DE69034153T2 - [R-(R*R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3 -phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-Heptansäure, ihre Lactonform und Salze davon - Google Patents
[R-(R*R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3 -phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-Heptansäure, ihre Lactonform und Salze davon Download PDFInfo
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Description
- Trans-(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-2-[tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamide sind unter den Verbindungen des US-Patents Nr. 4 681 893 mit Brauchbarkeit als Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese. Die Verbindungen darin umfassen in weitem Umfang 4-Hydroxypyran-2-one und die von diesen abgeleiteten entsprechenden ringgeöffneten Säuren.
- Es wurde nun unerwarteterweise ermittelt, dass das Enantiomer mit der R-Form der ringgeöffneten Säure von trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-2-[tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamide, d. h. R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, eine überraschende Hemmung der Biosynthese von Cholesterin ergibt.
- Es ist bekannt, dass 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) als das 3R-Stereoisomer vorliegt. Außerdem lag, wie dies bei der Untersuchung einer Reihe von 5-substituierten 3,5-Dihydroxypentansäuren durch Stokker et al. in "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors. 1. Structural Modification of 5-Substituted 3,5-Dihyroxypentanoic acids and Their Lactone Derivatives", J. Med. Chem. 1985, 28, 347–358, gezeigt wurde, im wesentlichen die gesamte biologische Aktivität im trans-Diastereomer von (E)-6-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyranon mit positiver Drehung. Ferner ist die absolute Konfiguration für die β-Hydroxy-δ-lacton-Einheit, die Mevinolin der Formel (1a) und Compactin der Formel (1b) gemeinsam ist, offensichtlich zur Hemmung von HMG-CoA-Reduktase erforderlich. Diese wird von Lynch et al. in "Synthesis of an HMG-CoA Reductase Inhibitor; A Diastereoselective Aldol Approach" in Tetrahedron Letters, Band 28, Nr. 13, S. 1385–1388 (1987) als die 4R,6R-Konfiguration berichtet.
- Ein Fachmann üblicher Erfahrung kann jedoch die unerwartete und überraschende Hemmung der Biosynthese von Cholesterin gemäß der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf diese Offenbarungen nicht vorhersagen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von Verbindungen, die aus [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure (Verbindung der Formel I), pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben bestehen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Hypercholesterinämiemittel verwendbar ist, die eine hypocholesterinämisch wirksame Menge von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, deren pharmazeutisch akezeptablen Salzen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Ferner ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen, die an Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie leiden, verwendbar sind.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze gemäß der Erfindung sind diejenigen, die im allgemeinen durch Auflösen der freien Säure oder des Lactons; vorzugsweise des Lactons, in einem wässrigen oder wässrigen Alkohollösemittel oder anderen geeigneten Lösemitteln mit einer passenden Base und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Säure oder des Lactons; vorzugsweise des Lactons, und einer Base in einem organischen Lösemittel, in dem das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann, hergeleitet werden.
- In der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Säure- oder Lactonform. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sind die Salze, die von Basen, wie Natriumhydro xid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, 1-Desoxy-2-(methylamino)-D-glucit, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Aluminiumhydroxid, Eisen(II)- oder Eisen(III)-hydroxid, Ammoniumhydroxid oder organischen Aminen, wie N-Methylglucamin, Cholin, Arginin, abgeleitet sind. Vorzugsweise werden die Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Eisen(II)- oder Eisen(III)-salze aus dem Natrium- oder Kaliumsalz durch die Zugabe des entsprechenden Reagens zu einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes, d. h. die Zugabe von Calciumchlorid zu einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes der Verbindung der Formel I ergibt das Calciumsalz derselben, hergestellt.
- Die freie Säure kann durch Hydrolyse der Lactonform der Formel II oder durch Hindurchlaufenlassen des Salzes durch ein Kationenaustauscherharz (H+-Harz) und Abdampfen des Wassers hergestellt werden.
- Im allgemeinen können die Verbindungen I und II der vorliegenden Erfindung durch
- (1) Trennen des Racemats, das durch die in US-A-4 681 893 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, oder
- (2) Synthese der gewünschten chiralen Form, ausgehend von Ausgangsmaterialien, die bekannt sind oder unter Verwendung von zu bekannten Verfahren analogen Verfahren problemlos hergestellt werden,
- Insbesondere kann die Trennung des Racemats wie in Reaktionsschema 1 angegeben (worin Ph Phenyl ist) wie folgt durchgeführt werden:
- Das "trans-Racemat" von Reaktionsschema 1 bedeutet ein Gemisch der folgenden:
- Die Bedingungen der Stufe 1 und Stufe 2 von Reaktionsschema 1 sind allgemein die im folgenden in den Beispielen 6 und 7 angegebenen.
-
- Im allgemeinen sind die Bedingungen für Reaktionsschema 2 wie die in den im folgenden angegebenen Beispielen 1–5 angegebenen.
- Ein Fachmann üblicher Erfahrung erkennt Variationen in den Reaktionsschemata 1 und 2, die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung passend sind.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und insbesondere gemäß der Verbindung der Formel I hemmen die Biosynthese von Cholesterin, was bei der CSI-Sichtung ermittelt wurde, was in der US-A-4 681 893, die hierfür nun ebenfalls als Bezug aufgenommen ist, offenbart ist. Die CSI-Daten der Verbindung I, von dessen Enantiomer, der Verbindung II, und dem Racemat dieser zwei Verbindungen sind die folgenden:
IC50 Verbindung (Mikromol/l) [R-(R*R*)]-Isomer 0,0044 [S-(R*R*)]-Isomer 0,44 Racemat 0,045 - Entsprechend ist die vorliegende Erfindung die aus der Verbindung der Formel I oder II oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben hergestellte, pharmazeutische Zusammensetzung.
- Diese Zusammensetzungen werden wie in der US-A-4 681 893, die daher wiederum als Bezug aufgenommen ist, beschrieben, hergestellt.
- Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendeten erfindungsgemäßen Verbindungen werden dem Patienten in Dosierungsmengen von 10–500 mg pro Tag verabreicht, was für einen normalen Erwachsenen von etwa 70 kg eine Dosisgabe von 0,14–7,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag ist. Die Dosierungen können vorzugsweise 0,5–1,0 mg/kg pro Tag betragen.
- Die Dosisgabe wird vorzugsweise als Einheitsdosisform verabreicht. Die Einheitsdosisform zur oralen oder parenteralen Verwendung kann gemäß der speziellen Anwendung und der Stärke des aktiven Bestandteils von 10 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 100 mg variiert oder eingestellt wer den. Die Zusammensetzungen können je nach Bedarf auch andere aktive therapeutische Mittel enthalten. Die Bestimmungen der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation sind einschlägig bekannt.
- Die Verbindungen der Formel I und II und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind im allgemeinen hinsichtlich der hier beschriebenen Nutzbarkeit äquivalent.
- Die folgenden Beispiele erläutern spezielle Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung. Diese Beispiele sollen nicht als den Umfang der Erfindung begrenzend angesehen werden.
- Beispiel 1
- 285 ml 2,2 M n-Butyllithium (in Hexan) wird tropfenweise zu 92 ml Diisopropylamin in 300 ml THF bei 50–60°C in einen Einhalskolben von 1000 ml über einen Tropftrichter und unter Stickstoff gegeben. Die gut gerührte gelbe Lösung wird sich auf –20°C erwärmen gelassen. Dann wird sie in eine Suspension von 99 g S(+)-2-Acetoxy-1,1,2-triphenylethanol in 500 ml absolutem THF, die in einem Dreihalskolben von 2 l bei –70°C gehalten wird, über eine Kanüle geführt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 2 h sich auf –10°C erwärmen gelassen. In der Zwischenzeit wird eine Suspension von 0,63 mol MgBr2 durch Eintropfen von 564 ml (0,63 mol) Brom in eine Suspension von 15,3 g Magnesium (0,63 mol) in 500 ml THF in einem mit einem Rückflußkühler und einem Überkopfrührer ausgestatteten 3-l-Kolben hergestellt. Wenn dies durchgeführt ist, wird die MgBr2-Suspension auf –78°C gekühlt und die Enolatlösung (dunkelbraun) wird innerhalb von 30 min in die Suspension über eine Kanüle geführt. Das Rühren wird 60 min bei –78°C fortgesetzt. 150 g 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-2-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrol-3-carboxamide in 800 ml absolutem THF wird tropfenweise während 30 min zugegeben, dann 90 min bei –78°C gerührt und dann bei –78°C mit 200 ml AcOH abgeschreckt. Das Kühlbad wird entfernt, 500 ml H2O werden zugegeben und das Gemisch wird im Vakuum bei 40–50°C eingeengt. 500 ml EtOAc/Heptan (1 : 1) wird zu der gelblichen Aufschlämmung gegeben und es wird filtriert. Das Filtrat wird intensiv mit 0,5 N HCl, anschließend mehrere Male mit H2O und schließlich mit EtOAc/Heptan (3 : 1), das mit Trockeneis auf –20°C gekühlt wurde, gewaschen. Das hellbraune kristalline Produkt 1A wird im Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 194 g.
- Das Produkt 1A wird aus EtOAc bei –10°C umkristallisiert, wobei 100 g des Produkts 1B erhalten werden, und anschließend aus Aceton/Pentan umkristallisiert, wobei 90 g des Produkts 1C erhalten werden. Die Mutterlauge wird mit der Waschlösung des Rohmaterials vereinigt und aus EtOAc/Hexan umkristallisiert. 33 g von 1B ergibt folgendes: HPLC: 97,4 : 2,17 der R,S- zu den S,S-Isomeren. 28,5 g von 1C ergibt folgendes: HPLC: 95,7 : 3,7. Das vereinigte 1B und 1C wird aus CHCl3/MeOH (10 : 1) umkristallisiert, wobei ein Produkt 1F mit einer Ausbeute von 48,7 g von weißen Kristallen erhalten wird.
- Die Mutterlauge der ersten wässrigen Waschflüssigkeit wird auskristallisieren gelassen (EtOAc/Heptan), wobei Produkt 1D mit 21,4 g erhalten wird; HPLC: 71,56 : 25,52.
- Die Mutterlauge von 1B und 1C wird vereinigt und aus CHCl3/MeOH/Heptan umkristallisiert, wobei 55,7 g weiße Kristalle des Produkts 1G erhalten werden.
- 1D wird aus CHCl3/MeOH umkristallisiert, wobei das Produkt 1H erhalten wird.
- Die gesamte Mutterlauge wird vereinigt, eingeengt und der Rückstand wird dann in heißem CHCl3/MeOH (10 : 1) gelöst, auf eine Silicagelsäule gegeben und mit EtOAc/Hexan (40 : 60) eluiert. Das Material kristallisierte auf der Säule aus und das Silicagel wird mit CHCl3/MeOH extrahiert und eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstands aus CHCl3/Heptan (3 : 1) ergibt 33,7 g des Produkts 1I.
- Die Mutterlauge von 1I wird umkristallisiert, wobei 18,7 g des Produkts 1K erhalten werden.
- Die Mutterlauge von 1K wird kristallisieren gelassen, wobei 6,3 g des Produkts 1L erhalten werden.
- 1I, 1K und 1L werden vereinigt und aus CHCl3/Heptan umkristallisiert, wobei 48 g erhalten werden.
- Die vereinigte Mutterlösung von 1I, 1K und 1L wird eingeengt, wobei 31 g von 1M erhalten werden.
- Das Produkt 1F ergibt die folgenden Daten: Analyse: 1F Fp: 2219–230°C
Berechnet Gefunden C: 77,84 77,14 H: 6,02 6,45 N: 3,56 3,13 - Diese Daten sind konsistent mit der Formel
- Beispiel 2
- 162 g (0,206 M) der vereinigten Produkte 1F, 1G, 1H und 1L des Beispiels 1 werden in 800 ml Methanol/THF (5 : 3) suspendiert, auf 0°C gekühlt und mit 11,7 g Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis alles gelöst ist und dann über Nacht in den Gefrierschrank gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit 15 ml HOAc abgeschreckt und anschließend unter Vakuum bei 40°C eingeengt, wobei das folgende erwartete Produkt erhalten wird:
- Dieses Produkt wird zu 500 ml H2O gegeben und zweimal mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel in EtOAc/Heptan (1 : 4) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 109 g farbloses Öl erhalten werden, das aus Et2O/Heptan umkristallisiert wird, wobei erhalten werden:
73,9 g erste Charge; weiße Kristalle
8,2 g zweite Charge; weiße Kristalle. - Die Kristalle ergeben die folgenden Daten:
Fp. 125–126°C, α 20 / D = 4,23° (1,17 M, CH3OH)Berechnet Gefunden C: 72,76 72,51 H: 6,30 6,23 N: 5,30 5,06 - Diese Daten sind konsistent mit der Formel
- Beispiel 3
- 77 ml Diisopropylamin werden in 250 ml THF in einem mit einem Thermometer und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben von 2000 ml gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gehalten. Das Gemisch wird auf –42°C abgekühlt und während 20 min tropfenweise zu 200 ml 2,2 M n-Butyllithium (in Hexan) gegeben und 20 min lang gerührt, bevor tropfenweise 62 ml tert.-Butylacetat, die in 200 ml THF gelöst sind (während etwa 30 min) zugegeben werden. Dieses Gemisch wird 30 min lang bei –40°C gerührt, wonach 140 ml 2,2 M n-Butyllithium während 20 min zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe werden 81 g des Produkts des Beispiels 2 in 500 ml absolutem THF möglichst schnell zugegeben, ohne dass die Temperatur über –40°C steigen kann. Das Rühren wird 4 h lang bei –70°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 69 ml Eisessig abgeschreckt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen, intensiv mit Wasser, dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung, (gesättigter) NaHCO3-Lösung und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Die NMR des Reaktionsgemischs ist konsistent mit Ausgangsmaterial plus Produkt in etwa gleichen Mengen plus etwas Material auf der Grundlinie der DC. Das Material der Grundlinie der DC wird vom Ausgangsmaterial abgetrennt und das Produkt wird durch Säure/Base-Extraktion extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 73 g erhalten werden. NMR und DC sind konsistent mit der Formel
- Beispiel 4
- 73 g Rohprodukt des Beispiels 3 werden in 500 ml absolutem THF gelöst und 120 ml Triethylboran und anschließend 0,7 g tert.-Butylcarbonsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird in einer trockenen Atmosphäre 10 min gerührt, auf –78°C gekühlt, und 70 ml Methanol und anschließend 4,5 g Natriumborhydrid werden zugegeben. Das Gemisch wird erneut 6 h lang bei –78°C gerührt und dann langsam in ein 4 : 1 : 1-Gemisch von Eis/30% H2O2/H2O gegossen. Dieses Gemisch wird über Nacht gerührt und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
- CHCl3 (400 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird verteilt. Die Wasserschicht wird erneut mit CHCl3 extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und intensiv mit H2O gewaschen, bis kein Peroxid mehr zu finden ist. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird abgedampft.
- Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel, d. h. EtOAc/Hexan (1 : 3), behandelt, wobei 51 g erhalten werden.
- Das Produkt wird in THF/MeOH gelöst und zu 100 ml 1 N NaOH gegeben und anschließend 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung des organischen Lösemittels bei Raumtemperatur eingeengt, zu 100 ml H2O gegeben und mit Et2O zweimal extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2 l Toluol aufgenommen und unter Rückflußkühlung unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 10 min lang erhitzt.
- Das Gemisch wird über Nacht sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Erhitzen unter Rückflußkühlung wird 10 min lang wiederholt und es wird 24 h abkühlen gelassen.
- Das obige Verfahren wird wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird die nächsten 10 Tage bei Raumtemperatur belassen und dann eingeengt, wobei 51 g eines farblosen Schaums erhalten werden.
- Dieses Produkt wird in der minimalen Menge CHCl3 gelöst und über Silicagel unter Elution mit EtOAc/Heptan (50 : 50) chromatographiert, wobei 23 g reines Material erhalten werden.
- Die Chromatographie auf Silicagel in CHCl3/2-Propanol (98,5 : 1,5) ergibt 13,2 g. Berechnet
C: 73,31 H: 6,15 N: 5,18 - Beispiel 5
- Herstellung von 2R-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid
- Das Produkt des Beispiels 4 wird aus EtOAc/Hexan umkristallisiert. Die Fraktion 1 ergibt 8,2 g von 4A. Die Mutterlauge ergibt 4,60 g von 4B. HPLC von 4B zeigt, dass 100% des Produkts das [R-(R*R*)]-Isomer ist. 4A wird umkristallisiert, wobei 4,81 g von 4C erhalten werden. 4B wird auf Silicagel in CHCl3/2-Propanol chromatographiert, wobei 4,18 g farbloser Schaum von 4D erhalten werden, die α 23 / D +24,53° (0,53% in CHCl3) zeigen. 4C wird umkristallisiert und die Mutterlauge von 4C ergibt 2,0 g. HPLC zeigt 100% des R-trans-Isomers 2R-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid.
- Beispiel 6
- Herstellung von diastereomeren α-Methylbenzylamiden
- Eine Lösung des Racemats, trans-(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamide, (30 g, 55,5 ml) in (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (575 ml, 4,45 mol, 98% Aldrich) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
- Die erhaltene Lösung wird dann mit Ether (2 l) verdünnt und dann erschöpfend mit 2 M HCl (4 × 500 ml), Wasser (2 × 500 ml) und Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wird dann über MgSΟ4 getrocknet, fil triert und unter Vakuum eingeengt, wobei 28,2 g der diastereomeren α-Methylbenzylamide als weißer Feststoff erhalten werden; Fp 174,0–177°C. Die α-Methylbenzylamide werden durch Auflösen von 1,5 g des Gemischs in 1,5 ml von 98 : 1,9 : 0,1 CHCl3 : CH3OH : NH4OH (1000 mg/ml) und Injizieren auf eine präparative HPLC-Säule (Silicagel, 300 mm × 41,4 mm I. D.) mittels einer gasdichten Spritze und Elution mit dem obigen Lösemittelgemisch getrennt. Die Fraktionen werden unter UV-Überwachung gesammelt. Das Diastereomer 1 wird nach 41 min eluiert. Das Diastereomer 2 wird nach 49 min eluiert. Zentrumsbegrenzte Fraktionen werden gesammelt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt und ähnliche Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Die Überprüfung der einzelnen mittels analytischer HPLC ergibt, dass das Diastereomer 1 zu 99,84% rein ist und das Diastereomer 2 zu 96,53% rein ist. Jedes Isomer wird für die folgenden Beispiele getrennt aufgenommen.
- Beispiel 7
- Herstellung von 2R-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid
- Zu einer ethanolischen Lösung (50 M) des Diastereomers 1 des Beispiels 6, [3R-[R*(R*),5R*]]-2-(4-Fluorphenyl)[β],[δ]-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-N-(1-phenylethyl-1H-pyrrol-1-heptanamid, (die Hydroxyzentren sind beide R) (1 g, 1,5 mmol) wird 1 N NaOH (3,0 ml, 3 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 48 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt.
- Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser resuspendiert und mit 6 N HCl sorgfältig angesäuert. Die erhaltene saure Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wird in Toluol (100 ml) erneut gelöst und unter azeotroper Entfernung des Wassers 3 h unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Ganze wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,2 g eines gelben halbfesten Stoffs erhalten werden. Flash-Chromatogra phie auf Silicagel unter Elution mit 40% EtOAc/Hexan ergibt 0,42 g eines weißen Feststoffs, der immer noch Verunreinigungen enthält. Dieser wird erneut chromatographiert, wobei 0,1 g des im wesentlichen reinen R,R-Enantiomers, 2R-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, als weißer Schaum erhalten werden. HPLC zeigt, dass dieses Material zu 94,6% chemisch rein ist. [α] 23 / D: 0,51% in CHCl3 = 25,5°. Der Peak bei Raumtemperatur = 53,46 min wird versuchsweise einem unbekannten Diastereomer zugeordnet, das aus den in dem α-Methylbenzylamin von Aldrich vorhandenen 2% (S)-(–)-α-Methylbenzylamin stammt.
- Beispiel 8
- Herstellung von 2S-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)-1H-pyrrol-3-carboxamid (S,S-Enantiomer der in Beispiel 5 hergestellten Verbindung)
- Durchführen des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens am Diastereomer 2 ergab 0,6 g eines schaumigen Feststoffs, der auf Silicagel flaschchromatographiert wurde. Die Elution mit 50% EtOAc/Hexan ergab 0,46 g des im wesentlichen reinen S,S-Enantiomers 2S-trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid als weißen Schaum. HPLC zeigte, dass dieses Material zu 97,83% chemisch rein war.
[α] 23 / D: 0,51% in CHCl3 = –24,8%. - Beispiel 9
- Hydrolyse des chemischen Lactons der Formel II
- Zu einer Lösung des Lactons in THF bei Raumtemperatur wird eine Lösung von Natriumhydroxid in Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 h lang gerührt: HPLC: 99,65% (Produkt) 0,34 zu (Ausgangslacton). Das Gemisch wird mit 3 l Wasser verdünnt, mit Ethylacetat (2 × 1 l) extrahiert und durch Zugabe von 37 ml von 5 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die wässrige Schicht wird mit 2 × 1,5-l-Por tionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden zweimal mit 1 l Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und ergaben nach der Filtration der Ethylacetatlösung die geforderte freie Säure. Diese Lösung wird direkt in der Fraktion des N-Methylglucaminsalzes verwendet.
- Die Ethylacetatextrakte aus Kochsalzlösung-Wasser wurden eingeengt, wobei 15,5 g eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden.
- Beispiel 10
- Calciumsalz aus dem Natriumsalz und/oder Lacton
- 1 mol Lacton (540,6 g) wird in 5 lMeOH gelöst; nach der Auflösung wird 1 l H2O zugegeben. Unter Rühren wird 1 Äquivalent NaOH zugegeben und durch HPLC wird verfolgt, bis 2% oder weniger Lacton und Methylester der Diolsäure übrig sind (ein Überschuss von NaOH kann nicht verwendet werden, da Ca(OH)2 eine Additionsverbindung von CaCl2 bildet). NaOH wird als Natronlauge (51,3 ml, 98 Äq.) oder als Pellets (39,1 g, 0,98 Äq.) zugegeben.
- Das obige Verfahren wird im folgenden angegeben:
- Nach der Beendigung der Hydrolyse werden 10 l H2O zugegeben und anschließend wird mindestens zweimal mit einem 1 : 1-Gemisch von EtOAc/Hexan gewaschen. Jede Waschflüssigkeit sollte 10 l von jeweils EtOAc/Hexan enthalten. Wenn das Natriumsalz rein ist, werden 15 l MeOH zugegeben. Wenn es unrein ist und/oder Farbe enthält, werden 100 g Aktivkohle G-60 zugegeben, 2 h lang gerührt und es wird über Supercel filtriert und mit 15 l MeOH gewaschen. Für das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC zur Bestimmung der genauen Menge des Salzes in Lösung Gewicht/Volumen-% ermittelt.
- 1 Äq. oder ein geringer Überschuss von CaCl2·2H2O (73,5 g) wird in 20 l H2O gelöst. Sowohl das Reaktionsgemisch als auch die CaCl2-Lösung werden auf 60°C erhitzt. Die CaCl2-Lösung wird langsam unter starkem Rühren zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird langsam auf 15°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 5 l H2O gewaschen und dann bei 50°C im Vakuumofen getrocknet.
- Zur Umkristallisation wird in 4 l EtOAc (50°C) gelöst, über Supercel filtriert, mit 1 l EtOAc gewaschen und dann werden 3 l Hexan zu der r × n-Lösung von 50°C gegeben.
- Das obige Verfahren ist im folgenden angegeben:
- Beispiel 11
- Behandlung einer Ethylacetatlösung der freien Säure der Formel I mit N-Methylglucamin
- Zu einer Lösung der freien Säure der Formel I (0,106 M) in Ethylacetat (3 l) wird eine Lösung von N-Methylglucamin (20,3 g, 0,106 m) in (1 : 1) Wasser-Aceton (120 ml, 120 ml) mit kräftigem Rühren bei Raumtemperatur gegeben.
- Das Rühren wird 16 h lang fortgesetzt und die trübe Lösung wird unter Vakuum auf ~250 mp eingeengt. Toluol (1 l) wird zugegeben und das Gemisch wird zu einem weißen Feststoff von ~100 g eingeengt. Der Feststoff wird in 1670 ml Aceton gelöst und in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer zur Thermostatkontrolle ausgestatteten Dreihalskolben filtriert. Der Kolben und das Filter werden mit 150 ml (1 : 1) Wasser-Aceton gewaschen, und die klare Lösung wird langsam gekühlt. Dies ergab einen Niederschlag, der durch erneutes Erhitzen auf 65°C erneut gelöst wurde. Die Zugabe von weiteren 20 ml Wasser und anschließendes Waschen ergaben ein kristallines Produkt, das durch Filtration isoliert wurde. Die Feststoffe werden mit 1200 ml CH3Cl gewaschen und bei 255°C unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Die Analyse dieses Materials zeigt an, dass es 4% Amin sowie 0,4% Restaceton und 0,67% Wasser enthält. Die Analysenergebnisse sind die im folgenden angegeben:
Schmelzpunkt: 105–155°C (Zersetzung)
Analyse erwartet: C = 63,73; H = 6,95; N = 5,57;
F2 = 9,53
Analyse gefunden: C = 62,10; H = 6,89; N = 5,34; F2
C = 61,92; H = 7,02; N = 5,38; GF2
H2O = 0,47% (KF)
HPLC: MeOH, H2O, THF (40; 550; 250)
Econosil: C18, 5 μ, 25 cm
256 nm: 1,0 ml/min
6–81 min: 98,76%
Opt. Rot.: [α]·b = –10,33° (c = 1,00, MeOH)
Restelösemittel: CH2CH = 0,26%
Titrationen: HClO4 (0,1 N) = 203,8%
Bu4NOH (0,1 N) = 98,5%. - Andere Salze, die in einer zu den aus den Beispielen 10 und 11 in geeigneter Weise gewählten Verfahren analogen Weise hergestellt werden, können das Kaliumsalz, Hemimagnesiumsalz, Hemizinksalz oder der 1-Desoxy-2-(methylamino)-D-glucit-Komplex der Verbindung der Formel I sein.
Claims (10)
- [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, die von Basen abgeleitet sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, 1-Desoxy-2-(methylamino)-D-glucit, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Aluminiumhydroxid, Eisen(II)-hydroxid, Eisen(III)-hydroxid, Ammoniumhydroxid und organischen Aminen.
- Mononatriumsalz der Heptansäure nach Anspruch 1.
- Monokaliumsalz der Heptansäure nach Anspruch 1.
- N-Methylglucaminsalz der Heptansäure nach Anspruch 1.
- Hemimagnesiumsalz der Heptansäure nach Anspruch 1.
- Hemizinksalz der Heptansäure nach Anspruch 1.
- 1-Desoxy-2-(methylamino)-D-glucit-Gemisch mit der Heptansäure nach Anspruch 1.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie verwendbar ist.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 durch A)1) Behandeln eines trans-Racemats der Formel mit einer Verbindung der Formel um Verbindungen der folgenden Formel herzustellen: 2) Behandeln der Verbindungen mit einer starken Base, 3) Refluxieren des Produkts von Stufe 2 und 4) Behandeln des abgetrennten Produkts von Stufe 3, um [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben zu erhalten; oder B)1) Behandeln einer Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (2) in Tetrahydrofuran während etwa 1 h bei etwa –80 bis –90°C und anschließendes Behandeln mit Essigsäure, um die Verbindung der Formel (3) zu erhalten: 2) Behandeln der Verbindung (3) von Stufe 1 mit einem geringen Überschuss von Natriummethoxid in Methanol bei etwa –10°C während bis zu 16 h, um die Verbindung der Formel (4) zu erhalten: 3) Behandeln der Verbindung (4) von Stufe 2 mit einem großen Überschuss von bei etwa –30 bis –40°C während bis zu 5 h, um die Verbindung der Formel (5) zu erhalten: und 4) Behandeln der Verbindung (5) von Stufe 3 mit Triethylboran und anschließend mit Natriumborhydrid in Methanol, gefolgt von der Zugabe von Wasserstoffperoxid, um [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben zu erhalten.
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