DE69334132T2 - Raloxifene in der Behandlung von postmenopausal Osteoporose - Google Patents

Raloxifene in der Behandlung von postmenopausal Osteoporose Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Raloxifen oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung von postmenopausaler Osteoporose bei einer postmenopausalen Frau, wobei dieses Arzneimittel in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
  • Osteoporose ist eine verbreitete Krankheit, deren vorstehendes Merkmal der Verlust an Knochenmasse (erniedrigte Dichte und Erweiterung von Knochenabständen ohne eine Reduktion des Knochenvolumens) ist, wodurch die Knochen porös und fragil werden.
  • Der Mechanismus von Knochenverlust ist nicht vollständig bekannt, wobei nur der praktische Effekt dieser Störung entspringt aus einer Imbalance in der Bildung von neuem gesundem Knochen und der Resorption von altem Knochen, was mit einem Nettoverlust an Knochengewebe verbunden ist. Dieser Knochenverlust beinhaltet eine Erniedrigung sowohl des Mineralgehalts als auch der Komponenten der Proteinmatrix des Knochens und führt zu einer erhöhten Frakturrate von vorwiegend Femoralknochen und Knochen im Unterarm und in der Vertebra. Diese Frakturen führen wiederum zu einer Erhöhung einer Morbidität, einem ausgeprägten Verlust an Statur und Mobilität und in vielen Fällen einem Anstieg der Mortalität als Folge von Komplikationen.
  • Eine der häufigsten Arten an Osteoporose ist in postmenopausalen Frauen zu finden, wovon in den Vereinigten Staaten von Amerika allein etwa 20 bis 25 Millionen Frauen betroffen sind. Ein signifikantes Merkmal einer postmenopausalen Osteoporose ist der starke und rasche Verlust an Knochenmasse infolge des Aufhörens einer Produktion von Östrogen durch die Ovarien. Die Fähigkeit von Östrogenen zur Limitierung der Progression eines Knochenschwunds durch Osteoporose und eines Ersatzes von Östrogen wird durch entsprechende Daten belegt und ist eine anerkannte Behandlung von postmenopausaler Osteoporose in den Vereinigten Staaten von Amerika und in vielen anderen Staaten. Östrogene haben zwar vorteilhafte Effekte auf Knochen, sogar bei sehr niedrigen Dosierungen, doch ist eine Langzeittherapie mit Östrogen mit einer Reihe an Störungen impliziert, wozu eine Erhöhung des Risikos von Uteruskrebs und Brustkrebs gehört, was viele Frauen dazu bringt, diese Behandlung zu vermeiden. Vor kurzem vorgeschlagene therapeutische Behandlungspläne, die eine Abschwächung des Krebsrisikos als Ziel haben, wie eine Verabreichung von Kombinationen aus Progestogen und Östrogen, bewirken beim Patienten wiederkehrende Abbruchblutungen, was für die meisten älteren Frauen nicht akzeptierbar ist. Besorgnisse über die signifikanten unerwünschten Effekte, die mit einer Östrogentherapie assoziiert sind, und die begrenzte Fähigkeit von Östrogenen einen existierenden Knochenschwund umzukehren, stützen die Notwendigkeit zur Entwicklung einer Alternativtherapie für einen Knochenschwund, der für die gewünschten Effekte am Knochen sorgt, aber keine unerwünschten Effekte verursacht.
  • Versuche zur Ausfüllung dieses Bedürfnisses durch Verwendung von Verbindungen, die allgemein als Antiöstrogene bekannt sind und mit dem Östrogenrezeptor interagieren, brachten nur einen beschränkten Erfolg, möglicherweise infolge der Tatsache, dass diese Verbindungen einen gemischten Agonisten/Antagonisten-Effekt entwickeln. Demnach können diese Verbindungen zwar eine Östrogeninteraktion mit dem Rezeptor antagonisieren, aber selbst Östrogenantworten in den Geweben hervorrufen, die Östrogenrezeptoren aufweisen. Daher zeigen einige Antiöstrogene die gleichen nachteiligen Effekte, wie sie auch mit einer Östrogentherapie assoziiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf eine Inhibition des Knochenschwunds ohne die mit einer Östrogentherapie assoziierten nachteiligen Effekte und sorgt so für eine effektive und akzeptable Behandlung von Osteoporose.
  • Eine Gruppe von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenverbindungen, einschließlich im Allgemeinen die Wirkkomponente und die Verwendung dieser Erfindung, wurde zuerst von C. David Jones und Tulio Suarez als Fertilitätshemmer entwickelt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 4 133 814 A . Bestimmte Verbindungen aus dieser Gruppe haben sich auch als brauchbar erwiesen zur Suppression des Wachstums von Mammartumoren.
  • Von Jones wurde später erkannt, dass eine Gruppe verwandter Verbindungen brauchbar ist für eine Therapie mit Antiöstrogen und Antiandrogen, insbesondere für die Behandlung von Mammartumoren und Prostatatumoren, wozu beispielsweise auf US 4 418 068 verwiesen wird. Eine dieser Verbindungen war Raloxifen, früher Keoxifen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung von Raloxifen oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung von postmenopausaler Osteoporose bei einer postmenopausalen Frau, wobei dieses Arzneimittel in der Form einer Tablette oder einer Kapsel vorliegt.
  • Raloxifen ist eine Verbindung der folgenden Formel 1
    Figure 00020001
    worin n für 0 steht, R und R1 für Hydroxyl stehen und R2 für einen Piperidinoring steht. Für eine therapeutische Verabreichung liegt Raloxifen vorzugsweise in einer Salzform und besonders bevorzugt als das Hydrochloridsalz vor.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Raloxifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon brauchbar sind für die Behandlung von Osteoporose. Raloxifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon inhibieren den Knochenschwund, der aus einem Mangel an endogenem Östrogen resultiert, wie er bei Frauen nach dem Aufhören der Menstruation infolge natürlicher, chirurgischer oder sonstiger Prozesse auftritt.
  • Raloxifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon sind nicht steroidale Verbindungen, die über eine hohe Affinität für herkömmliche Östrogenrezeptoren in primären Geschlechts-Zielgeweben verfügen. Sie rufen in diesen Geweben aber minimale östrogene Antworten hervor und dienen tatsächlich als starke Antagonisten natürlicher Östrogene, wie Östradiol. Raloxifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon sind zur Antagonisierung klassischer Östrogenantworten in primären Geschlechts-Zielgeweben fähig, ohne dass es hierdurch zu einer signifikanten Reduktion einer Knochendichte kommt, wenn diese Wirkstoffe gesunden oder mit Östrogen behandelten Tieren gegeben werden und verhindern dabei einen Knochenschwund bei Östrogen-defizienten Tieren. Diese Dichotomie indiziert selektive agonistische/antagonistische Aktionen auf spezifische Zielzellen, die hoch wünschenswert für die Behandlung des menopausalen Syndroms zu sein scheinen. Der wirkliche Nutzen der vorliegenden Erkenntnis ist daher, dass Raloxifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon den Knochenschwund inhibieren, aber keine signifikanten östrogenen Antworten in den primären Geschlechts-Zielgeweben auslösen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine Behandlung, die die primären Geschlechts-Zielgewebe nicht signifikant beeinflussen. Diese Kombination an Merkmalen erlaubt somit eine Langzeitbehandlung der chronischen Unpässlichkeit mit einem verringerten Risiko einer Entwicklung der unerwünschten Effekte einer herkömmlichen Ersatztherapie mit Östrogen.
  • Die biologische Wirkung von Raloxifen oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ist komplex und dürfte in keiner Beziehung stehen zur detektierbaren Anwesenheit der Stammverbindung im Blut. Nach einer oralen Verabreichung von Raloxifen (in Form des Hydrochlorids) an Menschen in der Klinik, war im Serum dieser Subjekte die Stammverbindung nicht mehr zu detektieren. Daraus wurde geschlossen, dass nach einer oralen Verabreichung die Verbindung extensiv mit der glucuronidierten Form konjugiert war und rasch aus dem Blutstrom verschwand. Es wurden zwar keine biologischen Endpunkte an humanen Rezipienten gemessen, doch war man besorgt, dass diese Verbindung nicht bioverfügbar war.
  • Es wurden Experimente unternommen, um diese Frage einer Bioverfügbarkeit an Labortieren zu untersuchen, wo eine biologische Aktivität festgestellt werden konnte. Die Tierversuche indizierten, dass Raloxifen maximal aktiv war bei einer Inhibition sowohl bezüglich einer Aufnahme von tritiiertem Östradiol im Uterus als auch der normalen uterotrophen Antwort auf Östradiol sogar unter Bedingungen, bei denen Raloxifen extensiv an das Plasma der Tiere konjugiert war. Darüber hinaus zeigte das aus dem Urin menschlicher Subjekte, die mit Raloxifen behandelt worden sind, isolierte Konjugat eine signifikante antiöstrogene/antiuterotrophe Aktivität bei einer intravenösen Verabreichung an Ratten und inhibierte die Interaktion von tritiiertem Östradiol mit Uterusöstrogenrezeptoren von Ratten in einer ähnlichen Weise wie die Stammverbindung. Diese Studien legen daher nahe, dass die konjugierte Verbindung an der Wirkungsstelle zur parenteralen Form umgewandelt sein dürfte, was möglicherweise durch die Wirkung von β-Glucuronidase geschehen ist. Eine solche Umwandlung dürfte zur Aktivität der Verbindung beitragen. β-Glucuronidase ist ziemlich ubiquitär und dürfte im Resorptionsprozess einer Knochenremodellierung wirksam sein und möglicherweise auch verfügbar sein zur Umwandlung der konjugierten Verbindung zur Stammform, falls dies zur Aktivität erforderlich ist. Eine Konjugation des Raloxifens dürfte daher nicht unbedingt nachteilig sein für deren Bioverfügbarkeit als ein Inhibitor von Knochenschwund.
  • Die Behandlung, die unter Anwendung dieser Erfindung durchgeführt werden kann, wird daher so vorgenommen, dass einem Menschen, bei dem eine Inhibition von Knochenschwund nötig ist, eine Dosis an Raloxifen oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon verabreicht wird, die zur Inhibition von Knochenverlust wirksam ist. Ein besonderer Vorteil dieser Anwendung besteht darin, dass hierdurch potentiell schädliche und unakzeptable Nebeneffekte durch Östrogen vermieden werden. Zur von der vorliegenden Anwendung in Betracht gezogenen Inhibition von Knochenverlust gehört eine medizinisch therapeutische und/oder eine prophylaktische Behandlung, wie dies jeweils passend ist.
  • Die Verwendung beinhaltet auch die Verabreichung eines Arzneimittels, das durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, in Kombination mit Östrogen. Die hierin verwendete Bezeichnung Östrogen bezieht sich auf irgendeine Verbindung, die an die Aktivitätsspektren der natürlich wirkenden Moleküle herankommt, welche das 17β-Östradiol sein sollte. Zu Beispielen für solche Verbindungen gehören Östriol, Östron, Ethinylöstradiol, Premarin (ein im Handel erhältliches Präparat aus konjugierten Östrogenen, die aus natürlichen Quellen isoliert werden – Ayerst) und dergleichen. Aufgrund der selektiven agonistischen/antagonistischen Eigenschaften von Raloxifen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ergibt auch diese Kombination die vollen Vorteile einer Therapie mit Östrogen ohne die begleitenden Nebeneffekte, die mit einer Therapie mit Östrogen allein assoziiert sind.
  • Raloxifen und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, wovon bei der vorliegenden Erfindung Gebrauch gemacht wird, können nach anerkannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in US 4 133 814 A und US 4 418 068 A detailliert beschrieben sind. Im Allgemeinen beginnt dieses Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen, das eine 6-Hydroxylgruppe und eine 2-(4-Hydroxyphenyl)-gruppe aufweist. Zur Bildung von Raloxifen wird die Ausgangsverbindung geschützt, alkyliert und von Schutzgruppen befreit. Ein Beispiel für die Herstellung von Raloxifen wird in US 4 418 068 A beschrieben.
  • Raloxifen bildet mit einer breiten Vielfalt organischer und anorganischen Säuren, zu denen auch die physiologisch akzeptablen Salze gehören, wie sie häufig in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Solche Salze sind ebenfalls Teil dieser Erfindung. Zu typischen anorganischen Säuren, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Es können auch Salze verwendet werden, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Monocarbonsäuren, aliphatische Dicarbonsäuren, durch Phenyl substituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische Sulfonsäuren und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch akzeptabeln Salzen gehören daher Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalen-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycolat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Teraphthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrate und dergleichen.
  • Zusätzlich können Raloxifen und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze auch Solvate mit Wasser oder mit organischen Lösemitteln bilden, wie Ethanol. Diese Solvate werden zur Anwendung bei der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze werden typisch gebildet durch Umsetzung von Raloxifen mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge an Säure. Die Reaktanten werden allgemein in einem beiderseitigen Lösemittel kombiniert, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa 1 h bis zu 10 Tagen aus der Lösung aus und kann dann durch Filtration oder Abstreifung des Lösemittels in bekannter Weise isoliert werden.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze haben allgemein verbesserte Löslichkeitscharakteristiken im Vergleich zu den Verbindungen, aus denen sie hergeleitet sind, und sind daher häufig besser geeignet zur Formulierung von Flüssigkeiten oder Emulsionen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Formulierungen zur Inhibition eines Knochenschwunds, welche Raloxifen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon enthalten, plus ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable Exzipientien. Pharmazeutische Formulierungen können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Hierzu werden die Verbindungen beispielsweise formuliert mit üblichen Exzipientien, Verdünnungsmitteln oder Trägern und zu Tabletten oder Kapseln geformt. Zu Beispielen für Exzipientien, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, gehören unter anderem Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zucker, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose oder sonstige Cellulosederivate, Alginate; Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Desintegrationsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Retardierung einer Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, Tenside, wie Cetylalkohol oder Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit, und Schmiermittel, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
  • Weiter eignen sich Raloxifen oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon auch gut zur Formulierung von Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung. Die Formulierungen können auch so aufgebaut sein, dass sie den Wirkstoff nur oder präferentiell in einem bestimmten Teil der Intestinaltrakts, möglicherweise über eine bestimmte Zeitdauer, freigeben. Die Beschichtungen, Einhüllmaterialien und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
  • Die besondere Dosis an Raloxifen oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, die zur erfindungsgemäßen Behandlung oder Inhibition von Knochenabbau verwendet wird, ist abhängig von der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg und verwandten Faktoren, die vom behandelnden Arzt entschieden werden können. Allgemein reichen akzeptierte und effektive Dosen von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg der Verbindung, typisch von etwa 50 bis etwa 400 mg, und besonders bevorzugt etwa 50 bis etwa 200 mg. Solche Dosen können einem behandlungsbedürftigen Subjekt ein- bis etwa dreimal täglich oder sogar öfter verabreicht werden, wie dies für eine effiziente Hemmung des Prozesses des Knochenschwunds erforderlich ist.
  • Gewöhnlich ist eine Verabreichung von Raloxifen in Form eines Säureadditionssalzes bevorzugt, wie dies für die Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist ebenfalls vorteilhaft, eine solche Verbindung auf oralem Weg an eine postmenopausale Frau zu verabreichen, die aufgrund einer Röntgenanalyse Anzeichen eines Knochenschwunds zeigt. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
  • Formulierungen
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
    Figure 00060001
  • Die Bestandteile werden vermischt, durch ein US Sieb mit 45 Maschen geschickt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Zu Beispielen für Raloxifen enthaltende spezielle Kapselformulierungen, die hergestellt werden sind, gehören die folgenden Formulierungen:
  • Formulierung 2: Raloxifenkapsel
    Figure 00060002
  • Formulierung 3: Raloxifenkapsel
    Figure 00060003
  • Formulierung 4: Raloxifenkapsel
    Figure 00060004
  • Formulierung 5: Raloxifenkapsel
    Figure 00070001
  • Die oben angegebenen speziellen Formulierungen können in Compliance mit den bekannten vernünftigen Variationen verändert werden.
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Formulierung 6: Tabletten
    Figure 00070002
  • Die Bestandteile werden miteinander vermischt und dann zu Tabletten verpresst.
  • Alternativ werden Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 0,1 bis 1000 mg wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 7: Tabletten
    Figure 00070003
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein US Sieb mit 45 Maschen gesiebt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit dem erhaltenen Pulver vermischt, worauf das Ganze durch ein US Sieb mit 14 Maschen geschickt wird. Die so hergestellten Granulate werden bei 50 bis 60°C getrocknet und dann durch ein US Sieb mit 18 Maschen geführt. Sodann wird die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, welche vorher durch ein US Sieb mit 60 Maschen geführt worden sind, zum obigen Granulat gegeben, das nach Vermischung auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren und Formulierungen werden nun anhand von Beispielen illustriert, die aber nicht als Beschränkung aufzufassen sind.
  • Beispiel 1
  • In den folgenden Beispielen, die die verschiedenen Verfahren illustrieren, wird ein Modell einer postmenopausalen Osteoporose angewandt, durch das sich die Effekte verschiedener Behandlungen auf die Femuraldichte bestimmen lassen.
  • Hierzu werden 75 Tage alte weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Mittelgewicht 225 bis 275 g) von der Firma Charles River Laboratories (Portage, MI) bezogen. Sie werden in Käfigen mit jeweils drei Tieren untergebracht und haben ad libitum Zugang zu Futter (Kaliumgehalt etwa 1 %) und Wasser. Die Käfige werden auf einer Raumtemperatur von 22,2°C ± 1,7°C und bei einer minimalen relativen Feuchtigkeit von 40 % gehalten. Die Licht-Dunkel-Periode liegt bei 12 h Licht und 12 h Dunkelheit.
  • Eine Woche nach dem Eintreffen werden die Ratten unter Anästhesie einer zweiseitigen Ovarektomie unterzogen (intramuskuläre Verabreichung von 44 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin, Butler, Indianapolis, IN). Die Behandlung mit Träger, Östrogen oder einer Verbindung der Formel I wird am Tag des chirurgischen Eingriffs nach dem Aufwachen aus der Anästhesie injiziert. Über eine Magensonde wird oral eine Dosis von 0,5 ml 1 %iger Carboxymethylcellulose (CMC) verabreicht. Das Körpergewicht wird zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs und dann wöchentlich bestimmt, wobei die Dosis den Veränderungen des Körpergewichts entsprechend angepasst wird. Parallel zu jeder experimentellen Gruppe werden mit Träger oder Östrogen behandelte, ovarektomierte Ratten (ovex) und nicht ovarektomierte Ratten (intakt) evaluiert, die als negative und positive Kontrollen dienen.
  • Die Ratten werden 35 Tage täglich behandelt (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) und dann am 36. Tag durch Abtrennung des Kopfes getötet. Die Zeitspanne von 35 Tagen ist ausreichend, um eine maximale Reduktion der Knochendichte zu ermöglichen, wie dies hierin beschrieben ist. Zum Zeitpunkt der Abtötung werden die Uteri entfernt, von äußerem Gewebe frei geschnitten und ihr Flüssigkeitsgehalt vor einer Bestimmung des Nassgewichts entfernt, um die mit einer vollständigen Ovarektomie assoziierte Östrogendefizienz zu bestätigen. Als Antwort auf die Ovarektomie war dabei das Gewicht des Uterus generell auf etwa 75 % zu reduzieren. Sodann werden die in 10 %iges neutrales gepuffertes Formalin gelegt, um eine anschließende histologische Analyse zu ermöglichen.
  • Die rechten Femuren werden herausgeschnitten um an der distalen Metaphyse 1 mm von der Patellascheibe einer einzelnen Photonabsorptiometrie zu scannen. Die Ergebnisse der Densitometermessungen repräsentieren eine Berechnung der Knochendichte als Funktion des Mineralgehalts der Knochen und der Knochenbreite.
  • Einfluss von Raloxifen auf die Knochendichte
  • Die Ergebnisse der Kontrollbehandlungen aus fünf getrennten Experimenten sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst. Zusammengefasst bewirkt die Ovarektomie der Ratten eine Verringerung der Feurdichte um etwa 25 % im Vergleich zu den mit einem Träger behandelten intakten Kontrollen. In der oral aktiven Form von Ethinylöstradiol (EE2) verhindert Östrogen diesen Knochenschwund in einer dosisabhängigen Weise, übt aber auch eine stimulatorische Wirkung auf den Uterus aus, so dass sich das Uterusgewicht dem einer intakten Ratte nähert wenn der Wirkstoff in einer Menge von 100 μg/kg verabreicht wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind berichtet als das Mittel der Messungen bei 30 Ratten ± der Standardabweichung vom Mittelwert.
  • Bei diesen Studien verhindert das als Hydrochlorid verabreichte Raloxifen auch einen Knochenverlust in einer dosisabhängigen Weise, wobei bei diesen Tieren aber nur eine minimale Erhöhung des Uterusgewichts gegenüber den ovarektomierten Kontrollen vorhanden ist. Die Ergebnisse von fünf Versuchen unter Verwendung von Raloxifen sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst. Demgemäß reflektiert jeder Punkt die Antworten von 30 Ratten und zeigt eine typische Dosis-Wirkungs-Kurve für Raloxifen bei diesem Modell. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind als der Mittelwert ± der Standardabweichung vom Mittelwert angegeben.
  • Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Tabelle 3
    Figure 00090002
  • Beispiel 2
  • Raloxifen wird als Hydrochlorid allein oder in Kombination mit Ethinylöstradiol verabreicht. Mit Raloxifen allein behandelte Ratten haben Uterusgewichte, die nur marginal höher sind als die der ovarektomierten Kontrollen und viel geringer sind als die der mit Ethinylöstradiol behandelten Ratten, welches sich dem Gewicht der intakten Kontrollen nähert. Umgekehrt führt eine Behandlung mit Raloxifen zu einer signifikanten Reduktion des Knochenverlusts bei ovarektomierten Ratten, während eine Verabreichung von Raloxifen in Kombination mit Ethinylöstradiol den protektiven Effekt des Östrogens auf die Knochendichte nicht merklich reduziert. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00100001
  • Beispiel 3
  • Die Fähigkeit von Raloxifen zur Inhibition von Knochenschwund wird mit der von Tamoxifen (Sigma, St. Louis, MO) verglichen. Tamoxifen ist ein gut bekanntes Antiöstrogen, das gegenwärtig für die Behandlung bestimmter Krebsarten verwendet wird, hat sich als Inhibitor von Knochenabbau erwiesen (siehe beispielsweise R. Love et al., 1992, Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer, N. Eng. J. Med. 326:852, R. Turner et al., 1988, Tamoxifen inhibits osteoclast-mediated resorption of trabecular bone in ovarian hormone-deficient rats, Endo 122:1146). Ein relativ enger Dosierungsbereich von Raloxifen und Tamoxifen wird oral ovarektomierten Ratten wie beim vorherigen Beispiel verabreicht. Beide dieser Mittel entwickeln zwar die Fähigkeit zur Veränderung einer Reduktion der Femurdichte unter einer nur geringen uterotrophen Aktivität, wie sich durch eine Zunahme des Uterusgewichts (Tabelle 5) zeigt, doch ergibt ein Vergleich histologischer Parameter einen ausgeprägten Unterschied zwischen den mit diesen Mitteln behandelten Ratten (Tabelle 6).
  • Ein Anstieg der Höhe der Epithelzellen ist ein Zeichen einer Östrogenität therapeutischer Mittel und kann mit einem erhöhten Befall an Uteruskrebs verbunden sein. Wird Raloxifen wie im Beispiel 1 beschrieben verabreicht, dann zeigt sich nur bei einer Dosis ein statistisch messbarer Anstieg der Höhe der Epithelzellen gegenüber den ovarektomierten Kontrollen. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen, die mit Tamoxifen und Östrogen erhalten werden. Bei allen Dosen ergibt Tamoxifen einen Anstieg der Höhe der Epithelzellen, der dem von intakten Ratten gleichkommt, um etwa ein 6-faches gegenüber der Antwort von Raloxifen. Eine Behandlung mit Östradiol ergibt einen Anstieg der Höhe der Epithelzellen auf eine Dicke, die größer ist als bei intakten Ratten.
  • Die Östrogenität wird auch durch die Evaluierung der nachteiligen Antwort einer Eosinophileninfiltration in die Stromaschicht des Uterus belegt (Tabelle 6). Raloxifen verursacht keine Erhöhung der Anzahl an Eosinophilen, wie sich in der Stromaschicht ovarektomierter Ratten beobachten lässt, während Tamoxifen einen signifikanten Anstieg dieser Antwort verursacht. Östradiol verursacht erwartungsgemäß einen starken Anstieg der Eosinophileninfiltration.
  • Es sind nur geringe oder gar keine Unterschiede zwischen Raloxifen und Tamoxifen in der Wirkung auf die Dicke des Stromas und des Myometriums detektierbar. Beide Mittel verursachen einen Anstieg bei diesen Messungen, der viel niedriger ist als die Wirkung von Östrogen.
  • Eine Gesamtbewertung der Östrogenität als eine Kompilation aller vier Parameter zeigt, dass Raloxifen signifikant weniger östrogen wirkt als Tamoxifen.
  • Tabelle 5
    Figure 00110001
  • Tabelle 6
    Figure 00110002
  • Figure 00120001
  • Beispiel 4
  • Die Frakturrate als Konsequenz von Osteoporose ist invers korreliert mit einer Mineraldichte der Knochen. Veränderungen in der Knochendichte treten aber langsam auf und lassen sich aussagekräftig nur über einige Monate oder Jahre messen. Es kann aber gezeigt werden, dass Raloxifen positive Effekte auf die Mineraldichte der Knochen und den Knochenschwund hat, was durch Messung verschiedener rasch antwortender biochemischer Parameter möglich ist, die Veränderungen im Skelettmetabolismus reflektieren. Zu diesem Zweck werden in einer derzeitigen Teststudie von Raloxifen (verabreicht als das Hydrochlorid) wenigstens 160 Patienten angeworben und willkürlich in vier Gruppen unterteilt, nämlich eine erste mit Östrogen, eine zweite mit zwei unterschiedlichen Dosen von Raloxifen und eine dritte mit Placebo. Die Patienten werden täglich während 8 Wochen behandelt.
  • Blut und Urin werden vor, während und am Ende der Behandlung gesammelt. Zusätzlich wird eine Bestimmung des Uterusepithels am Beginn und am Ende der Studie vorgenommen. Behandlungen mit Östrogen und Placebo dienen als die positiven bzw. die negativen Kontrollen. Die Patienten sind gesunde postmenopausale (chirurgisch oder natürlich) Frauen mit einem Alter von 45 bis 60 Jahren, die normalerweise als Kandidaten für eine Östrogenergänzung bei der Behandlung von Osteoporose betrachtet werden. Hierzu gehören Frauen mit einem intakten Uterus, die ihre letzte Menstruationsperiode vor mehr als 6 Monaten aber weniger als 6 Jahren in der Vergangenheit hatten.
  • Patienten, die zu Beginn dieser Studie systematisch eine der folgenden Medikationen erhalten haben, werden von der Studie ausgenommen: Vitamin D, Corticosteroide, Hypolipidämika, Thiazide, Mittel gegen Gicht, Salicylate, Phenothiazine, Sulfonate, Tetracycline, Neomycin und Antihelmintika. Patienten, die weniger als drei Monate vor Beginn der Studie mit irgendeinem Östrogen, Progestin oder Androgen behandelt worden sind. Patienten, die irgendwann einmal mit Calcitonin, Fluorid oder Bisphosphonat behandelt worden sind. Patienten mit Diabetes mellitus. Patienten, die irgendwann während der letzten fünf Jahre eine Krebshistorie gehabt haben. Patienten mit irgendeiner undiagnostizierten oder abnormalen Genitalblutung. Patienten mit aktiven oder einer Historie von thromboembolischen Störungen. Patienten mit einer geschädigten Leberfunktion oder Nierenfunktion. Patienten mit einer abnormalen Thyroidfunktion. Patienten mit schlechten medizinischen oder psychiatrischen Risiken. Patienten mit einem übermäßigen Missbrauch durch Alkohol oder Drogen.
  • Die Patienten der mit Östrogen zu behandelnden Gruppe erhalten hiervon 0,624 mg/Tag, während die Patienten der zwei Raloxifengruppen Dosierungen von 200 und 600 mg/Tag erhalten, wobei alle Patientengruppen orale Kapselformulierungen bekommen. Calciumcarbonat wird in Form von 648 mg Tabletten als Calciumsupplement verwendet, wobei alle Patienten während des Verlaufs der Studie jeden Morgen zwei Tabletten nehmen.
  • Die Studie ist ein Doppelblindversuch. Die Versuchsleiter und die Patienten haben dabei keine Kenntnis von der Patientengruppe, die der jeweilige zugehörig ist.
  • Eine Grundlinienprüfung eines jeden Patienten schließt eine quantitative Messung des Gehalts an Calcium, Creatinin, Hydroxyprolin und Pyridinolin ein. Blutproben werden einer Messung der Serumspiegel an Osteocalcin, knochenspezifischer Alkaliphosphatase, Raloxifen und Raloxifenmetaboliten unterzogen. Grundlinienmessungen beinhalten auch eine Prüfung des Uterus unter Einschluss einer Uterusbiopsie.
  • Während nachfolgender Visiten beim behandelnden Arzt werden die Messungen der obigen Parameter als Antwort auf eine Behandlung wiederholt. Die oben aufgelisteten biochemischen Marker, die mit einer Knochenresorption assoziiert sind, werden alle durch die Verabreichung von Östrogen im Vergleich zu einem unbehandelten Individuum inhibiert. Von Raloxifen ist auch zu erwarten, dass es die Marker bei einer Östrogendefizienz inhibiert, was ein Anzeichen dafür ist, dass Raloxifen vom Zeitpunkt des Beginns der Behandlung an wirksam ist zur Inhibition von Knochenverlust.
  • Nachfolgende Langzeitstudien können eine direkte Messung der Knochendichte durch Anwendung einer Photonenabsorptiometrie und der Messung von Frakturraten, die mit einer Therapie verbunden sind, einschließen.

Claims (9)

  1. Verwendung von Raloxifen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung von postmenopausaler Osteoporose bei einer postmenopausalen Frau, wobei dieses Arzneimittel in der Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin Raloxifenhydrochlorid zur Herstellung des Arzneimittels verwendet wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel in der Form einer Tablette vorliegt.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Arzneimittel für eine orale Verabreichung ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Arzneimittel etwa 50 bis etwa 200 mg Raloxifenhydrochlorid enthält.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Arzneimittel für eine einmal tägliche Verabreichung ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Arzneimittel für eine Prävention ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Arzneimittel für eine Behandlung ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Arzneimittel nicht als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht wird.
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Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
TW303299B (de) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
IL112746A (en) * 1994-03-02 1999-12-31 Lilly Co Eli Orally administrable pharmaceutical formulation comprising raloxifene hydrochoride
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US6723739B1 (en) 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
PL181304B1 (pl) * 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
IL115017A0 (en) * 1994-08-22 1995-12-08 Lilly Co Eli Methods of maintaining teeth and oral bone
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5489587A (en) * 1995-01-20 1996-02-06 Eli Lilly And Company Benzofurans used to inhibit bone loss
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US5571808A (en) * 1995-01-31 1996-11-05 Eli Lilly And Company Method for treating smoking-related bone loss
EP0724879A2 (de) * 1995-02-06 1996-08-07 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-Azoylbenzothiophene zur Hemmung der Effekte von IL-6
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0729754A2 (de) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-Aroylbenzothiophene zur Hemmung von estrogenpositiven Tumoren des Gehirns oder ZNS
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US6479517B1 (en) 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6395755B1 (en) 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US20040167080A1 (en) * 1995-03-15 2004-08-26 Dodge Jeffrey A. Glucopyranoside benzothiophenes
US5563054A (en) * 1995-03-31 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparation of benzo[B]thiophene glucuronides
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
ATE377418T1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
DE69600709T2 (de) * 1995-06-07 1999-03-18 Lilly Co Eli Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
EP0842169B1 (de) * 1995-06-26 2001-01-03 Eli Lilly And Company Benzothiophenderivate
US5726186A (en) * 1995-09-08 1998-03-10 Eli Lilly And Company Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
ID15917A (id) * 1996-01-29 1997-08-21 Lilly Co Eli Metode untuk menghambat tumor usus besar
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US5670523A (en) * 1996-01-29 1997-09-23 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
CZ235398A3 (cs) * 1996-01-29 1999-02-17 Eli Lilly And Company Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí
AU761274B2 (en) * 1996-01-29 2003-05-29 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination preparation that consists of LHRH-analogues and antiestrogens for treating gynecological disorders
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120263A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
EP0801066A1 (de) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterozyklisch substituierte Benzothiophene und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2266560A1 (de) * 1996-03-26 2010-12-29 Eli Lilly & Company Benzothiophene und denen enthaltende Zusammensetzungen
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
BR9711805A (pt) * 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
YU10599A (sh) * 1996-08-28 2001-07-10 Eli Lilly And Company Amorfni benzotiofeni, postupak dobijanja istih i njihova farmaceutska formulacija
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
GB9624800D0 (en) * 1996-11-29 1997-01-15 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
US6780609B1 (en) 1998-10-23 2004-08-24 Genome Therapeutics Corporation High bone mass gene of 1.1q13.3
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
AP1424A (en) * 1998-05-15 2005-06-06 Wyeth Corp 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens.
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
AU751158B2 (en) 1998-06-16 2002-08-08 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
US6353003B1 (en) * 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6087378A (en) * 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
DK1175433T3 (da) 1999-05-04 2005-09-19 Strakan Int Ltd Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
WO2001001969A2 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Endorecherche, Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
US6339078B1 (en) 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6326365B1 (en) 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
RS50396B (sr) * 1999-08-31 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kompozicija za terapiju zamene hormona (hrt)
KR100334073B1 (ko) * 1999-10-19 2002-04-26 김순택 음극선관용 전자총
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
JP2004531562A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびその誘導体、組成物ならびに方法
EP1401446B1 (de) * 2001-05-22 2005-02-09 Eli Lilly And Company Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
CZ2004118A3 (cs) 2001-07-31 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kit a způsoby zahrnující kombinaci činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu
EP1312363A1 (de) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Behandlungsverfahren und kits bestehend aus Wachstumshormonsekretionsförderern
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US8697029B2 (en) 2002-04-18 2014-04-15 The Regents Of The University Of Michigan Modulated physical and chemical sensors
US20040058458A1 (en) * 2002-04-18 2004-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Modulated chemical sensors
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
EP1826205A1 (de) * 2002-09-30 2007-08-29 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Neue Bernsteinsäureadditionssalze aus Raloxifen und/oder Solvate daraus sowie pharmazeutische Zusammensetzungen damit
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MXPA06003122A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y procedimientos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y un agonista/antagonista de estrogenos.
MXPA06006810A (es) * 2003-12-17 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno.
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
EP1787642A1 (de) * 2004-11-10 2007-05-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Herstellungsverfahren für komprimierte, feste Dosierungsformen, gut geeignet für Gebrauch bei Medikamenten mit niedriger Wasserlöslichkeit und dadurch hergestellte komprimierte, feste Dosierungsformen
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
AU2004324858B2 (en) * 2004-11-10 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
JP4761112B2 (ja) * 2005-02-16 2011-08-31 公益財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物
CN100396667C (zh) * 2006-02-20 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物
US9068977B2 (en) * 2007-03-09 2015-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Non-linear rotation rates of remotely driven particles and uses thereof
CN102940619A (zh) 2007-10-16 2013-02-27 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
US20090104206A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Mark Zamoyski Bone microenvironment modulated migraine treatments
WO2009080364A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Synthon B.V. Raloxifene composition
EP2222636B1 (de) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selektive androgenrezeptormodulatoren (sarms) und ihre verwendung
AU2009251563A1 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Raloxifene pharmaceutical formulations
WO2009126662A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2012027747A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 The Regents Of The University Of Michigan Asynchronous magnetic bead rotation sensing systems and methods
US9816993B2 (en) 2011-04-11 2017-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Magnetically induced microspinning for super-detection and super-characterization of biomarkers and live cells
US9289467B2 (en) * 2011-08-10 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating bone conditions
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2857061A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US20150031656A1 (en) 2012-02-29 2015-01-29 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
US9797817B2 (en) 2012-05-03 2017-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Multi-mode separation for target detection
IN2013MU00665A (de) 2013-03-05 2015-07-03 Cipla Ltd
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9983110B2 (en) 2013-11-04 2018-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Asynchronous magnetic bead rotation (AMBR) microviscometer for analysis of analytes
EP3613418A1 (de) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur modulierung von hormonspiegeln
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
HUE055321T2 (hu) 2015-10-01 2021-11-29 Olema Pharmaceuticals Inc Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
JP6920709B2 (ja) 2015-12-09 2021-08-18 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ベンゾチオフェン系選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3454856A4 (de) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclische degronimere für zielproteinabbau
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
JP2019520379A (ja) 2016-07-01 2019-07-18 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリミジン系の抗増殖剤
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
WO2018129387A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
CA3052810A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
EP3589749A4 (de) * 2017-03-03 2020-12-30 The University of Newcastle Marker für gewebealterung und verwendungen dafür
CN110913861B (zh) 2017-06-29 2024-01-09 G1治疗公司 G1t38的形态学形式及其制造方法
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4185108A (en) * 1977-05-10 1980-01-22 Westwood Pharmaceuticals Inc. Antiosteoporotic agents
GB2097788B (en) 1981-04-03 1985-04-24 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65379A0 (en) 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
EP0068563A3 (de) * 1981-06-23 1983-06-15 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Heterocyclische Essigsäureverbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Knochenkrankheiten
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4970237A (en) * 1987-03-20 1990-11-13 Yale University Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5208031A (en) 1989-06-06 1993-05-04 Kelly Patrick D Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent
US5011853A (en) 1989-08-25 1991-04-30 Washington University Compounds for treatment of cholinergic neurotoxins
US5118667A (en) * 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
ATE157869T1 (de) 1993-06-24 1997-09-15 Lilly Co Eli Antiöstrogene 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene als hypoglykämische mittel
TW303299B (de) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
US5457116A (en) 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5461065A (en) 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
RU2135176C1 (ru) 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US5462949A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5591753A (en) 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5811120A (en) 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5629425A (en) 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6087378A (en) 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome

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Publication number Publication date
KR0161300B1 (ko) 1998-12-01
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IL106450A0 (en) 1993-11-15
DK1438957T3 (da) 2007-07-30
JP3162662B2 (ja) 2001-05-08
EP1438957A1 (de) 2004-07-21
NZ314686A (en) 2000-07-28
ES2283939T3 (es) 2007-11-01
US6906086B2 (en) 2005-06-14
LU90334I2 (fr) 1999-02-23
NO932650L (no) 1994-01-31

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