DE69401945T3 - Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung von bestimmten Arzneimitteln und anderen biologisch aktiven Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln unter Verwendung einer neuartigen Kombination eines Permeationsförderers und eines Poly-N-vinylamids zur Verbesserung des Arzneimittelflusses, und darüber hinaus der Trageeigenschaften bzw. der Haltbarkeit einer transdermalen Vorrichtung.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Der transdermale Verabreichungsweg zur parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln bietet gegenüber anderen Verabreichungswegen zahlreiche Vorteile. Transdermale Systeme zum Verabreichen einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneimittel bzw. anderer Wirkstoffe sind beispielsweise in den US-Patenten 3 598 122, 3 598 123, 3 731 683, 3 797 494, 4 031 894, 4 201 211, 4 286 592, 4 314 557, 4 379 454, 4 435 180, 4 559 222, 4 573 995, 4 588 580, 4 645 502, 4 704 282, 4 788 062, 4 816 258, 4 849 226, 4 908 027, 4 943 435 und 5 004 610 beschrieben. Der Offenbarungsgehalt der genannten Patente wird hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. In vielen Fällen zeigen Arzneimittel, die sich für die transdermale Verabreichung anbieten würden, ein derart geringes Permeationsvermögen durch die intakte Haut, daß sie sich aus Systemen normaler Größe nicht mit therapeutisch effektiver Geschwindigkeit verabreichen lassen.
  • Um die Durchlässigkeit der Haut zu erhöhen, wurde vorgeschlagen, sie mit verschiedenen Chemikalien vorzubehandeln oder das Arzneimittel kombiniert mit einem Permeationsförderer zu verabreichen. Es wurden verschiedene Substanzen für diesen Zweck vorgeschlagen, wie in den US-Patenten 3 472 931, 3 527 864, 3 896 238, 3 903 256, 3 952 099, 4 046 886, 4 130 643, 4 130 667, 4 229 826, 4 335 115, 4 343 798, 4 379 454, 4 405 616 und 4 746 515, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen sind, sowie in dem britischen Patent 1 001 949 und in Idson, Percutaneous Absorption. J. Pharm. Sci., Band 64, Nr. b6, Juni 1975, S. 901–924 (insbesondere 919–921) beschrieben.
  • In der WO-A-9 307 870 ist eine Vorrichtung zum transdermalen Verabreichen von Melatonin offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge Melatonin und eine die Permeation durch die Haut fördernde Menge eines Monoglycerids oder einer Mischung aus Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% enthält.
  • Die WO-A-9 308 795 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem Kristallisationshemmer, einem Wirkstoff und wahlweise vorzusehenden Permeationsförderern in einer Klebematrix.
  • Die EP-A-0 295 411 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung, die Eperison, Tolperison bzw. deren Salze sowie ein Monoglycerid einer Fettsäure mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Milchsäureester eines aliphatischen Alcohols mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.
  • Die EP-A-0 416 842 offenbart ein Feststoff-Matrixsystem zum transdermalen Verabreichen eines Arzneimittels, in dem ein wasserlösliches Polymer enthalten sein kann, um die langfristigen Trageeigenschaften zu verbessern, idem Feuchtigkeit von der Haut des Trägers aufgenommen wird.
  • Viele Permeationsförderer zeigen unerwünschte Wechselwirkungen mit anderen Bestandteilen von transdermalen Vorrichtungen. Ein Problem besteht darin, daß viele Permeationsförderer nicht mit den aus medizinischer Sicht akzeptablen Kontaktklebstoffen kompatibel sind. Unter anderem kann dies eine Beeinträchtigung der Klebewirkung der Klebstoffe zur Folge haben. Ferner können die Permeationsförderer in andere Bestandteile des Systems einwandern. Dadurch können sich die Schichten der Vorrichtungen voneinander ablösen oder die Vorrichtung wird instabil, so daß sich ihre Lagerfähigkeit verringert.
  • Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit den für transdermale Systeme verwendeten Klebstoffen ist das Versagen der Klebewirkung und das durch das Einwirken von Wasser ausgelöste Abfallen des Systems von der Haut. Ein Versagen der Klebewirkung kann dadurch verursacht sein, daß sich der Permeationsförderer an der Kontaktstelle zwischen Haut und Klebstoff ansammelt. Sammelt sich Wasser auf der Haut, insbesondere bei körperlicher Betätigung oder beim Baden, so entsteht aufgrund der Wechselwirkung zwischen dem Wasser und dem Per meationsförderer eine seifenartige Lösung an der Kontaktstelle, so daß das transdermale System abfällt.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird eine neuartige Kombination aus Permeationsförderer(n) und einem Poly-N-vinylamid verwendet. Diese neuartige Kombination führt zu einer erheblichen und unerwarteten Verbesserung des transdermalen Arzneimittelflußes im Falle ausgewählter Arzneimittel wie auch der Lagerungsfähigkeit und zu einer besseren Haftfähigkeit im Vergleich zu früheren transdermalen Vorrichtungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung gibt Vorrichtungen an, wie sie im Anschluß hieran in den Ansprüchen dargelegt sind.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
  • 1 eine Querschnittansicht eines Ausführungsbeispiels des transdermalen Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
  • 2 eine Querschnittansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des transdermalen Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung,
  • 3 eine Querschnittansicht eines weiteren. Ausführungsbeispiels des transdermalen Arzneimittelverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung, bei dem eine geschwindigkeitssteuernde Membran verwendet wird,
  • 6 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 4% bzw. 6% Tacrin mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35° zeigt,
  • 7 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 10% bzw. 12% Testosteron mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 9 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von 2,5% Gestoden mit 0%, 15% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 10 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 11 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Ethinylestradiol bei 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 12 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 13 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Ethinylestradiol bei 2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 14 ein Säulendiagramm, das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf den transdermalen Durchfluß von 2,5% Gestoden durch verschiedene Leichenhautproben zeigt,
  • 15 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0%, 25% bzw. 30% Glycerolmonooleat und 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 16 ein Diagramm, das den transdermalen Durchfluß von Gestoden bei 2,5% Gestoden und 2% Ethinylestradiol mit 0%, 25% bzw. 30% Glycerolmonooleat und 0% bzw. 20% Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon durch Leichenhaut bei 35°C zeigt,
  • 17 ein Diagramm, das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf die Trageeigenschaften eines transdermalen Systems mit einer Trägerschicht aus Stoff zeigt,
  • 18 ein Diagramm, das die Wirkung von Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon auf die Trageeigenschaften eines transdermalen Systems mit einer Medpar-Trägerschicht zeigt.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Beispiele für geeignete transdermale Verabreichungsvorrichtungen sind in den 1, 2 und 3 dargestellt. In den verschiedenen Figuren sind gleiche oder einander entsprechende Elemente jeweils mit demselben Bezugszeichen bezeichnet. Die Figuren sind nicht maßstabsgerecht gezeichnet.
  • Gemäß 1 enthält bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung die transdermale Verabreichungsvorrichtung 10 ein Matrixreservoir 12 mit einem Arzneimittel, einem aus therapeutischer Sicht akzeptablen Permeationsförderer und einem Poly-N-vinylamid.
  • Die Reservoirmatrix 12 ist zwischen einer Trägerschicht 14 und einer Kontaktklebeschicht 16 angeordnet. Die Trägerschicht 14 dient dazu, den Durchtritt von Arzneimitteln durch die von der Haut abgewandte Oberfläche der Matrix zu verhindern, und dient ferner, falls nötig, zur Stützung des Systems.
  • Die Vorrichtung 10 ist mittels der Klebeschicht 16 auf die Oberfläche der Haut 18 aufgeklebt. Die Klebeschicht 16 kann wahlweise den Permeationsförderer und/oder das Arzneimittel enthalten. Die Zusammensetzung und die Dicke der Klebeschicht 16 sind so gewählt, daß der Klebstoff kein nennenswertes Hindernis für die Permeation des Arzneimittels darstellt. Üblicherweise ist eine abziehbare Schutzfolie (in 1 nicht dargestellt) an der freiliegenden Oberfläche der Klebeschicht 16 vorgesehen, die vor dem Anbringen der Vorrichtung 10 an der Haut 18 abgezogen wird. Vorzugsweise ist die abziehbare Folie eine silikonisierte Polyesterfolie oder eine Fluorkohlenstoff-Diacrylatfolie.
  • Da die Durchlässigkeit der Haut individuell sehr verschieden ist und auch bei ein und demselben Menschen je nach Körperstelle unterschiedlich ist, kann es vorzuziehen sein, das Arzneimittel und den Permeationsförderer aus einer geschwindigkeitsgesteuerten transdermalen Verabreichungsvorrichtung zu verabreichen. Die Geschwindigkeitssteuerung kann entweder durch eine geschwindigkeitssteuernde Membran oder einen geschwindigkeitssteuernden Klebstoff oder durch die anderen Mittel, die in den oben genannten Patenten offenbart sind, erreicht werden. Wahlweise kann eine geschwindigkeitssteuernde Membran (nicht dargestellt) zwischen der Reservoirmatrix 12 und der Klebstoffschicht 16 vorgesehen sein.
  • Alternativ dazu kann, wie in 2 gezeigt, die transdermale therapeutische Vorrichtung 20 mittels einer klebenden Deckschicht 22 an der Haut oder der Schleimhaut eines Patienten befestigt werden. Die Vorrichtung 20 hat eine Reservoirmatrix 12, die das Arzneimittel, den Permeationsförderer und das Poly-N-vinylamid enthält. Eine Trägerschicht 14 ist an der einen Seite des Reservoirs 12 anliegend angeordnet. Die klebende Deckschicht 22 hält die Vorrichtung auf der Haut fest und kann zusammen mit den übrigen Bestandteilen der Vorrichtung oder auch getrennt von diesen hergestellt sein. Bei bestimmten Wirkstoffzusammensetzungen kann eine klebende Deckschicht 22 der Kontaktklebeschicht 16 gemäß 1 vorzuziehen sein. Dies ist z. B. dann der Fall, wenn das Arzneimittel-/Permeationsförderer-Reservoir eine Substanz (z. B. eine ölige oberflächenaktive permeationsfördernde Substanz) enthält, die die Klebeeigenschaften der Kontaktklebeschicht 16 auf unerwünschte Weise beeinflußt. Die Trägerschicht 14 ist vorzugsweise geringfügig größer als die Reservoirmatrix 12, wodurch verhindert wird, daß die im Reservoir 12 enthaltenen Substanzen auf unerwünschte Weise mit dem Klebstoff in der Deckschicht 22 interagieren. Wahlweise kann eine geschwindigkeitssteuernde Membran (in 2 nicht dargestellt) auf der der Haut zugewandten Seite der Reservoirmatrix 12 vorgesehen sein. Ferner ist auch bei der Vorrichtung 20 eine abziehbare Schutzfolie 24 vorgesehen, die unmittelbar vor der Plazierung der Vorrichtung 20 auf der Haut abgezogen wird.
  • Gemäß 3 enthält eine transdermale Verabreichungsvorrichtung 30 eine das Arzneimittel, den Permeationsförderer und ein Poly-N-vinylamid enthaltende Reservoirmatrix 12, im wesentlichen wie bei 1 beschrieben. Ein Permeationsförderer-Reservoir ("Förderer-Reservoir") 26 enthält einen Permeationsförderer und ein Poly-N-vinylamid, die im gesamten Reservoir verteilt sind, sowie wahl weise das Arzneimittel. Das Permeationsförderer-Reservoir 26 ist vorzugsweise im wesentlichen aus derselben Matrix hergestellt, die zur Bildung der Arzneimittelreservoirmatrix 12 verwendet wird. Zwischen den beiden Reservoiren ist eine geschwindigkeitssteuernde Membran 28 zum Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit des Permeationsförderers aus dem Permeationsförderer-Reservoir 26 in die Arzneimittelreservoirmatrix 12 vorgesehen. Wahlweise kann ferner eine geschwindigkeitssteuernde Membran (in 3 nicht dargestellt) zum Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit des Permeationsförderers aus der Arzneimittelreservoirmatrix 12 in die Haut verwendet werden. Diese Membran ist zwischen der Klebeschicht 16 und der Reservoirmatrix 12 angeordnet.
  • Über dem Permeationsförderer-Reservoir 26 der Vorrichtung 30 liegt eine Trägerschicht 14. Auf der der Haut zugewandten Seite der Reservoirmatrix 12 sind eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Schutzfolie 24 vorgesehen, die vor dem Plazieren der Vorrichtung 30 auf der Haut abgezogen wird.
  • Geeignete Substanzen für die Arzneimittelmatrix sind Polymere. Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel gemäß der vorliegenden Erfindung wird aus einem Ethylen-Vinylacetat (EVA)-Coplymer des in dem US-Patent 4 144 317 beschriebenen Typs hergestellt, wobei der gesamte Offenbarungsgehalt des genannten Patents hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Bevorzugt sind dabei EVA-Copolymere mit einem Vinylacetatgehalt (VA) im Bereich von 9 bis 60 Gew.-%, wobei ein Bereich von 28% bis 50% VA besonders bevorzugt ist. Ferner können als Matrixmaterial auch Polyisobutylen-Ölpolymere mit 4–25% hochmolekularem Polyisobutylen und 20–80% niedermolekularem Polyisobutylen, wobei die restlichen Gewichtsanteile auf ein Öl, z. B. Mineralöl, oder Polybutene entfallen, verwendet werden.
  • Die Trägerschicht kann flexibel oder starr, für Wasserdampf durchlässig oder undurchlässig, oder für Permeationsförderer durchlässig oder undurchlässig sein. Sie kann diese Eigenschaften in beliebiger Kombination zeigen. Die Trägerschicht muß jedoch für das Arzneimittel undurchlässig sein. Geeignete Materialien sind u. a. Acrylnitril, Cellophan, Celluloseacetat, Cellulosederivate, Ethylcellulose, Ethylenvinylalcohol, Ethylenvinylacetat, weichmacherhaltige Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, einige Nylonarten, Reyon, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylalcohol, Polyvinylchlorid, metallbeschichtete Polyesterfolien, Polyvinylidenchlorid, Polyester, Polycarbonat, Polystyrol, Polyurethan, Aluminiumfolie sowie Vielschichtlaminatfolien. Die Trägerschicht kann eine Vielschichtlaminatfolie sein.
  • Für die vorliegende Erfindung geeignete Klebstoffe sind u. a. Acrylkelbstofte, Polysiobutylenklebstoffe und aminbeständige Klebstoffe, wie z. B. Silikonklebstoffe. Die in den US-Patenten 3 797 494 und 4 031 894 offenbarten Klebstoffe werden hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Vorzugsweise ist der Klebstoff ein Acrylatklebstoff.
  • Die geschwindigkeitssteuernde Membran kann aus durchlässigen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt sein, wie sie der Fachwelt bekannt sind, um die Permeationsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in und aus Verabreichungsvorrichtungen zu steuern. Geeignete Materialien sind u. a. Polyethylen hoher Dichte, Polyethylen niedriger Dichte, Polyvinylacetat, Polypropylen und Ethylenvinylacetat-Copolymere.
  • Die Erfindung schließt nicht aus, daß andere als die hier ausdrücklich genannten Materialien verwendet werden, darunter auch solche, von deren Eignung für den vorliegenden Zweck die Fachwelt erst in Zukunft Kenntnis erlangt.
  • Soll eine konstante Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit erreicht werden, so liegt das Arzneimittel in der Matrix im allgemeinen in einer Konzentration vor, die über der Sättigungskonzentration liegt. Wieviel überschüssiges Arzneimittel vorgesehen wird, hängt von der gewünschten Dauer des Arzneimittelverabreichungszeitraumes des Systems ab. Das Arzneimittel kann jedoch auch in einer Konzentration unterhalb der Sättigungskonzentration vorliegen, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen, sofern das Arzneimittel kontinuierlich an derselben Haut- oder Schleimhautstelle in einer Menge und über einen Zeitraum verabreicht wird, die ausreichen, um die gewünschte therapeutische Verabreichungsgeschwindigkeit und ein therapeutisches Verabreichungsprofil zu gewährleisten.
  • Der Permeationsförderer ist in der Matrix oder den Matrizen verteilt und liegt vorzugsweise in einer Konzentration vor, die ausreicht, um den Permeationsförderer im Reservoir über den gesamten vorgesehenen Verabreichungszeitraum in einer die Permeation fördernden Menge verfügbar zu halten.
  • Neben einem Arzneimittel und einem aus therapeutischer Sicht akzeptablen Permeationsförderer kann die Matrix ferner Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Antioxidantien, antibakterielle Wirkstoffe, Stabilisatoren, Bindemittel, Anästhetika, Rubefacientia, Mittel gegen Juckreiz, Geliermittel, Arzneimittelträger und andere der Fachwelt bekannte herkömmliche Bestandteile von pharmazeutischen Erzeugnissen oder transdermalen Vorrichtungen enthalten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Reservoirmatrix 12 30 bis 70 Gew.-% Polymer (vorzugsweise 28 bis 50%) 1 bis 40 Gew.-% Arzneimittel (vorzugsweise 5 bis 25 Gew.-%), 1 bis 50 Gew.-% Permeationsförderer (vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%) und 5 bis 40 Gew.-% Poly-N-vinylamid (vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-%).
  • Die Verabreichungsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Haut muß so hoch sein, daß die Größe der Vorrichtung möglichst gering gehalten wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann eine Größe von 1 cm2 bis zu 200 cm2 und darüber haben. Die Größe einer typischen Vorrichtung liegt jedoch im Bereich von 5 bis 50 cm2. Die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Vorrichtungen ist der Fachwelt bekannt; beispielsweise werden die Verfahren angewandt, die in den zuvor genannten Patenten für transdermale Verabreichungsvorrichtungen beschrieben sind.
  • Die Erfindung ist insbesondere nützlich zur Verstärkung der Permeation durch die Haut und zur Verbesserung der Trageeigenschaften, d. h. zur Verbesserung der Haftfähigkeit einer transdermalen Vorrichtung. Ferner ist sie nützlich zur Verstärkung des Arzneimitteldurchflusses durch Schleimhaut. Weiterhin eignet sich die Erfindung zur Verabreichung sowohl systemisch als auch lokal wirksamer Arzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung ist im Zusammenhang mit der Verabreichung von bestimmten ausgewählten Arzneimitteln, die zu der großen Arzneimittelgruppe gehören, die üblicherweise durch Körperoberflächen, d. h. durch die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden, nutzbringend anwendbar. Die hier verwendeten Begriffe "Arzneimittel" und "Wirkstoff' sind als Synonyme verwendet. Das Arzneimittel wird aus Tacrin, Testosteron, Estrogenen und Progestinen ausgewählt.
  • Bei der Anwendung wird die Vorrichtung 10 an einer vergleichsweise wenig behaarten Hautstelle angebracht, die vorzugsweise im wesentlichen keine Falten hat. Verschiedene Stellen am Rumpf, z. B. der Hüft- oder Schulterbereich, eignen sich zur Anbringung des transdermalen Systems. Sobald die Vorrichtung an der Haut plaziert ist, wird mit der Arzneimittelabgabe an den Patienten begonnen.
  • Eine bestimmte Menge Arzneimittel bindet sich an die Haut. Vorzugsweise enthält deshalb die mit der Haut in Kontakt stehende Schicht der Vorrichtung diese Wirkstoffmenge als Startdosis.
  • Typischerweise beläßt man das System 16 h bis 7 Tage lang an der Anbringungsstelle. Das System läßt sich ohne weiteres für unterschiedliche Behandlungszeiträume verwenden, jedoch liegt im allgemeinen die Behandlungsdauer zum Verabreichen einer Einzeldosis bei 24 bis 72 h.
  • Der hier verwendete Begriff "therapeutisch wirksame" Menge bzw. Verabreichungsgeschwindigkeit bezieht sich auf die Menge bzw. die Verabreichungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels oder Wirkstoffes, die erforderlich sind, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erreichen. Die in der therapeutischen Vorrichtung enthaltene Arzneimittelmenge, die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, hängt von zahlreichen Faktoren ab, z. B. der kleinsten erforderlichen Arzneimitteldosis für den jeweils vorliegenden Behandlungszweck, der Löslichkeit in der Matrix und der Permeationsfähigkeit durch die Matrix, von der Klebeschicht und der geschwindigkeitssteuernden Membran, sofern vorgesehen, sowie davon, über welchen Zeitraum die Vorrichtung an der Haut angebracht bleibt. Die kleinste erforderliche Arzneimittelmenge ergibt sich aus der Bedingung, daß das Arzneimittel in ausreichender Menge in der Vorrichtung vorhanden sein muß, um die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit während des jeweiligen Anwendungszeitraumes aufrechtzuerhalten. Die unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit größte mögliche Menge ergibt sich aus der Bedingung, daß mit der jeweils vorgesehenen Arzneimittelmenge keine Freisetzungsgeschwindigkeit erzielt werden darf, bei der toxische Konzentrationen erreicht werden.
  • Der hier verwendete Begriff "die Permeation durch die Haut fördernde" Menge bezieht sich auf die Menge des Permeationsförderers, die erforderlich ist, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen. Die in der therpeutischen Vorrichtung enthaltene Menge des Permeationsförderers, die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, hängt von zahlreichen Faktoren ab, z. B. der kleinsten erforderlichen Arzneimitteldosis für den jeweils vorliegenden Behand lungszweck, von der Löslichkeit des Arzneimittels und des Permeationsförderers in der Matrix und der Permeationsfähigkeit durch die Matrix, von der Klebeschicht und der geschwindigkeitssteuernden Membran, soweit vorhanden, sowie davon, über welchen Zeitraum die Vorrichtung an der Haut angebracht bleibt. Die kleinste erforderliche Menge des Permeationsförderers ergibt sich aus der Bedingung, daß der Permeationsförderer in ausreichender Menge in der Vorrichtung vorhanden sein muß, um die gewünschte Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit während des jeweiligen Anwendungszeitraumes aufrechtzuerhalten. Die unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit größte mögliche Menge ergibt sich aus der Bedingung, daß mit der jeweils vorgesehenen Permeationsförderermenge keine Freisetzungsgeschwindigkeit erzielt werden darf, bei der Reizungen verursacht oder toxische Arzneimittelkonzentrationen erreicht werden.
  • Der hier verwendete Begriff "durchflussverbessernde Menge" bezieht sich auf die in der therapeutischen Vorrichtung vorhandene Menge Poly-N-vinylamid, die erforderlich ist, um eine Verbesserung des transdermalen Durchflusses im Vergleich zu einer kein Poly-N-vinylamid enthaltenden, ansonsten jedoch identischen Vorrichtung zu erreichen. Die Menge hängt von der Löslichkeit des Permeationsförderers im Poly-N-vinylamid ab.
  • Der hier verwendete Begriff "die Haftfähigkeit verbessernde Menge" bezieht sich auf die in der therapeutischen Vorrichtung vorgesehene Menge Poly-N-vinylamid, die erforderlich ist, um die Trageigenschaften, die Lagerbeständigkeit oder die Arzneimittelausnutzung der Vorrichtung im Vergleich zu einer kein Poly-N-vinylamid enthaltenden, ansonsten jedoch identischen Vorrichtung zu verbessern.
  • Der hier verwendete Begriff "die Stabilität erhöhende Menge" bezieht sich auf die in der therapeutischen Vorrichtung vorgesehene Menge Poly-N-vinylamid, die erforderlich ist, um die Trageeigenschaften, die Lagerbeständigkeit oder die Arzneimittelausnutzung der Vorrichtung im Vergleich zu einer kein Poly-N-vinylamid enthaltenden, ansonsten jedoch identischen Vorrichtung zu verbessern.
  • Der hier verwendete Begriff "aus therapeutischer Sicht akzeptabler Permeationsförderer" bezieht sich auf ein Monoglycerid oder eine Mischung aus Monoglyceriden einer Fettsäure mit einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% oder einen Milchsäureester eines Alcohols und Kombinationen dieser Substan zen. Die am meisten bevorzugten Permeationsförderer sind Glycerolmonolaurat, Glycerolmonooleat und Lauryllactat, entweder einzeln oder in Kombination.
  • Der hier verwendete Begriff "Poly-N-vinylamid" bezeichnet ein Poly-N-vinylamid oder eine Poly-N-vinylamid-Verbindung wie z. B. Poly-N-vinylmethylacetamid, Poly-N-vinylethylacetamid, Poly-N-vinylmethyl-Isobutyramid, Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Poly-N-vinylpyrrolidon, Poly-N-vinyl-2-piperidon, Poly-N-vinyl-caprolactam, Poly-N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, Poly-N-vinyl-3-methyl-2-pyrrolidon und dergleichen. Vorzugsweise ist das Poly-N-vinylamid Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon (am meisten bevorzugt ist Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10®, GAF) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 5.000.000 Dalton und einer Teilchengröße von 0,1 bis 1000 μm.
  • Der hier verwendete Begriff "transdermale" Verabreichung bezieht sich auf die Verabreichung eines Arzneimittels, bei der das lokal angewendete Arzneimittel durch die Haut, die Schleimhaut und/oder andere Körperoberflächen hindurchdringt.
  • Der hier verwendete Ausdruck "ein beträchtlicher Teil des Zeitraumes" bedeutet mindestens 60% des Zeitraumes, vorzugsweise mindestens 90% des Zeitraumes. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "im wesentlichen konstant" eine Veränderung um weniger als ±20%, vorzugsweise weniger als ±10%, über einen beträchtlichen Teil des Zeitraumes hinweg.
  • Der hier verwendete Ausdruck "längerer Zeitraum" bezeichnet einen Zeitraum von mindestens 16 h.
  • Der hier verwendete Begriff "ein Monoglycerid oder eine Mischung aus Monoglyceriden von Fettsäuren" bezieht sich auf einen Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51%, wobei die Monoester sechs bis 20 Kohlenstoffatome haben, wie z. B. Glycerolmonooleat, Glycerolmonolaurat und Glycerolmonolinoleat.
  • Der hier verwendete Begriff "Fettsäuren" bezeichnet gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Fettsäuren, darunter z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitinsäure.
  • Der hier verwendete Begriff "Milchsäureester eines Alcohols" bezieht sich auf einen Alcohol mit zwei bis achtzehn Kohlenstoffatomen, wie z. B. Lauryllactat, Ethyllactat, Cetyllactat und Myristyllactat.
  • Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonooleat" bezieht sich auf Glycerolmonooleat allein oder auf ein Gemisch aus Glyceriden, in dem Glycerolmonooleat den größten Anteil ausmacht.
  • Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonolaurat" bezieht sich auf Glycerolmonolaurat allein oder auf ein Gemisch aus Glyceriden, in dem Glycerolmonolaurat den größten Anteil ausmacht.
  • Der hier verwendete Begriff "Glycerolmonolinoleat" bezieht sich auf Glycerolmonolinoleat allein oder ein Gemisch aus Glyceriden, in dem Glycerolmonolinoleat den größten Anteil ausmacht.
  • Die folgenden Beispiele sollen die praktische Umsetzung der vorliegenden Erfindung erläutern. Die Erfindung ist keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", U.S. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Tacrin und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang bei 54–56°C und 30 U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Die Filme wurden auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912 CN 396791, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht (NRU-100-c) (80931) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann unter Verwendung einer Stanzvorrichtung aus rostfreiem Stahl Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern.
  • Die zu testenden Vorrichtungen wurden jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden war. Die überstehende Epidermis wurde dann um die Vorrichtung herumgelegt.
  • Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die Stäbe wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (0,05 mol/l Phosphat, pH-Wert 4) hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur des Wasserbades wurde bei 35°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Glasfläschchen bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) auf den Tacringehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 6 angegeben. 6 ist zu ent nehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den Systemen, die 20% N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
  • Beispiel 2
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Testosteron und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang bei 54–56°C und 30 U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2
    Figure 00150001
  • Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (Codenummer 80912, CN396791, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c (Codenummer 80931) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann unter Verwendung einer Stanzvorrichtung aus rostfreiem Stahl Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern.
  • Die zu testenden Vorrichtungen wurden jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden war. Die überstehende Epidermis wurde dann um die Vorrichtung herumgelegt.
  • Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die Stäbe wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (0,1% Benzoesäure) hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur des Wasserbades wurde bei 35°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Glasfläschchen bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) auf den Testosterongehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 7 angegeben. 7 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den Systemen, die 20% N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
  • Beispiel 3
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 33 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00170001
  • Dieser Film wurde dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (147-123-4, Adhesive Research Co.) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern.
  • Die zu testenden Vorrichtungen wurden jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden war. Die überstehende Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt, so daß die Ränder der Vorrichtung nicht mit der Rezeptorlösung in Berührung kamen. Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die Stäbe wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung (destilliertes Wasser) hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im Wasserbad wurde bei 35°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Glasfläschchen bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) auf den Gestodengehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen erzielte Arzneimittelfluß ist in 9 angegeben. 9 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den Systemen, die N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
  • Beispiel 4
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 33 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 4 angegeben.
  • Tabelle 4
    Figure 00180001
  • Dieser Film wurde dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber mit einer Schutzfolie (80912, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus jedem Film wurde ein Kreis mit einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt. Die Filme wurden dann begutachtet.
  • Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich ein Rückstand an der Schutzfolie. Bei der Zusammensetzung mit N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich kein Rückstand an der Schutzfolie.
  • Beispiel 5
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt,. indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 33 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 5 angegeben.
  • Tabelle 5
    Figure 00190001
  • Dieser Film wurde dann mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c® (80931) (Flexcon Co.) beschichtet, so daß auf der einen Seite eine Trägerschicht und auf der anderen Seite eine Schutzfolie vorgesehen war. Aus jedem Film wurde ein Kreis mit einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt. Die Filme wurden dann begutachtet.
  • Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich ein Rückstand an der Schutzfolie und die Reservoiroberfläche war uneben und ölig. Bei den Zusammensetzungen mit N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich kein Rückstand an der Schutzfolie. Die Reservoiroberfläche war glatt und zeigte keine ölige Beschaffenheit.
  • Beispiel 6
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 28 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zwischen zwei Schutzfolien zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 6 angegeben.
  • Tabelle 6
    Figure 00200001
  • Aus jedem Film wurde ein Kreis mit einem Durchmesser von 5/8 Inch ausgestanzt. Die Filme wurden dann begutachtet. Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon fanden sich starke Rückstände an beiden Schutzfolien. Bei den Zusammensetzungen mit N-vinyl-2-pyrrolidon fand sich ein Rückstand an den Stanzrändern einer der Schutzfolien.
  • Beispiel 7 der Reservoir-Haltbarkeit
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 28 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 7 angegeben.
  • Tabelle 7
    Figure 00210001
  • Dieser Film wurde dann auf einer Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethan-Trägerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Bei der Zusammensetzung ohne N-vinyl-2-pyrrolidon trat Glycerolmonooleat aus dem Reservoir aus und die Oberfläche des Reservoirs war ölig. Die Schichten ließen sich weder bei Raumtemperatur noch nach Erwärmung auf einer Heizplatte miteinander verbinden. Erst bei Erhöhung der Temperatur verbanden sich die Schichten. Bei einer Zusammensetzung mit N-vinyl-2-pyrrolidon verbanden sich die Schichten sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur. Ein Austreten von Glycerolmonooleat wurde nicht beobachtet.
  • Beispiele 8–9
  • Die Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoire wurden hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 28% ("EVA 28", U.S.I. Chemicals, Illinois) bzw. EVA 40 für die Gegenprobe sowie N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 28 bzw. EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde etwa 20 min lang bei 54–56°C und 30 U/min vermischt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch rasch auf 40–45°C abgekühlt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 8 angegeben.
  • Tabelle 8
    Figure 00220001
  • Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern.
  • Die zu testenden Vorrichtungen wurden jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden war. Die überstehende Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt. Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die Stäbe wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im Wasserbad wurde bei 35°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Glasfläschchen bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie auf den Gestoden- und Ethinylestradiolgehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen und Beispielen erzielte Arzneimittelfluß ist in den 10–13 angegeben, wobei der Gestodenfluß in den 10 und 12 und der Ethinylestradiolfluß in den 11 und 13 angegeben ist. Den 10–13 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den Systemen, die N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten, höher war als bei den Systemen ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
  • 14 zeigt eine Übersicht der Wirkung von N-vinyl-2-pyrrolidon auf den transdermalen Gestodenfluß bei gemäß der vorstehenden Beschreibung hergestellten Systemen, die 30 Gew.-% Glycerolmonooleat, 2,5 Gew.-% Gestoden, 2,0 Gew.-% Ethinylestradiol und 0 bzw. 20 Gew.-% N-vinyl-2-pyrrolidon in einer EVA-Matrix enthielten.
  • Beispiel 10
  • Das Arzneimittel/Permeationsförderer-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 33 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Gestoden, Ethinylestradiol und Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 10 angegeben.
  • Tabelle 10
    Figure 00230001
  • Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethan trägerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurden dann Kreise ausgestanzt, die abgeklebt wurden, um eine Freisetzung an den Rändern zu verhindern. Die Reservoirzusammensetzungen wurden jeweils an zwei verschiedenen Hautproben getestet.
  • Die zu testenden Vorrichtungen wurden jeweils mit der Klebstoffseite an die Hornschichtseite eines kreisförmigen Stückes menschlicher Epidermis angelegt, die unmittelbar vor der Verwendung trockengetupft worden war. Die überstehende Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt. Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde mit Nylonnetzgewebe und Nickeldraht an der Flachseite der Teflon-Haltevorrichtung eines Freisetzungsstabes befestigt. Die Stäbe wurden in einer bestimmten Menge Rezeptorlösung hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde bei jeder Probenahme ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im Wasserbad wurde bei 35°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Glasfläschchen bei Zimmertemperatur aufbewahrt, bis man sie mittels HPLC auf den Gestodengehalt hin untersuchte. Der bei den verschiedenen Systemen erzielte Arzneimitteifluß ist in den 15 und 16 angegeben. Den 15 und 16 ist zu entnehmen, daß der Arzneimittelfluß bei den Systemen, die sowohl N-vinyl-2-pyrrolidon als auch den Permeationsförderer Glycerolmonooleat enthielten, höher war als bei den Systemen, die entweder nur den Permeationsförderer oder nur N-vinyl-2-pyrrolidon enthielten. Dies zeigt, daß die Wirkung einer Kombination des Permeationsförderers mit einem n-Polyvinylamid die additive Wirkung übersteigt.
  • Beispiel 11 – Tragestudien
  • Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 33% ("EVA 33", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 11 angegeben.
  • Tabelle 11
    Figure 00250001
  • Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) und auf der anderen Seite mit einer nylonverstärkten Polyurethanträgerschicht NRU-100-c® (Codenummer 80931) (Flexcon Co.) beschichtet. Aus den Filmen wurde jeweils ein Kreis mit einem Durchmesser von 13/16 Inch ausgestanzt. Die Schichtanordnungen wurden für einen sieben Tage dauernden Trageversuch verwendet. Die Ergebnisse des Trageversuches sind in Tabelle 12 angegeben.
  • Tabelle 12
    Figure 00250002
  • Aus Tabelle 12 ist ersichtlich, daß das Beimischen von N-vinyl-2-pyrrolidon zum Arzneimittelreservoir die Trageeigenschaften eines Systems verbessert.
  • Beispiel 12 – Tragestudien
  • Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, bzw. Cabosil (Cabot), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonooleat und Lauryllactat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 13 angegeben.
  • Tabelle 13
    Figure 00260001
  • Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber (80912, 3M) mit einer Schutzfolie und auf der anderen Seite mit einer Sontara-Trägerschicht (80632B CN 352790) beschichtet.
  • Tabelle 14 zeigt eine Übersicht der jeweiligen Tragedauer für dieses Beispiel. Wie aus Tabelle 14 ersichtlich, ist die Gesamttragedauer der Systeme mit N-vinyl-2-pyrrolidon größer als die der Systeme ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.
  • Tabelle 14
    Figure 00270001
  • Beispiel 13 Tragestudien
  • Das Schicht-Reservoir wurde hergestellt, indem man Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", U.S.I. Chemicals, Illinois) und N-vinyl-2-pyrrolidon (Polyplasdone XL-10®, GAF), soweit vorgesehen, in einem Innenmischer (Mischer vom Bra Bender-Typ) mischte, bis die EVA 40 Kügelchen miteinander verschmolzen. Dann gab man Glycerolmonolaurat und Lauryllactat hinzu. Die Mischung wurde vermischt und zu einem 4 mil dicken Film kalandriert. Die Filme wurden dann auf der einen Seite mit einem Acrylatkontaktkleber mit einer Schutzfolie (80912, 3M) und auf der anderen Seite entweder mit einer Medpar- oder einer Sontara-Stoffträgerschicht (80632B Cn 352790) beschichtet. Die jeweilige Zusammensetzung der Reservoire ist in Tabelle 15 angegeben.
  • Tabelle 15
    Figure 00280001
  • Die Systeme wurden dann bei einem sieben Tage dauernden Trageversuch verwendet.
  • Die Ergebnisse des Trageversuches sind in Tabelle 16 und den 15 und 16 angegeben.
  • Tabelle 16
    Figure 00280002
  • Wie aus den 15 und 16 sowie aus Tabelle 16 ersichtlich, war die Haftfähigkeit der Pflaster bei den Systemen mit N-vinyl-2-pyrrolidon höher, d. h. die Pflaster blieben länger an der Versuchsperson haften als die ohne N-vinyl-2-pyrrolidon.

Claims (11)

  1. Vorrichtung zum transdermalen Verabreichen eines aus Tacrin, Testosteron, Estrogenen und Progestinen ausgewählten Arzneimittels mit einer therapeutisch effektiven Geschwindigkeit, wobei die Vorrichtung enthält: (a) ein Reservoir, das 30 bis 70 Gew.-% Polymer, 1 bis 40 Gew.-% des Arzneimittels, ein Monoglycerid oder eine Mischung aus Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% oder einen Milchsäureester eines Alcohols einzeln oder in Kombination in einer die Permeation durch die Haut fördernden Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-% sowie 5 bis 40 Gew.-% eines Poly-N-vinylamids enthält, (b) eine Trägerschicht auf der von der Haut abgewandten Seite des Reservoirs, und (c) Mittel zum Festhalten des Reservoirs an der Haut zum Übertragen des Arzneimittels und des Permeationsförderers, wobei die Kombination aus Permeationsförderer und Poly-N-vinylamid eine Verbesserung des Flusses des Arzneimittels während eines wesentlichen Abschnittes (mindestens 60%) des Zeitraumes von 16 Stunden bis zu sieben Tagen nach Einsetzen des Flusses verursacht, verglichen mit einer entsprechenden Vorrichtung ohne diese Kombination.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Permeationsförderer Glycerolmonooleat, Glycerolmonolaurat, Glycerolmonolinoleat oder Lauryllactat einzeln oder in Kombination ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Poly-N-vinylamid ein Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon ist.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei das Reservoir-Polymer eine Matrix ist, die ein Ethylenvinylacetet-Copolymer mit 9% bis 60% Vinylacetat enthält.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Mittel zum Festhalten des Reservoirs an der Haut eine sich auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs erstreckende Klebeschicht umfassen.
  6. Vorrichtung zum transdermalen Verabreichen eines aus Tacrin, Testosteron, Estrogenen und Progestinen ausgewählten Arzneimittels mit einer therapeutisch effektiven Geschwindigkeit, wobei die Vorrichtung enthält: (a) ein erstes Reservoir, das 30 bis 70 Gew.-% Polymer, 1 bis 40 Gew.-% des Arzneimittels, ein Monoglycerid oder eine Mischung aus Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 51% oder einen Milchsäureester eines Alcohols einzeln oder in Kombination in einer die Permeation durch die Haut fördernden Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-% sowie 5 bis 40 Gew.-% eines Poly-N-vinylamids enthält, (b) ein zweites Reservoir, das den Permeationsförderer und ein Poly-N-vinylamid und das Arzneimittel im Überschuß enthält, (c) eine geschwindigkeitssteuernde Membran zwischen dem ersten und dem zweiten Reservoir, (d) eine Trägerschicht auf der von der Haut abgewandten Seite der Vorrichtung, und (e) Mittel zum Festhalten des ersten und des zweiten Reservoirs an der Haut zum Übertragen des Arzneimittels und des Permeationsförderers, wobei die Kombination aus Permeationsförderer und Poly-N-vinylamid eine Verbesserung des Flusses des Arzneimittels während eines wesentlichen Abschnittes (mindestens 60%) des Zeitraumes von 16 Stunden bis hin zu sieben Tagen nach Einsetzen des Flusses verursacht, verglichen mit einer entsprechenden Vorrichtung ohne diese Kombination.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Permeationsförderer Glycerolmonooleat, Glycerolmonolaurat, Glycerolmonolinoleat oder Lauryllactat einzeln oder in Kombination enthält.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Poly-N-vinylamid Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon ist.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Poly-N-vinylamid ein Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon ist und das Reservoirpolymer eine Matrix ist, die ein Ethylenvinylacetat-Copolymer mit 9% bis 60% Vinylacetat enthält.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Mittel zum Festhalten des Reservoirs an der Haut eine sich auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs erstreckende Klebeschicht umfassen.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das erste Reservoir gleichzeitig eine Klebeschicht ist, die als Mittel zum Festhalten der Reservoire an der Haut dient.
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