DE69133299T2

DE69133299T2 - Aminosulfonylcarbamate

Info

Publication number: DE69133299T2
Application number: DE69133299T
Authority: DE
Inventors: Armand Joseph PICARD; Robert Drago SLISKOVIC
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2011-11-06
Also published as: DE69133299D1; JP3484193B2; MX9101957A; PT99436A; JPH06501706A; DK0592439T3; JP2000319179A; CA2094807A1; IE913875A1; AU651155B2; WO1992008693A1; US5254715A; NZ240480A; AU8950991A; ATE246171T1; ES2201048T3; PT99436B; US5336690A; EP0592439B1; JP3468738B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte chemische Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, sowie deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bestimmte Aminosulfonylcarbamate, die das Enzym Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase (ACAT) hemmen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
In den vergangenen Jahren erfuhr die Rolle, die erhöhte Blutplasmaspiegel von Cholesterin bei pathologischen Zuständen beim Menschen spielen, viel Aufmerksamkeit. Cholesterinablagerungen im Gefäßsystem wurden als Verursacher einer Vielzahl pathologischer Zustände einschließlich koronarer Herzerkrankungen aufgezeigt.
Ursprünglich waren die Untersuchungen dieses Problems darauf gerichtet, therapeutische Mittel zu finden, die eine Verminderung der Gesamtserumcholesterinspiegel bewirken. Es ist nun bekannt, dass Cholesterin im Blut in der Form komplexer Teilchen, die aus einem Kern von Cholesterylestern plus Triglyceriden und einem Äußeren, das primär aus Phosphorlipiden und eine Vielzahl von Proteinarten, die von spezifischen Rezeptoren erkannt werden, bestehen, transportiert wird. Beispielsweise wird Cholesterin zu den Ablagerungsstellen in den Blutgefäßen in der Form von Lowdensity-Lipoproteincholesterin (LDL-Cholesterin) transportiert und von diesen Ablagerungsstellen durch High-density- Lipoproteincholesterin (HDL-Cholesterin) wegtransportiert.
Anschließend an diese Entdeckungen wurde nach therapeutischen Mitteln gesucht, die in ihrer Wirkungsweise selektiver sind: d. h., Mittel, die eine Erhöhung der Blutserumspiegel von HDL-Cholesterin und/oder eine Verminderung der Spiegel von LDL-Cholesterin bewirken. Während diese Mittel eine Änderung der Serumcholesterinspiegel bewirken, besitzen sie eine geringe oder keine Wirkung auf die Steuerung der ursprünglichen Absorption von Cholesterin der täglichen Nahrung im Körper durch die Darmwand.
In den Zellen der Darmschleimhaut wird Cholesterin der täglichen Nahrung als freies Cholesterin, das durch die Wirkungsweise des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase (ACAT) verestert werden muss, bevor es in die Chylomikronen gepackt werden kann, die dann in den Blutstrom abgegeben werden, absorbiert. Daher verhindern therapeutische Mittel, die die Wirkungsweise von ACAT effektiv hemmen, die Darmabsorption von Nahrungscholesterin in den Blutstrom oder die Reabsorption von Cholesterin, das zuvor an den Darm durch die körpereigene Regulationswirkung abgegeben wurde.
Offenbarte Information
EP-A-1 223 763 beschreibt anionische hydrophobe Zusatzstoffe für Papierklebstoffe. Die Zusatzstoffe zeigen eine Sulfonylcarbamatstruktur.
Phosphorus and Sulfur, 19(2), 167–172 (1984) beschreibt die im folgenden angegebenen Verbindungen als Fungizide und Bakterizide.
Ar = 2,6-Dimethylphenyl
2,6-Dimethoxyphenyl
2,6-Diisopropylmethyl
2-Methyl-6-isopropylphenyl
2,6-Di-tert-butylphenyl
2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenyl
2,4,6-Tri-tert-butylphenyl.
Das deutsche Patent 940 292 mit dem Datum 15. März 1956 von Farbwerke Hoechst AG beschreibt die folgenden Verbindungen, die als Textilhilfsstoffe, Arzneimittel und Pestizide verwendbar sein sollen. Es wird keine spezielle pharmazeutische Verwendbarkeit beschrieben.
Chem. Ber. 96, 56–68 (1963) beschreibt Verbindungen der im folgenden angegebenen Formel. Für diese Verbindungen ist keine Verwendbarkeit offenbart.
J. Med. Chem. 8, 781–784 (1965) beschreibt die im folgenden angegebenen Verbindungen, die als Hypoglykämiemittel verwendbar sind.
Tetrahedron Letters 24, (30) 3091–3094 (1983) beschreibt die im folgenden angegebenen Verbindungen. Für diese Verbindungen ist keine Verwendung beschrieben.

X R

Cl Ph

Br Ph

Cl -CH₂-Ph

Cl -(C₂H₅)₂

Cl C₆H₁₁

Cl -(CH₂)₄CH₃
Zusammenfassung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung bestimmter neuer Spezies, die von der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel I umfasst werden:
nämlich: Methyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenylamino]sulfonyl]carbamat,
Dodecyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]-carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]-carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(diphenylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl) amino]sulfonyl]-carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(1H-benzimidazpl-2-ylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]-carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis(2,6-bis(1- methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[methyl(2-phenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis-3-(dimethylamino)propyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(methyloctylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methyl[[bis[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dioctylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-hydrochloridsalz,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-natriumsalz,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dodecylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(methylethyl)phenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[(1-methylethyl)phenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dioctylamino) sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[cyclo-hexyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(methyloctylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat,
Dodecyl[[(2,4,6-trimethoxyphenyl)amino]sulfonyl]carbamat,
(4-Morpholinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
(1-Piperidinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
(1-Pyrrolidinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester
[(4-Methyl-1-piperazinyl)-sulfonyl]carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
[(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)sulfonyl]carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat-mononatriumsalz,
[1,1:3',1''-Terphenyl]-2'-yl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat und
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]methylcarbamat,
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die im vorhergehenden aufgelisteten neuen Spezies oder die im folgenden angegebenen Spezies der allgemeinen Formel I enthalten, und der Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose:
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(phenylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat,
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(phenylamino)sulfonyl]carbamat.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Basesalze können aus Verbindungen der Formel I durch Reaktion der letzteren mit einem Äquivalent einer geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Base und die anschließende Verdampfung des für die Reaktion verwendeten Lösemittels und bei Bedarf ein Umkristallisieren des Salzes erzeugt werden. Die Verbindungen der Formel I können aus dem Basesalz durch Reaktion des Salzes mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Säure, wie Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Essigsäure, oder durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, beispielsweise Methyliodid oder Benzylbromid, zurückgewonnen werden.
Geeignete Basen zur Bildung von Basesalzen der Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen Amine, wie Triethylamin oder Dibutylamin, oder Alkalimetallbasen und Erdalkalimetallbasen. Als Salzbildner bevorzugte Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide sind die Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium. Die zur Bildung von nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzen geeignete Klasse von Basen ist Praktikern auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt. Siehe beispielsweise Stephen N. Berge et al., J Pharm Sciences 66: 1–19 (1977).
Zur Bildung von Säuresalzen der Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten, geeignete Säuren umfas sen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Essigsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Citronensäure, Fumarsäure Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Pamoasäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure und Weinsäure. Die Säureadditionssalze werden durch einschlägig bekannte Verfahren gebildet.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in unterschiedlichen stereoisomeren Formen aufgrund des Vorhandenseins von asymmetrischen Zentren in der Verbindung existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle Stereoisomere, die, falls gewünscht, durch einschlägig bekannte Verfahren, beispielsweise die Trennung von Stereoisomeren in chiralen Chromatographiesäulen, erhalten werden können.
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als äquivalent zu den nicht-solvatisierten Formen angesehen.
Wie durch die im folgenden in Tabelle 1 dargestellten Daten angegeben, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase (ACAT) und sie sind daher hinsichtlich der Hemmung der Veresterung und des Transports von Cholesterin durch die Darmzellwand wirksam. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose verwendbar.
Die Fähigkeit repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von ACAT wurde unter Verwendung eines In-vitro-Tests, der vollständiger bei F. J. Field und R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712: 557–570 (1982) beschrieben ist, ermittelt. Der Test testet die Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung der Acylierung von Cholesterin durch Oleinsäure durch Ermitteln der Menge von radioaktiv markiertem Cholesterinoleat, das aus radioaktiv markierter Oleinsäure gebildet wurde, in einem Gewebepräparat, das Kaninchendarmmikrosomen enthält.

Die Daten sind in Tabelle 1 angegeben, wo sie als IC₅₀-Werte, d. h. die zur Hemmung der Wirksamkeit des Enzyms um 50% erforderliche Konzentration der Testverbindung, ausgedrückt sind. Tabelle 1

Beispiel Nr.	IAI IC₅₀-Wert (μM)
1	>100
2	33
3	82
4	15
5	11,4
6	16,8
7	21,8
8	19
9	11
10	58
11	1,9
12	20
13	52
14	38
15	49
16	25,8
17	10,6
18	11,5
19	13,5
20	24,4
21	23,4
22	3,2
23	2,2
24	3,2
25	4,3
26	19,4
27	18,9
28	164
29	18

Tabelle 1

Beispiel Nr.	IAI IC₅₀-Wert (μM)
30	21
31	2,7
32	31
33	31
34	89
35	15
36	12
37	21
38	58
39	5,1
40	22
41	4,2
42	1,3
43	30,0
50	>100
51	>100
52	53
53	>100
54	43
56	>25
57	1,9
58	4,6

In einem In-vivo-Screening mit der Bezeichnung APCC wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 225 g) willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt und um 4 Uhr nachmittags mit einer Dosis von entweder Vehikel (CMC/Tween) oder Suspensionen von Verbindungen in einem Vehikel behandelt. Die normale Futternahrung wurde dann durch ein fettreiches cholesterinreiches Futter mit 0,5% Cholsäure ersetzt. Die Ratten fraßen dieses Futter nach Belieben während der Nacht und sie wurden um 8 Uhr morgens getötet, wobei Blutproben zur Cholesterinanalyse unter Verwendung von Standardverfahren erhalten wurden. Statistische Unterschiede zwischen den mittleren Cholesterinwerten für das gleiche Vehikel wurden unter Verwendung von Varianzanalyse und einen anschließenden Test der geringsten Signifikanz nach Fischer bestimmt. Die Ergebnisse dieses Versuchs für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 2 angegeben. Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 30 mg/kg, falls nicht anders angegeben, gegeben. Tabelle 2

Verbindung von Beispiel	% Anderung (mg/dl)
1	---
2	0
3	–55
4	–77
5*	–35
6*	–57
7*	–32
8*	–26
9*	–3
10	–67
11	–57
12	–43
13	+8
14*	–55
15*	–29
16*	–65
17*	–46
18*	–42
19*	–56
20*	–54
21*	–33
22	–4

Tabelle 2

Verbindung von Beispiel	% Anderung (mg/dl)
23	–42
24	–19
25	–40
26	–52
27	–29
28	–13
29	–55
30	+2
31	0
32	–10
33	–22
34	–4
35	–76
36	–70
37	–58
38	–70
39	–60
40	–60
41	–62
42	–74
43	–8
50	–14
51	–11
52	–53
53	–21
54	–77
56	–39
57	–66
58	+4

Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behand lung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose werden die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben an den Patienten in Dosismengen von 250 bis 3000 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht lässt sich dies in eine Dosis von 5 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag übersetzen. Die verwendeten spezifischen Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Cachets.
Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein.
In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% des Wirkstoffs. Geeignete Träger sind Magnesiumdicarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne Träger) von einem Träger umgeben ist, der damit mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In einer ähnlichen Weise werden Cachets ebenfalls umfasst.
Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zubereitungen flüssiger Form umfassen zur oralen Verabreichung geeignete Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen der aktiven Verbindung in Wasser und die Zugabe geeigneter Geschmacksstoffe, Farbmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürliche oder synthetische Gummis, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen Suspendiermitteln, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, aufgeteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, die diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Die Einheitsdosisform kann auch eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden, wie allgemein in Reaktionsschema I hier beschrieben, hergestellt.
Ein Alkohol oder Thiol der Formel R₁XH wird mit Chlorsulfonylisocyanat in einem inerten organischen Lösemittel, wie THF, Et₂O, CH₂Cl₂, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise kälterer Temperatur (≤0°C) umgesetzt. Das entstandene Chlorsulfonyl(thio)carbamat kann aus der Lösung ausfallen oder es kann mit einem unpolaren Lösemittel, wie Hexanen, verrieben werden. Das Chlorsulfonyl(thio)carbamat kann isoliert werden oder es kann, so wie es ist, verwendet und mit einem Amin der Formel NHR₂R₃ in einem inerten organischen Lösemittel, wie die im vorhergehenden genannten, bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triethylamin, umgesetzt werden. Das auf diese Weise gebildete Oxysulfonyl(thio)carbamat kann in sein Basesalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Metall- oder Aminbase umgewandelt werden. Das Basesalz kann dann mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie Methyliodid oder Benzylbromid, umgesetzt werden.
Die bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Alkohole R₁OH, Thiole R₁SH und Amine NHR₂R₃ sind einschlägig bekannt oder werden durch allgemein einschlägig bekannte Verfahren hergestellt.
Die im folgenden angegebenen speziellen Beispiele erläutern die Zubereitung von Verbindungen der allgemeinen Formel I weiter.
Beispiel 1
Methyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenylamino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von Methyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 28,8 mmol) in 60 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (5,11 g, 28,8 mmol) und Triethylamin im Überschuss (∼5 ml) in 100 ml THF bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 72 h gerührt, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde, das mit 10 EtOAc/Hexanen verrieben wurde, wobei 5,93 g (65%) eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Fp 152–155°C.
Beispiel 2
Dodecyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenylamino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von Dodecyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 15,2 mmol) in 70 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (2,70 g, 15,2 mmol) und Triethylamin im Überschuss (∼5 ml) in 100 ml THF bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO₂, 5 EtOAc/Hexan) ergab 5,86 g (82%) eines weißlichen Feststoffs. Fp 82–84°C (Hexane).
Beispiel 3
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 13,2 mmol) in 80 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,2-Diphenylethylamin (2,61 g, 13,2 mmol) und einem Überschuss von Triethylamin (∼3 ml) in 100 ml THF bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 72 h gerührt und danach unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das mit Hexanen verrieben wurde, wobei 5,36 g (75%) eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Fp 132–138°C.
Beispiel 4
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 2,2-Diphenylamin durch eine entsprechende Menge von 2,6-Diisopropylanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 155–158°C.
Beispiel 5
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl(chlorsulfonyl) carbamat (2,85 g, 8,2 mmol) in 70 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diphenylmethylamin (1,50 g, 8,2 mmol) und Triethylamin (1,25 ml, 9,0 mmol) in 80 ml Et₂O bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 6 h gerührt und dann mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 3,60 g (89%) eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Fp 162–166°C.
Beispiel 6
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von 2,6-Diisopropylanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 180–181°C.
Beispiel 7
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von 2,2-Diphenylethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 147–150°C.
Beispiel 8
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[(phenylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Anilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 169–172°C.
Beispiel 9
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 Diphenylamin durch eine entsprechende Menge von Dibenzylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 182–183°C.
Beispiel 10
2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(diphenylamino)sulfonyl]carbamat
Festes NaH (0,68 g, 17,1 mmol) wurde in Portionen zu einer Lösung von Diphenylamin (2,41 g , 14,2 mmol) in 75 ml THF bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt und danach wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 15,6 mmol) in 50 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h gerührt und danach mit 10 ml 1 N HCl gequencht und zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein grünes Öl erhalten wurde, das verrieben und aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 3,21 g (50%) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurden. Fp 149–151°C.
Beispiel 11
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]-carbamat
Eine Lösung von 2,6-Bis (1-methylethyl)phenyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 15,66 mmol) in 75 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von Di-n-butylamin (1,84 g, 14,2 mmol) und einem Überschuss von Triethylamin (∼2 ml) in 75 ml THF gegeben. Diese wurde dann 16 h gerührt und danach zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein blass orangefarbenes Öl erhalten wurde.
Chromatographie (SiO₂, 5% EtOAc/Hexan) ergab 1,64 g (25%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Fp 94–97°C.
Beispiel 12
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Dibenzylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 143–146°C.
Beispiel 13
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(1H-benzimidazol-2-ylamino)sulfonyl]-carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von 2-Aminobenzimidazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 159–162°C.
Beispiel 14
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(phenylamino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Anilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 165–168°C.
Beispiel 15
Synthese von 2,6-Bis (1-methylethyl)phenyl[[2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von 2,2- Diphenylethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 103–105°C.
Beispiel 16
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von 2,6-Diisopropylanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 172–174°C.
Beispiel 17
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]-carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Diphenylmethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 185–187°C.
Beispiel 18
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl(chlorsulfonyl)carbamat (2,96 g, 8,2 mmol) in 70 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diphenylmethylamin (1,5 g, 8,2 mmol) und 1,25 ml (10,0 mmol) Triethylamin in 80 ml Et₂O bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde sich während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit 1 N HCl und H₂O gewaschen. Die Et₂O-Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein blassgelber Schaum erhalten wurde, der mit Hexanen verrieben wurde, wobei ein wei ßer Feststoff erhalten wurde. Fp 150–152°C.
Beispiel 19
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von 2,6-Diisopropylanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 176– 178°C.
Beispiel 20
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von 2,2-Diphenylethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 139–141°C.
Beispiel 21
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(phenylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Anilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 186–188°C.
Beispiel 22
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenyl methylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-butylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 134–135°C.
Beispiel 23
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-pentylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 107–108°C.
Beispiel 24
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Diisopropylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 198–199°C.
Beispiel 25
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-hexylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 66–68°C.
Beispiel 26
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Hexylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 123–128°C.
Beispiel 27
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[methyl(2-phenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von N-Methyl-2-phenylethylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 140–142°C.
Beispiel 28
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis-3-(dimethylamino)propyl]amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Bis-3-(dimethylamino)propylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (bs, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,56 (s, 12H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (m, 4H), 1,37 (s, 18H) ppm.
Beispiel 29
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(methyl-octyl-amino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von N-Methyloctylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 65–68°C.
Beispiel 30
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[bis[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Bis[(tetrahydro-2-furanyl)-methyl]amin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 108–111°C.
Beispiel 31
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dioctylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylmethylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-octylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 53–55°C.
Beispiel 32
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-hydrochloridsalz
Eine Lösung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 13,8 mmol) in 70 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-(β-Methylaminoethyl)pyridin (1,88 g, 13,8 mmol) und einem Überschuss von Triethylamin (∼2 ml) in 80 ml THF bei Raumtemperatur unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 16 h lang gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und EtOAc verteilt, die EtOAc-Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der dann mit Hexanen verrieben wurde, wobei 5,00 g der Titel verbindung erhalten wurden. Fp 178–181°C.
Beispiel 33
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-natriumsalz
Ein Überschuss von 1 N NaOH (30 ml) wurde zu einer Suspension von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat (2,75 g, 5,5 mmol) in 50 ml EtOAc gegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die mit Hexanen verrieben wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Fp 133–136°C.
Beispiel 34
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(didecylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 18 Diphenylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-decylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als wachsartiger weißer Feststoff erhalten. Fp 63–65°C.
Beispiel 35
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Diisopropylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 126–131°C.
Beispiel 36
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(1-methylethyl)phenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von N-Isopropylbenzylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 156–159°C.
Beispiel 37
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von n-Hexylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 105–106,5°C.
Beispiel 38
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dioctylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-octylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 64–67°C.
Beispiel 39
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[cyclohexyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von N-Isopropylcyclohexylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 133–135°C.
Beispiel 40
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(methyloctylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von N-Methyloctylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 32–35°C.
Beispiel 41
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-hexylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 57–61°C.
Beispiel 42
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge von Di-n-pentylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 69–70°C.
Beispiel 43
Synthese von Dodecyl[[(2,4,6-trimethoxyphenyl)amino]sulfonyl]carbamat
Wenn in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 2,6-Diisopropylanilin durch eine entsprechende Menge von 2,4,6-Trimethoxyanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 133–136°C.
Die folgenden Beispiele 44 bis 49 lehren die Herstellung von Zwischenprodukten, die bei der Herstellung der Endprodukte der vorliegenden Erfindung verwendbar sind.
Beispiel 44
Synthese von Methyl(chlorsulfonyl)carbamat (Literaturstelle: Org. Synth. 56, 40 (1977))
Eine Lösung von Methanol (10,2 ml, 252 mmol) in 15 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (22,0 ml, 252 mmol) in 75 ml Toluol bei 0°C gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde auf 0°C gekühlt und 65 ml eiskalte Hexane wurden zugegeben. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und zweimal mit einer kleinen Menge kaltem Hexan gewaschen, wobei 33,0 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Fp 72–74°C.
Beispiel 45
Synthese von Dodecyl(chlorsulfonyl)carbamat (Literaturstelle: F. Graf, Chem. Ber. 96, 56 (1963))
Eine Lösung von n-Dodecylalkohol (107 g, 52,4 mmol) in 100 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (5,0 ml, 57,4 mmol) in 100 ml Et₂O bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Das enstandene Gemisch wurde 2 h gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kalten Hexanen verrieben, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration gewonnen wurde, wobei 19,12 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Fp 62–63°C.
Beispiel 46
Synthese von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl(chlorsulfonyl)carbamat (Literaturstelle: Phos % Sulf 19, 167 (1984))
Eine Lösung von 2,6-Diisopropylphenol (37,1 ml, 0,2 mol) in 200 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (17,4 ml, 0,2 mol) in 200 ml Et₂O bei –15°C gegeben. Danach wurde bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre 16 h gerührt. Beim Einengen wurde ein orangefarbenes Öl erhalten, das mit Hexanen verrieben und rasch durch Filtration gewonnen wurde, wobei 55,64 g (87%) Produkt als weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 47
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl(chlorsulfonyl)carbamat (Literaturstelle: Phos & Sulf 19, 167 (1984))
Eine Lösung von 2,6-Di-tert-butylphenol (20,63 g, 0,1 mol) in 100 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (8,7 ml, 0,1 mol) in 100 ml Et₂O bei –15°C (Aceton/Eisbad) unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Nach einstündigem Rühren und anschließendem Einengen unter Vakuum blieb ein dickes Gel zurück, das mit Hexanen verrieben und filtriert wurde, wobei 28,60 g (82%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Fp 135–137 °C.
Beispiel 48
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl(chlorsulfonyl)carbamat (Literaturstelle: Phos & Sulf 19, 167 (1984))
Eine Lösung von 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (22,04 g, 0,1 mol) in 100 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (8,7 ml, 0,1 mol) in 100 ml Et₂O bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Nach zweistündigem Rühren, Einengen und Verreiben des entstandenen Gels mit Hexanen wurden 26,82 g (74%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 49
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl(chlorsulfonyl)carbamat
Eine Lösung von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyanisol (30,0 g, 0,127 mmol) in 200 ml Et₂O wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (12,2 ml, 0,14 mmol) in 250 ml Et₂O bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre gegeben. Nach einstündigem Rühren und anschließendem Einengen unter Vakuum wurden 41,0 g Produkt als dickes Gel erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die im folgenden angegebenen Beispiele erläutern die Herstellung von Endprodukten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter.
Wenn in dem Verfahren von Beispiel 11 Di-n-butylamin durch eine entsprechende Menge des im folgenden aufgelisteten Amins ersetzt wurde, wurde das jeweilige im folgenden aufgelistete Produkt erhalten:
Beispiel 55
Synthese von [1,1':3',1''-Terphenyl]-2'-yl-(chlorsulfonyl)carbamat
Eine Lösung von 2,6-Diphenylphenol (25,0 g, 101 mmol) in 250 ml Ethylether wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (9,7 ml, 112 μmol) in 100 ml Hexan bei –15°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstandene weiße Suspension wurde sich während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Einengen unter Vakuum und Verreiben mit eiskaltem Hexan ergab eine Vakuumfiltration die Titelverbindung als weißen Feststoff. Fp 159–162°C.
Beispiel 56
Synthese von [1,1':3',1''-Terphenyl]-2'-yl-[[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat
Eine Lösung von [1,1':3',1''-Terphenyl]-2'-yl-(chlorsulfonyl)carbamat (5,0 g, 12,9 mmol) in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (2,29 g, 12,9 mmol) und Triethylamin (1,3 g, 12,9 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran bei –15°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das entstandene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h gerührt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel ergab die Titelverbindung. Fp 166–168°C.
Beispiel 57
Synthese von 2,6-Bis (1-methylethyl)phenyl [(dibutylamino)sulfonyl]carbamat-mononatriumsalz
Eine Lösung von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat (5,5 g, 13,3 mmol) in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,4 g, 80%ige Dispersion in Mineralöl, 13,3 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dreistündigem Rühren wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Einengen unter Vakuum und Verreiben mit Hexanen wurde die Titelverbindung erhalten. Fp 162–166°C.
Beispiel 58
Synthese von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]methylcarbamat
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,0 ml, 6,7 mmol) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat (3,0 g, 6,1 mmol) und Methyliodid (0,95 g, 6,7 mmol) in 50 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben und das entstandene Gemisch wurde 16 h gerührt und dann zwischen 1 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein orangefarbenes l erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel ergab die Titelverbindung. Fp 175–178°C.
Reaktionsschema I

Claims

Aminosulfonylcarbamat, nämlich Methyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenylamino]sulfonyl]carbamat, Dodecyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyphenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl) amino]sulfonyl]-carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl)amino]-sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(diphenylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[bis(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(1H-benzimidazol-2-ylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[(diphenyl methyl)amino]sulfonyl]-carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(diphenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis(2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[(2,2-diphenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[methyl(2-phenylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[bis-3-(dimethylamino)propyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(methyloctylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methyl[[bis[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dioctylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-hydrochloridsalz, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[[[methyl-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]sulfonyl]carbamat-natriumsalz, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(dodecylamino)-sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[bis(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[(1-methylethyl)phenylmethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(hexylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dioctylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[cyclo-hexyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(methyloctylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dihexylamino)sulfonyl]carbamat, Dodecyl[[(2,4,6-trimethoxyphenyl)amino]sulfonyl]carbamat, (4-Morpholinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester, (1-Piperidinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester, (1-Pyrrolidinylsulfonyl)carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester [(4-Methyl-1-piperazinyl)-sulfonyl]carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester, monohydrochlorid [(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)sulfonyl]carbaminsäure-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dibutylamino)sulfonyl]carbamat-mononatriumsalz, [1,1:3',1''-Terphenyl]-2'-yl[[(2,6-bis (1-methylethyl)phenyl]amino]sulfonyl]carbamat und 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)phenyl[[(diphenylmethyl)amino]-sulfonyl]methylcarbamat.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Aminosulfonylcarbamat nach Anspruch 1 oder 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(phenylamino)sulfonyl] carbamat, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[(dipentylamino)sulfonyl]carbamat, 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl[(phenylamino)sulfonyl]carbamat und eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.