DE69434490T2 - Zusammenstellungen zur Krebsbehandlung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines festen oder eines durch Blut getragenen Tumors. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer okularen neovaskulären Erkrankung, der Makuladegeneration, der proliferativen Retinopathie, der retrolentalen Fibroplasie, der Psoriasis, der Crohn-Krankheit, der diabetischen Retinopathie, der Osler-Weber-Rendu-Krankheit oder der vererbten hämorrhagischen Teleangiektasie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Angiogenese" die Erzeugung neuer Blutgefäße in einem Gewebe oder in einem Organ. Unter normalen physiologischen Bedingungen sind Menschen oder Tiere nur unter sehr speziellen eingeschränkten Gegebenheiten der Angiogenese ausgesetzt. Beispielsweise wird Angiogenese normalerweise bei der Wundheilung, bei der fötalen und embryonalen Entwicklung und bei der Bildung des Corpus luteum, des Endometrium und der Plazenta beobachtet. Die Beherrschung der Angiogenese erfolgt durch ein hoch reguliertes System von Stimulatoren und Inhibitoren für die Angiogenese. Es ist bereits gefunden worden, dass sich die Beherrschbarkeit der Angiogenese bei bestimmten Krankheitszuständen veränderte und sich in vielen Fällen die pathologische Schädigung, die mit der Krankheit verknüpft ist, auf die nicht-beherrschbare Angiogenese bezog.
  • Es wird angenommen, dass sich sowohl die beherrschbare wie auch die nicht-beherrschbare Angiogenese in einer ähnlichen Art und Weise weiter fortentwickeln. Die endothelischen Zellen und Perizyten, die von einer Basismembran umgeben sind, bilden kapillare Blutgefäße. Die Angiogenese beginnt mit der Erosion der Basismembran durch Enzyme, die durch endothelische Zellen und Leukozyten freigesetzt werden. Die endothelischen Zellen, welche das Lumen der Blutgefäße säumen, stoßen dann durch die Basismembran hindurch. Die Stimulantien für die Angiogenese regen die endothelischen Zellen zur Wanderung durch die erodierte Basismembran an. Die wandernden Zellen bilden einen "Trieb", der vom Stammblutgefäß weg gerichtet ist, und an dem die endothelischen Zellen Mitose und Proliferation durchmachen. Die endothelischen Triebe mischen sich miteinander unter Bildung von Kapillarschleifen und erzeugen die neuen Blutgefäße. Im Krankheitszustand könnte die Verhütung der Angiogenese die Schädigung verhüten, die durch das Eindringen des neuen mikrovaskulären Systems erzeugt wird.
  • Die persistierende nicht-beherrschbare Angiogenese kommt bei einer Vielzahl von krankhaften Zuständen, bei der Tumormetastase und beim anormalen Wachstum durch endothelische Zellen vor und unterstützt die pathologische Schädigung, die für diese Zustände beobachtet wird. Die verschiedenen pathologischen Zustände, die durch die nicht-beherrschbare Angiogenese erzeugt werden, sind als Angiogenese zusammengefasst worden, die von Krankheiten abhängig ist oder als Angiogenese, die mit Krankheiten verknüpft ist. Therapien, die auf die Beherrschung der Angiogenese-Verläufe gerichtet sind, könnten zur Aufhebung oder Abschwächung dieser Krankheiten führen.
  • Ein Beispiel einer Krankheit, die durch Angiogenese vermittelt wird, ist eine okulare neovaskuläre Erkrankung. Diese Krankheit wird durch das Eindringen neuer Blutgefäße in die Strukturen des Auges, wie beispielsweise in die Retina oder in die Kornea, charakterisiert. Sie ist die häufigste Ursache für Blindheit und spielt bei ungefähr zwanzig Augenerkrankungen eine Rolle. Bei altersbezogener Makuladegeneration werden die damit verknüpften visuellen Probleme durch ein Einwachsen choroidaler Kapillaren durch Defekte in der Bruchschen Membran mit Vermehrung des fibrovaskulären Gewebes in der Nähe des retinalen Pigmentepitheliums verursacht. Die Schädigung durch Angiogenese ist gleichfalls verknüpft mit diabetischer Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie, Abstoßung von Hornhauttransplantaten, mit neovaskulärem Glaukom und retrolentaler Fibroplasie. Andere Krankheiten, die mit der neovaskulären Bildung von Augenhornhaut verknüpft sind, beinhalten ohne aber darauf beschränkt zu sein, die epidemische Keratokonjunktivitis, Vitamin A-Mangel, Abnützung durch Kontaktlinsen, die atopische Keratitis, die obere limbische Keratitis, Keratitis sicca des Pterygiums, das Sjogren-Syndrom, Akne rosacea, Phylektenulose, Syphilis, Infektionen durch Mykobakterien, Fettdegeneration, chemische Verbrennungen, durch Bakterien verursachte Geschwüre, durch Pilze verursachte Geschwüre, Herpes simplex-Infektionen, Herpes zoster-Infektionen, Protozoen-Infektionen, Kaposi-Sarkom, Mooren-Ulkus, Terrien-Randdegeneration, Randkeratitis, rheumatische Arthritis, systemischer Lupus, Polyarteriitis, Traumata, Wegener-Sarkoidose, Skleritis, Steven's-Johnson-Krankheit, periphigoide Radialkeratotomie und Abstoßung von Hornhauttransplantaten.
  • Krankheiten, die mit der retinalen/choroidalen Bildung neovaskulären Gewebes verknüpft sind, beinhalten ohne aber darauf beschränkt zu sein, die diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Sichelzellenanämie, Sarkoide, Syphilis, Pseudoxanthoma elastikum, Paget-Krankheit, Venenverschluss, Arterienverschluss, obstruktive Karotisstenose, chronische Uveitis/Vitritis, Infektionen durch Mykobakterien, Lyme-Krankheit, systemischer Lupus erythematodes, Frühgeborenenretinopathie, Eale-Krankheit, Bechet-Krankheit, Krankheiten, die durch eine Retinitis oder Choroiditis bei vermuteter okularer Histoplasmose verursacht werden, Best-Krankheit, Kurzsichtigkeit, optische Vernarbungen, Stargart-Krankheit, Pars planitis, chronische Netzhautablösung, hyperviskose Syndrome, Toxoplasmose, Traumata und Komplikationen nach einer Laserbehandlung. Andere Krankheiten beinhalten ohne aber darauf begrenzt zu sein, Krankheiten, die mit Rubeose verknüpft sind (Neovaskularisation in Winkeln), und Krankheiten, die durch eine anormale Vermehrung von fibrovaskulärem oder fibrösem Gewebe verursacht werden, beinhalten alle Formen von proliferativer Vitreoretinopathie.
  • Eine weitere Krankheit, von der angenommen wird, dass daran Angiogenese beteiligt ist, ist die rheumatische Arthritis. Hier gehen die Blutgefäße in der synovialen Anordnung der Gelenke Angiogenese ein. Zusätzlich zur Bildung neuer vaskulärer Netzwerke setzen die endothelischen Zellen Faktoren und reaktive Sauerstoffspezies frei, welche zum Pannus-Wachstum und zur Knorpelschädigung führen. Die Faktoren, welche bei der Angiogenese involviert sind, können aktiv beitragen und dazu helfen, den chronischen entzündeten Zustand der rheumatischen Arthritis aufrecht zu erhalten.
  • Faktoren, welche mit Angiogenese verknüpft sind, können auch eine Rolle bei der Osteoarthritis spielen. Die Aktivierung der Chondrozyten durch Angiogenesebezogene Faktoren trägt zur Schädigung des Gelenks bei. Zu einem späteren Zustand fördern die Angiogenese-Faktoren die Bildung neuer Knochen. Ein therapeutischer Eingriff, welcher die Knochenschädigung verhütet, könnte den Krankheitsprozess aufhalten und den Personen, die an Arthritis leiden, eine Erleichterung bringen.
  • Eine chronische Entzündung kann gleichfalls pathologische Angiogenese beinhalten. Solche krankhaften Zustände wie die ulcerative Kolitis und die Crohn-Krankheit zeigen histologische Veränderungen mit dem Einwachsen neuer Blutgefäße in die entzündeten Gewebe. Bartonellose, eine Bakterien-Infektion, welche in Südamerika auftritt, kann zu einem chronischen Zustand führen, der durch Vermehrung der vaskulären endothelischen Zellen charakterisiert ist. Eine weitere pathologische Funktion, die mit Angiogenese verknüpft ist, wird bei der Arteriosklerose gefunden. Von den Belägen, die im Lumen der Blutgefäße gebildet werden, ist gezeigt worden, dass sie eine die Angiogenese stimulierende Wirkung haben.
  • Eine der in der Kindheit am häufigsten auftretenden Erkrankungen durch Angiogenese ist das Hämangiom. In den meisten Fällen sind diese Tumore gutartig und entwickeln sich ohne Eingriff zurück. In ernsteren Fällen wachsen die Tumore zu großen kavernösen und infiltrativen Formen an und erzeugen klinische Komplikationen. Die systemischen Formen von Hämangiomen, die Hämangiomatosen, weisen eine hohe Sterblichkeitsrate auf. Es existieren therapieresistente Hämangiome, die mit den gegenwärtig in Verwendung befindlichen Therapeutika nicht behandelt werden können.
  • Die Angiogenese ist auch verantwortlich für die Schädigung, welche bei Erbkrankheiten, wie beispielsweise der Osler-Weber-Rendu-Krankheit oder bei der vererbbaren hämorrhagischen Teleangiektasie gefunden werden. Diese ist eine vererbte Krankheit, die durch eine Vielzahl kleiner Angiome, Tumore der Blut- oder Lymphgefäße, charakterisiert ist. Die Angiome werden in der Haut und den mukosen Membranen gefunden und werden oft von Epistaxis (Nasenbluten) oder gastrointestinalen Blutungen und manchmal auch pulmonalen oder häpatischen arteriovenösen Fisteln begleitet.
  • Die Angiogenese kommt vorwiegend bei Bildung fester Tumoren und bei Metastasen vor. Es ist gefunden worden, dass Angiogenesefaktoren mit einigen festen Tumoren wie beispielsweise Rhabdomyosarkomen, Retinoblastomen, dem Ewing-Sarkom, Neuroblastomen und Osteosarkomen verknüpft sind. Ein Tumor kann sich nicht ohne eine Blutversorgung zur Versorgung mit Nährstoffen und zur Entfernung zellulärer Abfälle ausdehnen. Tumore, bei denen Angiogenese wichtig ist, beinhalten feste Tumore und gutartige Tumore wie beispielsweise die Akusti kus-Geschwulst, das Neurofibrom, die Bindehautentzündung (Trachom) und eiterbildende Granulome. Die Verhütung von Angiogenese könnte das Wachstum dieser Tumore und die resultierende Schädigung des Lebewesens als Folge der Anwesenheit des Tumors aufhalten.
  • Es sollte festgehalten werden, dass Angiogenese mit hämatogenen Tumoren wie beispielsweise Leukämie verknüpft worden ist, mit beliebigen der vielfältigen akuten oder chronischen neoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks, in welchen eine unbegrenzte Vermehrung der weißen Blutzellen auftritt, welche gewöhnlich von Anämie, beeinträchtigter Blutgerinnung und Vergrößerung der Lymphknoten, der Leber und der Milz begleitet wird. Es wird angenommen, dass die Angiogenese eine Rolle bei den Missbildungen im Knochenmark spielt, welche Anlass zu Leukämie-ähnlichen Tumoren geben.
  • Die Angiogenese ist für zwei Stufen der Tumormetastase wichtig. Die erste Stufe für die die Anregung der Angiogenese wichtig ist, ist die Vaskularisation des Tumors, welche es den Tumorzellen erlaubt in den Blutstrom einzutreten und durch den Körper zu zirkulieren. Nachdem die Tumorzellen die Primärlokalisation verlassen und sich in der sekundären, metastasischen Lokalisation angesiedelt haben, muss Angiogenese eintreten bevor der neue Tumor wachsen und sich ausdehnen kann. Daher kann die Verhütung von Angiogenese zur Verhütung der Metastase der Tumore führen und könnte möglicherweise das neoplastische Wachstum an der primären Lokalisation eindämmen.
  • Die Kenntnis der Rolle der Angiogenese bei der Aufrechterhaltung und der Metastase von Tumoren hat zu einem Prognoseindikator für Brustkrebs geführt. Das Ausmaß an Neovaskularisation, die im Primärtumor gefunden wird, wurde durch Zählung der Mikrogefäßdichte im Bereich der intensivsten Neovaskularisation im invasiven Brustkarzinom bestimmt. Es wurde gefunden, dass ein hohes Maß der Mikrogefäßdichte mit der periodischen Wiederkehr von Tumoren korreliert. Die Kontrolle der Angiogenese durch therapeutische Mittel könnte wahrscheinlich zum Stillstand der periodischen Wiederkehr der Tumore führen.
  • Die Angiogenese ist gleichfalls in normalen physiologischen Prozessen involviert, wie beispielsweise bei der Fortpflanzung und der Wundheilung. Die Angiogenese ist ein wichtiger Schritt bei der Ovulation und gleichfalls bei der Implantation der Blastula nach der Befruchtung. Die Vermeidung der Angiogenese könnte dazu verwendet werden, die Amenorrhoe einzuleiten, die Ovulation zu unterbinden oder die Implantation durch die Blastula zu verhüten.
  • Bei der Wundheilung kann die übermäßige Heilung oder Fibroplasie ein schädlicher Nebeneffekt chirurgischer Prozeduren sein und kann durch Angiogenese hervorgerufen oder verschlimmert werden. Die Adhäsionen sind eine häufige Komplikation des chirurgischen Eingriffs und führen zu Problemen wie beispielsweise zur Verstopfung kleiner Därme.
  • Es sind bereits verschiedene Verbindungstypen dazu verwendet worden, um die Angiogenese zu verhüten. Taylor et al. haben Protamin verwendet um die Angiogenese zu inhibieren (vgl. Taylor et al., Nature 297:307 (1982)). Die Toxizität des Protamins begrenzt seine praktische Verwendung als Therapeutikum. Folkman et al. haben die Verwendung von Heparin und von Steroiden zur Kontrolle der Angiogenese offenbart (vgl. Folkman et al., Science 221:719 (1983) und die US-Patente der Nummern 5,001,116 und 4,994,443). Bei Steroiden, wie beispielsweise dem Tetrahydrocortisol, welches keine glukosische und mineralische Cortikoidwirkung besitzt, wurden gefunden, dass sie als Angiogenese-Inhibitoren wirken.
  • Andere Faktoren, die endogen in Lebewesen gefunden werden, wie beispielsweise ein 4 kDa-Glykoprotein aus glasartiger Körperflüssigkeit von Rindern und einem Knorpel-abgeleiteten Faktor, sind dazu verwendet worden, die Angiogenese zu inhibieren. Zelluläre Faktoren wie beispielsweise Interferon inhibieren die Angio genese. Es ist gezeigt worden, dass beispielsweise Interferon α oder menschliches Interferon β Tumor-induzierte Angiogenese in Mäusehaut inhibiert, welche durch menschliche neoplastische Zellen stimuliert wurde. Interferon β ist gleichfalls ein wirksamer Inhibitor der Angiogense, die durch allogene Milzzellen induziert wird (vgl. Sidky et al., Cancer Research 47:5155-5161 (1987)). Es wurde berichtet, dass menschliches rekombinantes α-Interferon (alpha/A) erfolgreich bei der Behandlung von pulmonaler Hämangiomatose, einer Angiogenese-induzierten Krankheit, eingesetzt wurde (vgl. White et al., New England J. Med. 320:1197-1200 (1989)).
  • Andere Wirkstoffe, die verwendet wurden um die Angiogenese zu inhibieren, beinhalten Ascorbinsäureäther und verwandte Verbindungen (vgl. Japan Kokai Tokkyo Koho Nummer 58-131978). Sulfatiertes Polysaccharid DS 4152 zeigt gleichfalls eine Inhibierung der Angiogenese (vgl. Japan Kokai Tokkyo Koho Nummer 63-119500). Ein Pilzprodukt, das Fumagillin, ist ein in vitro wirksames Mittel zur Verhütung von Angiogenese. Die Verbindung ist in vivo toxisch, aber ein synthetisches Derivat, das AGM 12470 ist in vivo dazu verwendet worden, Kollagen II-Arthritis zu behandeln. Fumagillin und O-substituierte Fumagillinderivate werden in den EPO-Publikationen der Nummern 0 325 199 A2 und 0 357 061 A1 offenbart.
  • Die PCT-Anmeldung WO 92/14455 (Kaplan et al.) ist auf ein Verfahren zur Steuerung der anormalen Konzentration des TNF-α durch Verabreichung von Thalidomid oder von Thalidomidderivaten mit toxischen Konzentrationen von TNF-α an einen Patienten gerichtet.
  • Die obigen Substanzen sind entweder topische oder injizierbare Therapeutika. Deshalb bestehen Nachteile bezüglich ihrer Verwendung als ein allgemeiner Inhibitor der Angiogenese und bezüglich des Fehlens einer adäquater Wirksamkeit. Beispielsweise beinhaltet bei der Verhütung übermäßiger Wundheilung ein chirurgischer Eingriff in innere Körperorgane den Einschnitt in verschiedene Struktu ren, die in der Körperhöhlung enthalten sind. Diese Wunden sind für lokale Anwendungen der Angiogenese-Inhibitoren nicht zugänglich. Örtliche Zuführungssysteme beinhalten häufig Verbände, die unpraktisch für innere Wunden sind, und die das Risiko einer Infektion oder einer Schädigung empfindlicher Gewebegranulation für Oberflächenwunden erhöhen.
  • Deshalb werden ein Verfahren und eine Zusammensetzung benötigt, welche in der Lage sind, die Angiogenese zu inhibieren und welche leicht angewendet werden können. Eine einfache und wirkungsvolle Methode zur Behandlung würde der orale Weg sein. Wenn ein Angiogenese-Inhibitor durch einen oralen Weg verabreicht werden könnte, könnten viele Arten der oben diskutierten Krankheiten und andere pathologische Zustände, die von Angiogenese abhängig sind, leicht behandelt werden. Die optimale Dosis könnte in einer Form verteilt werden, die sich der Patient selbst verabreichen könnte.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines festen oder eines durch Blut getragenen Tumors zur Verfügung gestellt. Die Erfindung stellt gleichfalls die Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer okularen neovaskulären Erkrankung, der Makuladegeneration, der proliferativen Vitreoretinopathie, der retrolentalen Fibroplasie, der Psoriasis, der Crohn-Krankheit, der diabetischen Retinopathie, der Osler-Weber-Rendu-Krankheit oder der vererblichen hämorrhagischen Teleangiektasie zur Verfügung. Leicht über verschiedene Wege verabreichbares Thalidomid kann einschließlich des oralen Weges in Dosierungen verabreicht werden, welche sicher sind und die Inhibierung der Angiogenese an inneren Lokalisationen ermöglichen.
  • Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich für die Behandlung bestimmter okularer neovaskulärer Krankheiten, wie beispielsweise der Makuladegeneration, der diabetischen Retinopathie, neovaskulärer Glaukome und der retrolentalen Fibroplasie.
  • Erfindungsgemäß kann Thalidomid zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Leukämie, des Hämangioms oder des Kaposi-Sarkoms verwendet werden.
  • Andere Merkmale werden in den beigefügten abhängigen Ansprüchen ausgeführt.
  • Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach einer Durchsicht der folgenden detaillierten Beschreibung der offenbarten Ausführungsformen und der angefügten Ansprüche offensichtlich.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt die Wirkung von Thalidomid und EM-12 auf Angiogenese in einem Angiogenese-Model der Kaninchen-Kornea.
  • 2 zeigt die Wirkung von Thalidomid auf den Bereich der kornealen Vaskularisation in einem Angiogenese-Model der Kaninchen-Kornea.
  • Thalidomid ist käuflich erhältlich, beispielsweise von Andrulis Pharmaceuticals, Beltsville, MD, oder kann nach bekannten Verfahren entsprechend hergestellt werden. Thalidomid kann in Form von Enantiomeren existieren; das racemische Gemisch dieser Enantiomeren oder die isolierten Enantiomere werden alle als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Thalidomid kann als ein optisch aktives Enantiomeres angereichert werden (vgl. Blaschke, Arzneimittelforschung 29:1640-1642 (1979), Shealy et al., Chem. Indus. 1030 (1965) und Casini et al., Farmaco Ed. Sci. 19:563 (1964) als Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit angereicherten Enantiomeren).
  • Thalidomid kann als pharmazeutisch verträgliche Formulierung unter Verwendung bekannter Formulierungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zur Verfügung gestellt werden. Diese Formulierungen können über die üblichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen können die Kombinationen über die topische, perkutane Applikation, über den oralen, rektalen oder parenteralen Weg (beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär) verabreicht werden. Zusätzlich können die Kombinationen in bioabbaubare Polymere eingearbeitet werden, die eine anhaltende Freisetzung der Verbindung erlauben, wobei die Polymere benachbart zu der Stelle implantiert werden, an der die Arzneimittelzufuhr gewünscht wird, beispielsweise am Orte eines Tumors. Die bioabbaubaren Polymeren und ihre Verwendung werden beispielsweise im Detail von Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991) beschrieben.
  • Die Dosierung der Verbindung hängt vom Zustand ab, der behandelt werden soll, von der besonderen Verbindung und anderen klinischen Faktoren wie beispielsweise Gewicht und Zustand des Menschen oder des Tieres und dem Verabreichungsweg der Verbindung. Es soll klar sein, dass die vorliegende Erfindung sowohl Anwendungen für die menschliche Verwendung wie auch für die tierische Verwendung findet. Zur oralen Verabreichung an Menschen ist im Allgemeinen eine Dosis zwischen ungefähr 0,1 bis 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,5 und 50 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt zwischen 1 bis 10 mg/kg/Tag ausreichend.
  • Die Formulierungen beinhalten solche, die für die orale, rektale, ophthalmische, (einschließlich intravitreale oder intrakamerale) nasale, topische (einschließlich bukale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlcih subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale, intratracheale und epidurale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können in einer bequemen Weise in einer Einheitsdosisform dargeboten und nach konventionellen pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Solche Techniken beinhaltenden den Schritt des Inverbindungbringens des aktiven Bestandteils und des pharmazeutischen Trägers oder Arzneimittelträgers. Im Allgemeinen werden die Formulierungen einheitlich hergestellt durch ganz genaues Inverknüpfungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem, und dann, falls notwendig, durch Ausformung des Produkts.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, welche geeignet sind für die orale Verabreichung, können als diskrete Einheiten wie beispielsweise Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten verabreicht werden, wobei jede eine festgelegte Menge des wirksamen Bestandteils enthält; als Pulver oder in Granulatform; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder einer nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine Wasser-in-Öl-Emulsion und als ein Bolus, etc.
  • Eine Tablette kann durch Verdichtung oder durch Formpressung hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Verdichtete Tabletten können durch Verdichtung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei der wirksame Bestandteil in einer frei fließenden Form, wie z. B. als Pulver oder als Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, einem inerten Verbindungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Wirkstoff, vorliegt. Formgepresste Tabletten können durch Formpressung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei eine Mischung der gepulverten Verbindung mit einem inerten flüssigen Verbindungsmittel angefeuchtet wird. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder angeritzt und so formuliert werden, dass sie eine langsame oder gesteuerte Freisetzung des darin befindlichen wirksamen Bestandteils ermöglichen.
  • Formulierungen, die geeignet sind für die topische Verabreichung im Mund, beinhalten Lutschtabletten umfassend die Bestandteile in einer Aromagrundlage, die gewöhnlich Zucker und Akaziengummi oder Traganthgummi ist; Pastillen umfassen den wirksamen Bestandteil in einer inerten Grundlage wie beispielsweise Ge latine und Glycerin oder Zucker und Akaziengummi; und Mundwasser umfassen den zu verabreichenden Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung auf die Haut geeignet sind, können dargestellt werden als Salben, Cremes, Gele und Pasten, welche den Wirkstoff, der verabreicht werden soll, in einem pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen. Ein bevorzugtes topisches Zuführungssystem ist ein transdermales Pflaster, das den zu verabreichenden Wirkstoff enthält.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Zäpfchen mit einer geeigneten Grundlage, umfassend beispielsweise Kokosnussbutter oder ein Salycilat dargestellt werden.
  • Formulierungen, welche für die nasale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, beinhalten ein grobkörniges Pulver, welches eine Teilchengröße im Bereich von beispielsweise 200-500 mikron besitzt, und welches in einer Art verabreicht wird, in welcher Schnupftabak verabreicht wird, d. h. durch schnelle Inhalation durch die Nasenwege aus einem Behältnis, in dem sich das Pulver befindet und der in die Nähe der Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, sind beispielsweise ein Nasenspray oder Nasentropfen, welche wässrige oder ölhaltige Lösungen des wirksamen Bestandteils enthalten.
  • Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessar, Tampon, Creme, Gel, Paste, Schaum oder als Sprayformulierung dargereicht werden, welche zusätzlich zum wirksamen Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie beim Stand der Technik als geeignet erscheinen.
  • Formulierungen, die geeignet sind für die parenterale Verabreichung, beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, welche Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Substanzen enthalten, welche die Formulie rung isotonisch zum Blut des vorgesehenen Empfängers machen; und wässrige und nicht-sterile Suspensionen, welche suspendierende Wirkstoffe und verdickende Wirkstoffe beinhalten. Die Formulierungen können in Eindosisbehältnissen oder Mehrfachdosisbehältnissen dargereicht werden, beispielsweise in verschlossenen Ampullen und Phiolen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand aufbewahrt werden, welcher unmittelbar vor der Anwendung nur noch den Zusatz des sterilen flüssigen Trägers erfordert, beispielsweise von Wasser für Injektionen. Provisorische Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten in der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind jene, welche eine tägliche Dosis oder Einheit oder eine tägliche Unterdosis beinhalten, wie oben beschrieben, oder einen geeigneten Teil des verabreichten Bestandteils.
  • Es soll klar sein, dass zusätzlich zu den Bestandteilen, insbesondere den oben erwähnten, die Formulierungen der vorliegenden Erfindung andere Wirkstoffe beinhalten können, die beim Stand der Technik hinsichtlich der in Frage kommenden Formulierung üblich sind, beispielsweise jene, die für die orale Verabreichung geeignet sind und die aromatisierende Wirkstoffe beinhalten.
  • Krankheiten, die mit einer kornealen Neovaskularisation verknüpft sind und welche gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten ohne aber darauf begrenzt zu sein, die diabetische Retinopathie, die Frühgeborenenretinopathie, die Abstoßung von Hornhautimplantaten, neovaskuläre Glaukome und retrolentale Fibroplasie, epidemische Keratokonjunktivitis, Vitamin A-Mangel, Abnützung durch Kontaklinsen, topische Keratits, obere limbische Keratitis, Keratis sicca des Pterygiums, das Sjogren-Syndrom, Akne rosacea, Phylektenulose, Syphilis, Mykobakterien-Infektionen, Fettdegenerationen, chemische Verbrennungen, bakterielle Geschwüre, Pilzgeschwüre, Herpes simplex-Infektionen, Herpes zoster-Infektionen, Protozoen-Infektionen, Kaposi-Sarkom, Mooren-Ulkus, Terrien-Randdegeneration, Randkeratolyse, Traumata, rheumatische Arthritis, systemischer Lupus, Polyarteriitis, Wegener-Sarkoidose, Skleritis, Steven's-Johnson-Krankheit, periphigoide Radialkeratotomie und Abstoßung von Hornhautimplantat.
  • Erkrankungen, die mit retinaler/choroidaler Neovaskularisation verknüpft sind, und welche gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten ohne aber darauf begrenzt zu sein, die diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Sichelzellenanämie, Sarkoide, Syphilis, Pseudoxanthoma elastikum, Paget-Krankheit, Venenverschluss, Arterienverschluss, obstruktive Karitisstenose, chronische Uveitis/Vitritis, mykobakterielle Infektionen, Lyme-Krankheit, systemischer Lupus erythematodes, Frühgeborenenretinopathie, Eale-Krankheit, Bechet-Krankheit, Infektionen welche eine Retinitis oder Choroiditis hervorrufen, vermutete okulare Histoplasmose, Best-Krankheit, Kurzsichtigkeit, optische Vernarbungen, Stargart-Krankheit, Pars planitis, chronische Hornhautablösung, hyperviskose Syndrome, Toxoplasmose, Traumata und Komplikationen nach einer Laserbehandlung. Andere Erkrankungen beinhalten ohne aber darauf begrenzt zu sein, Erkrankungen, die mit Rubeose (Neovaskularisation in Winkeln) verknüpft sind und Krankheiten, die durch die anormale Vermehrung des fibrovaskulären oder fibrösen Gewebes verknüpft sind, einschließlich aller Formen der poliferativen Vitreoretinopathie, die mit Diabetes verknüpft oder mit Diabetes nicht verknüpft sein kann.
  • Diese Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele dargestellt, die aber nicht so ausgelegt werden sollen, dass sie dem Erfindungsumfang Beschränkungen auferlegen. Es soll im Gegenteil klar sein, dass auf verschiedene andere Ausführungsformen, Modifikationen und Äquivalente davon zugegriffen werden kann, welche für den Fachmann naheliegend sind, wenn er die Beschreibung gelesen hat.
  • Beispiel I: Angiogenese-Assay der Kaninchen-Kornea
  • Es wurden Pellets zur Implantation in die Kaninchenaugenhornhaut durch Mischen von 110 μl einer Salzlösung, welche 12 μg eines rekombinanten bFGF (Taketa Pharmaceutical-Japan) mit 40 mg Sucralfat (Bukh Meditec-Dänemark) enthielt, hergestellt. Diese Suspension wurde zu 80 μl von 12 % Hydron (Interferon Sciences) in Ethanol hinzugefügt. 10 μl Aliquote dieser Mischung wurden dann auf Teflonstöpsel pippetiert, wobei nach Trocknung ungefähr 17 Pellets erhalten wurden. Ein Pellet wurde in korneale Mikrotaschen eines jeden Auges eines anästhesierten weiblichen weißen New Zealand-Kaninchens 2 mm vom Limbus entfernt implantiert, gefolgt von der topischen Anwendung von Erythromycin-Salbe auf die Oberfläche der Hornhaut. Die Tiere wurden 2 Tage nach der Implantation täglich durch Magenspülung gefüttert, entweder mit einem Arzneimittel, welches in 0,5 % Carboxymethylzellulose suspendiert war oder mit 0,5 % Carboxymethylzellulose alleine. Thalidomid wurde von Andrulis Pharmaceutical (Maryland) zugekauft; das EM-12 und Supidimid wurden freundlicherweise von Grünental GmbH (Deutschland) zur Verfügung gestellt. Die Tiere wurden mit einer Blendenlampe täglich in einer maskierten Art und Weise durch den gleichen Augenhornhautspezialisten überprüft. Die Fläche der kornealen Neovaskularisation wurde mit einem Fadenkreuz bestimmt durch Messung der Gefäßlänge (L) vom Limbus und in Abhängigkeit der Anzahl der vollen Stunden (C), in die der Limbus involviert war. Es wurde folgende Formel verwendet, um die Fläche des zirkulären Bereichsegments zu bestimmen: C/12·3,1416 [r2 – (r – L)2], wobei r = 6 mm der gemessene Radius der Kaninchen-Kornea ist. Es wurden verschiedene mathematische Modelle verwendet, um das Ausmaß an vaskularisierter Kornea zu bestimmen. Es wurde gefunden, dass vorstehende Formel die genaueste Annäherung der Fläche des Bereichs der Neovaskularisation darstellt, welche gegen das Pellet wächst.
  • Es ist wichtig festzustellen, dass der Kaninchen-Hornhaut-Assay bevorzugt ist, da er im Allgemeinen Verbindungen erkennt, welche per se nicht wirksam sind, wel che aber metabolisiert werden, um wirksame Verbindungen zu ergeben. Verbindungen, die mit Thalidomid verwandt sind, wie unten im Beispiel II gezeigt, sind als Teratogene bekannt und sind Kandidaten für die Anwendung in der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel II: Inhibierung von bFGF-induzierter kornealer Neovaskularisation durch Thalidomid und verwandter Analoge ausgedrückt in Prozent der mittleren Kontrolle am 8. Tag.
  • Pellets, welche bFGF und Sucralfat enthielten, wurden in Mikrotaschen beider Augenhornhäute von Kaninchen gemäß Beispiel I implantiert. Das Einwachsen der Gefäße in die klare Hornhaut vom Limbus aus wurde erstmals am 2. Tag festgestellt, und es wurde die Behandlungen (200 mg/kg oral) an diesem Tag begonnen. Die Fläche der kornealen Neovaskularisation wurde vom 4. Tag bis zum 12. Tag gemessen. Die Messungen am 8. Tag wurden als Vergleich zwischen den Gruppen verwendet. Es wurde keine Regression der Gefäße und nahezu maximale Neovaskularisation zu diesem Zeitpunkt festgestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer nicht-parametrischen Methode mit ANOVA mit Datenrängen zur Berechnung der interexperimentellen Streuung durchgeführt, um sich gegen eine nicht-normale Datenverteilung (d. h. gegen Ausreißer) abzusichern.
  • Die getesteten Verbindungen waren die folgenden:
    Figure 00180001
    Thalidomid
    Figure 00180002
    EM-12
    Figure 00180003
    Phthaloylglutaminanhydrid (PGA)
    Figure 00190001
    Phthaloylglutaminsäure (PG-Säure)
    Figure 00190002
    Supidimid
  • Die Behandlung mit einer Dosis von (200 mg/kg) Thalidomid resultierte in einer Inhibierung der Fläche der vaskularisierten Hornhaut, welche in drei Experimenten zwischen 30 und 51 % lag mit einer mittleren Inhibierung von 36 % (2) (n = 30 Augen, p = 0,0001, 2-Wege-ANOVA mit Datenrang). Die Inhibierung der Angiogenese durch Thalidomid wurde bereits nach nur zwei Dosierungen festgestellt (2). Die Kaninchen zeigten keine offensichtliche Sedierung und es gab keine Anzeichen von Toxizität oder Gewichtsverlust. Das teratogene Analoge EM-12, welches die anderen Eigenschaften von Thalidomid teilt, wirkte gleichfalls inhibierend mit einer mittleren Inhibierung von 42 % (n = 10 Augen, p = 0,002, 1-Wege-ANOVA mit Datenrang). Supidimid, ein nicht-teratogenes Analoges von Thalidomid, welches die sedativen Eigenschaften des Thalidomids erhält, zeigte keine Wirksamkeit (Fläche 107 % der Kontrolle, n = 10 Augen, statistisch nicht unterschiedlich von der Kontrolle). Andere Analoge, PGA und PG-Säure zeigten schwächere Inhibitoreffekte als Thalidomid (die Daten werden nicht gezeigt). Die Dichte des Einwachsens der Gefäße war bei Thalidomid-behandelten Tieren gleichfalls markant reduziert.
  • Es versteht sich, dass das Vorstehende sich lediglich auf bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht, und dass zahlreiche Modifikationen oder Veränderungen durchgeführt werden können.

Claims (10)

  1. Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines festen oder eines durch Blut getragenen Tumors.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei besagter Tumor eine Leukämie, ein Kaposi-Sarkom oder ein Hämangiom ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei besagter Tumor ein gutartiger, ein primärer und/oder ein metastatischer Tumor ist.
  4. Verwendung von Thalidomid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer okularen neovaskulären Erkrankung, der Makuladegeneration, der proliferativen Vitreoretinopathie, der retrolentalen Fibroplasie, der Psoriasis, der Crohn-Krankheit, der diabetischen Retinopathie, der Osler-Weber-Rendu-Krankheit oder der vererblichen hämorrhagischen Teleangiektasie.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung eines Menschen dient.
  6. Verwendung von Thalidomid und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur Herstellung eines Arzneimittels zu einer Behandlung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel für die topische, transdermale, orale, rektale oder parenterale Verabreichung formuliert ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel für die orale Verabreichung an einen Menschen in einer Dosierung von 0,1-300 mg/kg/Tag formuliert ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei besagte Dosierung 0,5-50 mg/kg/Tag beträgt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei besagte Dosierung 1-10 mg/kg/Tag beträgt.
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