DE60315939T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein androgen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur Verabreichung eines Androgens nützlich ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Androgen und einen Verstärker umfasst, das heißt, ein Material, das in der Lage ist, die Durchtrittsgeschwindigkeit eines Androgens durch eine Körpermembran zu erhöhen.
  • Androgene umfassen zum Beispiel 17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on, das üblicherweise als Testosteron bekannt ist, sowie Dihydrotestosteron (DHT), einen Metaboliten von Testosteron. Testosteron ist ein natürlich vorkommendes Androgen, das in Männern und in einem sehr viel geringeren Ausmaß in Frauen sezerniert wird. In männlichen Tieren sind Testosteron und DHT für das normale Wachstum und die Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur Aufrechterhaltung der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. In Frauen wird von Testosteron und DHT angenommen, dass sie für normales Wachstum, den Sexualtrieb und die sexuelle Funktionsfähigkeit wichtig sind. Zudem unterstützen Androgene die Retention von Stickstoff, Natrium, Kalium und Phosphor und verringern die Ausscheidung von Calcium im Urin. Von Androgenen wurde berichtet, dass sie auch den Proteinanabolismus erhöhen, den Proteinkatabolismus verringern und die Produktion von roten Blutzellen stimulieren.
  • In dem Blutserum existiert Testosteron hauptsächlich an ein Protein, typischerweise Albumin oder ein sexualhormonbindendes Protein, gebunden. Ungebundenes Testosteron wird als „freies Testosteron" (FT) bezeichnet. Der Begriff „Gesamttestosteron" (G) bezieht sich auf die Gesamtmenge von Testosteron im Blutserum, das heißt, die kombinierte Menge an proteingebundenem Testosteron und freiem Testosteron. Die typische Halbwertszeit von Testosteron in Blutserum liegt im Bereich von 10 bis 100 Minuten.
  • Androgene wie Testosteron und DHT binden an Androgenrezeptoren auf Zellen. Der resultierende Androgen-Rezeptor-Komplex regelt die Gonadotropinsezernierung und die Spermatogenese. Der Androgen-Rezeptor-Komplex ist auch für die externe Virilisierung und für die meisten androgenen Auswirkungen während der sexuellen Reifung und des adulten Lebens verantwortlich. DHT ist ein besonders starkes Androgen, weil es mit höherer Affinität als Testosteron an Androgenrezeptoren bindet.
  • Die Testosteronproduktion wird durch das luteinisierende Hormon (LH) stimuliert. Es wird angenommen, dass auch das follikelstimulierende Hormon (FSH) die Testosteronproduktion stimuliert. Die Testosteronkonzentrationen in dem Blutserum wird teilweise durch einen negativen Feedback-Stoffwechselweg geregelt, bei dem Testosteron die Bildung und/oder Sezernierung des LH-freisetzenden Hormons (LHFH) hemmt. LHFH stimuliert die Sezernierung von LH durch die Hypophyse. Testosteron wirkt auch durch das Regeln der Empfindlichkeit der Hypophyse auf LHFH.
  • Männlicher Hypogonadismus ist eine Erkrankung in Männern, die durch eine abnormal verringerte Funktionsaktivität der Gonaden resultiert oder dadurch gekennzeichnet ist. Männlicher Hypogonadismus manifestiert sich in der Form einer unter dem Normalen liegenden Konzentration von Testosteron in dem Blutserum. Die U.S. Federal Food and Drug Administration schätzt, dass ungefähr 4 bis 5 Millionen Amerikaner an männlichem Hypogonadismus leiden und dass männlicher Hypogonadismus ungefähr 5 von 1.000 Männern betrifft. Es wird angenommen, dass männlicher Hypogonadismus einen von 5 Männer im Alter über 50 betrifft. Der primäre männliche Hypogonadismus wird durch Hodenversagen ausgelöst. Sekundärer männlicher Hypogonadismus wird durch idiopathisches Gonadropin LHFH-Mangel oder eine Hypophysen-Hypothalamus-Verletzung ausgelöst. Verschiedene andere Ursachen von männlichem Hypogonadismus umfassen zum Beispiel die Verringerung der Anzahl der Leydig-Zellen in den Hoden bedingt durch hohes Alter und primäre organische Gründe. Mit männlichem Hypogonadismus assoziierte Symptome umfassen einen verringerten Sexualtrieb mit oder ohne Impotenz, Depression, verringerte Libido, Müdigkeit und Verlust an Energie, erektile Dysfunktion, Gemütsdepression, Osteoporose, verringerte magere Körpermasse, verringerte Muskelmasse, verringerte Knochendichte und den Rückgang sekundärer Sexualmerkmale.
  • Frauen mit Androgenkonzentrationen unter dem Durchschnitt im Blut leiden auch an Störungen, die mit Androgenmangel in Bezug stehen. Ursachen des Androgenmangels in Frauen umfassen das Alter, eine Oophorektomie und ovarielles Versagen. Mit weiblichem Androgenmangel assoziierte Symptome umfassen die Störung der weiblichen Sexualfunktion, einen Mangel an Lust und Muskelverlust.
  • Eine normale Konzentration von Androgen im Blutserum kann in Patienten durch die Verabreichung exogenen Androgens erreicht werden. Es wurde gut dokumentiert, dass die Verabreichung von exogenem Androgen in der Aufrechterhaltung oder Erneuerung von männlichen sekundären Sexualmerkmalen, des Sexualverhaltens, Energie, Gemüt und Muskelentwicklung sowie in einer Verringerung des Prozentanteils Fett in der Körperzusammensetzung und in einer Verbesserung der Knochendichte resultiert.
  • Es wurden verschiedene Verfahren zur Verabreichung exogenen Androgens entwickelt. Optimalerweise sollten solche Verfahren nicht nur die Konzentration an Androgen in dem Blutserum erhöhen, sondern auch wegen der kurzen Halbwertszeit des Androgens die Normalisierung der Androgenverabreichung in das Blutserum über einen längeren Zeitraum ermöglichen, was die Aufrechterhaltung einer wirksamen Konzentration von Androgen in dem Blutserum über einen angemessenen Zeitraum ermöglicht und unerwünschte Wirkungen vermeidet, die aus plötzlichen Erhöhungen und Verringerungen in der Androgenkonzentration im Blutserum resultieren können. Zudem resultieren solche Verfahren vorzugsweise in minimalen oder keinen Nebenwirkungen wie Irritation, Körperschäden und Schmerz.
  • Die orale Verabreichung von exogenem Androgen wurde verwendet, um Hypogonadismus zu behandeln. Oral verabreichtes Androgen wird jedoch zuerst im Magen-Darm-Trakt absorbiert. Solch eine Absorption ist unregelmäßig und resultiert daher oft in plötzlichen Erhöhungen und Verringerungen in der Androgenkonzentration im Blutserum. Zudem tritt Androgen, das durch den Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, in die portale Zirkulation ein und wird schnell durch die Leber abgebaut. Nur eine relativ kleine Menge an Androgen kommt in den systemischen Kreislauf. Die Passage des Androgens durch das portale Kreislaufsystem und die Leber kann auch in Nebenwirkungen resultieren.
  • Exogenes Androgen kann alternativ dazu direkt parenteral in den systemischen Kreislauf verabreicht werden. Solch eine Verabreichung ermöglicht es dem Androgen direkt in den systemischen Kreislauf unter Vermeidung des Magen-Darm-Traktes und der Leber einzutreten. Parenteral verabreichtes Androgen wird jedoch schnell aus dem Injektionsträger in das Blutserum absorbiert, was eine andauernde Verabreichung von Androgen schwer möglich macht und in einer plötzlichen Erhöhung der Androgenkonzentrationen in dem Blutserum gefolgt von einer langsamen Verringerung resultiert. Die Geschwindigkeit der Androgenabsorption kann durch die Verwendung veresterter Formen von Androgen verzögert werden. Veresterte Formen von Androgen sind in den Lipidträgern, die typischerweise zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, löslicher als nicht veresterte Formen von Androgen. Solche veresterten Formen des Androgens werden jedoch im Blutserum schnell entestert und somit kann eine andauernde Verabreichung des Androgens schwer aufrecht gehalten werden. Zudem ist die Absorption des Androgens aus dem Injektionsträger ungleichmäßig, was zu plötzlichen Schwankungen in der Androgenkonzentration im Blutserum führt. Zudem ist die parenterale Verabreichung unkomfortabel und führt zu Problemen bei der Akzeptanz der Patienten.
  • Die transdermale Verabreichung von Androgen vermeidet viele der Nachteile der oralen und parenteralen Verabreichung. Solch eine Verabreichung ist relativ schmerzlos und ermöglicht es dem Androgen, in den systemischen Kreislauf einzutreten, ohne zuerst durch den Magen-Darm-Trakt oder die Leber hindurch zu müssen.
  • Ein Verfahren zur transdermalen Verabreichung von Androgen involviert die Verwendung eines transdermalen Pflasters, das auf die Oberfläche der Haut des Patienten geklebt wird und dass ein Reservoir des Androgens enthält, das durch die Haut absorbiert wird. Solche Pflaster bewirken jedoch eine Irritation der Haut, sind oft schmerzhaft beim Entfernen und gehen leicht verloren. Zudem sind solche Pflaster dahingehend indiskret, dass sie erkennbar sind, wenn sie nicht bedeckt werden, da sie groß und voluminös sind, und nach dem Entfernen eine verfärbte Fläche der Haut hinterlassen. Zudem sind die in solchen Pflastern enthaltenen Zusammensetzungen für die Haut oft irritierend.
  • Ein anderes Verfahren zur transdermalen Verabreichung von Androgen involviert die Anwendung einer androgenhaltigen Zusammensetzung in der Form eines Gels direkt auf die Haut. Solch ein Gel wird hierin als ein „topisches Gel" bezeichnet, um es von anderen Zusammensetzungen zu unterscheiden, die in einer Gelform vorliegen und die in einem Artikel enthalten sind, der auf die Haut aufgetragen wird, zum Beispiel in einem transdermalen Pflaster.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung einer verbesserten androgenhaltigen Zusammensetzung, die direkt auf die Haut für eine andauernde Verabreichung des Androgens an ein Individuum, das deren bedarf, aufgetragen werden kann.
  • Bekannte Entwicklungen
  • Es wurden androgenhaltige Zusammensetzungen in der Form eines topischen Gels, das direkt auf die Haut aufgetragen wird, zum Beispiel auf den Rücken, die Schultern, die Oberarme, den Unterleib oder die Oberschenkel entwickelt. Die Verwendung solcher topischen Gele überwindet die zuvor erwähnten negativen Auswirkungen eines Pflasters sowie die zuvor erwähnten negativen pharmakokinetischen Auswirkungen einer oralen und parenteralen Verabreichung von Androgen. Zudem kann, da solch ein topisches Gel typischerweise mit einer größeren Fläche der Haut relativ zu derjenigen, die mit einem Pflaster in Kontakt steht, in Kontakt kommt, und da die Haut als ein geeignetes Reservoir für das verabreichte Androgen dient, eine dauerhafte Normalisierung der Androgenverabreichung in das Blutserum über einen längeren Zeitraum erreicht werden.
  • Die Fähigkeit eines Androgengels zur wirksamen Verabreichung von Androgens ist oft davon abhängig, ob ein Verstärker, das heißt, ein Material, das in der Lage ist, die Geschwindigkeit des Durchtritts des Androgens durch die Haut oder eine andere Körpermembran zu erhöhen, verwendet wird sowie der Art des verwendeten Verstärkers. Beispiele von topischen Androgengelen umfassen solche, die in den U.S. Patenten Nr. 5,968,919 von Samour et al. und 6,503,894 von Dudley et al. beschrieben werden. Das '919-Patent beschreibt ein topisches Testosterongel, das auch eine Dioxolan- oder eine Dioxanverbindung enthält, die als ein Verstärker fungiert. Das topische Testosterongel, das in dem '894-Patent beschrieben wird (als AndroGel® durch Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, U.S.A., vertrieben), enthält auch einen Verstärker, nämlich Isopropylmyristat.
  • Die mit den zuvor genannten topischen Androgengelen assoziierten Nachteile umfassen zum Beispiel die Inkonsistenz des Gels und den Mangel an weichen Eigenschaften; deren Verwendung führt zur Austrocknung der Haut und zu Hautirritationen. Zudem ist das Gel des '894-Patents in der Lage, eine relativ geringe Menge an Testosteron durch die Haut zu übertragen und das Gel des '919-Patents enthält einen Verstärker, der dazu tendiert, die Haut zu irritieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend: (A) ein Androgen, (B) einen zyklischen Verstärker des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird (der Rechtsinhaber ist der gleiche wie derjenige der vorliegenden Erfindung), und (C) ein Verdickungsmittel. In einer bevorzugten Form existiert solch eine Zusammensetzung in der Form eines Gels und enthält einen Verstärker, der ein zyklischer Ester oder ein zyklisches Keton ist.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Einheitsdosisformulierung, die dahingehend wirksam ist, Testosteron transdermal an das Blut eines männlichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 100 bis ungefähr 35.000 ng·h/dl höher als die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis bis zu ungefähr 1 Gewichtsprozent Testosteron, ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gewichtsprozent eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels umfasst, wobei das Testosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von ungefähr 1 bis 300 mg vorliegt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Einheitsdosisformulierung, die dahingehend wirksam ist, Testosteron transdermal an das Blut eines weiblichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 0,10 bis ungefähr 11.700 ng·h/dl höher als die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis bis zu ungefähr 1 Gewichtsprozent Testosteron, ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gewichtsprozent eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels umfasst, wobei das Testosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 mg vorliegt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Einheitsdosisformulierung, die dahingehend wirksam ist, Dihydrotestosteron transdermal an das Blut eines männlichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Dihydrotestosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 11.625 bis ungefähr 465.000 pg·h/ml höher als die Menge des zirkulierenden Dihydrotestosterons (AUC0-24 ) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis bis zu ungefähr 1 Gewichtsprozent Dihydrotestosteron, ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gewichtsprozent eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels umfasst, wobei das Dihydrotestosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von ungefähr 5 bis 200 mg vorliegt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Einheitsdosisformulierung, die dahingehend wirksam ist, Dihydrotestosteron transdermal an das Blut eines weiblichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die durchschnittliche Konzentration von Dihydrotestosteron (AUC0-24 ) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 11,6 bis ungefähr 232.500 pg·h/ml höher als die durchschnittliche Konzentration von Dihydrotestosteron (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis bis zu ungefähr 1 Gewichtsprozent Dihydrotestosteron, ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gewichtsprozent eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels umfasst, wobei das Dihydrotestosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von ungefähr 0,005 bis ungefähr 100 mg vorliegt.
  • Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verwendung zur Verabreichung eines Androgens an einen Patienten, die den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung an den Patienten umfasst, die ein Androgen, einen zyklischen Verstärker des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ein Verdickungsmittel umfasst.
  • Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verabreichung von Testosteron an einen Patienten, umfassend den Schritt des täglichen einmaligen Auftragens einer Einheitsdosisformulierung auf die Schulter oder den Oberarm eines Patienten, die dahingehend wirksam ist, Testosteron transdermal an das Blut eines Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 100 bis ungefähr 35.000 ng·h/dl höher als die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis bis zu ungefähr 1 Gewichtsprozent Testosteron, ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gewichtsprozent eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels umfasst, wobei das Testosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg vorliegt.
  • Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung eines Zustandes in einem Patienten nützlich ist, die den Schritt des Mischens eines Androgens, eines zyklischen Verstärkers des Typs, der in dem U.S. Patent Nr. 5,023,252 von Hsieh beschrieben wird, und eines Verdickungsmittels umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Grafik, die das pharmakokinetische Profil des Gesamttestosterons über 48 Stunden für eine erste Gruppe von hypogonadalen Männern nach Behandlung mit einer einzelnen Dosierung von 5,0 g einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit dem pharmakokinetischen Profil des Gesamttestosterons über 48 Stunden für eine zweite Gruppe von hypogonadalen Männer nach Behandlung mit einer einzelnen Dosierung von 5,0 g der Zusammensetzung vergleicht, die im vergleichenden Beispiel C-1 unten beschrieben wird.
  • 2 ist eine Grafik, die die mittlere Änderung in der Körperzusammensetzung von einer Basislinie bis zum Tag 90 für Patienten, die täglich unter Verwendung von 5,0 g/Tag mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt werden, Patienten, die mit 10 g/Tag dieser Zusammensetzung behandelt werden, Patienten, die unter Verwendung von zwei Pflastern/Tag behandelt werden, enthaltend die Zusammensetzung, die im vergleichenden Beispiel C-2 unten beschrieben wird, und Patienten, denen 10 g/Tag einer Placebozusammensetzung verabreicht wurden, vergleicht.
  • 3 ist eine Grafik, die Hautirritationsbewertungen an den Tagen 30, 60 und 90 für Patienten vergleicht, die täglich unter Verwendung von 5,0 g/Tag mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt werden, Patienten, die mit 10 g/Tag dieser Zusammensetzung behandelt werden, Patienten, die unter Verwendung von zwei Pflastern/Tag behandelt werden, enthaltend die Zusammensetzung, die im vergleichenden Beispiel C-2 unten beschrieben wird, und Patienten, denen 10 g/Tag einer Placebozusammensetzung verabreicht wurden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Androgen. Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff „Androgen" auf: Testosteron, Dihydrotestosteron (DHT) und Vorstufen, Salze, Komplexe und Analoga von Testosteron und DHT. Beispiele der Vorstufen von Testosteron und DHT umfassen zum Beispiel DHEA, Pregnenolon, Progesteron, 17-OH-progesteron und Androsteron. Beispiele der Analoga von Testosteron und DHT umfassen: Testosteronester, einschließlich geradkettige und verzweigt C1-18-Alkylester (hierin als „einfache Alkylester bezeichnet), zum Beispiel Testosteronenanthat, Testosteronpropionat, Testosteronundecanoat und Testosteronheptylat sowie zykloaliphatische Ester, zum Beispiel Testosteroncypionat, Testosteroncyclopentylalkylester und Testosteroncyclohexylalkylester und die analogen Ester von DHT.
  • Es ist Androgen in der Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vorhanden. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen die Verwendung des Androgens in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 15 Gew.-% der Zusammensetzung, eher in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gew.-% der Zusammensetzung und am meisten wahrscheinlich in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst auch einen Verstärker, das heißt eine Verbindung, die in der Lage ist, die Geschwindigkeit des Durchtritts eines Androgens durch eine Körpermembran, zum Beispiel Haut und Schleimhautmembranen, zu erhöhen. Der Verstärker der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der folgenden Strukturformel:
    Figure 00100001
    worin X und Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe der folgenden Struktur
    Figure 00100002
    oder =N-R sind; unter der Bedingung, dass wenn Y eine Alminogruppe ist, X eine Iminogruppe ist, und wenn Y Schwefel ist, X Schwefel oder eine Iminogruppe ist; A eine Gruppe mit der folgenden Struktur ist
    Figure 00100003
    worin X und Y wie oben definiert sind; m und n ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 20 sind und die Summe aus m + n nicht größer als 25 ist; p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; und jeder der Reste R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann, unter der Voraussetzung, dass nur einer der Reste R1 bis R6 eine Alkylgruppe sein kann; unter der Bedingung, dass wenn p, q und r gleich 0 sind und Y Sauerstoff ist, dann m + n wenigstens 11 ist; und unter der weiteren Bedingung, dass wenn X eine Iminogruppe ist, q gleich 1 ist, Y Sauerstoff ist und p und r gleich 0 sind, dann m + n wenigstens 11 ist.
  • Verstärker der oben genannten Strukturformel werden hierin als „Hsieh-Verstärker" bezeichnet und werden zum Beispiel in dem zuvor genannten U.S. Patent Nr. 5,023,252 beschrieben. Solche Verstärker sind lipophil und sind „membrankompatibel", was bedeutet, dass sie keinen Schaden für die Membran bewirken, auf die die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgetragen wird (hiernach Zielmembran"). Solche Verstärker produzieren zudem einen geringen Grad an Irritation oder keinerlei Irritation an der Zielmembran und dienen tatsächlich als ein Weichmacher.
  • Bevorzugte Hsieh-Verstärker zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind makrocyclische Verstärker. Der Begriff „makrocyclisch" wird hierin verwendet, um zyklische Verbindungen mit wenigstens 12 Kohlenstoffen in dem Ring zu bezeichnen. Beispiele von bevorzugten makrocyclischen Verstärkern zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen: (A) makrocyclische Ketone, zum Beispiel 3-Methylcyclopentadecanon (Muscon), 9-Cycloheptadecen-1-on (Civeton), Cyclohexadecanon und Cyclopentadecanon (Normuscon) sowie (B) makrocyclische Ester wie zum Beispiel, Pentadecalactone wie Oxacyclohexadecan-2-on (Cyclopentadecanolid; ω-Pentadecalacton).
  • Oxacyclohexadecan-2-on und Cyclopentadecanon sind besonders bevorzugt. Es wurde während klinischer Tests am Menschen beobachtet, dass ungefähr 2 bis 4 % der Patienten Vorfälle an der Auftragungsposition (z. B. Hautrötung) erlebten, wenn eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die Oxacyclohexadecan-2-on enthält, auf eine Zielmembran aufgetragen wurde.
  • Der Verstärker ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam die Penetration des zu verabreichenden Androgens durch die Membran verstärkt. Man sollte verschiedene Überlegungen bei der Bestimmung der Menge des zu verwendenden Verstärkers berücksichtigen. Solche Überlegungen umfassen zum Beispiel die Menge des erreichten Durchtritts (Geschwindigkeit des Durchtritts durch die Membran) und die Stabilität und Kompatibilität der Bestandteile in den Formulierungen. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen die Verwendung des Verstärkers in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 25 Gew.-% der Zusammensetzung, eher in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 Gew.-% der Zusammensetzung und wahrscheinlichsten in einer Menge von ungefähr 0,5 bis ungefähr 15 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst auch ein Verdickungsmittel zur Verwendung bei der Erhöhung der Viskosität der Zusammensetzung. Eine erhöhte Viskosität verlangsamt den Fluss der Zusammensetzung und ermöglicht so eine verbesserte Haftung an Oberflächen. Eine erhöhte Viskosität verlangsamt auch die Bewegung von in der Zusammensetzung dispergierten Teilchen, was es den darin dispergierten Verbindungen ermöglicht, darin für relativ lange Zeiträume suspendiert zu bleiben. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass Anwendungen, die Testosteron oder seine Vorstufen, Salze, Komplexe oder Analoga umfassen, die Verwendung eines Gels mit einer Viskosität von ungefähr 500 bis ungefähr 20.000 cps, wahrscheinlicher ungefähr 2.000 cps bis ungefähr 6.000 cps und am wahrscheinlichsten ungefähr 2.800 cps bis ungefähr 4.600 cps (wie unter Standardmessbedingungen gemessen wurde) involvieren werden. Es wird angenommen, dass Anwendungen, die DHT oder dessen Salze, Komplexe oder Analoga umfassen, die Verwendung eines Gels mit einer Viskosität von ungefähr 1.000 cps bis 9.000 cps, wahrscheinlicher ungefähr 2.000 bis ungefähr 8.000 cps und am wahrscheinlichsten ungefähr 3.000 cps bis ungefähr 7.000 cps (wie unter Standardmessbedingungen gemessen wurde) involvieren werden.
  • Im Wesentlichen kann jedes geeignete Verdickungsmittel oder eine Mischung von Verdickungsmitteln zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Verdickungsmittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine der folgenden Eigenschaften aufweisen: einen geringen Grad an Irritation oder keine Irritation an der Zielmembran, Biohaftung und aufgelistet in dem „National Formulary" oder dem „U.S. Pharmacopeia". Bevorzugte Quellen von Verdickungsmitteln sind solche, die keine Restkomponenten umfassen, die schädlich für die Membran wären, zum Beispiel Benzol oder Toluol. Zudem sind bevorzugte Verdickungsmittel solche, die synthetisch sind und nicht aus natürlichen Quellen erhalten werden, wodurch das Risiko unerwünschter Verunreinigungen verringert wird.
  • Wie es oben erwähnt wird, umfassen bevorzugte Verdickungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung solche, die einen geringen Grad an Imitation oder keine Irritation an der Zielmembran produzieren. Beispiele solcher Verdickungsmittel umfassen: cellulosehaltige Verdickungsmittel, zum Beispiel Cellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, sowie acrylische Verdickungsmittel. Beispiele von bevorzugten acrylischen Verdickungsmitteln sind Carbomere, zum Beispiel nicht-lineare Polymere der Acrylsäure, die mit einem Polyalkenylpolyether vernetzt sind. Beispiele von bevorzugten Carbomeren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Carboxypolymethylen, Carboxyvinylpolymer und Alkylacrylate, zum Beispiel Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer. Alle der oben genannten Verbindungen sind von Noveon verfügbar, wobei Carboxypolymethylen als Carbopol 980® vertrieben wird, Carboxyvinylpolymer als Carbopol 940® vertrieben wird und das Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer als Pemulen TR-1® vertrieben wird. Zusätzliche Informationen bezüglich der oben genannten Carbomere werden in den Veröffentlichungen von Noveon, TDS-57, 60, 61, 93, 94, 103, 114, 117, 118, 124, 232-3, 237, 244 und TOX-001, zur Verfügung gestellt. Zudem ist es bei Zusammensetzungen, bei denen ein Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer (Pemulen TR-1® nicht als das hauptsächliche Verdickungsmittel verwendet wird, bevorzugt, dass solches als ein Co-Verdickungsmittel vorhanden ist. Dies ist so, weil das Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer der Zusammensetzung eine weichere Haptik im Vergleich zu Zusammensetzungen vermittelt, die das Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer nicht verwenden und es dient zudem als ein Weichmacher.
  • Das Verdickungsmittel ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam ist, um der Zusammensetzung die gewünschte Viskosität zu vermitteln. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen die Verwendung des Verdickungsmittels in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Gew.-% der Zusammensetzung und wahrscheinlicher in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 6 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Trägermittel umfassen, das in der Lage ist, einen von mehreren der Bestandteile zu solubilisieren, die die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ausmachen. Im Wesentlichen kann jedes geeignete Trägermittel oder eine Mischung von Trägermitteln, das bzw. die ein geeignetes Vehikel für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist, in der Durchführung davon verwendet werden. Bevorzugte Trägermittel sind durch wenigstens eine der folgenden Eigenschaften gekennzeichnet: geringe Irritation oder keine Irritation für die Zielmembran, aufgelistet in dem „National Formulary" oder dem „U.S. Pharma copeia", die Fähigkeit, die Penetration des Androgens über eine Membran zu verstärken und die Fähigkeit, eine zusätzliche Funktion in der Zusammensetzung zu leisten, z. B. als ein Weichmacher, ein Befeuchter, ein Plastifizierer, ein Gleitmittel und/oder ein Proteinstabilisator zu fungieren.
  • Im Wesentlichen kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das in der Lage ist, wenigstens eine der Verbindungen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu lösen. Alkohole sind bevorzugte primäre Lösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, weil sie in der Lage sind, die aktiven Verbindungen und das Verdickungsmittel zu lösen und in Zusammensetzungen, bei denen Carbomere als die Verdickungsmittel verwendet werden, dazu dienen, das Verdickungsmittel zu quellen. Es wird angenommen, dass Alkohole auch zur Verstärkung der Penetration eines Androgens durch eine Membran dienen können. Beispiele von bevorzugten Alkoholen sind zum Beispiel Ethanol und Isopropanol, da solche zur schnellen Verdampfung in der Lage sind, wodurch eine adäquate Permeation des Androgens durch die Zielmembran sichergestellt wird. Bevorzugte Co-Solventien umfassen Glycerin, Propylenglycol, Polyethylen, Polypropylen und Silicone. Zusätzlich dazu, dass es als Co-Solvenz dient, dient Glycerin als ein Befeuchtungsmittel, ein Weichmacher, ein Plastifizierer, der das Stratum corneium der Haut plastifiziert, und ein Permeationsverstärker und Polypropylenglycol dient als ein Weichmacher und als ein Permeationsverstärker.
  • Der Träger ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam ist, um als ein geeignetes Vehikel für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu dienen. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen die Verwendung des Trägermittels in einer Menge von ungefähr 40 bis ungefähr 98 Gew.-% der Zusammensetzung und wahrscheinlicher in einer Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 98 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • In einer bevorzugten Form werden die Anwendungen die Verwendung von Ethanol oder Isopropanol in einer Menge von wenigstens ungefähr 40 Gew.-% der Zusammensetzung und im Allgemeinen ungefähr 50 bis ungefähr 80 Gew.-% der Zusammensetzung, wahrscheinlicher in einer Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 75 Gew.-% der Zusammensetzung und am wahrscheinlichsten in einer Menge von ungefähr 60 bis ungefähr 75 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren.
  • In Situationen, bei denen ein größerer Durchfluss für eine bestimmte Verbindung wünschenswert wird, kann ein Trägermittel konstruiert werden, bei dem eine erste Flüssigkeit, die mit der Verbindung von Interesse mischbar ist oder diese löst, schneller als eine zweite Flüssigkeit verdampft, die mit der Verbindung von Interesse nicht mischbar oder teilweise mischbar ist oder die Verbindung nicht Isst. In solchen Situationen, bei denen die erste Flüssigkeit verdampft, wird die Verbindung von Interesse in einer übersättigten Umgebung zurückgelassen, bei der es vorteilhaft für die Verbindung ist, in eine weniger gesättigte Umgebung, in diesem Fall durch die Membran, geführt zu werden. Zum Beispiel ist Oxacyclohexadecan-2-on mit Ethanol mischbar, aber mit Propylenglycol nur teilweise mischbar und mit Wasser nicht mischbar. Dem entsprechend kann, wenn ein erhöhter Durchfluss für Oxacyclohexadecan-2-on gewünscht wird, ein Träger Ethanol und Propylenglycol und/oder Wasser umfassen. Als ein anderes Beispiel ist Testosteron in Ethanol löslich, nicht aber in Wasser löslich und teilweise in Propylenglycol löslich. Dem entsprechend kann, wenn ein erhöhter Durchfluss für Testosteron wünschenswert ist, ein Trägermittel Ethanol und Wasser oder Ethanol und Propylenglycol enthalten. Zusätzlich kann Wasser verwendet werden, um einen „Rückfluss" oder den Fluss von Wasser von der Membran in die Matrix der Zusammensetzung zu vermeiden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch einen Kristallisationshemmer enthalten, der in der Lage ist, die Kristallisation des Androgens zu hemmen. Im Wesentlichen können alle geeigneten Kristallisationshemmer oder Mischungen solcher Hemmer bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Kristallisationshemmer fungieren durch die Absenkung der Temperatur, bei der ein Androgen kristallisiert. Ein Beispiel solch ein Kristallisationshemmers ist Polyethylenglycol 1000.
  • Der Kristallisationshemmer ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam ist, die Kristallisation des Androgens zu hemmen. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen, die einen Kristallisationshemmer umfassen, die Verwendung des Kristallisationshemmers in einer Menge von ungefähr 0,001 bis ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung, wahrscheinlicher ungefähr 0,01 bis ungefähr 2 Gew.-% der Zusammensetzung und am wahrscheinlichsten ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Konservierungsmittel enthalten, das in der Lage ist, die Oxidation der Bestandteile der Zusammensetzung, mikrobielles Wachstum oder eine Verunreinigung zu verhindern. Im Wesentlichen kann jedes geeignete Konservierungsmittel oder eine Mischung von Konservierungsmitteln bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Konservierungsmittel umfassen: antimikrobielle Mittel als Nahrungsmittelzusatz, zum Beispiel quatäre Ammoniumsalze, Sorbinsäure, Essigsäure, Benzoesäure oder Salze davon sowie Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin C, Vitamin E, butyliertes Hydroxyanisol (BHA) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT). Beispiele von bevorzugten antimikrobiellen Konservierungsmitteln umfassen Benzalkoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid.
  • Das Konservierungsmittel ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam ist, um mikrobielles Wachstum zu hemmen, die Oxidation der Bestandteile der Zusammensetzung zu hemmen oder die Verunreinigung der Zusammensetzung zu hemmen. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen, die ein Konservierungsmittel umfassen, die Verwendung des Konservierungsmittels in einer Menge von ungefähr 0,0001 bis ungefähr 1,0 Gew.-% der Zusammensetzung und wahrscheinlicher in einer Menge von 0,005 bis ungefähr 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung involvieren werden.
  • In Zusammensetzungen, bei denen die Verwendung eines Verdickungsmittels die Neutralisation erfordern kann, um die gewünschte Verdickung der Zusammensetzung zu erreichen, kann ein Neutralisationsmittel in die Zusammensetzung eingebracht werden. Als saure Moleküle erfordern Carbomere eine Neutralisierung, vorzugsweise auf einen pH-Wert zwischen 3 und 9, um deren maximale Viskosität zu erreichen. Im Wesentlichen können alle geeigneten Neutralisationsmittel oder Mischungen von Neutralisierungsmitteln bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Neutralisationsmittel sind durch wenigstens eine der folgenden Eigenschaften gekennzeichnet: einen pKa von mehr als ungefähr 9, wobei ein pKa von mehr als ungefähr 9,5 besonders bevorzugt ist; und zur Verwendung für pharmazeutische Formulierungen durch Regierungsbehörden gelistet und zugelassen. Beispiele der Neutralisationsmittel, die beide der oben genannten Eigenschaften zeigen, umfassen Triethanolamin, Tromethamin, Trisamino, Triethylamin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Die Wahl des Neutralisationsmittels zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sollte das verwendete Verdickungsmittel berücksichtigen. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dann sollte die Wahl des Neutralisationsmittels das primäre Lösungsmittel der Zusammensetzung und die Konzentration des primären Lösungs- mittels in der Zusammensetzung berücksichtigen. Wenn ein ungeeignetes Neutra-lisierungsmittel verwendet wird, dann kann das Verdickungsmittel aus der Lösung ausfällen. Die Veröffentlichung TRS-237 von Noveon stellt eine Karte zur Verfügung, die Beispiele von geeigneten Neutralisationsmitteln für Zusammensetzungen mit bestim-mten Konzentrationen von alkoholischen Lösungsmitteln zeigt.
  • Das Neutralisationsmittel ist in der Zusammensetzung in einer Konzentration vorhanden, die wirksam ist, um der Zusammensetzung die gewünschte Viskosität zu vermitteln. Für die Zwecke einer Richtlinie wird angenommen, dass die meisten Anwendungen, die ein Neutralisationsmittel umfassen, die Verwendung des Neutralisationsmittels in einer Menge, die ausreichend sein wird, um den pH-Wert der Zusammensetzung auf zwischen ungefähr 3 und ungefähr 9, wahrscheinlicher auf zwischen ungefähr 4 und ungefähr 8 zu bringen, involvieren werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch zusätzlich optionale Inhaltsstoffe, die auf dem Gebiet bekannt sind, und in auf dem Gebiet bekannten Mengen umfassen. Zum Beispiel können Materialien hinzu gegeben werden, um die Rheologie, die Haptik, die Gleitfähigkeit, Stabilität, Feuchtigkeit, den Duft oder andere wünschenswerte Eigenschaften zu modifizieren, die einem Arzt wünschenswert erscheinen können. Zusätzlich können Puffer hinzu gegeben werden, um die Zusammensetzung bei einem bestimmten pH-Wert zu halten.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenen Formen, zum Beispiel als ein Gel, eine Creme, eine Lotion, eine Salbe oder eine verdickte Lösung, existieren. Die Zusammensetzung existiert vorzugsweise in der Form eines Gels.
  • In einer bevorzugten Form existiert die Zusammensetzung in der Form eines homogenen Gels, das in der Lage ist, über die pharmazeutische Lebensdauer davon homogen zu verbleiben.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt vorzugsweise einen guten Ausbeutewert. Der Ausbeutewert misst die Beständigkeit einer Zusammensetzung gegen das Zusammenbrechen unter Belastung (z. B. wenn sie auf die Haut aufgerieben wird). Die Zusammensetzung sollte vorzugsweise auch in der Lage sein, eine konsistente Normalisierung der Androgenverabreichung in das Blutserum über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen. Zusätzliche bevorzugte Eigenschaften der Zusammensetzung umfassen die Verträglichkeit (das Produzieren eines geringen Grades an Irritation oder keine Irritation an einer Zielmembran), die Gleitfähigkeit und die Fähigkeit, eine Verkapselung zu vermeiden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, wenn sie verwendet wird, um einem männlichen Patienten Testosteron zu verabreichen, in der Form einer Einheitsdosisformulierung verabreicht werden, die Testosteron in einer Menge enthält, dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 100 bis ungefähr 35.000 ng·h/dl, vorzugsweise ungefähr 600 bis ungefähr 23.500 ng·h/dl und am meisten bevorzugt ungefähr 2.900 bis ungefähr 11.700 ng·h/dl höher als die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte. Eine solche Einheitsdosis für männliche Patienten wird die Verwendung von ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg Testosteron, wahrscheinlicher eine Menge von ungefähr 5 bis ungefähr 200 mg Testosteron und am wahrscheinlichsten eine Menge von ungefähr 25 bis ungefähr 100 mg Testosteron involvieren. In einer bevorzugten Form enthält die Einheitsdosierung bis zu ungefähr 1 Gew.-% Testosteron.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, wenn sie verwendet wird, um Testosteron an einen weiblichen Patienten zu verabreichen, in der Form einer Einheitsdosisformulierung verabreicht werden, die Testosteron in einer solchen Menge enthält, dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 0,10 bis ungefähr 11.700 ng·h/dl, vorzugsweise ungefähr 100 bis ungefähr 8.800 ng·h/dl und am meisten bevorzugt ungefähr 600 bis ungefähr 6.000 ng·h/dl höher als die durchschnittliche Konzentration von Testosteron (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte. Solch eine Einheitsdosis für weibliche Patienten wird die Verwendung von ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 mg Testosteron, wahrscheinlicher eine Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 75 mg Testosteron und am wahrscheinlichsten eine Menge von ungefähr 5 bis ungefähr 50 mg Testosteron involvieren. In einer bevorzugten Form enthält die Einheitsdosierung bis zu ungefähr 1 Gew.-% Testosteron.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, wenn sie zur Verabreichung von DHT an einen männlichen Patienten verwendet wird, in der Form einer Einheitsdosisformulierung verabreicht werden, die DHT in einer solchen Menge enthält, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden DHTs (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 11.625 bis ungefähr 465.000 pg·h/ml, vorzugsweise ungefähr 23.250 bis ungefähr 232.500 pg·h/ml und am meisten bevorzugt ungefähr 46.500 bis ungefähr 116.250 pg·h/ml höher als die Menge des zirkulierenden DHTs (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte. Solch eine Einheitsdosis für männliche Patienten wird die Verwendung von ungefähr 5 bis ungefähr 200 mg DHT, wahrscheinlicher eine Menge von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mg DHT und am wahrscheinlichsten eine Menge von ungefähr 20 bis ungefähr 50 mg DHT involvieren. In einer bevorzugten Form enthält die Einheitsdosierung bis zu ungefähr 1 Gew.-% DHT.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, wenn sie zur Verabreichung von DHT an einen weiblichen Patienten verwendet wird, in der Form einer Einheitsdosisformulierung verabreicht werden, die DHT in einer solchen Menge enthält, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden DHTs (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um ungefähr 11,6 bis ungefähr 232.500 pg·h/ml, vorzugsweise ungefähr 116 bis ungefähr 116.250 pg·h/ml und am meisten bevorzugt ungefähr 2.325 bis ungefähr 58.100 pg·h/ml höher als die Menge des zirkulierenden DHTs (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte. Solch eine Einheitsdosis für weibliche Patienten wird die Verwendung von ungefähr 0,005 bis ungefähr 100 mg DHT, wahrscheinlicher eine Menge von ungefähr 0,05 bis ungefähr 50 mg DHT und am wahrscheinlichsten eine Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 25 mg DHT involvieren. In einer bevorzugten Form enthält die Einheitsdosierung bis zu ungefähr 1 Gew.-% DHT.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Gelform kann in einer Tube, einer Packung oder einer Dosierpumpe enthalten sein. Solch eine Tube oder Packung kann eine Einheitsdosis der Zusammensetzung enthalten. Eine Dosierpumpe kann in der Lage sein, eine abgemessene Dosis der Zusammensetzung zu dispensieren.
  • Ein Zustand in einem Patienten, der sich auf eine Androgenkonzentration unter Normal in dem Blutserum des Patienten bezieht, kann durch die Verabreichung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an den Patienten behandelt werden. Die Zusammensetzung kann topisch verabreicht werden. Wenn die Zusammensetzung in der Form eines Gels vorliegt, dann kann die Zusammensetzung auf eine Membran des Patienten, zum Beispiel die Haut, vorzugsweise intakte, saubere und trockene Haut der Schulter oder des Oberarms oder des Unterleibs aufgerieben werden und darauf für einen Zeitraum gehalten werden, der ausreicht, um das Androgen an das Blutserum des Patienten zu verabreichen.
  • Die Dosierungsmenge wird von dem zu behandelnden Zustand, der Häufigkeit der Verabreichung der Dosis und der Menge des Androgens der Zusammensetzung abhängen. Für die Zwecke der Behandlung von männlichem Hypogonadismus enthält eine bevorzugte Dosierungsmenge eines 1 %-igen Testosterongels der vorliegenden Erfindung zur einmaligen täglichen Verwendung ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 Gramm der Zusammensetzung, mehr bevorzugt ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 Gramm der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt ungefähr 2,5 bis ungefähr 10 Gramm der Zusammensetzung. Eine bevorzugte Menge zur einmaligen täglichen Dosierung eines 1 %igen DHT-Gels der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von männlichem Hypogonadismus enthält ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 Gramm der Zusammensetzung, mehr bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gramm der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt ungefähr 2 bis ungefähr 5 Gramm der Zusammensetzung. Für den Zweck der Behandlung eines Testosteronmangels in Frauen enthält eine bevorzugte Menge zur einmaligen täglichen Dosierung eines 1 %-igen Testosterongels der vorliegenden Erfindung ungefähr 0,001 bis ungefähr 10 Gramm der Zusammensetzung, mehr bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr 7,5 Gramm der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Gramm der Zusammensetzung. Eine bevorzugte Menge einer einmaligen täglichen Dosierung eines 1 %igen DHT-Gels der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Testosteronmangels in Frauen enthält ungefähr 0,0005 bis ungefähr 10 Gramm der Zusammensetzung, mehr bevorzugt ungefähr 0,005 bis ungefähr 5 Gramm der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr 2,5 Gramm der Zusammensetzung. Wenn nach dem Verstreichen eines Zeitraums nach der anfänglichen Verabreichung der Zusammensetzung (zum Beispiel ungefähr 7 bis 14 Tage) die gewünschte klinische Reaktion nicht erreicht wurde oder wenn die Androgenkonzentration im Blutserum des Patienten bestimmt wurde und sich als unter einer normalen Erwachsenenkonzentration herausgestellt hat, dann kann die Menge der Dosierung, die Häufigkeit der Dosierung und/oder die Zahl der Anwendungen der Dosierung erhöht werden. In ähnlicher Weise kann, wenn ein Zeitraum nach der anfänglichen Verabreichung der Zusammensetzung verstrichen ist (zum Beispiel ungefähr 7 bis 14 Tage), die Androgenkonzentration im Blutserum des Patienten bestimmt wurde und sich als über der normalen Erwachsenenkonzentration davon herausgestellt hat, die Menge der Dosierung, die Häufigkeit der Dosierung und/oder die Zahl der Anwendungen der Dosierung verringert werden.
  • In Situationen, bei denen eine Einheitsdosis verabreicht wird, können eine oder mehrere solcher Einheitsdosen an einen Patienten abhängig von dem zu behandelnden Zustand, der Menge des zu verabreichenden Androgens und der Häufigkeit der Verabreichung verabreicht werden. Die Zahl solcher Einheitsdosierungen kann bei Bedarf abhängig davon, wie es oben erwähnt wird, ob eine gewünschte klinische Wirkung erreicht wurde, und der Konzentration an Androgen im Blutserum des behandelten Patienten, erhöht oder verringert werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch die Verwendung konventioneller Mittel, zum Beispiel durch Mischen und Rühren der Bestandteile, formuliert werden. Es kann konventionelles Zubehör verwendet werden. Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit zur Formulierung der Zusammensetzung, ohne auf unübliche Maßnahmen zurückgreifen zu müssen, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Es können einfache Mischgefäße aus Glasware oder Edelstahl verwendet werden. Die Zusammensetzung kann üblicherweise bei Raumtemperatur oder leicht darüber und bei Atmosphärendrücken formuliert werden.
  • Beispiele
  • Das Folgende umfasst Beispiele von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sowie vergleichende Zusammensetzungen.
  • Beispiel 1
  • Das unten wiedergegebene Beispiel 1 beschreibt die Herstellung einer Zusammensetzung, die als ein topisches Gel zur Verabreichung von Testosteron verwendet werden kann, und die eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beispielhaft erläutert.
  • Die Konzentrationen der Bestandteile, die die Zusammensetzung umfasst, sind in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzungen wiedergegeben.
    Gew.-%
    Testosteron, mikronisiert, USP (B&B) 1,0
    Oxacyclohexadecan-2-on – Verstärker 8,0
    Propylenglycol, USP Co-Verstärker 5,0
    Carboxypolymethylen (BFGoodrich; als Carbopol 980® vertrieben) – Verdickungsmittel 1,5
    Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer (BFGoodrich; als Pemulen-TR1 vertrieben – Verdickungsmittel 0,3
    Ethanol, 100 %, USP – Lösungsmittel 73,6
    Glycerin, USP – Co-Lösungsmittel, Weichmacher, Befeuchter und Proteinstabilisator 5,0
    Polyethylenglycol 1000, NF – Kristallisationshemmer 0,5
    Trisaminokristall – Neutralisationsmittel 0,1
    Wasser, steril, zum Spülen, USP 5,0
  • Es wurde eine Zusammensetzung, die die oben genannten Bestandteile enthält, in einer Chargengröße von 1.000 Gramm hergestellt. Alle Bestandteile wurden genau auf zwei Dezimalpunkte abgewogen und dann zu einem Gefäß gegeben. Oxacyclohexadecan-2-on, Ethanol, Propylenglycol und Glycerin wurden in ein Flaschenglas eingewogen. Alle Verarbeitungsschritte wurden bei ungefähr 22°C durchgeführt. Zwischen jedem Zugabeschritt und während des Rührens wurde ein Pfropfen oben auf das Gefäß platziert, um ein Verdampfen zu verhindern.
  • Achtzig Gramm Oxacyclohexadecan-2-on in fester Form wurden in einem Wasserbad bei 40 bis 50°C bis zum Schmelzen erwärmt und zu einem Gefäß gegeben. Vierhundert Gramm Ethanol wurden dann zu dem Gefäß gegeben, während Portionen verwendet wurden, um das Flaschengefäß, das Oxacyclohexadecan-2-on enthielt, wiederholt zu spülen. Fünfzig Gramm Propylenglycol und 50 Gramm Glycerin wurden dann getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß hinzu gegeben und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines elektrischen Rührers leicht gerührt, bis die Feststoffe frei beweglich waren. Zehn Gramm Testosteronpulver wurden dann zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das Testosteron vollständig gelöst war. Fünf Gramm Polyethylenglycol wurden danach zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das Polyethylenglycol vollständig gelöst war. Drei Gramm Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer und 15 Gramm Carboxypolymethylen wurden getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde dann für ungefähr eine Stunde und zwanzig Minuten gerührt. Dreihundertundsechsunddreißig Gramm Ethanol wurden dann zu dem Gefäß gegeben, während Portionen des Ethanols verwendet wurden, um die zuvor verwendeten Flaschengefäße wiederholt zu spülen. Während des Rührens der Inhaltsstoffe des Gefäßes wurden 50 Gramm Wasser und 1 Gramm Trisaminokristall kombiniert und in eine der zuvor verwendeten Becherflaschen eingewogen, bis zum Auflösen geschüttelt und langsam tropfenweise über 20 Minuten in die Mitte des Gefäßes nahe des Strudels unter Verwendung einer Wegwerfpipette aus Polyethylen getropft. Das Rühren der resultierenden Mischung dauerte ungefähr 18 Stunden. Die oben genannte Reihenfolge oder Zugabe war nicht kritisch. Es wurde ein farbloses, klares bis durchscheinendes Gel mit einer Viskosität von ungefähr 3.500 cps (wie sie unter Standardmessbedingungen gemessen wird) und einem moschusartigen Duft gewonnen. Das Gel ist in der Lage, aus einer Tube oder einer Packung ausgedrückt zu werden oder von einer Dosierpumpe dispensiert zu werden.
  • Beispiel 2
  • Das unten wiedergegebene Beispiel 2 beschreibt die Herstellung einer Zusammensetzung, die als ein topisches Gel zur Verabreichung von Dihydrotestosteron (DHT) verwendet werden kann, und die für eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erläuternd ist. Die Konzentrationen der Bestandteile, die die Zusammensetzung umfasst, werden in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung wiedergegeben.
    Gew.-%
    Dihydrotestosteron (Diosynth) 1,0
    Oxacyclohexadecan-2-on – Verstärker 5,0
    Propylenglycol, USP – Co-Verstärker 5,0
    Carboxypolymethylen (BFGoodrich; als Carbopol 980® vertrieben) – Verdickungsmittel 1,0
    Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer (BFGoodrich; als Pemulen-TR1 vertrieben – Verdickungsmittel 0,5
    Ethanol, 100 %, USP – Lösungsmittel 74,0
    Glycerin, USP – Co-Lösungsmittel, Weichmacher, Befeuchter und Proteinstabilisator 1,0
    Polyethylenglycol 400, NF – Kristallisationshemmer 0,25
    Trisaminokristall – Neutralisationsmittel 0,08
    Wasser, steril, zur Spülung, USP 16,17
  • Eine Zusammensetzung, die die oben genannten Bestandteile umfasst, wurde in einer Chargengröße von 400 Gramm hergestellt. Alle Inhaltsstoffe wurden genau auf zwei Dezimalpunkte abgewogen und dann zu einem Gefäß gegeben. Oxacyclohexadecan-2-on, Ethanol, Propylenglycol und Glycerin wurden in eine Becherflasche eingewogen. Alle Verarbeitungsschritte wurden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zwischen jedem Zugabeschritt und während des Rührens wurde ein Teflonstopfen oben auf das Gefäß gesetzt, um eine Verdampfung zu verhindern.
  • Vier Gramm Oxacyclohexadecan-2-on in fester Form wurden zu einem Gefäß gegeben. Ethanol wurde dann zu dem Gefäß gegeben, während Portionen verwendet wurden, um die Becherflasche zu spülen, die das Oxacyclohexadecan-2-on enthielt. Zwanzig Gramm Propylenglycol und 4 Gramm Glycerin wurden getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß hinzu gegeben, und die resultierende Mischung wurde vorsichtig unter Verwendung eines elektrischen Rührers gerührt, bis die Feststoffe frei beweglich waren. Vier Gramm DHT wurden dann zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das Testosteron vollständig gelöst war. Ein Gramm Polyethylenglycol wurde danach zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das Polyethylenglycol vollständig gelöst war. Zwei Gramm Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer und 4 Gramm Carboxypolymethylen wurden getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde dann für ungefähr eine Stunde und zwanzig Minuten gerührt. Der Rest des Ethanols (Es wurde bei der Herstellung dieses Gels eine Gesamtmenge von 296 Gramm Ethanol verwendet) wurde dann zu dem Gefäß gegeben, während Teile des Ethanols verwendet wurden, um die zuvor verwendeten Becherflaschen wiederholt zu spülen. Während des Rührens der Inhaltsstoffe des Gefäßes wurden 64,68 Gramm Wasser und 0,32 Gramm Trisamino kristall kombiniert und in eine der zuvor verwendeten Becherflaschen eingewogen und bis zum Auflösen geschüttelt. Die oben genannte Reihenfolge oder Zugabe war nicht kritisch.
  • Beispiel 3
  • Das unten wiedergegebene Beispiel beschreibt die Herstellung einer Zusammensetzung, die als ein topisches Gel zur Verabreichung von Dihydrotestosteron (DHT) verwendet werden kann und die eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beispielhaft erläutert. Die Konzentrationen der Inhaltsstoffe, die die Zusammensetzung umfasst, werden in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung wiedergegeben. Die Zusammensetzung ist zu der in Beispiel 2 beschriebenen ähnlich, außer dass etwas weniger Ethanol und etwas größere Mengen an Glycerin, Polyethylenglycol 400 und Wasser verwendet wurden.
    Gew.-%
    Dihydrotestosteron (Diosynth) 1,0
    Oxacyclohexadecan-2-on – Verstärker 1,0
    Propylenglycol, USP Co-Verstärker 5,0
    Carboxypolymethylen (BFGoodrich; als Carbopol 980® vertrieben) – Verdickungsmittel 1,0
    Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer (BFGoodrich; als Pemulen-TR1 vertrieben – Verdickungsmittel 0,5
    Ethanol, 100 %, USP – Lösungsmittel 69,6
    Glycerin, USP – Co-Lösungsmittel, Weichmacher, Befeuchter und Proteinstabilisator 5,0
    Polyethylenglycol 400, NF – Kristallisationshemmer 0,5
    Trisaminokristall – Neutralisationsmittel 0,08
    Wasser, steril, zur Spülung, USP 16,32
  • Eine Zusammensetzung, die die oben genannten Inhaltsstoffe umfasst, wurde in einer Chargengröße von 400 Gramm hergestellt. Alle Bestandteile wurden genau auf zwei Dezimalpunkte abgewogen und dann zu einem Gefäß gegeben. Oxacyclohexadecan-2-on, Ethanol, Propylenglycol und Glycerin wurden in eine Becherflasche eingewogen. Alle Verarbeitungsschritte wurden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zwischen jedem Zugabeschritt und während des Rührens wurde ein Teflonstopfen oben auf das Gefäß gesetzt, um eine Verdampfung zu verhindern.
  • Vier Gramm Oxacyclohexadecan-2-on in fester Form wurden zu einem Gefäß gegeben. Ethanol wurde dann zu dem Gefäß gegeben, während Portionen verwendet wurden, um die Becherflasche zu spülen, die das Oxacyclohexadecan-2-on enthielt. Zwanzig Gramm Propylenglycol und 4 Gramm Glycerin wurden getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde vorsichtig unter Verwendung eines elektrischen Rührers gerührt, bis die Feststoffe frei beweglich waren. Vier Gramm DHT wurden dann zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das DHT vollständig gelöst war. Zwei Gramm Polyethylenglycol wurden danach zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis das Polyethylenglycol vollständig gelöst war. Zwei Gramm Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer und 4 Gramm Carboxypolymethylen wurden getrennt in dieser Reihenfolge zu dem Gefäß gegeben und die resultierende Mischung wurde dann für ungefähr eine Stunde und zwanzig Minuten gerührt. Der Rest des Ethanols (Es wurde bei der Herstellung dieses Gels eine Gesamtmenge von 296 Gramm Ethanol verwendet.) wurde dann zu dem Gefäß gegeben, während Teile des Ethanols verwendet wurden, um die zuvor verwendeten Becherflaschen wiederholt zu spülen. Während des Rührens der Inhaltsstoffe des Gefäßes wurden 65,28 Gramm Wasser und 0,32 Gramm Trisaminokristall kombiniert und in eine der zuvor verwendeten Becherflaschen eingewogen und bis zum Auflösen geschüttelt. Die oben genannte Reihenfolge oder Zugabe war nicht kritisch.
  • Vergleichendes Beispiel C-1
  • Das Folgende ist die Zusammensetzung von AndroGel®, ein topisches 1 %-iges Testosterongel: Testosteron USP (Testosteron macht 1 Gew.-% dieser Zusammensetzung aus), Isopropylmyristat, Carboxyvinylpolymer, Natriumhydroxid, gereinigtes Wasser und Ethanol (Ethanol macht 67,0 Gew.-% dieser Zusammensetzung aus).
  • Das Folgende ist eine Beschreibung der vergleichenden Verwendung der AndroGel®-Zusammensetzung (hiernach „Zusammensetzung C-1") und einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (hiernach „Zusammensetzung Nr. 1). Die Formulierung der Zusammensetzung Nr. 1 ist so, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, mit der Ausnahme, dass Tromethamin und nicht Trisamino als das Neutralisationsmittel verwendet wurde. Da eine Produktion im Großmaßstab verwendet wurde, um die Zusammensetzung Nr. 1 herzustellen, wurden verschiedene angemessene Änderungen am Verfahren und der Apparatur durchgeführt. Solche angemessenen Änderungen sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und umfassen Änderungen in der Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile und der Mischzeiten. Zusätzlich wurde während des Herstellungsverfahrens ein Überschuss an Ethanol für den Zweck des Kompensierens der Verdampfung davon hinzu gegeben, der zustande kommt, wenn eine größere Apparatur verwendet wird.
  • Eine Gesamtanzahl von 180 Patienten wurde für die vorliegende Studie untersucht. Neunundzwanzig hypogonadale männliche Patienten (25 Kaukasier, 2 Asiaten, 1 Schwarzer und 1 Lateinamerikaner) wurden zur Behandlung ausgewählt. Das mittlere Alter dieser Patienten war 61,2 (± 8,9) Jahre, die mittlere Größe war 161,46 ± 6,21 cm (70,2 ± 2,7 Inch), der mittlere Körpermassenindex war 27,1 (± 3,1). Neunzehn Patienten hatten eine Testosteronkonzentration bei 0800 h (± 30 Min.) im Blutserum von unter 250 ng/dl. Zehn Patienten hatten eine Testosteronkonzentration bei 0900 h (± 30 Min.) im Blutserum zwischen 250 und 300 ng/dl. Außer dem männlichen Hypogonadismus waren die Patienten im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand, wie es durch die medizinische Vorgeschichte, die physische Untersuchung, klinische Laborauswertungen und Elektrokardiogramme bestätigt wurde, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung der Medikamente erhalten wurden. Die Studie wurde am Orlando Clinical Research Center, Orlando, Florida, USA, durchgeführt.
  • Die vorliegende Studie wurde als eine randomisierte, Zweiwege- vollständige Kreuzstudie mit offener Kennzeichnung („open-label, two way complete crossover study") durchgeführt. Die Patienten erhielten jeweils eine einzelne Dosis von 5 g der Zusammensetzung Nr. 1 und eine einzelne Dosis von 5 g der Zusammensetzung C-1 über 7 Tage getrennt auf verschiedene Körperstellen (rechte/linke Schulter). Die Zusammensetzung wurde durch den Patienten unter Verwendung seiner Hände auf intakte, saubere und trockene Schulterhaut aufgebracht und bis zur Trocknung gerieben. Jede Dosierung enthielt 50 mg Testosteron. Ungefähr 10 ml von Gesamtblutproben wurden vor dem Dosieren und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24 und 48 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Die Patienten wurden während jedes Dosierungszeitraumes für ungefähr 12 Stunden vor der Dosierung bis 24 Stunden nach der Blutabnahme untergebracht und überwacht. Die Blutabnahme nach 48 Stunden wurde am folgenden Tag vorgenommen.
  • Serum aus den genommenen Blutproben wurde durch Zentrifugation der Blutproben bei 1.500 × g für 10 Minuten bei 18°C getrennt. Die resultierenden Seren wurden in Plastikröhrchen übertragen und direkt eingefroren und bei –20°C (± 3°C) bis zur Untersuchung gelagert. Die Untersuchung auf Gesamttestosteron (T) wurde unter Verwendung des Coat-a-Count® Total Testosterone Assay Kits, der von der Diagnostics Products Corporation hergestellt wird, durchgeführt. Der Assay für freies Testosteron (FT) wurde unter Verwendung des Coat-a-Count® Free Testosterone Assay Kits, der von der Diagnostics Products Corporation hergestellt wird, durchgeführt. Der Assay für Dihydrotestosteron (DHT) wurde unter Verwendung des Active® Dihydrotestosterone Assay Kits, der von Diagnostics Systems Laboratories hergestellt wird, durchgeführt. Alle Assays wurden von ICON Laboratories, New York, USA, durchgeführt.
  • Die Serumkonzentrationen von T, FT und DHT wurden gemessen und es wurden die maximalen Konzentrationen davon, die über den Zeitraum von 48-Stunden erreicht wurden (Cmax), bestimmt. Es wurde eine Kurve der Serumkonzentration (nicht auf die Basislinie angepasst) gegen die Zeit für T, FT und DHT gezeichnet (1 zeigt die Kurve für T). Die Fläche unter der Serumkonzentration gegen die Zeit als Kurve von 0 bis 24 Stunden wurde unter Verwendung der linearen Trapezregel für T, FT und DHT bestimmt (AUC0-24 „area und the curve", Fläche unter der Kurve). Die an die Basislinie angepassten Ergebnisse werden unten in den Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst. Tabelle 1 An die Basislinie angepasstes Gesamttestosteron – mittleres (Standardabweichung) Cmax und AUC0-24
    Zusammensetzung Cmax (ng/dl) AUC0-24 (ng·h/dl)
    Nr. 1 480 (± 70,3) 5.864,5 (± 77,9)
    C-1 368 (± 60,9) 4.499,1 (± 77,9)
    Tabelle 2 An die Basislinie angepasstes freies Testosteron – mittleres (Standardabweichung) Cmax und AUC0-24
    Zusammensetzung Cmax (ng/dl) AUC0-24 (ng·h/dl)
    Nr. 1 20,08 (± 77,8) 240,7 (± 75,4)
    C-1 14,55 (± 69,8) 164,2 (± 90,0)
    Tabelle 3 An die Basislinie angepasstes Dihydrotestosteron – mittleres (Bereich) Cmax und AUC0-24**
    Zusammensetzung Cmax (pg/dl) AUC0-24 (pg·h/dl)*
    Nr. 1 321 (23 bis 964) 4.891,0 (257 bis 15.259,1)
    C-1 313 (16 bis 1.038) 4.091,7 (225,0 bis 16.034,5)
    • *Ein Patient wurde für die AUC0-24 ausgeschlossen, da es ein unzureichendes Probenvolumen zur Analyse in dem zweiten Zeitraum gab.
    • **Die Annahmen für Normalität wurden für das ANOVA-Modell nicht erfüllt. Daher wurde eine nicht-parametrische Analyse durchgeführt.
  • Die oben genannten Werte in den Tabellen 1 bis 3 wurden unter Verwendung der pharmakokinetischen Software WinNonlin geschätzt. Die oben genannten Cmax- und AUC0-24-Werte sind an die Basislinie angepasst, wobei die Basislinie die Konzentration vor der Dosierung ist. Die Anpassung für Cmax wurde durch das Abziehen der Konzentration vor der Dosierung von der gemessenen Konzentration durchgeführt. Es wurden mehrere negative Werte generiert. Diese Werte wurden mit Null gleichgesetzt, es sei denn, sie wurden am letzten Zeitpunkt der Probennahme beobachtet, in welchem Fall sie zu pharmakokinetischen Zwecken ignoriert wurden. Die Anpassung für die AUC0-24 wurde durch das Abziehen der Konzentration von Testosteron im Blutserum des Patienten vor der Dosierung von der gemessenen Konzentration davon zu jedem Probenzeitpunkt über den Zeitraum von 24-Stunden hinweg durchgeführt (Es wird angenommen, dass die Konzentration von Testosteron in hypogonadalen Patienten über den 24-Stunden-Zeitraum nicht stark variiert.).
  • Für T war die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 30 % größer als die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1. Für FT war die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 38 % größer als die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1. Für DHT war die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 2,5 % größer als die mittlere an die Basislinie angepasste Cmax nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1.
  • Für T war die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 30 % größer als die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1. Für FT war die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 45 % größer als die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1. Für DHT war die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung Nr. 1 ungefähr 20 % größer als die mittlere AUC0-24 nach der Verabreichung der Zusammensetzung C-1.
  • Wie man aus 1 sehen kann, wurden normale männliche, adulte Konzentrationen von Gesamttestosteron (T) (300 ng/dl bis 100 ng/dl) über einen Zeitraum nach der Verabreichung einer Dosierung von 5 Gramm der Zusammensetzung Nr. 1 aufrecht gehalten.
  • Bei der Verwendung der Zusammensetzungen Nr. 1 und C-1 wurden drei Konzentrationsmaxima während des Zeitraums von 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Diese Maxima kamen bei ungefähr 3 bis 4 Stunden nach der Anwendung, 8 bis 10 Stunden nach der Anwendung und 18 bis 24 Stunden nach der Anwendung zustande (siehe 1).
  • Vergleichendes Beispiel C-2
  • Das Folgende ist die Zusammensetzung, die in dem Pflaster Androderm®, einem transdermalen Pflaster, das zur Verabreichung von Testosteron verwendet wird, verwendet wird: Testosteron USP; Alkohol USP, Glycerin USP, Glycerinmonooleat, Methyllaurat, gereinigtes Wasser USP und Acrylsäurecopolymer.
  • Das Pflaster Androderm® hat sechs Bestandteile. Von außen beginnend zu der an der Haut befestigten Oberfläche besteht das System aus: (A) einer Schicht aus metalli siertem Polyester/Surlyn® (ein Ethylen-Methacrylsäure-Copolymer/Ethylenvinylacetat Stützfilm mit alkoholbeständiger Tinte); (B) einem Reservoir, das die oben genannte Zusammensetzung enthält; (C) einer durchlässigen mikroporösen Polyethylenmembran und (D) einer peripheren Schicht aus einem Acrylklebstoff, der die zentrale Verabreichungsfläche des aktiven Medikaments in der Mitte des Systems umgibt. Vor dem Öffnen des Systems und dem Auftragen auf die Haut wurde die zentrale Verabreichungsoberfläche des Systems mit einer abziehbaren Laminatscheibe abgedichtet, die aus einem fünfschichtigen Laminat besteht, das Polyester, Polyesterurethanklebstoff, Aluminiumfolie, Polyesterurethanklebstoff und Polyethylen enthält. Die Scheibe wurde an eine Trennlage befestigt und entfernt, ein siliconbeschichteter Polyesterfilm, der entfernt wurde, bevor das System verwendet wurde.
  • Das Folgende ist eine Beschreibung der vergleichenden Verwendung der Zusammensetzungen von Beispiel 1 (der „Zusammensetzung Nr. 1") und des Beispiels C-2 (hiernach die „Zusammensetzung C-2).
  • Vierhundertsechs männliche Patienten im Alter zwischen 20 und 80 Jahren wurden an 43 Zentren in den Vereinigten Staaten behandelt. Die Patienten waren hypogonadal und zeigten morgendliche Konzentrationen von Gesamttestosteron (T) bei der Untersuchung von weniger als oder gleich 10,4 nmol/l (wie es in einem Zentrallabor gemessen wurde) und ein oder mehrere Symptome von niedrigem Testosteron (z. B. Müdigkeit, verringerte Muskelmasse, verringerte Libido und reduzierte Sexualfunktion). Außer dem männlichen Hypogonadismus waren die Patienten im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand. Es wurden Patienten von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine allgemeine Hautirritation oder Erkrankung hatten, die die Androgenabsorption beeinträchtigen könnte, eine Estrogentherapie empfangen hatten, einen LHFH-Antagonisten empfangen hatten oder eine Therapie mit menschlichem Wachstumshormon oder eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 12 Monate hatten. Auch ausgeschlossen wurden Patienten, die entweder Viagra® innerhalb von 30 Tagen verwendet hatten oder mit Testosteron oder anabolen Ergänzungsmitteln innerhalb von 6 Wochen vor der Studie behandelt worden waren. Die Eigenschaften der Patienten, die nach Testgruppe aufgeteilt waren (unten beschrieben), werden in der Tabelle 4 unten zusammengefasst. Zusammensetzungen, die in Tabelle 4 als „Nr. 1", „C-2" und „Placebo" identifiziert werden, wurden den Patienten in den Testgruppen verabreicht, wie es in der Diskussion erklärt wird, die der Tabelle 4 folgt. Tabelle 4 Eigenschaften der Patienten
    Gruppen Nr. 1 Gruppe C-2 Placebo-Gruppe Gesamt
    5 g/Tag 10 g/Tag
    Demographieen
    Abzahl der Patienten 99 106 102 99 406
    Alter (Jahre) 58,1 ± 9,7 56,8 ± 10,6 60,5 ± 9,7 56,8 ± 10,8 58,0 ± 10,3
    Größe (cm) 178 ± 6 178 ± 8 178 ± 6 180 ± 7 179 ± 7
    Gewicht (kg) 95,7 ± 13,4 95,7 ± 14,4 95,1 ± 13,5 98,5 ± 15,6 96,2 ± 14,2
    BMI* 30,0 ± 3,7 29,9 ± 3,3 29,9 ± 3,8 30,3 ± 3,8 30,0 ± 3,6
    Testosteron (nmol/l)✝ 8,1 ± 2,0 8,1 ± 2,2 8,3 ± 2,4 7,9 ± 2,8 8,1 ± 2,3
    Ursache des männlichen Hypogonadismus
    Primär (n) 8 7 4 3 22
    Sekundär (n) 91 98 98 95 382
    Alter (%) 70,7 58,1 66,7 61,2 64,1
    Normal gonadotroph (%) 19,2 30,5 26,5 31,6 27,0
  • Die demografischen Werte werden als Mittel ± eine Standardabweichung ausgedrückt
    • N = Anzahl der Patienten
    • *BMI = Körpermassenindex (body mass index)
    • ✝Testosteron = Serumkonzentration bei der Untersuchung um 8.00 Uhr
  • Einhundertundsechs Patienten erhielten 10 g/Tag der Zusammensetzung Nr. 1, die in zwei Tuben von 5 g/Tag enthalten waren (die hiernach „10 g/Tag Gruppe Nr. 1"); 99 Patienten erhielten 5 g/Tag der Zusammensetzung Nr. 1, die in einer Tube von 5 g/Tag enthalten waren, sowie 5 g/Tag eines Placebogels, das in einer anderen 5 g/Tag Tube enthalten war (hiernach die „5 g/Tag Gruppe Nr. 1"); 102 Patienten wurden unter Verwendung von zwei Pflastern Androderm® pro Tag behandelt, wobei jedes Pflaster die Zusammensetzung C-2 mit 12,2 mg Testosteron enthielt und wobei jeweils ungefähr 2,5 mg/Tag Testosteron für eine Gesamtdosierung von ungefähr 5,0 mg/Tag Testosteron verabreicht wurden (hiernach die „Gruppe C-2); und 99 Patienten erhielten 10 g/Tag des oben genannten Placebogels, das in zwei 5 g/Tag-Tuben enthalten war (hiernach die „Placebogruppe"). Das Placebogel wurde nach dem Gel der Zusammensetzung Nr. 1 mit der Ausnahme modelliert, dass kein Testosteron vorhanden war und zusätzliches Ethanol hinzu gegeben wurde. Die Studie war für die Gruppen Nr. 1 und die Placebogruppe doppelt blind und für die Gruppe C-2 offen ("open-label").
  • Alle Medikamentenbehandlungen der Studie wurden morgens verabreicht und wiederholte Verabreichungen kamen zum gleichen Zeitpunkt des Tages für die Dauer der Studie zustande. Jeder der Patienten in den Gruppen Nr. 1 und der Placebogruppe trug die Inhalte der zwei Tuben jeden Tag mit dem Inhalt einer Tube auf die Haut einer Schulter und dem Inhalt der anderen Tube auf die Haut der anderen Schulter auf. Die Patienten wurden angewiesen, die Pflaster mit C-2-haltiger Zusammensetzung als zwei Klebepflaster täglich aufzutragen. Die Auftragungsstellen umfassten intakte und saubere Haut des Rückens, des Unterleibs, der Oberarme und der Oberschenkel. Die Pflaster wurden für 24 Stunden getragen und dann jeden Morgen zu ungefähr der gleichen Zeit ausgetauscht.
  • Vierundvierzig Prozent der Patienten, denen ursprünglich aufgetragen wurde, 5 g/Tag der Zusammensetzung Nr. 1 aufzubringen, hatten eine mittlere Konzentration von Gesamttestosteron (Cm) am Tag 30 von weniger als 10,4 nmol/l (300 ng/dl) und wurden daher am Tag 60 auf eine Dosis von 10 g/Tag dieser Zusammensetzung eingestellt. Vier Prozent der Patienten, denen ursprünglich aufgetragen wurde, 10 g/Tag der Zusammensetzung Nr. 1 aufzutragen, hatten einen Cmittel am Tag 30 von mehr als 34,7 nmol/l (1.000 ng/dl) und wurden somit am Tag 60 auf eine Dosis von 5 g/Tag der Zusammensetzung eingestellt.
  • Neunzig Prozent der Patienten der Gruppen Nr. 1, 92 % der Patienten der Placebo-Gruppe und 75 % der Patienten in der Gruppe C-2 beendeten die Studie von 90 Tagen. Der Hauptgrund für den höheren Anteil von Abbrechern in der Gruppe C-2 waren nachteilige Vorkommnisse (17 %), wobei sich der Großteil der Vorfälle auf Hautirritationen an der Pflasterposition bezog. Die Akzeptanz des Studienprotokolls war 94,9 % für die Placebogruppe, 95,5 % für die Gruppe C-2 und 97,1 % für die Gruppe Nr. 1. Dreiundneunzig Prozent der Patienten hatten eine Akzeptanz von 80 % oder mehr.
  • Ein Basislinienprofil über 24 Stunden für die Konzentrationen von Gesamttestosteron (T), von freiem Testosteron (FT) und von Dihydrotestosteron (DHT) im Blutserum wurde für die Patienten unter Verwendung von Serumproben gemessen, die über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 0, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden an dem Tag direkt vor dem Tag der ersten Dosierung des Studienmedikaments genommen wurden. An den Tagen 30 und 90 hatten die Patienten ein 24 Stundenprofil für T-, FT- und DHT-Konzentrationen im Blutserum, das unter Verwendung von Daten gemessen wurde, die aus Serumproben gesammelt wurden, die vor der Dosierung genommen wurden, und bei 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments genommen wurden. Es wurden die mittlere Konzentration von Gesamttestosteron über den Zeitraum von 24 Stunden (Cmittel), die minimale Konzentration von Testosteron während des Zeitraums von 24 Stunden (Cmin) und die maximale Konzentration von Testosteron während des Zeitraums von 24 Stunden (Cmax) gemessen. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 5 und 6 zusammengefasst.
  • Der Assay für T wurde unter Verwendung eines Coat-a-Count® Total Testosterone Assay Kits, der von der Diagnostics Products Corporation hergestellt wird, durchgeführt. Der Assay für FT wurde unter Verwendung des Coat-a-Count® Free Testosterone Assay Kits, der von der Diagnostics Products Corporation hergestellt wird, durchgeführt. Der Assay für DHT wurde unter Verwendung des Active® Dihydrotestosterone Assay Kits, der von Diagnostics Systems Laborstories hergestellt wird, durchgeführt.
  • Die Tabelle 5 unten zeigt die Konzentrationen des Gesamttestosterons (T) für die oben genannten Gruppen, die vor der Behandlung (Basislinie) und an den Tagen 30 und 90 gemessen wurden. Tabelle 5 Pharmakokinetiken von Testosteron
    Testosteron (nmol/l): Mittlere Tage 30 und 90
    Gruppen Nr. 1 Gruppe C-2 Placebogruppe
    5 g/Tag 10 g/Tag
    Tag 30
    Cm Basislinie 8,6 ± 2,8 7,8 ± 2,8 8,2 ± 2,8 7,5 ± 2,8
    tatsächlich 17,7 ± 6,5 21 , 3 ± 9 , 9*** 12,7 ± 4,2 7,5 ± 2,8
    Cmin Basislinie 6,8 ± 2,4 6,2 ± 2,6 6,7 ± 2,3 5,9 ± 2,3
    tatsächlich 7,7 ± 4,4 13,6 ± 6,5*** 6,2 ± 2,9 5,7 ± 2,2
    Cmax Basislinie 10,7 ± 3,6 9,9 ± 3,2 10,2 ± 3,7 9,5 ± 3,6
    tatsächlich 18,8 ± 12,9* 31,2 ± 19,8*** 18,8 ± 6,9 9,4 ± 3,8
    Tag 90
    Cm Basislinie 9,2 ± 3,4 7,7 ± 2,4 8,3 ± 2,8 7,6 ± 2,8
    tatsächlich 13,8 ± 8,1 17,1 ± 8,2*** 11,9 ± 4,6 7,3 ± 2,7
    Cmin Basislinie 7,4 ± 2,8 6,1 ± 2,3 6,7 ± 2,1 6,0 ± 2,4
    tatsächlich 8,7 ± 3,9*** 10,9 ± 6,0*** 5,7 ± 2,8 5,9 ± 2,4
    Cmax Basislinie 11,3 ± 4,1 9,8 ± 2,9 10,3 ± 3,7 9,5 ± 3,6
    tatsächlich 19,5 ± 12,2 24 , 4 ± 13 , 8*** 18,5 ± 8,2 9,1 ± 3,5
    • Die Werte werden als Mittel ± eine Standardabweichung ausgedruckt signifikante Änderung von der Basislinie vs die Gruppe C-2 *p < 0,05, ***p < 0,001
  • Für Gesamttestosteron (T) war an der Basislinie das mittlere Cmittel für alle Gruppen unter dem normalen männlichen adulten Bereich (10,4 bis 34,7 nmol/l). Bis zum Tag 30 hatte sich das mittlere Cmittel für die 5 g/Tag Gruppe Nr. 1 um ungefähr 50 % über die Basislinie erhöht, wobei sich eine ähnliche Erhöhung in der Gruppe C-2 zeigte, und das mittlere Cmittel für die 10 g/Tag Gruppe Nr. 1 hatte sich um ungefähr 173 % über die Basislinie erhöht (ein signifikanter Unterschied (P < 0,001) im Vergleich zu der Gruppe C-2). Das Cmittel für die Placebogruppe änderte sich nicht. Der Fluktuationsgrad während eines Tages in den Gesamtwerten für Testosteron ([Cmax – Cmin]/Cm) war signifikant kleiner in den zwei Gruppen Nr. 1 im Vergleich zu der Gruppe C-2. Das mittlere Cmin war in beiden Gruppen Nr. 1 signifikant erhöht, während sich das Cmin für die Gruppe C-2 erniedrigte. Bis zum Tag 90 wurden ähnliche Ergebnisse in allen Behandlungsgruppen gesehen. Ungefähr 75 % der Patienten in der 5 g/Tag Gruppe Nr. 1 und 80 % der Patienten in der 10 g/Tag Gruppe Nr. 1 hatten Cmittel-Werte über 10,4 nmol/l. Im Gegensatz dazu hatten 57 % der Patienten in der Gruppe C-2 und 10 % der Patienten in der Placebogruppe Cmittel-Werte über 10,4 nmol/l. Das mittlere Cmin war in den beiden Gruppen Nr. 1 signifikant erhöht, während sich das Cmin in der Gruppe C-2 verringerte.
  • Tabelle 6 unten zeigt Konzentrationen von Dihydrotestosteron in Serum für die oben genannten Gruppen, die vor der Behandlung (Basislinie) und an den Tagen 30 und 90 gemessen wurden. Tabelle 6 Pharmakokinetiken von Dihydrotestosteron
    Dihydrotestosteron (nmol/l): Mittlere Tage 30 und 90
    Gruppen Nr. 1 Gruppe C-2 Placebogruppe
    5 g/Tag 10 g/Tag
    Tag 30
    Cmittel Basislinie 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,3 ± 0,2
    tatsächlich 12 ± 0,7*** 1,9 ± 1,0*** 0,6 ± 0,3 0,4 ± 0,2
    Cmin Basislinie 0,3 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0,2 ± 0,1
    tatsächlich 0,8 ± 0,6*** 1 , 4 ± 0 , 9*** 0,4 ± 0,2 0,3 ± 0,2
    Cmax Basislinie 0,5 ± 0,2 0,5 ± 0,3 0,5 ± 0,3 0,5 ± 0,2
    tatsächlich 1,7 ± 1,0*** 2,6 ± 1,4*** 0,8 ± 0,7 0,5 ± 0,3
    Tag 90
    Cmittel Basislinie 0,5 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2
    tatsächlich 1,5 ± 0,7*** 1,8 ± 0,9*** 0,6 ± 0,3 0,4 ± 0,2
    Cmin Basislinie 0,3 ± 0,1 0,2 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0,3 ± 0,1
    tatsächlich 1,0 ± 0,6 1,2 ± 0,7*** 0,3 ± 0,2 0,3 ± 0,2
    Cmax Basislinie 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 0,5 ± 0,2 0,5 ± 0,2
    tatsächlich 2,0 ± 0,9*** 2,3 ± 1,2*** 0,8 ± 0,4 0,5 ± 0,3
    • Die Werte werden als Mittel ± eine Standardabweichung ausgedruckt signifikante Änderung von der Basislinie vs Gruppe C-2 ***p < 0,001
  • Für DHT war an der Basislinie das mittlere Cmittel für alle Gruppen unter dem normalen adulten männlichen Bereich (0,9 bis 2,6 nmol/l). Die mittleren Änderungen in Cmittel von der Basislinie am Tag 30 für die 5 g/Tag und die 10 g/Tag Gruppen Nr. 1 waren jeweils über vier- und siebenfach größer als Änderungen, die in der Behandlungsgruppe C-2 beobachtet wurden (P < 0,001 für jeden Vergleich). Zudem war das Cmin in beiden Gruppen Nr. 1 zu einem signifikant höheren Grad als das Cmin in der Gruppe C-2 erhöht (P < 0,001 für jeden Vergleich).
  • Es wurden die Gesamtkörpermasse (GKM), die hagere Körpermasse (HKM), die Fettmasse (FM) und der Prozentanteil Fett (% F) für die oben genannten Patienten unter Verwendung einer Dualenergieröntgenabsorptiometrie (DXA) an dem Tag direkt vor dem Tag der ersten Dosierung des Studienmedikaments und am Tag 90 gemessen (die Ergebnisse werden in 2 gezeigt). Die Messungen wurden zentral überwacht und durch Synarc, Inc., (Maynard, Massachusetts, U.S.A.) analysiert. Am Tag 90 erhöhte sich die HKM in der 10 g/Tag Gruppe Nr. 1 in einem signifikant höheren Grad als in der C-2- oder der Placebogruppe (P < 0,05 für jeden Vergleich) mit jeweils mittleren Änderungen von der Basislinie von 1,5 ± 4,5, 1,7 ± 2,6, 0,9 ± 1,8 und 0,6 ± 1,8 kg für die 5 g/Tag Gruppe Nr. 1, die 10 g/Tag Gruppe Nr. 1, die Gruppe C-2 und die Placebogruppe. Mit der Ausnahme der Placebogruppe zeigten alle Gruppen Verringerungen in der FM, die im Vergleich zu der Placebogruppe signifikant waren (P < 0,01). Es wurden jeweils Reduktionen von 0,8 ± 2,4, 0,8 ± 2,0, 0,4 ± 1,8 und 0,1 ± 1,5 kg in der 5 g/Tag Gruppe Nr. 1, der 10 g/Tag Gruppe Nr. 1, der Gruppe C-2 und der Placebogruppe festgestellt.
  • Die Häufigkeit von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen war jeweils 29,1 %, 36,9 %, 62,7 % und 40,4 % in der 5 g/Tag Gruppe Nr. 1, der 10 g/Tag Gruppe Nr. 1, der Gruppe C-2 und der Placebogruppe. Obwohl die Behandlung in den Gruppen Nr. 1 und der Placebogruppe relativ gut über den 90 tägigen Studienzeitraum toleriert wurde, hatten die Patienten der Gruppe C-2 eine wesentlich höhere Häufigkeit von Nebenwirkungen. Die am häufigsten zu sehenden waren Rötung an der Applikationsstelle, Juckreiz an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle, Reaktionen an der Applikationsstelle und Irritationen an der Applikationsstelle.
  • Keiner der Patienten in den Gruppen Nr. 1 unterbrach bedingt durch eine Hautreaktion, wohingegen 15 % der Patienten in der Gruppe C-2 als ein Ergebnis lokaler dermaler Reaktionen abbrach.
  • 3 stellt eine grafische Darstellung der Verteilung der Häufigkeit von Patienten mit positiven Hautirritationsbewertungen dar. Das Bewertungssystem basierte auf einer Kategorienreihe mit 5 Punkten von 0 (keine Rötung) bis 4 (intensive Rötung mit Odem und Blasenbildung/Erosion). Wie man sehen kann, kamen die Vorfälle hauptsächlich in der Gruppe C-2 vor und es kam nur zu einigen wenigen milden Reaktionen in den Nr. 1- und der Placebogruppe. Zudem zeigt die Figur, dass die C-2-haltigen Pflaster in einigen Patienten als Reizmittel wirkten, die klassische Anzeichen einer Kontaktdermatitis erlebten, und dass die Gruppe Nr. 1 nicht mehr Hautirritationen als die Placebogruppe erlebte.

Claims (23)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (A) 0,01 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent eines Androgens, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Testosteron, Vorstufen von Testosteron, Salzen von Testosteron, Komplexen von Testosteron, Analoga von Testosteron, Derivaten von Testosteron, Dihydrotestosteron, Vorstufen von Dihydrotestosteron, Kongeneren von Dihydrotestosteron, Salzen von Dihydrotestosteron, Komplexen von Dihydrotestosteron, Analoga von Dihydrotestosteron und Derivaten von Dihydrotestosteron besteht; (B) 0,01 Gewichtsprozent bis 25 Gewichtsprozent eines Hsieh-Verstärkers, der eine Verbindung mit der folgenden Strukturformel ist:
    Figure 00380001
    worin X und Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe der folgenden Struktur:
    Figure 00380002
    oder =N-R sind; unter der Bedingung, dass wenn Y eine Iminogruppe ist, X eine Iminogruppe ist, und wenn Y Schwefel ist, X Schwefel oder eine Iminogruppe ist; A eine Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
    Figure 00380003
    worin X und Y wie oben definiert sind; m und n ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 20 sind und die Summe aus m + n nicht größer als 25 ist; p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; r eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist; und jeder der Reste R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann, unter der Voraussetzung, dass nur einer der Reste R1 bis R6 eine Alkylgruppe sein kann; unter der Bedingung, dass wenn p, q und r gleich 0 sind und Y Sauerstoff ist, dann m + n wenigstens 11 ist; und unter der weiteren Bedingung, dass wenn X eine Iminogruppe ist, q gleich 1 ist, Y Sauerstoff ist und p und r gleich 0 sind, dann m + n wenigstens 11 ist; (C) 0,1 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels.
  2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend: (A) das Androgen in einem Anteil von 0,01 bis 15 Gewichtsprozent, wobei das Androgen aus Testosteron und Dihydrotestosteron ausgewählt ist; (B) den Hsieh-Verstärker in einem Anteil von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent vorliegt, wobei der Hsieh-Verstärker aus macrocyclischen Verstärkern ausgewählt ist; (C) das Verdickungsmittel in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, wobei das Verdickungsmittel aus acrylischen Verdickungsmitteln und zelluloseartigen Verdickungsmitteln ausgewählt ist, und einen geringen Grad an Irritation oder keine Irritation an der Zielmembran bewirkt, wobei das Verdickungsmittel bioadhesive Eigenschaften aufweist; und (D) optional wenigstens eine zusätzliche Komponente, ausgewählt aus Neutralisationsmitteln, Trägermitteln wie Ethanol und Wasser, einschließlich einer Kombination aus Trägermitteln, so dass das Androgen und der Verstärker in einem Trägermittel besser mischbar und in einem anderen weniger oder nicht mischbar sind; und Kristallisationshemmer; wobei die Zusammensetzung einen geringen Grad an Irritation oder keine Irritation an der Zielmembran bewirkt.
  3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die als eine Einheitsdosisformulierung formuliert ist, die dahingehend wirksam ist, Testosteron transdermal an das Blut eines weiblichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um 0,10 bis 11700 ng·h/dl größer als die Menge des zirkulierenden Testosterons (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis das Folgende umfasst: 0,01 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent Testosteron, 0,01 Gewichtsprozent bis 25 Gewichtsprozent eines Hsieh-Verstärkers und 0,1 bis 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels, wobei das Testosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von 0,01 bis 100 mg vorliegt.
  4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die als eine Einheitsdosisformulierung formuliert ist, die dahingehend wirksam ist, Dihydrotestosteron transdermal an das Blut eines weiblichen Patienten zu liefern, so dass nach einer einzelnen Anwendung der Einheitsdosis an dem Patienten die durchschnittliche Konzentration von Dihydrotestosteron (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten, die in dem Zeitraum von 24 Stunden nach der Anwendung erreicht wird, um 11,6 bis 232500 pg·h/ml höher als die durchschnittliche Konzentration von Dihydrotestosteron (AUC0-24) in dem Blutserum des Patienten ist, die in dem gleichen Zeitraum von 24 Stunden erreicht worden wäre, wenn man die Dosis nicht verabreicht hätte, wobei die Einheitsdosis das Folgende umfasst: 0,01 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent Dihydrotestosteron, 0,01 Gewichtsprozent bis 25 Gewichtsprozent eines Hsieh-Verstärkers und 0,1 bis 10 Gewichtsprozent eines Verdickungsmittels, wobei das Dihydrotestosteron, das in der Einheitsdosis vorhanden ist, in einer Menge von 0,005 bis 100 mg vorliegt.
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die 0,01 bis 10 Gewichtsprozent des Androgens umfasst.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die 0,1 bis 5 Gewichtsprozent des Androgens umfasst.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 in der Form eines topischen Gels.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend: (A) 0,01 bis 15 Gewichtsprozent des Androgens, (B) 0,5 bis 15 Gewichtsprozent des Hsieh-Verstärkers und (C) 1 bis 6 Gewichtsprozent des Verdickungsmittels.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung in der Form eines homogenen topischen Gels vorliegt, die einen pH-Wert von 3 bis 9 aufweist, wobei das Androgen Testosteron ist, der Verstärker Oxacyclohexadecan-2-on ist, das Verdickungsmittel Carboxypolymethylen und Acrylsäure/Methacrylat-Copolymer umfasst und wobei die Zusammensetzung zusätzlich 40 bis 98 Gewichtsprozent eines Trägermittels, das Ethanol und Wasser enthält, sowie 0,001 bis 5 Gewichtsprozent eines Kristallisationshemmers umfasst.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die eine Menge des Neutralisationsmittels enthält, die ausreicht, um einen pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 3 und 9 zur Verfügung zu stellen.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die eine Menge des Neutralisationsmittels enthält, die ausreicht, um einen pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 4 und 8 zur Verfügung zu stellen.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Androgen Testosteron ist, der Hsieh-Verstärker ein macrocyclischer Verstärker ist und das Verdickungsmittel ein acrylisches Verdickungsmittel ist.
  13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Androgen Testosteron ist, der Hsieh-Verstärker ein macrocyclisches Keton ist und das Verdickungsmittel ein Carbomer ist.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei der Hsieh-Verstärker ein macrocyclischer Verstärker ist und das Verdickungsmittel ein acrylisches Verdickungsmittel ist.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei das Testosteron in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist, das macrocyclische Keton in einer Menge von 0,1 bis 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist und das Verdickungsmittel in einer Menge von 1 bis ungefähr 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei das Testosteron in einer Menge von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist und das macrocyclische Keton in einer Menge von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
  17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 16, wobei der Verstärker Oxacyclohexadecan-2-on ist und das Verdickungsmittel Carboxypolymethylen und Acrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymer umfasst.
  18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die auch Ethanol als ein Lösungsmittel umfasst.
  19. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung von Androgen an einen Patienten nützlich ist.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei das Medikament ein Medikament zur topischen Verwendung ist.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei das Medikament zur transdermalen Verwendung vorgesehen ist.
  22. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments als Einheitsdosis, das zur Verabreichung von Androgen an einen weiblichen Patienten durch das Auftragen des Medikaments auf die Schulter oder den oberen Arm eines Patienten nützlich ist, wobei das Medikament derart formuliert ist, dass wenn es auf die Schulter oder den oberen Arm des Patienten aufgetragen wird, die Verabreichung des Androgens durch das Einreiben des Inhalts des Einheitsdosismedikaments bis zur Trocknung erreicht werden kann.
  23. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das Verfahren den Schritt des Mischens des Androgens, des Hsieh-Verstärkers und des Verdickungsmittels umfasst.
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