DE69434046T2 - Nicht-antigene verzweigte Polymerconjugate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verzweigte Polymere, die für die Verlängerung der in-vivo-Zirkulationslebensdauer von biologisch aktiven Stoffen geeignet sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf Konjugate, die mit den Polymeren hergestellt werden.
  • Einige der Anfangskonzepte der Kopplung von Peptiden oder Polypeptiden an Polyethylenglycol (PEG) und ähnliche wasserlösliche Polyalkylenoxide sind im US-Patent Nr. 4,179,337 offenbart, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Mit diesen Polymeren modifizierte Polypeptide zeigen eine reduzierte Immunogenität/Antigenität und zirkulieren länger im Blutstrom als unmodifizierte Versionen.
  • Um Polyalkylenoxide zu konjugieren, wird eine der Hydroxy-Endgruppen in eine reaktive funktionelle Gruppe umgewandelt. Dieser Vorgang wird häufig als "Aktivierung" bezeichnet, und das Produkt wird "aktiviertes Polyalkylenoxid" genannt. Andere im Wesentlichen nichtantigene Polymere werden in ähnlicher Weise "aktiviert" oder funktionalisiert.
  • Die aktivierten Polymere werden mit einem Therapeutikum umgesetzt, das nucleophile funktionelle Gruppen aufweist, die als Befestigungsstellen dienen. Eine nucleophile funktionelle Gruppe, die häufig als Befestigungsstelle verwendet wird, ist die ε-Aminogruppe von Lysinen. Freie Carbonsäuregruppen, in geeigneter Weise aktivierte Carbonylgruppen, oxidierte Kohlenhydrat-Struktureinheiten und Mercaptogruppen werden ebenfalls als Befestigungsstellen verwendet.
  • Insulin und Hämoglobin gehörten zu den ersten Therapeutika, die konjugiert wurden. Diese relativ großen Polypeptide enthalten mehrere freie ε-Amino-Befestigungsstellen. Eine ausreichende Anzahl von Polymeren könnte daran befestigt werden, um die Immunogenität zu reduzieren und die Zirkulationslebensdauer zu erhöhen, und zwar ohne wesentlichen Verlust der biologischen Aktivität.
  • Übermäßige Polymerkonjugation und/oder eine Konjugation, bei der das aktive Zentrum einer therapeutischen Struktureinheit beteiligt ist, wo sich mit der biologischen Wirkung verbundene Gruppen befinden, führt jedoch häufig zu einem Verlust der Aktivität und damit des therapeutischen Nutzens. Dies ist häufig der Fall bei Peptiden mit niedrigerem Molekulargewicht, die nur wenige Befestigungsstellen haben, die nicht mit der biologischen Aktivität verbunden sind. Viele Nichtpeptid-Therapeutika haben ebenfalls keine ausreichende Zahl von Befestigungsstellen, um die Vorteile der Polymermodifikation zu erreichen.
  • Einen Vorschlag, um die oben diskutierten Probleme zu überwinden, besteht darin, längere Polymere mit höherem Molekulargewicht zu verwenden. Diese Materialien sind jedoch schwierig herzustellen und kostspielig zu verwenden. Weiterhin führen sie nur zu einer geringen Verbesserung gegenüber leichter erhältlichen Polymeren.
  • Eine weitere vorgeschlagene Alternative besteht darin, zwei Polymerstränge über einen Triazinring an Aminogruppen eines Proteins zu befestigen. Siehe zum Beispiel Enzyme, 26, 49–53 (1981), und Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 188, 364-9 (1988).
  • Die Forschung auf diesem Gebiet wird fortgesetzt. Triazin ist eine toxische Substanz, deren Menge nach der Konjugation nur schwierig auf annehmbare Niveaus reduziert werden kann. Außerdem ist Triazin eine planare Gruppe und kann nur doppelt polymersubstituiert werden. Die planare Struktur hält die beiden Polymerketten starr an Ort und Stelle. Dies schränkt die Vorteile der Polymerkonjugation etwa genauso stark ein wie bei einer Erhöhung der Polymer kettenlänge. Aktivierte Polymere auf Nicht-Triazin-Basis würden der Technik also wesentliche Vorteile bieten. Die vorliegende Erfindung nimmt dieses Bedürfnis in Angriff.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt ein Polymerkonjugat bereit, das durch Umsetzen eines verzweigten, im Wesentlichen nichtantigenen Polymers mit der Formel
    Figure 00030001
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist,
    oder einer aktivierten Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann,
    mit einem biologisch aktiven Nucleophil erhältlich ist.
  • Insbesondere stellt die Erfindung ein Polymerkonjugat gemäß der obigen Definition mit der Formel
    Figure 00030002
    bereit, wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist;
    (nucleophile) ein biologisch aktives Nucleophil ist; und
    z eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
  • Vorzugsweise ist das biologisch aktive Nucleophil ein Protein, Peptid oder Polypeptid. In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Erythropoietin. In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Tumornekrosefaktor. In noch einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um ein α-, β- oder γ-Interferon.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Bildung eines Polymerkonjugats bereit, das das Umsetzen eines verzweigten, im Wesentlichen nichtantigenen Polymers mit der Formel
    Figure 00040001
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist,
    oder einer aktivierten Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann,
    mit einem biologisch aktiven Nucleophil umfasst.
  • In einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Konjugat mit der Formel
    Figure 00050001
    gebildet, wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist;
    (nucleophile) ein biologisch aktives Nucleophil ist; und
    z eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
  • Weiterhin stellt diese Erfindung ein verzweigtes, im Wesentlichen nichtantigenes Polymer mit der Formel
    Figure 00050002
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist,
    oder eine aktivierte Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann, bereit.
  • Insbesondere stellt die Erfindung ein verzweigtes, im Wesentlichen nichtantigenes Polymer gemäß der obigen Definition mit der Formel
    Figure 00060001
    bereit, wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist und
    A eine funktionelle Gruppe, die eine Bindung mit einem biologisch aktiven Nucleophil eingehen kann, oder eine Struktureinheit, die so funktionalisiert werden kann, dass sie mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagiert, ist.
  • Einer der Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Verzweigung der Polymere den Materialien, mit denen sie konjugiert sind, eine regenschirmartige dreidimensionale Schutzabdeckung verleiht. Dies steht im Gegensatz zu der fadenartigen Struktur von herkömmlichen Polymerkonjugaten. Außerdem ermöglicht die von einer gemeinsamen Wurzel ausgehende Verzweigung der Polymerketten in vivo eine dynamische, nichtplanare Wirkung. Die verzweigten Polymere bieten also wesentliche Vorteile gegenüber geradkettigen Polymeren mit äquivalentem Molekulargewicht.
  • Ein zweiter Vorteil der verzweigten Polymere besteht darin, dass sie für die Vorteile sorgen, die mit der Bindung von mehreren Polymersträngen an ein biologisch wirksames Material verbunden sind, aber erheblich weniger Konjugationsstellen erfordern. Die Vorteile der verzweigten Polymere sind bei Therapeutika, die nur über wenige Befestigungsstellen verfügen, besonders dramatisch. Alle wünschenswerten Eigenschaften einer Polymerkonjugation werden realisiert, und der Verlust der biologischen Aktivität wird minimiert.
  • Vorzugsweise hat jede mPEG-Kette ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 12 000 Dalton und vorzugsweise etwa 1000 bis etwa 10 000 Dalton. Molekulargewichte von etwa 5000 Dalton sind am meisten bevorzugt.
  • Die Struktureinheit (A) stellt Gruppen dar, die die verzweigten Polymere der vorliegenden Erfindung für die Konjugation mit biologisch aktiven Materialien "aktivieren".
  • (A) kann eine Struktureinheit sein, die ausgewählt ist aus:
    • I. funktionellen Gruppen, die mit einer Aminogruppe reagieren können, wie:
    • a) Carbonate, wie p-Nitrophenyl- oder Succinimidylcarbonat;
    • b) Carbonylimidazol;
    • c) Azlactone;
    • d) cyclische Imidthione; oder
    • e) Isocyanate oder Isothiocyanate.
    • II. funktionellen Gruppen, die mit Carbonsäuregruppen und reaktiven Carbonylgruppen reagieren können, wie:
    • a) primäre Amine; oder
    • b) funktionelle Hydrazin- und Hydrazidgruppen, wie Acylhydrazide, Carbazate, Semicarbamate, Thiocarbazate usw.
    • III. funktionellen Gruppen, die mit Mercapto- oder Sulfhydrylgruppen reagieren können, wie Phenylglyoxale; siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,093,531, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird;
    • IV. anderen Nucleophilen, die mit einem elektrophilen Zentrum reagieren können. Eine nichtumfassende Liste enthält zum Beispiel Hydroxy, Amino, Carboxy, Thiolgruppen, aktives Methylen und dergleichen.
  • Die verzweigten Polymere (U-PEGs) werden unter Verwendung von herkömmlichen Reaktionstechniken gebildet.
  • Nach der Synthese können die aktivierten verzweigten Polymere mit herkömmlichen Verfahren gereinigt und mit biologisch aktiven Materialien, die Nucleophile enthalten, welche zur Bindung mit dem Polymer befähigt sind und zugleich wenigstens einen Teil der Aktivität, die mit dem Material in unmodifizierter Form verbunden ist, aufrechterhalten, umgesetzt werden.
  • Die Nucleophile, die mit den verzweigten Polymeren konjugiert sind, werden als "biologisch aktiv" beschrieben. Der Ausdruck ist jedoch nicht auf physiologische oder pharmakologische Wirkungen beschränkt. Zum Beispiel können einige Nucleophil-Konjugate, wie solche, die Enzyme enthalten, Reaktionen in organischen Lösungsmitteln katalysieren. Ebenso sind einige erfindungsgemäße Polymerkonjugate, die Proteine, wie Concanavalin A, Immunglobulin und dergleichen, enthalten, auch als Labordiagnostika geeignet. Ein entscheidendes Merkmal aller Konjugate besteht darin, dass wenigstens ein Teil der Aktivität, die mit dem unmodifizierten biologisch aktiven Material verbunden ist, aufrechterhalten wird.
  • Die Konjugate sind biologisch aktiv und haben zahlreiche therapeutische Anwendungen. Säuger, die einer Behandlung bedürfen, welche ein biologisch aktives Material beinhaltet, können behandelt werden, indem man eine wirksame Menge eines Polymerkonjugats verabreicht, das das gewünschte biologisch aktive Material enthält. Zum Beispiel können Säugern, die eine Enzymersatztherapie oder Blutfaktoren benötigen, verzweigte Polymerkonjugate, die das gewünschte Material enthalten, verabreicht werden.
  • Zu den interessierenden biologisch aktiven Nucleophilen der vorliegenden Erfindung gehören unter anderem Proteine, Peptide, Polypeptide, Enzyme, organische Moleküle natürlichen und synthetischen Ursprungs, wie medizinische Chemikalien, und dergleichen.
  • Zu den interessierenden Enzymen gehören kohlenhydrat-spezifische Enzyme, proteolytische Enzyme, Oxidoreductasen, Transferasen, Hydrolasen, Lyasen, Isomerasen and Ligasen. Ohne auf bestimmte Enzyme beschränkt zu sein, umfassen Beispiele für interessierende Enzyme Asparaginase, Arginase, Arginin-Deaminase, Adenosin-Deaminase, Superoxid-Dismutase, Endotoxinasen, Katalasen, Chymotrypsin, Lipasen, Uricasen, Adenosindiphosphatase, Tyrosinasen und Bilirubin-Oxidase. Zu den interessierenden kohlenhydrat-spezifischen Enzymen gehören Glucose-Oxidasen, Glucodasen, Galactosidasen, Glucocerebrosidasen, Glucouronidasen usw.
  • Zu den interessierenden Proteinen, Polypeptiden und Peptiden gehören unter anderem Hämoglobin, Serumproteine, wie Blutfaktoren einschließlich der Faktoren VII, VIII und IX, Immunglobuline, Cytokine, wie Interleukine, α-, β- und γ-Interferon, koloniestimulierende Faktoren einschließlich Granulocytenkoloniestimulierende Faktoren, Thrombocyten-Wachstumsfaktoren und Phospholipase-aktivierendes Protein (FLAP). Weitere Proteine von allgemeinem biologischem oder therapeutischem Interesse sind Insulin, Pflanzenproteine, wie Lectine und Ricine, Tumornekrosefaktoren und verwandte Allele, Wachstumsfaktoren, wie Gewebewachstumsfaktoren, wie TGFαs oder TGFβs und Epidermis-Wachstumsfaktoren, Hormone, Somatomedine, Erythropoietin, Hypophysenhormone, hypothalamische Freisetzungsfaktoren, antidiuretische Hormone, Prolactin, Chorion-Gonadotropin, follikelstimulierendes Hormon, Thyreotropin, Gewebeplasminogenaktivator und dergleichen. Zu den interessierenden Immunglobulinen gehören IgG, IgE, IgM, IgA, IgD und Fragmente davon.
  • Einige Proteine, wie die Interleukine, Interferone und koloniestimulierenden Faktoren, existieren auch in nichtglycosylierter Form, gewöhnlich als Ergebnis der Verwendung von Rekombinationstechniken. Die nichtglycosylierten Versionen gehören auch zu den biologisch aktiven Nucleophilen der vorliegenden Erfindung.
  • Die biologisch aktiven Nucleophile der vorliegenden Erfindung umfassen auch jeden Teil eines Polypeptids, der in vivo biologisch Aktivität zeigt. Dazu gehören Aminosäuresequenzen, Antisense-Struktureinheiten und dergleichen, Antikörperfragmente, einzelkettenbindende Antigene, siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4,946,778, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird, Bindungsmoleküle einschließlich Fusionen von Antikörpern oder Fragmenten, polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper, katalytische Antikörper, Nucleotide und Oligonucleotide.
  • Die Proteine oder ihre Teile können unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt oder isoliert werden, wie Gewebekultur, Extraktion aus tierischen Quellen oder durch DNA-Rekombinationstechniken. Transgene Quellen für die Proteine, Polypeptide, Aminosäuresequenzen und dergleichen werden ebenfalls in Betracht gezogen. Solche Materialien werden von transgenen Tieren erhalten, d. h. Mäusen, Schweinen, Rindern usw., wobei die Proteine in Milch, Blut oder Geweben exprimiert werden. Transgene Insekten und Baculovirus-Expressionssysteme werden ebenfalls als Quellen in Betracht gezogen. Außerdem liegen auch mutante Versionen von Proteinen, wie mutante TNFs und/oder mutante Interferone, innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Weitere interessierende Proteine sind Allergenproteine, wie Ragweed, Antigen E, Bienengift, Milbenallergen und dergleichen.
  • Geeignete biologisch aktive Nucleophile sind nicht auf Proteine und Peptide beschränkt. Im Wesentlichen jede biologisch aktive Verbindung fällt in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung ist besonders gut für Verbindungen geeignet, die nur wenige oder sogar nur eine einzige nucleophile Befestigungsstelle für die Polymerkonjugation aufweisen, wie medizinische Chemikalien, seien sie nun aus der Natur isoliert oder synthetisiert, zum Beispiel chemotherapeutische Moleküle, wie pharmazeutische Chemikalien, d. h. Antitumormittel, Herz-Kreislauf-Mittel, Antineoplastika, Antiinfektiva, angstlösende Mittel, Magen-Darm-Mittel, Zentralnervensystem-aktivierende Mittel, Analgetika, Fertilitäts- oder kontrazeptive Mittel, entzündungshemmende Mittel, steroidale Mittel, antiurämische Mittel, gefäßerweiternde Mittel, gefäßverengende Mittel und dergleichen.
  • Obiges ist beispielhaft für die biologisch aktiven Nucleophile, die zur Konjugation mit den Polymeren der Erfindung geeignet sind. Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass diejenigen biologisch aktiven Materialien, die nicht speziell erwähnt wurden, aber geeignete nucleophile Gruppen aufweisen, ebenfalls in den Umfang der Erfindung fallen sollen.
  • Ein oder mehrere der aktivierten verzweigten Polymere können durch chemische Standardreaktionen an ein biologisch aktives Nucleophil gebunden werden.
  • Der Grad der Konjugation kann modifiziert werden, indem man die Reaktionsstöchiometrie unter Verwendung von wohlbekannten Techniken modifiziert. Mehr als ein Polymer, das mit dem Nucleophil konjugiert ist, kann erhalten werden, indem man einen stöchiometrischen Überschuss des aktivierten Polymers mit dem Nucleophil umsetzt.
  • Die biologisch aktiven Nucleophile können in einem wässrigen Reaktionsmedium, das je nach den pH-Anforderungen des Nucleophils gepuffert sein kann, mit den aktivierten verzweigten Polymeren umgesetzt werden. Der optimale pH-Wert für die Reaktion liegt für Protein- oder Polypeptidmaterialien im Allgemeinen zwischen etwa 6,5 und etwa 8,0 und vorzugsweise etwa 7,4. Organische/chemotherapeutische Struktureinheiten können in nichtwässrigen Systemen umgesetzt werden. Die optimalen Reaktionsbedingungen für die Stabilität des Nucleophils, die Reaktionseffizienz usw. sind dem Fachmann bekannt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 4°C und 37°C. Die Temperatur des Reaktionsmediums kann die Temperatur, bei der das Nucleophil denaturiert wird oder sich zersetzt, nicht übersteigen. Vorzugsweise wird das Nucleophil mit einem Überschuss des aktivierten verzweigten Polymers umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Konjugat zurückgewonnen und gereinigt, zum Beispiel durch Diafiltration, Säulenchromatographie, Kombinationen davon oder dergleichen.
  • Man ist sich ohne weiteres darüber im Klaren, dass die aktivierten verzweigten nichtantigenen Polymere der vorliegenden Erfindung ein neues und nützliches Werkzeug bei der Konjugation von biologisch aktiven Materialien sind, insbeson dere wenn sie keine ausreichende Zahl von geeigneten Polymerbefestigungsstellen aufweisen.
  • Beispiele
  • Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele veranschaulichen bestimmte Aspekte der Erfindung. Alle Teile und Prozentangaben sind gewichtsbezogen, wenn nichts anderes angegeben ist, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius.
  • Materialien
  • Methoxypolyethylenglycol (mPEG) wurde von Union Carbide erhalten. Die Lösungsmittel wurden von Aldrich Chemical in Milwaukee, Wisconsin, erhalten. Das Methoxypolyethylenglycol-N-succinimidylcarbonat (SC-PEG) wurde so hergestellt, wie es im US-Patent Nr. 5,122,614 beschrieben ist, wobei man m-PEG mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 verwendete. Jedes der hergestellten Produkte wurde durch 13C-NMR strukturell bestätigt.
  • Beispiel (a) U-Lys-PEG
    Figure 00120001
  • Das oben abgebildete verzweigte Polymer wurde durch Umsetzen von m-PNP-PEG mit Lysinethylester hergestellt. Insbesondere wurde ein Gemisch von 5,0 g (1,0 mmol) des Polymers, 150 mg (0,6 mmol) Lysin-Dihydrochlorid und 140 mg (1,8 mmol) Pyridin 18 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, was 4,5 g (88% Ausbeute) Produkt ergab.
  • (b) Synthese von m-PNP-PEG
    Figure 00130001
  • Eine Lösung von 50 g (0,01 mol) m-PEG-OH (MW = 5000) in 500 ml Toluol wurde 2 h lang einer azeotropen Destillation unterzogen, wobei 100 ml Toluol/Wasser entfernt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30°C abgekühlt, und anschließend erfolgte die Zugabe von 2,6 g (0,013 mol) p-Nitrophenylchlorformiat und 1,0 ml (0,013 mol) Pyridin. Das resultierende Gemisch wurde zwei Stunden lang bei 45°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wurde das Reaktionsgemisch über CeliteTM filtriert, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, was 48,2 g (93% Ausbeute) des Produkts ergab.

Claims (14)

  1. Polymerkonjugat, erhältlich durch Umsetzen eines verzweigten, im Wesentlichen nichtantigenen Polymers mit der Formel
    Figure 00140001
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist, oder einer aktivierten Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann, mit einem biologisch aktiven Nucleophil.
  2. Polymerkonjugat gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00140002
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist; (nucleophile) ein biologisch aktives Nucleophil ist; und z eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
  3. Polymerkonjugat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das biologisch aktive Nucleophil ein Protein, Peptid oder Polypeptid ist.
  4. Polymerkonjugat gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Erythropoietin handelt.
  5. Polymerkonjugat gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Tumornekrosefaktor handelt.
  6. Polymerkonjugat gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um ein α-, β- oder γ-Interferon handelt.
  7. Verfahren zur Bildung eines Polymerkonjugats, umfassend das Umsetzen eines verzweigten, im Wesentlichen nichtantigenen Polymers mit der Formel
    Figure 00150001
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist, oder einer aktivierten Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann, mit einem biologisch aktiven Nucleophil.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei ein Konjugat mit der Formel
    Figure 00160001
    gebildet wird, wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist; (nucleophile) ein biologisch aktives Nucleophil ist; und z eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei das biologisch aktive Nucleophil ein Protein, Peptid oder Polypeptid ist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Erythropoietin handelt.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um Tumornekrosefaktor handelt.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Nucleophil um ein α-, β- oder γ-Interferon handelt.
  13. Verzweigtes, im Wesentlichen nichtantigenes Polymer mit der Formel
    Figure 00160002
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist, oder eine aktivierte Form davon, die mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagieren kann.
  14. Verzweigtes, im Wesentlichen nichtantigenes Polymer gemäß Anspruch 13 mit der Formel
    Figure 00170001
    wobei mPEG ein wasserlösliches, im Wesentlichen nichtantigenes Methoxypolyethylenglycol ist und A eine funktionelle Gruppe, die eine Bindung mit einem biologisch aktiven Nucleophil eingehen kann, oder eine Struktureinheit, die so funktionalisiert werden kann, dass sie mit einem biologisch aktiven Nucleophil reagiert, ist.
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