DE69332882T2 - Opioide diarylmethylpiperazine und -piperidine - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft allgemein Diarylmethylpiperazin- und Diarylmethylpiperidin-Verbindungen mit einer Nützlichkeit als Rezeptor bindende Spezies, beispielsweise als Konjugate in Agonisten/Antagonistenpaaren zum Nachweisenlüberprüfen der Rezeptor- und Neurotransmitterfunktion. Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen Benzhydrytpiperazin Verbindungen, die verwendbar sind als Mü- und/oder Delta-Rezeptor-Opioid-Verbindungen in der Vermittlung bei Analgesie, sowie Verbindungen mit einer Nützlichkeit bei der Bekämpfung von Drogensucht, Alkoholsucht, Drogenüberdosierung, psychische Leiden, Harninkontinenz, Husten, Lungenödem, Diarrhöe, Depressionen, Wahmehmungs-, Atmungs- und gastrointestinale Störungen.
  • Stand der Technik
  • Beim Studium der Biochemie der Opioide sind eine Vielzahl von endogenen und nichtendogenen Opioidverbindungen identifiziert worden. In diesem Besteben wurde ein bedeutender Teil der Forschung auf das Verstehen des Mechanismus der Wirkung der Opioid-Drogen gerichtet, insbesondere hinsichtlich der Opiatrezeptoren in zellulärem und differenziertem Gewebe.
  • Opioid-Drogen werden üblicherweise eingeteilt aufgrund ihrer Bindungsselektivität hinsichtlich der Rezeptoren des zellulären und differenzierten Gewebes, an die eine spezifische Drogenspezies als Ligand anbindet. Diese Rezeptoren umfassen Mü (μ) -, Delta (δ) -, Sigma (σ) – und Kappa (κ) – Rezeptoren.
  • Die allgemein bekannten, narkotisierend wirkenden Opiate, wie beispielsweise Morphin und seine Analogen, wirken selektiv auf den Opiat-Mü-Rezeptor. Mü-Rezeptoren vermitteln bei Analgesie, Atmungsschwächen und Hemmungen des gastrointestinalen Transports. Kappa-Rezeptoren vermitteln bei Analgesie und Sedation. Sigma-Rezeptoren vermitteln bei verschiedenen biologischen Aktivitäten.
  • Die Existenz des Opioid-Delta-Rezeptors ist eine relativ neue Entdeckung, die auf die Isolation und Charakterisierung endogener Enkephalinpeptide, die tiganden für den Delta-Rezeptor sind, folgte. Die Forschung im vergangenen Jahrzehnt hat bedeutende Informationen zum Delta-Rezeptor hervorgebracht, ein klares Bild seiner Funktion ist jedoch daraus nicht hervorgegangen. Delta-Rezeptoren vermitteln Analgesie, aber sie scheinen nicht den intestinalen Transport in der für Mü-Rezeptoren charakteristischen Art zu verhindern.
  • Opioide Wirkstoffe werden häufig charakterisiert als entweder Agonisten oder Antagonisten. Agonisten und Antagonisten sind Wirkstoffe, die Rezeptoren erkennen und an diese anbinden und biochemische/physiologische Abläufe (entweder auslösend oder blockierend) beeinflussen, ein Prozess, der als Transduktion bekannt ist. Agonisten hemmen oder unterdrücken Neurotransmitteraussendungen in Geweben, die Rezeptoren enthalten, und hemmen beispielsweise Schmerzantworten oder bewirken andere aussendungsbezogene Phänomene. Antagonisten binden auch an Rezeptoren an, hemmen jedoch nicht die Neurotransmitteraussendungen. Antagonisten binden jedoch an den Rezeptororten an und blockieren das Anbinden von Agonistenspezies, die für den gleichen Rezeptor selektiv wirken.
  • In Bezug auf spezifische Rezeptorliganden wurde der Unterschied zwischen Delta-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten bisher durch ihre Aktvität bei der elektrisch stimulierten Untersuchung an der Vas Defefens der Maus gemacht, die typischerweise als geeignetes diagnostisches Gewebe für den Delta-Rezeptor angesehen worden ist. im Gegensatz hierzu werden Mü-Rezeptor-Agonisten im Allgemeinen durch ihre Aktivität bei der elektrisch stimulierten Untersuchung des Guinea Pig Ileum charakterisiert.
  • Nur eine verhältnismässig kleine Anzahl im Wesentlichen reiner Delta-Rezeptor selektiver Wirkstoffe ist bekannt, und mit Ausnahme der im U.S. Patent 4'816'586 von Portoghese offenbarten Delta-Opioid-Rezeptor-Antagonisten sind alle bekannten Delta-Rezeptor selektiven Opiodverbindungen Peptide, einschliesslich endogener Enkephaline und anderer Endorphine sowie exogene Peptidanaloge. Die früher synthetisierten exogenen Peptidanalogen haben verschiedene gemeinsame Nachteile hinsichtlich ihrer Stabilität, ihrer potentiellen geeigneten Abgabewege als verabreichte Medikamentenwirkstoffe und ihrer in vivo Verteilung irn Gewebe.
  • Verschiedene physiologische Wirkungen der bekannten peptidbasierten Opioidliganden sind studiert worden, einschliesslich: Analgesie; Atmungsdepression; gastrointestinale Wirkungen; Funktion von psychischen, emotionalen und von Wahrnehmungsvorgängen; und Mediation/Modulation anderer physiologischer Vorgänge.
  • Das vorstehend erwähnte U.S. Patent 4'816'586, ausgegeben am 28. März 1989 an P. S. Portoghese, offenbart verschiedene Delta-Opioid-Rezeptor-Antagonisten mit spezifisch angegebenen Formeln. Die offenbarten Antagonistenverbindungen werden durch Fusion eines Indol-, Benzfuran-, Benzpyrazin- oder Chinolinringsystem mit dem C-Ring von Naltrexon. Gemäss der Beschreibung besitzen diese Verbindungen ein einziges Opioid-Rezeptor-Antagonistenprofil, einschliesslich Verbindungen, die hoch selektiv auf den Delta-Opioid-Rezeptor wirken.
  • Das U.S. Patent 4'518'711, ausgegeben am 21. Mai 1985 an V. J. Hruby et al beschreibt zyklische, gezwungenermassen angepasste Enkephalinanaloge. Diese Verbindungen umfassen sowohl Agonisten als auch Antagonisten für den Delta-Rezeptor, und es wird gesagt, dass sie pharmakologische und therapeutische Wirkungen induzieren, wie beispielsweise eine Analgesie im Fall von Agonistenspezies dieser Verbindungen. Über die Antagonistenspezies der offenbarten Verbindungen wird spekuliert, dass sie nützlich sein sollen in der Behandlung von Schizophrenie, Alzheimer Krankheit sowie Atmungs- und kardiovaskulären Funktionen.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen, Opioidverbindungen betreffenden Hinweisen umfasst der zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung relevante Stand der Technik die in den verschiedenen nachstehend angegebenen Hinweisen beschriebenen Polyarylpiperazinverbindungen.
  • S. Goenechea, et al, in "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body", J.Clin. Chem. Clin. Biochem, 1988, 26(2), 105–15, beschreibt die orale Verabreichung einer Polyarylpiperazinverbindung in einer Studie zur Metabolisierung von Meclozin in menschlichen Subjekten.
  • "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man", Meuldermans, W., et al, Xenobiotica, 1984, 15(6), 445–62, offenbart eine metabolische Studie von Plasmaspiegeln, Biotransformation und Exkretion von Oxatomid.
  • T. Iwamoto, et al, in "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol., 1988. 48(2), 241–7, beschreibt die Wirkung eines Polyarylpiperazins einer spezifischen Formel als Calzium-Antagonist.
  • K. Nasuka, et al, in "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Acivity", J. Med. Chem, 1987, 30 (10), 1779–1787, offenbart Racemate und Enantiomere von 1-substituierten 4(2-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-Derivaten.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 458 160, veröffentlicht am 27. November 1991, beschreibt substituierte Diphenylmethanderivate, zu denen gesagt wird, dass sie nützlich seien als analgetische und entzündungshemmende Wirkstoffe, einschliesslich Verbindungen, bei denen die Methylenbrückengruppe (Verbindung der beiden Phenylteile) eine Piperidinyl- oder Piperazinyl-Gruppe als ein Substituent aufweisen kann.
  • Die südafrikanische Patentanmeldung Nr. 8604522, veröffentlicht am 12. Dezember 1986, offenbart N-substituierte Aralkyl- und Aryl-alkylen-substituierte heteroryklische Aminoverbindungen, einschliesslich Piperidinderivate, die als nützliche kardiovaskuläre, Antihistamin- und Antisekretions-Wirkstoffe beschrieben sind.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 133 323, veröffentlicht am 20. Februar 1985, offenbart gewisse, als nichtsedative Antihistamine nützliche Diphenylmethylpiperazin-Verbindungen.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 228 893 von A. H. Robins Co. offenbart N-substituierte Arylalkyl und Aryl-Alkylen substituierte Amino-Heterozyklen zur Verwendung als kardiovaskuläre, Antihistamin- und Anti-Sekretions-Wirkstoffe.
  • Im Stand der Technik ist ein fortwährender Bedarf für verbesserte Opioidverbindungen, insbesondere Verbindungen, die keine süchtig machenden Eigenschaften und andere nachteilige Nebeneffekte konventioneller Opiate wie beispielsweise Morphin und Pethidin aufweisen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
    Figure 00050001
    wobei:
    Ar ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromati scher Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Imidazol, Oxarol, Oxadiazol, Oxathiazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol, mit einem Substituenten Y an einem ersten Ringkohlenstoffatom und einem Substituenten R1 an einem zweiten Ringkohlenstoffatom,
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Wasserstoff; Halogen;
    C1-C6 Alkyl;
    C1-C6 Haloalkyl;
    C3-C6 Cycloalkyl;
    C1-C6 Alkoxy;
    C3-C6 Cycloalkoxy;
    Sulfiden der Formel SR8, wobei R8 Folgendes ist: C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Arylalkyl, umfassend einen C1-C4 Alkylanteil und einen C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der genannten C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder einen bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder ein C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jede der C5-C10 Arylgruppen optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder einen bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano;
    Sulfoxiden der Formel SOR8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Sulfonen der Formel SO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Nitris;
    C1-C6 Acyl;
    Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist;
    Carbonsäure oder ein Salz davon;
    Ester der Formel CO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Aminomethyl der Formel CH2NR9R10, wobei R9 und R10 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl, C2-C6 Methoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl,
    Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, oder R9 und R10 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können:
    Carboxamiden der Formel CONR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind, oder C2-C30 Peptidkonjugaten davon; Sulfonamiden der Formel SO2NR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind; und
    -CONR9AB, wobei:
    R9 das Gleiche wie oben ist;
    A eine bivalente geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und optional 1 oder 2 bivalente Atome enthält, die jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind, unter der Voraussetzung, dass wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen einem bivalenten Atom und der NR9 Gruppe und wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen zwei bivalenten Atomen, wenn vorhanden, existieren; und
    B ein dimerbildender Anteil ist, der mit einer ersten Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist, und der um die bivalente Gruppe A symmetrisch zu dem Verbindungsanteil ist, der mit der anderen Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Hydroxyl (-OH) und Estern davon mit der Formel -OOOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano;
    Hydroxymethyl und Ester davon der Formel -CH2OOCR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist;
    Amino (-NH2),
    Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, optionalsubstituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C4-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder ein bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; und
    Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist;
    G Stickstoff ist;
    R1 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist;
    R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist;
    R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Methylgruppen zwei nicht überschreitet, oder beliebige zwei der R3, R4 und R5 Substituenten zusammen eine Brücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Wasserstoff;
    C1-C6 Alkyl;
    C3-C6 Cycloalkyl;
    Aralkyl mit C1-C4 Alkylanteilen und einem C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der genannten C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Alkoxyalkyl mit C1-C4 Alkoxy und C1-C4Alkylanteilen;
    C1-C4 Cyanoalkyl;
    C2-C4 Hydroxyalkyl;
    Aminocarbonylalkyl mit einem C1-C4 Alkylanteil; und
    R12COR13, wobei R12 C1-C4 Alkylen ist und R13 C1-C4 Alkyl oder C1-C4
    Alkoxy ist; und
    R7 Wasserstoff oder Fluor ist;
    unter der Voraussetzung, dass R1, R2 und R7 nur dann Fluor sein können, wenn Z -OH ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Satz davon.
  • In Bezug auf die vorliegende Erfindung soll der Begriff „Alkyl“ breit ausgelegt werden und folgendes umfassen: (i) geradkettige und verzweigte Alkylgruppen; (ii) unsubstituierte sowie substituierte Alkylgruppen, bei denen die Substituenten der substituierten Alkylgruppen alle sterisch annehmbaren Substituenten umfassen können, die mit diesen Alkylgruppen kompatibel sind und die Wirksamkeit der Diarylmethylpiperazin- oder Diarylmethylpiperidin-Verbindung in ihrem beabsichtigten Nutzen nicht ausschliessen (Beispiele von Substituenten für substituierte Alkylgruppen umfassen Halo, Amino, Amido, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Nitro. Hydroxy, etc.); (iii) gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen, wobei die letzteren Gruppen umfassen wie beispielsweise alkynyl-substituierte Alkylgruppen (z. B. Allyl, Methallyl, Propallyl, Butenylmethyl, usw.), alkynyl-substituierte Alkylgruppen, alle anderen Alkylgruppen, die eine sterisch annehmbare ungesättigte Stelle aufweisen, die kompatibel ist mit diesen Alkylgruppen und die Wirksamkeit der Diarylmethylpiperazin- oder Diarylmethylpiperidin-Verbindungen in ihrem beabsichtigten Nutzen nicht ausschliessen; und (iv) Alkylgruppen, einschliesslich Verbindungs- oder Brückenteilen, beispielsweise Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, usw.
  • In Bezug auf die vorlegende Erfindung soll auch der Begriff „Aryl“ breit ausgelegt werden und sich sowohl auf carbocyclische alss auch auf heterocyclische aromatische Gruppen beziehen und unsubstituierte sowie substituierte Arylgruppen umfassen, wobei die Substituenten der substituierten Arylgruppn alle sterisch annehmbaren Substituenten einschliessen können, die mit diesen Arylgruppen kompatibel sind und die W+rksamkeit der Dianlpiperazin- oder Diarylmethylpiperidin-Verbindungen in ihrem beabsichtigten Nutzen nicht ausschliessen (Beispiele von Substituenten für substituierte An1gruppn umfassen Halo, Amino, Amido, C1-C4 Afkyl- C1-C4, Alkoxy, Nitro, Hydroxy, Hydroxyalkyl mit einen C1-C4 Alkylteil, usw.).
  • Der Begriff „Peptidkonjugate“, wie er hier in Bezug au die vorliegende Efindung verwendet wird, soll breit ausgelegt werden und alle geeignete Peptidkonjugatspezies einschliessen; bevorzugt sind diese Konjugate C2-C30 Peptidkonjugate.
  • Gemäss einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist zumindest eines der R3, R4 und R5 Methyl. Diese Verbindungen bilden eine bevorzugte Unterklasse neuer Verbindungen der Erfindung, und nachfolgende Hinweise auf Verbindungen der Erfindung sollen so verstanden werden, dass sie diese Unterklasse als eine bevorzugte Auswahlgruppe aus den Verbindungen gemäss Anspruch 1 einschliessen.
  • In enantiomeren Formen umfassen die Verbindungen der Erfindung individuelle Enantiomere der Verbindungen gemäss Anspruch 1 in einer einzigen Speziesform und im Wesentlichen frei vorn entsprechenden Enantiomeren sowie als Mischung (in Mischungen der enantiomeren Paar und/oder in Mischungen mehreren enantiomeier Spezies).
  • In Verbindungen gemäss Anspruch 1 kann Ar einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring dieses Typs enthalten, der weiter mit einem dritten Ring-Substituenten Y1 substituiert ist, beispielsweise ein Qrgano-Substituent, z. B. eine Hydrocarbylgruppe wie beispielsweise C1-C4 Alkyl. Der aromatische Ar-Ring kann beispielsweise ein fünfgliedriger Ring sein, beispielsweise ein Thiophenring, Imidazolring, Thiazolring, Furanring und Pynolring, und ein 6-gliedriger Ring der Formel
    Figure 00110001
    wobei
    X1 und X2 Kohlenstoff oder Stickstoff sein können, mit der Ausnahme, dass beide
    nicht gleichzeitig Stickstoff sein können; und R1 und Y das Gleiche sind wie oben beschrieben.
  • Bevorzugte 5-gliedrige Ringspezies gemäss Anspruch 1 umfassen Thiazolring-Spezies, bei denen der Thiazolring unsubstituiert ist, und Thiophenring-Spezies, bei denen der heterocyclische Ring entweder unsubstituiert, rnonosubstituiert (z. B. mit einem Halo- oder einem Aminocarbonyl-Substituenten) oder zweifach substituiert (beispielsweise mit beiden der vorgenannten Monosubstituenten).
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse der Erfindung enthält Diarylmethylpiperazin-Spezies.
  • Verbindungen gemäss Anspruch 1 zeigen Bindungsselektivität für Rezeptoren. In Abhängigkeit von der Struktur und der stereospezifischen Eigenschaften der einzelnen Verbindungen können diese Verbindungen Bindungsfähigkeiten zeigen zu Rezeptoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Delta-Rezeptoren, Mü-Rezeptoren, Kappa-Rezeptoren, Sigma-Rezeptoren und Kombinationen dieser Rezeptoren.
  • Verschiedene Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (1) zeigen Delta-Rezeptor-Agonisten-Aktivität einschliesslich der Vermittlung der Analgesie. Andere Verbindungen dieser allgemeinen Formel zeigen Delta-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben. Noch andere Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel zeigen Mü-Rezeptor-Aktivität und insbesondere, in einigen Fällen, gemischte Mü-Rezeptor/Delta-Rezeptor Aktivität. Z. B. konnte verschiedentlich festgestellt werden, dass Verbindungen der bevorzugten Unterklasse der Formel (11) innerhalb des breiten Bereichs der allgemeinen Formel (1) gemischte Mü-Rezeptor/Delta-Rezeptor-Aktivität zeigen.
  • Beispielhafte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen, die synthetisiert wurden, und die nachfolgend durch ihren chemischen Namen nach einer zugehörigen Referenznummer zur Vereinfachung der nachfolgenden Beschreibung identifiziert wurden.
    • 1. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-chlorobenzyl)phenol
    • 2. (±)-3-((αR*}-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4chlorobenzyl)phenol
    • 3. 3-(α-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-propoxbenzyl)phenol
    • 4. 4'-(α-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)acetophenon
    • 5. trans-3-(α-(4-Allyl-2,3-dimethyl-1-piperazinyl)-4-hlorobenzyl)phenol
    • 6. cis-3-{α-(4Allyl-2,3-dimethyl-l-piperazinyl)-4-chlorobenzyl)phenol
    • 7. (t)-3-((aR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benzyl)pheno1
    • 8. trans-4-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)alkohol
    • 9. N-(4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leuzin
    • 10. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsuffonamid
    • 11. (±)-trans-3-(4-((Dimethylamino)sulfonyl)-α-(2,4,5-trimethyl-1- piperazinyl)benzyl)phenol
    • 12. (t)-trans-3-(4-Methylsulfonyt)-α-(,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyi)phenol
    • 13. (±)-trans-3-(4-((Diethylamino)sulfonyl)-α-(2,4,5-trimethyl-1piperazinyl)benzyl)phenol
    • 14. (±)-trans-3-(α-(4-(Cyclopropylmethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-((dimethylamino)sulfonyl)benzyl)phenol
    • 15. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 16. (±)-N-(4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)benzoyl)glycylglycin
    • 17. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
    • 18. (±)-trans-3-(α-(4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-chloromethylbenzyl)phenol
    • 19. trans-3-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2-methylbenzyl)phenol
    • 20. (±)-Methyl-4(α-(frans-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hyroxybenzyl)benzoat
    • 21. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S')-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 22. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 23. (±)-3-(α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-Nisopropylbenzamid
    • 24. (±)-3-(a-(frans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-methylbenzyl)phenol
    • 25. 3-(α-(4-Allyl-3-methyt-1-piperazinyl)-4-methylbenzyl)phenol
    • 26. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,4-Dimethyl-4-propyl1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 27. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 28. (t)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-α -((2R*,5S*)-4-ethyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzolsulfonamid
    • 29. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 30. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 31. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diisopropylbenzolsulfonamid
    • 32. 3-(α-(4-Allyl-2-methyl-l-piperazinyl)-4-(methylbenzyl)phenol
    • 33. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benryl)phenol
    • 34. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diisopropylbenzolsulfonamid
    • 35. (t±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Butyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 37. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-ipropylbenzolsulfonamid
    • 37. cis-4-(α-(4-((2)-2-Butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 38. (±)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-ethyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzolsulfonamid
    • 39. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromobenzyl)phenol
    • 40. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromobenzyl)phenol
    • 41. (±)-3-((aR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(5-methyl-2-pyridyl)methyl)phenol
    • 42. 4-((αS)-α-((2S, 5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-Nethyl-N-methylbenzamid
    • 43. (±)-4-(α-(trans-4-(Chbroallyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 44. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-((E)-2-Butenyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 45. (±)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-3-hydroxy-α-((2S*,5R*)2,4,5-trimethyl-1piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 46. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-((1-pyrrolidinyl)sulfonyl)benzyl)phenol
    • 47. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 48. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methylbenzolsulfonanilid
    • 49. (±)-4-((±R*)α-((2R*,5S*)-2,5-dimethyl-4(2-propynyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-diethylbenzamid
    • 50. N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(cis-3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 51. (±)-N,N'-Dodecamethyenbis(-4-((R*)-α-((2S*,5R*}-4allyl-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 52. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(6-methyl-3-pyridyl)methyl)phenol
    • 53. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure
    • 54. N,N'-Hexamethyenbis(-4-((R*)-α-((2R*,5S*)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 55. N,N'-Octamethyenbis(-4-((R*)-α-((2R*,5S*)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyi)-3fiydroxybenzyl)benzamid
    • 56. N,N'-Hexamethyenbis(-4-((R*)-α-((2S*,5R*)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 57. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(2-((2-amino-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)benzamid
    • 58. N,N'-Decamethyenbis(-4-((R*)-α-(2S*,5R*)-4allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 59. N,N'-Dodecamethyenbis(-4-((R*)-α-((2R*,5S*)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 60. N,N'-Dodecamethyenbis(-4-((R*)-α-((2R*,5S*)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 61. N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 62. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 63. N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 64. N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αS)-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1- piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 65. 3-((αS)-4-(Piperidinocarbonyl)-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 66. 3-((αR)-4-(Piperidinocarbonyl)-α-((2S, 5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 67. 3-((αR)-4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-α-((2S, 5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 68. 3-((αS)-4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 69. N-Ethyl-4-((αR)-3-hydroxy-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid
    • 70. N-Ethyl-4-((αS)-3-hydroxy-α-((2S,SS)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid
    • 71. 3-((αR)-4-(Piperidinocarbonyl)-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 72. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid
    • 73. 3-((αS)-4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-α-((2R,SR)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 74. 3-((αR)-4-(1-Pyrrolidinycarbonyl)-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 75. N-Ethyl-4-((αR)-3-hydroxy-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid
    • 76. N-Ethyl-4-((αS)-3-hydroxy-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid
    • 77. (±)-4-(α-(trans-2,5-Dimethyl-4-(2-methylallyl}-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 78. (±)-1-(4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)pyrrolidin
    • 79. (±)-1-(4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl}benzoyl)-4-methylpiperazin
    • 80. (±}-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 81. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid
    • 82. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-phenylbenzamid
    • 83. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-benzamid
    • 84. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-benzamid
    • 85. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid
    • 86. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-phenylbenzamid
    • 87. (±)-1-(4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)-4-methylpiperazin
    • 88. (±)-1-(4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)pyrrolidin
    • 89. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 90. (±)-(R*,R*)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(1,2,5,6-trimethyl-4-pyridyl)benzyl)benzamid
    • 91. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)suffonyl)benzyl)phenol
    • 92. N-(4-((aR*)-α-((2R*,5S*)-4-Ailyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leuzin
    • 93. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-cyclopropyl-N-methylbenzamid
    • 94. (±)-4-((αR*)-α-(2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-propylbenzamid
    • 95. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-butyl-N-methylbenzamid
    • 96. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzamid
    • 97. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)benzyl)phenol
    • 98. (±)-4-((αR*)-3-Acetoxy-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N;N-diethylbenzamid
    • 99. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylbenzoat
    • 100. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenyl-N,N-dimethylcarbamat
    • 101. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylbenzoat
    • 102. (±)-trans-4-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-formamidobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 103. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid 104. N,N'-Octamethyenbis(-4-((R*)-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid 105. (±)-trans-3-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-chloro-2-methylbenzyl)phenol
    • 106. trans-3-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-methylbenzyl)phenol
    • 107. 4-(α-(trans-2,5-Dimethyl-4-(2-methylallyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 108. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenyldimethylcarbamat
    • 109. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 110. (±)-4-((αR* oder αS*)-α-((2R*,5S*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-benzolsulfonamido)benzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 111. (±)-trans-3-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-chloro-2-methylbenzyl)phenol
    • 112. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 113. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzonitril
    • 114. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)benzoesäure
    • 115. (±)-4-((αR*)-aα-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
    • 116. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylpivalat
    • 117. cis-4-(α-(3,5-Dimethyt-4-(methylallyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 118. (α,2R*,5R*)-4-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid, and (αS,2R*,5R*)-4-(α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid
    • 119. (±)-cis-4-(α-(4-Allyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 120. (±)-4-((αR*)-α-((RS*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzonitril
    • 121. (±)-(R*,S*)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-4-pyridyl)benzyl)benzamid
    • 122. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
    • 123. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(5-hydroxypentyl)benzamid
    • 124. (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
    • 125. (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid
    • 126. (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
    • 127. (±)-3-((R*)-((2S*,5R*}-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
    • 128. 3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-4-ethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 129. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 130. (±)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-3-hydroxy-α-((2S*,5R*)-4-(2-methoxyethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 131. (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyi-2,5-d1imethyl-1-piperazinyl)-(2-thiazolyl)methyl)phenol
    • 132. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzyl)phenol
    • 133. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzyl)phenol
    • 134. (±)-4-{(αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 135. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-4-phenethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol 136. (±)-3-((αR'*)-αa-((2R*,5S*)-2,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol 137. (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brom-2-thienyl)methyl)phenod
    • 138. (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
    • 139. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-4-(2-propynyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 140. (±)-5-((R*)-((2R*,5R*)-4-Allyl-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
    • 141. (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brom-2-thienyl)methyl)phenol
    • 142. (±)-3-((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-imethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 143. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-(Carbamoylmethyl)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 144. (±)-Methyl-2-((2R*,5S*)-4-((R*)-3-hydroxybenzhydryl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)acetat
    • 145. (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethy-1-piperazinyl)-3-pyridylmethyl)phenol
    • 146. (±)-3-((R*)-((2S-,5R-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridyl-methyl)phenol
    • 147. (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
    • 148. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 149. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 150. (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol
    • 151. (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl}phenol
    • 152. (–)-3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
    • 153. (±}-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-(Cyanomethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid 154. (+)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinylmethyl)phenol
    • 155. (+)-3-((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N, N-diethylbenzamid
    • 156. (+)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinylmethyl)phenol
    • 157. (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-pyridincarboxamid
    • 158. (–)-3-((S)-((2R,5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol
    • 159. (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-pyridincarboxamid
    • 160. (+)-4-((αR)-α-((2S,5R)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 161. (+)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αS)-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
    • 162. 3-((αS)-4-Piperidincarbonyl)-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
    • 163. (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid
    • 164. (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 165. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 166. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 167. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl--1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dipropylbenzolsulfonamid
    • 168. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Butyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
    • 169. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(5-methyl-2-pyridyl)methyl)phenol
    • 170. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-((E)-2-Butenyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
    • 171. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methylbenzolsulfonamid
    • 172. (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperezinyl)(6-methyl-3-pyridyl)methyl)phenol
    • 173. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 174. (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
    • 175. (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol
    • 176. (±)-3-((αR*)-α-((2S*',5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-propylbenzamid
    • 177. (±)-3-((αR*}-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid
    • 178. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzamid
    • 179. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethylbenzamid
    • 180. (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-cyclopropyl-N-methylbenzamid
    • 181. (±)-3-((αR*)-4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1- piperazinyl)benzyl)phenol
  • Verbindungen der vorstehend bezeichneten allgemeinen Forme! (1) und die hierzu aufgelisteten beispielhaften Verbindungen (1–181) zeigen einen Nutzen als exogene Rezeptor bindende Verbindungen, d. h., Verbindungen, die nützlich sind zur Bindung an einen Rezeptor, wie z B. einen Delta-Rezeptor, Mü-Rezeptor, Sigma-Rezeptor, Kappa-Rezeptor, oder zwei oder mehrere dieser Rezeptoren. Die Bindungsverbindung kann ein Konjugat in einem Agonisten/Antagonistenpaar sein, das beispielsweise für die transduktionale Untersuchung und der Neurotransmitterfunktion in zugehörigen zellulären oder differenzierten Gewebesystemen eingesetzt werden. Zusätzlich zur Rezeptorprüfung, differenziellen Bindung und spezifischen Anwendungen für zelluläre, histoiogische und physische Überwachungs- und Steuerungszwecke zeigen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) verschiedene spezifische Bioaktivitätseigenschaften, die sie als Behandlungswirkstoffe unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen nützlich machen.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) umfassen verschiedene Antagonistenspezies zur Vermittlung von Analgesie, und Agonistenspezies, die nützlich sind zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Harninkontinenz, psychische Schwächen, Husten, Lungenödeme, gastrointestinale Störungen, Rückenmarksverletzungen und Drogensucht.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) umfassen auch Antagonistenspezies, die als nützlich erwähnt sind als Agonistkonjugate für Neurotransmitteruntersuchungsanwendungen sowie als Antagonistenspezies mit einem Nutzen bei der Behandlung von Alkoholmissbrauch, Drogenüberdosis von Opiat oder anderen Agonistenspezies.
  • Zusätzlich in dem Umfang, in dem eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioid-Rezeptoren vorhanden oder von einem Krankheitszustand betroffen ist, bei dem Gewebe oder diskrete zelluläre Orte involviert sind, können isotopisch markierte Versionen von Opioidverbindungen der vorliegenden Erfindung nütz lich sein bei Diagnose- und Abbildungsanwendungen, beispielsweise diagnostische Techniken einschliesslich der Position-Emissions-Tomographie (PET) – Abtastungen des Gehirns.
  • Wie vorstehend erwähnt, sind Opioidrezeptorstellen Orte an Zellen, die Opiate und Opioidmedikamente erkennen und binden, was andererseits biochemische/physiologische Abläufe (Transduktion) beeinflussen (auslösen/blockieren) kann.
  • Im Fall der in der vorliegenden Erfindung ins Auge gefassten nichtpeptiden Opioidwirkstoffe ist das Strektur/Aktiviitäts-Muster für die verschiedenen Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I) sehr verschieden und subtile Unterschiede wie beispielsweise Veränderungen in der Stereochemie können zu unterschiedlichen transduktionaten Wirkungen führen. Deshalb umfasst die Formel (I) Agonistenspezies sowie Antagonistenspezies.
  • Weiter führen empirische Bestimmungen unter Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu starken Aussagen über die Existenz eines Delta-Rezeptor-Subtyps im Gehirn, der sich vom Delta-Rezeptor der Vas deferens der Maus unterscheidet.
  • Als Folge der Existenz dieser Delta-Rezeptor-Subtypen können unter gewissen Umständen andere Rezeptor-Bindungsversuche oder Screeningtechniken, beispielsweise Analgesie, Screeningtests, gegenüber den Vas-Deferenz-Untersuchungen an der Maus bevorzugt angewendet werden zur Voraussage der Agonisten- oder Antagonistenaktivität spezifischer Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Im Fall von Mü-Rezeptor-Agonisten wird die Aktivität im Allgemeinen bestimmt und gemessen durch die Aktivität bei der elektrisch stimulierten Guinea Pig Ileum-Untersuchung.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen aus den vorstehend aufgelisteten bei spielhaften Verbindungen ( 1–181) umfassen die Verbindungen 7, 16, 29, 37, 50, 61,64, 67, 70, 107, 112, 1 i 5, 122, 124, 127, 142, 148, 150, 152, 153, 154, 155, 164, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, sowie pharmazeutisch annehmbare Ester und Satze.
  • Unter Berücksichtigung der vorstehend breit beschriebenen Verbindungen zeigt die untenstehende Tabelle 1 die chemische Struktur von drei beispielhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bezeichnet als Verbindungen „A“, „B“ und „C“.
  • Tabelle I
    Figure 00250001
  • Diese Verbindungen A, B und C sind hoch selektive Opioidrezeptorligand-Spe zies.
  • Verbindung A, 3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2thienyl)-methyl)phenol, ist ein überwiegender Mü-Rezeptoragonist und kann beispielsweise bei der Vermittlung chirurgischer Analgesie eingesetzt werden.
  • Verbindung B, 5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, ist ein überwiegender Delta-Rezeptorantagonist, der in der Vermittlung epiduraler Analgesie von Nutzen ist.
  • Verbindung C, 3-((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxy benzyl)-N,N-diethylbenzamid, ist ein gemischter Mü/Delta-Opioidantagonist mit analgetischem Nutzen, insbesondere bei der Vermittlung chirurgischer undloder postoperativer Analgesie.
  • Es ist wünschenswert, die obigen Verbindungen in im wesentlichen reiner enantiomerer Form herzustellen, mit einer Enantiomereneinheit von wenigstens 90% enantiomerem Überschuss (EE, enantiomeric excess), vorzugsweise wenigstens 95% EE, noch weiter bevorzugt wenigstens 98% EE, und am meisten bevorzugt wenigstens 99% EE. Die Werte für den enantiomeren Überschuss schaffen ein quantitatives Mass für den Überschuss des prozentualen Anteils eines Hauptisomeren über dem prozentualen Anteil eines untergeordneten Isomers, welches zusammen mit diesem vorhanden ist und auf einfache Weise bestimmt werden kann mit geeigneten Verfahren, die bestens bekannt sind und sich im Stand der Technik durchgesetzt haben, wie beispielsweise die chirale Hochdrudcflüssigkeitschromatographie (HPLC, High Pressure Liquid Chromatography), chirale Gaschromatographie (GC), kernmagnetische Resonanz (NMR, Nudear Magnetic Resonance) unter Verwendung von chiralen Shiftreagenzien, usw.
  • Die gemischten Mü/Delta-Rezeptoreigenschaften der Verbindung C und anderer und verwandter Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung bringen einen wesentlichen potentiellen Vorteil gegenüber verschiedenen bekannten und gegenwärtig als Analgetika eingesetzten Mü-Rezeptor-Verbindungen mit sich.
  • Die überwiegende Mehrheit der derzeit eingesetzten hochpotenten Analgetika, einschliesslch Morphin, Fentanyl, Melperidin, Sufentanil und Codein, sind Mü-Rezeptor bindende Verbindungen. Es steht unzweifelhaft fest, dass diese Verbindungen, obschon sie hochwirksam sind in der Vermittlung von Analgesie, begleitende Nebenwirkungen zeigen, einschliesslich Desorientierung, Beeinträchtigung der psychischen Schärfe, Muskelstarre, Atmungsdepression, sowie Nebeneffekte als Folge des Entzugs, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Schüttelfrost, Anfälle und Schwitzen. Diese Nebenwirkungen sind typischerweise nicht vorhanden oder zumindest stark vermindert bei der Verwendung von Analgesie vermittelnden Delta-Rezeptor-Bindungsspezies. Dementsprechend kann die Verwendung von gemischten Mü-Delta-Rezeptor-Spezies der vorliegenden Efindung die normalerweise den Einsatz von Mü-Rezepta-Bindungsverbindungen begleitenden Nebenwirkungen vermindern oder sogar eliminieren.
  • Die Verbindung A zeigt, wenn diese als reines Enantiomer hergestellt worden ist, eine starke Mü-Opioid-Analgesia vergleichbar mit Ventanyl, einem führenden Mü-Opiatanalgetikum für chirurgische Analgesie. Atmungs/Analgesie-Studien bei Ratten haben bei einem Vergleich der Verbindung A mit Fentanyl ähnliche Aktivitätsprofile und Wirkungsdauer gezeigt. Zusätzlich schien die Verbindung A viel sicherer als Fentanyl bei höherer (äquivalenter) Dosierung.
  • Die Verbindung B ist ein Delta-Opioidantagonist. Wirkstoffe dieses Typs bewirken eine Analgesie auf dem spinalen Niveau. Spinalanalgetika wie beispielsweise Lidocain und Morphin sind verantwortlich für Nebeneffekte als Folge des Austritts aus dem spinalen Bereich an die Peripherie. Im Gegensatz dazu vrursacht die Verbindung B keine offensichtlichen Nebenwirkungen bei Ratten und Mäusen bei peripherer Verabreichung. Die Abwesenheit dieser Nebenwirkungen impliziert einen höheren Nutzen der Verbindung B und verwandter Derivate der vorliegenden Erfindung bei der Vermittlung spinaler Analgesie.
  • Die Verbindung C ist, wie vorstehend diskutiert, ein enantiomerisch reines Analgetikum, das einen Agonismus sowohl an Mü als auch an Delta-Opioidrezeptoren zeigt. Bei fressenden Testsubjekten hat die Verbindung C eine mit müanalgetischem Morphin vergleichbare analgetische Potenz, führt aber zu einem stark verminderten Ausmass an Muskelstarre und Atemdepression. Weiter zeigen die fressenden Tests, dass die Verbindung C keine prokonvulsante Aktivität zeigt, wie diese bei strukturell verwandten reinen Delta-Agonisten auftreten kann.
  • Die untenstehende Tabelle II zeigt die chemischen Strukturen von zwei zusätz lichen beispielhaften Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nachfolgend bezeichnet als Verbindungen „D“ und „E“.
  • Tabelle II
    Figure 00280001
  • Obschon auf den ersten Blick angenommen werden könnte, dass alle Delta-Agonistenverbindungen der vorliegenden Erfindung ähnliche in vivo Profile mit parallel zur Vas deferens-Aktivität bei der Maus verlaufender Wirksamkeit aufweisen würden, ist dies nicht ausnahmslos der Fall.
  • Die Verbindungen D und E zeigen eine analgetische Aktivität beim Schwanzschlagtest bei der Injektion in die Gehirne von Mäusen (icv). Diese Analgesie ist reversibel durch injektion eines unspezifischen Opiatantagonisten (Naloxon) oder deltaspezifischen Antagonisten (ICI 174,864 oder Naltrindol). Dementsprechend scheint die Analgesie über eine Agonistenaktivität am Delta-Opioidrezeptor verursacht zu werden. Nichtsdestoweniger ist die Verbindung E inaktiv als Agonist im Vas deferens bei der Maus (es könnte ein schwacher Antagonist sein), wogegen die Verbindung D ein potenter Agonist im Gewebe ist-
  • Die Verbindungen (1)–(181), wie sie vorstehend als beispielhafte Verbindungen der Erfindung identifiziert sind, umfassen Verbindungen, die eine bedeutende Potenz bei den Rezeptorbindungsuntersuchungen (Gehirn der Ratte) zeigen, Verbindungen, die überwiegend aktiv an der einen oder anderen der Deltarezeptorsubtypen sind, und Verbindungen mit einer Mü-Rezeptoraktivität oder gemischten Mü-Rezeptoren/Deltarezeptoraktivität.
  • Bindungsuntersuchungen und Analgesietestergebnisse zeigen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung Analgesie auf ein breites Spektrum von Stimulantien und physiologischen Störungen bezogen unterschiedlich vermitteln. Dies zeigt andererseits das Vorhandensein eines hohen Komplexitätsniveaus bei Neurotransmitterfunktionen und stimulusbezogenen, mit verschiedenen Opioid-Rezeptoren, einschliesslich Mü-Rezeptoren, Delta-Rezeptoren und Delta-Rezeptorsubtypen zusammenhängenden Antworten.
  • Eine Anzahl Verbindungen der vorliegenden Erfindung innerhalb der Formel(I) oder ihrer chemischen Vorläufer (die auch in vielen Fällen neue Verbindungen bilden und deshalb als innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet werden), zeigen zusätzlich zur Opioidaktivität biologische Aktivitäten, beispielsweise biologische Aktivität einschliesslich der Sigma-Rezeptorbindungsaktivität und der Aktitvität betreffend die Resistenz gegen eine Vielzahl von Medikamenten.
  • Aufgrund der vorstehenden Diskussion ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen breiten Nutzen bei der Behandlung eines breiten Spektrums physiologischer Zustände und Störungen aufweisen. Die Erfindung erwägt demzufolge die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe dieser physiologischen Zustände und Störungen. Zusätzlich zu den bereits erwähnten Behandlungsanwendungen umfassen andere Nützlichkeiten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Behandlung von bronchialen Störungen wie beispielsweise Asthma, Emphysem und Apnce.
  • Weiter wurden endogene Opioide wie beispielsweise Enkephaline und Endorphine sowie ihre neurologischen Systeme identifiziert im Zusammenhang mit verschiedenen CNS-Störungen wie beispielsweise zwanghaftes Verhalten, Depressionen, Psychosen usw., und Agonisten- oder Antagonistenspezies innerhalb der Formel (1) der vorliegenden Erfindung sind bei der Bekämpfung dieser Störungen nützlich.
  • Verschiedene Agonistenspezies als auch Antagonistenspezies der Verbindungen der Formel (1) können ebenfalls nützlich sein bei der Behandlung der Medikamenten (opioidelnarkotische) – Missbrauchabhängigkeit, und können sich deshalb als Ersatz von Methadon oder anderen konventionellen Opiatwirkstoffen in Drogenrehabilitationsprogrammen in dem Umfang als nützlich erweisen, als konventionelle Drogenbehandlungswirkstoffe Nebenwirkungen oder andere Nachteile haben, die kontraindiziert sind oder ihre Anwendung einschränken.
  • Betreffend die Behandlung einer Drogenabhängigkeit mit wirksamen Verbindungen innerhalb des breiten Bereichs der vorliegenden Erfindung wird bemerkt, dass Methadon ein Mü-Rezeptoropiat mit ähnlicher Wirkung wie Morphin ist, d. h. Methadon kann missbraucht werden und abhängig machen. Methadon wird eingesetzt als „Erhaltungstherapie“-Wirkstoff für Opiatabhängige, sodass diese Personen weiter funktionieren können, indem sie ihre Abhängigkeit in einer sicheren und nicht kriminellen Art befriedigen können. In dieser Hinsicht können Verbindungen der Erfindung nützlich sein anstelle von oder als Zusatz w derzeit verwendeten Behandlungen der Drogenabhängigkeit wie beispielsweise diejenigen, die Naltrexon, Methadon, Clonidin usw. umfassen.
  • Gewisse Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind, wie erwähnt, von Nutzen bei der Erzeugung einer lokalen Analgesie, wie z. B. einer Spinalanalgesie, und Verbindungen der Verbindung können auch nützlich sein bei Anwendungen zur Appetitunterdrückung und dgl.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen verschiedene Verbindungen, die Delta-Opioidagonisten zum Delta-Rezeptor-Subtyp der Vas deferens bei Mäusen sind, sowie Verbindungen, die Antagonisten bei diesem Delta-Rezeptor-Subtypen sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch Verbindungen, die Agonisten oder Antagonisten beim Delta-Rezeptor im Gehirn sind, der, wie es auf der Basis empirischer Bestimmungen scheint, ein anderer Delta-Rezeptor-Subtyp ist als der Deltarezeptor in der Vas deferens bei der Maus.
  • Eine wesentliche Anzahl Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formeln (1) der Erfindung haben entweder eine Agonisten- oder Antagonistenaktivität bei beiden Delta-Rezeptorubtypen. Eine Anzahl dieser Verbindungen hat eine hohe Aktivität beim Mü-Opioidrezeptor, entweder als reine Mü-Rezeptor-Eindungs-Verbindung oder als gemischte Mü-Rezeptor/Delta-Rezeptor-Bindungs-Verbindung, und noch andere Verbindungen innefialb des Breitenbereichs der vorliegenden Erfindung haben eine bedeutende Affinität zum Sigma-Rezeptor.
  • Bei in vitro Tests für Agonisten-(Antagonisten-Aktivität, wie beispielsweise Rezeptor-Bindungsaffinität-Tests und Hemmung der elektrisch stimulierten Muskelzuckungstests, zeigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Wirksamkeit über einen Bereich von nanomolaren bis zu mikromolaren Konzentrationen, abhängig oder eingesetzten spezifischen Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Delta- und/oder Mü-Rezeptor-Diarylmethylpiperazin-Verbindungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen nach Anspruch 11.
  • Eine andere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei Ar ein sechsgliedriger Ring ist, der Glieder einschliesst, die Delta-Opioid-Agonisten-Aktivität in der Vas deferens der Maus zeigen, sowie Glieder, die Mü-Rezeptoren-(Mü-Agonisten-)Aktivität zeigen, umfasst Verbindungen gemäss Anspruch 12.
  • In der Unterklasse der Verbindungen gemäss Anspruch 12 umfassen besonders bevorzugte Verbindungen hinsichtlich der verschiedenen Substituntengruppen Verbindungen, bei denen folgendes gilt:
    Z = OH (einschliesslich Ester davon), wobei Ester hergestellt sind aus Acylgruppen wie beispielsweise CH3CO, PhCO, Mc2NCO, und Me3CCO;
    NH2 (einschliesslich Carboxamide und Sulfonamide davon, z. B. Formamid und Benzolsulfonamid; oder
    CH2OH;
    Y = Wasserstoff;
    Halogen (Cl, F, I, Br);
    Methyl;
    Nitril;
    Sulfone der Formel SO2R7, wobei R7 folgendes ist: C1-C6 Alkyl oder C3-C10 Aryl C1-C6 Alkyl, z. B. R7 = Me;
    Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R7, wobei R7 das Gleiche wie oben ist; z. B. R7 = CH2Ph;
    Carboxamide (CONR8R9), wobei R8 und R9 gleich oder unterschiedlich und folgendes sein können: Wasserstoff, C5-C10Aryl, C1-C6 Alkyl, C2-C4 Hydroxyalkyl, C2-C4 Methoxyalkyl, oder C3-C6 Cycloalkyl, oder zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, wobei z. B.:
    Figure 00320001
    Sulfonamide (SO2NR8R9), wobei R8 und R9 das Gleiche sind wie oben, wobei z. B.:
    Figure 00320002
    Carboxylsäure, sowie Ester und Salze davon;
    R1 = Wasserstoff; Methyl oder Halogen;
    R2 = Wasserstoff oder Fluor;
    R3, R4 und R5 = Wasserstoff oder Methyl, wobei die totale Anzahl der Methylgruppen 1 oder 2 ist; und
    R6 = C1-C6 Alkyl oder C3-C6Cycloalkyl.
  • Bei den vostehenden, bevorzugten Substituentenkategorien kann R1, falls Halogen, irgendeines von Chlor, Brom, Iod oder Fluor sein, wobei die Halogenspezies Chlor, Brom oder Fluor allgemein stärker bevorzugt sind. Zu den für R6 bevorzugten C1-C6 Alkyl- und C3-C6 Cycloalkylspezies gehören Me, Et, Pr, Bu, Allyl, Cyclopropylmethyl, 2-Buten-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl und 2-Chloro-2-propen-1-yl, wobei die letzgenannte Spezies 2-Chloro-2-propen-1-yl innerhalb der früher erwähnten breiten Definition von Alkyl liegt, wobei Alkylgruppen weitere Substituenten wie beispielsweise Halo, Hydroxy, Amino usw., Alkylgruppen mit Heteroatomen oder anderen Nicht-Hydrocarbyl Brückenanteile oder verbindende Gruppen, sowie ungesättigte Gruppen oder Anteile umfassen.
  • Andere Diarylmethylpiperazin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine signifikante Aktivität im Vas deferens Test bei der Maus zeigen, umfassen die Peptidkonjugate der Carboxamid-Reihe (Verbindung F, wie in Tabelle III unten gezeigt), und Dimeranaloge der Carboxamid-Reihe (Verbindung G, wie ebenfalls in Tabelle III unten gezeigt).
  • Tabelle III
    Figure 00340001
  • Der Dipeptidanteil in der Verbindung F kann beispielsweise Phe-Leu, oder Gly-Gly, oder irgendein anderer geeigneter Dipeptidsubstituent sein. Die Brückengruppe W in der Verbindung G von Tabelle III kann eine Alkylen-Brückengruppe enthalten, wie z. B. (CH2)6 oder (CH2)8, oder ein Polyetherbrückenanteit, z. B. (CH2CH2OCH2)2.
  • In den oben beschriebenen Verbindungen der Unterklasse ist der Arylanteil Ar bevorzugt ausgewählt aus Phenyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl und Pyrrolyl, und stärker bevorzugt sind Phenyl oder Thiophenyl. Zusätzlich zu den Y und R' aromatischen Ringsubstituenten kann der aromatische Ring Ar sowohl in Verbindungen gemäss Anspruch 11 als auch in anderen hierin bezeichneten und Verbindungen der Efindung (enthaltend Ar als ein aromatischer Ringanteil davon) repräsentierenden chemischen Formeln weiter substituiert sein mit anderen, sterisch akzeptablen Ringsubstituenten, wie beispielsweise Hydrocarbylradikalen einschliesslich C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C1-C6 Hydroxyalkyl, usw. Wenn Ar Phenyl ist, schliessen bevorzugte Spezies der Verbindungen der Unterklasse jene ein, bei denen der Substituent Y Carboxamid (Aminocarbonyl) ist.
  • Eine höchst bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Diarylmethylpiperazine gemäss Anspruch 12.
  • Besonders bevorzugte Diarylmethylpiperazinspezies gemäss der Erfindung umfassen sowohl die oben beschriebenen Verbindungen A–G als auch die Verbindungen H–K, deren Strukturen unten in Tabelle IV gezeigt sind.
  • Tabelle IV
    Figure 00350001
  • Die Verbindung N ist eine Agonistenspezies, die Delta-Rezeptoren-Aktivität zeigt, was zum Schluss führt, dass diese Verbindung Analgesie mit derselben Wirksamkeit wie Delta-Opiat-Peptidverbindungen vermitteln sollte.
  • Die Verbindungen 1 und K zeigen bedeutende Agonistenaktivität am Mü-Opiat (Morphin bindenden)-Rezeptor, zusätzlich zu Delta-Rezeptoren-Opiateigenschaften. Zusätzlich zu ihrem Multi-Rezeptorenprofil sind die Verbindungen 1 und K starke Analgetika und können Morphin-ähnliche Aktivität mit verminderter Atmungsdepression zeigen.
  • Die Verbindung J zeigt eine potente Delta-Rezeptor-Agonisten-Aktivität.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben pharmazeutische Aktivität, einschliesslich, inter alia, analgetische Aktivität, und sind von Nutzen bei der Behandlung von Tieren, z. B. Säugetieren wie Menschen, bei Zuständen, in denen Analgesie erwünscht ist.
  • Ein Verfahren zur Erzeugung einer analgetischen Antwort bei einem animalischen Subjekt, welches eine solche Behandlung benötigt, umfasst die Verabreichung einer Analgesie auslösenden Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 an das animalische Subjekt.
  • Zusätzlich können verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit offensichtlich therapeutischem Nutzen bei der Behandlung von Zuständen einschliesslich der folgenden nützlich sein:
  • Drogen- und Alkoholsucht/Überdosis, mentale, emotionale und kognitive Störungen, Husten, Lungenödem und gastrointestinale Störungen. Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines animalischen Subjekts in diesen Zuständen und bei Benötigung dieser Behandlung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer für diesen Zustand therapeutisch wirksamen Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Subjekte umfassen sowohl humane als auch nicht humane animalische Subjekte (z. B. Vogel, Hund, Katze, Kuh, Pferd), und sind bevorzugt Säugtiersubekte, am meisten bevorzugt humane Subjekte.
  • Abhängig vom spezifischen zu behandelnden Zustand können den animalischen Subjekten Verbindungen in jeder geeigneten therapeutisch wirksamen und sicheren Dosierung verabreicht werden, die innerhalb des fachmännischen Handelns und ohne ungebührliche Untersuchungen bestimmt werden kann.
  • Im allgemeinen liegen geeignete Dosen von Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Erzielung eines therapeutischen Nutzens, einschliesslich der Behandlung jeder der vorstehend beschriebenen Zustände, im Bereich von 1 Mikrogramm (μg) bis 100 Milligramm (mg) pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 μg bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 μg bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in der Form von zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Subdosen in geeigneten, über den Tag verteilten Intervallen verabreicht. Diese Subdosen können beispielsweise in Einheitsdosierformen verabreicht werden, die von 10 μg bis 1000 mg, vorwgsweise von 50 μg bis 500 mg, am meisten bevorzugt von 50 μg bis 250 mg der aktiven Ingredienz pro Einheitsdosiertorm enthalten. Alternativ, wenn der Zustand des Empfängers es verlangt, können die Dosen als kontinuierliche Infusion verabreicht weben.
  • Die Darreichungs- und Dosierformen werden selbstverständlich die therapeutischen Mengen der Verbindungen, die für die gegebene Behandlungsanwendung wünschenswert und wirksam sind, beeinflussen.
  • Beispielsweise betragen oral verabreichte Dosen typischerweise wenigstens das Zweifache, z. B. das Zwei- bis Zehnfache des bei parenteralen Verabreichungsverfahren verwendenden Dosiemiveaus für das gleiche aktive Ingredienz Bei oraler Administration zur Auslösung von Analgesie können die Dosisniveaus für Mü-Rezeptor-Bindungsverbindungen der Erfindung im Bereich von 5 bis 200 mg/70 kg Körpergewicht/Tag liegen. Dosisniveaus bei intrathekaler Verabreichung liegen allgemein im Bereich von etwa 1% der für Dosisniveaus bei parenteraler Verabreichung charakteristischen Niveaus. Bei Tablettendosierformen liegen typische, zur Auslösung von Analgesie geeignete Do sisniveaus für das aktiven Agens im Bereich von 10 bis 100 mg pro Tablette.
  • Die Verbindungen gemäss Anspruch 1 können sowohl per se als auch in Form von pharmazeutisch akzeptablen Estern und Salzen davon verabreicht werden.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Estern der Erfindung umfassen: (a) Carboxylsäureester von Hydroxygruppen in Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen der Nicht-Carbonylanteil des Carboxylteil der Estergruppierung ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl (z. B. n-propyl, t-Butyl, n-Butyl), Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl), Arylalkyl (z. B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z. B. Phenoxymethyl), and Aryl (z. B. Phenyl); Alkyl- oder Arylalkylsufonyl (z. B. Methansulfonyl); Aminosäureester (z. B. L-Valyl oder L-Isoleucyl); Dicarboxylsäureester (z. B. Hemisuccinat); Carbonatester (z.8. Ethoxycarbonyl); and Carbamatester (z. B. Dimethylaminocarbonyl, (2-Aminoethyt)aminocarbonyl); und (b) Alkoholester von Carboxylatgruppen in Verbindungen gemäss Anspruch 1, bei denen der Alkoholanteil der Estergruppierung ausgewählt ist von gerad- oder verzweigtkettigen Alkoholen (z. B. Ethanol, t-Butanol), Phenden (z. B. 4-Methoxyphenol), Alkoxyalkohofen (z. B. Ethoxyethanol), Arylalkylalkoholen (z. B. Benzylalkohol), und Aminoalkoholen (z. B. 2-Aminoethanol).
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindung gemäss Anspruch 1 umfassen Salze, die von einer geeigneten Base abgeleitet sind, wie beispielsweise ein Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium), ein Erdalkalimetall (z. B. Kalzium, Magnesium), Ammonium und NX4 + (wobei X ein C1-4 Alkyl ist)- Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Aminogruppe umfassen Salze von: organischen Carboxylsäuren wie beispielsweise Essig-, Milch-, Wein-, Apfel, Lactobion- und Succinsäure; organischen Sulfosäuren wie beispielsweise Methansulfon-, Ethanesulfon-, Isethion-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure; und anorganischen Säuren wie beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff- Schwefel-, Phosphor- und Sulfamidsäure. Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe bestehen aus dem Anion dieser Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie beispielsweise Na+, NH4 + oder NX4 + (wobei X beispielsweise eine C1-4Alkylgruppe ist).
  • Zur therapeutischen Verwendung sind Salze von Verbindungen gemäss Anspruch 1 pharmazeutisch akzeptabel, d. h., die Salze werden von einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base abgeleitet sein. Jedoch können auch Salze von Säuren oder Basen, die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind Verwendung finden, beispielsweise bei der Herstellung oder Reinigung einer pharrmazeutisch akzeptablen Verbindung. Alle Salze, ob von einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base abgeleitet oder nicht, liegen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung erwägt auch pharmazeutische Formulierungen für die veterinäre und für die humane medizinische Verwendung, die als aktives Agens eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten, so wie auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung, wie beispielsweise einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 11, 12 oder 16, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe der verschiedenen hierin beschriebenen Zustände und Störungen.
  • In diesen pharmazeutischen und medikamentösen Formulierungen wird das aktive Agens vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägem hierfür und optional irgendwelchen anderen therapeutischen Ingredienzien verwendet. Die Träger müssen pharmazeutisch akzeptabel sein in dem Sinn, dass sie mit den anderen Ingredienzien der Formulierung kompatibel und nicht ungebührlich nachteilig für den Empfänger sind. Das aktive Agens wird in einer zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen Wirkung wirksamen Menge bereitgestellt, wie oben beschrieben, und in einer geeigneten Menge, um die gewünschte tägliche Dosis zu erreichen.
  • Die Formulierungen umfassen jene, die sowohl für parenterale als auch für nicht parenterale Verabreichung geeignet sind, und spezifische Darreichungsmodalitäten umfassen orale, rektale, topische, nasale, ophtalmische, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, intrathekale, intra-artikulare, intra-arterielle, sub-arachnoide, bronchiale, lymphatische und intra-uterine Ver abreichungen. Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung werden bevorzugt.
  • Wenn das aktive Agens in einer eine flüssige Lösung enthaftenden Formulieung verwendet wird, kann die Formulierung vorteilhafterweise parenteral verabreicht werden. Wenn das aktiv Agens in einer Formulierung als flüssige Suspension oder als Pulver in einem biokompatiblen Träger verwendet wird, kann die Formulierung vorteilhafterweise oral, rektal oder bronchial verabreicht werden.
  • Wenn das aktive Agens direkt in der Form eines pulverisierten Feststoffes verwendet wird, kann das aktive Agens vorteilhafterweise oral verabreicht werden. Alternativ kann es bronchial verabreicht werden, über eine Vernebelung des Pulvers in einem Trägergas, um eine gasförmige Dispersion des Pulvers zu bilden, die vom Patienten von einem Atmungskreislauf mit einem geeigneten Vernebelungsgerät eingeatmet wird.
  • Bei gewissen Anwendungen kann es vorteilhaft sein, das aktive Agens in einer „vektorisierten" Form zu verwenden, wie beispielsweise durch Einkapslung des aktiven Agens in einem liposomen oder einem anderen Einkapselungsmedium oder durch Fixierung des aktiven Agens, beispielsweise durch kovalente Bindung, Chelierung oder assoziative Koordination auf einem geeigneten Biomolekül, wie beispielsweise jene ausgewählt aus Proteinen, Lipoproteinen, Glycoproteinen und Polysachariden.
  • Die Formulierungen, die das aktive Agens der vorliegenden Erfindung enthalten, können auf bequeme Weise in Einheitsdosierformen vorgegeben werden und können durch irgendeines der bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik der Pharmazie hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen allgemein den Schritt, die aktive Verbindung mit einem Träger in Verbindung zu bringen, der eine oder mehrere Hilfsingredienzien einsetzt. Typischerweise werden die Formulierungen hergestellt, indem die aktive Verbindung gleichförmig und innig über einen flüssigen Träger, einen fein unterteilten festen Träger, oder beiden, in Verbindung gebracht wird und dann, falls nötig, das Produkt in Dosierformen der gewünschten Formulierung geformt wird.
  • Zu oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Pastillen dargeboten werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Ingredienz als Pulver oder Granulat enthält; oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, wie beispielsweise ein Sirup, ein Elixier, eine Emulsion oder ein Arzneitrank
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, optional mit einem oder mehreren Hilfsingredienzien hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei die aktive Verbindung in einer frei fliessenden Form wie beispielsweise als Pulver oder Granulat vorliegt, welches optional mit einem Bindemittel, Trennmittel, Schmiermittel, inerten Verdünnen, oberflächenaktiven Agens oder lösenden Agens gemischt ist. Geformte Tabletten, die eine Mischung der pulverisierten aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger enthalten, können in einer geeigneten Formmaschine hergestellt werden.
  • Ein Sirup kann durch Zusetzen der aktiven Verbindung zu einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Zuckers, beispielsweise Sukrose, zu der auch irgendwelche andere Hilfsingredienzien zugegeben werden können, hergestellt werden. Diese Hilfsingredienzien können Aromastoffe, geeignete Konservierungsmittel, Agenzien zur Hemmung der Kristallisation des Zuckers, und Agenzien zur Erhöhung der Löslichkeit jedwelcher anderer Ingredienzien, wie beispielsweise eines Polyhydroxyalkohols, z. B. Glycerol oder Sorbitol.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorteilhafterweise ein steriles wässriges Präparat der aktiven Verbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist (z. B. eine physiologische Salzlösung). Diese Formulierungen können suspendierende und verdickende Agenzien und liposome oder andere mikropartikuläre Systeme umfassen, die bestimmt sind, die Verbindung zu den Blutkomponenten oder einem oder meh reren Organen zu bringen. Die Formulierungen können in Einmaldosis- oder Multidosisform dargeboten werden.
  • Nasenspraybrmulierungen enthalten gereinigte wässrige Lösungen der aktiven Verbindung mit konservierenden und isotonischen Agenzien. Diese Formulierungen sind bevorzugt auf einen mit den Nasenschleimhäuten kompatiblen pH und isotonischen Zustand eingestellt.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositiorien mit einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kakaobutter, gehärteten Fetten oder gehärtete Carboxyfettsäuren dargeboten werden.
  • Ophtalmische Formulierungen werden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt wie der Nasenspray, mit der Ausnahme, dass der pH und die isotonischen Faktoren bevorzugt auf jene des Auges eingestellt sind.
  • Topische Formulierungen enthalten die aktive Verbindung gelöst oder suspendiert in einem oder mehreren Medien, wie beispielsweise einem Mineralöl, Petroleum, Polyhydroxyalkoholen, oder in anderen, in topischen pharmazeutischen Formulierungen verwendeten Basen.
  • Transdermale Formulierungen können durch Einbau des aktiven Agens in einen thixotropen oder gelatinösen Träger wie beispielsweise ein cellulöses Medium, beispielsweise Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose hergestellt werden, wobei die resultierende Formulierung dann in eine transdermale Vorrichtung gepackt wird, die so angepasst ist, dass sie in dermalem Kontakt mit der Haut eines Trägers gesichert werden kann.
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Ingredienzien können Formulierungen der Erfindung weiter eine oder mehrere Hilfsingredienzien ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Aromastoffen, Bindern, Trennmitteln, oberflächenaktiven Agenzien, Verdickern, Schmiermitteln, Konservierungsmitteln (einschliesslich Antioxidantien), und dergleichen umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung zielt auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Esters oder Salzes davon gemäss Anspruch 31.
  • Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 kann durch Reaktion eines alkylierenden Agens der Formel (VI) (siehe Anspruch 31) mit einem Piperarin der Formel (VII) (siehe Anspruch 31) in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol oder Acetonitil hergestellt werden. Die Gruppe R6 eines Piperazins der Formel (VII) kann ursprünglich Wasserstoff sein, und nach Reaktion zur Bildung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 mit R6 gleich Wasserstoff, kann die Verbindung gemässe Anspruch 1 mit einem geeigneten alkylierenden Agens R6-X1 weiter alkyliert werden, wobei R6 eine Organogruppe ist, um Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit verschiedenen vorstehend definierten R6-Gruppen bereitzustellen. Diese alkylierenden Agenzien sind kommerziell erhältlich oder können nach veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Als eine Alternative zur Alkylierung mit einem alkylierenden Agens R6-X1 kann das Verfahren der reduktiven Aminierung durch Behandlung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und R6 gleich Wasserstoff mit einem geeigneten kommerziell erhältlichen Aldehyd in Anwesenheit eines reduzierenden Agens wie beispielsweise Natrium-Cyanoborhydrid in Lösungsmitteln wie beispielsweise Alkoholen oder Ethern angewendet werden, um die gewünschte R6-Gruppe zu liefern.
  • Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 kann auch aus einer Verbindung der Formel (VIII) (siehe Anspruch 31) durch Behandlung mit einem cyanierenden Reagens wie beispielsweise Kupfercyanid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon hergestellt werden, um die korrespondierende Verbindung gemäss Anspruch 1 bereitzustellen, wobei Y ein Nitril ist, das weiter mit einem Alkali oder einer wässrigen Mineralsäure zu einer Verbindung gemäss Anspruch 1 mit Y als Carboxylsäure hydrolisiert werden kann. Die Carboxylsäure kann dann umgewandelt werden in eine Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der Y Carboxamid ist (CONR9R10 oder CONR9AB, wie gemäss Anspruch 1 definiert) durch verschiedene bekannte Mittel des Standes der Technik, wie beispielsweise die Bildung des Säurechlorids (z. B. mit Thionylchlorid) oder durch Bildung des gemischten Anhydrids (z. B. mit Isobutylchloroformat) oder durch Bildung eines aktivierten Esters mit konventionellen peptid-kuppelnden Reagenzien (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), wobei wobei jeder dieser aktivierten Zwischenprodukte in das gewünschte Carboxamid durch Reaktion mit einem geeigneten Amin (HNR9R10 oder HNR9ANR9H) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Dimethylformamid umgewandelt werden kann. Auf gleiche Weise können mit diesen aktivierten Zwischenprodukten mit einem Peptid Verbindungen der Formel (1) geschaffen werden, wobei Y ein Peptidkonjugat oder ein Carboxamid ist.
  • Alternativ kann eine Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der Y Carboxylsäure (oder Sulfinsäure) ist, direkt aus einer Verbindung der Formel (VIII) durch Niedertemperatur (z. B. –60°C bis –78°C)-Metallaustausch des reaktiven Halogens mit einem organometallischen Reagens wie z. B. n-Butyllithium, oder einer aktivierten Form eines Metalls, wie z. B. Lithium oder Magnesium, oder, wenn Ar ein heterocyclischer Ring wie beispielsweise Thienyl oder Thiazolyl ist, durch Protonabspaltung mit einem ähnlichen organometallischen Reagens, um eine arylmetallische Zwischenverbindung zu schaffen, gefolgt von einer Reaktion mit Kohlendioxid, um die Carboxylsäure (oder Schwefeldioxid zur Lieferung der Sulfinsäure) in einem wasserfreien Lösungsmitel wie beispielsweise Tetrahydrofuran in inerter Atmosphäre (z. B. Stickstoff). Die Carboxylsäure kann dann mit dem oben beschriebenen Verfahren in das Carboxamid umgewandelt werden, oder die Sulfinsäure kann in das Sulfonylchlorid (beispielsweise mit N-chlorosuccinimid) umgewandelt werden, welches dann mit einem Amin (NNR9R10) behandelt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu schaffen, bei der Sulfonamid (SO2NR9R10) ist.
  • Alternativ kann die von einer Verbindung der Formel (VIII) erzeugte arylmetallische Zwischenverbindung mit einem geeigneten Carbamoylchlorid (ClCONR9R10) behandelt werden, um eine Verbindung gemäss Anspruch 1 herzustellen, bei der Y CONR9R10 ist. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VIII) mit einem Übergangsmetallkatalysator wie beispielsweise Tetrakis (triphenylphosphin)palladium in Anwesenheit eines Überschusses an Amin und Kohlenstoffmonoxid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril behandelt werden, um eine Verbindung gemäss Anspruch 1 herzustellen, bei der Y CONR9R10 ist.
  • Optional können die von erwähnten arylmetallischen Spezies mit geeigneten kommerziellen Alkylieragenzien wie beispielsweise Iodomethan oder Dimethylformamid hergestellt werden, um eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zu schaffen, bei der Y Alkyl bzw. Acyl ist. Optional kann eine Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der Y Carboxylsäure ist, durch das bekannte Verfahren der Curtius Umlagerung in eine Verbindung gemäss Anspruch 1 umgewandelt werden, beispielsweise durch Herstellung des Acylazids durch Addition von Natriumazid an das Azidchlorid oder eine andere aktivierte Form der Carboxylsäure, wie oben beschrieben, und erhitzen des resultierenden Acylazids in Anwesenheit eines geeigneten Alkohols.
  • Ein Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der Y Carboxylsäure ist, kann durch Bildung eines esterifizierenden Zwischenagens der Säure in einen pharmazeutisch akzeptablen Ester umgewandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einem geeigneten Alkohol.
  • Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 kann als einzelne enantiomere Spezies durch klassische Auflösung mit einer enantiomerenreinen Säure wie beispielsweise Mandelsäure, oder durch Bildung von leicht trennbaren Diastereomeren durch ein enantiomerenreines Derivat bildendes Agens, oder durch chirale Chromotographie, oder durch enzymatische Auflösung einer Verbindung der Formel (1) oder eines geeigneten Derivates, oder durch Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 aus enantiomerenreinen Vorläufern, die ihrerseits als einzelne Enantiomere mit gleichen Mitteln erhalten werden können.
  • Verbindungen der Formel (VI) können aus den geeigneten Alkoholen der Formel (IX) erhalten werden, wobei Z mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, durch Verfahren wie beispielsweise Halogenierung mit Thionylchlorid oder Triphenylphosphin/Carbontetrabromid, oder Reaktion mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan.
  • Figure 00460001
  • Piperazine der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich oder können durch publizierte Verfahren oder Variationen von publizierten Verfahren hergestellt werden, wobei R6 durch geeignete Alkylierung mit Agenzien R6-X1 variiert wird.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können auf gleiche Weise wie die oben beschriebene Piperazinalkylierung durch Alkylierung eines Piperazins der Formel (VII) mit einem alkylierenden Agens der Formel (X) hergestellt werden, Alkylierende Agenzien der Formel (X) können ebenfalls aus Alkoholen der Formel (XI) durch ähnliche Verfahren wie die oben für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen erhalten werden.
  • Figure 00460002
  • Alkohole der Formel (IX) oder (XI) können durch Niedertemperatur (beispielsweise –60°C bis –78°C) -Addition substituierter arylmetallischer Spezies, die aus Verbindungen der Formel (XII) hergestellt sind, wobei X2 ein reaktives Halogen (z. B. Jod oder Brom) ist, oder im Fall von heterozyklischen Ringen wie bispielsweise Thienyl oder Thiazolyl Wasserstoff sein kann, durch oben beschriebene Verfahren, an Z-geschützte Benzaldehyde der Formel (XIII), einschliesslich Verbindungen, bei denen R7 Wasserstoff ist, die Verbindungen der Formel (X1) bereitstellen.
  • Figure 00470001
  • Umgekehrt können Verbindungen der Formel (IX) oder (XI) auch gebildet werden durch gleiche Addition von Z-geschützten phenylmetallischen Spezies, deriviert von Verbindungen der Formel (XIV), einschliesslich Verbindungen, bei denen R7 Wasserstoff ist, die Verbindungen der Formel (XI) schaffen, zu Arylaldehyden der Formel (XV). Ar-CHO (XV)
  • Figure 00470002
  • Verbindungen (XII–XV) und ihre geeignet mitgeschützten Derivate sind kommerziell erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 kann durch Reaktion mit einem geeigneten esterifizierenden Agens, z. B. einem Säurehalid oder Anhydrid, in einen pharmazeutisch akzeptablen Ester umgewandelt werden. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 einschliesslich deren Ester, kann in pharmazeutisch akzeptable Salze davon auf konventionelle Weise umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure. Ein Ester oder ein Salz einer Verbindung gemäss Anspruch 1 kann beispielsweise durch Hydrolyse in die Ausgangsverbindung umgewandelt werden.
  • Basierend auf der vorstehenden Diskussion sowie der allgemeinen Synthese-5 Betrachtungen ist erkennbar, dass verschiedene Synthesen nützlich sind zur Herstellung von Diarylmethylpiperazin- und Diarylmethylpiperidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie es für den durchschnittlichen Fachmann aus dem Stand der Technik leicht hervorgeht. illustrative Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des breiten Bereichs der vorliegenden 10 Erfindung sind nachfolgend durch Beispiele dargelegt, wobei es selbstverständlich ist, dass Verbindungen der Erfindung der Herstellung durch verschiedene andere Synthesewege und -verfahren innerhalb des fachmännischen Handelns zugänglich sind, und dass die unten beispielhaft angeführten Syntheseverfahren demzufolge hinsichtlich des Bereichs der Erfindung nicht (imitierend auszulegen 15 sind. Es ist weiter erkennbar, dass die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zahlreiche neue Zwischenverbindungen, Vorläufer, Vordrogen, Analoge und Derivate von Erfindungen umfassen, die hierin mit Bezug auf die Erfindung spezifisch identifiziert sind.
  • Wenn die Syntheseverfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung angewendet werden, racemische Mischungen als Reaktionsprodukte ergeben, können diese racemischen Mischungen durch geeignete und bekannte und im Stand der Technik eingeführte Mittel und Verfahren aufgelöst werden, wie z. B. durch Bildung der diastereomeren Salze mit enantiomerenreinen Carboxylsäuren, durch chirale chromatographische Auflösung, durch enzymatische Auflösung, oder durch andere geeignete konventionelle Verfahren.
  • SYNTHESEREAKTIONSSCHEMATA
  • Ein beispielhaftes Syntheseschema zur Bildung von (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid, nachfolgend als Verbindung L bezeichnet, und deren Auflösung in die zugrunde liegenden Enantiomeren, ist, wie nachfolgend im Detail in Beispiel 6 beschrieben, unten angeführt. Das beispielhafte Syntheseschema und die Auflösungsmethodologie der nachfolgenden Beschreibung kann ebenfalls bei der Synthese und Auflösung anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet weiden, oder alternativ können andere Synthese- und/oder Auflösungsmethodologien innerhalb des fachmännischen Handelns nützlich angewendet werden.
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Unter Berücksichtigung des vorstehenden Syntheseschemas könnte der Ausgangs-Benzhydrylalkohol aus 3-(t-Butyldimethylsilyloxy)brombenzol nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
  • Figure 00510001
  • Das Zwischenprodukt könnte auch über das Benzophenon hergestellt werden, welches seinerseits aus einer organometallischen Addition an 4 Brombenzonitril erhalten werden könnte:
  • Figure 00510002
  • Alternativ könnten ähnliche Zwischenprodukte über eine Friedel-Krafts Acylierung von Brombenzol mit einem geeigneten Lewissäurekatalysator abgeleitet werden, unter Verwendung einer geeigneten säurestabilen Gruppe R für das Phenol, wie unten gezeigt. (Die Friedel-Krafts Reaktion kann auch den orthosubstituierten isomeren Benzhydrylalkohol herstellen).
  • Figure 00520001
  • Andere Alternativen zu Zwischenverbindungen umfassen die Kondensation eines geeignet substituierten Piperazins mit einer Carbonylverbindung. Die Kondensation mit einem Benzaldehyd könnte ein Ammoniumsalz schaffen, das ein Aryllithium zur Schaffung von Benzhydrylpiperazinverbindungen addieren könnte, mit X = CONEt2, Y = CH2CH=CH2, oder X = Br, Y = CH2CH=CH2, als Mischung ihrer Diastereomeren oder geschützte Vorläufer dieser Verbindungen.
  • Figure 00520002
  • In gleicher Weise könnte eine reduktive Aminierung des geeigneten Benzophenons mit einem geeigneten Piperazin die gewünschten Verbindungen direkt schaffen.
  • Figure 00530001
  • Die Verbindung L kann auch über den unten angegebenen alternativen Syntheseweg synthetisiert werden.
  • Figure 00530002
  • Figure 00540001
  • Das in obigem Syntheseschema verwendete Reagens N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin kann in geeigneter Weise mit dem tilgenden Syntheseverfahren gebidet werden.
  • Figure 00540002
  • Ein chirales Syntheseverfahren zur Herstellung von Benzhydrylpiperazinen ist unten angeführt.
  • Figure 00540003
  • Figure 00550001
  • Wenn das enantiomerenreine N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin mit einem racemischen Benzhydrylchlorid behandelt wird, ist das resultierende Produkt eine Mischung von zwei enantiomerenreinen Diastereomeren, die mit konventionellen Verfahren wie z. B. Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation getrennt werden können.
  • Das N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin kann auf dem unten gezeigten Syntheseweg in enantiomerenreiner Form hergestellt werden.
  • Figure 00550002
  • Figure 00560001
  • Zusätzlich zum Vorangehenden kann die Verbindung L , wie unten gezeigt, über einen Nitrilsyntheseweg unter Verwendung von Kupfercyanid als nitrilierendes Agens synthetisiert werden.
  • Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Alternative Synthesen der Verbindung L aus einer entsprechenden halogenierten Verbindung sind unten angeführt.
  • Figure 00570002
  • Im Vorangehenden sind illustrativ Beispiele synthetischer Techniken gezeigt worden, die nütrlich zur Bildung von Verbindungen wie z. B. der Verbindung L und auch anderer Benzhydrylpiperazinverbindungen der vorliegenden Erfindung über korrespondierende oder analoge Reagenzien angewendet werden können. Von den vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren zur Bildung der Verbindung L ist der Nitrilsyntheseweg empirisch bevorzugt wegen seiner leicht grösseren Bequemlichkeit im Vergleich zu den andere beschriebenen Synthesewegen.
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung sind bezüglich der nachfolgenden nicht limitierenden Beispiele detaillierter dargestellt.
  • Gewisse für viele der nachfolgenden Beispiele geläufige Spezifikationen und Verfahren btreffend die chemische Synthese sind im nächsten Abschnitt beschrieben.
  • Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas-Hoover Apparat gemessen und sind nicht genau. All chemischen Reagenzien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, gekauft.
  • Handelübliche Lösungsmittel wurden ohne weitere Reinigung verwendet, mit Ausnahme von Tetrahydrofuran, das über Kalium destilliert wurde. Kernspinresonanz (Nuclear Magnetic Resonance, NMR)-Spektren wurden mit Perkin-Elmer R-24 und Varian XL-200 oder XL-300 Spektrometern erhalten. HPLC-Analysen wurden mit einem Waters-Flüssigchromatographiesystem, ausgerüstet mit einer 700 Satellit WISP 600E Systemsteuerung und einem 991 Photodiodenstrahlungsdetektor, mit einer 4.6 × 250 mm Cyclobond I Kolonne (Advanced Separations Technologies, Whippany, New Jersey) mit einer Durchflussrate vin 1 mi/min durchgeführt. Optische Drehungen wurden mit einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter erhalten. Massenspektren wurden durch Oneida Research Services, Whitesboro, New York durchgeführt. Roentgenstrahlkristallographie wurden auf mit Silicagel GF (1000 und 2000 Mikron) vorbeschichteten Analtech-Glasplatten durchgeführt. Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab, Norcoss, Georgia durchgeführt.
  • BEISPIEL 4
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brom-benzyl)phenol
  • Eine Lösung von 3-Bromphenol (500 g, 2.89 mol), tert-Butylchlordimethylsilan (436 g, 2.88 mol) und Imidazol (500 g, 7.22 mol) in 500 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 3000 ml Wasser gegossen und mit zwei ZOOO ml Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 846 g 3-(Bromphenoxy)-tert-butyldimethylsilan als hellgelbe Flüssigkeit. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.75 (m, 1H); 7.0 (br s, 1H); 7.1 (m, 2H).
  • Der rohe Silylether (146 g, 0.51 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (318 ml, 0.51 mol) wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Die Reaktion wurde nach beendeter Zugabe während 30 Minuten gerührt, und die kalte Lösung wurde in einen anderen, eine kalte (–78°C) Lösung von 4-Brombenzaldehyd (94.3 g, 0.51 mol) in 1000 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff enthaltenden Behälter überführt Die Transfergeschwindigkeit wurde überwacht, um die Reaktionstemperatur unter –70°C zu halten. Das Reaktionsvolumen wurde für wertere 45 Minuten bei –78°C gerührt and dann mit 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach den Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 2000 ml Diethylether verdünnt und mit 2000 ml Wasser gefolgt von 500 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die etherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 197.2 g rohes α-(4-Bromphenyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzylalkohol als gelbes Öl. NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.7 (s, 6H); 0.9 (s, 6H); 5.7 (s, 1H); 6.75 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H); 6.8 (br s, 1H); 6.9 (d, J = 8 Hz, 1N); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1N); 7.25 and 7.45 (AB q, J = 8Hz, 4H).
  • Der rohe Benzhydrylalkohol (53.2 g, 135 mmol) wurde in 1000 ml Dichloromethan gelöst und es wurden tropfenweise 14.7 ml (202 mmol) Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde in 500 ml Toluol erneut gelöst und das Lösungsmittel wiederum unter Vakuum entfernt, um überschüssiges Thionylchlorid zu eliminieren und rohes α-(4-Bromphenyl)-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)benzylchloride als dunkles Öl zu erhalten. NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.0 (s, 1H); 6.78 (dd, J1 = 1 Hz, J2 = 8Hr, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (t, J = 8 Hz, 2H); 7.27 and 7.47 (AB q, J = 8 Hz, 4H).
  • Das rohe Benzhydrylchforid (ca. 135 mmol) wurde mit 46.3 g (405 mmol) trans-2,5-Dimethylpiperazine (gereinigt durch Rekristallisation aus Toluol auf Smpt = 115–119°C) und 30 ml Toluol versetzt und bei Rückfluss unter Stickstoff über Nacht geheizt. Das Toluol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand erneut in 2000 ml Diethylether gelöst und mit 500 ml 1.0 M Natriumhydroxid und 1000 ml Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, es blieb ein dunkles Öl zurück. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit 1–10% Ethanol in Dichlormethan gereinigt, um 41.0 g (62%) (±)-trans-1-(4-Brom-α-(3-tert-butyl-dimethylsilyloxy)phenyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazin als 1 : 1 Mischung von Diastereomeren zu erhalten. NMR (300 MHz, CDCl3); δ 0.15 (s, 6H); 0.9 (m, 12H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.4–1.6 (m, 2H); 2.2–3.0 (m, 5H); 5.2 und 5.3 (s, 1H): 6.6–7.5 (m, 8H).
  • Das gereinigte Benzhydrylpiperazin (41.0 g, 83.7 mmol) wurde in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 7.3 ml (84 mmol) Allylbromid und 22 g (200 mmol) Natriumcarbonat gelöst und bei Rückfluss unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die gekühlte Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um 44.1 g rohes (±)-trans-1-Allyl-4-(4-brom-α-(3-(tert-butyldimethytsilyloxy)phenyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazin als braunes Öl zu erhalten. NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.15 (s, 6H); 0.95 (m, 12H); 1.15 (2 überlappend d, J = 6 Hr, 3H); 1.8 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.35–2.65 (m, 3H); 2.7–2.9 (m,2H); 3.35 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 5.0–5.2 (m, 3H); 5.85 (m, 1H); 6.6–7.5 (m, BH).
  • Das rohe braune Ölprodukt (44.1 g, 63.3 mmol) wurde in 200 ml Acetonitril mit 20 g (ca. 130 mmol) Tetraethytammoniumfluoridhydrat gelöst and während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand erneut gelöst in Dichlormethan und mit Wasser (pH = 8) gewaschen, um den Grossteif der Ammoniumsalze zu entfernen. Die Di chlormethanlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 40 g Rückstand zu erhalten. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500) mit 0.5–1% Ethanol in 0.1% Triethylamin enthaltendem Dichlormethan gereinigt. Die zwei Diastereomeren des Produkts wurden durch Chromatographie getrennt und wurden anfänglich als Öle erhalten. Dichlormethanlösungen der Diastereomeren wurden mit Wasser (pH = 8) geschüttelt und die Produkte als weisse kristalline Feststoffe gefällt. Das weniger bewegliche Isomer (Rf = 0.45 auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid 195 : 5 : 1) ergab 7.3 g (21%) (±)-3-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol, Smpt 162-167°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.06 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.82 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H); 2.07 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11Hz, 1H); 2.5–2.6 (m, 3H); 2.71 (dd, J1 = 3Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.84 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14Hz, 1H); 3.16 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 4.92 (s, 1H); 5.09 (dd, J1 = 2 Hz, J2a10 Hz, 1H); 5.17 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 17 Hz, 1H); 5.78 (m, 1H); 6.64 (s, 1H); 6.66 (t, Jc7.5 Hz, 2H); 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 und 7.49 (AB q, J = 8.5 Hz, 4H). Ein Teil wurde mit einem Überschuss an ethanolischem Chlorwasserstoff in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und das Produkt wurde mit Diethylether aus Ethanol gefällt, um einen weissen hygroskopischen Feststoff zu erhalten. Berechnet für C22H27BrN2O 2HCl 0.33 H2O: C, 53.46; H, 6.05; N, 5.67; Total Halogen berechnet als Cl, 21.43. Gefunden: C, 53.65; H, 6.39; N, 5.53; Total Halogen berechnet als Cl, 20.98. Die Bestimmung der relativen Stereochemie erblgte durch röntgenkristallographische Strukturbestimmung.
  • Die obige Verbindung könnte auch durch fraktionierte Kristallisation einer Isomeren-Mischung, die partiell an dem gewünschten Isomeren durch Chromatographie auf einer kurzen Silicagelkolonne mit 1 : 1 Dichlorethan : Ethylacetat angereichert worden ist, erhalten werden. So wurde eine Mischung (115 g) von (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (70%) und (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (30%) in 2150 m) Acetonitril/370 ml Tetrahydrofuran auf 70°C erwärmt und dann heiss filtriert. Das Filtrat wurde auf 42°C gekühlt und mit Kristallen von (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4- brombenzyl)phenol geimpft. Die auf 34°C gekühlte und filtrierte Lösung ergab 18.8 g (±)-3-(αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol in 95% isomerer Reinheit. Zusätzliche Mengen ergaben 22.2 g Material von vergleichbarer Reinheit. Das Total von 40.0 g wurde auf die gleiche Art rekristallisiert und ergab 32.7 9 (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol mit einer isomeren Reinheit >98%.
  • BEISPIEL 2
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol
  • Das erste aus der Kolonne zu eluierende Isomer von Beispiel 1 wurde wie beschrieben erhalten als 4.84 g (14%) weisse Kristalle, Smpt 184–187°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hr, 3H); 1.85 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 12 Hr, 1H); 2.4–2.65 (m, 3H); 2.7 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.85 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.15 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 16 Hz, 1H); 5.1 (d, J = 11 Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 5.18 (d, J = 16 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.61 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2 und 7.5 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9.3 (s, 1H). Ein Teil wurde mit einem Überschuss an ethanolischem Chlorwasserstoff in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und das Produkt wurde mit Diethylether aus Ethanol gefällt, um einen weissen hygroskopischen Feststoff zu erhalten. Berechnet für C22H27BrN2O 2HCl 0.5 N2O: C, 53.14; H, 6.08; N, 5.63; Total Halogen berechnet als Cl, 21.39. Gefunden: C, 53.23; H, 6.40; N, 5.50; Total Halogen berechnet als Cl, 21.04.
  • Die obige Verbindung könnte auch durch fraktionierte Kristallisation einer Isomeren-Mischung, die partiell an dem gewünschten Isomer durch Chromatographie auf einer kurzen Silicagelkolonne mit 1 : 1 Dichlorethan : Ethylacetat angereicheit worden ist, erhalten werden. So wurde eine Mischung (614 g) von (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (40%) und (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (60%) in 1350 ml Isopropanol unter Rückfluss gehst und auf 42°C kühlen gelassen. Die Filtration ergab 149.4 g (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol mit einem Gehalt von 3% des anderen Isomers. Zusätzliche Mengen ergaben 40.8 g von vergleichbarer Reinheit. Die vereinigten Mengen ergaben ein Total von 190.2 g und rekristallisiert aus 1200 ml Isopropanot ergaben sich 119.6 g weisse Kristalle mit einer isomeren Reinheit >99%.
  • BEISPIEL 3
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzonitril
  • Eine Lösung von (η)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (Beispiel 1)) (32.6 g, 0.0786 mol) und Kupfercyanid (14.1 g, 0.157 mol) in 500 ml Dimethylformamid wurde während drei Tagen bei Rückfluss unter Stickstoff erhizt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in eine Mischung von 2000 mL 30% Natriumcyanid: 1500 ml Diethylether gegossen. Der Diethylether wurde mit 600 ml Wasser gewaschen, gefolgt von einer gesättigten Salzlösung. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es ergaben sich 33.1 g eines braunen Öls, das beim Stehen teilweise kristallisierte. Die Mischung wurde mit Diethylether zerrieben und filtriert und es ergaben sich 14.6 g (51%) (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzonitril als ein hellbrauner Feststoff. Ein kleiner Teil wurde aus Ethylacetat rekristallisiert als weisser Feststoff, Smpt 186–187°C. Berechnet für C27H36N30: C, 76.42; H, 7.53; N, 11.62. Gefunden: C, 76.31; H, 7.54; N, 11.55. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.77 (dd, J = B Hz and 11 Hz, 1 H); 2.10 (dd, J = 11 Hz and 10.5 Hz, 1H); 2.49–2.90 (m, 5H); 3.18 (dd, J = 5.5 Hz and 14 Hz, 1H); 5.06–5.22 (s, 2d, 3H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.66–6.70 (s, 2d, 3H); 7.15 (t, J = B Hz, 1H); 7.6 and 7.8 (ABq, J = 8 Hz ,4H); 9.4 (s, 1H).
  • BRlSPtEL 4
  • (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*1-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-pinerazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (0.30 g, 0.72 mmol), aus Beispiel i, wurde mit tert-Butylchlorodimethylsilan behandelt und ergab 0.36 g eines farblosen Öls, das dann mit n-Butyllithium (0.45 ml einer 1.6 M Lösung in Hexan) und Kohlendioxid behandelt wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben und ergab 0.35 g eines farblosen Glases.
  • Thionylchlorid (78 μl, 1.1 mmol) wurde zu einer kalten (0°) Lösung des obige Produkts (0.35 g, 0.70 mmol) in Dichlormethan gegeben. Nach zwei Stunden bei 0°C wurde die Mischung tropfenweise w kaltem konzentriertem Ammoniumhydroxid (1.5 ml) gegeben, während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, und der Rückstand wurde gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxide/90 : 10 : 1) und ergab 0.21 g (589%) (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzamid als gelbes Öl. NMR (CDCl3): δ 0.15 (s, 6H); 0.9 (s, 9H); 1.0 (d, 3H); 1.2 (d, 3H); 1.9 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.4–2.7 (m, 3H); 2.85 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 5.2 (m, 3H); 5.7–6.1 (m, 2H); 6.0 (br s, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.75 (d, 2H).
  • Das obige Produkt (0.21 gt 0.43 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0.15 g, ca. 0.8 mmol) in Acetonitrillösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand zwischen Chloroform und einem pH 8 Puffer extrahiert und die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Titration auf pH = 4.5 mit ethanolischer Salzsäure in das Monohydrochbridsalz ummgewandelt, gefolgt von einer Fällung mit Diethylether, und es wurden 97.4 mg (60%) eines weissen Feststoffes erhalten. Berechnet für C23H29N3O2 HCl 0.5 H2O: C, 64.34; N, 1.65; N, 9.38; Cl, 7.91. Gefunden: C, 64.44; H, 7.93; N, 9.30; Cl. 7.94. Massenspektrum (Cl-CH4) m/z 380 (M + 1, 100%), 153 (9%), 226 (10%). Ein Teil des Rohprodukts wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (2–10%) gereinigt und ergab einen schwach gelben Schaum. NMR (CDCl3): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 3.85 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 5.2 (m, 3H); 5.9 (m, 1H); 6.3 (br s, 2H); 6.6 (m, 3H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.6 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 5
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-diperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzonitril )Beispiel 3) (20.81 g, 0.0575 mol) und Natriumhydroxidpellets (16.1 g, 0.402 mol) in 200 ml 95% Ethanol wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, der pH wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Methylenchlorid zerrieben und filtriert und ergab 42.0 g (±)-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-diperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure gemischt mit Natriumchlorid als hellbraunen Feststoff. Die rohe Carboxylsäure (1.5 g) wurde über Nacht in 40 ml destilliertem Wasser gerührt. Die Säure wurde gesammelt und unter Vakuum bei 55°C getrocknet. Die Säure(0.47 g) wurde in Ethanol aufgeschlämmt und mit 0.2 M ethanolischer Salzsäure auf pH 5.2 titriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der resultierende Feststoff wurde wieder über Nacht in destilliertem Wasser gerührt. Nach dem Filtrieren und Trocknen ergaben sich 0.27 g (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-diperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure als bräunlicher Feststoff. Berechnet: für C23H38N2O3 1.5 H2O: C, 61.78; H, 7.67; N; 6.87. Gefunden: C, 67.78; H, 7.38; N, 6.90. NMR (200 MHz. D2O/NaOD) δ 0.83 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9–2.1 (m, 2H); 2.3–2.8 (br m, 5H); 5.1 (m, 3H); 5.6–5.8 (m, 1H); 6.3 (d, J = 7 Hz. 1H); 6.4–6.45 (s, d, 2H); 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 und 7.6 (ABq, J = 8 Hz, 4H).
  • BEISPIEL 8
  • (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Verfahren A
  • Eine Lösung roher (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure (Beispiel 5, von 7.1 mmol von Beispiel 1), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (3.1 g, 14 mmol), und Diethylamin {3.7 ml, 35 mmol) in 100 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 200 ml 1 M HCl und 200 m 1 Diethylether gelöst. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit 10 M Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und dann mit 350 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmitttel wurde verdampft und es blieb 3.59 g braunes Öl zurück. Das Öl wurde chromatographiert auf Silicagel mit Ethylacetat : Hexan und ergab 1.24 g (40%) (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-A1lyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff und 0.78 g als rosa Schaum. Der Schaum wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 0.55 g (Gesamtausbeute 58%) des Amids als weisse Nadeln, Smp 170–171°C. Berechnet für C27H27N3O2: C, 74.45; N, 8.56; N, 9.65 Gefundene C, 74.29; H, 8.59; N, 9.70. NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, br tr, 9H); 1.85 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.05 - 2.14 (dd, J = 10 Hz und J = 11 Hz); 2.5–2.9 (br m, 5H); 3.1-3.4 (br m, 5H); 5.0 (s, 1H); 5.1 (2d, 2H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.7 (s, 2d, 3H); 7.15 (dd, J = 8 Hz und J = 8 Hz, 1H); 7.3 und 7.4 (Abq, J = 8 Hy, 4H); 9.35 (5, 1H).
  • Verfahren B
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dirnethyl-1-piperazinyl)-4-bromobenzyl)phenol (5.3 g, 12.8 mmol, Bispiel 1) wurde in 25 ml Dimethylformamid mit 2.72 g (18.0 mmol) tert-Butykhlorodimethylsilan und 2.05 g (30.0 mmol) Imidazol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 125 ml Wasser gegossen und mit 125 ml Diethylether extrahiert Der Etherextrakt wurde mit 75 ml 0.1 M Natriumhydroxid, 75 ml Wasser und 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, so dass 7.4 g eines Öls erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Silicagel mit 1–4% Ethanol in Dichlormethan gereinigt wurde. Die Ausbeute an (±)-(2R*,5S*)-1-Allyl-4-(4-bromo-(αS*)-α-(3-(tert- butyldimethlysilyloxy)phenyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazine betrug 6.58 g hellgelbes Öl. NMR (200 MHz, CDCl3): 8 0.15 (s, 6H); 0.96 (s, 9H); 0.97 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.87 (dd, J1 = 9.5 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.12 (dd, J1 = 9.5 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H); 2.35–2.65 (m, 3H); 2.75–2.95 (m, 2N); 3.36 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.12 (s, 1H); 5.15 (m, 2H); 5.85 (m, 1H); 6.59 (s, 1H); 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.31 und 7.39 (ABq, J = 8.5 Hz, 4H).
  • Der Silylether (6.55 g, 12.4 mmol) wurde in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. Eine Lösung von 1.35 M n-Butyllithium in Hexan (9.2 ml, 12.4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Nachdem die orange Lösung weitere 30 min bei tiefer Temperatur gerührt worden war, wurde wasserfreies Kohlendioxidgas in die Reaktionslösung eingeführt, mit einer Geschwindigkeit, um die Temperatur unter –60°C zu hatten. Die Kohlendioxidzugabe wurde gestoppt, als die Reaktionslösung hellgelb wurde. Die Reaktion wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in 50 ml Toluol und das Lösungsmittel wurde erneut unter Vakuum entfernt, um das restliche n-Brombutan zu eliminieren. Die Reaktion ergab 6.2 g des Lithiumsalzes von (±)-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoesäure.
  • Massenspektrum (FAB) m/e: 495 (m + 1, 45%), 455 (15%), 369 (15%), 341 (100%), 297 (20%), 277 (50%).
  • Das Lithiumbenzoatsalz (6.2 g, 12.4 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Thionylchlorid (1.4 ml, 19 mmol) in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde während 1.5 Stunden bei 0°C gerührt und eine Lösung von Diethylamin (8.1 ml, 78 mmol) in 80 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel mit 1–3% Ethanol in Dichlormethan gereinigt, und es wurden 2.15 g (32%) (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)-N,N-diethylbenzamid als gummiartiger Rückstand erhalten. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.15 (s. 6H); 0.95 (s, 9H); 0.97 (d =6 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.18 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.23 (br m. 3H); 1.87 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.12 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.56 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.79 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.85 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.25 (br m, 2H); 3.36 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.53 (br m, 2H); 5.1–5.2 (m, 3H); 5.85 (m, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.76 (d, J = B Hz, 1H); 7.17 (t, J = 8 Hz, 1 H); 7.28 und 7.46 (ABq, J = 8 Hz, 4H).
  • Das Benzamid von oben (2.15 g, 3.91 mmol) wurde in 40 ml Aoetonitril mit 0.88 g (6 mmol) Tetraethylammoniumfluoridhydrat gelöst und während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand wieder in Dichlormethan und mit Wasser (pH = 8} gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, so dass sich 1.67 g gummiartiger Rückstand ergab. Das Dihydrochloridsalz wurde durch Behandlung mit überschüssigem Chlorwasserstoff gereinigt und anschliessend mit Diethylether gefällt, um 1.45 g (72%) (±)-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethytbenzamiddihydrochlorid als hygroskopisches weisses Pulver zu erhalten. Berechnet für C27H37N3O2 2HCl 0.5H2O: C, 62.66; H, 7.79; N, 8.12; Cl, 13.70. Gefunden: C, 62.47; H, 7.91; N, 8.02; Cl, 13.49. Ein Teil umgewandelt in das freie Amin durch Einstellen einer wässrigen Lösung auf pH = 8 and Extrahierien mit Dichlormethan, um eine Probe für ein Spektrum w erhalten. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.16 (d, J =6 Hz, 3H); 1.25 (br m, 3H); 1.90 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.14 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.45–2.7 (m, 3H); 2.8–2.9 (m, 2H); 3.3 (br m, 2H); 3.41 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.55 (br m, 2H); 5.18 (s, 1H); 5.14–5.23 (m, 2H); 5.88 (m, 1H); 6.58–6.64 (m, 3H); 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.28 und 7.45 (ABq. J = 8 Hz, 4H). Massenspektrum (Cl-CH4) m/e: 436 (m + 1, 489%), 284 (100%), 153 (57%).
  • BEISPIEL 6a
  • (+)-4-((αR)-α-((2S, 5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1 piperazinyl)-3-hydroxybenzyl-N.N-diethylbenzamid
  • Die Mutterlauge von der Kristallisation des Dibenzoyl-D-tartratsalzes von Beispiel 6b wurde zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wurde mit einem überschüssigem 1 N wässrigem Natriumhydroxid behandelt und dann mit 6 N Salzsäure auf pH 8 titriert. Das ausgefällte Amin (1.05 g, 2.4 mmol) wurde mit einer Lösung von (-)-Dibenzoyl-1-Weinsäure (0.90 g, 2.4 mmol) in 30 ml absolutem Ethanol gemischt und bei Raumtemperatur während einigen Tagen stehen gelassen. Das kristallisierte Salz wurde mit überschüssigem 1 N wässrigem Natriumhydroxid behandelt und dann mit 6 N Salzsäure auf pH 8 titriert. Das ausgefällte Amin wurde gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagelplatten mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid 190 : 10 : 1) und ergab 0.208 (25% des theoretischen Wertes fürein Enantiomeres) (+)-4-((αR)-α-((2S, 5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff. [α]D 20 = +23.7° (Methanol, c = 1.9). HPLC an ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M wässriges Ammoniumacetat 135 : 65 ergab einen Peak bei tR = 18.5 min. Umwandlung in das Monohydrochlorid wie in Beispiel 6 ergab 0.198 g eines weissen Feststoffes. Berechnet für C27H37N302 NCI 0.75 H2O: C, 66.79; N, 8.20; N, 8.65; GI, 7.30. Gefunden: C, 66.74; H, 8.18; N, 8.63; Cl, 7.31.
  • BEISPIEL 6b
  • (-)-4-((αS)-α-((2R.5S}-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Das Produkt von Beispiel 6 (1.59 g als freies Amin, 3.6 mmol) wurde in 45 ml absolutem Ethanol mit 1.37 g (3.6 mmol) (+)Dibenzoyl-D-Weinsäure gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das resultierende kristalline Salz wurde durch Filtration gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol rekristallisiert. Das Salz wurde mit überschüssigem 1 N Natriumhydroxid behandelt, dann mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 8 titriert. Das ausgefällte Amin wurde durch Filtration gesammelt und auf einer kurzen Silicagel-Chrornatographiesäule mit Dichlormethan : Ethanol 95 : 5 gereinigt und ergab 0.33 g (41% des theoretischen Wertes für ein Enantiomer) (-)-4-((αS)-α -((2R,5S)-4-Allyl-2,5dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als bräunlichen Feststoff. [a]D 20 = –23.2°(Methanol, c = 2.1). Analytische HPLC an ß-Cyctodextrin mit Methanol: 0.1 M wässriges Ammoniumacetat/35 : 65 ergab einen Peak bei tR = 26.1 min.
  • BEISPIEL 7
  • (±)-4-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)3-hydroxybenzyl)benzonitril wurde aus der Verbindung von Beispiel 2 mit dem im
  • Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Smp 148–151°C. Berechnet für C23H27N30: C, 76.42; H, 7.53; N, 11.62. Gefunden: C, 76.35; N, 7.58; N, 11.59. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.4–2.8 (m, 4H); 2.85 (dd, J1 = 7 Hr, J = 14 Hz, 1N); 3.1 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.0 (s, 1N); 5.05 (d, J = 11 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.5 und 7.8 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9.3 (s, 1H).
  • BEISPIEL 8
  • (±)-4-((αR*)-α-({2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-Benzoesäure
  • Eine Lösung rohes Lithium 4-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-2,5-Dimethyl-1 piperazinyl)-3-tert-butyldimethylsiloxybenryl)benzoat (11.5 g, aus 23 mmol von Beispiel 2 mit dem Verfahren von Beispiel 6, Verfahren B) in Tetrahydrofuran wurde mit 6 M wässriger Salzsäure während 18 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Diethylether extrahiert und die wässrige Schicht mit wässrigem Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 titriert und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (60°C) und ergab 2.65 g (30%) (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-Benzoesäure als weisses Pulver. NMR (DMSO-d6) δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 11 Hz, J2 = 7 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 11 Hz, J2 = 7 Hz, 1H); 2.5 (m, 6H); 2.7 (d, J = 11 Hz, 1H); 2.9 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz); 3.1 (dd, J1 = 14 Hz, J2 = 5 Hz, 1H); 4.9–5.2 (m, 3H); 5.6–5.8 (m, 1H); 6.5 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 6.8 (m, 2H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.9 (d, J = 8 Hz, 2H). Calc. 10r C23H28N203 1.25 H20: C, 68.55; H, 7.63; N, 6.95. Gefunden: C, 68.61; H, 7.66; N, 7.02. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 381 (M + 1, 44%), 153 (100%), 227 (17%).
  • BEISPIEL 9
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R* 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • Eine Lösung von (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromobenzyl)phenol (Beispiel 2) (35.00 g, 0.0843 mol) in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf –78°C gekühlt n-Butyllithium (1.6 M in Hexan, 126 ml, 0.20 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde während 30 min. bei –78°C gerührt uund dann mit gesättigtem Ammoniumchlortd versetzt Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Ethylacetat: 1000 ml Wasser gegossen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlauge gewaschen und über Natriumsutfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 27.6 g eines rosa Feststoffes erhalten. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat rekristalllisiert und ergab 19.4 g (68%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weissen Feststoff, Smp 172.5–175.5°C. NMR (200 MHz, DMSO6): 8 0.96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.85 (t, J = 11 Hz , 1H); 2.09 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.5-2.9 (m, 5H); 3.15 (dd, J = 5.4 Hz und 15, 1H); 4.9 (s, 1H); 5.1–5.2 (2d, 2H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.07 (t J = 8 Hz, 1H); 7.2– 7.4 (m, 5H); 9.3 (s, 1H). Das freie Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischern Chlorwasserstoff auf pH 3.8 in das Monohydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde mit Diethylether aus Ethanol ausgefällt und ergab 15.82 g eines weissen Feststoffes. Berechnet für C22H28N2O HCl 0.5 H2O: C, 69.18; N, 7.92; N, 7.33; Cl, 9.28. Gefunden: C, 69.55; H, 8.03; N, 7.31; Cl, 9.27.
  • BEISPIEL 10
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*.SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol wurde mit dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp 167.5–168.5°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.5–2.8 (m, 4H); 2.9 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.15 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 4.9 (s, 1H); 5.1 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 2H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (m, 3H); 7.1–7.4 (m, 6H); 9.3 (s, 1 H). Berechnet für C22H28N2O: C, 78.53; H, 8.39; N, 8.33. Gefunden: C, 78.28; H, 8.45; H, 8.30. Monohydrochloridsalz: Berechnet für C22H28N 2O NCl 0.5 N2O: C, 69.18; H, 7.92; N, 7.33; Cl, 9.28. Gefunden: C, 69.27; H, 7.93, N, 7.30; Cl, 9.17.
  • BEISPIEL 11
  • cis-(α-(4-((Z-2-Butenynl)3,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Mischung von A 4-Carboxybenzaldehyd (100 g, 0.66 mol), 1 1 Dimethylfonnamid und 21 Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt. Thionylchlorid (53 ml, 0,73 md) wurde unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung erneut gekühlt und Diethylamin (275 ml, 2.6 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergab ein gelbes Öl. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (0–29%) ergab 44.2 g (32%) 4-formyl-N,N-diethylbenzamid als gelbes Öl.
  • 3-Bromophenoxy-tert-butyldimethylsilan (61.7 g, 0.21 mol), hergestellt wie in Beispiel 1, wurde in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (132 ml, 0.21 mol) wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Die Reaktion wurde während 30 min nach erfolgter Zugabe gerührt und die kalte Lösung wurde über eine Kanüle in ein anderes Gefäss enthaltend eine kalte (–78°C) Lösung von obigem 4-Formyl-N,N-diethylbenzamid (44.1 g, 0.21 mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff transferiert. Die Transfergeschwindigkeit wurde überwacht, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Nach Rühren während einer Stunde bei –78°C wurde die Reaktion mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diethylether verdünnt. Die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergab nach dem Verdampfen ein gelbes Öl. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (0–1%) ergibt 45.4 g (52%) 4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-α-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff.
  • Thionytchlorid (12 ml. 0.17 mol) wurde zu einer Lösung des Benzhydrylalkohols von oben (45.4 g, 0.11 mol) in 300 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wurde erneut gelöst in Toluol und wieder verdampft, um überschüssiges Thionylchlorid auszutreiben.
  • Eine Mischung des rohen Benzhydrylchlorids (etwa 0.11 mol), cis-2,6-Dimethylpiperazin (43.97 g. 0.39 mol) und 10 ml Toluol wurde bei Rückfluss unter Stickstoffwährend zwei Stunden geheizt. Die Reaktionsmischung aufgeteilt zwischen wässriger 1 N Salzsäure und Diethylether. Die wässrige Schicht wurde mit 5M Natriumhydroxid auf pH = 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergab 36.96 g eines gelben Glases.
  • Eine Mischung des Produktes (36.5 g, 72 mmol), 38.2 g (360 mmol) wasserfreies Natriumcarbonat, 9.8 g (74 mmol) 1-Bromo-2-butyn, hergestellt aus 2-Butyn-1-ol (L. Brandsma, "Preparative Acetylenic Chemistry," 2nd edition, Elsevier, 1988, p. 248), in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Rückfluss unter Stickstoff während 48 Stunden erhitzt. Das Lösungsmitel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zur Entfernung anaganischer Salze filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, der Rückstand gelöst in Actonitril und 21 g (etwa 0.11 mot) Tetraethylammoniumfluoridhydrat wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während drei Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichloromethan : Ethanol (0–4%) gereinigt und ergab 12.5 g (31%) cis-4-(α-(4-(2-butynyl)-3, 5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N- diethylbenzamid als ein hellgelbes Glas.
  • Das Butynylamin von eben (12.5 g, 28 mmol) wurde in 400 ml Toluol mit 7.9 g Lindlar-Katalysator (Engelhard Industries) gelöst und in einem atmosphärischen Hydrierapparat mit magnetischer Rührung reduziert. Die Reaktion war nach Bestimmung durch Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid 190 : 10 : 1) in zwei Stunden beeendet. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celit entfernt und das Filtrat wurde verdampft und es wurde ein brauner Feststoff erhalten. Die Chromatographie auf Silicagel(Waters Prep 500 mit Dichlormethan : Ethanol : Triethylamin/100 : 0.5–2 : 0.1) ergab 5.47 g (43%) cis-4-(α-(4-((Z)-2-butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff. NMR (CDCl3): δ 0.9–1.3 (m, 12H); 1.65 (m, 3H); 1.8 (t, 2H); 2.6–2.9 (m, 7H); 3.2 (m, 4H); 3.5 (br m, 4H); 4.05 (s, 1H); 5.6 (m, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.05 (t, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.4 (d, 2H). Das Produkt wurde gehst in absolutem Ethanol und mit ethanolischer Salzsäure auf pH = 4.5 titriert. Die Lösung wurde konzentriert und Diethylether wurde zugegeben, um 4.36 g 182%) Monohydrochloridsalz zu fällen. Berechnet für C28H38N3O2 HCl H2O: C, 66.85; H, 8.21: N, 8.35; Cl, 7.05. Gefunden: C, 66.79; H, 8.40; N, 8.36; Cl, 7.00. Massenspektrum (Cl-CH4): mlz 450 (M + 1, 100%), 282 (9%), 167 (29%).
  • BESPIEL 12
  • (+)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)-α-(12S, 5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
  • Eine Mischung von 15.65 g (36 mmol) N,N-Diethyl-4-(3-(t-butyldimethylsilyloxy)-α-chlorobenzyl)benzamid, hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben, 7.22 g (65 mmol) (+)-(2S,5S)-2,5-Dimethylpiperazin, hergestellt aus L-Ala-L-Ala-diketopiperazin (Bachem Chemicals, Philadelphia, PA), wie von Jung und Rohloff beschrieben (J. Org. Chem. 50, 4909–13 (1985)), und 3 ml Toluol wurde wie in Beispiel 1 erhitzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500 mit Dichlormethan enthaltend 1% Ethanol und 0.1% Triethylamin) und ergab 4.06 g (22%) N,N-Diethyl-4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-α-((2S, 5S)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid als balgen Schaum.
  • Eine Mischung des Benzhydrylpiperazins von oben (4.06 g, 8.0 mmol), 80 ml trockenes Tetrahydrofuran, 4.24 g (40 mmol) wasserfreies Natriumcarbonat und 1.56 g (8.4 mmol) Methyltosylat wurde bei Rückfluss während 40 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und filtriert, um die anorganischen Salze yu entfernen. Das Verdampfen des Filtrats ergab 6.7 g eines braunen Öls. Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500 mit Dichlormethan enthaftend 0.5% Ethanol und 0.1 Triethylamin) ergab 1.17 g (28%) N,N-Diethyl-4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(αR)- α-((2S,5S )-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid als gelbes Öl. Das α-S-Isomere wurde auch isoliert (1.37 g. 33%).
  • Das αR-Isomere von oben (1.17 g, 2.2 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluorid wie in Beispiel 1 behandelt und ergab 0.82 g (90%) (+)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR R)-α-((2S, 5S)-2,4,5-trimethy-1-piperazinyl)benzyl)benzamid als balgen Feststoff. NMR (CDC13): δ 0.95 (d, J = 6 Hz. 3H); 1.05 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (br m, 6H); 2.05–2.6 (m, 5H); 2.2 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.25 (br m, 2H); 3.5 (br m, 2H); 4.4 (s, 1H); 6.6 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.05 (t, J = 8 Hz 1H; 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H). Titration mit ethanolischer Salzsäure in einer Ethanollösung auf pH 4, gefolgt von einer Ausfällung mit Diethylether, ergab 0.28 g (56%) des Monohydrochloridsalzes als weisses Pulver. Berechnet für C25H35N3O2 HCl 1.25 H2O: C, 64.09; H, 8.28; N, 8.97; Cl, 7.57. Gefunden: C, 64.12; H, 8.29; N, 8.92; Cl, 7.65. [α]D 20 = +22° (absolutes Ethanol, 7 mg/ml). Die relative Stereochemie wurde mit Roentgenstrahl-Kristalkgraphie bestimmt (Molecular Structure Corp., College Station, Texas).
  • BEISPIEL 13
  • (+)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)-α-((2R, 5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
  • Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde nachvollzogen mit 11.62 g (27 mmol) N,N-Diethyl-4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-α-chlorobenzyl)benzamid, hergestellt wie in Beispiel 11, und 9.42 g (82 mmol) (-)-(2R,5R)2,5-Dimethylpiperazin, hergestellt aus D-Ala-D-Ala-diketopiperazin (Bachem Chemicals, Philadelphia, PA), wie von Jung und Rohloff beschrieben (J. Org. Chern. 50, 4909–13 (1985)). Das rohe Produkt wurde gelost in 100 ml Acetonitril und 8.07 g (40 mmol) Tetraethylammoniumfluoridhydrat wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml wässriger 1 N Salzsäure behandelt und mit 200 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit wässrigem 5 M Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und ergaben 8.03 g (75%) N,N-Diethyl-4-(3-(hydroxy-α-((2R,5R)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid als hellbraunen Feststoff.
  • Das Benzhydrylpiperazin von oben (4.11 g, 10.4 mmol) wurde mit 1.6 ml (41.6 mmol) 96% Ameisensäure und 2.3 ml (31.2 mmol) 37% wässrigem Formaldehyd vereinigt. Die Mischung wurde bei 80°C während 18 Stunden gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 6 ml wässriger 6M Salzsäure behandelt und mit Diethyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Wasser verdünnt und mit wässrigem 10 N Natriumhydroxid auf pH = 8 eingestellt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlonnethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergaben 3.71 g eines balgen Feststoffes. Die Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan: Methanol (1–7%) ergab 3.01 g (70%) N,N-Diethyl-4-(3-(hydroxy-α-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid als beilgen Feststoff.
  • Das obige Produkt (2.44 g, 5.9 mmol) wurde gelöst in 20 ml Dimethylformamid mit tert-Butylchlordimethylsilan (1.33 g, 8.9 mmol) und Imidazol und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Diethyfäther extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergaben 2.99 g (96%) eines gelben Öls. Die zwei Diastereomeren des Produkts wurden durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan: Ethanol (0,5–1%) getrennt. Das weniger bewegliche Isomere (Rf = 0.61 auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid/90 : 10 : 1) wurde isoliert und ergab 0.79 g (25%) N,N-Diethyl-4-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)(αR)-α-((2R, 5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzarnid als beigen Festkörper. NMR (CDCl3): δ 0.15 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 0.9–1.3 (m, 12H); 2.0–2.3 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.35–2.6 (m, 3H); 3.0 (m, 1 H); 3.2 (br m, 2H); 3.5 (br m, 2H); 4.45 (s, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.9–7.05 (m, 2H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 8, 2H).
  • Das geerenigte Produkt (0.79 g, 1.51 mmol) wurde in 40 ml Acetonitril mit 0.45 g (2.26 mmol) Tetraethylammoniumfluoridhydrat gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit auf pH = 8 eingestelltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde in absolutem Ethanol gelöst. Die Titration dieser Lösung auf pH = 4.4 mit ethatwlischer Salzsäure, gefolgt von einer Ausfällung mit Diethylether, ergab 0.61 g (87%) (+)-N, N-Diethyl-4(3-(hydroxy-(αR)-α-((2R, 5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamidmonohydrochlorid als beiges Pulver. Berechnet für C25N35N3O2 HCl 0.75 H2O: C, 65.34; H, 8.23; N, 9.14; Cl, 7.71. Gefunden: C, 65.18; H, 8.33; N, 8.94; Cl, 7.52. Massenspektrum (Cl-H4) m/z 410 (M + 1, 100%). [α]D 20 = +10.9 (absolutes Ethanol, c = 19.7 mg/ml). Die Stereochemie des Benzhydrylkohlenstoffes wurde durch Vergleich mit den Diastereomeren von Beispiel 12 durch TLC und NMR zugeordnet.
  • BEISPIEL 14
  • (±)1-4-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl) N,N-diethylbenzamid
  • (±)-4-((αR)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid wurde aus der Verbindung von Beispiel 8 mit den in Beispiel 6, Verfahren A, beschriebenen Verfahren hergestellt. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.1–1.3 (br m, 6H); 1.8 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.1 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.4–3.0 (br m, 5H); 3.15 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 3.1–3.6 (br m, 4H); 5.0 (5, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.6 (d, J-7.5 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.85 (5, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (5, 4H); 9.3 (5, 1H). Berechnet für C27H37N3O2 HCl H2O: C, 66.17; H, 8.23: N, 8.57; Cl, 7.23. Gefunden: C, 66.00; H, 8.24; N, 8.57; Cl, 7.20.
  • BEISPIEL 15
  • (±)((αR*)-α-((2R*, 5S*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • (±)-4-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Beispiel 14) (21.75 g, 0.0499 mol) wurde in 330 ml Methanol: 90 ml Wasser gelöst. Trifluoressigsäure (3.9 ml, 0.0499 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von 14.5 g 5% Palladium auf Kohlenstoff. Die Lösung wurde bei Rückfluss während drei Tagen erhitzt und durch Celit filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–20%) in Dichlormethan enthaltend 1% Triethylamin gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde erneut gelöst in Dichlormethan und mit Wasser bei pH 8 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde über Nacht in Ethylacetat pulverisiert. Eine Filtration ergab 9.09 g (46%) (±)-4-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-2,5-Dimethyl-1- piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als bräunlichen Feststoff.
  • Berechnet für C24H33N3O2 0.5H2O: C, 71.26; H, 8.47; N, 10.39. Gefunden: C, 71.12; H, 8.47; N, 10.49. NMR (300 MHz, COCl3): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.2 (d und br tr, 9H); 1.5 (t, J = 10 Hz, 1H); 2.2 (br m, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.6 (d, J = 9 Hz, 1 H); 2.8 (m, 2H); 3.1–3.5 (br m, 5H); 5.3 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.7(d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2 und 7.3 (ABq, J = 8 Hz, 4H), 9.0 (br s, 1H).
  • BEISPIEL 16
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S 5R*)2 5-Dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid, Smp 178-180°C, wurde aus Beispiel 6 mit den in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt. Berechnet für C24H33N3O2: C, 72.87; H, 8.41; N, 10.62. Gefunden: C, 72.72; H, 8.41; N, 10.47. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.3 (br m, 6H); 1.5 (t, J = 10 Hz, 1H); 2.3 (br m, 1H), 2.45–2.6 (m, 2H), 2.7–2.9 (m, 2H); 3.1–3.5 (br m, 5H), 5.25 (s, 1H); 6.6 (5, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 und 7.4 (AB q, J = 8 Hz, 4H); 9.2 (br s, 1H).
  • BEISPIEL 17
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S* SR*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamol)benzyl)phenylbenzoat
  • Benzoylchlorid (0.338, 2.3 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (0.92 g, 2.1 mmmol) (Beispiel 6) und Triethylamin (0.60 ml, 4.2 mmol) in 20 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde gerührt und dann zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol gereinigt und ergab 0.92 g (74%) (±)-3-((αR*)-α-((2S*,SRG-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylbenzoat NMR (300 MHz. CDCl3): δ 0.9 (d, 3H); 1.2 (d, br t, 9H); 1.9 (t, J = 11 Hz. 1H); 2.1 (dd, 1H); 2.5 (br m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.2–3.6 (br m, 5H); 5.2 (2d, 2H); 5.3 (s, 1H); 5.8 (m, 1H); 7–7.2 (2d, s, 3H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 4H); 7.6 (t, 1H), 8.2 (d, 2H).
  • Das Benzoat wurde gelöst in Ethanol und mit ethandischer Salzsäure auf pH 4.3 titriert. Die Lösung wurde zur Trocknung verdampft. Das Monohydrochloridsalz wurde aus Dichlormethan mit Diethyläther ausgefällt und durch Filtration gesammelt und ergab 0.79 g des hydratisierten Monohydrochbridsalzes als weissen Feststoff. Berechnet für C34H41N3O3 HCl H2O: C, 68.73; H, 7.46; N. 7.07; Cl. 5.97. Gefunden: C. 68.92; H, 7.44; N. 7.11; Cl. 6.03.
  • BEISPIEL 18
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylbenzoat
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylbenzoat wurde aus der Verbindung von Beispiel 14 mit dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.85 (m, 1H); 2.1 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 13 Hz, 1N); 2.5–2.7 (br m, 3H); 2.7 (d, J = 11 Hz. 1H); 2.85 (dd. J1 = 7 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 3.1–3.5 (brm, 5H), 5.1 (d, J = 11 Hz, 1H); 5.15 (5, 1H); 5.15 (d, J = 18 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.3–7.5 (m, 7H), 7.6 (t, 7 Hz, 2H); 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 8.1 (d, 7 Hz, 2H). Berechnet für C34H41N3O3 HCl 1.2 H2O: C, 68.31; H, 7.49; N, 7.03; Cl. 5.93. Gefunden: C, 68.30; H, 7.51; N, 6.96; Cl, 5.95.
  • BEISPIEL 19
  • (±)-4-((αR*)-3-Acetoxy-α-((2S* 5R*)-4-allyl-2.5-dimethyl-1-iperazinyllbenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Lösung von (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-A11y1-2,5imethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (1.2 g, 2.8 mmol, Beispiel 6), Acetanhydrid (0.40 ml, 4.2 mmol) und Trtethylamin (0.80 ml, 5.6 mmol) in 30 ml Dichloromethan wurde über Nacht unter Sückstoff gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit 15 ml 5% Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat (30–100%) in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.94 g (71%) (±)-4-((αR*)-3-Acetoxy-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Schaum. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.75 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 12.5 Hz, 1H); 2.2 (s, 3H); 2.4–2.6 (m, 3H); 2.7 (m, 1H); 2.8 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 3.1 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.1–3.4 (br m, 4H); 5.05 (d, J = 15 Hz, 1H); 5.1 {s, 1H); 5.15 (d, 10 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H) 7.0 (s, 1H); 7.0 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.25 und 7.4 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 7.4(t, J = 8 Hz, 1H).
  • Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Tatration mit ethanolischer Salzsäure in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Salz in einer geringen Menge von Dichlormethan gelöst und mit Diethylether ausgefällt. Die Filtration ergab 0.50 g des hygroskopischen Salzes. Berechnet für C29N39N3O3 HCl H2O: C, 65.46; H, 7.97; N, 7.90; Cl, 6.66. Gefunden: C, 65.43; H, 7.97; N, 8.00; Cl, 6.79.
  • BEISPIEL 20
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*.5R*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl}-4-(diethylcarbamoyl)benzyl}phenyldimethylcarbamat
  • (±)-3-((αR')-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-(hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Beispiel 6) (6.96 g, 0.016 mol) wurde in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Eine 50% Öldispersion von Natriumhydrid (1.15 g, 0.0240 mol) wurde langsam zur Lösung gegeben. Die Reaktion wurde während 15 Minuten gerührt und Dimethylcarbamylchlorid (1.62 ml, 0.0176 mol) wurde langsam zugegeben. Die Reaktion wurde während einer Stunde gerührt, auf Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand (8.34 g) wurde auf Silicagel mit Ethanol (0–10%) in Dichlormethan chromatographiert und ergab 8.10 g (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-)diethykarbamoyl)benzyl)phenyl dimethylcarbamat als gelbes Öl. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 80.95 (d, 3H); 1.05– 1.3 (d, br t, 9H); 1.8 (dd, J 1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1 H); 2.4 (br m, 1H); 2.6 (br m, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 3.1 (s, 3H), 3.3 (br m, 2H); 3.35 (dd, 1H), 3.5 (br m, 2H); 5.1 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 15 Hz, 1H); 5.2 (s, 1H); 5.8 (m, 1H), 6.9 (s, 1H); 7.0 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.3 und 7.45 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Salz in Dichlormethan gelöst und nach derm Ausfällen mit Diethylether wurden 3.98 g des hydratisierten Monohydrochloridsalzes als bräunlicher Feststoff erhalten. Berechnet für C30H42N4O3 HCl H2O: C, 64.21; H, 8.08; N, 9.98; GI, 6.32. Gefunden: C, 64.46, N, 8.04; N, 10.10, Cf, 6.43.
  • BEISPIEL 21
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenyldimethylcarbamat
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenyldimethylcarbamat wurde aus der Verbindung von Beispiel 14 mit dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt. NMR (300 MHZ, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.8 (m, 1N); 2.1 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.4–2.6 (m, 3H), 2.7 (d, J = 11 Hz, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.9 (s, 3H=; 3.0 (s, 3H}; 3.1-3.5 (br m, 5H); 5.1 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 5.1 (d, J = 17.5 Hz, 1H); 5.2 (s, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.9 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.1 (5, 1H); 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (s, 4H). Berechnet für C30H42N4O3 HCl 1.5 N2O: C, 63.20; H, 8.13; N, 9.83; C1, 6.22. Gefunden: C, 63.09; H, 8.19; N, 9.78; Cl, 6.27.
  • BEISPIEL 22
  • (±)-3-((αR")-α-((2R*.5S*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-4 diethylcarbamoyl)benzyl)phenylpivalat
  • (±)-3-((αR*)α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(diethylcarbamoyl)benzyl)phenylpivalat wurde aus der Verbindung von Beispiel 14 und Trimethylacetylchlorid nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1–1.3 (br m, 6H); 1.35 (s, 9H); 1.9 (m, 1 N); 2.1 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 11 Hz, 1 H); 2.45 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.35 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.2–3.6 (br m, 4N), 5.1 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 5.2 (s, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.0 (d. J = 8 Hz, 1H); 7.3 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 und 7.45 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Berechnet für C32H45N3O3 HCl 0.5 H2O: C, 68.00; N, 8.38; N, 7.43; Cl, 6.27. Gefunden: C, 67.88; H, 8.38; N, 7.42; Cl, 6.33.
  • BEISPIEL 23
  • N-4-((αR*)-α-((2R*.5S*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyll-3-hydroxybenzyl)benzoyl)-L-ohenylalanyl-L-leucin
  • Eine Lösung von Carbobenzyloxy-L-phenylalanin (5.00 g, 16.7 mmol), L-leucintert-butylestefhydrochlorid (3.74 g, 16.7 mmol), Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (7.39 g, 16.7 mmol) und Triethylamin (4.66 ml, 33.4 mmol) in 250 ml Acetonitril wurde während 1.5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 750 ml Ethylacetat aufgenommen und sequentie(I mit 500 ml 5% Zitronensäure, 500 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 250 ml Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethylacetat gereinigt und ergab 6.52 g tert-Butyl-N-((benzyloxy)carbonyl)-L-phenylalanyl-L- leucin als weissen kristallinen Feststoff.
  • Ein Teil des geschützten Dipeptids (0.50 g, 1.1. mmol) wurde vereinigt mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 g) in 100 ml Methanol und unter Wasserstoff reduziert auf einem Pan Hydrogenator während drei Stunden. Die Mischung wurde filtriert und zur Trocknung konzentriert und ergab 0.35 g (98%) tert-Buty1-L-phenylalanyl-L-leucinat.
  • Das rohe Lithiumsalz der (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-A11y1-2,5-dimethyl-1- piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsiyioxy)benzyl)benzoesäure (0.52 g, 1.0 mmol) (Beispiel 8, infra) wurde mit ethanolischer Salzsäure in die freie Säure umgewandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde die Carboxylsäure mit dem tert-Butyl-L-phenylalanyl-L-leucinat, Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (0.47 g, 1.0 mmol), und Triethylamin (0.16 ml, 1.0 mmol) in 20 mi Acetonitril vereinigt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung in 20 ml Ethylacetat aufgenommen, zweimal mit 20 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und filtriert. Die organische Schicht wurde über Natriumsutfat getrocknet und zur Trocknung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol gereinigt und ergab 0.45 g (53%) tert-Butyl-N-((αR*)-α((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-pipiazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leucin als weissen Feststoff.
  • Ein Teil des Benzhydrylpiperazins von obn (0.36 g, 0.44 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0.12 g, 0.67 mmol) in 10 ml Acetonitril während einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol gereinigt und es wurden 0.180 g (58%) tert-Butyl-N-((αR*)-α-({2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(hydroxybenzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leucinat als weisser Feststoff erhalten.
  • Ein Teil des tert-Burylesters (0.17 g, 0.25 mmol) wurde während einer Stunde in 10 ml Trifluoressigsäure gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der resultierte Feststoff wurde unter hohem Vakuum getrocknet und ergab 0.190 g (86%) N-(4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyt-1-piperazinyl)-3-(hydroxybenzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leucin als Satz der Trifluorssigsäure. Berechnet für C38H48N4O5 2 C2HF3O2 H2O: C, 56.88; N, 5.91; N, 6.32. Gefunden: C, 57.15; N, 5.80; N, 6.23.
  • BEISPIEL 24
  • N-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperaxinyl-3-hydroxybenzylybenzoyl)-L-phenylalanyl-L-leucin
  • N-4-((αR*)-α-((2S*, 5R*)-4-Ally-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)-L-phenylalanyl-L-leucin wurde hergestellt aus (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromobenzyl)phenol (Beispiel 1) mit den im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d,J = 6 Hz, 3H); 0.92 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6Hz, 1H); 1.17(d, J = 6 Hz, 2H); 1.24 (d, J = 6 Hz, 2H); 1.39 (d, J = Hz, 1H); 1.5–2.4(m, 4H); 2.55–3.15 (rn, 5H); 3.2–4.0 (m, 3N); 4.1–4.8 (m , 3H); 5.4–6.0 (m, 4H); 6.5–8.5 (m, 13H). Berechnet für C35N48N4O5 2.7 C2NF3O2: C, 54.95; N, 5.39; N, 5.91. Gefunden: C, 54.70; H, 5.62; N, 5.76.
  • BEISPIEL 25
  • (±)-N-4-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2 5-dimthyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)glycylglycin
  • N-Carbobenzyloxyglycin (2.1 g, 10mmol) und Glycin-tert-butylester (1.3 g, 10 mmol) wurden unter Verwendung von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino} phosphoniumhexafluorophosphat (4.4 g; 10 mmol) und Triethylamin (1.5 g, 15 mmol) in Acetonitril nach dem irn Beispiel 23 beschriebenen Verfahren gekuppelt und es wurden 2.5 g (79%) N-Carbobenzyloxyglycylglycin-tert-butylester nach Chromatographie auf Silicagel erhalten.
  • Die Carbobenzyloxy-Gruppe wurde, wie in Beispiel 23 beschrieben, vom Dipeptid (1.0 g, 3.1 mmol) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff entfernt und es wurde der Glycylglycin-tert-butylester (0.57 g, 3.0 mmol, 99%) erhalten.
  • Das Dipeptid (0.41 g, 2.1 mmol) wurde mit dem Lithiumsalz der (±)N-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoesäure (1.1 g, 2.1 mmol) von Beispiel 6, Verfahren B gekuppelt und der tert-Butylester und Silylether wurden nach dn in Beispiel 23 beschriebenen Vertahren entfernt und es wurden 0.64 g (34%) (±)N-4-((αR* oder S*)-α-(traps-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoyl)glycylglycin als Trifluoroacetatsalz erhalten. Berechnet für C27H34N4O5 3.5 CF3OOOH: C, 45.70, H, 4.23; N, 6.27. Gefunden: C, 45.55; H, 4.50; N, 6.08.
  • Ein kleiner Teil wurde für die NMR-Analyse in das freie Amin umgewandelt. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6Hz, 3H); 1.05 (d, J: = 6Hz, 3H); 1.9 (m, 1 N); 2.1 (dd, J = 6.5 Hz und J = 10 Nz, 1 N); 2.4 - 2.7 (m, 3H); 2.7 (d, J = 10 Hz, 1 N}; 2.8 (dd, J = 7 Hz und J = 10 Hz, 1H); 3.15 (dd, J = 4 Hz und J = 13.5 Hz, 1N); 3.3 (d, J = 4 Hz, 2H); 3.8 (d, J = 5 Hz, 2H); 5.0 (s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.8 (m, 1H); 6.8 (2d, J = 8 Hz, 2H); 6.8 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.25 (br t, J = 3 Hz, 1H); 7.45 und 7.8 (AB q, J = 8 Hz, 4H); 8.8 (br t, J = 5 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 26
  • (±)-4 ((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl)benzyl-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Mischung von 3-Bromobenzylalkohol (15.0 g, 80 mmol). tert-Butylchlorodiphenylsilan (22.9 ml, 88 mmol), Imidazol (12.0 g, 176 mmol) und 75 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit Diethylether 5 extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser und Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das resultierende Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan gereinigt und ergab 23.7 g (70%) 3-Bromobenzyl-tert-bButylchlorodiphenylsilylether als ein farbloses Öl.
  • Beginnend mit dem Silylether von oben (23.72 g, 56 mmo1), wurde das Verfahren von Beispiel 11 durchgeführt, unter Verwendung von rans-2,5-Dimethylpiperazin und es wurde (±)-4-((αR* oder S*)-α-(rans-2,5-Dimethyl-1- piperazinyl)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid als Mischung der Diastereomeren erhalten. Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500 rnit Diehlormethan : Ethanol : Triethylamin/100 : 1–1.5 : 0.1) ergab 3.21 g (26% von Benzhydry(chlorid) des beweglicheren Isomeren (Rf = 0.39 auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxide/90 : 10 : 1), das mit Allylbromid wie in Beispiel 1 behandelt wurde und es wurden 3.15 g (929%) (±)-4-((αR* oder S*)-α-((2R*, 5S*)-4-Allyl-2, 5-d methyl-1-piperazinyl)-3-((tert-butyldiphenylsilyloxy}methyl)benzyl-N,N-diethylbenzamid als schwach gelbes Glas erhalten.
  • Das obige Produkt (3.15 g, 4.6 mmol) wunde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (1.4 g, 9.2 mmol) in Acetonitrillösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Die Chromatographie des rohen Produktes auf Siücagel rnit Dichlormethan : Methanol (90:10) ergab 1.91 g (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl}benzyl}-N,N-diethylbenzamid als wissen Feststoff. NMR (CDCl3): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3N); 1.2 (d, J = 6 Hz und br m, θH); 1.8 (br s, 2H); 2.15 (t, J = 9 Hz, 1H); 2.5 (m, 3H); 2.8 (m, 2H); 3.2–3.7 (br m, 5H); 4.6 (s, 2H); 5.1–5.3 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 7.1–7.5 (m, 8H). Eine Lösung des Produktes (0.50 g, 1.1 mmol) in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4.5 titriert, konzentriert und mit Diethylether zur Ausfällung von 0.43 g (80%) of the Monohydrochloridsaizes behandelt. Berechnet für C28H39N3O2 NCl 0.5 H2O: C, 67.93; H, 8.35; N, 8.49; Cl, 7.16. Gefunden: C, 68.02; N, 8.38; N, 8.48; Cl, 7.10. Massenspektrum (Cl-CH4): mlz 450 (M+1, 100%). 432 (39%).
  • BEISPIEL 27
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S* 5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N-{2-((2-aimino-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)benzamid
  • Eine Lösung von rohem (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*}-4 Allyl-2,5-dimethyl-1- piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(2-((2-amino-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)benzbenzoesäure (2.5 g, 3.4 mmol, Beispiel 5), Glycinglycineamidhydrochlorid (Sigma Chemical Co.) (1.0 g, 6.0 mmol), Triethylamin (3.3 ml, 26 mrnol), und Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (5.8 g, 13 mmol) in 100 ml Dimethylformamid wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die . Reaktion wurde in 450 ml wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 350 ml Wasser gewaschen, gefolgt von 50 ml Salzsole, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dern Entfernen des Lösungsmittels wurden 0.80 g eines Öls erhalten, welches durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (5–20%) in Dichlormethan gereinigt wurde und 0.20 g (12%) (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyi)-3-hydroxybenzyl)-N-(2-((2-amino-2-0xcethyl)amino)-2-oxoethyl)benzamid als weissen Schaum ergab. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.9– 1.2 (br m, 6H); 1.8 (br m, 1H); 2.1 (br m, 1H); 2.5–3.0 (br m, 5H); 3.2 (br m, 1H); 3.6 (d, J = 6 Hz, 2H); 3.9 (d, J = 6 Hz, 2H); 4.9–5.3 (br m, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (m, 3H); 7.2 (m, 3H); 7.5 und 7.8 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 8.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 8.75 (t. J = 5.8 Hz, 1H); 9.4 (s, 1N).
  • Das Amin wurde durch Lösen in Ethanol und Titrieren mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.5 in das Monohydrochkxidsalz umgewandelt. Das Salz wurde mit Diethylether ausgefällt und ergab 0.083 g des hygroskopischen Salzes als weissen Schaum.
  • BEISPIEL 28
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-{trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Das weniger bewegliche Isomere (Rf = 0.35 auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid/90 : 10 : 1; 3.70 g, 309%) von (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-((tert-butyldiphenylsiloxy)methyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid (3.70, 5.7 mmol) von Beispiel 26 wurde mit Allylbromid wie in Beispiel 1 behandelt. The product (3.70 g, 5.4 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluoridehydrat wie in Beispiel 26 behandelt und es wurden 2.20 g (90%) (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff erhalten. NMR (CDCl3): δ 1.0 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (d, J = 7 Hz, und brm, 9H); 1.7 (brs, 1H); 1.8 (dd, J1 = 14, J2 = 8 Hz, 1H); 2.15 (dd, J1 = 14, J2 = 8 Hz, 1H); 2.4–2.7 (m, 3H); 2.7–2.95 (m, 2H); 3.2–3.7 (br m, 5H); 4.65 (s, 2H); 5.1–5.3 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 7.15–7.4 (m, 8H). Das Produkt (0.50 g, 1.1 mmol) wurde wie in Beispiel 26 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt und es wurden 0.39 g (72%) eines beigen Feststoffes erhalten. Berechnet für C28H39N3O2 NCl 0.75 H2O: C, 67.31; H, 8.37; N, 8.41; Cl, 7.10. Gefunden: C, 67.60; H, 8.36; N, 8.46; Cl, 7.16. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 450 (M + 1, 100%), 432 (36%).
  • BEISPIEL 28
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4 Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • 2,6-Difluorophenol (8.6 g, 66 mmol} wurden mit tert-Butylchiorodimethylsilan (17.4 g, 0.12 mol) und Imidazol (13.1 g, 0.19 mol) nach dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt und es wurden 3.41 g (83%) tert-Butyldimethylsilyl-2,6-difluorophenylether erhalten.
  • Eine Lösung des Silylethers (10.23 g, 42 mmol) in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf –70°C unter Stickstoff gekühlt und sec-Butyllithium (38.2 ml, 1.1 M Lösung in Cyclohexan) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unterhalb von –60°C gehalten wurde. Nach zwei Stunden wurde die kalte (–70°C) Lösung über eine Kanüle unter Stickstoff zu einer kalten (–70°C), wie in Beispiel 11 hergestellten Lösung von 4-Formyl-N,N-diethylbenzamid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unterhalb von –70°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Satzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergab ein gelbes Öl. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500, Dichlormethan : Ethanol/100 : 0.75) ergab 10.45 g (55%) 4-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,4-difluoro-α-hydroxybenryl)-N,N-diethylbenzamid als durchsichtigen Gummi.
  • Unter Verwendung der Verfahren in Beispiel 1 wurde der fluorisierte Benzhydrylalkohol (10.45 g, 23.0 mmol) nacheinander mit Thionylchlorid und trans-2,5-Dimethylpiperazin behandelt. Die silylschützende Gruppe wurde im Verlauf der Reaktionssequenz gespalten.
  • Die zwei Diastereomeren von (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid wurden durch Chromatographie auf Silicagel (Water Prep 500 mit Dichlormethan : Ethanol : Triethylamin/100 : 0.5–1.5 : 0.1) isoliert. Das beweglichere Isomere ergab 2.08 g (17% des Benzhydrylalkohols) eines weissen Feststoffes.
  • Eins Mischung des beweglichen Isomeren von oben (1.57 g, 3.6 mmol), 25 ml Dimethylformamid und 0.32 ml (3.7 mmol) Allylbromid wurden unter Stickstoff während 18 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit 1–4 % Methanol in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.68 g (40%) (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als ein beiges Harz. NMR (CDCl3): δ 1.0–1.3 (m, 12H); 2 (br t, J = 10 Hz, 1H); 2.2 (br t, J = 10 Hz, 1H); 2.4–2.7 (m, 3H); 2.9–3.1 (m, 2H); 3.2– 3.7 (br m, 5H); 5.2–5.3 (m, 2H); 5.7 (s, 1H); 5.9–6.1 (m, 1H); 6.25 (dd, J1 = 22 Hz, J2 = 9 Hz 1H); 6.75 (t, J = 9 Hz, 1H); 7.3 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 2H). Eine Lösung des Produktes in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt, so dass 0.56 g (77 %) des Monohydrochloridsalzes als beiger Feststoff ausfällt wurde. Berechnet für C27H35F2N3O2 HCl 1.5 N2O: C, 60.61; H, 7.35; N, 7.85; Cl, 6.63. Gefunden: C, 60.45; H, 7.33; N, 7.82; Cl, 6.69. Massenspektrum (Cl-CH4) m/z 472 (M + 1, 49%), 318 (19%). 153 (100%).
  • BEISPIEL 30
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Das weniger bewegliche Isomere (+)-4-((αR* oder S*)-(trans-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid von Beispiel 29, (2.72 g, 5.0 mmol) wurde in 40 mL Dimethylformamid aufgeschlämmt. A1lylbromid (0.44 ml, 5.1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 18 Stunden auf 50°C unter Stickstoff erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit 1–10% Methanol in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.56 g (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als gelbes Öl.
  • Eine Mischung des diallylierten Produktes von oben (0.40 g, 0.78 mmol), 0.16 g von 5% Palladium auf Kohlenstoff und 15 mg (0.078 mmol) p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methanol wurde bei Rückfluss unter Stickstoff während 18 Stunden erhitzt Nach dem Filtrieren durch Celit wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel mit 1m5% Methanol in Dichlormethan gereinigt und es wurden 0.10 g (27%) (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als farbloses Glas erhalten. NMR (CDCl3): δ 1–1.3 (m, 12H); 2.0 und 2.2 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 6 Hz, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 3.2 und 3.5 (br m, 5H); 5.15 (m, 3H); 5.7 (br s, 1H); 5.85 (m, 1H); 6.8 (t, J = 9 Hz, 1H); 7.0 (Quartett, J = 8 Hz, 1H); 7.25 (m. 4H). Eine Lösung des Produktes in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.5 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt, so dass 72 mg (65%) des Monohydrochloridsalzes als beiger Feststoff ausgefällt wurde. Berechnet für C27H35N4O2 HCl 1.75 H2O: C, 60.10; H, 7.05; N, 7.78; Cl, 6.57. Gefunden: C, 60.07; H, 7.37; N, 7.76; Cl, 6.63. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 472 (M + 1, 100%), 471 (M, 9%), 318 (15%), 153 35%).
  • BEISPIEL 31
  • (±)-4-(α-(trans-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzarnid
  • tert-Butyldimethylsilyl-2-fluorophenytether (2.73 g, 12 mmol), hergestellt aus 2-Fluorophenol mit dem Verfahren von Beispiel 1, wurde mit sec-Butyllithium (11 ml 1.1 M Lösung in Cyclohexan) und 4-Formyl-N,N-diethylbenzamid, (2.46 g, 12 mmol) aus Beispiel 11, nach dem im Beispiel 29 beschriebenen Verfahren behandelt. Chromatographie auf Silicagel mit 1% Methanol in Dichlormethan ergab 1.77 g (34%) 4-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-fluoro-α-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte.
  • Das Benzhydrol von oben (1.77 g, 4.1 mmol} wurde mit Thionylchlorid (0.45 ml, 6.2 mmol) nach dam Verfahren in Beispiel 1 behandelt. Das rohe Produkt (etwa 4.1 mmol) wurde mit trans-2,5-Dimethylpiperazin (1.64 g, 14.3 mmol) wie in Beispiel 1 behandelt. Chromatographie auf Silicaget mit 1–7% Methanol in Dichloromethan ergab 0.44 g (20% des Benzhydrochlorids) (±)-4-(α-(trans-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-fluorobenzyl)-N,N-diethyJbenzamid als gelbes Öl.
  • Das Benzhydrylpiperazin von oben (0.44 g, 0.83 mmol) wurde mit Allylbromid (0.74 ml, 0.85 mmol) und wasserfreiem Natriumcarbonat (0.44 g, 4.2 mmol) wie in Beispiel 1 behandelt. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromotographie gereinigt (Silicagel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid/90 : 10 : 1) und ergab 0.37 g (78%) (±)-4-(α-(trans-4-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-5-(tertbutyldimethylsilyloxy)-2-fluorobenzyl)-N,N-diethylbenzamid als gelbes Öl. Eine Reaktion mit Tetraethyfarnmoniumfluoridhydrat in Acetonitrtl, wie in Beispiel 1, mit nachfolgender Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol/4 : 1 ergab 0.24 g (77%) (±)-4-(α-(trans-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-2-fluoro-5-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als schwach gelbbraunes Harz. NMR (CDCl3): δ 1.0–1.3 m, 12H); 20–2.3 (m, 2H); 2.5–3.05 (m, 5H); 3.2–3.6 (br m, 5H); 5.1–5.3 (m, 2H); 5.25 und 5.55 (s, 1 H); 5.7–6.0 (m, 1 H); 6.5–7.2 (m, 3H); 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 2H). Eine Lösung des Produkts in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt, so dass 0.21 g (63%) des Monohydrochlorids als weisses Pulver ausgefällt wurden. Berechnet für C27H36FN3O2 HCl 1.25 H2O: C, 63.27; H, 7.77; N, 8.20; Cl, 6.92. Gefunden: C, 63.33; H. 7.78; N, 8.24; Cl, 7.00. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 454 (M + 1, 100%), 453 (M, 69%), 300 (179%), 153 (95%).
  • BEISPIEL 32
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Mischung von 3-Bromanilin (46.8 ml, 0.43 mol), 1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-bis-(N,N-dimethylamino)disilethylene (121 ml, 0.43 mol) und Zinkiodid (0.69 g, 2.1 mmol) wurde während 5 Stunden unter Stickstoff auf 140°C erhitzt. Vakuumdeistillation (108–113°C, 2 mm Hg) des rohen Produkts ergab 46.65 g (46%) 1-(3-Bromphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2.5-disilacyclopentan als schwach gelbes Öl.
  • Das geschützte Anilin (23.64 g, 0.101 mol) wurde mit n-Butyllithium (1.5 M in Hexan, 66 ml, 0.101 mol) und 4-Formyl-N,N-diethylbenzamid (20.70 g, 0.101 mol) wie in Beispiel 11 behandelt. Chromatographie des rohen Produkts auf Silicagel (Waters Prep 500, Dichloromethan : Ethanol/100 : 1–3) ergab 7.59 g (259%) 4-(3-amino-α-hydroxybenzyl)N,N-diethylbenzamid als schwach gelben hygroskopischen Feststoff.
  • Das Produkt (25 mmol) wurde mit 2 M ethanolischer Salzsäure (20 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Toluol geschüttelt und erneut verdampft, um das restliche Ethanol zu entfernen. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in Dichlormethan suspendiert, 2.7 ml (37.5 mmol) Thionylchlorid wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und erneut verdampft, um das überschüssige Thionylchlorid auszutreiben. Das rohe Produkt (etwa 25 mmol) wurde dann mit trans-2,5-dimethylpiperazin (28.5 g, 0.25 mol) in Toluol wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel Waters Prep 500, Dichlormethan : Ethanol : Triethylamin/100 : 1.5–3 : 0.1) gereinigt und es wurden 3.71 g (38%) (±)-4-α-(trans-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid a1s gelber Feststoff erhalten.
  • Das Benzhydrylpiperazin (3.71 g, 9.4 mmol) wurde mit Allylbromid (0.83 ml, 9.6 mmol) und wasserfreiem Natriumcarbonat {5.0 g, 47 mmol) wie in Beispiel 1 behandelt und es wurde (±)-4-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid erhalten. Die zwei Diastereomeren im Produkt wurden durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500, Dichlormethan : Ethanol : Triethylamin/100 : 0.5–1 : 0.1) und es wurden 1.01 g (25%) des beweglicheren Isomeren (Rf = 0.48 auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid/90 : 1 : 0 : 1) als weisser Feststoff erhalten. NMR (CDCl3): δ 1.0 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (br m, 6H); 1.9 (t, J = 9 Hz, 1H); 2.1 (t, 1H); 2.4–2.9 (m, 6H); 3.1–3.7 (m, 6H); 5.1–5.2 (m, 3H); 5.7–6.0 (m, 1H); 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.8 (d. J = 8 Hz. 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H). Eine Lösung des Produkts (0.10 g, 0.23 mmol) in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4.5 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt, so dass 74.6 mg (67%) des Monohydrochloridsalzes als beiger Feststoff ausgefällt wurden. Berechnet für C27H36N4O NCl 0.75 H2O: C, 66.92; H, 8.42; N, 11.56; Cl, 7.32. Gefunden: C, 66.97; H, 8.45; N, 11.51; Cl, 7.43. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 435 (M + 1, 26%), 281 (65%), 153 (100%).
  • BEISPIEL 33
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Das weniger bewegliche Isomere (Rf = 0.44 auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid 190 : 10 : 1) aus der Chromatographie von (±)-4-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid von Beispiel 32 wurde isoliert. NMR (COCl3): δ 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (br m, 6H); 1.9 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.4–2.9 (m, 5H); 3.1–3.7 (m, 7H); 5.1–5.2 (m, 3H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.55 (dd, J1 = 10, J2 = 2 Hz, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H}; 7.2 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.3 (d, J = 8, 2H). Eine Lösung des Produkts (0.33 g, 0.76 mmol) in absolutem Ethanol wurde mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4.5 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt, so dass 0.20 g (55%) des Monohydrochloridsalzes als rosa Feststoff ausgefällt wurden. Berechnet für C27H38N4O HCl 0.75 N2O: C, 66.92; H, 8.42; N, 11.56; Cl, 7.32. Gefunden: C, 67.01; H, 8.42; N, 11.51; Cl, 7.30. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 435 (M + 1, 49%), 281 (19%), 153 (71%).
  • BEISPIEL 34
  • (±)-4-(3-Hydroxy)-α-(cis-3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Mischung von (±)-4-(3-((tert-Butyldimethylsilyloxy)-α-(cis-3,5-dimethyl-1- piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid (18.5 g, 36.5 mmol) (aus Beispiel 11), 88% Ameisensäure (5.1 g, 110 mmol) und 37.6% Formaldehyd (2.8 g, 95 mmol) wurde über Nacht bei 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 20 ml 7.2 M Salzsäure wurde langsam zugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt und dann mit 3 × 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trocknung verdampft und ergaben 12.6 g (84%) (±)-4-(3-Hydroxy)-α-(cis-3,4,5-trimethyl-1piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid als bräunlichen Schaum. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.0–1.3 (br m, 2d, J = 6 Hz und J = 6 Hz, 12H); 2.3 (br dd, 2H), 2.6 (s, 3H); 2.1–3.0 (br m, 4H); 3.2–3.6 (br m, 4H); 4.2 (s, 1H), 6.1 (d, J = 1 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.9 (s, 1H); 1.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 1.25 and 1.40 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Ein Teil des Produktes wurde in Dichlormethan : Ethanol gelöst und mit einem Überschuss etherischer Salzsäure in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde erneut in einer geringen Menge Dichlormethan gelöst. Diethylether wurde zugegeben und ergab einen öligen Niederschlag, der beim Rühren erstarrte. Eine Filtration ergab das hydratisierte Dihydrochloridsalz. Berechnet für C25H35N3O2 2HCl 1.5 H2O: C, 58.93; H, 7.91; N, 8.25; Cl, 13.92. Gefunden: C, 58.84; H, 1.89; N, 8.09; Cl, 13.69.
  • BEISPIEL 35
  • (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(benzolsulfonamidobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Benzolsulfonylchlorid (150 ml, 1.8 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Beispiel 32) in 20 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während dem Rühren über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser bei pH 8 gewaschen und zur Trocknung konzentriert und ergab 0.56 g braunes Öl. Das Öl wurde auf Silicagel (Waters Prep 500A) mit Ethanol (0–19%) in Dichlormethan enthaltend 0.1% Triethylamin gereinigt und ergab 300 mg (29%) (±)-4-((αR* oder S*)-α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(benzolsulfonamido)benzyl)-N,N-diethylbenzamid. NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.2–2.6 (m, 3H); 2.6–2.8 (m, 2H}; 3.1–3.6 (br m, 4H), 3.25 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 12.5 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.9–7.2 (m, 6H); 7.3–7.5 (m, 5H), 7.7 (Hälfte von AB q, J = 8 Hz, 2H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit einem Überschuss an ethanolischer Salzsäure in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Das Produkt wurde aus Ethanol mit Diethylether ausgefällt und ergab 230 mg des hydratisierten Dihydrochloridsalzes als weissen Feststoff. Berechnet für C33H42N4O3S 2HCl 1.25 H2O: C, 59.14; H, 6.99; N, 8.36; Cl, 10.58; S, 4.78. Gefunden: C, 58.79; H, 7.06; N, 8.72; Cl, 10.72; S, 4.78.
  • BEISPIEL 38
  • (±)-trans-4-(α-(Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-formamidobenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • (±)4-(α-(trans-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-aminobenzyl)-N,N-diethylbenzamid (0.42 g, 0.97 mmol) (Beispiel 32, Infra) wurde in 15 ml Ethylformat gelöst und bei Rückfluss über Nacht unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktion wurde zur Trocknung konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–10%) in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.23 g (51 %) (±)-trans-4-α-(4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-formamidobenzyl)-N,N-diethylbenzamid. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.0 (m, 3H); 1.2 (d, m, 9H); 1.8–2.2 (m, 3H); 2.4–2.9 (m, 5H); 3.2–3.6 (m, 5H); 5.1–5.3 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.7–7.8 (m, 8H); 7.9–8.1 (m, 1H); 8.6–8.9 (m, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Die Lösung wurde zur Trocknung konzentriert. Der resultierende Schaum wurde in einer geringen Menge Ethanol gelöst und mit Diethylether ausgefällt und ergab 0.96 g des hydratisierten Monohydrochloridsalzes als weissen Feststoff. Berechnet für C28H38N4O2 HCl 1.5 H2O: C, 63.92; H, 8.05; N, 10.65; Cl, 6.74. Gefunden: C, 64.21; H, 7.96; N, 10.77; Cl, 6.92.
  • BEISPIEL 37
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)benzyl)phenol
  • Eine Lösung von rohem Lithium-(±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoat (2.7 g, hergestellt aus 5.4 mmol von Beispiel 2 durch das Verfahren in Beispiel 6, Verfahren B) in 50 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Thionylchlorid (0.60 ml, 8.0 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während einer Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter 25°C entfernt. Der Rückstand wurde erneut gelöst in 100 ml Aceton und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Natriumacid (1.7 g, 27 mmol) in 15 ml Wasser wurde der Mischung zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C während einer Stunde (mit einem entsprechenden Schutzschild) gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 85 ml Wasser verdünnt und das Aceton wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 1H Natriumhydroxid basisch gemacht und das Acylazid wurde mit 500 ml Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 250 ml Toluol verdünnt und das Lösungsvolumen wurde auf 75 ml konzentriert. Benzylalkohol (1.1 ml, 11 mmol} wurde zugegeben und die Reaktion wurde während zwei Tagen auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan gefolgt von Dichlormethan gereinigt und es wurden 2.89 g (89 %) des Urethans als gelbes Öl erhalten.
  • Ein Teil des geschützten Produkts (1.4 g, 2.4 mmol) und Tetraethylammoniumfluoridhydrat wurden über Nacht in 20 ml Acetonitril gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Überschuss wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–5%) in Dichlormethan gereinigt und es wurde (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*),4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(((benzyloxy)carbonyl}amino)benzyl)phenol als klares Öl erhalten. NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz 3H); 1.85 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J, = 10 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.4–2.9 (m, 5H); 3.3 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 5.1 (m, 3H); 5.2 (s, 2H); 5.8 (m, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz. 1H); 6.9 (m, 2H); 7.1 (m. 3H); 7.4 (m, 6H). Das Amin wurde gelöst in Ethanol und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 1.7 titriert. Die Lösung wurde in einem minimalen Volumen konzentriert und das Salz wunde mit Diethyläther gefällt und ergab 0.9 g (46%) eines weissen Feststoffes. Berechnet für C30H35N3O3 HCl N2O: C, 66.72; H. 7.09; N, 7.78; Cl. 6.56. Gefunden: C, 66.93; H, 7.07; N, 7.81; Cl, 6.60.
  • BEISPIEL 38
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol (37.15 g, 0.11 mol) von Beispiel 9 wurde mit 5% Palladium auf Kohlenstoff (24.0 g) und Trifluoressigsäure (9.3 ml, 0.12 mol) in Methanol : Wasser wie in Beispiel 15 behandelt und es wurden 13.13 g (40%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weisser Feststoff erhalten. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.5 (t, J = 10 Hz, 1H); 1.9 (br s, 1H); 2.2 (br m, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 5.2 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.4 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.35 (m, 1H). Ein Teil (0.319 g, 1.1 mmol) wurde in absolutem Ethanol aufgeschlämmt und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt und ergab 0.179 g (84%) des Monohydrochloridsalzes als weisses Pulver. Berechnet für C19H24N2O HCl 0.75 H2O: C, 65.88; H, 7.71; N, 8.09; Cl, 10.24. Gefunden: C, 65.91; H, 7.72; N, 7.98; Cl. 10.26. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 297 (M + 1, 100%), 183 (25%), 113 (2.4%).
  • BEISPIEL 39
  • (±)-3-((αR')-α-((2R*,5S*)-2,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)1-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol (100 g, 3.4 mmol) von Beispiel 38 wurde mit 37% wässrigem Formaldehyd (0.76 ml, 10.2 mmol) und 96% Ameisensäure (0.53 ml, 13.6 mmol) wie in Beispiel 13 behandelt und ergab 0.70 g eines beigen Feststoffes. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (1–4%) ergab 0.20 g (31%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weissen Feststoff. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.7 (t, J = 10 Hz, 1H); 2.0 (t, J = 10 Hz, 1H); 2.1 (s, 3H); 2.15 (br m, 1H); 2.4 (br m, 1H); 2.6 (m, 2H); 5.15 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (d, J = 7 Hz, 2H); 7.3 (d. J = 7 Hz, 2H); 7.3 (m, 1H); 9.2 (s, 1H). Ein Teil (0.190 g, 0.61 mmol) wurde in absolutem Ethanol aufgeschlämmt und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt und ergab 0.27 g (74%) des Monohydrochloridsalzes als weissen Feststoff. Berechnet für C20H26N2O HCl: C, 69.45; H, 7.87; N, 8.10; Cl, 10.25. Gefunden: C, 69.17; H, 7.82; N, 8.13; Cl, 10.30. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z: 311 (M + 1, 100%), 310 (M+, 38%), 183 (58%), 127 (10%).
  • BEISPIEL 40
  • (±)-3-((αR*)-α-(2R* 5S*)-2,5-Dimethyl-4-ethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • Eine Lösung von (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol (:t:)-3-<<αR*)-α-<<2A*.5S*)-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol aus Beispiel 38 in 2.5 ml 7 M ethanolischer Salzsäure wurde zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton : Wasser (3 : 2) gelöst. Natriumacetattrihydrat (2.5 g, 18.3 mmol), Acetaldehyd (0.34 ml, 6.1 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0.63 g, 10.1 mmol) wurden zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 18 Stunden wurde die Mischung mit wässriger 1 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 10 M wässrigem Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung eingedampft und ergaben 2.00 g eines weissen Feststoffes. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (1–10%) ergab 0.30 g (15 5%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-Dimethyl-4-ethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weissen Feststoff. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (m, 6H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.85 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.4–2.7 (m, 4H); 2.75 (br d, J = 10 Hz, 1H); 4.9 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2–7.3 (m, 5H); 9.25 (s, 1H). Das Produkt (0.30 g, 0.92 mmol) wurde in absolutem Ethanol aufgeschlämmt und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert, konzentriert und mit Diethylether behandelt zur Ausfällung von 0.26 g (78%) des Monohydrochloridsalzes als weisses Pulver. Berechnet für C21H20N2O HCl 0.75 H2O: C, 67.36; H, 8.21; N, 7.48; Cl, 9.47. Gefunden: C, 67.52; H, 8.18; N, 7.49; Cl, 9.51. Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 325 (M + 1, 48%), 324 (M+, 34%), 183 (100%), 141 (55%).
  • BEISPIEL 41
  • N,N'-Ethylendioxy)diethylen)bis(4-((R*)-α-((2S*,SR*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
  • Ein Lösung des rohen Lithiumsalzes der (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoesäure (6.6 g, hergestellt aus 13 mmol von Beispiel 1 mit dem Verfahren von Beispiel 6, Verfahren B) in 150 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Thionylchlorid (1.4 ml, 20 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum unter 25°C entfernt und der Rückstand wurde wieder mit Toluol eingdampft, um das restliche Thionylchlorid zu entfernen.
  • Das Säurechlorid-Zwischenprodukt wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Ein Lösung von 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan (0.97 ml, 6.6 mmol, Dr. Theodore Schuchardt & Co., Hohenbrunn, Deutschland) und Triethylamin (3.8 ml, 27 mmol) in 30 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion wurde während drei Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde erneut in 100 ml Diethylether gelöst und mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 4.95 g (79%) N,N'-Ethylendioxy)diethylen)bis(4-((R*)-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-3-(tert-butyldimethyisilyloxy)benzyl)benzamid als dunkler Schaum erhalten.
  • Das Produkt wurde in 150 ml Acetonitril : Dichlormethan (2 : 1) gelöst und Tetraethylammoniumfluoridhydrat (2.0 g) wurde zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dimethylformamid (0–4%) in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.88 g (22%) N,N'-Ethylendioxy)diethylen)bis(4-((R*)-α-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.8 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz, 2H); 2.1 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 10 Hz, 2H); 2.5–2.65 (rn, 6H); 2.7 (d, J = 11 Hz, 2H); 2.85 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 2H); 3.1 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 12 Hz, 2H); 3.4 (m, 4H); 3.5 (m, 8H); 4.9 (s, 2H); 5.05 (d, J = 11 Hz, 2H); 5.15 (d, J = 16 Hz, 2H); 5.8 (m, 2H); 6.6 (d, J = 6 Hz, 2H); 6.7 (s, 2H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 2H); 7.4 und 7.7 (ABq, J = 8 Hz, 8H), 8.4 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 9.3 (s, 2H).
  • Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure in das Dihydrochbridsalz umgewandelt. Das hygroskopische Salz wurde mit Diethylether ausgefällt. Die Filtration ergab 0.583 g des Salzes als weissen Feststoff. Berechnet für C52H68N5O6 2HCl 1.25 H2O: C, 64.48; H, 7.54; N, 8.68; Cl, 7.32. Gefunden: C, 64.56; H, 7.57; N, 8.59; Cl, 7.19.
  • BEISPIEL 42
  • (±)3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromo-2- thienyl)methyl)phenol
  • Eine 12 l 3-Hals-Flasche mit rundem Boden wurde mit trans-2,5-Dimethylpiperazin (767 g, 6.72 mol), welches aus Toluol auf Smp = 115–119°C rekristallisiert worden ist, und mit 600 ml Wasser beladen. Die Flasche wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Methansulfonsäure (1290 g, 13.4 mol) in 600 ml Wasser wurde langsam unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur unter 40°C gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 20°C gekühlt und 800 ml Ethanol wurden zugegeben. Ein 500 ml Zugabetrichter wurde mit 60% wässrigem Kaliumacetat aus einem 2 l Lösungsreservoir gefüllt und Kaliumacetat wurde in die ReaktionsΩasche gegeben, um den pH auf 4.0 einzustellen. Ein zweiter Zugabetrichter wurde mü einer Lösung von Ethylchloroformat (642 ml, 6.71 mol) in 360 ml Tetrahydrofuran beladen. Die Ethylchloroformat- und Kaliumacetatlösungen wurden gleichzeitig tropfenweise unter Einstellung der Geschwindigkeit zugegeben, um die Reaktionslösung bei einem pH 4.0 t 0.1 zu halten, gegebenenfalls unter Kühlung, um die Temperatur bei 25°C zu halten. Nach Beendigung der Zugabe von Ethylchloroformat wurde die Reaktion während einer Stunde unter kontinuierlicher Zugabe von Kaliumacetatlösung gerührt, um einen pH von 4.0 zu hatten. Die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation unter Vakuum entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 1500 ml Ethylacetat gewaschen, um jegliche Biscarbamat-Verunreinigung zu entfernen. Die Ethylacetat-Waschlösung wurde mit zwei 500 ml Teilen 1 M Salzsäure extrahiert, um das gewünschte Produkt zurückzugewinnen. Die Säureextrakte wurden mit der ursprünglichen wässrigen Lösung vereinigt und der pH wurde durch Zusatz von 10 M Natriumhydroxid unter Kühlung auf 11 eingestellt, um die Temperatur unter 40 °C zu halten. Die wässrige Lösung wurde mit zwei 1500 ml Teilen Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 927 g (74%) Ethyl-trans-2,5-dimethyl-1-piperazincarboxylat als gelbes Öl erhalten.
  • Eine Mischung von Ethyl-trans-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazincarboxylat (643 g, 3.45 mol), Allylbromid (328 ml, 3.80 mol), und Natriumcarbonat (440 g, 4.15 mol) in 2500 ml Acetonitril wurde während 1,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 4000 ml Dichlormethan gelöst und mit zwei 500 ml Portionen 1 M Natriumhydroxid gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 630 g (81%) Ethyl-trans-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazincarboxylat als ein Öl.
  • Ethyl-trans-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazincarboxylat (630 g, 2.78 mol) wunde einer Lösung von 87% Kaliumhydroxidpellets (2970 g, 46 mol) in 4300 ml 95 Ethanol zugegeben und während 1,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Während der ersten 0,5–1 Stunde Erhitzen wurde Kohlendioxidentwicklung beobachtet. Die Reaktion wurde unter die Rückflusstemperatur gekühlt und 2000 ml Toluol wurden sorgfältig zugegeben. Das Ethanol wurde durch azeotrope Destillation bei 105°C entfernt, wobei zusätzlich 4000 ml Toluol während der Destillation in die Reaktionsflasche zugegeben wurden. Nach Sammlung von 9000 ml Destillat wurde die Reaktion auf 100°C gekühlt und 1000 ml Toluol wurden sorgfältig zugegeben. Die Lösung wurde langsam auf 5°C gekühlt und bei 5°C während 30 Minuten gehalten. Die Lösung wurde filtriert, wobei der Filterkuchen mit weiteren 1500 ml Toluol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und es wurden 296 g (69%) trans-1-allyl-2,5-dimethylpiperazin als dunkle Flüssigkeit erhalten.
  • 3-Bromophenoxy-tert-butyldimethylsilan (30.2 g, 0.105 mol), hergestellt wie in Beispiel 1, wurde in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (66 ml, 0.105 mol) wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unter –65°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde während 30 Minuten nach erfolgter Zugabe gerührt und die kalte Lösung wurde in einen anderen Behälter überführt, der bei Raumtemperatur eine Lösung von Magnesiumbromid (20.2 g, 0.11 mol) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff enthielt. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf 15°C erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 4-Bromo-2-Thiophencarboxaldehyd (20.0 g, 0.105 mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann dreimal mit wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Hexan/50 : 50 ergab 20.23 g (48.2%) α-4-Bromo-2-thienyl)-3-tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzylalkohol als ein viskoses gelbes Öl.
  • Thionylchorid (19.5 ml, 0.27 mol) wurde zu einer Lösung des Alkohols (71.3 g, 0.18 mol) in 600 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Rühren während 16 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wurde erneut in Toluol gelöst und wieder verdampft, um überschüssiges Thionylchlorid auszutreiben.
  • Eine Mischung des rohen Diarylchlormethans (etwa 0.18 mol), N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin und 1000 ml Acetonitril wurde bei Rückfluss unter Stickstoff während 40 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und EINGEdampft. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Diethylether und 0.1 M wässrigem Natriumhydroxid. Die etherische Schicht wurde drei weitere Male mit 0.1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu 145 g schwarzem Öl eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat entfernte überschüssiges N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin und liess 86 g schwarzes Öl zurück, das durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/95 : 5 zu einer Ausbeute von 63.1 g (66%) dunklem Öl gereinigt wurde.
  • Eine Mischung des Produktes (63.1 g, 0.118 mol), Tetraethylammoniumfluoridhydrat (37 g, etwa 0.2 mol) und 100 ml Acetonitril wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde gelöst in Dichlormethan, dreimal mit Wasser (mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem bräunlichem Feststoff eingedampft. Die zwei Diastereomeren des Produktes wurden durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/ 75 : 25 getrennt. Ein Eluieren des ersten Isomeren ergab 15.84 g (32%) (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperzinyl)-4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol. 1N-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.65–2.90 (m, 3H); 3.30 (m, 1H); 5.14 (m, 2H); 5.44 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.65–6.81 (m, 3H); 7.05 (s, 1H); 7.12 {t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H); 9.35 (s, 1H). Eine 500 mg Portion wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.6 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 300 mg (55%) eines weissen Feststoffes, Smp 128–132°C. Berechnet für C20H25BrN2OS HCl 0.25 H2O: C, 51.96; H, 5.78; N, 6.06; Br, 17.28; Cl, 7.67; S, 6.93. Gefunden: C, 51.94; H, 5.80; N, 6.04; Total Halogen berechnet als Chlor, 15.33; S, 7.02.
  • BEISPIEL 43
  • (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol
  • Ein Eluieren des zweiten Isomeren aus der Kolonne von Beispiel 42 ergab 18.02 g (36%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromo-2thienyl)methyl)phenol, 1N-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.70 (t, 1H); 1.97 (t, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.60–2.80 (m, 3H); 3.30 (m, 1H); 5.12 (m, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.60 (5, 1H); 6.72 (m, 3H); 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.55 (5, 1H); 9.47 (s, 1H). Eine 500 mg Portion wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.7 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 240 mg (44%) eines weissen Feststoffes, Smp 138–141°C. Berechnet für C20H25BrN2OS HCl: C, 52.46; H, 5.72; N, 6.12; Br, 17.45; Cl, 7.74; S, 7.00. Gefunden: C, 52.31; H, 5.75; N, 6.07; Total Halogen berechnet als Chlor 15.55; S. 7.09.
  • BEISPIEL 44
  • (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
  • Eine Mischung von (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 42, 4.0 g, 9.5 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (1.66 g, 11.0 mmol), und Imidazol (1.63 g, 24.0 mmol) wurde in 20 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und während 72 Stunden bei Raumtemperatur geriührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 0.1 M wässrigem Natriumhydroxid und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 5.4 g (100%) eines bräunlichen Öls eingedampft.
  • Eine Lösung des Produktes (5.4 g, 9.5 mmol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde auf –70°C gekühlt Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (6.4 ml, 10.0 mmol) wurde über eine Spritze mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –60°C blieb. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und Kohlendioxydgas wurde während 15 Minuten über eine Kanüle unter die Oberfläche der Lösung eingeführt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut in Toluol gelöst und wieder verdampft, um Butylbromid zu entfernen. Das resultierende viskose Öl wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C unter Stickstoff abgekühlt. Thionylchlorid (1.0 ml, 14.0 mmol) wurde langsam über eine Spritze zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde während zwei Stunden bei 0°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Diethylamin (5.1 ml, 50 mmol) in 60 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergab ein orange-braunes Öl. Chromatographie auf Silicagel auf Dichlormethan : Ethylacetat (Gradient von 90 : 10 auf 0 : 100) ergab vier Produkte in der Reihe ihrer Eluierung: 970 mg (21.2 %) (±)-3-(R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether, 550 mg (8.7%) (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-bromo-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether, 1050 mg (18.9%) (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether; und 880 mg (15.8%) (±)-5-((αR*)-α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether.
  • Das erste zu eluierende Material, (±)-3-((R*)((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether (1.06 g, 2.32 mmol), wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (750 mg, etwa 4 mmol) und 100 ml Acetonitril vereinigt und bei Raumtemperatur während 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmitel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, dreimal mit einer auf pH 8 eingestellten Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Glas eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Acetonitril/2 : 1 ergab 610 mg (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol als weissen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 2.02 (q, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 5.14 (m, 2H); 5.48 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.0–7.2 (m, 3H); 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 9.31 (s, 1 H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.7 in das Monohydrochlorid umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach Ausfällen mit Diethyläther ergaben sich 500 mg (56%) eines weissen Feststoffes, Smp 115– 121°C. Berechnet für C20H26N2OS HCl 0.4 H2O: C, 7.26; N, 7.25; Cl, 9.18; S, 8.30. Gefunden: C, 62.21; H, 7.21; N, 7.23; Cl, 9.19; S, 8.22.
  • BEISPIEL 45
  • (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-bromo-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
  • Verfahren A
  • Das zweite aus der Kolonne von Beispiel 44 zu eluierende Material (620 mg, 0.98 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat wie in Beispiel 44 freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Acetonitril/1 : 1 ergab 280 mg eines farblosen Glases. 1H-NMR (300 MHr, DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 1.13 (m, 9H); 1.90–2.20 (m, 2H); 2.40 (m, 2N); 2.65–3.00 (m, 3H); 3.30 (m, 5H); 5.14 (m, 2H); 5.47 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.83 (S, 1H); 7.06 (5, 1H); 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 9.41 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach Ausfällen mit Diethyläther ergaben sich 150 mg (27%) eines weissen Feststoffes, Smp 114–124°C. Berechnet für C25H34BrN3O2S HCl: C, 53.91; H, 6.33; N, 7.55; Br, 14.35; Cl, 6.37; S, 5.76. Gefunden: C, 53.80; H, 6.38; N, 7.59; Total Halogen berechnet als Chlor, 12.72; S, 5.71.
  • Verfahren B
  • Eine Mischung von (±)3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (7.7 g, 0.0183 mol, Beispiel 42), tert-butyldimethylsilylchlorid (3.17 g, 0.021 mol), Imidazol (3.13 g, 0.046 mol) und 50 ml trockenes Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während i 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 0.1 N NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Verdampfen ergaben sich 10,3 g (105%)rohes (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether als dunkles Öl.
  • Eine Lösung des Produktes (2.2 g, 4.1 mmol) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.5 M Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (2.8 ml, 4.1 mmol) wurde über eine Spritze mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde während einer Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde Kohlendioxydgas während 10 Minuten über eine Kanüle unter die Oberfläche der Lösung eingeleitet. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde wieder in Toluol gelöst und erneut eingedampft. Das resultierende viskose Öl wunde in 250 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Thionylchlorid (0.42 ml, 5.75 mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Diethylamin (2.1 ml, 20.6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/9 : 1 ergab 1.57 g (60%) (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-bromo-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether.
  • Das Produkt wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat wie in Beispiel 44 freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/1 : 1 ergab 940 mg (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-bromo-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid als leicht bräunlichen Schaum. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.10 (m, 9H); 1.90–2.20 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.65–3.00 (m, 3N); 3.30 (m, 5H); 5.13 (m, 2H); 5.47 (s, 1H); 5.76 (m, 1H); 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 9.38 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.7 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 780 mg (57%) eines weissen Feststoffes, Smp 147–150°C. Berechnet für C25H34BrN3O2S HCl: C, 53.91; H, 6.33; N, 7.55; Br, 14.35; Cl, 6.37; S, 5.76. Gefunden: C, 53.82; H, 6.30; N, 7.50; Total Halogen berechnet als Chlor, 12.72; S, 5.71.
  • BEISPIEL 46
  • (±)-5-(αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
  • Das dritte zu eluierende Material aus der Kolonne von Beispiel 44 (1.2g, 2.16 mmol) wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat wie in Beispiel 44 freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Acetonitril ergab 1.03 g eines bräunlichen Glases. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 1.20 (m, 9H); 1.90–2.20 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.60–3.00 (m, 3H); 3.30 (m, 5H); 5.15 (m, 2H); 5.47 (5, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 3.5 Hz; 1H); 9.35 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.9 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 200 mg (19%) eines weissen Feststoffes, Smp 113–116°C. Berechnet für C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O: C, 61.65; H, 7.66; N, 8.63; Cl, 7.28; S, 6.58. Gefunden: C, 61.54; H, 7.60; N, 8.66; Cl, 7.30; S, 6.61.
  • BEISPIEL 47
  • (±)-5-((αR*)-α-(2S*,5R*}-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-giperpzinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid
  • Das vierte zu eluierende Material aus der Kolonne von Beispiel 44 (950 mg, 1.71 mmol) wurde freigelegt mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat wie in Beispiel 44. Chromatography auf Silicagel mit Acetonitril : Ethanol 195 : 5 ergab 440 mg eines weissen Glases. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.1 (m, 9H); 1.90–2.10 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.70–2.90 (m, 3H); 3.30 (m, 5H); 5.09 (m, 2H); 5.47 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.60 (d, 1 = 7.8 Hz. 1H); 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 9.33 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach dem Ausfällen mit Diethyläther ergaben sich 300 mg (36%) eines weissen Feststoffes, Smp 108–112°C. Berechnet für C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O: C, 61.65; H, 7.66; N, 8.63; Cl, 7.28; S, 6.58. Gefunden: C, 61.58; H, 7.63; N, 8.58; Cl, 7.33; S, 6.50.
  • BEISPIEL 48
  • (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
  • Das in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurde nachgearbeitet mit 4.0 g (9.5 mmol) (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 43). Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat (Gradient von 95 : 5 auf 0 : 100) ergab vier Produkte in der Reihenfolge ihres Eluierens: 950 mg (20.7%) (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether, 480 mg (7.6%) (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-bromo-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether, 260 mg (4,7%) (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarbaxamid, tert-butyldimethylsilylether, und 870 mg (16%) (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S'*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid, tert-butyldimethylsilylether.
  • Das erste zu eluierende Material, (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether (950 mg. 2.08 mmol), wurde wie in Beispiel 44 mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichloromethan : Acetonitril/1 : 1 ergab 610 mg (62%) (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4 Allyl-2,5imethyl-1-piperazinyl)(2- thienyl)methyl)phenol als weissen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSo-d6): δ 0.90 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 1.13 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 1.76 (t, J = 9.4 Hz, 1H); 1.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H); 2.38 (m, 2H); 2.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H); 2.75 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 5.1 (m, 2H); 5.26 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.70 (m, 4H); 6.92 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H); 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.38 (s, 1H). Eine 440 mg Portion wurde in Ethanol gelöst und durch Titration mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach dem Ausfällen mit Diethyläther ergaben sich 330 mg (66%) eines weissen Feststoffes Smp 123–127°C. Berechnet für C20H26N2OS HCl 0.4 H2O: C, 62.21; H, 7.26; N, 7.25; Cl, 9.18; S, 8.30. Gefunden: C, 62.07; H, 7.24; N, 7.20; Cl, 9.20; S, 8.19.
  • BEISPIEL 49
  • (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
  • Das dritte aus der Kolonne in Beispiel 48 zu eluierende Material (260 mg, 0.47 mmol) wurde wie in Beispiel 44 mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Acetonitril ergab ein bräunliches Glas. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, J = 3.0 Hz, 3H); 1.17 (m, 9H); 1.75 (m, 1H); 2.0 (m, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.80–2.85 (m, 3H); 3.30 (m, 1H); 3.45 (m, 4H); 5.15 (m, 2H); 5.32 (5, 1H}; 5.80 (m, 1H); 6.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H); 6.75 (m, 3H); 7.20 (m, 2H); 9.45 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.1 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach dem Ausfällen mit Diethylether ergaben sich 70 mg (31%) eines weissen Feststoffes, Smp 173–175°C. Berechnet für C25H35N3O2S HCl 0.4 H2O: C, 61.87; H, 7.64; N, 8.66; Cl, 7.31; S, 6.61. Gefunden: C, 61.93; H, 7.62; N, 8.72; Cl, 7.32; S, 6.62.
  • BEISPIEL 50
  • (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-thiophencarboxamid
  • Das vierte aus der Kolonne in Beispiel 48 zu eluierende Material (870 mg, 1.57 mmol) wurde wie in Beispiel 44 mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Acetonitril ergab ein weisses Glas. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 3H) 1.74 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 2.35 (m, 2H); 2.60–2.80 (m, 3H); 3.30 (m, 5H); 5.15 (m, 2H); 5.29 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56 (s, 1H); 9.45 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, und nach dem Ausfällen mit Diethylether ergaben sich 280 mg (37%) eines weissen Feststoffes, Smp 109–116°C. Berechnet für C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O: C, 61.65; H, 7.66; N, 8.63; Cl, 7.28; S, 6.58. Gefunden: C, 61.58; H, 7.65; N, 8.54; Cl, 7.36; S, 6.53.
  • BEISPIEL 31
  • (±)-(R*,R*) oder (R*,S*)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-4-pyridyl)benzyl)benzamid
  • Einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Koncewicz, J. and Skrowaeszewska, Z., Politec. Wrodaw Rocz. Chem., 1968, 42, 1873–85 (Chem. Ab. 70 114972u (1968))) wurde 2,5-Diemthylpyridin in 400 ml Eisessig gelöst und 30% Wasserstoffperoxid (55 ml) wurden langsam zugegeben. Die Mischung wurde während 48 Stunden auf 70°C erhitzt, wobei weiteres Wasserstoffperoxid (55 ml) nach 5 Stunden und nach 20 Stunden zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und nach dem Entfernen der Lösungsmittel ergaben sich 141 g rohes 2,5-Dimethypyridin-N-Oxid als hellgelbe Flüssigkeit.
  • Eine Lösung von 98% Schwefelsäure (300 ml) und 90% Salpetersäure (100 g) wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Pyridin-N-Oxid (0.933 mol) wurde langsam (dem obigen Literaturverfahren folgend) während 2.5 Stunden der Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem 85°C Ölbad erhitzt.
  • Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Drittel aufgeteilt und jede Portion wurde in einen mit Eis gefüllten 4000 ml-Becher gegossen. Die resultierende Aufschlämmung wurde langsam mit 10 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit zwei 2000 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zur Trocknung konzentriert und ergaben 120.8 g (77%) 2,5-Dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid als gelben Feststoff.
  • Ein Teil des Pyridin-N-Oxids (106.4 g, 0.633 mol) wurde langsam zu 300 g Acetylbromid mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 20–30°C gehalten wurde (modifiziertes Verfahren beschrieben in Ochiai, J. Org. Chem, 18, 549 (1953)). Nach erfolgtem Zusatz wurde die Reaktion auf 55°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann langsam über Eis gegossen. Die Mischung wurde langsam mit 10 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trocknung konzentriert und ergab 119.2 g (93%) 4-Bromo-2,5-dimethylpyridin-N-oxid.
  • Ein Teil des Pyridin-N-Oxids (90.0 g, 0.445 mol) wurde in Dichlormethan (1500 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Phosphortribromid (400 g) wurde langsam zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Die Mischung wunde auf Eis gegossen und langsam mit 10 M Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit 3000 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde verdampft und es ergaben sich 56.8 g einer dunkelroten Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde destilliert (58°C, 1.5 mm Hg) und ergab 33.9 g (41%) 4-Bromo-2,5-dimethylpyridin als klare Flüssigkeit.
  • Pyridinchlorochromat (46.5 g, 0.216 mol) wurde zu einer Lösung von 4-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-α-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (44.6 g, 0.108 mol) von Beispiel 11 in 600 ml Dichlormethan bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und durch einen Celitfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 150 ml konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat (5–40%) in Hexan gereinigt und ergab 29.4 g (66%) 4-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)benzoyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Feststoff.
  • Ein Teil des 4-Bromo-2,5-dimethylpyridins (15.4 g, 83.0 mmol) wurde in 500 ml wasserfreiem Diethylether gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (52 ml, 1.6 M in Hexan) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde während 30 Minuten gerührt. 4-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)benzoyl)-N.N-diethylbenzamid (34.2 g, 83.0 mmol) wurde in 250 ml wasserfreiem Diethylether gelöst und auf –78°C gekühlt. Das lithiierte Pyridin wurde langsam über eine Kanüle in die Diarylketonlösung transferiert. Die Temperatur wurde während 4.5 Stunden auf –40°C ansteigen gelassen. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt. Die Diethyletherschicht wurde getrennt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde erneut in 300 ml Acetonitril gelöst. Tetraethylammoniumfluoridhydrat (19.8 g) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 500 ml 1 M Salzsäure gelöst und mit 500 ml Diethylether gewaschen. Der pH der wässrigen Lösung wurde auf 8 eingestellt und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Überschuss wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 16.4 g (48%) (±)-4-(α-(2.5-Dimethyl-4-pyridyl)-α,3-dihydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid.
  • Ein Teil des Produktes (8.0 g, 20 mmol) wurde in 150 ml Essigsäure mit 70% Perchlorsäure ( 11.4 ml) und 5% Palladium auf Kohlenstoff (0.80 g) gelöst und in einem Parr Apparat bei 50 psi währen 7 Tagen hydrogenisiert. Die Reaktion wurde durch einen Celitfilter filtriert und mit Ethanol : Wasser 4 : 1 gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wieder in Wasser gelöst, und der pH mit 10 M Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ergaben sich 6.4 g (84%) (±)-4-(α-(2,5-Dimethyl-4-pyridyl)-3-hydroxybenzyi)-N,N-diethylbenzamid als brauner Schaum.
  • Ein Teil des Produktes (5.4 g, 14 mmol) und Methyltosylat (2.8 g, 14 mmol} wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Rückfluss während zwei Tagen erhitzt. Weitere 1.3 g Methyltosylat wurden zugegeben und die Reaktion wurde bei Rückfluss während weiteren 24 Stunden fortgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde 4-(4'-(Diethylcarbamoyl)-3-hydroxybenzhydryl)-1,2,5-trimethylpyridinium 4-toluolsulfonat als Öl erhalten.
  • Eine Suspension von Natriumborhydrid (1.1 g, 28 mmol) in 9 ml Ethanol: 3.5 ml Wasser wurde auf –20°C gekühlt. Das Pyridinsalz von oben wurde in 5 ml Ethanol gelöst und tropfenweise während einer Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde während 3 Stunden bei –20 °C gerührt und dann in 60 ml gekühlte (–20 °C) 6 M Salzsäure gegossen. Das Ethanol wurde entfernt, der pH wurde auf 8 eingestellt und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 6.2 g eines braunen Schaums. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–20%) in Dichlormethan gereinigt. Das erste zu eluierende Isomere ergab 0.67 g (24%) (±)-(R*,R*) oder (R*,S*)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-4-pyridyl)benzyl)benzamid. NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1–1.25 (br m, 6H); 1.66 (s, 3H); 1.8 (d, J = 4 Hz, 2H); 2.3 (s, 3H); 2.35 (m, 1H); 2.9 und 3.2 (ABq, J = 16 Hz, 2H); 3.2–3.6 (br m, 4H); 5.23 (s, 1H); 6.5 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.6 (d, J = 8Hz, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.1 und 7.3 (ABq. J = 8 Hz, 4H).
  • Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure auf das Monohydrochloridsalz titriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und das Salz wurde mit Diethylether ausgefällt und ergab 0.16 g des hygroskopischen Salzes als weissen Schaum. Berechnet für C26H34N2O2 HCl 1.75 H2O: C, 65.81; H, 8.18; N, 5.90; Cl, 7.47. Gefunden: C, 65.68; H, 7.98; N, 5.96; Cl, 7.49.
  • BEISPIEL 52
  • (±)-(R*,R*) oder (R*,S*)-N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-4-pyridyl)benzylbenzamid
  • Das weniger bewegliche Isomere aus der Chromatographie in Beispiel 51 wunde isoliert (0.11 g, 4%). NMR (200 MHz. CDCl3): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1–1.3 (br m, 6H); 1.6 (m, 1H); 1.6 (s, 3H); 2.1 (br d, J = 18 Hz); 2.3 (s, 3H); 275 (br m, 1H); 3.1 (s, 2H); 3.2–3.6 (br m, 4H); 5.2 (s, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.1 und 7.25 (ABq, J = 8 Hz. 4H).
  • Das Amin wurde, wie in Beispiel 51 beschrieben, in das Monohydrochloridssalz umgewandelt. Berechnet für C26H34N2O2 HCl 1.75 H2O: C, 65.81; H, 8.18; N, 5.90; Cl, 7.47. Gefunden: C, 65.71; N, 7.99; N, 5.98; Cl, 7.53.
  • BEISPIEL 53
  • (±)-3-(αR*)-α-(2R*,5S*)-2.5-Dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • (±)-3-(αR*)-α-(2R*,5S*)-2.5-Dimethyl-4-piperazinyl)benzyl)phenol (2.00 g, 6.7 mmol, Beispiel 38) wurde mit tert-Butylchlorodimethylsilan (1.52 g, 10.1 mmol) und Imidazol (1.14 g, 16.8 mmol) in Dimethylformamid wie in Beispiel 6, Verfahren B behandelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (1–7%) gereinigt und ergab 1.62 g (3.9 mmol, 59%) des tert-Butyldimethylsilylethers als ein gelbes 01, das mit 1-Iodopropan (0.39 ml, 4.1 mmol) und wasserfreiem Natriumcarbonat (2.1 g, 19.5 mmol) in Tetrahydrofuran mit einem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 alkyliert wurde. Das rohe Produkt (1.60 g) wurde freigelegt mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0.90 g, etwa 5 mmol) in Acetonitril. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (1–3%) ergab 0.63 g (28% total) (±)-3-(αR*)-α-(2R*,5S*)-2.5-Dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weissen Feststoff. NMR (200 MHz. DMSO-d6): δ 0.8 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.4 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 2.1 (m, 2H); 2.3–2.7 (m, 4H); 2.8 (brd, J = 10 Hz, 1H); 4.9 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.1 {1, J = 8 Hz, 1H); 7.2–7.4 (m, 5H); 9.25 (s, 1H). Das Produkt wurde, wie in Beispiel 40 beschrieben, in das Monahydrochloridsalz umgewandelt und ergab 0.55 g (79%) eines weissen Feststoffes. Berechnet für C22H30N2O HCl 0.25 H2O: C, 69.64; H, 8.37; N, 7.38; Cl, 9.34. Gefunden: C, 69.28; H, 8.37; N, 7.35; Cl, 9.33.
  • Massenspektrum (Cl-CH4): m/z 339 (M + 1, 100%), 338 (M+, 33%), 183 (46%), 155 (12%).
  • BEISPIEL 54
  • (±)-3-(αR*)-α-(2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benzyl)phenol
  • Eine Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (183.6 g, 1.50 mol), tert-Butylchlorodimethylsilan (227.6 g, 1.50 mol) und Imidazol (255.4 g, 3.75 mol) in 700 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1700 ml Wasser gegossen und mit drei 350 ml Teilen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit zwei 350 ml Teilen von 1.0 M Natriumhydroxid, 350 ml Wasser und 350 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 268 g (76%) 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzaldehyd als gelbes Öl.
  • Eine Lösung von 4-Bromothioanisol (10.0 g, 49.0 mmol) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf –78°C unter Stickstoff gekühlt und 32 ml (49 mmol) 1.55 M n-Buthyllithium in Hexan wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –60 °C blieb. Die Reaktion wurde während weiteren 15 Minuten nach dem Zusatz gerührt und eine Lösung von rohem 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzaldehyd (11.6 g, 49 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 20 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde während weiteren 30 Minuten gerührt und bei –78°C mit gesättigtem wässigem Ammoniumchlorid versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 200 ml Diethylether verdünnt und mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Entfernen des Lösungsmittels ergaben sich 17.5 g (99%) rohes (4-Methylthiophenyl)(3-(tert-butyldimethylsilyloxyphenyl)methanol) als ein oranges Öl.
  • Eine Lösung des Alkohols (16.97 g in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur gerührt, während tropfenweise eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (28.74 g, 141 mmol) in 400 ml Dichlormethan zugegeben wurde. Nach Rühren während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml 1.0 M Natriumbisulfit und drei 200 ml Teilen 1.0 M Natriumhydroxid gewaschen und über Natiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ergaben sich 8.76 g rohes (4-Methylsutfonylphenyl)(3-(tert-butyldimethylsilyloxyphenyl)methanol) als gelbes Öl.
  • Der Alkohol wurde nachfolgend behandelt mit Thionylchlorid, trans-2,5-Dimethylpiperazin und Allylbromid nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und es wurde 1.68 g rohes (±)-trans-4-Allyl-1-(α-(3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl)-4-methylsulfonylbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin als eine Diastereomerenmischung erhalten. Die Isomeren wurden durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500A) mit 0–0.75% Ethanol in Dichlormethan enthaltend 0.1% Triethylamin getrennt. Das erste zu eluierende Isomere (0.68 g) wurde freigelegt durch Lösen in 10 ml Tetrahydrofuran mit 2.0 ml 1.0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Sllicagel mit 2.5% Methanol in Dichlormethan gereinigt und es wurde (±)-3-(αR*)-α-(2S*, 5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benzyl)phenol erhalten. 1H-NMR (300 MHz. OMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 9 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 9 Hz, 1H); 2.2–2.4 (m, 3H); 2.7 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.85 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.1 (s, 3H); 5.0–5.2 (m, 3H); 5.8 (m, 1 H); 6.7 (m, 3H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.6 und 7.85 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Das Produkt wurde in Ethanol gelöst und mit einem Überschuss an ethanolischer Salzsäure in sein Dihydrochloridsalz umgewandelt. Das Salz wurde mit Diethylether und nachfolgend mit Hexan ausgefällt und ergab das Salz als hygroskopisches weisses Pulver. Berechnet für C23H30N2O3S 2 HCl 0.5 H2O: C, 55.64; H, 6.70; N, 5.64. Gefunden: C, 55.70; H, 6.97; N, 5.50. Massenspektrum (EI): (m/e) 414 (M+, 1.0%); 261 (18%); 153 (100%).
  • BEISPIEL 55
  • (±)-3-f(αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl-4-methylsulfonyl)benzyl)phenol
  • Das zweite zu eluierende Isomere aus der Chromatographie von Beispiel 54 (0.348, 20%) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt und in gleicher Weise gereinigt und das Produkt wurde als beiges Glas erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.88 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H); 2.11 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.4–2.8 (m, 4H); 2.88 (dd, J 1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.14 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.23 (s, 3H); 5.0–5.2 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 3N); 6.8 (m, 2H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.6 und 7.9 (AB q, J = 8 Hz, 4H); 9.34 (s, 1H). Das Dihydrochloridsalz wurde wie in Beispiel 54 hergestellt und ergab einen hygroskopischen weissen Feststoff. Berechnet für C23H30N2O3 2 HCl 1.25 H2O: C, 54.17; H, 6.82; N, 5.49. Gefunden: C, 54.16; H, 6.85; N, 5.49. Massenspektrum (EI): (m/e) 414 (M+, 0.68%); 261 (9.3%); 153 (100%).
  • BEISPIEL 58
  • (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsufonamid
  • Eine 25% wässrige Lösung von Dimethylamin (420 ml, 2.3 mol) wurde mit 1000 ml Tetrahydrofuran verdünnt und tropfenweise zu einer Losung von p-Bromobenzolsulfonylchlorid (200 g, 0.78 mol) in 700 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels ergaben sich 195.4 g (95%) 4-Bromo-N,N-dimethylbenzolsufonamid als weisse Kristalle, Smp 90–92°C (lit. 94°C, J. Am. Chem. Soc. 45, 2696 (1923)).
  • Das Sulfonamid (97.45 g, 0.37 mol) wurde nachfolgend mit n-Butyllithium und 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzaldehyd, wie in Beispiel 54 beschrieben, behandelt und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethylacetat gereinigt und ergab 89.5 g (57%) 4-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-α-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als gelbes Ö1, das beim Stehen kristallisierte. Ein Teil wurde aus Ethanol : Wasserrekristallisiert und ergab weisse Kristalle, Smp 100–103°C. NMR (CDCl3, 60 MHz): δ 0.1 (s, 6H); 0.9 (s, 9H); 2.6 (s, 8H); 3.5 (br s, 1H); 5.7 (s, 1H); 6.5–7.7 (m, 8H).
  • Der Alkohol (88.8 g, 0.21 mol) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Thionylchlorid in Dichlormethan behandelt und ergab 93.7 g of 4-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-α-chlorobenzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als braunes Öl. Das rohe Benzhydrylchlorid (93.7 g, 0.21 mol) wurde mit trans-2,5-dimethylpiperazin (71.8 g, 0.63 mol) in 400 ml Dimethylformamid vereinigt und während 1 Stunde auf 140°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 1 M Natriumhydroxid, Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchloridgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol gereinigt und es wurden 28.9 g (27%) trans-4-(α-(2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als braunes Öl erhalten.
  • Das Benzhydrilpiperazin wurde mit Allylbromid wie in Beispiel 1 behandelt und durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500) mit 0.3–0.5% Ethanol in Dichlormethan enthaltend 0.1% Triethylamin gereinigt und ergab 17.34 g eines schwach braunen Glases. Das Produkt wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wie in Beispiel 54 behandelt. Die zwei Diasteromeren des Produktes wurden durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500) mit 0.3–3.0% Ethanol in Dichlormethan enthaltend 0.19% Triethylamin getrennt. Das Eluat des beweglicheren Isomeren ergab 4.94 g (36%) (±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsufonamid als weissen Feststoff, Smp 205–207°C. 1N-NMR (300 MHz, COCl3): δ 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9 (br m, 1H); 2.2 (br m, 1H); 2.5–2.75 (m, 3H); 2.7 (s, 6H); 2.85 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.95 (br m, 1H); 3.35 (br m, 1 H); 5.15–5.3 (m, 3H); 5.9 (m, 1H); 6.7 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.4 und 7.75 (AB q, J = 9 Hz, 4H). Massenspektrum (ClCH4): m/e 444 (M + 1, 100%); 292 (15%); 153 (52%). Das Produkt wurde mit einem Überschuss an ethanolischer Salzsäure behandelt und das Dihydrochloridsalz wurde mit Diethylether und Hexan ausgefällt und ergab 3.19 g (66%) eines hygroskopischen weissen Pulvers. Berechnet für C24H33N3O3S 2 HCl 1.5 H2O: C, 53.03; H, 7.05; N, 7.73; S, 5.90; Cl, 13.04. Gefunden: C, 53.09; H, 7.07; N, 7.73; S, 5.94; Cl, 13.11.
  • BEISPIEL 57
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
  • Das weniger bewegliche Isomere der Chromatographie von Beispiel 56 wurde als blassbeiges Glas erhalten. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.0 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.15 (dd, J1 = 9.5 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.6–2.9 (m, 3H); 2.7 (s, 6H); 3.45 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 13 Hz, 1H); 5.1–5.3 (m, 3H); 5.9 (m, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.6 und 7.65 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Das Dihydrochloridsalz wurde als hygroskopischer weisser Feststoff erhalten.
  • Berechnet für C24H33N3O3S 2 HCl H2O: C, 53.93; H, 6.93; N, 7.86; S, 6.00; Cl, 13.26. Gefunden: C, 53.68; H, 7.36; N, 7.34; S 5.93; Cl, 13.15.
  • BEISPIEL 58
  • (±)-4-((αR*)-α-(((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid
  • Das Verfahren von Beispiel 56 wurde befolgt, ausgehend von 4-Brombenzolsulfonylchlorid und Diethylamin. Die endgültige diastereomere Mischung wurde in gleicher Weise durch Chromatographie getrennt. Das Eluat des beweglicheren Isomeren ergab ein blassbraunes Glas. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.8 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4–2.6 (m, 6H); 2.7 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 3.1 (q, J = 7 Hz, 4H); 3.1 (m, 1H); 5.0–5.2 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.5 und 7.75 (Abq, J = 8 Hz, 4H). Das Dihydrochloridsalz wurde als hygroskopischer beiger Feststoff erhalten. Berechnet für C26H37N3O3S 2 HCl H2O: C, 55.51; H, 7.35; N, 7.47; S, 5.70; Cl, 12.60. Gefunden: C, 55.42; H, 7.41; N, 7.39; S, 5.73; Cl, 12.73. Massenspektrum (EI) m/e: 471 (M+, 1.03%); 318 (9.2%); 153 (100%).
  • BEISPIEL 59
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dietlbenzolsulfonamid
  • Das Eluat des weniger beweglichen Isomeren der Chromatographie von Beispiel 58 ergab ein blassbraunes Glas. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.15 (t, J = 7 Hz, 6H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.35 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.9 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 12 Hz, 2H); 3.25 (q, J = 7 Hz, 4H); 3.45 (m, 1H); 5.15–5.3 (m, 3H); 5.9 (m, 1H); 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.55 und 7.7 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Das Dihydrochloridsalz wurde als hygroskopischer weisser Feststoff erhalten. Berechnet für C26H37N343S 2 HCl H2O: C, 55.51; H, 7.35; N, 7.47; S, 5.70; Cl, 12.60. Gefunden: C, 55.48; H, 7.45; N, 7.39; S, 5.77; Cl, 12.56. Massenspektrum (EI) m/e: 471 (M+, 0.2%); 318 (5%); 153 (100%).
  • BEISPIEL 60
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6, Verfahren A, unter Verwendung von N-(2-Hydroxyethyl)ethylamin zur Herstellung des Amids synthetisiert. 1N-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 3H); 1.09 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.85 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1H); 2.10 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H); 2.52–2.6 (br m, 3H); 2.74 (d, J = 11 Hz, 1H); 2.86 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.18 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 15 Hz, 1 H); 3.1-3.7 (br m, 6H); 4.78 (t, J = 5 Hz, 1H); 5.00 (s, 1H); 5.11 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.18 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.70 (s, 1 H); 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.31 und 7.43 (AB q, J = 8 Hz, 4H). Das Produkt wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 3.8 titriert und ergab das Monohydrochloridsalz. Berechnet für C27N37N3O3 HCl 1.25 H2O: C, 63.51; H, 7.99; N, 8.23; Cl, 6.94. Gefunden: C, 63.62; H, 8.02; N, 8.09; Cl, 7.01.
  • BEISPIEL 61
  • (±)-3-((R* oder S*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-(2-thiazolyl)methyl)phenol
  • Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (206 ml, 0.33 mol) wurde unter Stickstoff auf –45°C gekühlt. Eine Aufschlämmung von 2-Bromthiazol (50 g, 0.30 mol) in 75 ml Diethylether wurde in Portionen zugesetzt, wobei eine Temperatur zwischen –35°C und –45°C eingehalten wurde. Die resukierende dunkelbraune Lösung wurde weitere 15 Minuten bei –40°C gerührt, bevor 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde (70.9 g, 0.30 mol, Beispiel 54, infra) tropfenweise über eine Spritze mit einer Geschwindigkeit zugegeben wurde, dass die Temperatur zwischen –25°C und –35°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde weitere 30 Minuten bei –15°C gerührt, dann in eine Mischung von 1 l Eis/600 ml 1 M HCl gegossen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und ergab ein braunes Öl. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethylacetat (Gradient von 90 : 10 bis 80 : 20) ergab 25.5 g (26.4%) α-(2-thiazolyl)-3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)benzylalkohol als viskoses gelbes Öl.
  • Thionylchlorid (0.33 ml, 4.58 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols (1.0 g, 3.27 mmol) in 50 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren während 16 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wurde erneut gelöst in Toluol und wieder verdampft, um überschüssiges Thionylchlorid auszutreiben.
  • Eine Mischung des rohen Diarylchlormethans (etwa 3.27 mmol), N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin (1.26 g, 8.2 mmol, Beispiel 42) und 50 ml Acetonitril wurde bei Rückfluss unter Stickstoff während 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 0.1 M wässrigem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 0.1 M wässrigem Natriumhydroxid und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und zu 1.1 g rot-schwarzem Öl eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethylacetat (Gradient von 80 : 20 bis 50 : 50) ergab zwei Produkte in der Reihenfolge ihres Eluats: 300 mg (20.0%) (±)-3-((R* oder S*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether, und 280 mg (18.7%) (±)-3-((S* oder R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether.
  • Das erste zu eluierende Material, (±)-3-((R* oder S*)-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5- dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether, (2.65 g, 5.79 mmol), wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (1.86 g, etwa 9.8 mmol) und 200 ml Acetonitril vereinigt und bei Raumtemperatur während 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, dreimal mit einer pH 8 Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Glas eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol/ 95 : 5 ergab 620 mg (±)-3-((R* oder S*)-((2S*,5R*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol als bräunlichen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (d, J = 5.9 Hr, 3H); 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3N); 1.65 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.78 (m, 2N); 3.25 (m, 1H); 5.13 (m, 2H); 5.36 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.69 (m, 3N); 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 3.2, 1H); 7.69 (d, J = 3.3, 1H) 9.34 (s, 1 H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.7 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan/Ethanol gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 400 mg eines bräunlichen Feststoffes, Smp 127–130°C. Berechnet für C19H25N3OS HCl 0.25 H2O: C, 59.36; H, 6.95; N, 10.93; Cl, 9.22; S, 8.34. Gefunden: C, 59.23; N, 8.97; N, 10.81; Cl, 9.17; S, 8.28.
  • BEISPIEL 62
  • (±)-3-((S* oder R*)-((2S*,SR*)-4 Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-(2-thiazolyl)methyl)phenol
  • Das zweite von der Kolonne von Beispiel 61 zu eluierende Material, (±)-3-((S* oder R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether (1.23 g, 2.70 mmol), wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (860 mg, approximately 4.5 mmol) und 250 ml Acetonitril vereinigt und bei Raumtemperatur wehrend 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, dreimal mit einer pH 8 Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Glas eingedampft. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Methanol/94 : 6 ergab 480 mg (±)-3-((S* oder R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol als bräunlichen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 2.00 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.25 (m, 1 H); 5.18 (m, 2H); 5.61 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 1.1, 7.8); 6.71 (d, J = 7.8, 1H); 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 3.2, 1H); 7.87 (d, J = 3.3, 1H) 9.34 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.7 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan/Ethanol gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 150 mg eines bräunlichen Feststoffes, Smp 124–128°C. Berechnet für C19H25N3OS HCl 0.25 H2O: C, 59.36; H, 6.95; N, 10.93; Cl, 9.22; S, 8.34. Gefunden: C, 59.21; H, 6.98; N, 10.85; Cl, 9.18; 5, 8.28.
  • BEISPIEL 63
  • (±)-3-((R*)-((2S* 5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperarinyl)(3-thienyl)methyl)phenol
  • 3-Bromphenoxy-tert-butyldimethylsilan (57.5 g, 0.20 mol, Beispiel 1, infra) wurde in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.6 M n-Butyllithium in Hexan (125 ml, 0.20 mol) wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegebenen, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde während 30 Minuten nach erfolgter Zugabe gerührt und die kalte Lösung wurde in ein anderes Gefäss enthaltend eine –40°C Lösung von Magnesiumbromid (37.8 g, 0.205 mol) in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf –15°C erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Thiophen-3-carboxaldehyd (22.4 g, 0.20 mol) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab ein braunes Öl. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Dichlormethan (Gradient 3 : 1 bis 1 : 1) ergab 44.1 g (69%) 3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-α-(3-thienyl)benzylalkohol als viskoses gelbes 41.
  • Thionylchlorid (7.6 ml, 0.104 mol} wurde zu einer Lösung des Alkohols (23.8 g, 0.074 mol) in 400 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde erneut gelöst in Toluol und wieder eingedampft, um das überschüssige Thionylchlorid auszutreiben.
  • Eine Mischung des rohen Diarylchlormethans (etwa 0.074 mol), N-allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin, (Beispiel 42, infra, 28.5 g, 0.185 mol) und 400 ml Acetonitril wurden bei Rückfluss unter Stickstoff während 24 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eingedampft. Der Rüdkstand wurde erneut gelöst in Dichlormethan und dreimal mit wässriger pH8 Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat 98 : 2 gereinigt und ergab zwei Isomere.
  • Das erste zu eluierende Isomere war (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether (12.27 g, 36%). Ein Teil (3.1 g, 6.79 mmol) wurde wie in Beispiel 44 mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/3 : 1 ergab 1.6 g (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol als gelben Schaum. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.79 (m, 1 H); 2.00 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 5.14 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 6.68 (m, 3H); 6.98 (d, J = 5.0 Hz, 1 N); 7.15 (m, 2H); 7.45 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H); 9.31 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.5 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 1.3 g (50%) eines weissen Feststoffes, Smp 140–142°C. Berechnet für C20H26N2OS HCl 0.25 H2O: C, 62.65; H, 7.23; N, 7.31; Cl, 9.25; S, 8.36. Gefunden: C, 62.49; H, 7.27; N, 7.33; Cl, 9.25; 5, 8.32.
  • BEISPIEL 64
  • (±) -3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol
  • Das zweite von der Kolonne in Beispiel 63 zu eluierende Isomere war (±)3-((R*)-((2R*,5S*)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether (11.15 g, 33%). Ein Teil (3.0 g, 6.57 mmol) wurde wie in Beispiel 44 mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/3 : 1 ergab 1.6 g eines weissen Feststoffes. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.79 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.50 (m. 1H); 2.70 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.31 (d. J = 7.1 Hz, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 6.58. (m, 1H); 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 6.80(d, J = 1.0 Hz, 1H); 6.92 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, J, = 2.8 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H); 7.51 (dd, J, = 4.5 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1H); 9.22 (s, 1N). Das Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.6 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, nachfolgend mit Diethylether ausgefällt und ergab 1.25 g (49%) eines weissen Feststoffes, Smp 138–140°C. Berechnet für C20H26N2OS HCl 0.40 H2O: C, 62.21; H, 7.26; N, 7.25; Cl, 9.18; S, 8.30. Gefunden: C, 62.19; N, 7.25; N, 7.15; Cl, 9.24; S, 8.29.
  • BEISPIEL 65
  • (±) 3 ((S)((2R 5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-niperazinl)(3-thienyl)methyl)phenol
  • (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol (2.74g, 8.0 mmol, Beispiel 63) wurde zu einer Lösung von 6.18 g (16 mmol) (–)- di-p-toluoyl-L-Weinsteinsäure in 20 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung erwärmt, abgekühlt und bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Nach vier Kristallisationen wurde das Salz in 20 ml 1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, und die Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 8 titriert. Das ausgefällte Amin wurde durch Filtration gesammelt und aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 0.21 g (–)-3-((S)-((2R,5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol als weisse Kristalle, Smp 193–194°C. [α]D = = –3.2° (Ethylacetat, c = 1.4). HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumaoetat 11 : 1 ergab einen Peak bei tR = 7.8 min. Berechnet für C20H26N2OS: C, 70.14; N, 7.65: N, 8.18: S, 9.36. Gefunden: C, 70.24; H, 7.69; N, 8.23; S, 9.42.
  • BEISPIEL 66
  • (–)-3-((R)-((2S,5R)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol
  • Eine Lösung von 6.33 g (16.4 mmol) (+)- p-Ditoluoyl-D-Weinsäure in 15 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Suspension von 3.46 g (±)-3-(R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 42) in 10 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Mischung wunde zum Sieden erhitzt und die resultierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Nach drei Kristallisationen wurde das Salz in das freie Amin umgewandelt wie in Beispiel 65 und aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 0.50 g (15% des theoretischen Wertes für ein Enantiomeres) (–)-3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol als weisse Kristalle, Smp 183-185°C, [α]D 20 = –14.0° (Tetrahydrofuran, c = 2.1). NPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetate/1:1 ergab einen Peak bei tR = 8.1 min. Berechnet für C20H25BrN2OS: C, 57.00; H, 5.98; N, 6.65; Br, 18.96; S, 17.61. Gefunden: C, 56.90; H, 6.03; N, 6.57; Br, 18.92; S, 7.62.
  • BEISPIEL 67
  • (–)-3 -(R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol
  • (-)-3-((R)-((2S,5R)-4Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (0.53 g, 1.3 mmol , Beispiel 66) wurde mit n-Butyllithium wie in Beispiel 9 entbromt. Das rohe Produkt wurde aus Acetonitril rekristallisiert und ergab 0.33 g (77%) (–)-3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol als beige Kristalle, Smp 176–178°C,
  • [α]D 20 = –23.3° (Ethylacetat, c = 1.5). HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M wassriges Ammoniumacetat/1:1 ergab einen Peak bei tR = 8.5 min. Berechnet für C20H26BrN2OS 0.25 H2O: C, 69.23; H, 7.70; N, 8.07; S, 9.24. Gefunden: C, 68.86; H, 7.47; N, 8.27; S, 9.06. Das Produkt (0.30 g, 0.87 mmol) wurde mit ethanolischer Salzsäure wie in Beispiel 42 behandelt und ergab 0.201 g (61%) des Monohydrochloridsalzes. Berechnet für C20N26BrN2OS HCl 0.75 H2O: C, 61.21; N, 7.32: N, 7.12; S, 8.17; Cl, 9.03. Gefunden: C, 61.35; H, 7.01; N.7.30; S, 8.16; Cl, 9.11. [α]D 20 = –11.9° (Ethanol, c = 1.05).
  • BEISPIEL 68
  • (±)-3-((S)-((2R,S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-pioprazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol
  • Eine Lösung von 4.22 g (11 mmol) (–)- p-Ditoluoyl-L-Weinsäure in 15 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Suspension von 2.3 g (5.5 mmol) (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 42) in 5 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und die resutierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Nach drei Kristallisationen wurde das Satz wie in Beispiel 65 in das freie Amin umgewandelt und aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 0.490 g (43% des theoretischen Wertes für ein Enantiomeres) of (+)-3-((S)-((2R,S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol als weisse Kristalle, Smp 183-185°C. Die absolute Konfiguration wurde mit Roentgenkristallographie bestimmt. [α]D 20 = +14.5° (Tetrahydrofuran, c = 3.3). HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 11 min. Berechnet für C20H26BrN2OS: C, 57.00; N. 5.98; N, 6.65; Br, 18.96; S, 7.61. Gefunden: C, 56.93; H, 5.99; N, 6.67; Br, 19.04; S, 7.67.
  • BEISPIEL 89
  • (+)-3-((S)-((2R 5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinynyl)(2-thienyl)methyl)phenol
  • Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 67 hergestellt, ausgehend von (+)-3-((S)-((2R,S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-bromo-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 68). Das Produkt wurde als schwach beige Kristalle erhalten, Smp 179-181°C HPLC auf ß-Cyclodexirin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumaoetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 8.9 min. [α]D 20 = + 21.8° (Ethylaoetat, c = 1.2). Berechnet für C20H26BrN2OS: C, 70.14; N, 7.65; N, 8.18; S, 9.36. Gefunden: C, 69.89; H, 7.65; N, 8.14; S, 9.42.
  • BEISPIEL 70
  • (–)-3-((αR)-α-((2R 5S)-4-Allyl-2 5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol
  • Die Mutterlaugen der Di-p-toluoyl-D-tartrat-Kristallisationen in Beispiel 72 wurden vereinigt und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde gelöst in 1 N wässrigem Natriumhydroxid und mit 6N Salzsäure auf pH 8 titriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 5.1 g eines weissen Feststoffes. Ein Lösung von in 150 ml absolutem Ethanol wurde zugegeben. Die Lösung wurde zur Trocknung eingedampft und der Rückstand wurde dreimal aus 90% wässrigem Ethanol rekristallisiert. Das kristalline ditoluoyl-L-tartrate Salz wurde wie in Beispiel 72 in das freie Amin umgewandelt. Die Rekristallisation aus absolutem Ethanol ergab 0.100 g (–)-3-((αR)-α-((2R,5S)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol als weisses Kristalle, Smp 211-213°C, [a]D 20 = –7.8° (Tetrahydrofuran, c = 2.4). HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 9.1 min. Berechnet für C22H27BrN2O: C, 63.61; H, 6.55; N, 6.74; Br, 19.24. Found: C, 63.54; H, 6.54; N, 6.69; Br, 19.29.
  • BEISPIEL 71
  • Eine Lösung von (–)-3-((αR)-α-((2R,5S)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (3.00 g, 7.2 mmol), aus Beispiel 70 wunde in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (9.9 ml einer 1.6 M Lösung in Hexan) wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Nach Rühren bei –78°C während 30 Minuten wurde die Reaktion mit 15 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethalacetatextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und ergab einen weissen Feststoff, der aus Acetonitril rekristallisiert wurde und 2.11 g (88%) (–)-3-((αR)-α-((2R,SS)-4 Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol als weisse Kristalle ergab, Smp 195–197°C, [α]D 20 = –2.8° (Tetrahydrofuran, c = 1.6). HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 8.4 min. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz. 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 9 Hz, 1H), 2.4–2.8 (m, 4H); 2.9 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.15 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 4.95 (s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 18 Hz. 1H); 5.8 (m, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.1 (t, J = 8 Hz. 1H); 7.3 (m, 5H); 9.3 (s, 1H). Massenspektrum (Cl-CH4) m/z: 337 (M+1, 699%); 336 (M+, 15%); 183 (100%); 153 (92%). Berechnet für C22H28N2O: C, 78.53; H. 8.39; N, 8.33. Gefunden: C, 78.37; H, 8.47; N, 8.38.
  • Das Produkt wurde in absolutem Ethanol aufgeschlämmt, mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert, die resultierende Lösung konzentriert und mit Diethylether behandelt, um das Monohydrochloridsalz als weissen Feststoff (0.172 g, 78%) auszufällen. Berechnet für C22H28N2O NCl 0.5 H2O: C, 69.18; H, 7.92; N, 7.33; Cl, 9.28. Gefunden: C, 69.10; H, 7.92; N, 7.33; Cl, 9.33.
  • BEISPIEL 72
  • (±)-3-((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol
  • Eine Lösung von (+)-Di-p-toluoyl-D-Weinsäure(12.72 g. 31.4 mmol) in 100 mi absolutem Ethanol wurde zu einer Suspension von (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (6.43 g, 15.5 mmol, Beispiel 2) in 150 ml absolutem Ethanol gegeben. Wasser (30 ml) wurde zur resultierenden klaren Lösung zugegeben und die Mischung wurde zu einem totalen Volumen von 150 ml konzentriert. Nach mehreren Tagen bei Raumtemperatur wurden Kristalle gesammelt und aus 90% wässrigem Ethanol rekristallisiert. Das kiistaUine di-p-toluoyl-D-tartrat Salz wurde in 1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst und rnit 6 N Salzsäure auf pH 8 titriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 0.92 g (28% des theoretischen Wertes für ein Enatiomeres) des freien Amins als weissen Feststoff, Smp 209–212°C, [α]D 20 = + 7.80 (Tetrahydrofuran, c = 5). Ein Teil (0.106 g) wurde aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 25.8 mg (+)-3-((αS)- α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol, Smp 211-214°C. Berechnet für C22H27BrNrO: C, 63.61: H, 6.55; N, 6.74. Gefunden: C, 63.53; H, 6.53; N, 6.70. HPLC auf ß-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 8.9 min.
  • BEISPIEL 73
  • (±)((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol
  • Die Verbindung wurde nach dem Verfahren in Beispiel 9 hergestellt, ausgehend von (+)-3-((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-brombenzyl)phenol (Beispiel 72). Das Produkt wurde aus Acetontril rekristallisiert und ergab 0.26 g (48%) (+)-3-((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)benzyl)phenol als beige Kristalle, Smp 192–195°C, [α]D 20 = +3.7° (Tetrahydrofuran, c = 3.5). HPLC auf α-Cyclodextrin mit Methanol: 0.1 M Ammoniumacetat/1 : 1 ergab einen Peak bei tR = 7.8 min. Berechnet für C22H28N2O 0.1 CH3CN: C, 78.29; N, 8.37; N, 8.64. Gefunden: C, 77.98: H, 8.31; N, 8.53.
  • BEISPIEL 74
  • (±)-Methyl 2-((2R*,5S*)-4-(αR*)-α-3-hydroxybenzhydryl)-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)acetat
  • Eine Mischung von (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)benzyl)phenol (1.98 g, 6.7 mmol) aus Beispiel 38, tert-Butylchlodimethylsilan (1.51 g, 10.1) mmol), und Imidazol (1.14 g, 16.8 mmol) in 30 ml N,N-dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und es wurde ein gelbes Öl erhalten. Chromatographie auf Sificagel mit Dichlormethan : Ethanol (1–7%) ergab 1.68 g (619%) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*0-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenyl) (tert-butyldimethylsilyl)ether als gelbes Ö1. NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.1 (s, 6H); 0.9 (s, 9H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.7 (t, J = 10 Hz, 1H); 2.45 (br m, 1H); 2.7 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 3.4 (br s, 1H); 5.25 (s, 1N); 6.7 (d, J = 8 Hz,.1 H); 6.9 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.3 (m, 3H).
  • Ethylbromacetat (0.47 ml, 4.22 mmol) und wasserfreies Natriumcarbonat (2.2 g, 20.5 mmol) wurden zu einer Lösung des obigen Produktes in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde bei Rückfluss unter Stickstoff über Nacht erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Dichlormethan gerührt, die unlöslichen Salze wurden abfiftriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und ergab 2.09 g rohes (±)Ethyl 2-((2R*,5S*)-4-((αR*)-3-(t-butyldimethylsilyloxy)benzhydryl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)acetat als gelbes 01. NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.1 (s, 6H); 0.9 (s, 9H); 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.25 (t, J = 7 Hz. 3H); 1.9 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.6-2.9 (m, 4H); 3.3 (q, J = 17 Hz, 2H); 4.2 (q, J = 7 Hz, 2H); 5.2 (5, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.1–7.4 (m, 6H).
  • Das rohe Produkt wurde in 40 ml Methanol gelöst, Natriumhydrid (0.20 g einer 50% Öldispersion, 4.1 mmol) wunde in kleinen Portionen zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 1.5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und auf pH 8 eingestelltem Wasser extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mit Tetraethylammoniumfluorid wie in Beispiel 1 behandelt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (0–1%) ergab 0.96 g (63.5%) (±)-Methyl 2-((2R*,5S*)-4-((αR*)-3-hydroxybenzhydryl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)acetat als weissen Feststoff. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (m, 1 H); 2.3–2.8 (m, 5H); 3.3 (m, 2H); 3.6 (s, 3H); 5.1 (s, 1H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.1 (s, J = 8 Hz, 1H); 7.3 (m, 5H); 9.3 (s, 1 H). Das Produkt wurde in Methanollösung mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 4.5 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Die Lösung wurde konzentriert und mit Diethylether behandelt, um 0.57 g (54%) des Salzes als weissen Feststoff auszufällen. Berechnet für C22H28N2O3 HCl 0.5 H2O: C, 63.84; H, 7.30; N, 6.77; GI, 8.56. Gefunden: C, 63.98; N, 7.34; N, 6.74; Cl, 8.47. Massenspektrum (Cl-CH4) m/z: 369 (M+1, 134%), 368 (M+, 5%), 309 (5%), 185 (18%), 183 (100%).
  • BEISPIEL 75
  • (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl}-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3 pyridincarboxamid
  • Eine Lösung von 50.0 g (0.21 mol) 3,5-Dibrompyridin in 600 ml wasserfreiem Diethylether wurde auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (131 ml einer 1.6 M Lösung in Hexane) wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur unter –75°C zu halten. Nach Rühren während einer Stunde bei –78°C wurde eine Lösung von 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzaldehyd (49.64 g, 0.21 mol), hergestellt aus 3-Brombenzaldehyd durch das Verfahren von Beispiel 54, in 600 ml wasserfreiem Diethylether mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –75°C gehalten wurde. Nach Rühren während einer Stunde bei –78°C wurde die Reaktion mit 200 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchiorid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die wässrige Schicht wurde verworfen und die etherische Schicht wurde mit Wasser und Salzsole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, so dass sich 104.3 g eines braunen Öls ergaben. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethylacetat ergab 51.2 g (62%) α-(5-Brom-3pyridyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzylalkohol als gelbes Öl. NMR (CDCl3. 200 MHz): δ 0.1 (s, 6H); 0.9 (s, 9H); 2.8 (br s, 1H); 5.8 (s, 1H); 6.8 (m, 2H); 6.9 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 8 Hz, 1H); 8.5 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 2H).
  • Das Pyridylphenylmethanol (10.00 g, 25.4 mmol) wurde mit Thionylchlorid wie in Beispiel 42 behandelt. Das resultierende Alkylchlorid wurde mit trans-N-Allyl-2,5-dimethylpiperazin (9.8 g, 63.5 mmol, Beispiel 42, infra) in Toluol wie in Beispiel 42 erwärmt. Die rohe Mischung der Diastereomeren wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Waters Prep 500, Dichlormsthan mit 0.1% Triethylamin) gereinigt und ergab 2.72 g (27%) des weniger beweglichen Isomeren (RF = 0.62 auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid/ 90 : 10 : 1, siehe nächstes Beispiel) und 3.91 g (39%) des beweglicheren Isomeren (RF = 0.67) als schwach braune Feststoffe.
  • Das beweglicher Isomere wurde mit Tetraethylammoniumfluorid in Acetonitril wie in Beispiel 1 behandelt und ergab 2.6 g (85%) 3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-piperazinyl)(5-brom-3-pyridyl)methyl)phenol als beiger Feststoff. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4–2.9 (m, 5H); 3.2 (m, 1 H); 5.1 (m, 3H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (m, 3H); 7.2 (m, 1H); 7.9 (s, 1N); 8.6 (s, 2H); 9.45 (s, 1H).
  • Ausgehend vom freigelegten Phenol und mit den Verfahren in den Beispielen 3, 5 und 6 (Verfahren A) wurde 0.18 g (7%) (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-pyridincarboxamid als beiger Feststoff erhalten. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (m, 6H); 1.8 (m, 1 H); 2.1 (m, 1 H); 2.5–2.9 (m, 6H); 3.1-3.6 (br m, 4H); 5.0–5.2 (m, 2H); 5.1 (s, 1 N); 5.8 (m, 1 N); 6.7 (m, 3H); 7.1 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.6 (s, 1N); 9.4 (5, 1H). Das Produkt wurde in absolutem Ethanol gelöst, mit ethanolischer Salzsäure auf Ph 4 titriert, und das Monohydrochloridsalz wurde mit Diethylether als weisser Feststoff (96 mg) ausgefällt. Berechnet für C26H36N4O2 HCl N2O: C, 63.59; N, 8.00; N, 11.41; Cl, 7.22; Gefunden: C, 63.41; H, 7.81; N, 11.43; Cl, 7.31. Massenspektrum (Cl-CH4) m/z 437(M+1, 95%), 436 (M+, 18%), 283 (15%), 153 (100%).
  • BEISPIEL 76
  • (±)-5-((αR*)-α-(2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-pyridincarboxamid
  • Ausgehend vom weniger beweglichen Isomeren von der Chromatographie in Beispiel 75 und nach denselben Verfahren wurde (±)-5-((αR*)-α-((2S',5R*)4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl-3-pyridinecarboxamid erhalten und in sein Monohydrochloridsalz umgewandelt. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (br m, 6H); 1.8 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4–3.0 (m, 5H); 3.1–3.5 (m, 5H); 5.1 (m, 3H); 5.8(m, 1 H); 6.6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.1 (1, J = 8 Hz, 1H); 7.6 (s, 1 H); 8.5 (s, 1H); 8.6 (s, 1H); 9.3 (s, 1H). Massenspektrum (Cl- CH4) m/z: 437 (M+1, 80%), 436 (M+, 18%), 238 (13Wo), 153 (100%). Berechnet für C26H36N2O2 HCl 1.9 H2O 0.05 C6H16NP3: C, 61.19; N, 8.14; N, 11.26; Cl, 6.87. Gefunden: C, 60.84; H, 7.79; N, 11.59; Cl, 7.25.
  • BEISPIEL 77
  • (–)-(2R,5S)-1-Allyl-2,5-dimethylpiperazin
  • Verfahren A-Synthese
  • Frisch destilliertes Allylbromid (7.03 g, 58.1 mmol} wurde zu einer Lösung von N-BOC-D-alanin (5.00 g, 26.4 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (2.0 g, 83.3 mmol, erhalten nach Waschen einer 50% Öldispersion von Natriumhydrid mit Hexan, um das 81 zu entfernen) wurde in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde bei 0°C unter Stickstoff während einer Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Tetrahydrofuran : Wasser (1 : 1) versetzt und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Hexan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit fester Zitronensäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wunden 5.70 g eines gelben bis (94%) erhalten. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H}; 1.4 (s, 9H); 3.6–4.1 (m, 2.5H); 4.4 (br m, 0.5H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 14 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 12.5 (br s, 1H).
  • L- Alaninmethylesterhydrochlorid (3.43 g, 24.6 mmol), Triethylamin (2.48 g, 24.6 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyfcarbodümidhydrochlorid (4.71 g, 24.6 mmol) wurden zu einer Lösung des obigen Produktes (5.63 g, 24.6 mmol) in 80 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde über Nacht im Eisschrank gehalten, dann mit Wasser, 1 M wässriger Zitronensäure, 5% wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und es wurden 5.85 g (76%) Methyl N-allyl-N-((tert-butoxy)carbonyl)-L-alanyl-D-alaninat als gelbes Öl erhalten. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (m, 6H); 1.4 (s, 9H); 3.6 (5, 3H); 3.7–4.0 (m, 2H); 4.3 (m, 2H); 5.1 (m, 2H); 5.8 (m, 1 N); 8.1 (br s, 1H).
  • Das Produkt (5.73 g, 18.2 mmol) wurde in 80 ml Ameisensäure gelöst und während zwei Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die überschüssige Ameisensäure wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wunde in einer Mischung von 160 ml von 2-Butanol und 40 ml Toluol gelöst und die Mischung wurde bei Rückfluss während 8 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und es wurde ein gelbes Öl erhalten. Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform : Methanol (99 : 1) ergab 2.49 g (75%) (2R,5S)-1-Allyl-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion als farbloses Öl. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H); 3.6 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 3.8 (q, J = 7 Hz, 1H); 4.1 (q, J = 7 Hz, 1H); 4.3 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 15 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 8.25 (br s, 1H). [α]D 20 = –48.5° (Ethanol, c = 0.9).
  • Das Diketopiperazin (2.0 g, 11.0 mmol) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Lithiumaluminumhydrid (33 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann bei Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumfluorid (6.0 g, 143 mmol zugesetzt, die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt, und 20 ml Wasser wurden zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während weiteren 30 Minuten fortgesetzt und das unlösliche Fluorid wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und es wurden 1.41 g (83%) (–)-(2R,5S)-1-Allyl-2,5-dimethylpiperazin als gelbes Öl erhalten. [α]D 20 = –47.9° (Ethanol, c = 1.2). NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.67 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.1 (m, 1H), 2.3 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.7 (m, 4H); 3.4 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.1(m, 2H); 5.8 (m, 1 H). Massenspektrum (Cl-CH4) m/z: 155 (M+1, 100%), 154 (M+, 24%). Das Öl wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung 1 M Salzsäure in Diethylether (10 ml) behandelt. Das beige Dihydrochloridsalz wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. [α]o20 = -14.5° (Ethanol, c = 1.2)}.
  • Verfahren B - Auflösung der Enantiomeren
  • Eine Mischung von raczemischem 1-Allyl-2,5-dimethylpiperazin (3.82 g, 24.8 mmol, Beispiel 42, infra) und (+)-Di-p-toluoyl-D-Weinsäure (9.55 g, 24.8 mmol) in absolutem Ethanol (40 ml) wurde bei Rückfuss erhitzt und graduell auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Stehen während eines Tages wurde das Salz durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab 11.0 g. Dieses wurde viermal aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab das Salz (4.5 g, 68% des theoretischen Wertes für ein Enantiomeres) als weissen Feststoff. Das Salz (3.3 g, 6.1 mmol) wurde zwischen einer 2 N Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan aufgeteilt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, das Alkali zweimal mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben (–)(2R,5S)-1-Allyl-2,5-dimethylpiperarin (0.92 g, 98% Rückgewinnung aus dem Salz). [α]D 20 = –55.7° (Ethanol, c = 1.8).
  • BEISPIEL 77a
  • (+)-(2S,5R)-1-Allyl-2.5-dimethylpiperazine
  • Allylbromid (4.6 ml, 53.8 mmol) wurde zu einer Lösung von B4C-L-alanin (5.00 g, 26.4 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (2.53 g einer 50% Öldispersion, 52.8 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C unter Stickstoff während einer Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Tetrahydrofuran : Wasser (1 : 1) versetzt und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Hexan extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit fester Zitronensäure auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat gefrocknet, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 4.68 g eines gelben Öls erhalten. Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform : Methanol (99 : 1) ergab 3.78 g (62%) N-Allyl-N-BOC-L-alanin als gelbes Öl. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.4 (5, 9H); 3.6–4.1 (m, 2.5H); 4.4 (br m, 0.5H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.2(d, J = 14 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 12.5 (br s, 1H).
  • D-Alaninmethylesterhydrochlorid (2.30 g, 16.5 mmol), Triethylamin (2.3 ml, 16.5 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3.16 g, 16.5 mmol) wurden zu einer Lösung des obigen Produktes (3.78 g, 16.5 mmol) in 80 ml Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht im Eisschrank gehalten, dann mit Wasser, 1 M wässriger Zitronensäure, 5% wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und es wurden 3.31 g (64%) Methyl N-allyl-N-((tert-butoxy)carbonyl)-D-alanyl-L-alaninat als gelbes Öl erhalten.
  • Das Produkt (2.3 g, 7.3 mmol wurde in 100 ml Ameisensäure gelöst und während zwei Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die überschüssige Ameinsensäure wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in 80 ml 2-Butanol und 15 ml Toluol gelost und die Mischung wurde bei Rückfluss während 4 Stunden erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und es wurden 1.50 g eines gelben Öls erhalten. Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform : Methanol (99 : 1) ergab 0.74 g (56%) (2S,5R)-1 Allyl-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion farbloses Öl. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 3H); 3.6 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 3.8 (q, J = 7 Hz, 1H); 4.1 (q, J = 7 Hz. 1H); 4.3 (dd, J 1 = 5 Hz, J2 = 15 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 15 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 8.25 (br s, 1H).
  • Das Diketopiperazine von oben wurde in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Lithiumaluminumhydrid (12.3 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann bi Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumtiuorid (2.0 g, 48 mmol} zugegeben, die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt, auf 0°C abgekühlt, und es wurden 8 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wunde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während weiteren 30 Minuten fortgesetzt und das unlösliche Fluorid wurde abßltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat über Nnacht getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und es wurden 0.54 g eines gelben Öls erhalten. Dieses Material wurde mit einem Überschuss ethanolischer Salzsäure behandele, zur Trocknung eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether zerrieben und ergab 0.457 g (50%) des Dihydrochlorids als beigen Feststoff. Berechnet für C8H18N2 2HCl 0.25 H2O: C, 46.66; H, 8.92; N, 12.09: Cl, 30.61. Gefunden: C, 46.61; N, 8.88; N, 12.00; Cl, 30.44. [α]D 20 = +14.7° (Ethanol, c = 2.2).
  • Das Salz (0.430 g) wurde in Wasser gelöst, mit 10 N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, und es wurden 0.25 g (40% des Piperazindions) (+)(2S,5R)-1-Allyl-2,5imethylpiperazin als gelbes Öl erhalten. NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 0.9 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.67 (5, J = 11 Hz, 1H); 2.1 (m, 1H). 2.3 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.7 (m, 4H); 3.4 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.1(m, 2H); 5.8 (m, 1H). Massenspektrum (CI-CH4) m/z 155 (M+1, 100%), 154 (M+, 24%).
  • BEISPIEL 78
  • (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-(dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid
  • Eine Mischung von (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-brom-2-thienyl)methyl)phenol (Beispiel 43, 7.25 g, 0.0172 mol) tert-Butyldimethylsilylchlorid (3.00 g, 0.020 mol), Imidazol (2.93 g, 0.043 mol) und 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff wähnend 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 0.1 N NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 9.2 g (100%) rohes (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-A11y1-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(4-brom-2-thienyl)methyl)phenol, tert-butyldimethylsilylether als dunkles Öl eingedampft.
  • Eine Lösung des Produktes )2.3 g, 4.29 mmol) in 250 m! trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 1.5 M Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (2.9 ml, 4.29 mmol) wurde über eine Spritze mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde wähnend einer Stunde bei – 78°C gerührt, dann wurde Kohlendioxidgas über eine Kanüle während 10 Minuten unter die Oberfläche der Lösung eingeführt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde erneut gelöst in Toluol und wieder eingedampft. Das resultierende viskose Öl wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Thionylchlorid (0.44 ml, 6.0 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde vor der Zugabe von Diethylamin (2.2 ml, 21.5 mmol) während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und ergab ein dunkles 01. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/9 : 1 ergab 1.14 g (42%) (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-2-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid, tert-Butyldimethylsilylether.
  • Das Produkt wurde mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat wie in Beispiel 44 freigelegt. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethylacetat/1 : 1 ergab 720 mg (±)-5-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid als schwach braunen Schaum. 1N-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.11 (m, 9H); 1.65 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.60–2.80 (m, 3H); 3.30 (m, 5H); 5.14 (m, 2H); 5.47 (s, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.75 (m, 3H); 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H); 9.48 (s, 1H). Das Amin wurde in Ethonal gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.8 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Salz wurde in Dichlormethan gelöst, gefolgt von einer Ausfällung mit Diethylether, und es ergaben sich 580 mg (589%) eines weissen Feststoffes, Smp 147–150°C. Berechnet für C25H34BrN3O2S HCl: C, 53.91; H, 6.33; N, 7.55; Br, 14.35; Cl, 6.37; S, 5.76. Gefunden: C, 53.69; H, 6.40; N, 7.50; Total Halogen berechnet als Chlor, 12.69; S, 5.73.
  • BEISPIEL 79
  • 3-Brompyridin (50.0 g, 0.316 mol) und 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzaldehyd (74.8 g, 0.316 mol, Beispiel 54, infra) wurden je in 500 ml wasserfreiem Diethylether unter Stickstoff gelöst und auf –78°C in Trockeneis/Acetonbädern gekühlt. n-Butyllithium (198 ml, 0.316 mol, 1.6 M in Hexan) wurde tropfenweise zur gekühlten Pyridinlösung gegeben, mit einer Geschwindigkeit, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde die Reaktion während 10 Minuten gerührt. Die Aldehydlösung wurde dann über eine Kanüle zur Reaktionsmischung gegeben, während die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei –78°C während 45 Minuten gerührt und mit wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde mit Wasser und Salzsole gewaschen. Die Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und es wurden 98.2 g rohes (3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)phenyl)(3-pyridyl)methanol erhalten.
  • Der rohe Alkohol wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Thionylchbrid (34 ml, 0.47 mol} wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zur gekühlten Alkohollösung gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt und es wurde das Hydrochbridsalz von (tert-Butyldimethylsilyl)(3-(α-chlor-3-pyridylmethyl)phenyl) ether als brauner Feststoff erhalten. Das rohe Alkylchlorid (etwa 0.311 mol) wurde mit 120 g (0.78 mol) N-Allyl-trans-2,5-dimethylpiperazin (Beispiel 42, infra) in 100 ml Acetonitril vereinigt und bei Rückfluss über Nacht erwärmt. Nachdem die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt war, wunde 62 g (etwa 0.43 mol) Tetraethylammoniumfluoridhydrat zugegeben, und die Reaktion wurde während 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit 0–20% Ethanol in Dichlormethan gereinigt. Das erste zu eluierende Isomere wurde als 14.7 g eines dunkeln bls erhalten, das aus 100 ml Acetonitril beim Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierte und 3.0 g (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridylmethyl)phenol, Smp 115–118°C, ergab. Berechnet für C21 H28N 3O: C, 74.52; H, 8.34; N, 12.41. Gefunden: C, 74.78; N, 8.11; N, 12.47. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6Hz, 3H); 1.84 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 11.7 Hz, 1H); 2.10 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H); 2.5–2.8 (m, 4H); 2.86 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H); 3.18 (dd, J1 = 5.3 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.05 (s, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (m, 3H); 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.34 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.41 (s, 1H).
  • BEISPIEL 80
  • (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2.5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridylmethyl)phenol Das zweite aus der Kolonne von Beispiel 79 zu eluierende Isomere wurde als 6.9 g eines Öls erhalten. Das Produkt wurde aus Ethylacetat kristallisiert und ergab 2.4 g eines bräunlichen Öls, Smp 158–160°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.79 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 10.6 Hz. 1H); 2.08 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H); 2.3–2.75 (m, 4H); 2.85 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H); 5.08 (s, 1H); 5.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H); 5.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 5.7–5.9 (m, 1H); 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.50 (d, J = 6 Hz, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.32 (s, 1H). Das freie Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titration auf pH 3.4 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Das Salz wurde Ether : Hexan ausgefällt, durch Filtration gesammelt und ergab ein weisses Pulver. Berechnet für C21H27N3O HCl 0.75 N2O: C, 65.10; H, 7.87; N, 10.85; Cl, 9.15. Gefunden: C, 65.12; H, 7.68; N, 10.87; Cl, 9.20.
  • BEISPIEL 81
  • (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-(Carbamoylmethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (1.0 g, 2.6 mmol, Beispiel 16) wurde mit t-Butyldimethylsilylchlorid (0.60 g. 3.9 mmol) and Imidazole (0.508, 6.5 mmol) in 30 ml Dimethylformamid vereinigt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (150 ml) gelöst und mit 80 ml wässrigem 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und es wurden 0.70 g des Silylethers erhalten.
  • Ein Teil des Silylethers (0.51 g, 1.0 mmol) wurde mit 2-Chloracetamid (0.10 g, 1.1 mmol) und Natriumcarbonat (0.16 g, 1.5 mmol) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vereinigt. Die Reaktion wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Natriumiodid (0.16 g, 1.1 mmol) wurde zugesetzt, die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde wieder in 70 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 20 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde wieder entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in 20 ml Acetonitril und mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0.27 g) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde durch Chromatographis auf Silicagel mit Ethalacetat (0–3%) in Dichlormethan gereinigt und ergab (+)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-(Carbamoylmethyl)-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)N,N-diethylbenzamide. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (d, J = 5.6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.9 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.2 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 13 Hz, 1H); 2.5–2.8 (m, 4H); 2.7 8 2.9 (ABq, J = 15.8 Hz, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.6–6.7 (m, 3H); 7.05 (br s, 1H); 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.27 8 7.42 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9.35 (s, 1H).
  • Das freie Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titrieren auf einen pH von 3.3 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Ethanol wurde verdampft und der Rückstand wieder gelöst in Dichlormethan. Das Salz wurde mit Hexan : Ethylacetat ausgefällt und ergab 0.15 g (31 %) eines weissen Feststoffes. Berechnet für C26H36N403 HCl H2O: C, 61.59; H, 7.75; N, 11.05; Cl, 6.99. Gefunden: C, 61.87; H, 7.72; N, 11.13; Cl, 7.09.
  • BEISPIEL 82
  • (±)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-3-hydroxy-α-(2S*,5R*)-4-(2-methoxyethyl)-2-5- dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
  • (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid, t-butyldimethylsilylether (0.51 g, 1.0 mmol, Beispiel 81, infra) wurde mit 2-Bromethylmethylether (0.16 g, 1.2 mmol), Natriumcarbonat (0.16 g, 1.8 mmol}, und Natriumiodid (0.15 g, 1.0 mmol) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gehst. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluss während 24 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wurde mit Diethylether verdünnt, zur Entfernung von Salzen filtriert und dann zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–3%) in Dichlormethan gereinigt und ergab 0.42 g des Produkts, das in Acetonitril gelöst und während 30 Minuten mit 200 mg Tetraethylammoniumfluoridhydrat gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trocknung konzentriert, wieder gelöst in Dichlormethan, und mit auf pH 8 eingestelltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–5%) in Dichlormethan gereinigt. Das rohe Produkt wurde in wässriger 1 N Salzsäure aufgelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel entfernt und es wurde (±)-N,N-Diethyl-4-((αR*)-3-hydroxy-α-( (2S*,5R*)-4-(2-methoxyethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d6)= δ 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 5.7 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.80 (br t, J = 10 Hz, 1 N); 2.15 (br t, J = 11 Hz, 1H); 2.3–2.75 (m, 5H); 2.8 (d, J = 9 Hz, 1H); 3.1–3.45 (br m, 4H); 3.21 (s, 3H); 3.36 (t, J = 9 Hz, 2H); 4.99 (s, 1H); 6.6–6.7 (m, 3H); 7.14 (t, J = 7.5 Hz); 7.27 & 7.42 (ABq. J = 8 Hz, 4H); 9.35 (s, 1H). Das freie Amin wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure durch Titrieren auf einen pH von 3.4 in das Monohydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde wieder gelöst in Dichlormethan. Das Salz wurde mit Ether : Hexan ausgefällt und durch Filtration gesammelt und ergab 0.19 g (38%) des Monohydrochloridsalzes als weisses Pulver. Berechnet für C27H39N3 O3 HCl 0.75 N2O: C, 64.40; H, 6.31; N, 8.34, Cl, 7.04. Gefunden: C, 64.57; H, 8.43; N, 8.14; Cl, 7.05.
  • BEISPIEL 83
  • (±)((αR*)-α((2S*,5R*)-4-(Cyanomethyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzy)-N,N-diethybenzamid
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid, tert-Butyldimethylsilylether (0.51 g, 1.0 mmol, Beispiel 81, infra) wurde mit 2-Chloracetonitril (0.07 mL, 1.1 mmol, Eastman Kodak, Rochester, NY) und Natriumcarbonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und Natriumiodid (0.16 g, 1.1 mmol) wunde zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde wieder gelöst in Dichlormethan und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–39%) in Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde in 20 ml Acetonitril gelöst und während drei Stunden mit Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0.18 g) gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–3%) in Dichlormethan gereinigt. Die Kristallisation des Produktes aus Acetonitril ergab 37 mg eines Feststoffes, Smp 190–192°C. Berechnet für C26H34N0O4: C, 71.86; H, 7.88; N, 12.89. Gefunden: C, 71.83; H, 7.94; N, 12.95. NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.15 (d, J = 4.7 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.79 (t, J = 11 Hz, 1H); 2.2–2.4 (m, 5H); 3.2–3.6 (br m, 4H); 3.36 & 3.76 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H); 5.15 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.28 & 7.42 (ABq, J = 8.2 Hz, 4H).
  • BEISPIEL 84
  • (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • Eine Mischung von 300.0 g (1.7 mol) von 3-Bromphenol, 392.1 g (2.6 mol) tert-Butylchlordimethylsilan und 295.1 g (4.3 mol) Imidazol in 1 l N,N-dimethylformamid wunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft und es wurden 650 g roher 3-Bromphenyl tert-butyldimethytsilylether als oranges Öl erhalten. NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.2 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 6.8 (m, 1H); 7.0–7.1 (m, 3H).
  • Der Silylether (155.2 g, 0.54 mol) wurde in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, weiter über Molekularsieben getrocknet, dann in eine Reaktionsflasche transferiert und mit trockenem Tetrahydrofuran auf 1200 ml verdünnt und auf – 78°C gekühlt. n-Butyllithium (310 ml einer 1.6 M Lösung in Hexan) wurde unter Rühren und unter Stickstoff mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde. Das Rühren wurde während 45 Minuten bei –78°C fortgesetzt. Eine Lösung von 3-Brombenzaldehyd (100.0 g, 0.54 mol} in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wurde. Nach Rühren während 30 Minuten bei –78°C wurde die Reaktion mit 500 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser und Dietylether verdünnt und die etherische Schicht wurde mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 216.2 g eines gelben Öls. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan : Ethytacetat (4–25%) ergab 98.86 g (51%) α-(3-Bromphenyl)-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzylalkohol als gelbes Öl. NMR (CDCl3, 200 MHz): 8 0.2 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 2.3 (br s, 1H); 5.7 (s, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.9 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.3 (d. J = 8 Hz, 1H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.5 (s, 1H).
  • Thionylchlorid (27.5 ml, 0.38 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des obigen Benzhydrylalkohols (98.9 g, 0.25 mol) in 500 ml Dichlormethan gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde wieder gelöst in Toluol, und das Lösungsmittel wurde wieder unter Vakuum entfernt, um überschüssiges Thionylchlorid zu eliminieren, und es wurden 154 g rohes α-(3-Bromphenyl)-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzylchlorid als braunes Öl erhalten. NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.2 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 6.0 (s, 1H); 8.8-7.0 (m, 3H); 7.2–7.6 (m, 5H).
  • Eine Mischung des obigen Benzhydrilchlorids (103.5 g, 0.25 mol) und N-Allyl-2,5-Dimethylpiperazin (96.9 g, 0.63 mol, Beispiel 42, infra) in 50 ml Toluol wurde bei Rückfluss über Nacht erwärmt. Acetonitril(350 ml) und Tetraethylammoniumfluoridhydrat (75 g, 0.38 mol) wurde zur gekühlten Reaktionsmischung gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und es wurden 344 g einer rohen Mischung der Diastereomeren als dunkelbraunes 41 erhalten. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (99 : 1) ergab 31.15 g eines braunen Feststoffes enthaltend 95% des weniger beweglichen Diastereomeren (RF = 0.42 auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid 195 : 5 : 1) Die Kristallisation aus Isopropanol ergab 28.68 (55% des theoretischen Wertes für ein Diastereomeres) (±)-3-((αR*)-α-(2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-brombenzyl)phenol als weissen Feststoff, Smp 186–189°C. NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.03 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.1(dd, Ji = 6 Hz, J2 = 10 Hz, 1H); 2.4–2.6 (m, 3H); 2.7 (d, J = 11 Hz, 1H); 2.8 (dd, J1 = 7 Hz. J2 = 14 Hz, 1H); 3.2 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 13 Hz, 1H); 4.9 (s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1 H); 5.2 (d, J = 18 Hz, 1H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.6–6.8 (m, 3H); 7.0–7.4 (m, 4H); 7.55 (s, 1H); 9.35 (s, 1H).
  • Das Brombenzol (3.22 g, 7.75 mmol) wurde in 25 ml Dimethylformamid mit Kupfercyanid (1.39 g, 15.5 mmol) gelost, und die Reaktion wurde bei Rückfluss während drei Tagen erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 300 ml wässriges 30% Natriumcyanid gegossen. Die Mischung wurde mit 350 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Ethanol (0–20°k) in Dichlormethan gereingt und es wurden 1.3 g (46%) (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)benzonitril, Smp 169-171°C erhalten. Berechnet für C23H27N3O: C, 76.42; H, 7.53: N, 11.62. Gefunden: C, 76.35; H, 7.54; N, 11.62.
  • Ein Teil des Benzonitrils (0.72 g, 1.99 mmol) wurde mit 0.56 g Natriumhydroxidpellets in 8 ml 95% Ethanol vereinigt und bei Rückfluss über Nacht erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 25 ml Dichlormethan während drei Tagen aufgeschlemmt. Die Filtration ergab 1.44 g der Carboxylsäure als Mischung mit Natriumchlorid. Die Carboxylsäure wurde mit 1.8 g (4.0 mmol) Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat und 1.0 ml (9.7 mmol) Dietylamin in 25 ml Acetonitril vereinigt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde wieder gelöst in 150 ml 1 N wässriger Salzsäure und 150 ml Ethylacetat. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem 10 N Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mit Dietylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergaben 0.4 g eines braunen Öls. Das rohe Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniumhydroxid/95 : 5 : 1) gereinigt und ergab 0.090 g (10% des Benzonitrils) (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als weissen Schaum.
  • Das freie Amin wurde durch Lösen in Ethanol und Titrieren mit 0.2 M ethanolischer Salzsäure auf einen pH von 3.45 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde wieder gelöst in 10 ml Dichlormethan, und das Salz wurde mit Dietylether ausgefällt. Die Filtration ergab 0.070 g des Monohydrochloridsalzes als weissen Feststoff. Berechnet für C27H37N3O2 HCl N2O: C, 66.17; H, 8.23; N, 8.57; Cl, 7.23. Gefunden: C, 66.06; H, 7.97; N, 8.55; Cl, 7.31.
  • BEISPIEL 85
  • (±) 3 ((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid
  • (R)-(-)-Mandelsäure (11.50 g, 75.6 mmol) wurde zu einer Suspension von 28.55 g (68.7 mmol) (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-brombenzyl)phenol (Beispiel 84, infra) in 450 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Mischung wurde zur Vervollständigung der Lösung erwärmt und dann bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und aus absolutem Ethanol rekristallisiert. Das kristalline Mandelatsalz wurde mit überschüssigem 1 N Natriumhydroxid behandelt und dann mit 6N Salzsäure auf pH 8 titriert. Das ausgefällte freie Amin wurde aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 6.25 g (44% des theoretischen Wertes für ein Enantionmeres) (+)-3-((αS)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-brombenzyl)phenol als weissen Feststoff, Smp 205–206°C. [α]D 20 = +20° (Methanol, c = 2). Berechnet für C22H27BrN2O: C, 63.62; H, 6.55; N, 6.74; Br, 19.24. Gefunden: C, 63.63; H, 6.57; N, 6.68; Br, 19.16.
  • Eine Mischung des obigen Produktes (6.09 g, 14.7 mmol) und Kupfercyanid (2.63 g, 29.4 mmol) in 55 ml N,N-dimethylformamid wurde bei Rückfluss während zwei Tagen erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml 309% wässriges Natriumzyanid gegossen, währen 20 Minuten gerührt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Salzsole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der resultierende braune Feststoff wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (95 : 5) gereinigt und ergab 3.54 g (67%) 3-((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzanitril als beigen Feststoff. NMR (DMS-d6, 200 MHz): δ 0.96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 6.6 Hz, J2 = 10.7 Hz, 1H); 2.4–2.7 (m, 3H); 2.75 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 10.9 Hz, 1H); 2.86 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.2 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 5.0 (s, 1H); 5.1 (d, J = 11 Hz, 1 H); 5.2 (d, J=17 Hz, 1 H); 5.7-5.9 (m, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.5 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.7 (d, J- = 8 Hz, 2H); 7.8 (s, 1H); 9.4 (s, 1H).
  • Das Benzonitril (3.54 g, 9.8 mmol) wurde in 40 ml 959% Ethanol mit 2.74 g (68.6 mmol) Natriumhydroxidpellets gelöst und die Mischung wurde bei Rückfluss über Nacht erwärmt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, um den pH auf 5 einzustellen, und das Lösungsmittel wunde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 8.67 g (19.6 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethalymino)phosphoniumhexafluorphosphat und 5.1 ml (49.0 mmol) Dietylamin in 60 ml Acetonitril vereinigt. Nach Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und dar Rückstand wurde in 100 ml 6 N Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 10 N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden kombiniert, mit auf pH 8 eingestelltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel verdampft und es wurden 2.6 g eines beigen Feststoffes erhalten. Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan : Ethanol (1-4%) ergab 1.76 g (41%) (+)-3-((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid als beigen Feststoff. [α]C 20 = +15.0° (Methanol, c = 1.9). NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 6H); 1.9 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 12 Hz, 1H); 2.1 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.4–2.7 (m, 3H); 2.7 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); 2.9 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.2 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 14 Hz, 1H); 3.1–3.5 (m, 4H); 5.0 (s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.7–5.9 (m, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1N); 6.69 (s, 1H); 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.1–7.2 (m, 2H); 7.3–7.4 (m, 3H); 9.4 (s, 1H). Massenspektrum (Cl-CH4) m/z: 435 (M+, 13%), 436 (M+1, 37%), 282 (479%), 153 (100%). Das Produkt wurde in absolutem Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure auf pH 4 titriert. Die Lösung wurde konzentriert und Dietylether wurde zugesetzt, um das Monohydrochloridsalz (1.07 g, 56%) als weissen Feststoff auszufällen. Berechnet für C27N37N3O2 HCl 1.25 H2O: C, 65.57; H, 8.25; N, 8.50; Cl, 7.17. Gefunden: C, 65.26; H, 8.14; N, 8.82; Cl, 7.41.
  • BEISPIELE 86–91 wurden in gleicher Weise hergestellt wie Beispiel 84
  • BEISPIEL 86: (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-propylbenzamid.
  • NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.8–1.0 (br m, 3H); 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.5 (br m, 2H); 1.85 (br m, 1H); 2.1 (br m, 1H); 2.4–3.0 (m, 8H); 3.0-3.2 (br m, 3H); 5.0 (br s, 1 N); 5.13 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 17 Hz, 1 H); 5.8 (m, 1 H); 6.7 (m, 3H); 7.05–7.25 (m, 2H); 7.3–7.5 (m, 3H); 9.36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 87: (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-droxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamid.
  • NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.0–1.2 (br m, 3H); 1.85 (br t, J = 9 Hz, 1H); 2.1 (br t, J = 8 Hz, 1H); 2.53 & 2.56 (2s, 3H); 2.6-3.0 (m, 5H); 3.1–3.5 (m, 3H); 5.0 (br s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.7 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (s, 1H); 6.6–6.75 (m, 2H); 7.1–7.25 (m, 2H); 7.3– 7.5 (m, 3H); 9.4 (s, 1H).
  • BEISPIEL 88: (±)-3-((αR*)α-((2S*,SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzamid.
  • NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.85 (m, 1 H); 2.1 (m, 1H); 2.8 8 2.85 (2s, 3H); 2.43.0 (m, 5H); 3.1 (m, 1H); 4.95 (s, 1H); 5.05 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.1 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.7 (m, 3H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.3–7.45 (m, 5H); 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 89: (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-droxybenzyl)-N-ethylbenzamid.
  • NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (m, 3H); 1.85 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4–3.0 (m, 4H); 3.1–3.5 (m, 4H); 4.95 (s, 1H); 5.1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1 H); 6.7 (m, 3H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.4 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 90: (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Alllyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-cyclopropyl-N-methylbenzamid.
  • NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 0.4 (m, 4H); 0.95 (br S, 3H); 1.05 (br s, 3H); 1.85 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4–3.0 (m, 5H); 2.9 (s, 3H); 3.1 (m, 1H); 4.95 (br s, 1H); 5.0–5.2 (br m, 2H); 5.8 (br m, 1H); 6.65 (br m, 3H); 7.1 (br m, 1H); 7.2–7.5 (m, 5H); 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 91: (±)-3-((αR*)-4-(1-Pyrrolidincarbonyl)-α-(2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol.
  • NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.8 (m, 5H); 2.1 (m, 1H); 2.2–3.0 (m, 7H); 3.1 (m, 1H); 3.4 (m, 2H); 4.95 (s, 1H); 5.05 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.1 (d, J = 17 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 6.65 (m, 3H); 7.3–7.5 (m, 4H); 9.35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 92
  • Ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nachfolgend unter Bezugnahme auf die zugehörigen Synthesebeispiele identifiziert sind, wurden für die in vitro Opioid-Rezeptor-Aktivität in verschiedenen Rezeptorsystemen evaluiert, einschliesslich Hirngewebe (Delta-Rezeptor IC50; Mü-Rezeptor IC50), Vas deferens der Maus (Maus Vas deferens ED50) und Guinea Pig Ileum (Guinea Pig Ileum ED50).
  • Die für diese Bestimmungen Prüfungsverfahren der Rezeptor-Aktivität sind nachstehend aufgeführt.
  • In vitro Biountersuchungen: Vasa deferentia wurden aus Mäusen entfernt und zwischen Platinelektroden mit 0.5 g Spannung in einer Kammer mit einem organischen Bad enthaltend einen modifizierten Krebs' Puffer mit der folgenden Zusammensetzung (millimolar): NaCl, 118; KCl, 4.75; CaCl2, 2.6; KHP2O4, 1.20; NaHCO3, 24.5; und Glucose, 11. Der Puffer wurde gesättigt mit 95% O2/5% CO2 und bei 37°C gehalten. Die Gewebe wurden bei supramaximaler Spannung mit 10 Hz Pulsfolgen während 400 msec stimuliert; Intervallfolge 10 Sekunden; und 0.5 msec Pulsdauer. Intakte Ileums (ca. 3 cm lang) wurden von Guinea Pigs entfernt und mit 1 g Spannung in einer wie für die Vasa deferentia beschriebenen Badkammer aufgehängt. Der modfizierte Krebs' Puffer enthielt auch MgSO4 (1.20 mM). Die Ileums wurden mit elektrischen Pulsen mit quadratischen Wellen von 0.1 Hz stimuliert, 0.5 msec Pulsdauer bei supramaximaler Spannung. Die prozentuale Hemmung der elektrisch induzierten Muskelkontraktion wurde für die Verbindungen bei verschiedenen kumulativen Konzentrationen bestimmt. Die ED50-Werte wurden aus Kurven extrapoliert, in welchen die Dosiskonzentration gegen die Antwort dargestellt ist (J. A. H. Lord, A. A. Waterfield, J.Hughes, H. W.Kosterlitz, Nature 267, 495, (1977)).
  • Hemmung der Rezeptorenbinduna: Gehirnmembrane von Ratten (Sprague-Dawley) wurden präpariert und Bindungsuntersuchungen wurden bei 24°C während 60 min durchgeführt, wie beschrieben von Chang, et. al (J. Biol. Chem. 254, 2610 (1979) und MoI. Pharmacol. 16, 91 (1979)) mit einem Filtrierverfahren (GFIC Filter). Delta-Rezeptor-Bindungsuntersuchungen wurden durchgeführt mit125I-markiertem [D Ala2, D-Leu5] Enkephalin (0.24 nM) in Anwesenheit des hochselektiven Mü-Agonisten [N-McPhe3, D-Pro4 Morphiceptin, um die Mü-Rezeptoren-Kreuzaktivität zu unterdrücken. Mü-Rezeptoren-Bindungsuntersuchungen wurden durchgeführt mit 125I-markiertem [D-Ala2, N-McPhe4, Met(O)ol5] Enkephalin (0.1 nM). In Anwesenheit von 1 μM des entsprechenden unmarkierten Liganden wurde in unspezifische Bindung bestimmt. Die Potenz der Verbindungen zur Hemmung der Bindung von 125I-markierten Enkephalin-Analogen wurde bestimmt als die Konzentration, welche die Bindung der markierten Verbindungen um 50 Prozent (IC50) reduziert.
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle A dargestellt.
  • Tabelle A In Vitro Opioid-Rezeptor-Aktivität repräsentativer Beispiele
    Figure 01620001
  • Pharmzeutische Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungsbeispielen kann das „aktive Ingnedienz" irgendeine Verbindung der Erfindung sein, z. B. eine Verbindung der Formeln (I)-(V).
  • BEISPIEL 93
  • Tabletten-Formulierungen
  • Die folgenden Formulierungen A, B und C werden hergestellt durch feuchte Granulierung der Ingredienzien mit einer Povidonlösung, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Pressen.
  • Formulierung A
    Figure 01630001
  • Formulierung B
    Figure 01630002
    Formnulierung C
    mag/Tablette
    Aktives Ingredienz 100
    Lactose 200
    Stärke 50
    Povidon 5
    Magnesiumstearat 5
    500
  • Die folgenden Formulierungen D und E werden durch direktes Pressen der zusammengemischten Ingredienzien hergestellt. Formulierung D
    mg/Tablette Aktives Ingredienz 250
    Vorgelatinierte Stärke NF15 150 400
    Formulierung E
    mg/Tablette Aktives Ingredienz 100
    Lactose 150 Avicel 100
    500
  • Formulierung F (Formulierung mit gesteuerter Freisetzung)
  • Die Formulierung wird hergestellt durch feuchte Granulierung der folgenden Ingredienzien mit einer Povidonlösung, gefolgt von der Zugabe des Magnesiumstearats und Pressen.
  • Figure 01650001
  • Die Wirkstofffreisetzung findet über eine Zeitdauer von etwa 6 bis 8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden beendet.
  • BEISPIEL 94
  • Kapsel-Formulierungen
  • Formulierung A
  • Eine Kapsel-Formulierung wird hergestellt durch Zusammenmischen der Ingredienzien der Formulierung D im obigen Beispiel 62 und Einfüllen in zweiteilige harte Gelatinekapseln.
  • Formulierung B
    Figure 01650002
  • Kapseln werden hergestellt durch Zusammenmischen der obigen Ingredienzien und Einfüllen in zweiteilige harte Gelatinekapseln.
  • Formulierung C
    Figure 01660001
  • Kapseln werden hergestellt durch Schmelzen des Macrogel 4000 BP, Dispergieren des aktiven Ingredienz in der Schmelze und Einfüllen der Schmelze in zweiteilige harte Gelatinekapseln. Formulierung D
    mg/Kapsel
    Aktives Ingredienz 250
    Lecithin 100
    Erdnussöl 100
    450
  • Kapseln werden hergestellt durch Dispergieren des aktiven Ingredienz im Lecithin und Erdnussöl und Einfüllen der Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln.
  • Formulierung E (Kapseln mit gesteuerter Freisetzung)
  • Die folgende Kapsel-Formulierung mit gesteuerter Freisetzung wird durch Extrudieren der Ingredienzien (a), (b) und (c) in einem Extruder hergestellt, gefolgt von einer Sphäronisierung des Extrudats und Trocknen. Die getrockneten Pellets werden dann mit der die Freisetzung steuernden Membran (d) beschichtet und in zweiteilige harte Gelatinekapseln eingefüllt.
  • Figure 01670001
  • BEISPIEL 95
  • Injizierbare Formulierung
  • Formulierung A
    Aktives Ingredienz 0.018
    Salzsäurel6sung, 0.1 M q.s. auf pH 4.0 bis 7.0
    Natriumhydroxidlösung 0.1 M q.s. auf pH 4.0 bis 7.0
    Steriles Wasser q.s. auf 10 ml
  • Das aktive Ingredienz wird im grössten Teil des Wassers (35 bis 40°C) gelöst und der pH unter Verwendung der Satzsäure oder des Natriumhydroxids auf einen Wert zwischen 4.0 und 7.0 eingestellt. Die Charge wird sodann mit dem Wasser auf das vorgegebene Volumen eingestellt, durch einen sterilen Mikroporen-Filter in eine sterile 10 ml-Ampulle aus gelbem Glas fittriert und mit sterilen Verschlüssen und Übersiegelungen versiegelt. Formulierung B
    Aktives Ingredienz 0.1258
    Sterile, pryrogenfreier pH 7 Phosphatpuffer q.s. auf 25 ml
  • BEISPIEL 96
  • Intramuskuläre Infektion
    Aktives Ingredienz 0.02 g
    Benzylalkohol 0.10 g
    Glycofural 75 1.45 g
    Wasser zur Injektion q.s. auf 3.00 m!
  • Das aktive Ingredienz wird im Glycofural gelöst. Der Benzylalkohol wird dann zugesetzt und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml zugegeben. Die resultierende Mischung wird durch einen sterilen Mikroporen-Filter filtriert und in sterilen Ampullen (3 ml) aus gelbem Glas versiegelt.
  • BEISPIEL 97
  • Sirup
    Aktives Ingredienz 0.25 g
    Sorbitollösung 0.10 g
    Glycerol 2.00 g
    Natriumbenzoat 0.005 g
    Aroma, Pfirsich 17.42.3169 0.0125 ml
    Gereinigtes Wasser q.s. auf 5.00 ml
  • Das aktive Ingredienz wird in einer Mischung des Glycerols und des grösstenteils des gereinigten Wassers gelöst. Eine wässrige Lösung von Natriumbenzoat wird dann zur Lösung zugesetzt, gefolgt von einer Zugabe der Sorbitollösung und zuletzt des Aromas. Die Charge wird bis zum vorgegebenen Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut gemischt.
  • BEISPIEL 98
    Suppositorium mg/Suppositorium
    Aktives Ingredienz 250
    Hartes Fett, BP (Witepsol H15 – Dynamit Nobel) 1770
    2020
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem mit Dampf beheizten Kessel bei maximal 45°C geschmolzen. Das aktive Ingredienz wird durch ein 200 μm Sieb gesiebt und der geschmolzenen Basis unter Verwendung eines mit einem Schneidkopf ausgerüsteten Silverson-Rührers zugegeben, bis eine feine Dispersion erreicht ist. Während die Mischung bei 45°C gehalten wird, wird das verbleibende Witepsol H15 zur Suspension gegeben und zur Sicherstellung einer homogenen Mischung gerührt. Die ganze Suspension wird unter kontinuierlichem Rühren durch ein 250 μm Sieb aus nicht rostendem Stahl hindurchgeleitet und auf 40°C abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40°C werden 2.0 g der Mischung in geeignete 2 ml Kunststoffformen eingefüllt. Die Suppositorien werden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
  • BEISPIEL 99
  • Die nachfolgend angegebene beispielhafte Formulierung für Passarien umfasst wenigstens eine der Diarylmethyl-Piperazin- oder Diarylrnethyl-Piperidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
    Pessarien mg/Pessarium
    Aktives Ingredienz 250
    Dextroseanhydrat 380
    Kartoffelstärke 363
    Magnesiumstearat 7
    1000
  • Die obigen Ingredienzien werden direkt gemischt und Pessarien werden durch direktes Pressen der resultierenden Mischung hergestellt.
  • BEISPIEL 100
  • Nachfolgend sind weitere beispielhafte Formulierungen angegeben, in denen die Verbindungen der Erfindung nützlich eingesetzt werden können, einschliesslich Formulierungen in der Darreichungsform von oralen Suspensionen, injizierbaren Suspensionen, vernebelbare Suspensionen, Aerosolformulierungen, Pulverinhalierformulierungen und Nasentropfen. Iablette
    Verbindung der Formel (1) 25.0 mg
    Lactose BP 48.5 mg
    Mikrokristalline Cellulose BP 10.0 mg
    („Avicel pH 101 ")
    Niedrigsubstituiertes Hydroxypropyl; 10 mg
    Zellulose BP ("LHPC LH-11")
    Natrium-Stärke-Glykolat BP 3 mg
    ("Explotab")
    Povidon BP („K30") 3.0 mg
    Magnesiumstearat BP 0.5 mg
    100.0 mg
    Orale Suspension
    Verbindung der Formel (1} 50 mg
    Avicel RC 591 75 mg
    Sucrose-Sirup 3.5 ml
    Methylhydroxybenzoat 5 mg
    Farbstoff 0.01% w/v
    Kirschenaroma 0.1% v/v
    Tween 80 0.2% v/v
    Wasser auf 5 ml
    Injizierbare Susspension
    Verbindung der Formel (1) 100 mg
    Polyvinylpyrrolidon(PVP) 170 mg
    Tween 80 0.2% v/v
    Methylhydroxybenzoat 0.1% w/v
    Wasser zur Injektion auf 3 ml
    Kapsel-Formulierung
    Verbindung der Formel (1) 100 mg
    Stärke 1500 150 mg
    Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Einfüllen der von beschriebenen Formulierung in eine harte Gelatinekapsel. Suspension zur Vernebelung
    Verbindung der Formel (1}, steril 1.0 mg
    Wasser zur Injektion auf 10.0 ml
  • Dispergierung der Verbindung der Formel (1) im Wasser zur injektion, das vorgängig in einem sterile Behälter sterilisiert worden ist. Einfüllen in sierile Glasampullen, 10 ml/Ampulle unter sterilen Bedingungen und Siegeln jeder Ampulle durch Schmelzen des Glases. Aerosol-Forrnulierung
    Verbindung der Formel (1), mikrovisiert 1.0 mg
    Aerosoltreibmittel auf 5.0 ml
  • Suspendieren der mikronisierten Verbindung der Formel (I) im Aerosoltreibmittel. Einfüllen dieser Suspension in vorgeformte Aerosoldosen, 5 ml/Dose unter Druck, durch die Ventillöffnung. Pulverinhalation
    Verbindung der Formel (I), mikronisiert 1.0 mg
    Lactose 29.0 mg
  • Pulverisieren und Mischen der mikronisierten Verbindung der Formel (1) mit der Lactose. Einfüllen der resultierenden Pulvermischung in harte Gelatinekapselhüllen, 30 mg pro Kapsel. Nasentropfen
    Verbindung der Forme! (1) mg 100.0
    Methylhydroxybenzoat 10.0 mg
    Wasser zur Injektion auf 10.0 ml
  • Dispergieren der Verbindung der Formel (I) und des Methylhydroxybenzoats im Wasser zur Injektion. Einfüllen dieser Suspension in geeignete Tropfflaschen, 10 ml/Flasche, und Verschliessen durch Sichern der Tropfflasche und des Flaschendeckels.
  • BEISPIEL 101
  • Die folgende Formulierung kann verwendet werden für Mikroinfusionsanwendungen von Formulierungen, die wenigstens eine Verbindung der Erfindung als eine aktive Ingredienzkomponente enthalten. Formulierungen zur Mikroinfusion
    Aktives Ingredienz 0.2 g
    Natriumchlorid 16 g
    Salzsäurelösung, 0.1 M q.s. auf pH 4.0 bis 7.0
    Natriumhydroxidlösung, 0.1 M q.s. auf pH 4.0 bis 7.0
    Steriles Wasser q.s. auf 20 ml
  • Das aktive Ingredienz und das Natriumchlorid werden im grössten Teil des Wassers (35°–40°C) gelöst und der pH wird unter Verwendung der Salzsäure oder des Natriumhydroxids auf einen Wert zwischen 4.0 und 7.0 eingestellt. Die Lösung wird dann auf das vorgegebene Volumen mit dem Wasser aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporen-Filter in eine sterile 20 ml Ampulle aus gelbem Glas filtriert und mit einem sterilen Verschluss und einer Übersiegelung versiegelt.
  • BEISPIEL 102
  • Transdermale Verabreichung
  • Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (1) als ein aktives Ingredienz enthalten, können in Anordnungen zur transdermalen Verabreichung wie beispielsweise transdermalen Pflastern verwendet werden.
  • Die Pflaster, welche die transdermale Formulierung tragen oder auf andere Weise enthalten, werden am Körper eines Trägers auf solche Weise positioniert, dass sie für eine längere Zeitdauer in Kontakt mit der Epidermis des Empfängers bleiben.
  • Diese Pflaster enthalten die aktive Verbindung zweckmässigerweise (1) in einer optional gepufferten, wässrigen Lösung, (2) gelöst und/oder dispergiert in einem Klebstoff, oder (3) dispergiert in einem Polymer.
  • Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung ist etwa 1% bis etwa 35%, vorzugsweise von etwa 3% bis etwa 15%.
  • Die aktive Verbindung kann beispielsweise vom Pflaster durch Elektrotransport oder Iontophorese abgegeben werden, wie dies allgemein beschrieben ist in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
  • BEISPIEL 103
  • Ein spezifisches Beispiel einer transdermalen Formulierung, die eine Verbindung der Erfindung als aktives Ingredienz enthält, ist unten angegeben. Transdermale Formulierung
    Verbindung der Formel (1) 200 mg
    Alkohol USP 0.1 ml
    Hydroxyethylcellulose
  • Das aktive Ingredienz und Alkohol USP werden mit Hydroxyethylcellulose geliert und in eine transdermale Anordnung mit einem Oberflächenbereich von 10 cm2 verpackt.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung umfasst die Synthese und die Verwendung bevorzugter Verbindungen der Erfindung (hergestellt mit irgendeinem geeigneten Syntheseverfahren, wie z. B. der vorstehend beschriebene Nitrilsyntheseweg), z. B. eine Erfindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen Nr. 7, 16, 29, 37, 50, 61, 64, 67, 70, 107, 112, 115, 122, 124, 127, 142, 148, 150, 152, 153, 154, 155, 164, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, und pharmazeutisch akzeptierbare Ester und Salze davon, in der Behandlung von Zuständen oder Störungen ausgewählt aus jenen der Gruppe bestehend aus: physiologische Schmerzen, Diarrhöe, Harninkontinenz, psychische Leiden, Drogen- und AlkoholsuchUÜberdosis, Lungenödem, Depression, Asthma, Emphysem und Apnoe, Wahrnehmungsstörungen und gastrointestinale Störungen.
  • Innerhalb des Vorerwähnten ist eine beispielhafte Ausführungsform der Erfindung hinsichtlich der Verwendung der Verbindungen der Erfindung die Verabreichung derselben in einer pharmazeutisch sicheren und wirksamen Dosis und in einer geeigneten Darreichungsform an ein animalisches Subjekt, beispielsweise ein menschliches Subjekt, mit dem Zweck, eine Analgesie in diesem animalischen Subjekt auszulösen.
  • Eine in höchstem Mass bevorzugte Verbindungsspezies der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung (C), 3-((αR)-αc-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hochselektive Opioidrezeptorbindungsverbindungen, die als rezeptorbindende Spezies nützlich sind, beispielsweise als Konjugate in Agonisten/Antagonistenpaaren zur Überprüfung/Untersuchung der Rezeptor- und Neurotransmitterfunktion.
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen Benzhydryl-Piperazin-/Piperidin-Verbindungen, die zur Vermittlung von Analgesie eingesetzt werden können, sowie Verbindungen mit einem Nutzen bei der Behandlung von Zuständen wie beispielsweise Drogensucht, Alkoholsucht, Drogenüberdosis, psychische Leiden, gastrointestinale Störungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Lungenödem, Husten und Atmungsstörungen.
  • Eine in hohem Mass bevorzugte Verbindung innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung, 3-((αR)α-((2S,5R)-4Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid, ist ein gemischter Mü/Delta-Opioidagonist mit einem wesentlichen Vorteil gegenüber verschiedenen bekannten Mü-Rezeptor-Verbindungen, die derzeit als Analgetika eingesetzt werden.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01760001
    wobei: Ar ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Imidazol, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol, mit einem Substituenten Y an einem ersten Ringkohlenstoffatom und einem Substituenten R1 an einem zweiten Ringkohlenstoffatom, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Halogen; C1-C6 Alkyl; C1-C6 Haloalkyl; C3-C6 Cycloalkyl; C1-C6 Alkoxy; C3-C6 Cycloalkoxy; Sulfiden der Formel SR8, wobei R8 Folgendes ist: C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Arylakyl, umfassend einen C1-C4 Alkylanteil und einen C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der genannten C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder einen bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder ein C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jede der C5-C10 Arylgruppen optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder einen bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Sulfoxiden der Formel SOR8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Sulfonen der Formel SO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Nitril; c1-c6 acyl; Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Carbonsäure oder ein Salz davon; Ester der Formel CO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Aminomethyl der Formel CH2NR9R10, wobei R9 und R10 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl, C2-C6 Methoxyalkyl, C2-C8 Cydoalkyl, oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, oder R9 und R10 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können; Carboxamiden der Formel CONR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind, oder C2-C30 Peptidkonjugaten davon; Sulfonamiden der Formel SO2NR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind; und -CONR9AB, wobei: R9 das Gleiche wie oben ist; A eine bivalente geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und optional 1 oder 2 bivalente Atome enthält, die jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind, unter der Voraussetzung, dass wenigstens 2 Kohlenstoftatome zwischen einem bivalenten Atom und der NR9 Gruppe und wenigstens 2 Kohlenstoffatorne zwischen zwei bivalenten Atomen, wenn vorhanden, existieren; und B ein diemerbildender Anteil ist, der mit einer ersten Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist, und der um die bivalente Gruppe A symmetrisch zu dem Verbindungsanteil ist, der mit der anderen Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Hydroxyl (-OH) und Estern davon mit der Formel -OOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Hydroxymethyl und Ester davon der Formel -CH2OOCR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; Amino (-NH2), Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder ein bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; und Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; G Stickstoff ist; R1 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist; R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist; R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Methylgruppen zwei nicht überschreitet, oder beliebige zwei der R3, R4 und R5 Substituenten zusammen eine Brücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können; R6 ausgewählt ist aus der Gnipp bestehend aus: Wasserstoff; C1-C8 Alkyl; C3-C3 Cycloalkyl; Aralkyl mit C1-C4 Alkylanteilen und einem C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der genannten C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Alkoxyalky mit C1-C4 Alkoxy und C1-C4Alkylanteilen; C1-C4 Cyanoalkyl; C2-C4 Hydroxyalkyl; Aminocarbonylalkyl mit einem C1-C4 Alkylanteil; und R12COR13, wobei R12C1-C4 Alkylen ist und R33 C1-C4Alkyl oder C1-C4 Alkoxy ist; und R7 Wasserstoff oder Fluor ist, unter der Voraussetzung, dass R1, R2 und R7 nur dann Fluor sein können, wenn Z -OH ist; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 eine C1-C6 Alkylgruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 ein Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar ein monovalentes Radikal eines 5-gliedrigen Rings umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiophenringen, Thiazolringen, Furanringen, Pynolringen und Imidazolringen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Thiophen ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 und Y Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Halogen und Y Carboxamid ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 Wasserstoff und Y N,N-Dialkyl-Carboxamid ist, wobei jeder der Dialkylsubstituenten unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6 Alkyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar einen 6-gliedrigen Ring der folgenden Formel umfasst:
    Figure 01800001
    wobei: X1 und X2 Kohlenstoff oder Stickstoff sein können, mit der Ausnahme, dass nicht beide gleichzeitig Stickstoff sein können.
  11. Verbindung der Formel:
    Figure 01810001
    wobei Ar ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Imidazol, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Pyrazin, Pyrarol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol, mit einem Substituenten Y an einem ersten Ringkohlenstoffatom und einem Substituenten R' an einem zweiten Ringkohlenstoffatom, wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OH und Estern davon der Formel -OOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder ein bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; N HZ; Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; und CH2OH und Ester davon der Formel -CH2OOCR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; Y ausgewählt isi aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Halogen; Nitril; C1-C6 Alkyl; C3-C6 Cycloalkyl; C1-C6 Alkoxy; C3-C6 Cycloalkoxy; Sulfonen der Formel SO2R7, wobei R7 Folgendes ist: C1-C6 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jede der C5-C10 Arylgruppe optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R7, wobei R7 das Gleiche wie oben ist; Aminomethyl der Formel CH2NR8R9, wobei R9 und R9 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimiazol, benzofuran, Indol, lsochinolin, Pyridin und Chinolin, C2-C6 Hydroxyalkyl, C2-C8 Methoxyalkyl, C1-C6 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl, oder R8 und R9 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können; Sulfonamiden der Formel SO2NR8R9, wobei R8 und R9 das Gleiche wie oben sind; C1-C6 Acyl; Carbonsäure oder Salze davon; und Carboxamiden der Formel CONR10R11, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimiazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, C1-C6 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl oder C2-C6 Methoxyalkyl, oder R10 und R11 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können, oder R10 oder R11 ein Dipeptid sein kann, oder wobei R10 oder R11 eine Alkyl- oder Polyetherkette mit 6–12 Atomen sein kann, die mit der entsprechenden Position eines anderen Diarylmethylpiperazinanteils verbunden sind, um eine symmetrische dimere Verbindung bereitzustellen; R1, R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl sind; R3, R4, R5 entweder Wasserstoff oder Methyl sind, wobei R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl von Methylgruppen zwei nicht überschreitet, oder beliebige zwei der R3, R4 und R5 Substituenten zusammen eine Brücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können; und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; C1-C6 Alkyl; C3-C6 Cycloalkyl; Aryalkyl mit einem C1-C4 Alkylanteil und einem C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Alkoxyalkyl mit C1-C4Alkoxy und C1-C4Alkylanteilen; C1-C4 Cyanoalkyl; C2-C4 Hydroxyalkyl; Aminocarbonylalkyl mit einem C1-C4 Alkylanteil; und -R12COR13, wobei R12C1-C4 Alkylen ist und R13C1-C4Alkyl oder C1-C4 Alkoxy ist; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Salz davon.
  12. Verbindung der Formel:
    Figure 01840001
    wobei: X Stickstoff oder Kohlenstoff ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OH und Estern davon der Formel -OOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder ein bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; NH2; Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituier durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder in bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen;, Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; und CH2OH und Ester davon der Formel -CH2OOCR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Halogen; Methyl; Nitril; Sulfonen (SO2R7), wobei R7 Folgendes ist: C1-C6Alkyl oder Arylalkyl, umfassend einen C1-C4 Alkylanteil und einen C5-C10Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; oder Nitro oder Cyano; Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R7, wobei R7 das Gleiche wie oben ist; Carboxamiden der Formel CONR8R9, wobei R8 und R9 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimiazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, C1-C8Alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl oder C2-C6 Methoxyalkyl, oder R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können: CONR8AB, wobei R8 das Gleiche wie oben ist, A eine bivalente geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und optional 1 oder 2 bivalente Atome enthält, die jeweils ein Sauerstoff oder Schwefelatom sind, unter der Voraussetzung, dass wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen einem bivalenten Atom und der NR9 Gruppe und wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen zwei bivalenten Atomen, wenn vorhanden, existieren, und B ein dimerbildender Anteil ist, der mit einer ersten Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden und symmetrisch um die bivalente Gruppe A zu dem Verbindungsanteil ist, der mit der anderen Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist; Sulfonamiden der Formel SO2NR8R9, wobei R8 und R9 das Gleiche wie eben sind; und Carbonsäure oder einem Ester der Formel CO2R8, wobei R8 das Gleiche wie eben ist, oder einem pharmazeutisch akzeptablem Salz davon; R1 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder Fluor ist; R3, R4, R5 gleich oder unterschiedlich sein können und entweder Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von Methylgruppen zwei nicht überschreitet; und R6 Wasserstoff, C1-C6Alkyl oder C3-C6 Cyckloalkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei: Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, Methyl, Nitril, Sulfonen der Formel SO2R7, wobei R7 C1-C6Alkyl oder C5-C10 Aryl C1-C6 Alkyl, Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R7 ist, wobei R7 das gleiche wie oben ist; Carboxamiden (CONR8R9, wobei R8 und R9 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimiazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C2-C4 Hydroxyalkyl oder C2-C4 Methoxyalkyl, oder R8 und R9 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; Sulfonamiden der Formel SO2NR8R9, wobei R8 und R9 das Gleiche wie oben sind; Carbonsäure; und einem Ester der Formel CO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon; R1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen ist; und R6 C1-C8Alky1 oder C3-C6Cycloatkyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, 2-Buten-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl und 2-Chlor-2-propen-1-yl.
  15. Verbindung nach Anspruch 13, wobei NR8R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01870001
  16. (abgeändert) Verbindung der Formel:
    Figure 01880001
    wobei Ar ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Imidazol, Oxarol, Oxadiazol, Oxathiazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol, mit einem Substituenten Y an einem ersten Ringkohfenstoffatom und einem Substituenten R1 an einem zweiten Ringkohlenstoffatom; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OH und Estern davon der Formel -OOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; NH2; Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; und CH2OH und Ester davon der Formel -CH2OOCR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Sulfoxiden der Formel SOR7, wobei R7 C1-C6 Alkyl oder C3-C8 Cycloalkyl ist; Carboxamiden der Formel CONR8R9, wobei R8 und R9 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl oder C2-C6 Methoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimiazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, oder C2-C30 Peptidkonjugaten, oder R8 und R9 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können; und Sulfonamiden der Formel SO2NR8R9, wobei R8 und R9 das Gleiche wie oben sind; R1, R2 Wasserstoff oder Fluor sind; R3, R4, R5 gleich oder unterschiedlich sein können und entweder Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von Methylgruppen zwei nicht überschreitet; und R6 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Methoxyalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Salz davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei der Arylanteil Ar ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl und Pyrrolyl.
  18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei der Arylanteil Ar zusätzlich zu den aromatischen Ringsubstituenten Y und R1 ferner substituiert ist durch C1-C8 Alkyl.
  19. Verbindung nach Anspruch 16, wobei Y Carboxamid ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 16, wobei der Arylanteil Ar Phenyl ist und wobei R6 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Methoxyalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei: Z OH ist; Y Carboxamide der Formel CONR8R9 ist, wobei R8 und R9 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, oder R8 und R9 zusammen einen Ring aus 5 oder 6 Atomen bilden können; und R1, R2 Wasserstoff sind.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei NR8R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01900001
  23. Verbindung nach Anspruch 16, mit einer Formel, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01910001
  24. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: {t)-3-((αR*-α-({2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4 (methylsulfonyl)benzyl)phenol; (t)-N-(4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzoyl)glycylglycin; (t)-4-((αR*n-α-((2R*,5S*n-2,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid; cis-4-(α-(4-((Z)-2-Butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N, N-diethylbenzamid; N, N-Diethyl-4-(3-hydroxy-α-(cis-3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl)bsnzyl)benzamid; N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid; N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy-(αR)α-((2R, 5R)-2,4,5-tnmethyl-l-piperazinyl)benzyl)benzamid; 3-((αR)-4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-α-((2S,5S)2,4,5-trimethyl-l-piperazinyl)benzyl)phenol; N-Ethyl-4-((αS)-3-hydroxy-α-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid; 4-(α-(trans-2,5-Dimethyl-4-(2-methylallyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid; (±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol; (±)-4-((αR*)α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid; (±)-((αR*)α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzamid; (±)-5-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-3-brom-N,N-diethyl-2-thiophencarboxamid; (±)-3-((R*)-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol; (±)-3-((αS-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)pehnol; 3-((αR*)α-2S',SR*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid; 3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methylphenol; 3-((αR)-α-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid; (±)-3-((R*)((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(3-thienyl)methyl)phenol; (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-(Cyanomethyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid; (±)-3-((R')-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinylmethyl)phenol; (±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3- hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzolsulfonamid; (±)-3-((R*)-((2R*,5S*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thiazolyl)methyl)phenol; (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5imethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-methyl-N-propylbenzamid; (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenryl)-N-ethyl-N-methylbenzamid; (±)-3-((αR*)α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzamid; (±)-3-((αR*)α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethylbenzamid; (±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-cyclopropyl-N-methylbenzamid; und (±)-3-((αR*)4-(1-Pyrrolidinylcarbonyl-α-((2S',5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)phenol; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Ester, einem solchen Salz oder einem anderen physiologisch funktionellen Derivat davon.
  25. 3-((R)-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)(2-thienyl)methyl)phenol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  26. 3-((αR*)-α-2S*,5R*)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  27. 3-((αR)-α-2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenryl)-N,N-diethylbenzamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  28. (abgeändert) Pharmazeutische Zusammensetzung in einer zur oralen oder injizierbaren Verabreichung geeigneten Form, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–27 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von einem oder mehreren Zuständen oder Störungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus physiologischen Schmerzen, Diarrhoe, Harninkontinenz, Psycholeiden, Drogen- und Alkoholsucht/Überdosis, Lungenödem, Depressionen, Asthma, Emphysem und Apnoe, Wahrnehmungsstörungen und Magen-Darm-Störungen.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-27 zur Herstellung eines Medikamentes zum Induzieren oder Vermitteln von Analgesie bei einer Person.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA):
    Figure 01950001
    wobei Ar ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterroyclischer aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furan, Imidazol, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Trizol, mit einem Substituenten Y auf einem ersten Ringkohlenstoffatom davon und einem Substituenten R1 auf einem zweiten Ringkohlenstoffatom davon, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; Halogen; C1-C6 Alkyl; C1-C6 Haloalkyl; C3-C6 Cycloalkyl; C1-C6 Alkoxy; C3-C6 Cycloalkoxy; Sulfiden der Formel SR8, wobei R8 Folgendes ist: C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Arylalkyl, umfassend einen C1-C4 Alkylanteil und einen C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jede der genannten C5-C10Arylgruppen optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Sulfoxiden der Formel SOR8, wobei R5 das Gleiche wie oben ist; Sulfonsn der Formel SO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Nitrit; C1-C6 Acyl, Alkoxycarbonylamino (Carbamoyl) der Formel NHCO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Carbonsäure oder einem Salz davon; Estern der Formel CO2R8, wobei R8 das Gleiche wie oben ist; Aminomethyl der Formel CH2NR9R10, wobei R9 und R10 gleich oder unterschiedlich und Folgendes sein können: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Hydroxyalkyl, C2-C6 Methoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, oder C5-C10 Aryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, oder R9 und R10 zusammen einen Ring aus 5 oder 8 Atomen bilden können; Carboxamiden der Formel CONR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind, oder Peptidkonjugaten davon; Sulfonamiden der Formel SO2NR9R10, wobei R9 und R10 das Gleiche wie oben sind; und -CONR9AB, vorbei: R9 das Gleiche wie oben ist; A eine bivalente geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und optional 1 oder 2 bivalente Atome enthält, die jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind, unter der Voraussetzung, dass wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen einem bivalenten Atom und der NR9 Gruppe und wenigstens 2 Kohlenstoffatome zwischen zwei bivalenten Atomen, wenn vorhanden, existieren; und B ein dimerbildender Anteil ist, der mit einer ersten Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist, und der urn die bivalente Gruppe A symmetrisch zu dem Verbindungsanteil ist, der mit der anderen Valenzbindung der bivalenten Gruppe A verbunden ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Hydroxyl (-OH) und Estern davon der Formel -OOCR14, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Hydroxymethyl und Estern davon der Formel -CH2OOR14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; Amino (-NH2), Carboxamiden der Formel -NHCOR15, wobei R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene, Pyridyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen, und Phenyl, optional substituiert durch ein bis drei Halogene oder ein bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4 Alkoxygruppen; und Sulfonamiden der Formel -NHSO2R14, wobei R14 das Gleiche wie oben ist; R1 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist; R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl ist; R3, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Methylgruppen zwei nicht überschreitet, oder beliebige zwei der R3, R4 und R5 Substituenten zusammen eine Brücke mit 1 bis 3 Kohtenstoffatomen bilden können; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, C1-C6 Alkyl; C3-C6 Cycloalkyl; Aralkyl mit C1-C4 Alkylanteilen und einem C5-C10 Arylanteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzimidazol, Benzofuran, Indol, Isochinolin, Pyridin und Chinolin, wobei jeder der genannten C5-C10 Arylanteile optional substituiert sein kann durch ein bis drei Halogene oder einen bis drei C1-C4 Alkylanteile oder eine bis drei C1-C4Alkoxygruppen, oder Nitro oder Cyano; Alkoxyalkyl mit C1-C4 Alkoxy und C1-C4Alkylanteilen; C1-C4 Cyanoalkyl; C1-C4 Hydroxyalkyl; Aminocarbonylalkyl mit einem C1-C4 Alkylanteil; und R12COR13, wobei R12 C1-C4 Alkylen ist und R13 C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy ist; und R7 Wasserstoff oder Fluor ist; unter der Voraussetzung, dass R1, R2 und R7 nur dann Fluor sein können, wenn Z -OH ist; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein solches Amid oder Salz davon, wobei das Verfahren einen Synthesevorgang umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Syntheseprozeduren (A), (B), (C), (D). (E), (F), (G), (N), (I), (J), (K), (L) und (M): (A) Alkylierung eines Piperazins der Formel (V11) durch ein Alkylierungsmittel der Formel (V1),
    Figure 01990001
    wobei Ar, R1-R7, Y und Z der Definition in Formel (IA) entsprechen, wobei Z optional durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, und wobei X1 eine geeignete Austrittsgruppe ist; (B) Tranformation einer Verbindung der Formel (VII),
    Figure 02000001
    wobei Ar, R1-R6 und Z der Definition in Formel (IA) entsprechen, wobei Z optional durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, und Y in der Gruppe Ar auf reaktives Halogen, oder in dem Fall, dass Ar ein heterocyclischer Ring ist, auf Wasserstoff beschränkt ist, in eine Verbindung der Formel (IA), wobei R7 Wasserstoff ist und Y jede Gruppe gemäß der Definition in Formel (IA) sein kann, die mit der Transformation kompatibel ist, über eine metallvermittelte Substitutionsreaktion, einschließlich der Zwischenformation einer entsprechenden arylmetallischen Verbindung, um einen neuen Substituenten Y in der Position des vorherigen Substituenten Y bereitzustellen; (C) Reagieren eines Alkylierungsmittels der Formel (VI) mit einem Piperazin der Fonnel (VII), unter der Voraussetzung, dass, wenn die Gruppe R6 in der so gebildeten Verbindung der Formel (IA) Wasserstoff ist, die Verbindung der Formel (IA): weiter alkyliert werden kann mit einem Alkylierungsmittel der Formel R6-X1, wobei R6 eine Organogruppe ist; oder reduktiv aminiert werden kann mit einem Aldehyd in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, um eine Verbindung der Formel (IA) mit einer Substituentengruppe R6 gemäß Definition in Formel (IA) zu gewinnen, außer Wasserstoff (D) Behandeln einer Verbindung der Formel (VII) mit einem cyanatbildenden Reagens, um eine entsprechende Verbindung der Formel (IA) zu gewinnen, wobei Y Nitril ist; (E) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (IA) mit Alkali oder wässriger Mineralsäure, um eine Verbindung der Formel (IA) zu gewinnen, wobei Y Carbonsäure ist; (F) Umwandeln einer Verbindung der Formel (IA), wobei Y Carbonsäure ist, in eine Verbindung der Formel (IA), wobei Y Carboxamid ist, ausgewählt aus Carboxamidgruppen der Formel CONR9R10 und CONR9AB gemäß Definition in Formel (IA), durch Herstellen eines entsprechenden aktiven Zwischenprodukts, wobei die genannte Y-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem Säurechlorid, einem Mischanhydrid oder einem aktivierten Ester, und Umwandeln des genannten aktiven Zwischenprodukts in die genannte Verbindung der Formel (IA), wobei Y Carboxamid ist, durch Reagieren des genannten aktiven Zwischenprodukts mit einem Amin der Formel HNR9R10 oder HNR9ANR9H; (G) Reagieren eines der aktiven Zwischenprodukte des Verfahrens (F) mit einem Peptid, um eine Verbindung der Formel (IA) zu gewinnen, wobei Y ein Peptidkonjugat eines Carboxamids ist; (H) Umwandeln einer Verbindung der Formel (VIII) in eine entsprechende intermediäre arylmetallische Verbindung durch eine Reaktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Tieftemperatur-Metallaustausch des reaktiven Halogens mit einem organometallischen Reagens oder einer aktivierten Form eines Metalls oder (ii), wenn Ar ein heterocydischer Ring ist, durch Protonenabstraktion mit einem organometallischen Reagens, und Reagieren der genannten intermediären arylmetallischen Verbindung mit Kohlenstoffdioxid, um die entsprechende Carbonsäure zu gewinnen, und Umwandeln der Carbonsäure in das entsprechende Carboxamid durch die Methode des Verfahrens (G); (I) Umwandeln einer Verbindung der Formel (VIII) in eine entsprechende intermediäre arylmetallische Verbindung durch eine Reaktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Tieftemperatur-Metallaustausch des reaktiven Halogens mit einem organometallischen Reagens oder einer aktivieren Form eines Metalls oder (ii), wenn Ar ein heterocydischer Ring ist, durch Protonenabstraktion mit einem organometallischen Reagens, und Reagieren der genannten intermediären arylmetallischen Verbindung mit Schwefieldioxid, um die entsprechende Sulfinsäure zu gewinnen, Umwandeln der entsprechenden Sulftnsäure in die entsprechende Sulfonylchloridverbindung und Behandeln der entsprechenden Sulfonylchloiidverbindung mit einem Amin der Formel HNR9R10, um eine Verbindung der Formel (IA) zu gewinnen, wobei Y Sulfonamid der Formel SO2NR9R10 ist; (J) Umwandeln einer Verbindung der Formel (VIII) in eine entsprechende intermediäre arylmetallische Verbindung durch eine Reaktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Tieftemperatur-MetaUaustausch des reaktiven Halogens mit einem organometallischen Reagens oder einer aktivierten Form eines Metalls oder (ii), wenn Ar ein heterocyclischer Ring ist, durch Protonenabstraktion mit einem organometallischen Reagens, und Reagieren der genannten intermediären arylmetallischen Verbindung mit einer Aminocarbonylchloridverbindung der Formel ClCONR9R10, um eine Verbindung der Formel (IA) zu gewinnen, wobei Y CONR9R10 ist; (K) Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Übergangsmetallkatalysator in Anwesenheit von überschüssigem Amin und Kohlenmonoxid, um eine Verbindung der Formel (IA) ro gewinnen, wobei Y CONR9R10 ist; (L) Umwandeln einer Verbindung der Formel (VIII) in eine entsprechende intermediäre arylmetallische Verbindung durch eine Umwandlungsreaktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Tieftemperatur-Metallaustausch des reaktiven Halogens mit einem organometallischen Reagens oder einer aktivierten Form eines Metalls, oder (ü) wenn Ar ein heterocyclischer Ring ist, durch Protonenabstraktion mit einem organometallischen Reagens, und Reagieren der genannten intermediären arylmetallischen Verbindung mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung der Fonnel (IA) zu gewinnen, wobei Y Alkyl oder Acyl ist; und (M) Umwandeln einer Verbindung der Formel (IA), wobei Y Carbonsäure ist, in eine Verbindung der Formel (IA), wobei Y Alkoxyaminocarbonyl ist, durch eine Curtiussche Abbaureaktion; und anschließend oder gleichzeitig damit, Ausführen einer oder mehrerer der folgenden optionalen Umwandlungen: (i) Entfernen von restlichen Schutzgruppen; (ii) wenn eine Verbindung der Formel (IA) gebildet wird, Umwandeln derselben in einen pharmazeutisch akzeptablen Ester, ein solches Amid oder Salz davon; (iii) wenn ein physiologisch funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel (IA) gebildet wird, Umwandeln des genannten Derivats in eine Verbindung der Formel (IA) oder ein anderes Derivat davon.
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