DE69434418T2 - Orale Dareichungsform - Google Patents

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Evgueni N. Barantsevitch
Donald J. Sarubbi
Andrea Ridgefield LEONE-BAY
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die für eine orale Arzneimittelverabreichung geeignet sind, und insbesondere auf Zusammensetzungen, in welchen modifizierte Aminosäuren und modifizierte Aminosäurederivate als Träger für empfindliche Mittel wie biologisch aktive Peptide und dergleichen verwendet werden. Die modifizierten Aminosäuren oder Derivate können nichtkovalente Mischungen mit biologisch aktiven Mitteln bilden, welche für eine orale Verabreichung an Tiere geeignet sind. Verfahren für die Herstellung und für die Verabreichung solcher Zusammensetzungen sind ebenfalls offenbart.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Herkömmliche Mittel zur Abgabe von biologisch aktiven Mitteln, umfassend, aber nicht beschränkt auf pharmazeutische und therapeutische Mittel, an Tiere sind häufig stark eingeschränkt durch chemische Barrieren und physikalische Barrieren, die vom Körper auferlegt werden. Die orale Abgabe vieler biologisch aktiver Mittel wäre der Verabreichungsweg der Wahl, wenn es nicht chemische und physikalisch-chemische Barrieren wie den extremen und schwankenden pH-Wert im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Einwirkung von starken Verdauungsenzymen und die Undurchlässigkeit der gastrointestinalen Membranen für das aktive Mittel bzw. den Wirkstoff gäbe. Zu den zahlreichen Mitteln, welche sich in der Regel nicht für eine orale Verabreichung eignen, gehören biologisch aktive Peptide wie Calcitonin und Insulin. Beispiele für andere Verbindungen, welche durch diese physikalisch-chemischen Barrieren beeinflusst werden, sind Polysaccharide und insbesondere Mucopolysaccharide, umfassend, aber nicht beschränkt auf Heparin; Heparinoide; Antibiotika; und andere organische Substanzen. Diese Mittel werden im Gastrointestinaltrakt durch saure Hydrolyse, Enzyme oder dergleichen rasch zerstört.
  • Frühere Verfahren zum oralen Verabreichen von empfindlichen pharmakologischen Mitteln waren auf die gleichzeitige Verabreichung von Hilfsstoffen (z. B. Resorcinolen und nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen wie Polyoxyethylenoleylether und n-Hexadecylpolyethylenether) zum künstlichen Erhöhen der Durchlässigkeit der Darmwände; und auf die gleichzeitige Verabreichung von Enzyminhibitoren (z. B. pankreatischer Trypsin-Inhibitor, Diisopropylfluorphosphat (DFF) und Trasylol) zum Hemmen des enzymatischen Abbaus angewiesen. Liposome sind ebenfalls als Arzneimittelabgabesysteme für Insulin und Heparin beschrieben worden. Siehe z. B. das US-Patent Nr. 4,239,754; Patel et al. (1976) FEBS Letters Band 62, Seite 60; und Hashimoto et al. (1979) Endocrinol. Japan, Band 26, Seite 337. Eine weit verbreitete Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelabgabesysteme ist jedoch aus Gründen ausgeschlossen, zu denen gehören: (1) das Erfordernis, toxische Mengen von Hilfsstoffen oder Inhibitoren zu verwenden; (2) der Mangel an geeignetem Ladegut mit niedrigem Molekulargewicht; (3) die geringe Stabilität und unzureichende Gebrauchsfähigkeitsdauer der Systeme; (4) die Schwierigkeiten beim Herstellen der Systeme; (5) das Unvermögen der Systeme, den Wirkstoff zu schützen; und (6) das Unvermögen der Systeme, die Absorption des aktiven Mittels bzw. Wirkstoffs zu fördern.
  • In jüngster Zeit sind Mikrokügelchen aus künstlichen Polymeren oder Proteinoiden aus Aminosäuregemischen für die Abgabe von Pharmazeutika beschrieben worden. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4,925,673 Arzneimittel enthaltende Mikrokügelchenkonstrukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung. Diese Proteinoid-Mikrokügelchen sind für die Abgabe einer Reihe von aktiven Mitteln bzw. Wirkstoffen brauchbar.
  • Franssen et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1246–1259 offenbart Proteine mit niedrigem Molekulargewicht als Träger für eine zielgerichtete Arzneimittelapplikation in der Niere.
  • GB-A-2095994 offenbart eine Zubereitung, die einen Absorptionsverstärker enthält, der aus N-Acyl-Aminosäurederivaten oder N-Acyl-Peptidderivaten ausgewählt ist.
  • Es besteht im Fachgebiet nach wie vor ein Bedarf für einfache und kostengünstige Abgabesysteme, welche leicht hergestellt werden und welche einen breiten Bereich von biologisch aktiven Mitteln abgeben können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es werden Zusammensetzungen zum oralen Verabreichen bzw. Abgeben von biologisch aktiven Mitteln bereitgestellt, die modifizierte Aminosäuren, Aminosäurederivate, Peptide und Peptidderivate als Träger enthalten.
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, umfassend:
    • (A) mindestens ein biologisch aktives Mittel; und
    • (B) mindestens einen Träger, umfassend eine Verbindung mit der Formel: Ar-Y-(R1)n-OH worin Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Y
      Figure 00030001
      oder -SO2- ist; R1
      Figure 00030002
      ist; worin: R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C10-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist; R3 ist gegebenenfalls substituiert mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem Heterocyclus, Aryl, Alkaryl, Heteroaryl oder Heteroalkaryl oder einer beliebigen Kombination davon; R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; und n beträgt 1 bis 5.
  • Es ist bevorzugt, dass R3 mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5 oder einer beliebigen Kombination davon, substituiert ist.
  • Es ist auch bevorzugt, dass das biologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus einem Peptid, einem Hormon, einem kleinen Peptidhormon, einem Polysaccharid, einem Mucopolysaccharid, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Pestizid oder einer beliebigen Kombination davon.
  • Es ist außerdem bevorzugt, dass das biologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus menschlichem Wachstumshormon, Rinderwachstumshormon, Somatotropin-Releasing-Faktor, einem Interferon, Interleukin-I, Interleukin-II, Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Erythropoetin, ANP (in den Herzvorkammern gebildetes Polypeptid, atrial naturetic factor), einem Antigen, einem monoklonalen Antikörper, Somatostatin, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Vasopressin, Natrium-Chromolyn, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO) oder einer beliebigen Kombination davon.
  • Als eine bevorzugte Ausführungsform umfasst das biologisch aktive Mittel ein Interferon, Interleukin-II, Insulin, Heparin, Calcitonin, Oxytocin, Vasopressin, Natrium-Chromolyn, Vancomycin, DFO oder eine beliebige Kombination davon.
  • Vorzugsweise ist das biologisch aktive Mittel Calcitonin.
  • Es ist auch bevorzugt, dass das biologisch aktive Mittel Heparin umfasst.
  • Es ist auch bevorzugt, dass das biologisch aktive Mittel Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umfasst.
  • Außerdem ist es bevorzugt, dass das biologisch aktive Mittel menschliches Wachstumshormon umfasst.
  • Es ist außerdem bevorzugt, dass die Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, als Dosiereinheitsform außerdem umfasst:
    • (C)(a) ein Excipiens
    • (b) ein Verdünnungsmittel,
    • (c) ein Zerfallhilfsmittel,
    • (d) ein Schmiermittel,
    • (e) einen Weichmacher,
    • (f) ein Färbemittel,
    • (g) ein Dosiervehikel, oder
    • (h) eine beliebige Kombination davon.
  • Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, eine Tablette, eine Kapsel oder eine Flüssigkeit.
  • Ebenfalls bevorzugt ist das Dosiervehikel ausgewählt aus Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol oder einer beliebigen Kombination davon.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die vorstehend beschriebene Zusammensetzung zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, wobei das Verfahren das Vermischen von:
    • (A) mindestens einem biologisch aktiven Mittel;
    • (B) mindestens einem Träger, umfassend eine Verbindung mit der Formel Ar-Y-(R1)n-OH worin Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Y
      Figure 00050001
      oder -SO2- ist; R1
      Figure 00060001
      ist; worin: R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C10-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist; R3 ist gegebenenfalls substituiert mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem Heterocyclus, Aryl, Alkaryl, Heteroaryl oder Heteroalkaryl oder einer beliebigen Kombination davon; R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; und n beträgt 1 bis 5, und gegebenenfalls
    • (C) (a) einem Excipiens,
    • (b) einem Verdünnungsmittel,
    • (c) einem Zerfallhilfsmittel,
    • (d) einem Schmiermittel,
    • (e) einem Weichmacher,
    • (f) einem Färbemittel,
    • (g) einem Dosiervehikel, oder
    • (h) einer beliebigen Kombination davon umfasst.
  • In Betracht gezogen wird auch ein Verfahren zum Herstellen dieser Zusammensetzungen, welches das Vermischen von mindestens einem biologisch aktiven Mittel mit mindestens einem Träger wie vorstehend beschrieben und gegebenenfalls einem Dosiervehikel umfasst.
  • In einer alternativen Ausführungsform werden diese nicht-toxischen Träger durch Vermengen oder Vermischen der Träger mit einem biologisch aktiven Mittel vor der Verabreichung als Teil eines Abgabesystems an Tiere oral verabreicht. Die Träger können in Gegenwart des aktiven Mittels auch Mikrokügelchen bilden. Die Mikrokügelchen, welche das aktive Mittel enthalten, werden dann oral verabreicht. Von der vorliegenden Erfindung werden auch Dosiereinheitsformen in Betracht gezogen, welche diese Zusammensetzungen enthalten.
  • Beschreibung der Abbildungen
  • 1 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylphenylalaninaldehyd-, Carbomethoxy-Phe-Leu-OH- und Acetyl-Phe-Leu-Leu-Arg-Aldehyd-Trägern.
  • 2 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylleucinaldehyd- und Acetylphenylalaninaldehyd-Trägern.
  • 3 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylphenylalaninaldehyd- und Carbomethoxy-Phe-Leu-OH-Trägern.
  • 4 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylphenylalaninaldehyd-, Acetyl-Leu-Leu-Arg-Aldehyd- und Carbomethoxy-Phe-Leu-OH-Trägern.
  • 5 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit intraduodenaler Injektion unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylphenylalaninaldehyd- und 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure-Trägern.
  • 6 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetylphenylalaninaldehyd-, N-Acetyllysinon- und Acetyl-Leu-Aldehyd-Trägern.
  • 7 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit intraduodenaler Injektion unter Verwendung von Lachscalcitonin mit einem Acetylphenylalaninaldehyd-Träger in wässrigem Ethanol-, Dimethylsulfoxid-(DMSO) und Olivenöl-Dosiervehikeln, und in einem DMSO-Dosiervehikel allein.
  • 8 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit einem Cyclohexanoyl-phenylalaninaldehyd-Träger.
  • 9 ist eine grafische Darstellung der Calciumspiegel in Rattenserum nach der oralen Verabreichung von zwei Dosisniveaus von einer modifizierten Aminosäuremikrokügelchenzubereitung, enthaltend Lachscalcitonin, und einer löslichen modifizierten Aminosäurezubereitung, enthaltend Lachscalcitonin, nach einer Vordosierung mit einer Natriumbicarbonatlösung.
  • 10 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit Acetyl-Phe-Aldehyd-, Actinonin- und Carbomethoxy-Phe-Leu-OH-Trägern.
  • 11 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit einem 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure-Träger.
  • 12 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit 3-(Phenylsulfonamido)benzoesäure- und 4-(Phenylsulfonamido)-hippursäure-Trägern.
  • 13 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure- und 4-(Phenylsulfonamido)benzoesäure-Trägern.
  • 14 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Lachscalcitonin mit 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure- und 4-(Phenylsulfonamido)phenylessigsäure-Trägern.
  • 15 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Interferon α2b (rhIFN) mit einem 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure-Träger.
  • 16 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Interferon α2b mit einem 4-(Phenylsulfonamidomethyl)benzoesäure-Träger.
  • 17 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Interferon α2b mit 4-(Phenylsulfonamido)phenylessigsäure als Träger.
  • 18 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Interferon α2b mit einem 4-(Phenylsulfonamido)hippursäure-Träger.
  • 19 und 20 sind grafische Darstellungen der Ergebnisse von Versuchen an Ratten, deren Hypophyse entfernt worden war, mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Wachstumshormon allein und mit zwei Dosisniveaus von einem 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure-Träger.
  • 21 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an normalen Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Wachstumshormon mit einem 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure-Träger.
  • 22 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an Ratten mit oraler Sondenernährung unter Verwendung von Dinatriumcromoglycat mit 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure als Träger.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Aminosäuren und Aminosäurederivate in modifizierter Form können verwendet werden, um oral empfindliche biologisch aktive Mittel zu verabreichen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Hormone wie Calcitonin, Insulin und Polysaccharide wie Heparin, welche aus verschiedenen Gründen nicht als oral verabreichbar angesehen würden. Insulin ist z. B. empfindlich für die denaturierenden Bedingungen des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakts). Heparin wird aufgrund seiner Ladung und hydrophilen Beschaffenheit ebenfalls nicht leicht aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Im Gegensatz zu den modifizierten Aminosäuren und modifizierten Aminosäurederivaten der vorliegenden Erfindung ergeben unmodifizierte freie Aminosäuren keinen Schutz für labile biologisch aktive Mittel vor einem Abbau im GI-Trakt.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zum Verabreichen von biologisch aktiven Mitteln an beliebige Tiere wie etwa Vögel; Säuger wie etwa Primaten und insbesondere Menschen; und Insekten brauchbar.
  • Zu weiteren Vorteilen, welche die vorliegende Erfindung ergibt, gehören die Verwendung von leicht verfügbaren und billigen Ausgangsmaterialien in kostengünstigen Verfahren zum Herstellen und Isolieren von modifizierten Aminosäurederivaten. Diese Verfahren können leicht durchgeführt werden und eignen sich für ein industrielles Scale-up für eine kommerzielle Herstellung.
  • Biologisch aktive Mittel, die sich zur Verwendung mit hier offenbarten Trägern eignen, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Peptide und insbesondere kleine Peptidhor mone, welche selbst nicht durch die gastrointestinale Schleimhaut hindurchgehen oder nur langsam hindurchgehen und/oder für eine chemische Spaltung durch Säuren und Enzyme in dem Gastrointestinaltrakt anfällig sind; Polysaccharide und insbesondere Gemische aus Mucopolysacchariden; Kohlenhydrate; Lipide; oder eine beliebige Kombination davon. Beispiele umfassen menschliches Wachstumshormon; Rinderwachstumshormon; Somatotropin-Releasing-Faktor; Interferone; Interleukin I; Insulin; Heparin, und insbesondere Heparin mit niedrigem Molekulargewicht; Calcitonin; Erythropoietin; ANP (in den Herzvorkammern gebildetes Polypeptid, atrial naturetic factor); Antigene; monoklonale Antikörper; Somatostatin; Adrenocorticotropin; Gonadotropin-Releasing-Hormon; Oxytocin; Vasopressin; Natrium-Cromolyn (Natrium- oder Dinatrium-cromoglycat); Vancomycin; Desferrioxamin (DFO); oder eine beliebige Kombination davon.
  • Außerdem können die Träger der vorliegenden Erfindung zur Abgabe von anderen Wirkstoffen wie etwa Pestiziden und dergleichen verwendet werden.
  • Der Begriff Aminosäure umfasst so, wie er hier verwendet wird, eine beliebige Carbonsäure mit mindestens einer freien Aminogruppe einschließlich natürlich vorkommender und synthetischer Aminosäuren. Die bevorzugten Aminosäuren sind α-Aminosäuren und sind bevorzugt natürlich vorkommende α-Aminosäuren, wenngleich Aminosäuren, die keine α-Aminosäuren sind (Nicht-α-aminosäuren) ebenfalls brauchbar sind.
  • Polyaminosäuren, so wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Peptide oder zwei oder mehr Aminosäuren, die durch eine Bindung verknüpft sind, die durch andere Gruppen gebildet wird, welche verknüpft werden können, z. B. ein Ester, Anhydrid oder eine Anhydridverknüpfung.
  • Der Begriff Peptid soll zwei oder mehr Aminosäuren umfassen, die durch eine Peptidbindung miteinander verbunden sind. Die Länge der Peptide kann von Dipeptiden mit 2 bis zu Polypeptiden mit mehreren hundert Aminosäuren variieren. Siehe Chambers Biological Dictionary, Herausgeber Peter M. B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, Seite 215. Die in der Praxis der vorliegenden Erfindung am meisten brauchbaren Peptide umfassen Dipeptide, Tripeptide, Tetrapeptide und Pentapeptide. Die bevorzugten Peptide sind Dipeptide, Tripeptide. Peptide können Homo- oder Hete ropeptide sein und können natürliche Aminosäuren, synthetische Aminosäuren oder eine beliebige Kombination davon umfassen.
  • Der Begriff Aminosäurederivate und Peptidderivate soll so, wie er hier verwendet wird, Aminosäurealdehyde oder -ketone und/oder Peptidaldehyde oder -ketone, bei denen die -COOH Gruppe in ein Keton oder einen Aldehyd umgewandelt worden ist, einschließen.
  • Die Begriffe modifizierte Aminosäuren, Peptide und Derivate davon sollen Aminosäuren, Aminosäurederivate, Peptide und Peptidderivate einschließen, welche wie nachstehend beschrieben durch Acylieren oder Sulfonieren von mindestens einer freien Amingruppe mit einem Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel, welches mit mindestens einer der vorhandenen freien Amingruppen reagiert, modifiziert worden sind.
  • Die bevorzugten natürlich vorkommenden Aminosäuren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung als Aminosäuren oder Komponenten eines Peptids sind Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Citrullin, Cystein, Cystin, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Hydroxyprolin, γ-Carboxyglutamat oder O-Phosphoserin. Die am meisten bevorzugten Aminosäuren sind Arginin, Leucin, Lysin, Phenylalanin, Tyrosin und Valin.
  • Die bevorzugten nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung als Aminosäuren oder Komponenten eines Peptids sind β-Alanin, Phenylglycin, α-Aminobuttersäure, γ-Aminobuttersäure, 4-(4-Aminophenyl)buttersäure, α-Aminoisobuttersäure, ε-Aminocapronsäure, 7-Aminoheptansäure, β-Asparaginsäure, Aminobenzoesäure, (Aminomethyl)benzoesäure, Aminophenylessigsäure, Aminohippursäure, γ-Glutaminsäure, Cystein (ACM), ε-Lysin, ε-Lysin (A-Fmoc), Methioninsulfon, Norleucin, Norvalin, Ornithin, d-Ornithin, p-Nitrophenylalanin, Hydroxyprolin und Thioprolin.
  • Die Aminosäuren, welche in der Zusammensetzung der Erfindung zusätzlich zu (A) und (B), die wie oben definiert sind, verwendet werden können, haben die Formel: HN(R4)-(R2)n-OH R2 hat die Formel
    Figure 00130001
    worin R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C10-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist;
    gegebenenfalls ist R3 mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH und -CO2R5 oder einer beliebigen Kombination davon substituiert;
    R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl;
    R3 ist gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder eine beliebige Kombination davon unterbrochen; und
    R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl.
  • Die Phenyl- oder Naphthylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete, aber nicht beschränkende Beispiele für Substituenten sind C1 bis C6-Alkyl, C1 bis C6-Alkenyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Thio oder CO2R6, worin R6 Wasserstoff, C1 bis C6-Alkyl, C1 bis C6-Alkenyl ist.
  • Die Aminosäurederivate oder Peptidderivate der vorliegenden Erfindung können leicht durch Reduktion von Aminosäureestern oder Peptidestern mit einem passenden Reduktionsmittel hergestellt werden. Zum Beispiel können Aminosäurealdehyde oder Peptidaldehyde wie in einem Artikel von R. Chen et al., Biochemistry, 1979, 18, 921–926 beschrieben hergestellt werden. Aminosäure- oder Peptidketone können durch das Verfahren hergestellt werden, das in Organic Syntheses, Col. Vol. IV, Wiley, (1963), Seiten 5–6 beschrieben ist. Aminosäuren, Peptide, Aminosäureester, Peptidester und andere erforderliche Reagenzien zum Herstellen dieser Derivate sind von einer Reihe von Bezugsquellen wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA) leicht erhältlich.
  • Die Aminosäuren und Peptide werden durch Acylieren oder Sulfonieren von mindestens einer freien Amingruppe mit einem Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel modifiziert, welches mit mindestens einer der vorhandenen freien Amingruppen reagiert. Geeignete, aber nicht beschränkende Beispiele für Mittel, die zum Modifizieren von Aminosäuren oder Peptiden brauchbar sind, die bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen
    Acylierungs- und Sulfonierungsmittel mit der Formel
    Figure 00140001
    oder R7-SO2-X, worin R7 Alkyl oder Alkenyl, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder aromatisch, vorzugsweise mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ist.
  • Die Gruppe R7 kann substituiert oder unsubstituiert sein. Zu den bevorzugten Substituenten gehören C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, CO2R8, worin R8 Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl ist.
  • Vorzugsweise ist R7 Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl oder Naphthyl. Mehr bevorzugt ist R7 Phenyl oder Acetyl. X ist eine Abgangsgruppe. In einer Reaktion, in welcher das Substratmolekül gespalten wird, wird ein Teil davon (der Teil, welcher nicht den Kohlenstoff enthält) gewöhnlich als Abgangsgruppe bezeichnet. Siehe Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Jerry March, New York: McGraw-Hill Book (1977), Seite 187. Typische Abgangsgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogene wie Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für die Acylierungs- und Sulfonierungsmittel für Aminosäuren und Peptide umfassen Acylhalogenide wie Acetylchlorid, Propylchlorid, Benzoylchlorid, Hippurylchlorid und dergleichen; Sulfonylhalogenide wie Benzolsulfonylchlorid und Anhydride wie Essigsäureanhydrid, Propylanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Hippursäureanhydrid und dergleichen. Die bevorzugten Acylierungs- und Sulfonierungsmittel sind Benzoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und Hippurylchlorid.
  • Die modifizierten Säureverbindungen haben die Formel: Ar-Y-(R1)n-OH worin Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
    Y
    Figure 00150001
    oder -SO2- ist, R1 die Formel
    Figure 00150002
    aufweist, worin:
    R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C10-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist;
    R3 ist gegebenenfalls mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, und -CO2R5 oder einer beliebigen Kombination davon substituiert;
    R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl;
    und
    R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl.
  • Die Aminosäurederivate und Peptidderivate werden durch Acylieren von mindestens einer freien Amingruppe mit einem Acylierungsmittel modifiziert, welches mit mindestens einer der vorhandenen freien Amingruppen reagiert. Geeignete Beispiele für Acylierungsmittel, die zum Modifizieren von Aminosäurederivaten und Peptidderivaten brauchbar sind, die bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen
    Säurechloridacylierungsmittel mit der Formel
    Figure 00150003
    oder worin:
    R9 Alkyl oder Alkenyl, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 1 mit 20 Kohlenstoffatomen, oder aromatisch, vorzugsweise mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist. Die Gruppe R9 kann substituiert oder unsubstituiert sein. Zu den bevorzugten Substituenten gehören C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, CO2R10, worin R10 Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Al kenyl ist. Vorzugsweise ist R9 Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl oder Naphthyl. Mehr bevorzugt ist R9 Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl oder Acetyl. X ist eine Abgangsgruppe. Typische Abgangsgruppen umfassen Halogene wie Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für die Acylierungsmittel für Aminosäurederivate und Peptidderivate umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Acylhalogenide wie Acetylchlorid, Propylchlorid, Cyclohexanoylchlorid, Cyclopentanoylchlorid und Cycloheptanoylchlorid, Benzoylchlorid, Hippurylchlorid und dergleichen; und Anhydride wie Essigsäureanhydrid, Propylanhydrid, Cyclohexansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Hippursäureanhydrid. Die bevorzugten Acylierungsmittel sind Benzoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Hippurylchlorid, Acetylchlorid, Cyclohexanoylchlorid, Cyclopentanoylchlorid und Cycloheptanoylchlorid.
  • Ebenfalls geeignet als Träger in Kombination mit den modifizierten Aminosäure- oder Peptidderivaten, die wie vorstehend beschrieben sind, sind die Carbomethoxy-modifizierten Aminosäuren Carboxymethyl-phenylalanin-leucin, 2-Carboxy-3-phenylpropionylleucin, 2-Benzylbernsteinsäure und ein Actinonin. Die Actinonin-Verbindungen schließen Actinonin oder Epiactinonin und Derivate davon ein. Diese Verbindungen haben die nachstehenden Formeln:
  • Figure 00160001
  • Derivate von diesen Verbindungen sind im US-Patent Nr. 5,206,384 offenbart.
  • Actinoninderivate haben die Formel:
    Figure 00170001
    worin R11 Sulfoxymethyl oder Carboxyl oder eine substituierte Carboxygruppe, ausgewählt aus Carboxamid-, Hydroxyaminocarbonyl- und Alkoxycarbonylgruppen ist; und R12 Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyamino oder eine Sulfoxyaminogruppe ist.
  • Die modifizierten Aminosäurederivate oder Peptidderivate können durch dem Fachmann bekannte Verfahren leicht hergestellt und modifiziert werden. Zum Beispiel können die modifizierten Aminosäurederivate der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch Umsetzen eines einzelnen Aminosäurederivats oder Peptidderivats oder von Gemischen aus zwei oder mehr Aminosäure- oder Peptidderivaten mit einem Acylierungsmittel oder einem Amin-Modifizierungsmittel, welches mit freien Aminoresten, die in den Derivaten vorhanden sind, unter Bildung von Amiden reagiert. Die Aminosäure oder das Peptid kann modifiziert und anschließend derivatisiert, derivatisiert und anschließend modifiziert oder gleichzeitig modifiziert und derivatisiert werden. Schutzgruppen können verwendet werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Die modifizierten Aminosäuren und modifizierten Aminosäurederivate der vorliegenden Erfindung können auch durch Umsetzen von einzelnen Aminosäuren, Gemischen aus zwei oder mehr Arten von Aminosäuren oder Aminosäureestern mit einem Amin-Modifizierungsmittel, welches mit freien Aminoresten, die in den Aminosäuren vorhanden sind, unter Bildung von Amiden oder Sulfonamiden reagiert, hergestellt werden. Aminosäuren und Aminosäureester sind von einer Reihe von Bezugsquellen wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA) erhältlich.
  • Zum Beispiel können die Aminosäuren in einer wässrigen alkalischen Lösung eines Metallhydroxids, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid gelöst und auf eine Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 5°C und ungefähr 70°C, vorzugsweise zwischen ungefähr 10°C und ungefähr 40°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen ungefähr 1 Stunde und ungefähr 4 Stunden, vorzugsweise ungefähr 2,5 Stunden erwärmt werden. Die Menge an Alkali, die pro Äquivalent von NH2-Gruppen in den Aminosäuren eingesetzt wird, liegt allgemein zwischen ungefähr 1,25 und ungefähr 3 mmol, vorzugsweise zwischen ungefähr 1,5 und ungefähr 2,25 mmol pro Äquivalent von NH2. Der pH der Lösung liegt allgemein im Bereich zwischen ungefähr 8 und ungefähr 13, vorzugsweise im Bereich zwischen ungefähr 10 und ungefähr 12.
  • Danach wird ein Amino-Modifizierungsmittel zu der Aminosäurelösung zugegeben, wobei gerührt wird. Die Temperatur des Gemisches wird bei einer Temperatur allgemein im Bereich zwischen ungefähr 5°C und ungefähr 70°C, vorzugsweise zwischen ungefähr 10°C und ungefähr 40°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen ungefähr 1 und ungefähr 4 Stunden gehalten. Die Menge des eingesetzten Amino-Modifizierungsmittels in Bezug auf die Menge an Aminosäuren beruht auf den Molen an gesamtem freien NH2 in den Aminosäuren. Im Allgemeinen wird das Amino-Modifizierungsmittel in einer Menge im Bereich zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 2,5 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,75 und ungefähr 1,25 Äquivalenten pro molarem Äquivalent der gesamten NH2-Gruppen in den Aminosäuren eingesetzt.
  • Die Reaktion wird durch Einstellen des pH-Werts des Gemisches mit einer geeigneten Säure, z. B. konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, bis der pH einen Wert zwischen ungefähr 2 und ungefähr 3 erreicht, gequencht. Das Gemisch entmischt sich beim Stehen bei Raumtemperatur unter Bildung einer transparenten oberen Schicht und eines weißen oder schmutzigweißen Niederschlags. Die obere Schicht wird verworfen und modifizierte Aminosäuren werden aus der unteren Schicht durch Filtration oder Dekantation gesammelt. Die rohen modifizierten Aminosäuren werden dann in Wasser bei einem pH im Bereich zwischen ungefähr 9 und ungefähr 13, vorzugsweise zwischen ungefähr 11 und ungefähr 13 gelöst. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an modifizierten Aminosäuren liegt allgemein im Bereich zwischen ungefähr 30 und ungefähr 60% und beträgt gewöhnlich ungefähr 45%.
  • Falls es gewünscht wird können Aminosäureester wie z. B. Methyl- oder Ethylester von Aminosäuren verwendet werden, um die modifizierten Aminosäuren der Erfindung her zustellen. Die Aminosäureester, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Pyridin, werden mit dem Amino-Modifizierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 5°C und ungefähr 70°C, vorzugsweise bei ungefähr 25°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen ungefähr 7 und ungefähr 24 Stunden umgesetzt. Die Mengen der verwendeten Amino-Modifizierungsmittel bezogen auf die Aminosäureester sind die gleichen wie vorstehend für die Aminosäuren beschrieben.
  • Danach wird das Reaktionslösungsmittel unter negativem Druck entfernt und die Esterfunktionalität wird durch Hydrolysieren des modifizierten Aminosäureesters mit einer geeigneten alkalischen Lösung, z. B. 1 N Natriumhydroxid bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 50°C und ungefähr 80°C, vorzugsweise bei ungefähr 70°C während eines Zeitraums, der ausreicht, um die Estergruppe wegzuhydrolysieren und die modifizierte Aminosäure mit einer freien Carboxylgruppe zu bilden, entfernt. Das Hydrolysegemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und z. B. mit wässriger 25%iger Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH im Bereich zwischen ungefähr 2 und ungefähr 2,5 angesäuert. Die modifizierte Aminosäure fällt aus der Lösung aus und wird durch herkömmliche Mittel wie Filtration oder Dekantation gewonnen.
  • Die modifizierten Aminosäuren können durch Umkristallisation oder durch Fraktionierung an festen Säulenträgern gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen für eine Umkristallisation gehören Acetonitril, Methanol und Tetrahydrofuran. Die Fraktionierung kann an geeigneten festen Säulenträgern wie Aluminiumoxid unter Verwendung von Methanol/n-Propanol-Gemischen als mobile Phase; Umkehrphasensäulenträgern unter Verwendung von Trifluoressigsäure/Acetonitril-Gemischen als mobile Phase; und durch Ionenaustauschchromatografie unter Verwendung von Wasser als mobile Phase erfolgen. Wenn eine Anionenaustauschchromatografie durchgeführt wird, wird ein anschließender 0–500 mM Natriumchloridgradient eingesetzt. Die modifizierten Aminosäuren können auch durch Extraktion mit einem niederen Alkohol wie Methanol, Butanol oder Isopropanol gereinigt werden, um nicht kügelchen-bildendes Material mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen.
  • Geeignete modifizierte Aminosäurederivate umfassen, sind aber nicht beschränkt auf N-Cyclohexanoyl-Phe-Aldehyd, N-Acetyl-Phe-Aldehyd, N-Acetyl-Tyr-Keton, N-Acetyl- Lys-Keton und N-Acetyl-Leu-Keton. Besonders erwähnt wird das modifizierte Aminosäurederivat N-Cyclohexanoylphenylalaninaldehyd.
  • Besonders erwähnt werden Zusammensetzungen, in welchen das biologisch aktive Mittel Calcitonin umfasst und der Träger Acetylphenylalaninaldehyd, Carbomethoxyphenylalanylleucin und Acetyl-Phe-Leu-Leu-Aldehyd umfasst.
  • Besonders erwähnt wird auch eine Zusammensetzung, welche 1,5 μg/ml des biologisch aktiven Mittels Calcitonin umfasst und worin der Träger 132 mg/ml Acetylphenylalanin, 33 mg/ml Carbomethoxyphenylalanylleucin und 25 mg/ml Acetyl-Phe-Leu-Leu-Arg-Aldehyd umfasst.
  • In einer Ausführungsform können die modifizierten und/oder modifizierten derivatisierten Aminosäuren direkt als Abgabeträger durch einfaches Vermischen des Trägers mit dem Wirkstoff vor der Verabreichung verwendet werden. In einer alternativen Ausführungsform können die modifizierten Aminosäurederivate zum Bilden von Mikrokügelchen verwendet werden, welche den Wirkstoff enthalten. Die modifizierten und/oder modifizierten derivatisierten Aminosäuren der Erfindung sind besonders brauchbar für die orale Verabreichung von bestimmten pharmakologischen Mitteln, z. B. kleinen Peptidhormonen, welche selbst nicht durch die gastrointestinale Schleimhaut hindurchgehen oder nur langsam hindurchgehen und/oder für eine chemische Spaltung durch Säuren und Enzyme im Gastrointestinaltrakt anfällig sind.
  • Wenn die modifizierten Aminosäuren in Mikrokügelchen umgewandelt werden sollen, wird das Gemisch gegebenenfalls auf eine Temperatur im Bereich zwischen ungefähr 20 und ungefähr 50°C, vorzugsweise auf ungefähr 40°C erwärmt, bis die modifizierte(n) Aminosäure(n) sich auflösen. Die am Ende erhaltene Lösung enthält zwischen ungefähr 1 mg und ungefähr 2000 mg modifizierte Aminosäuren pro ml der Lösung, vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 500 mg pro ml. Die Konzentration des Wirkstoffs in der am Ende erhaltenen Lösung schwankt und ist von der erforderlichen Dosierung für die Behandlung abhängig. Falls es erforderlich ist, kann die exakte Konzentration beispielsweise durch Umkehrphasen-HPLC-Analyse bestimmt werden.
  • Wenn die modifizierten Aminosäuren zum Herstellen von Mikrokügelchen verwendet werden, ist eine andere brauchbare Arbeitsweise wie folgt: modifizierte Aminosäuren werden in entionisiertem Wasser mit einer Konzentration im Bereich zwischen ungefähr 75 und ungefähr 200 mg/ml, vorzugsweise ungefähr 100 mg/ml bei einer Temperatur zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 60°C, vorzugsweise bei ungefähr 40°C gelöst. Teilchenförmiges Material, das in der Lösung verbleibt, kann durch herkömmliche Mittel wie Filtration entfernt werden.
  • Danach wird die modifizierte Aminosäurelösung, die bei einer Temperatur von ungefähr 40°C gehalten wird, 1 : 1 (Vol./Vol.) mit einer wässrigen Säurelösung (ebenfalls bei ungefähr 40°C) mit einer Säurekonzentration im Bereich zwischen ungefähr 0,05 N und ungefähr 2 N, vorzugsweise ungefähr 1,7 N vermischt. Das resultierende Gemisch wird weiter bei 40°C während eines Zeitraums inkubiert, der für die Bildung von Mikrokügelchen ausreichend ist, wie durch Lichtmikroskopie beobachtet wird. Bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung ist die bevorzugte Reihenfolge der Zugabe das Zugeben der modifizierten Aminosäurelösung zu der wässrigen Säurelösung.
  • Geeignete Säuren für die Bildung von Mikrokügelchen umfassen jegliche Säure, welche nicht
    • (a) die modifizierten Aminosäuren beeinträchtigt, z. B. eine chemische Zersetzung auslöst oder vorantreibt;
    • (b) die Bildung von Mikrokügelchen stört;
    • (c) die Verkapselung des Inhalts bzw. Ladeguts in den Mikrokügelchen stört; und
    • (d) mit dem Inhalt bzw. Ladegut nachteilig wechselwirkt.
  • Bevorzugte Säuren zur Verwendung in dieser Erfindung umfassen Essigsäure, Citronensäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure und Maleinsäure.
  • Bei der praktischen Durchführung der Erfindung kann ein Mikrokügelchen-stabilisierendes Additiv in die wässrige Säurelösung oder in die Aminosäurelösung vor dem Verfahren der Bildung von Mikrokügelchen eingearbeitet werden. Bei einigen Arzneimitteln fördert das Vorhandensein solcher Additive die Stabilität und/oder Dispergierbarkeit der Mikrokügelchen in Lösung.
  • Die stabilisierenden Additive können in einer Konzentration im Bereich zwischen ungefähr 0,1 und 5% (Gew./Vol.), vorzugsweise ungefähr 0,5% (Gew./Vol.) eingesetzt werden. Zu geeigneten, aber nicht beschränkenden Beispielen für Mikrokügelchen-stabilisierende Additive gehören Akaziengummi, Gelatine, Methylcellulose, Polyethylenglycol und Polylysin. Die bevorzugten stabilisierenden Additive sind Akaziengummi, Gelatine und Methylcellulose.
  • Unter den vorstehenden Bedingungen bilden die modifizierten Aminosäuremoleküle hohle oder feste matrixartige Mikrokügelchen, worin der Inhalt bzw. das Ladegut in einer Trägermatrix oder in kapselartigen Mikrokügelchen verteilt ist, welche ein flüssiges oder festes Ladegut verkapseln. Wenn die modifizierten Aminosäure-Mikrokügelchen in Gegenwart eines löslichen Materials, z. B. eines pharmazeutischen Mittels in der vorstehend erwähnten wässrigen Säurelösung gebildet werden, wird dieses Material in den Mikrokügelchen eingekapselt. Auf diese Weise kann man pharmakologisch aktive Materialien wie Peptide, Proteine und Polysaccharide sowie geladene organische Moleküle, z. B. antimikrobielle Wirkstoffe verkapseln, welche normalerweise auf oralem Weg eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen. Die Menge des pharmazeutischen Mittels, welches durch die Mikrokapsel eingekapselt werden kann, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wozu die Konzentration des Mittels in der einkapselnden Lösung sowie die Affinität des Ladeguts für den Träger gehören.
  • Die in der Erfindung verwendeten modifizierten Aminosäure-Mikrokügelchen sind pharmakologisch harmlos und verändern nicht die physiologischen und biologischen Eigenschaften des Wirkstoffs. Außerdem verändert das Einkapselungsverfahren nicht die pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs. Jedes beliebige pharmakologische Mittel kann in den Aminosäure-Mikrokügelchen eingekapselt werden. Das System ist besonders vorteilhaft zur Abgabe von chemischen oder biologischen Mitteln, welche andernfalls durch die Bedingungen, die im Körper des Tieres, an das sie verabreicht werden, vorherrschen, zerstört oder weniger wirksam gemacht würden, bevor das Mikrokügelchen seine Zielzone (d. h. den Bereich, in dem der Inhalt des Mikrokügelchens freigesetzt werden soll) erreicht, und von pharmakologischen Mitteln, welche im Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert werden. Die Zielzonen können je nach dem eingesetzten Arzneimittel variieren.
  • Die Teilchengröße des Mikrokügelchens spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Freigabe des Wirkstoffs in dem Zielbereich des Gastrointestinaltrakts. Die bevorzugten Mikrokügelchen haben Durchmesser zwischen ungefähr ≤ 0,1 μm und ungefähr 10 μm, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,5 μm und ungefähr 5 μm. Die Mikrokügelchen sind ausreichend klein, um den Wirkstoff in dem Zielbereich im Gastrointestinaltrakt wirksam freizugeben. Kleine Mikrokügelchen können auch parenteral verabreicht werden, indem sie in einem passenden Trägerfluid (z. B. isotonischer Salzlösung) suspendiert und direkt in das Kreislaufsystem intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die ausgewählte Art der Verabreichung variiert natürlich je nach dem Erfordernis des verabreichten Wirkstoffs. Große Aminosäure-Mikrokügelchen (> 50 μm) sind als orale Abgabesysteme tendenziell weniger wirksam.
  • Die Größe der Mikrokügelchen, die durch Inkontaktbringen von modifizierter Aminosäure mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, welche Wirkstoffe enthalten, hergestellt werden, kann durch Manipulieren einer Reihe von physikalischen oder chemischen Parametern, wie etwa dem pH-Wert, der Osmolarität oder der Ionenstärke der einkapselnden Lösung, der Größe der Ionen in der Lösung und durch die Wahl der in dem Einkapselungsverfahren verwendeten Säure geregelt werden.
  • In der Regel werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Vermischen einer wässrigen Lösung des Trägers mit einer wässrigen Lösung des Wirkstoffs unmittelbar vor der Verabreichung hergestellt. Alternativ dazu können der Träger und der biologisch aktive Wirkstoff während dem Herstellungsverfahren vermischt werden. Die Lösungen können gegebenenfalls Additive wie Phosphatpuffersalze, Citronensäure, Essigsäure, Gelatine und Akaziengummi enthalten.
  • Bei der praktischen Durchführung der Erfindung können stabilisierende Additive in die Trägerlösung eingearbeitet werden. Bei einigen Arzneimitteln fördert das Vorhandensein solcher Additive die Stabilität und Dispergierbarkeit des Mittels in Lösung.
  • Die stabilisierenden Additive können in einer Konzentration im Bereich zwischen ungefähr 0,1 und 5% (Gew./Vol.), vorzugsweise ungefähr 0,5% (Gew./Vol.) eingesetzt werden. Zu geeigneten, aber nicht beschränkenden Beispielen für stabilisierende Additive gehören Akaziengummi, Gelatine, Methylcellulose, Polyethylenglycol und Polylysin. Die bevorzugten stabilisierenden Additive sind Akaziengummi, Gelatine und Methylcellulose.
  • Die Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ist in der Regel eine pharmakologisch oder biologisch wirksame Menge. Die Menge kann jedoch weniger als eine pharmakologisch oder biologisch wirksame Menge sein, wenn die Zusammensetzung in einer Dosiereinheitsform wie etwa einer Kapsel, einer Tablette oder einer Flüssigkeit verwendet wird, da die Dosiereinheitsform eine Vielzahl von Träger/biologisch aktives Mittel-Zusammensetzungen enthalten kann oder eine unterteilte pharmakologisch oder biologisch wirksame Menge enthalten kann. Die gesamten wirksamen Mengen werden durch kumulative Einheiten verabreicht, die insgesamt pharmakologisch oder biologisch aktive Mengen des biologisch aktiven Mittels enthalten.
  • Die Gesamtmenge an biologisch aktivem Mittel, die verwendet werden soll, kann vom Fachmann bestimmt werden. Es wurde jedoch überraschenderweise festgestellt, dass bei bestimmten biologisch aktiven Mitteln wie etwa Calcitonin die Verwendung der vorliegend offenbarten Träger eine äußerst effiziente Abgabe ergibt. Deshalb können niedrigere Mengen an biologisch aktivem Mittel als die in früheren Dosiereinheitsformen oder Abgabesystemen verwendeten dem Empfänger verabreicht werden, während nach wie vor die gleichen Blutspiegel und therapeutischen Wirkungen erzielt werden.
  • Die Menge an Träger in der vorliegenden Zusammensetzung ist eine für die Abgabe wirksame Menge und kann für einen beliebigen bestimmten Träger oder ein beliebiges biologisch aktives Mittel durch dem Fachmann bekannte Verfahren bestimmt werden.
  • Dosiereinheitsformen können auch beliebige Excipienzien; Verdünnungsmittel; Zerfallhilfsmittel; Gleitmittel; Weichmacher; Färbemittel; und Dosiervehikel enthalten, umfassend, aber nicht beschränkt auf Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol, Olivenöl oder eine beliebige Kombination davon.
  • Die Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzungen oder Dosiereinheitsformen erfolgt oral oder durch intraduodenale Injektion.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
  • BEISPIEL 1
  • HERSTELLUNG VON N-CYCLOHEXANOYLPHENYLALANINALDEHYD
  • Phenylalaninmethylester (1 g, 0,0046 mol) wurde in 5 ml Pyridin gelöst. Cyclohexanoylchlorid (0,62 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Chlorwasserstoffsäure (1 N) und zerstoßenes Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wurde zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden im Vakuum eingeengt, um 1,1 g rohen N-Cyclohexanoylphenylalaninmethylester zu ergeben.
  • N-Cyclohexanoylphenylalaninmethylester (0,5 g) wurde in Ethylenglycoldimethylether (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (2,04 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol) wurde zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –70°C gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweise Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure gequencht. Das Gemisch wurde mit kaltem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen im Vakuum ergab einen weißen Feststoff, welcher durch Silicagelchromatografie gereinigt wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (br. m, 4H), 1,2 (br. m, 6H).
    IR (KBr): 3300, 3050, 2900, 2850, 2800, 1700, 1600, 1500 cm–1.
    Massenspektrum: M + 1 m/e 261.
  • BEISPIEL 2
  • HERSTELLUNG VON N-ACETYLPHENYLALANINALDEHYD
  • N-Acetylphenylalaninmethylester (4,2 g, 19 mmol) wurde in Ethylenglycoldimethylether gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (25,3 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol, 39 mmol) wurde zugegeben. Das resultierende Reaktions gemisch wurde 2 Stunden bei –70°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure gequencht. Das Gemisch wurde viermal mit kaltem Ethylacetat und viermal mit Toluol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen im Vakuum gefolgt von einer Silicagelchromatografie ergab 2,7 g eines weißen Feststoffs. Das NMR war mit dem in der Literatur, Biochemistry, 1979, 18, 921–926 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 3
  • HERSTELLUNG VON 3-ACETAMIDO-4-(p-HYDROXY)PHENYL-2-BUTANON (N-ACETYLTYROSINON)
  • Ein Gemisch aus Tyrosin (28,9 g, 16 mmol), Essigsäureanhydrid (97,9 g, 96 mmol) und Pyridin (35 g, 16 mmol) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei 29,9 g eines Öls erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): NMR (d6-DMSO); 8,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H).
  • BEISPIEL 4
  • HERSTELLUNG VON 3-ACETAMIDO-7-AMINO-2-BUTANON (N-ACETYLLYSINON)
  • Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde Lysin in N-Acetyllysinon umgewandelt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,1 (d, 1H), 7,8 (br. m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,9 (s, 3H) und 1,3 (br. m, 6H).
  • BEISPIEL 5
  • HERSTELLUNG VON 3-ACETAMIDO-5-METHYL-2-BUTANON (N-ACETYLLEUCINON)
  • Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde Leucin in N-Acetylleucinon umgewandelt.
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,1 (d, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 0,8 (d, 6H).
  • BEISPIEL 6
  • MODIFIZIERUNG VON 4-(4-AMINOPHENYL)BUTTERSÄURE UNTER VERWENDUNG VON BENZOLSULFONYLCHLORID
  • 4-(4-Aminophenyl)buttersäure (20 g, 0,11 mol) wurde in 110 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach ungefähr 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Benzolsulfonylchlorid (14,2 ml, 0,11 mol) über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise in die Aminosäurelösung zugegeben. Nach ungefähr 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Dies ergab einen hellbraunen Niederschlag, welcher durch Filtration isoliert wurde. Der Niederschlag wurde mit warmem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure betrug 24,3 g (69%). Der Schmelzpunkt betrug 123–25°C.
  • Falls erforderlich können die modifizierten Aminosäuren durch Umkristallisation und/oder Chromatografie gereinigt werden.
  • BEISPIEL 7
  • MODIFIZIERUNG VON 4-AMINOBENZOESÄURE UNTER VERWENDUNG VON BENZOLSULFONYLCHLORID
  • Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde 4-Aminobenzoesäure in 4-(Phenylsulfonamido)benzoesäure umgewandelt.
  • BEISPIEL 8
  • MODIFIZIERUNG VON 4-AMINOPHENYLESSIGSÄURE, 4-AMINOHIPPURSÄURE UND 4-AMINOMETHYLBENZOESÄURE UNTER VERWENDUNG VON BENZOLSULFONYLCHLORID
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 6 wurden 4-Aminophenylessigsäure, 4-Aminohippursäure und 4-Aminomethylbenzoesäure in 4-(Phenylsulfonamido)-phenyl essigsäure, 4-(Phenylsulfonamido)hippursäure bzw. 4-(Phenylsulfonamidomethyl)benzoesäure umgewandelt.
  • BEISPIEL 9
  • MODIFIZIERUNG VON AMINOSÄUREN MIT BENZOLSULFONYLCHLORID
  • Ein Gemisch aus 16 Aminosäuren wurde vor der chemischen Modifizierung hergestellt. Die Bestandteile des Gemisches sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 65 Gramm des Aminosäuregemisches (Gesamtkonzentration der [-NH2] Gruppen = 0,61 mol) wurden in 760 ml 1 N Natriumhydroxidlösung (0,7625 Äquivalente) bei Raumtemperatur gelöst. Nach 20 Minuten Rühren wurde Benzolsulfonylchlorid (78 ml, 1 Äq.) über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden ohne Erwärmen gerührt. Nachdem eine gewisse Ausfällung stattgefunden hatte, wurde weitere NaOH-Lösung (2 N) zu der Lösung zugegeben, bis sie pH 9,3 erreichte. Das Reaktionsgemisch rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wurde das Gemisch angesäuert, wobei verdünnte Chlorwasserstoffsäure (38%, 1:4) verwendet wurde, und ein cremefarbenes Material fiel aus. Der resultierende Niederschlag wurde durch Dekantation isoliert und in Natriumhydroxid (2H) gelöst. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, welcher im Lyophilisiergerät getrocknet wurde.
  • Tabelle 1: Aminosäurezusammensetzung
    Figure 00290001
  • BEISPIEL 10
  • MODIFIZIERUNG EINES GEMISCHES AUS FÜNF AMINOSÄUREN UNTER VERWENDUNG VON BENZOLSULFONYLCHLORID
  • 86,1 g (0,85 mol NH2) eines Gemisches aus Aminosäuren (siehe Tabelle 2) wurden in 643 ml (1,5 Äq.) wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Benzolsulfonylchlorid (108 ml, 0,86 mol) portionsweise über einen Zeitraum von 15 Minuten in die Aminosäurelösung zugegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde der pH des Reaktionsgemisches (pH 5) mit zusätzli cher 2 N Natriumhydroxidlösung auf pH 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wurde der pH des Reaktionsgemisches durch Zugabe von verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (4:1, H2O:HCl) auf pH 2,5 eingestellt und es bildete sich ein Niederschlag aus modifizierten Aminosäuren. Die obere Schicht wurde verworfen und der resultierende gelbe Niederschlag wurde durch Dekantation isoliert, mit Wasser gewaschen und in 2 N Natriumhydroxid (2 N) gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher über Nacht lyophilisiert wurde. Die Ausbeute an roher modifizierter Aminosäure betrug 137,9 g.
  • Tabelle 2
    Figure 00300001
  • BEISPIEL 11
  • MODIFIZIERUNG EINES GEMISCHES AUS FÜNF AMINOSÄUREN UNTER VERWENDUNG VON BENZOYLCHLORID
  • 86 g (0,85 mol von NH2) eines Gemisches aus Aminosäuren (siehe Tabelle 2 in Beispiel 10) wurden in 637 ml (1,5 Äq.) wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Benzoylchlorid (99 ml, 0,85 mol) portionsweise über einen Zeitraum von 10 Minuten in die Aminosäurelösung zugegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde der pH des Reaktionsgemisches (pH 12) auf pH 2,5 eingestellt, wobei verdünnte Chlorwasserstoffsäure (4:1, H2O:HCl) verwendet wurde, und es bildete sich ein Niederschlag aus modifizierten Aminosäuren. Nach 1 Stunde langem Absetzen wurde der resultierende Niederschlag durch Dekantation isoliert, mit Wasser gewaschen und in Natriumhydroxid (2 N) gelöst. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei rohe modifizierte Aminosäuren als weißer Feststoff (220,5 g) erhalten wurden.
  • BEISPIEL 12
  • MODIFIZIERUNG VON L-VALIN UNTER VERWENDUNG VON BENZOLSULFONYLCHLORID
  • L-Valin (50 g, 0,43 mol) wurde in 376 ml (0,75 Äq.) wässrigem 2 N Natriumhydroxid durch 10 Minuten langes Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurde Benzolsulfonylchlorid (68,7 ml, 0,38 mol, 1,25 Äq.) zu der Aminosäurelösung über einen Zeitraum von 20 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur erschien ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Zugeben von 200 ml zusätzlicher 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wurde verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (4:1, H2O:HCl) zugegeben, bis der pH des Reaktionsgemisches 2,6 erreichte. Es bildete sich ein Niederschlag aus modifizierten Aminosäuren, der durch Dekantation abgetrennt wurde. Dieses Material wurde in 2 N Natriumhydroxid gelöst und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die Ausbeute an rohen modifizierten Aminosäuren = 84,6 g, 77%).
  • BEISPIEL 13
  • MODIFIZIERUNG VON PHENYLALANINMETHYLESTER UNTER VERWENDUNG VON HIPPURYLCHLORID
  • L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid (15 g, 0,084 mol) wurde in Dimethylformamid (DMF) (100 ml) gelöst und dazu wurde Pyridin (30 ml) gegeben. Eine Lösung von Hippurylchlorid (16,6 g, 0084 mol in 100 ml DMF) wurde sofort zu der Aminosäureesterlösung in zwei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und in 1 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt, um den Methylester zu einer freien Carboxylgruppe zu hydrolysieren. Danach wurde die Lösung auf pH 2,25 angesäuert, wobei verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (1:3 HCl/H2O) verwendet wurde. Es bildete sich ein gummiartiger Niederschlag und dieser wurde abgetrennt und in 1 N Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um 18,6 g eines rohen modifizierten Aminosäureprodukts zu erhal ten (Ausbeute 18,6 g). Nach einer Umkristallisation aus Acetonitril wurde reines modifiziertes Phenylalanin (12 g) als weißes Pulver erhalten. Schmelzpunkt 223–225°C.
  • BEISPIEL 14
  • HERSTELLUNG VON DOSIERUNGSLÖSUNGEN
  • In einem Reagenzglas wurden 568 mg Acetylphenylalaninaldehyd, 132 mg Carbomethoxyphenylalanylleucin und 100 mg Acetyl-Phe-Leu-Leu-Arg-Aldehyd zu 2,9 ml 15%igem Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und NaOH (1,0 N) wurde zugegeben, um den pH auf 7,2 anzuheben. Wasser wurde zugegeben, um das Gesamtvolumen auf 4,0 ml zu bringen. Die Probe wies eine Trägerkonzentration von 200 mg/ml auf. Calcitonin (6 μg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Calcitoningesamtkonzentration betrug 1,5 μg/ml.
  • Unter Befolgung einer ähnlichen Arbeitsweise wurde eine zweite Lösung mit 668 mg Acetylphenylalaninaldehyd und 132 mg Carbomethoxyphenylalanylleucin als Trägerzusammensetzung und eine dritte Lösung mit Acetylphenylalaninaldehyd als Träger hergestellt. Jede Lösung wies eine Calcitoninkonzentration von 1,5 μg/ml auf.
  • BEISPIEL 15
  • HERSTELLUNG VON MODIFIZIERTEN AMINOSÄURE/LACHSCALCITONINZUSAMMENSETZUNGEN
  • (a) Herstellung von modifizierten Aminosäure-Mikrokügelchen, die verkapseltes Lachscalcitonin enthalten
  • Das modifizierte Aminosäuregemisch, das nach Beispiel 9 hergestellt wurde, wurde bei 40°C in destilliertem Wasser (pH 7,2) mit einer Konzentration von 100 mg/ml gelöst. Die Lösung wurde dann mit einem 0,2 μm-Filter filtriert und die Temperatur wurde bei 40°C gehalten. Lachscalcitonin (Sandoz Corp., Basel, Schweiz) wurde in einer wässrigen Lösung von Citronensäure (1,7 N) und Gelatine (5%) mit einer Konzentration von 150 mg/ml gelöst. Diese Lösung wurde dann auf 40°C erwärmt. Die zwei erwärmten Lösungen wurden dann 1:1 (Vol./Vol.) vermischt. Die resultierende Mikrokügelchensuspension wurde dann mit Glaswolle filtriert und 50 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Das Pellet wurde mit 0,85 N Citronensäure zu einem Volumen resuspendiert, das 5- bis 7-fach geringer war als das ursprüngliche Volumen. Die Lachscalcitoninkonzentration des resuspendierten Pellets wurde durch HPLC bestimmt. Weitere Mikrokügelchen wurden nach der vorstehenden Arbeitsweise ohne Lachscalcitonin hergestellt. Diese "leeren Mikrokügelchen" wurden verwendet, um die eingekapselte Lachscalcitonin-Mikrokügelchenzubereitung zu einer fertigen Dosierungssuspension für Tierversuche zu verdünnen.
  • (b) Herstellung eines lösliche modifizierte Aminosäure-Träger/Lachscalcitonin-Systems
  • Eine lösliche Aminosäure-Dosierungszubereitung, die Lachscalcitonin enthielt, wurde durch Auflösen des modifizierten Aminosäurematerials in destilliertem Wasser (pH 8) bis zu einer passenden Konzentration hergestellt. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt und dann mit einem 0,2 μm-Filter filtriert. Anschließend wurde Lachscalcitonin, das ebenfalls in destilliertem Wasser gelöst war, zu der modifizierten Aminosäurelösung vor der oralen Verabreichung zugegeben.
  • BEISPIEL 16
  • IN VIVO-EXPERIMENTE AN RATTEN
  • Für jede Probe wurden sechs nüchterne Ratten betäubt. Den Ratten wurde durch orale Sondenernährung eine der in Beispiel 15 hergestellten Calcitonin/Träger-Dosierungen verabreicht. Die Calcitoninkonzentration betrug in jeder Probe 1,5 μg/ml. Jeder Ratte wurde eine Dosis von zwei (2) ml/kg verabreicht. Blutproben wurden der Reihe nach aus der Schwanzarterie entnommen. Das Serum-Calcium wurde durch Testen mit dem DemandTM Calcium Kit (erhältlich von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA) bestimmt. Die Ergebnisse des Tests sind in 1 veranschaulicht.
  • BEISPIEL 17
  • Es wurden drei Proben mit 400 mg/kg Acetyl-Leu-Aldehyd und 10 μg/kg Calcitonin, mit 400 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 10 μg/kg Calcitonin bzw. mit 200 mg/kg Acetyl-Leu-Aldehyd, 200 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 16 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 2 grafisch dargestellt.
  • BEISPIEL 18
  • Es wurden zwei Proben mit 350 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd, 50 mg/kg Carbomethoxy-Phe-Leu-OH und 3 μg/kg Calcitonin bzw. mit 400 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd, 50 mg/kg Carbomethoxy-Phe-Leu-OH und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 16 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 3 dargestellt.
  • BEISPIEL 19
  • Es wurden drei Proben mit 284 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 66 mg/kg Acetyl-Leu-Leu-Arg-Aldehyd, 50 mg/kg Carbomethoxy-Phe-Leu-OH und 3 μg/kg Calcitonin in Propylenglycol, mit 284 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 66 mg/kg Acetyl-Leu-Leu-Arg-Aldehyd, 50 mg/kg Carbomethoxy-Phe-Leu-OH und 3 μg/kg Calcitonin bzw. mit 3 μg/kg Calcitonin in wässrigem Ethanol hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 16 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 4 dargestellt.
  • BEISPIEL 20
  • Es wurden drei Proben mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 1,5 μg/kg Calcitonin in Propylenglycol bzw. mit 200 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure, 200 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 1,5 μg/kg Calcitonin in wässrigem Ethanol hergestellt. Die Proben wurden durch intraduodenale Injektion an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 5 dargestellt.
  • BEISPIEL 21
  • Es wurden Proben mit 600 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 10 μg/kg Calcitonin in wässrigem Ethanol, und 3 μg/kg Calcitonin, 200 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd, 200 mg/kg N-Acetyllysinon, 200 mg/kg Acetyl-Leu-Aldehyd und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 16 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 6 dargestellt.
  • BEISPIEL 22
  • Es wurden drei Proben mit 200 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd und 3 μg/kg Calcitonin in wässrigem Alkohol, Dimethylsulfoxid (DMSO) bzw. Olivenöl hergestellt. Außerdem wurde eine Probe von 3 μg/kg Calcitonin in DMSO allein hergestellt. Die Proben wurden durch intraduodenale Injektion an Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 7 dargestellt.
  • BEISPIEL 23
  • Es wurde eine Probe mit 400 mg/kg Cyclohexanoyl-Phe-Aldehyd und 3 μg/kg Calcitonin in wässrigem Ethanol hergestellt. Die Probe wurde wie in Beispiel 16 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 8 dargestellt.
  • BEISPIEL 24
  • Eine in vivo-Bewertung von modifizierte Aminosäure-Mikrokügelchen, die eingekapseltes Calcitonin enthielten, und einem lösliche modifizierte Aminosäure-Träger/Calcitonin-System, welches wie in Beispiel 16 hergestellt wurde, erfolgte an Ratten. Den Ratten wurden die oralen Dosierungszubereitungen mittels einer Sonde verabreicht und für die Bestimmung der Serum-Calcium-Konzentration wurden in verschiedenen Zeitintervallen Blutproben entnommen.
  • Neun Ratten wurden wie folgt in drei Gruppen eingeteilt:
    • 1. Calcitonin-Mikrokügelchen: 10 μg Calcitonin/kg Körpergewicht durch orale Verabreichung mittels einer Sonde (3 Ratten);
    • 2. Calcitonin-Mikrokügelchen: 30 μg Calcitonin/kg Körpergewicht durch orale Verabreichung mittels einer Sonde (3 Ratten); und
    • 3. lösliche modifizierte Aminosäure/Calcitonin-System: 30 μg Calcitonin/kg Körpergewicht durch orale Verabreichung mittels einer Sonde (3 Ratten). Die Ratten wurden mit 0,7 mÄq wässriger Natriumbicarbonatlösung vor der Verabreichung des löslichen Systems vordosiert.
  • Es erfolgt eine orale Verabreichung der Dosierung an die Ratten mittels einer Sonde. Calcitonin-Mikrokügelchen werden unmittelbar vor der Dosierung hergestellt und die Ratten der Gruppe 1 und die Ratten der Gruppe 2 erhalten jeweils eine passende Dosis der Mikrokügelchensuspension. Die Ratten der Gruppe 3 erhalten das nicht eingekapselte Calcitonin/modifizierte Aminosäure-System. Ungefähr 0,5 ml Blut wird unmittelbar vor der Dosierung (Zeitpunkt "0") und 1 h, 2 h und 3 h nach der Dosierung von jeder Ratte entnommen. Das Serum aus den Blutproben wird bei –20°C aufbewahrt.
  • Die Calciumspiegel des aufgetauten Serums, das von den Ratten der Gruppen 1–3 entnommen wurde, wurden durch herkömmliche Verfahren analysiert. Die Versuchsergebnisse an Ratten zeigten eine signifikante Zunahme der pharmakologischen Aktivität (d. h. abnehmende Serum-Calcium-Spiegel), wenn Calcitonin entweder in eingekapselter Form in modifizierte Aminosäure-Mikrokügelchen oder als Gemisch mit modifizierten Aminosäuren oral verabreicht wird, im Vergleich zu den Grundspiegeln. Wie in 9 gezeigt ist, zeigte eine lösliche modifizierte Aminosäure-Lösung, die Lachscalcitonin enthielt, eine signifikante Zunahme der pharmakologischen Aktivität (d. h. abnehmende Serum-Calcium-Spiegel) im Vergleich zu den Grundspiegeln nach einer oralen Verabreichung.
  • BEISPIEL 25
  • Es wurden zwei Proben mit 366 mg/kg Acetyl-Phe-Aldehyd, 33 mg/kg Actinonin und 10 μg/kg Calcitonin bzw. 366 mg Acetyl-Phe-Aldehyd, 33 mg/kg Carbomethoxy-Phe-Leu-OH und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 be schrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 10 dargestellt.
  • BEISPIEL 26
  • Es wurden zwei Proben mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 3 μg/kg Calcitonin bzw. mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 11 dargestellt.
  • BEISPIEL 27
  • Es wurden zwei Proben mit 400 mg/kg 3-(Phenylsulfonamido)benzoesäure und 10 μg/kg Calcitonin bzw. mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)hippursäure und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 12 dargestellt.
  • BEISPIEL 28
  • Es wurden zwei Proben mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 10 μg/kg Calcitonin bzw. mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)benzoesäure und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 13 dargestellt.
  • BEISPIEL 29
  • Es wurden zwei Proben mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 10 μg/kg Calcitonin bzw. mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)phenylessigsäure und 10 μg/kg Calcitonin hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 14 dargestellt.
  • IN VIVO-BEWERTUNG VON INTERFERONZUBEREITUNGEN BEI RATTEN
  • Unter Befolgung der hier beschriebenen Arbeitsweise wurden Proben hergestellt, welche die Träger der vorliegenden Erfindung in einer Trizma®Hydrochlorid-Pufferlösung (Tris-HCl) bei einem pH-Wert von ungefähr 7–8 und Interferon α2b enthielten. Das Arzneimittel wurde den Tieren oral mittels einer Sonde verabreicht. Die Abgabe wurde unter Verwendung eines ELISA-Assays für menschliches Interferon α bewertet.
  • BEISPIEL 30
  • Es wurde eine Probe mit 800 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure in einer gepufferten Lösung und 1000 μg/kg Interferon α2b hergestellt. Die Probe wurde wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 15 dargestellt.
  • BEISPIEL 31
  • Es wurde eine Probe mit 400 mg/kg 4-(Phenylsulfonamidomethyl)benzoesäure in einer gepufferten Lösung und 1000 μg/kg Interferon α2b hergestellt. Die Probe wurde wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 16 dargestellt.
  • BEISPIEL 32
  • Es wurde eine Probe mit 800 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)phenylessigsäure in einer gepufferten Lösung und 1000 μg/kg Interferon α2b hergestellt. Die Probe wurde wie in Beispiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 17 dargestellt.
  • BEISPIEL 33
  • Es wurde eine Probe mit 600 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)hippursäure in einer gepufferten Lösung und 1000 μg/kg Interferon α2b hergestellt. Die Probe wurde wie in Bei spiel 24 beschrieben an nüchterne Ratten verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 18 dargestellt.
  • IN VIVO-BEWERTUNG VON WACHSTUMSHORMONZUBEREITUNGEN BEI RATTEN
  • Unter Befolgung der hier beschriebenen Arbeitsweise wurden Proben hergestellt, welche die Träger der vorliegenden Erfindung und Wachstumshormon enthielten. Das Arzneimittel wurde den Tieren oral mittels einer Sonde verabreicht. Die Abgabe wurde unter Verwendung eines ELISA-Assays für Wachstumshormon bewertet.
  • BEISPIEL 34
  • Es wurde eine Probe mit 1000 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 1 mg/kg Wachstumshormon hergestellt. Die Probe wurde wie in Beispiel 24 beschrieben an Ratten verabreicht, deren Hypophyse entfernt worden war. Die Ergebnisse des Tests sind in 19 dargestellt.
  • BEISPIEL 35
  • Es wurde eine Probe mit 500 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 1 mg/kg Wachstumshormon hergestellt. Bei einem Vergleich erhielt eine Gruppe von Ratten, deren Hypophyse entfernt worden war, Proben des Wachstumshormons ohne einen Träger. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an Ratten, deren Hypophyse entfernt worden war, verabreicht. Die Ergebnisse des Tests sind in 20 dargestellt.
  • BEISPIEL 36
  • Es wurden zwei Proben mit 500 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 6 mg/kg Wachstumshormon hergestellt. Die Proben wurden wie in Beispiel 24 beschrieben an normale Ratten verabreicht. Die Ergebnisse der Tests sind in 21 dargestellt.
  • IN VIVO-BEWERTUNG VON CROMOGLYCOLATZUBEREITUNGEN BEI RATTEN
  • BEISPIEL 37
  • Unter Befolgung der hier beschriebenen Arbeitsweise wurden Proben hergestellt, welche die Träger der vorliegenden Erfindung und Dinatriumcromoglycolat enthielten. Die Probe enthielt, in 0,85 N Citronensäure und 0,5% Akazin, 200 mg/kg 4-(Phenylsulfonamido)-4-phenylbuttersäure und 50 mg/kg Dinatriumcromoglycat. Das Arzneimittel wurde den Tieren oral mittels einer Sonde verabreicht. Die Abgabe wurde unter Verwendung der Arbeitsweise bewertet, die von A. Yoshimi in Pharmcobio-Dyn., 15, Seiten 681–686, (1992) beschrieben ist. Die Ergebnisse des Tests sind in 22 dargestellt.
  • Wie durch die Daten in den Beispielen und Figuren eindeutig dargestellt ist, weist die Verwendung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung signifikante Vorteile für die Abgabe von biologisch aktiven Mitteln auf.
  • Im Lichte der vorstehenden ausführlichen Offenbarung kommen dem Fachmann viele Abwandlungen der vorliegenden Erfindung in den Sinn. Zum Beispiel können Poly(aminosäuren), welche durch eine andere Bindung als eine Amidbindung, z. B. eine Ester- oder eine Anhydridverknüpfung gebildet sind, zur Verwendung als Träger gemäß der vorliegenden Erfindung derivatisiert und modifiziert werden.

Claims (14)

  1. Zusammensetzung, umfassend: (A) mindestens ein biologisch aktives Mittel; und (B) mindestens einen Träger umfassend eine Verbindung mit der Formel: Ar-Y-(R1)n-OH worin: Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Y
    Figure 00410001
    oder -SO2- ist; R1
    Figure 00410002
    ist; worin: R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C1-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist; R3 ist gegebenenfalls substituiert mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem Heterocyclus, Aryl, Alkaryl, Heteroaryl oder Heteroalkaryl oder einer beliebigen Kombination davon; R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; und n beträgt 1 bis 5.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R3 mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5 oder einer beliebigen Kombination davon, substituiert ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das biologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus einem Peptid, einem Hormon, einem kleinen Peptidhormon, einem Polysaccharid, einem Mucopolysaccharid, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einem Pestizid oder einer beliebigen Kombination davon.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das biologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus menschlichem Wachstumshormon, Rinderwachstumshormon, Somatotropin-Releasing-Faktor, einem Interferon, Interleukin I, Interleukin II, Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Erythropoetin, ANP (in den Herzvorkammern gebildetes Polypeptid, atrial naturetic factor), einem Antigen, einem monoklonalen Antikörper, Somatostatin, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Oxytocin, Vasopressin, Natrium-Cromolyn, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO) oder einer beliebigen Kombination davon.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das biologisch aktive Mittel ein Interferon, Interleukin II, Insulin, Heparin, Calcitonin, Oxytocin, Vasopressin, Natrium-Cromolyn, Vancomycin, DFO oder eine beliebige Kombination davon umfasst.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das biologisch aktive Mittel Calcitonin ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das biologisch aktive Mittel Heparin umfasst.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das biologisch aktive Mittel Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umfasst.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das biologisch aktive Mittel menschliches Wachstumshormon umfasst.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Dosiereinheitsform, außerdem umfassend: (C) (a) ein Excipiens, (b) ein Verdünnungsmittel, (c) ein Zerfallhilfsmittel, (d) ein Schmiermittel, (e) einen Weichmacher (f) ein Färbemittel, (g) ein Dosiervehikel, oder (h) eine beliebige Kombination davon.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend eine Tablette, eine Kapsel oder eine Flüssigkeit.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Dosiervehikel ausgewählt ist aus Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol oder einer beliebigen Kombination davon.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren das Vermischen von (A) mindestens einem biologisch aktiven Mittel; (B) mindestens einem Träger, umfassend eine Verbindung mit der Formel: Ar-Y-(R1)n-OH worin: Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Y
    Figure 00440001
    oder -SO2- ist; R1
    Figure 00440002
    ist; worin: R3 C1 bis C24-Alkyl, C1 bis C24-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C1 bis C10-Alkyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkenyl)phenyl, (C1 bis C10-Alkyl)naphthyl, (C1 bis C10-Alkenyl)naphthyl, Phenyl(C1 bis C10-alkyl), Phenyl(C1 bis C10-alkenyl), Naphthyl(C1 bis C10-alkyl) und Naphthyl(C1 bis C10-alkenyl) ist; R3 ist gegebenenfalls substituiert mit C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkenyl, C1 bis C4-Alkoxy, -OH, -SH, -CO2R5, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem Heterocyclus, Aryl, Alkaryl, Heteroaryl oder Heteroalkaryl oder einer beliebigen Kombination davon; R5 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; R4 ist Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl oder C1 bis C4-Alkenyl; und n beträgt 1 bis 5; und gegebenenfalls (C) (a) einem Excipiens, (b) einem Verdünnungsmittel, (c) einem Zerfallhilfsmittel, (d) einem Schmiermittel, (e) einem Weichmacher (f) einem Färbemittel, (g) einem Dosiervehikel, oder (h) einer beliebigen Kombination davon umfasst.
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