kann wahlweise einer weiterer Schritt zum Sicherstellen des festen Packens der Kolonnen angewendet werden. Ein unter Druck gesetztes Gas kann in die Brei-Einlass-Öffnung (z.B Öffnung 26) eingeführt und durch die Kolonnen enthaltenden Kanäle (z.B. Kanäle 45) hindurch strömen. Ein Mobile-Phase-Lösungsmittel wie Acetonitril kann für diesen Zweck verwendet werden.
  • Ein alternatives Pack-Verfahren und eine alternative Pack-Vorrichtung sind geeignet, Fluidik-Vorrichtungen ohne das Verwenden von erhöhten Drücken und Druckbehältern zu bepacken. Stattdessen kann ein Druckunterschied, welcher zum Anregen eines Breis zum Hineinströmen in eine Fluidik- Vorrichtung (wie beispielsweise die vorher beschriebene Vorrichtung 10) ausreichend ist, erzeugt werden, in dem eine Fluidik-Öffnung 30 von solch einer Vorrichtung an einer Vakuum-Quelle wie beispielsweise eine Vakuum-Pumpe angeschlossen ist. Wenn die Brei-Einlass-Öffnung 26 von einer derartigen Vorrichtung 10 in ein Brei-Bad mit Atmosphären-Druck eingetaucht ist, kann dann ein Druckunterschied von beinahe einer Atmosphäre (101 kPa) über der Vorrichtung entwickelt werden, wobei der Auslass am Vakuum angeschlossen ist. Im Vergleich zu den Pack-Verfahren, welche Druckbehälter und stark erhöhte Drücke anwenden, wird vom Atmosphären-Druck-Bepacken erwartet, dass eine viel längere Zeit gebraucht wird, dass bepackte Kolonnen mit befriedigenden Ergebnissen erzielt werden. Andererseits werden bei Atmosphären-Pack-Verfahren Volumen-Beschränkungen sowie Finanz- und Betätigungs-Aufwendungen vermieden, was mit Druckbehältern einhergeht. Als Ergebnis wird darüber nachgedacht, dass eine extrem große Anzahl von Fluidik-Vorrichtungen gleichzeitig bepackt werden kann, wobei eine Atmosphärenwanne verwendet wird, welche ein Bad aus umgerührtem Brei enthält. Jede Fluidik-Vorrichtung kann an eine oder mehrere Vakuum-Quellen mittels individuellen Fluid-Leitungen oder an einen gemeinsamen Vakuum-Verteiler angeschlossen sein.
  • In noch einem anderen alternativen Pack-Verfahren kann unter Druck gesetzter Brei einer oder mehreren Fluidik-Vorrichtungen zugeführt werden, welche einen Lösungsmittel-Auslass haben, welcher in einem Unterdruck-Bereich wie der Atmosphäre oder einem Vakuum entlüftet wird. Vorzugsweise wird ein derartiges Pack-Verfahren an einer oder an mehreren Mikrofluidik-Vorrichtungen angewendet, welche mehrere Kolonnen aufweisen, welche in Fluid-Kommunikation mit einem gemeinsamen Lösungsmittel-Auslass stehen. Ein Brei-Zuführ-Verteiler kann angewendet werden. In einer derartigen Ausführungsform ist es jedoch schwierig sicherzustellen, dass, wo der unter Druck gesetzter Brei über eine Fluid- Leitung zu einem Brei-Einlass geleitet wird (eher als wenn ein Brei-Bad verwendet wird), der Vorrichtung ein vollständig umgerührter Brei bereitgestellt wird.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein drehbarer, unter Druck gesetzter Behälter verwendet werden. Beispielsweise mit Bezug auf 5A–5C wird in einer Ausführungsform eines mehrkolonnigen Pack-System 500 gemäß der Erfindung Ultraschall-Energie und ein drehbarer unter Druck gesetzter Behälter 502 zum Zuführen von Brei an eine oder mehrere Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N angewendet. Das System 500 weist einen Probe-Behälter 502, eine Druck-Quelle 504, einen Dreh-Aktuator 506, eine Mehrzahl von Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N und ein Ultraschall-Bad 510 auf.
  • Der Probe-Behälter 502 kann jeder geeignete zylindrische Behälter sein, welcher geeignet ist, die zum Bepack-Verfahren erforderlichen Drücke zu enthalten. In der in 5A–5C dargestellten Ausführungsform ist der Probe-Behälter 502 ein 8 Zoll langer × 2 Zoll im Außendurchmesser 0,3 Liter rostfreier Stahlbehälter mit halbkugeligen Enden (SS-DOT Probe Zylinder, Hoke Inc., Clifton, NJ). Der Probebehälter ist in einer Horizontal-Position aufgehängt und drehbar (und vorzugsweise beseitigbar) an einem Rahmen (nicht gezeigt) montiert, wobei Messing-Laufbuchsen verwendet werden, welche in fixierten Ringen (oder alternativ Lagern) an beiden Enden oder jedem anderen geeigneten drehbaren Montage-Mechanismus eingehängt sind. Eine Fluidik-Verbindung 516 mit dem Probe-Behälter 502 wird von mindestens einer End-Laufbuchse ermöglicht. Der Probe-Behälter 502 und die zugehörigen Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N (welche zu einer oder mehrere Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N führen) können über einen Bereich von ungefähr neunzig Grad (wie in den 5B–5C gezeigt) gedreht werden, vorzugsweise mittels Betätigungsmitteln 506, wie ein Drehantrieb, ein Schubantrieb mit einem geeigneten Anschluss oder andere geeignete Antriebe. Vorzugsweise ist ein programmierbares Steuergerät 507 an die Betätigungsmittel 506 zum Steuern der periodischen Drehung des Probebehälters 502 gekuppelt.
  • Ein Lösungsmittel 512 (wie beispielsweise Acetonitril) und Partikel 518 (wie beispielsweise C-18 Siliziumdioxid-Partikel) sind in dem Probebehälter 502 enthalten. Da der Probebehälter 502 horizontal aufgehängt ist, sind die Inhalte entlang der Länge des Probekörpers 502 gravitationsmäßig geschichtet angeordnet. Bezugnehmend auf 5B ist, wenn der Probe-Behälter 512 in einer "Nicht-Dreh"-(0 Grad)-Position mit den Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N ist, welche horizontal angeordnet sind, das Level des Partikel-Materials 518 in dem Probe-Behälter 502 unter dem Level der Brei-Zuführ-Leitungen 508–508N, so dass nur das Lösungsmittel 512 durch die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N hindurch zu der (den) Mikrofluidik-Vorrichtung(en) zugeführt wird, welche (wie in 5A gezeigt) unten fluidik-gekoppelt und angeordnet ist. Bezugnehmend auf 5C sind jedoch, wenn der Probe-Behälter 502 in einer Dreh-(z.B 90 Grad)-Position ist, die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N am Boden des Probe-Behälters 502 angeordnet, unter dem Level der Partikel 518 in dem Probebehälter 502, so dass die Partikel 518 (zusammen mit dem Lösungsmittel 512) zu der (den) Mikrofluidik-Vorrichtung(en) unten (nicht gezeigt, siehe 5A) zugeführt werden. Wieder Bezugnehmend auf 5A stelle eine Druck-Quelle 504 wie beispielsweise eine Shimadzu LC-10AT-Pumpe (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Columbia, MD) oder eine andere geeignete Druckquelle mit Hilfe der Schwerkraft die Fluss-Geschwindigkeit zum Fördern der Partikel 518 aus dem Probekörper 502 in die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N bereit. Vorzugsweise ist ein Rohr-Oszillator 520 (z. B., wobei jeder einen Motor wie beispielsweise einen kleinen 3600 RPM Motor aufweist, der eine versetzte Nocke hat) an jeder Brei-Zuführ-Leitung 508A-508N zum Vibrieren der Partikel 518 in jeder Brei-Zuführ-Leitung 508A–508N befestigt, um möglich Partikel-Klumpen aufzulösen, wobei daher die Chance einer Blockade weiter stromabwärts reduziert wird. Vorzugsweise weisen die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N wenigstens Abschnitte auf, welche flexibel sind, so dass das Drehen des Probe-Behälters 502 über mindestens ungefähr einen neunzig Grad Bereich adaptierbar ist.
  • Jede zu bepackende Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N weist poröse Fritten 40, 50, 51 auf, welche so angepasst sind, dass das Partikel-Material 518 in der Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N (siehe 1A) gehalten wird. Zu diesem Zweck sollte die Porengröße des Fritten-Materials kleiner als die Größe der zu packenden Partikel 518 in der Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N sein. Während verschiedenartige Fritten-Materialien verwendet werden können, ist ein bevorzugtes Fritten-Material eine ein millizoll (25μm) Dicke Celgard 2500 Membran (55% Porosität, 0,209 × 0,054 μm Porengröße, Celgard Inc., Charlotte, NC). Wenn das Lösungsmittel 512 und das Partikelmaterial 518 an jeder Mikrofluidik-Vorrichtung 10A-10N vorgesehen sind, fließ das Lösungsmittel 512 vorzugsweise durch die Fritten 40, 50, 51 und mündet in die Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N ein, wobei das Partikel-Material in jeder Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N von den Fritten 40, 50, 51 gehalten wird. Nach dem Einmünden in jede Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N lagert sich das Partikel-Material 518 am Boden der zu bepackenden Kolonnen 45 an. Das wenigstens teilweise Eintauchen jeder Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N in einem Ultraschall-Bad 50 hilft beim Auflösen jeder möglichen Partikel-Blockade in jeder Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N und hilft beim Fördern des Dicht-Bepackens. Der Drehvorgang des Probe-Behälters 502 wird vorzugsweise ungefähr zehn bis fünfzehn mal wiederholt mit einer fünf bis zehn Sekunden dauernden Verweilzeit zum Zuführen von Partikeln zu den Brei-Zufuhr-Leitungen 508A–508N und mit einer sechzig bis neunzig Sekunden dauernden Verweilzeit zum Zuführen nur des Lösungsmittels zu den Brei-Zufuhr-Leitungen 508A–508N.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden mehrere Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N gleichzeitig mittels mehreren Brei-Zufuhr-Leitungen 508A–508N bepackt, welche von dem Probe-Behälter ausgehen. 4A–4B, 5A–5C stellen ein System und eine Vorrichtung für das gleichzeitige Bepacken von drei Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N bereit, wobei aber das Steigern des gleichzeitigen Bepacken von einer viel größeren Anzahl von Mikrofluidik-Vorrichtugen 10A–10N eine relativ einfache Sache ist, wobei ein Lösungsmittel-Behälter 502 von geeigneter Größe bereitgestellt wird, wobei eine geeignete Anzahl von Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N aus dem Probe-Behälter bereitgestellt wird, wobei ein Klemm-Mechanismus 99 bereitgestellt wird, welcher zum Befestigen der gewünschten Anzahl von Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N eingerichtet ist, wobei ein geeigneter Lösungsmittel-Fluss (z.B. mittels größeren und/oder zusätzlichen Pumpen, falls notwendig) sichergestellt wird und wobei ein Ultraschall-Bad 510 von geeigneter Größe/Volumen bereitgestellt wird.
  • Bezugnehmend auf 5A können drei Mikrofluidik-Vorrichtugen 10A–10N unter Verwendung der oben-beschriebenen Komponenten bepackt werden. Zuerst werden 80 Gramm von Partikeln 518 (in diesem Fall Microsorb C-18 Siliziumdioxid) dem Probe-Behälter 502 an einem Ende des Zylinders zugeführtvorzugsweise das Ende, an welchem die Druck-Quelle 504 angeschlossen ist, so das verhindert wird, dass die Partikel in die Pumpen-Einlass-Verrohrung 505 einmünden. Die Zugabe von Partikeln 518 von dem Probebehälter 502 wird durch Benetzen der Partikel zuerst mit dem Lösungsmittel 512 (in diesem Fall 100% hochwertiges Acetonitril) unterstützt. Nach dem alle Partikel 518 dem Probebehälter 502 zugegeben sind, wird der Probebehälter 502 mit dem Lösungsmittel 512 (wieder 100% hochwertiges Acetonitril) befüllt. Es wird angenommen, dass das Minimieren der Anwesenheit von Luft in dem Probe-Behälter 502 zum Vermeiden einer unzulässig langsamen Druckrampe vorteilhaft ist, wenn die Druckquelle 504 während des Pack-Vorgangs aktiviert ist- da die Druckquelle 504 jede Luft in dem Probe-Behälter 502 verdichtet. Sobald der Probe-Behälter 502 mit Partikeln 518 und dem Lösungsmittel 512 befüllt ist, wird die Druckquelle 504 (eine HPLC-Pumpe) zum Befüllen des Einlass-Rohres 505 mit dem Lösungsmittel 512 aktiviert, so dass die Luft in dem Einlass-Rohr 505 eliminiert wird. Wenn das Einlass-Rohr 505 befüllt ist, wird das Einlass-Rohr 505 an dem Behälter mit einer geeigneten leckagefreien Verbindung (in diesem Fall eine rostfreie Stahl NPT bis 1/8 Zoll OD Rohrleitungs-Verbindung) angebracht. Es wird empfohlen, die Anwesenheit von Luft in dem Behälter und der zugehörigen Verrohrung zu minimieren.
  • Der Probe-Behälter 502 wird dann an einem Aktuator 506 gekuppelt, welcher im Stande ist, den Probe-Behälter über einen neunzig Grad Dreh-Bereich zu drehen und im Stande ist, in der Null-Grad- und Neunzig-Grad-Position für verwenderdefinierte Intervalle zu verweilen. Wenn der Probe-Behälter 502 an dem Aktuator 506 gekuppelt ist, sollte darauf geachtet werden, dass Verhindert wird, dass Partikel-Material in die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N absinkt, da solch ein Ereignis dazu führen könnte, dass die Brei-Zuführ-Leitungs 508A–508N-Anschlüsse während dem Bepacken verstopft werden. Die Brei-Zuführ-Leitungen 508A–508N weisen erste Rohre auf, welche von dem Behälter 502 ausgehen, wobei die ersten Rohre ungefähr zwölf Zoll lange Abschnitte aus 1/8 Zoll OD × 1/16 Zoll ID flexibler Verrohrung sind, welche im Stande ist mindestens 1000 psi (6,9 Mpa) zu widerstehen. Jede dieser Rohrabschnitte sind mit kleineren ID-Rohr-Abschnitten (jedes ungefähr 6 Zoll lang mit 1/16 Zoll OD × 0.005 Zoll ID) mit geeigneten Anschlüssen verbunden, wie beispielsweise Upchurch superflangless Anschlüsse und Union-Anschlüsse. Beide Enden der kleineren Verrohrung weisen jeweils eine anderen Anschluss (z.B. Upchruch superflangless Anschlüsse) auf, wobei das eine von denselben am dem Upchurch union Anschluss und das andere von denselben direkt an den Bepack-Einlass des Klemm-Mechanismus 99 angeschlossen ist, so dass Brei an die daran angehängten Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N zuführbar ist.
  • Jede Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N ist zumindest teilweise in dem Ultraschall-Wasserbad 510 angeordnet, so dass der direkte Kontakt zwischen jeder Vorrichtung 10A–10N und dem Ultraschallbehandlungs-Fluid (z.B. Wasser) ermöglicht wird. Ein Ultraschall-Bad 510 ist lediglich ein Beispiel eines Mechanismus zum Vibrieren zum Schütteln, oder zum Hinzugeben von Energie zu jeder Vorrichtung 10A–10N auf andere Weise, so dass eine dichtere Bepackung begünstigt wird. Ein Abschnitt jeder Vorrichtung 10A–10N ist ungefähr 0,25 Zoll tief in dem Ultraschall-Bad eingehängt. Ein Beispiel eines solchen Ultraschall-Bades 510 ist ein Branson Model 8500 (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT), welches während dem Pack-Verfahren auf der 50%-Kraft-Einstellung gehalten wird, wobei der Frequenz/Transducer Zeitablenkung angeschaltet ist.
  • Mit dem befüllten und an die Mikrofluidik-Vorrichtugen 10A–10N passend angeschlossenen Probe-Behälter 502 wird die Lösungsmittel (z.B. HPLC)-Pumpe 504 aktiviert, so dass ein konstanter Durchfluss von einem ml/min beginnt, um zu prüfen, dass die Druck-Rampe innerhalb fünf Sekunden anfängt. Wenn die Druck-Rampe nicht innerhalb diesem Intervall anfängt, zeigt dies typischerweise die Anwesenheit eines Luftloches in dem Behälter oder der Verrohrung an, was eine nachteilige Auswirkung auf die Pack-Wirksamkeit haben kann. Wenn von dem System ermittelt worden ist, dass es im Wesentlich frei von Luftlöchern ist, wird das Bepacken begonnen. Das Ultraschallbad 510 und die Rohr-Oszillatoren 520A–520N werden aktiviert und die Bepackungs-Sequenz (welche mehreren Schritte des Abwechselns der Partikel-518-Zufuhr und der Lösungsmittel-512-Zufuhr zu den Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N durch Drehen der Probebehälter 502 aufweist) wird begonnen. Die Tabelle 1 zeigt die Belade-Zeiten und die Verweil-Zeiten gemäß einer bevorzugten Ausführungsform.
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    Tabelle 1: Belade und Verweil-Zeit zum Bepacken der Mikrofluidik-Vorrichtungen.
  • Diese Kombination aus Verfahren-Schritten dient darstellerischen Zwecke; andere Belade-Zeit und Verweil-Zeit Kombinationen können verwendet werden.
  • Um ein Reißen der Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N zu verhindern und um eine wiederholbare dichte Kolonnen-Bepackung bereitzustellen, wird vorzugsweise ein Drucksensor (nicht gezeigt), welcher in sensorischer Kommunikation mit dem Lösungsmittel-Zufuhr-System steht, bereitgestellt und ist an ein Steuergerät 507 angeschlossen, so dass der Zufuhrdruck in einem gewünschten Bereich gehalten wird. Vorzugsweise empfängt das Steuergerät 507 verwender-definierte Einstellungen für den Minimal-Druck und den Maximal-Druck und steuert die Aktivierung der Druckquelle 504, um den Lösungsmittel-Zufuhr-Druck in einem gewünschten Bereich (z.B. zwischen 270–300 psi/1860–2070 kPa) zu halten. Wenn die Druckquelle 504 zum Zuführen eines konstanten Durchflusses eingestellt ist, kann sie periodisch aktiviert und deaktiviert werden, um den Druck in dem gewünschten Bereich zu halten. Alternativ kann ein Druck-Regler (nicht gezeigt) zwischen der Druck-Quelle 504 und dem Probe-Behälter 502 zum Regulieren des Zufuhrdrucks vorgesehen sein. Auch können plötzliche und/oder große Änderungen in dem Systemdruck ein Problem in dem Bepack-Vorgang anzeigen, wie ein Verklumpen in oder das Zerplatzen von einer der Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N. Individuelle Druck-Sensoren (nicht gezeigt) können den Druck in jeder der Brei-Zuführleitungen 508A–508N überwachen, um das Ermitteln, welche der Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N die Quelle der Druckänderung ist, zu ermöglichen. Ventile (nicht gezeigt) könne auch in jeder der Brei-Zuführleitungen 508A–508N vorhanden sein, so dass ein selektives Schließen der Brei-Zuführleitungen 508A–508N ermöglicht wird, um die problematische Mikrofluidik-Vorrichtung 10A–10N aus dem System zu beseitigen. Das Steuergerät 507 kann dann den Druck und die Durchflüsse einstellen, um die Änderung in der Anzahl von Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N, die bepackt werden, zu reflektieren.
  • Nach dem Vervollständigen des letzten Schrittes (z.B der 26ste Schritt) werden das Ultraschall-Bad 510 und der Rohr-Oszillator 520A–520N deaktiviert und die (bepackten) Mikrofluidik-Vorrichtungen 10A–10N aus dem Ultraschallwasserbad 510 beseitigt.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein relativ verdünnter oder "dünner" Brei (d.h., welcher eine hohe Lösungsmittel-Konzentration und eine geringe Feststoff-Konzentration aufweist) verwendet werden. Es wird angenommen, dass ein dünner Brei hilft, dass dichter gepackte Trenn-Kanäle begünstigt werden, in dem ein langsamer Partikel-Aufbau in den Kolonnen vorgesehen wird. Es wird auch angenommen, dass dünne Breie helfen, Probleme mit Partikeln zu vermeiden, welche die Pack-Komponenten verstopfen. Eine Schwierigkeit jedoch beim Versuch Dünnbrei aus Feststoff, welcher in dem beigefügten Lösungsmittel nicht lösbar ist, anzuwenden, ist, dass die Partikel aufgrund der Schwerkraft dazu tendieren, sich nach unten abzusetzen. Wie einem Fachmann nahe liegend ist, gibt es zahlreiche Wege, ein Lösungsmittel/Partikel-Gemisch umzurühren oder auf andere Art und Weise Energie hinzuzugeben, um Partikel in dem Lösungsmittel zu verteilen. Mehrere Beispiele von Systemen zum Zuführen dünner Breie zu Trenn-Vorrichtungen zum Bepacken von Trennkanälen folgen.
  • In einer Ausführungsform werden die Partikel durch eine manuelle Tätigkeit umgerührt, so dass eine ausreichende Menge von Partikeln in einem Lösungsmittel eingeschleppt werden. Beispielsweise mit Bezugnahme auf 8 weist ein Kolonnen-Pack-System 700 einen Druckbehälter 712 auf, welcher Partikelmaterial 714 und ein (flüssiges) Lösungsmittel 716 enthält. (Während 8 eine scharfe Linie zwischen dem Partikelmaterial 714 und dem Lösungsmittel 716 darstellt, ist während der Betätigung des Systems 700 die Masse des Partikelmaterials 714 vorzugsweise im Wesentlichen in dem Lösungsmittel-Volumen verteilt). Eine Lösungsmittelpumpe 702 führt unter Druck gesetztes Lösungsmittel aus einem Lösungsmittel-Resevoir (nicht gezeigt) zu dem Druckbehälter 712 mittels einer Verrohrung 703 und einem Lösungsmittel-Einlass 704, welcher ein Gewinde-Anschlussstück hat. Brei wird aus dem Druckbehälter 712 zu mindestens einer Fluidik-Vorrichtung 710 durch einen Brei-Auslass 706, eine Verrohrung 707 und ein Anschlussstück 708 hindurch zugeführt, welches vorzugsweise im Eingriff mit einer Klemm-Vorrichtung (wie vorher hierin beschrieben) steht, welche einen druckfesten Anschluss mit der mindestens einen Fluidik-Vorrichtung 710 bereitstellt. Vorzugsweise sind Ventile (nicht gezeigt), welche in Fluid-Kommunikation mit der Verrohrung 703, 707 stehen, bereitgestellt. Die Fluidik-Vorrichtung 710 ist vorzugsweise wenigstens teilweise in einer Flüssigkeit 722 eingetaucht, welche in einem (Ultraschall) Schallgeräte-Bad 720 eingetaucht ist. Während der Betätigung des Systems 700 wird der Behälter 712 vorzugsweise geschüttelt und/oder periodisch gestoßen (wie beispielsweise mit einem Hammer), so dass ein ausreichender Partikelmenge in dem Lösungsmittel verteilt ist.
  • In einem Pack-Verfahren, welches das System 700 anwendet, wurden 14 Gramm von Luna 10 μm C-18 Chromatographie Stationäres Phasen Partikel-Material (Phenomenex Inc., Torrance, CA) zu ungefähr 100 ml von HPLC stufigem Isopropyl Alkohol ("IPA") (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) in einem Kolben hinzugegeben und die Kombination wurde in einem Wasserbad in einem offenen Schallgerät (Branson Model 8500, Branson Ultrasonic Corp., Danbury, CT) für ungefähr 5 Minuten beschallt. Der sich ergebende benetzte Brei wurde durch einen Trichter hindurch zu einem 0,3 Liter Zylinder-Behälter 712 aus rostfreiem Stahl mit halbkugeligen Enden (SS-DOT Probe-Zylinder, Hoke Inc., Clifton, NJ) zugeführt. Der Brei enthaltende Zylinder 712 wurde dann bis zum Überlaufen mit zusätzlichem HPLC stufigem IPA 716 befüllt, so dass die Luft aus dem Zylinder 712 verdrängt wird. Eine Shimadzu LC-10AT HPLC Pumpe (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Columbia, MD) wurde über eine 1/16 Zoll OD flexible Polytetrafluoretylen-Verrohrung 703 an dem einen Ende des Zylinders 712 angeschlossen und ein Bepack-Verteiler (ähnlich zu der Vorrichtung 299, welcher in 4A–4B gezeigt ist), welche um eine Mikrofluidik-Vorrichtung 710 herum geklemmt ist (welche vierundzwanzig Trennkanäle gemäß dem Design der in den 6, 7A–7E dargestellten Vorrichtung 610 enthält), wurde an das andere Ende des Zylinders 712 angeschlossen, unter Verwendung der Verrohrung 707, welche vom gleichen Typ wie die andere Verrohrung 703 ist. Der Bepack-Verteiler und ein Abschnitt der Mikrofluidik-Vorrichtung wurden in ein wasser-gefülltes Bad 722 von einem offenen Schallgerät 720 (Fisher model FS30, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) eingetaucht. Das stromabwärtige Ende der Mikrofluidik-Vorrichtung 710 war der Luft bloßgelegt. Die Saug-Seite der HPLC-Pumpe 702 war an ein Reservoir (nicht gezeigt) von HPLC stufigem IPA angeschlossen. Nach dem Anschließen der Komponenten wurde der zylindrische Behälter 712 in eine Horizontalposition ausgerichtet, das Schallgerät 720 wurde aktiviert und die HPLC-Pumpe 702 wurde aktiviert und auf einen konstanten Druck von 150 psi (1030 kPa) zum Zuführen des Breis zu der Mikrofluidik-Vorrichtung 710 eingestellt. Ungefähr alle fünf Minuten einmal wurde der zylindrische Behälter 712 manuell in eine Vertikal-Position gedreht, 10 mal mit einem 1 lb (0,45 kg) rückschlagfreien Hammer manuell grob gestoßen, dann in die entgegengesetzte Vertikal-Position um 180 Grad gedreht und weitere 10 mal mit dem Hammer manuell grob gestoßen und dann in eine Horizontalposition zurückbefördert. Es wird angenommen, dass die vorhergehenden Dreh- und Stoß-Schritte zum Lösen von Partikeln 714, welche sich entlang dem unteren Abschnitt der Zylinderwand abgesetzt haben, und zum Verteilen derselben in der Flüssigkeit 716 funktionieren. Die Mikrofluidik-Vorrichtung 710 wurde unter diesen Bedingungen teilweise befüllt, bis ungefähr 1 Zoll des Pack-Materials in dem kleinsten bepackten Trenn-Kanal der Vorrichtung 710 vorhanden war. Nach diesem wurde der Druck der Pumpe 712 auf 350 psi (2410kPa) erhöht, wobei mit den periodischen Dreh- und Stoß-Schritten weiter fortgefahren wurde, bis im Wesentlichen alle Mikrofluidik-Kanäle stromaufwärts der Fritten mit stationären Phasen-Partikelmaterial gefüllt waren. Die Mikrofluidik-Vorrichtung 710 und der Verteiler wurden dann aus dem Ultraschalgeräte-Bad 720 beseitigt, ein Ventil (nicht gezeigt), welches zwischen der Mikrofluidik-Vorrichtung 710 und dem Zylinder 712 angeordnet ist, wurde geschlossen und die Pumpe wurde deaktiviert. Die Mikrofluidik-Vorrichtung 710 wurde in dem Verteiler für ungefähr fünf Minuten gelassen, so dass dem Druck ermöglicht wurde, durch das stromabwärtige Ende der Mikrofluidik-Vorrichtung 710 zu entkommen, bevor die Mikrofluidik-Vorrichtung 710 von dem Verteiler losgekuppelt wurde.
  • Die sich ergebende Vorrichtung 710 hatte eine Kolonnen-Länge von ungefähr 8 cm. Wenn zum Bepacken der Kolonnen Luna C18 15 μm Chromatographie-Stationäres-Phasen-Material (Phenomenex Inc.; Torrance, CA) verwendet wurde und die Vorrichtung 710 betätigt wurde zum Durchführen einer Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie bei mehr als 450 psi (3100 kPa) und eines Mobile-Phase-Durchflusses von ungefähr 15 μl/min pro Kolonne, wurden Trenn-Wirksamkeiten von ungefähr 400 theoretischen Platten (ASTM) für jede Kolonne erzielt, was übertragen in eine Längen-Wirksamkeit pro Einheit ungefähr 5400 Platten pro Meter heißt. Sogar größere Wirksamkeiten könne unter Verwendung eines kleineren Pack-Materials und durch Manipulieren des Mobile-Phase-Durchflusses erzielt werden.
  • Ein anderes Kolonnen-Pack-System 730 ist in 9 dargestellt. Dieses System 730 ist dem in 8 gezeigten System ähnlich, weist aber einen mechanischen Steuermechanismus auf. Das System 730 weist einen Druckbehälter 742 auf, welcher Partikel-Material 744 und ein (flüssiges) Lösungsmittel 746 enthält. Eine Lösungsmittel-Pumpe 732 führt ein unter Druck gesetztes Lösungsmittel aus einem Lösungsmittel-Reservoir (nicht gezeigt) zu dem Druck-Behälter 742 mittels einer Verrohrung 733 und einem Lösungsmittel-Einlass 734, welcher ein Gewinde-Anschlussstück aufweist. Ein Rührflügel 748 in dem Behälter 742 ist an einen externen Motor 743 mittels einer Welle 747 gekuppelt. Ein druck-dichtes Anschlussstück 738 erlaubt, dass der Rührflügel betätigbar ist, während der Druck-Behälter 742 unter Druck steht. Ein Brei wird aus dem Druckbehälter 742 zu mindestens einer der Fluidik-Vorrichtungen 740 durch einen Brei-Auslass 736, eine Verrohrung 737 und ein Anschlussstück 738 hindurch geführt, welches vorzugsweise im Eingriff mit einer Klemm-Vorrichtung (wie vorher hierin beschrieben) steht, welche eineb druckfesten Anschluss an mindesten eine Fluidik-Vorrichtung 740 bereitstellt. Vorzugsweise sind Ventile (nicht gezeigt) in Fluid-Kommunikation mit der Verrohrung 733, 737 vorgesehen. Die Fluidik-Vorrichtung 740 ist vorzugsweise wenigstens teilweise in einer Flüssigkeit 752 eingetaucht, welche in einem (Ultraschall-) Schallgeräte-Bad 750 enthalten ist. Während der Betätigung des Systems 730 wird der Rührflügel 748 von dem Motor 743 un der Welle 747 gedreht, so dass eine ausreichende Menge von Partikeln 744 in dem Lösungsmittel verteilt bleibt. Ein verdünntes Gemisch von mitgeschleppten Partikeln wird zu der (den) Mikrofluidik-Vorrichtung(en) 740 zugeführt, so dass ein langsamer, dichter Partikel-Aufbau in den Trennkanälen ermöglicht wird, welche in der (den) Vorrichtung(en) 740 enthalten sind.
  • Ein anderes Kolonnen-Pack-System 760 ist in 10 dargestellt. Das System 760 ist den vorher beschriebenen Systemen ähnlich, wobei sich aber weniger auf das Erschüttern der Partikel in dem Druckbehälter verlassen wird, sondern das System 760 eine langsame Zugaben von Partikeln zu einem Lösungmittel-Fluss erlaubt. Das System 760 weist ein Reservoir 772 auf, welches Partikel-Material 774 und (vorzugsweise) ein Lösungsmittel 746 zum Verdrängen der Luft aus dem Reservoir aufweist. Das Reservoir 772 weist an dem einen Ende einen Deckel 771 auf. Der Boden des Reservoirs 772 weist einen Partikel-Auslass 764 auf, welcher an einer T-Verzweigung 778 angeschlossen ist. Eine Lösungsmittel-Pumpe 762 führt unter Druck gesetztes Lösungsmittel aus einem Lösungsmittel-Reservoir (nicht gezeigt) durch die T-Verzeigung 778 hindurch. Partikel aus dem Reservoir 772 werden langsam aus dem Behälter heraus in den Lösungsmittel-Strom "gegossen", wie er durch die T-Verzweigung 778 hindurch passiert. Die Partikel 774 können aus dem Reservoir 772 hinausgedrückt werden, in dem der Druck in dem Lösungsmittel-Strom (z.B. durch Deaktivieren und schnelles Reaktivieren der Pumpe 762 oder durch Öffnen eines Ventils (nicht gezeigt) zum Freigeben von etwas Druck, usw) reduziert wird. Das sich ergebende Gemisch, welches in der T-Verzweigung 778 gebildet wird, fließt durch die Verrohrung 767 und ein Anschlussstück 768, welche vorzugsweise mit einer Klemm-Vorrichtung (wie hierin vorher beschrieben) im Eingriff steht, welche einen druckfesten Anschluss mit mindestens einer Fluidik-Vorrichtung 770 bereitstellt. Der Durchfluss des Lösungsmittels, welches von der Pumpe 762 zugeführt wird, kann eingestellt werden und/oder die Größe der Mündung zwischen dem Reservoir 772 und der T-Verzweigung 778 kann eingestellt werden, so dass das Verhältnis des Partikelmaterials zu dem Lösungsmittel, was der(den) Fluidik-Vorrichtung(en) 770 zugeführt werden, geändert wird. In einer Ausführungsform kann ein Ventil (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 772 und der T-Verzweigung 778 zum Steuern des Partikeldurchflusses in der T-Verzweigung 778 angeordnet sein. Die Fluidik-Vorrichtung(en) 770 ist wenigstens teilweise in einer Flüssigkeit 782 eingetaucht, welche in einem (Ultraschall)-Schallgeräte-Bad 780 enthalten ist. Ein verdünnter Brei wird der(den) Mikrofluidik-Vorrichtung(en) 770 zum Ermöglichen eines langsamen, dichten Partikel-Aufbaus in den Trennkanälen zugeführt, welche in der (den) Vorrichtung(en) 770 enthalten sind.
  • Noch ein anderes Kolonnen-Pack-System 800 ist in 11 dargestellt. Dieses mit Fluid versehene Bett-Design wendet einen vertikal angeordneten Behälter 812 an, welcher ein Lösungsmittel 816 und Partikel 814 enthält. Das Lösungsmittel 816 wird von einer Pumpe 802 über eine Verrohrung 803 zu einem Einlass 804, welcher am Boden des Behälters 812 angeordnet ist, zugeführt. Ein Vertikalfluss des Lösungsmittel 816, welches von der Pumpe 802 zugeführt wird, rührt Partikel in dem Behälter 812 um, wobei daher sichergestellt wird, dass eine ausreichende Menge von Partikeln 814 in dem Lösungsmittel 816 mitgeschleppt wird, bevor es durch den Auslass 806 in den Behälter 812 einmündet. Eine oder mehrere Ablenkplatten (nicht gezeigt) können in dem Behälter 812 über dem Einlass 804 angeordnet sein, so dass das Umwälzen der Partikel 814 verbessert wird. Weitere Faktoren, welche das Einschleppen beeinflussen, weisen die Größe der verwendeten Partikel 814, die Abmessungen des Behälters 812 und den Durchfluss des von der Pumpe 802 zugeführten Lösungsmittels 816 auf. Brei wird aus dem Behälter 812 zu wenigstens einer Fluidik-Vorrichtung 810 durch den Brei-Auslass 806, die Verrohrung 807 und ein Anschlussstück 808 hindurch zugeführt, welches im Eingriff mit einer Klemm-Vorrichtung (wie vorher hierin beschrieben) steht, welche einen druckfesten Anschluss mit der (den) Fluidik-Vorrichtung(en) 810 bereitstellt. Vorzugsweise sind Ventile (nicht gezeigt) in Fluid-Kommunikation mit der Verrohrung 803, 807 bereitgestellt. Die Fluidik-Vorrichtung 810 ist wenigstens teilweise in einer Flüssigkeit 822 eingetaucht, welche in einem (Ultraschall-) Schallgeräte-Bad 820 enthalten ist. Während der Betätigung des Systems 800 wird ein verdünnter Brei der (den) Mikrofluidik-Vorrichtungen 810 zugeführt, so dass ein langsamer, dichter Partikel-Aufbau in den Trenn-Kanälen erlaubt wird, welche in der (den) Vorrichtung(en) 810 enthalten ist (sind).
  • Im Vergleich mit konventionellen Verfahren zum Bepacken individueller Chromatographie-Kolonnen erlauben die erfindungsgemäßen Verfahren, dass eine viel größere Anzahl von Kolonnen (welche sowohl mehrkolonnigen Mikrofluidik-Vorrichtungen als auch mehrere Mikrofluidik-Vorrichtungen aufweisen) gleichzeitig bepackbar sind. Es wird angenommen, dass die Pack-Verfahren und -Vorrichtungen, welche hierin offenbart sind, einen viel größeren Durchsatz erlauben und gesteigert werden können, so dass große Poduktions-Volumen mit moderat finanziellen Aufwand begünstigt werden. Im Vergleich zu anderen Verfahren zum Bepacken von separaten Kolonnen verschnellern diese Verfahren außerordentlich die Packzeit und sind auf größer Produktionsvolumen viel mehr steigerbar.
  • Die einzelnen Vorrichtungen und Verfahren, welche hierin dargestellt und beschrieben sind, sind nur als Beispiel vorgesehen und sind nicht bestimmt, den Umfang der Erfindung zu limitieren. Der Umfang der Erfindung sollte nur gemäß der beigefügten Ansprüche eingeschränkt werden.

Claims (31)

  1. Druckangetriebene, im Wesentlichen flache Flüssigkeits-Chromatographie-Vorrichtung (10, 610), welche aufweist: • eine Mehrzahl von Vorrichtungs-Lagen (11–19, 611–622), welche eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanäle (45A–45N, 639A–639N) definiert; dadurch gekennzeichnet, dass • die Vorrichtung (10, 610) ferner mindestens eine poröse Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690, 692) in Fluid-Kommunikation mit der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) aufweist, wobei die mindestens eine poröse Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690, 692) eine durchschnittliche Porengröße aufweist; • die Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) ein gepacktes, stationäres Phasen-Partikelmaterial (47) enthält, welches eine durchschnittliche Partikelgröße hat; und • die durchschnittliche Porengröße kleiner als die durchschnittliche Partikelgröße ist.
  2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mindestens eine poröse Fritte zwischen mindestens zwei Vorrichtungs-Lagen (11–19, 611–622) von der Mehrzahl von Vorrichtungs-Lagen (11-19, 611–622) angeordnet ist.
  3. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens eine Lage (11–19, 611–622) von der Mehrzahl von Vorrichtungs-Lagen (11–19, 611–622) eine Matrizenlage (12–18; 614, 615, 617, 618, 620) ist, welche mindestens einen Mikrofluidik-Kanal (34A–34N, 38, 42, 45A–45N, 46, 56B, 56N, 62, 64, 66A–66D, 70A–70N, 632A–632N, 639A–639N, 642, 646A-646N, 650A–650N, 654A–654N, 666, 672, 676A–676N) über die gesamte Dicke der Matrizen-Lage (12–18; 614, 615, 617, 618, 620) definiert.
  4. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mehrzahl von Vorrichtungs-Lagen (11–19, 611–622) ein Polymer-Material aufweist.
  5. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ferner aufweist mindestens eine Fluidik-Einlassöffnung (22, 24, 28A–28F, 664H, 668E, 678E, 688A–688N) und mindestens eine Fluidik-Auslassöffnung (30, 688A–688N) in Fluid-Kommunikation mit der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (11–19, 611–622).
  6. Vorrichtung gemäß Anspruch 5, wobei die mindestens eine poröse Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690,692) aufweist: mindestens eine erste poröse Fritte (40, 50, 652, 658), welche zwischen der mindestens einen Fluidik-Einlassöffnung (22, 24, 28A–28F, 664H, 668E, 678E, 688A–688N) und der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) angeordnet ist; und mindestens eine zweite poröse Fritte (51, 682, 692, 696), welche zwischen der mindestens einen Fluidik-Auslassöffnung (30, 688A–688N) und der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) angeordnet ist.
  7. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5 und 6, wobei die mindestens eine Fluidik-Einlassöffnung (22, 24, 28A–28F, 664H, 668E, 678E, 688A–688N) eine Mehrzahl von Fluidik-Einlassöffnungen (22, 24, 28A–28F, 664H, 668E, 678E, 688A-688N) aufweist.
  8. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5, 6 und 7, wobei die mindestens eine Fluidik-Auslassöffnung (30, 688A–688N) eine Mehrzahl von Fluidik-Auslassöffnungen (30, 688A–688N) aufweist.
  9. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner aufweisend: eine Stationäre-Phase-Einlassöffnung (26, 678E); und einen gemeinsamen Anschluss- und Verteiler-Bereich (42, 676A), welcher angeordnet ist zwischen und in Fluid-Kommunikation ist mit der Stationäre-Phase-Einlassöffnung (26, 678E) und der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N); wobei die Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A-45N, 639A–639N) und der gemeinsame Anschluss- und Verteiler-Bereich (42, 676A) im Wesentlichen mit gepacktem stationären Phasen-Partikelmaterial (47) gefüllt sind.
  10. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner aufweisend: eine Mobile-Phase-Einlassöffnung (22, 24, 664H, 668D); und einen Splitter (55, 648), welcher angeordnet ist zwischen und in Fluid-Kommunikation ist mit der Mobile-Phase-Einlassöffnung (22, 24, 664H, 668D) und der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N).
  11. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das gepackte stationäre Phasen-Partikelmaterial (47) Partikel aufweist, welche eines von Silizium, Zirkon, und Polymer-Materialien aufweisen.
  12. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das gepackte stationäre Phasen-Partikelmaterial (47) ungesintert ist.
  13. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das gepackte stationäre Phasen-Partikelmaterial (47) mindestens eine oberflächen-funktionelle Gruppe aufweist.
  14. Vorrichtung gemäß Anspruch 13, wobei die mindestens eine oberflächen-funktionelle Gruppe eines von Alkyl, Zyan, Amino, Nitro, Hydroxy, Phenyl, Phenyl-Hexyl und Sulfon-Säure aufweist.
  15. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner aufweisend einen Nachweisbereich (32A–32N, 630A, 630N) in Fluid-Kommunikation mit mindestens einem Mikrofluidik-Trennkanal (45A–45N, 639A–639N) von der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N).
  16. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) angepasst ist zum Arbeiten bei einem Anfangsdruck größer als oder gleich ungefähr 69 kPa.
  17. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) angepasst ist zum Arbeiten bei einem Anfangsdruck größer als oder gleich ungefähr 690 kPa.
  18. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei jeder Mikrofluidik-Trennkanal (45A–45N, 639A–639N) von der Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A-639N) eine Länge größer als oder gleich von ungefähr einem Zentimeter hat.
  19. Verfahren zum Packen einer Mehrfachkanal-Trennvorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810), wobei das Verfahren die Schritte aufweist: Bereitstellen einer Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810), welche eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) aufweist; Bereitstellen von mindestens einer porösen Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690, 692) in Fluid-Kommunikation mit der Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N); Zuführen eines unter Druck gesetzten Breis (208) zu der Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810), wobei der Brei (208) Partikelmaterial (47, 518, 714, 744, 814) und eine Flüssigkeit (512, 716, 746, 816) aufweist; Aufteilen des Breis (208) unter der Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N), und Zurückhalten des Partikelmaterials (47, 518, 714, 744, 814) in der Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) unter Verwendens von mindestens einer porösen Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690, 692).
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die mindestens eine poröse Fritte (40, 50, 51, 652, 658, 682, 690, 692) in der Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810) angeordnet ist.
  21. Vorfahren gemäß einem der Ansprüche 19 und 20, wobei der Aufteil-Schritt in der Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810) durchgeführt wird.
  22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19, 20 und 21, wobei die Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810) einen gemeinsamen Anschluss- oder Verteil-Bereich (42, 676A) in Fluid-Kommunikation mit der Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) aufweist, wobei das Verfahren ferner den Schritt des wesentliche Befüllens der Mehrzahl von Trennkanälen (45A–45N, 639A–639N) und des gemeinsamen Anschluss- oder Verteil-Bereichs (42, 676A) mit Brei (208) aufweist.
  23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 22, welches ferner den Schritt des Umrührens des Breis (208) aufweist.
  24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23, welches den Schritt des Bilden des Breis (208) aufweist durch gesteuerte Zugabe von Partikelmaterial (47, 518, 714, 744, 814) zu einem fließenden Flüssigkeitsstrom (512, 716, 746, 816).
  25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 24, welches ferner den Schritt des Vibrieren der Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810) aufweist.
  26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei der Brei (208) mit einem Druck von mindestens ungefähr 1379 kPa beaufschlagt wird.
  27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 26, wobei der Brei (208) zu der Fluidik-Vorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810) mit einem zunehmenden Zuführdruckanstieg zugeführt wird, so dass der Brei-Zuführdruck mit der Zeit ansteigt.
  28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei das Partikelmaterial (47, 518, 714, 744, 814) eines von Silizium, Zirkon und Polymerpartikeln aufweist.
  29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 28, wobei das Partikelmaterial (47, 518, 714, 744, 814) mindestens eine oberflächen-funktionelle Gruppe aufweist.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei die mindestens eine oberflächen-funktionelle Gruppe eines von Alkyl, Zyan, Amino, Nitro, Hydroxy, Phenyl, Phenyl-Hexyl und Sulfon-Säure aufweist.
  31. Mehrfach-Kanal-Trennvorrichtung (10, 10A–10N, 202, 610, 710, 740, 770, 810), welche gemäß dem Verfahren von einem der Ansprüche 19 bis 30 gepackt ist.
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