DE69530553T2 - Medizinisches polymergel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizinisches Polymergel. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein neues medizinisches Polymergel mit der Eigenschaft der Arzneistofffreisetzung. Das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung ist als Strukturbestandteil für Wundverbände, Klebstoffe für biologische Gewebe, haftungsverhindernde Mittel, Knochenverstärkungsmaterialien und Grundstoffe zur Arzneistofffreisetzung verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues, aus Polysaccharid bestehendes, durch Wasser quellendes Polymergel mit hervorragender Transparenz, thermischer Beständigkeit, Biokompatibilität und Stabilität. Das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte, durch Wasser quellende Polymergel ist als Strukturbestandteil medizinischer Polymergele und auch als Strukturbestandteil medizinischer Materialien, wie Wundverbände, haftungsverhindernde Mittel und Klebstoffe für biologische Gewebe verwendbar, da das Polymergel selbst hervorragende thermische Beständigkeit und Biokompatibilität besitzt. Da das Polymergel ausserdem hervorragende Transparenz aufweist, ist das Polymergel insbesonders als Strukturbestandteil von Wundverbänden und haftungsverhindernden Mitteln verwendbar.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „durch Wasser quellendes Polymergel" ein Polymergel, das in Körperflüssigkeiten, wie Blut, Plasma und interzellulärer Flüssigkeit, oder Körperflüssigkeiten ähnlichen Flüssigkeiten quellen kann und Biokompatibilität aufweist. Als solches, aus Polysaccharid bestehendes durch Wasser quellendes Polymergel ist ein aus Agar, Agarose und Carrageenan bestehendes Gel bekannt. Chemisch vernetztes Dextran- oder Cellulosegel, mit Calciumionen vernetztes Alginatgel und ein aus Chitin oder Chitosan bestehendes Gel sind ebenfalls bekannt.
  • Die Anwendung von durch Wasser quellenden Polymergelen in der medizinischen Praxis findet sich beispielhaft in Wundverbänden, Kontaktlinsen, intraokularen Linsen, Klebstoffen für biologische Gewebe, haftungsverhindernde Materialien, Adsorptionsmitteln zur Blutreinigung, künstlichen Hybridorganen, wie künstlichem Pankreas und künstlicher Leber, künstlichem Knorpel, Trägermaterialien zur verlängerten Arzneistofffreisetzung und ähnlichem. Da durch Wasser quellende Polymergele ähnliche Zusammensetzungen und mechanische Eigenschaften besitzen wie biologische Gewebe, können solche Gele in Zukunft in einer breiten Vielfalt von Bereichen angewendet werden.
  • Zur Behandlung von Wunden, wie Verletzungen und Verbrennungen, von Geschwüren und Wundliegen werden herkömmlicherweise Gaze und Salbe verwendet. Deren Wirkung besteht in der Absorption von Exsudaten und der Verhinderung des Eindringens exogener Bakterien und ähnlichem. Unlängst wurde gezeigt, dass eine Vielfalt von Wachstumsfaktoren (bFGF, TGFβ, usw.), welche die Wundheilung fördern, in den Exsudaten aus den Wunden vorhanden sind (siehe Howell, J. M., Current and Future Trends in Wound Healing, Emerg. Med. Clin. North Amer., 10, 655–663 (1992)). Daher konzentrierte sich die Aufmerksamkeit auf einen okklusiven Verband, der die Wundheilung fördert, während er den Wachstumsfaktor auf der Wunde hält (Eaglstein, W. E., Experience with Biosynthetic Dressings, J. Am. Acad. Dermatol., 12, 434–440 (1985)).
  • Als okklusive Verbände können Polyurethanfilm, Hydrokolloid, Vlies aus Alginatfaser, Polyvinylalkoholschwamm und durch Wasser quellende, Polymergele verwendet werden, die Polyethylenglykol und Polyacrylamid umfassen.
  • Als Klebstoffe für biologische Gewebe können polymerisierbare Cyanoacrylatklebstoffe, Fibrinklebstoffe und ähnliche verwendet werden.
  • Als haftungsverhindernde Mittel sind Gittergewebe, bestehend aus Oxycellulosevlies bekannt.
  • Als Verfahren zur Herstellung dieser durch Wasser quellenden Polymergele ist ein Verfahren zur Herstellung von Feststoffen aus Amylose, Dextran oder Pullulan, die mit Succinat oder Glutarat vernetzt sind, bekannt (siehe die Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 4.002.173). Diese werden als blutstillendes Mittel bevorzugt. Ebenfalls bekannt ist durch Umsetzung von Chitosan mit N-Hydroxysuccinimidester hergestelltes vernetztes Chitosan (siehe japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. Hei 2-180903). Dieses ist auf dem medizinischen Gebiet, wie für künstliche Haut, verwendbar. Ferner wird eine viskose und elastische Flüssigkeit auch durch temporäre ionische Vernetzung eines Chitinderivates mit Schwefelsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure und ähnlichem hergestellt und zur Verhinderung der Haftung verwendet (siehe die Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 5.093.319).
  • Als wesentliche Eigenschaft sollte jedoch für das medizinische Material zusätzlich zur Verwendbarkeit für medizinische Zwecke Biokompatibilität gefordert werden. Eine große Zahl medizinischer Materialien wurde auf herkömmliche Weise entwickelt, aber bisher war noch kein Material mit Biokompatibilität bekannt, das die ganze Vielfalt medizinischer Anwendung abdecken kann. Es wurden Versuche zur Anwendung durch Wasser quellender Polymergele, bestehend aus Polysaccharid, mit der Zusammensetzung und mit den mechanischen Eigenschaften ähnlich denjenigen von Lebewesen, zu medizinischen Verwendungszwecken unternommen, aber wegen der geringen Stabilität und Festigkeit der Gele können wenige von ihnen gegenüber Dampfsterilisation beständig sein. Daher sind die Gele als medizinische Vorrichtungen problematisch.
  • Die für die Herstellung medizinischer Vorrichtungen wesentliche Sterilisation schließt Formalinsterilisation, Ethylenoxidgas-Sterilisation, Dampfsterilisation oder Strahlungssterilisation ein. Bei der Formalinsterilisation und der Ethylenoxidgas-Sterilisation durch Wasser quellender Polymergele ist die vollständige Entfernung von Arzneistoffrückständen schwierig, was eine mögliche Resttoxizität beinhaltet. Die Dampfsterilisation ist ein höchst sicheres Sterilisationsverfahren ohne Rückstände, und die dafür nötige Vorrichtung ist nicht teuer. Wenige durch Wasser quellende Polymergele können jedoch den harten Sterilisationsbedingungen von 121°C über 20 Minuten widerstehen. Strahlungssterilisation ist ein höchst sicheres Sterilisationsverfahren ohne Rückstände, aber das Verfahren ist problematisch, weil die Bestrahlungssysteme teuer sind und die Eigenschaften durch Wasser quellender Polymergele aufgrund durch Strahlung aus Wasser erzeugter Radikale, die chemische Bindungen spalten und Vernetzungen induzieren können, modifiziert werden können.
  • Ausserdem sind Gele aus Agar, Agarose, Carrageenan und ähnlichem als Strukturbestandteil medizinischer Vorrichtungen ungeeignet, da sich die Gele mit geringerer mechanischer Festigkeit bei Erwärmen auflösen. Gele aus vernetztem Dextran oder vernetzter Cellulose lösen sich beim Erwärmen nicht, aber die Gele können durch einen Vernetzungsprozess steif werden und einen niedrigen Wassergehalt erreichen, was schlechte Biokompatibilität zur Folge hat. Ferner können die Gele durch Vernetzung gefärbt oder opak sein. Mit Calciumionen vernetztes Alginatgel mit einem höheren Vernetzungsgrad kann halbopak sein, oder das Gel kann sich in Körperflüssigkeit oder in physiologischen Salzlösungen während des Ionenaustausches allmählich lösen, was problematisch ist. Das Gel besitzt auch eine geringere mechanische Festigkeit, so dass das Gel leicht gebrochen wird. Ebenfalls problematisch ist, dass sich Chitin und Chitosan in Körperflüssigkeit lösen oder durch bakterielle Infektion löslich gemacht werden können.
  • Polyurethanfilm zur Verwendung als Wundverband absorbiert kein Wasser, obwohl der Film eine höhere Transparenz und ein höheres okklusives Potential aufweist, so dass der Film nicht für die Wunden mit viel Exsudat verwendet werden kann. Aus Alginatfaserhydrokolloid bestehendes Vlies, Polyvinylalkoholschwamm und dergleichen besitzen alle Exsudatrückhaltevermögen. Da sie jedoch opak sind, können Wunden nicht beobachtet werden. Ferner weisen Hydrokolloidverbände keine Bioabsorbierbarkeit auf, und daher verbleiben ihre Hauptbestandteile über einen langen Zeitraum in biologischen Geweben, was den Nachteil chronischer Entzündung mit sich bringt (siehe Young, S. R. et al., Comparison of the effect of semiocclusive polyurethane dressings and hydrocolloid dressings on dermal repair: 1. Cellular changes. J. Invest. Dermatol., 97, 586–592 (1991)). Einige der aus Polyethylenglykol und Polyacrylamid bestehenden, durch Wasser quellenden Polymergele besitzen eine gute Transparenz, jedoch keine Bioabsorbierbarkeit, da die Gele synthetische Polymere sind. Daher verbleiben die Gele in den Wunden, wie es bei Hydrokolloidverbänden der Fall ist, wobei sie möglicherweise eine chronische Entzündung verursachen. Die zwei Monomere als Ausgangsmaterialien besitzen eine höhere Toxizität, wobei eine Entwicklung von Toxizität aufgrund der Monomerrückstände und der Zersetzungsprodukte davon möglich ist.
  • Okklusive Verbände, wie Polyurethanfilm und Hydrokolloid sind auch hinsichtlich der heilungsfördernden Wirkung hervorragend. Wenn die Verbände einmal mit Bakterien infiziert sind, vermehren sich die Bakterien jedoch schnell, da die feuchte Umgebung ein geeignetes Medium für die Bakterien ist, wobei das Risiko besteht, eine schwere Infektion auszulösen. Gegen die Infektion werden Antibiotika systemisch oder lokal verabreicht, aber die Blutzirkulation in Wunden mit bakterieller Infektion ist so schlecht, dass durch die syntemische Verabreichung keine wirksame Antibiotikadosis an die Wunden gelangen kann, oder durch lokale Verabreichung Nebenwirkungen aufgrund der Zytotoxizität lokal verabreichter Antibiotika auftreten können.
  • Polymerisierbare Cyanoacrylatklebstoffe zur Verwendung für biologische Gewebe bereiten Probleme, da das Monomer hoch zytotoxisch ist; Fibrinklebstoff bereitet ebenfalls Probleme, da die dauerhafte Versorgung und die Aufrechterhaltung ihrer Eigenschaften schwierig sind, da der Klebstoff aus Lebewesen gewonnen wird und der Klebstoff möglicherweise mit Viren infiziert sein kann.
  • Oxycellulosevlies zur Verwendung als haftungsverhinderndes Mittel ist schlecht zu handhaben, da das Gittergewebe in Form eines Stoffes vorliegt. Ausserdem besitzt das Gittergewebe eine schlechte Biokompatibilität. Daher ist ein solches Gittergewebe unvorteilhaft, da es chronische Entzündung verursachen kann.
  • Mit Succinat oder Glutarat vernetzte Amylose, vernetztes Dextran oder Pullulan, die mittels eines in der Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 4.002.173 offenbarten Herstellungsverfahrens hergestellt werden können, werden als blutstillende Mittel bevorzugt. Da solche Amylose, solches Dextran oder Pullulan jedoch in Form von Feststoffen vorliegen, fehlt ihnen jedoch Flexibilität. Wie in der Beschreibung dargestellt, ist es wesentlich, dass die Feststoffe zu gemahlenem Pulver oder Schwamm modifiziert sind. Daher können die vorstehend angeführte Amylose bzw. das angeführte Dextran und Pullulan die für Wundverbände und haftungsverhindernde Mittel geforderte Transparenz und das geforderte okklusive Potential nicht bereitstellen.
  • Ausserdem wird die für eine solche Vernetzung verwendete Esterbindung in einer wässrigen Lösung oder in Körperflüssigkeit leicht hydrolysiert, und daher verschlechtern sich die Eigenschaften des durch Wasser quellenden Gels mit der Zeit. Ausserdem nehmen die gelösten Substanzen zu, was unter dem Sicherheitsgesichtspunkt ein Problem darstellt. Im praktischen Sinne dienen diese dem Zweck der praktischen Anwendung als blutstillendes Mittel für eine kurze Zeit von einigen Stunden. Daher können sie niemals die kontinuierliche Verwendung über einige Tage bis zu einige Monate überdauern.
  • Durch Umsetzung von Chitosan mit einer N-Hydroxysuccinimidesterverbindung erzeugtes vernetztes Chitosan ist bekannt (siehe japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. Hei 2-180903), und es wird erwartet, dass das Chitosan in medizinischen Gebieten, wie für künstliche Haut, verwendbar ist. Gemäß dem Beispiel ist das vernetzte Chitosan starr und daher brüchig mit einem Bruchdehnungsverhältnis von 30% oder weniger, so dass das Chitosan die Elastizitäts- und Flexibilitätsanforderungen für Wundverbände und haftungsverhindernde Mittel nicht erfüllen kann. Das Chitosan wird wegen der darin vorhandenen Esterbindungen in wässriger Lösung oder in Körperflüssigkeit hydrolysiert, wobei gelöste Substanzen erzeugt werden und die Eigenschaften des durch Wasser quellenden Polymergels verschlechtert werden.
  • Es ist auch ein Verfahren zur Verhinderung der Haftung von Gewebe bekannt, wobei eine viskose und elastische Flüssigkeit verwendet wird, die durch temporäre ionische Vernetzung eines Chitinderivates mit Schwefelsäure oder Asparaginsäure oder Glutaminsäure vernetzt wird (siehe die Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 5.093.319), da aber die Vernetzung mittels einer reversiblen Ionenbindung erfolgt, verschlechtern sich die Eigenschaften des erhaltenen durch Wasser quellenden Polymergels bei Kontakt mit einer Lösung die eine höhere Salzkonzentration enthält, wie Körperflüssigkeit.
  • Wie vorstehend beschrieben, findet sich gegenwärtig unter den herkömmlichen bekannten Gelen kein durch Wasser quellendes Polymergel mit all den für verschiedene medizinische Anwendungen erforderlichen Eigenschaften und gleichzeitiger Biokompatibilität.
  • Alternativ wurden Polymergele in verschiedenen Anwendungen in medizinischen Gebieten, wie vorstehend beschrieben, verwendet. Kürzlich wurden ein Arzneistofffreisetzungssystem, das einen Arzneistoff in einem Polymergel enthält, oder ein Wundverband, der einen Arzneistoff enthält, beschrieben
  • Bei den Beispielen handelt es sich um ein vernetztes Hyaluronatgel, das Lipidmikrokugeln mit darin verkapselten Arzneistoffen enthält und mit OH-Radikalen gespalten werden kann (siehe Yui, et al., Polymer Preprints, Japan, 42 (8), S. 3186–3188 (1993)); und über -Phe-, -Tyr-, -Ile- Tyr- und -Gly-Ile-Tyr- an Pholcodin gebundenes Cellulosepulver (siehe F. Lapicque & E. Dellacherie, J. Controlled Release, 4, S. 39–45 (1983)). Als Wundverbände mit darin enthaltenen Arzneistoffen ist ein Wundkontaktpad als Teil einer Wundbehandlungsvorrichtung, die ein Alginatgemisch aus einem urilöslichen Alginatsalz und einem löslichen Alginatsalz umfasst, und ein Antibiotikum oder ein Lokalanästhetikum enthält, bekannt (siehe die Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 5.238.685). Es wird ebenfalls ein Wundverband beschrieben, der ein Hydrogel als Strukturbestandteil enthält, in dem ein die Wundheilung förderndes Peptid mindestens an der Oberfläche kovalent gebunden ist, und der auch ein Desinfektionsmittel enthält (siehe WO 92/3172).
  • Im Arzneistofffreisetzungssystem, in dem Lipidmikrokugeln mit verkapseltem Arzneistoff in einem vernetzten Hyaluronatgel, das mittels OH-Radikalen zersetzt wird, enthalten sind, wird das Hyaluronatgel an einer Stelle, an der OH-Radikale erzeugt werden, zersetzt, wobei die Lipidmikrokugeln mit verkapseltem Arzneistoff freigesetzt werden. Da die Erzeugung größerer Mengen an OH-Radikalen auf ein bestimmtes Stadium der Entzündung oder auf eine sehr begrenzte Fläche der Entzündung begrenzt ist, ist jedoch die Zahl der Erkrankungen auf die das System anwendbar ist, vergleichsweise begrenzt. Ausserdem sind einsetzbare Arzneistoffe wesentlich eingeschränkt, da Arzneistoffe mit geringerer Fettlöslichkeit nicht in Lipidmikrokugeln verkapselt werden können. Ausserdem werden die in Lipidmikrokugeln verkapselten Arzneistoffe allmählich aus dem Lipidmikrokugeln in eine externe wässrige Phase freigesetzt, so dass die Arzneistoffe auch an einer Stelle neben der fokalen Stelle freigesetzt werden können, was mögliche Nebenwirkungen mit sich bringt. Durch ein Arzneistofffreisetzungssystem, in dem Pholcodin mittels -Phe-, -Tyr-, -Ile-Tyr- und -Gly-Ile-Tyr-an Cellulosepulver gebunden ist, wird der am Cellulosepulver immobilisierte Arzneistoff verzögert in Gegenwart eines Enzyms freigesetzt, aber die Freisetzung des Arzneistoffs beträgt nur das 1/1000- bis 1/20.000-fache des immobilisierten Arzneistoffs. Daher ist ein solches System nicht praktikabel.
  • In den in der US-Patentschrift Nr. 5.238.685 offenbarten Wundverbänden können Arzneistoffe, wie antibakterielle Mittel und Lokalanästhetika, in einem Gelpad enthalten sein, aber die Arzneistoffe werden beständig freigesetzt, da die Arzneistoffe nicht am Gel immobilisiert sind, was möglicherweise zu Nebenwirkungen führt. Im Wundverband offenbart in WO 92/3172 ist dessen Oberfläche chemisch an ein Peptid zur Förderung der Wundheilung gebunden, und die Bindung kann nicht gespalten werden. Daher kann die Wirkung des Peptids nur an einer Stelle ausgeübt werden, die mit dem Wundverband in Kontakt ist. Wenn ein Desinfektionsmittel im Hydrogel als Strukturbestandteil enthalten ist, wird das Desinfektionsmittel beständig freigesetzt, wobei Bedenken hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen bestehen.
  • EP-A-0624377 offenbart ein Antitumorarzneistoffkonjugat, in dem ein an eine Zielzelle bindender Ligand, ein Peptid und ein Arzneistoff in dieser Reihenfolge gebunden sind. WO 93/24476 beschriebt Arzneistofffreisetzungssysteme, in denen ein wasserunlöslicher Arzneistoff kovalent an ein wasserlösliches Polymer gebunden ist.
  • Wie vorstehend beschrieben, kann kein herkömmliches bekanntes medizinisches Polymergel eine therapeutisch wirksame Dosis eines Arzneistoffs nur an einer fokalen Stelle freisetzen. Daher ist nun ein sichereres therapeutisches System erwünscht.
  • Es ist daher ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung, ein medizinisches Polymergel zur Verfügung zu stellen, das in der Lage ist, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs nur an einer fokalen Stelle, die ein Enzym erzeugt, freizusetzen.
  • Ferner ist es ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung, ein durch Wasser quellendes Polymergel zur Verfügung zu stellen, das hoch transparent ist und hervorragende Biokompatibilität, thermische Beständigkeit und Stabilität besitzt und als Strukturbestandteil einer Vielfalt medizinischer Materialien, wie Wundverbände, Klebstoffe für biologische Gewebe, haftungsverhindernde Mittel und dergleichen, verwendbar ist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Endung haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die Probleme zu lösen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass das erste Ziel erreicht werden kann, in dem ein medizinischen Polymergels zur Verfügung gestellt wird, in dem ein Arzneistoff über einen spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer auf einem durch Wasser quellenden Polymergel immobilisiert ist.
  • Ferner stellten die Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, dass das zweite Ziel erreicht werden kann, in dem ein durch Wasser quellenden Polymergels zur Verfügung gestellt wird, hergestellt durch kovalente Vernetzung von Polysacchariden mit im Molekül enthaltenen Carboxylgruppen mit einem Diaminoalkan oder einem Derivat davon.
  • Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde nach weiteren Untersuchungen die vorliegende Erfindung erzielt.
  • Zusammengefasst betrifft die vorliegende Erfindung:
    • (1) ein medizinisches Polymergel, hergestellt durch Immobilisieren eines Arzneistoffs über einen spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer, auf einem durch Wasser quellenden Polymergel mit einer Sequenz der folgenden allgemeinen Formel (I): A-B-C-D (I), wobei A das durch Wasser quellende Polymergel darstellt; B den Spacer darstellt; C den spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, darstellt; und D den Arzneistoff darstellt, wobei das durch Wasser quellende Polymergel ein das durch Wasser quellendes Polymergel ist, hergestellt durch kovalente Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls mit einem Vernetzungsmittel der folgenden allgemeinen Formel (II): R1HN-(CH2)n-NHR2 (II) wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 18 bedeutet; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 bedeuten oder einem Salz davon;
    • (2) ein medizinisches Polymergel, beschrieben in Punkt (1), wobei der Spacer eine Molekülkette mit einer Gesamtzahl an in der Hauptkette enthaltenen Kohlenstoffatomen, Stickstoffatomen und Sauerstoffatomen von über 4 ist;
    • (3) ein medizinisches Polymergel, beschrieben in Punkt (1) oder (2), wobei der spaltbare Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Val-Pro-Arg-, -(Ala)2-Pro-Val-, -Ala-Gly-Phe-, -(Ala)3-, -Asp-Glu-, -(Ala)2-Phe-, -(Ala)2-Pro-Phe-, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -(Arg)2- und -Phe-Arg-;
    • (4) ein medizinisches Polymergel, beschrieben in einem der Punkte (1) bis (3), wobei das Polysaccharid mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls ein Salz der Alginsäure oder ein Salz der Hyaluronsäure ist;
    • (5) ein medizinisches Polymergel, beschrieben in einem der Punkte (1) bis (4), wobei das Salz des Vernetzungsmittels das N-Hydroxysuccinimidsalz ist;
    • (6) ein medizinisches Polymergel, beschrieben in Punkt (5), wobei das N-Hydroxysuccinimidsalz des Vernetzungsmittels ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminoethan, dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminohexan, dem 4N-Hydroxysuccinimidsalz von N,N'-Di(lysyl)-diaminoethan und dem 3N-Hydroxysuccinimidsalz von N-(Lysyl)-diaminohexan;
    • (7) ein durch Wasser quellendes Polymergel, hergestellt durch kovalente Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls mit einem Vernetzungsmittel der allgemeinen Formel (II): R1HN-(CH2)n-NHR2 (II), wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 18 bedeutet; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 bedeuten oder einem Salz davon;
    • (8) ein durch Wasser quellendes Polymergel, beschrieben in Punkt (7), wobei das Polysaccharid mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls ein Salz der Alginsäure oder ein Salz der Hyaluronsäure ist;
    • (9) ein durch Wasser quellendes Polymergel, beschrieben in Punkt (7) oder (8), wobei das Salz des Vernetzungsmittels das N-Hydroxysuccinimidsalz ist;
    • (10) ein durch Wasser quellendes Polymergel, beschrieben in Punkt (9), wobei das N-Hydroxysuccinimidsalz des Vernetzungsmittels ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminoethan, dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminohexan, dem 4N-Hydroxysuccinimidsalz von N,N'-Di(lysyl)-diaminoethan und dem 3N-Hydroxysuccinimidsalz von N-(Lysyl)-diaminohexan.
  • 1 zeigt das UV-Absorptionsspektrum des Alginin-EDA-Gly aus Beispiel 8 bei 220 nm bis 400 nm in einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung, analysiert mit einem Beckman-Spektrometer Typ DU-65 unter Verwendung einer Photozelle mit einem optischer Weglänge von 1 cm zur Extinktionsmessung;
  • 2 zeigt das UV-Absorptionsspektrum des Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe aus Beispiel 11 nach 10-facher Verdünnung in destilliertem Wasser; und
  • 3 zeigt das UV-Absorptionsspektrum des medizinischen Polymergels aus Beispiel 11.
  • Das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung wird hergestellt durch Immobilisieren eines Arzneistoffs über einen spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer, auf einem durch Wasser quellenden Polymergel mit einer Sequenz der folgenden allgemeinen Formel (I): A-B-C-D (I)
  • In der Formel stellt A das durch Wasser quellende Polymergel dar, das im vorstehenden Punkt (1) beschrieben ist; B stellt den Spacer dar; C stellt den spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch die enzymatische Umsetzung, dar; und D stellt den Arzneistoff dar.
  • Das durch Wasser quellende Polymergel A quillt in Körperflüssigkeiten, wie Blut, Plasma und interzellulärer Flüssigkeit, oder Körperflüssigkeiten ähnlichen Flüssigkeiten, wie physiologischer Salzlösung, und besitzt auch Biokompatibilität. Das Polymermaterial, welches das Polymergel aufbaut, schließt Polysaccharide mit einer Carboxylgruppe, wie Alginsäure, Hyaluronsäure und die Derivate davon ein.
  • Ein durch Wasser quellendes Polymergel kann hergestellt werden durch kovalente Vernetzung einer einzelnen Verbindung dieser Polymermaterialien oder eines Gemisches aus zwei oder mehr der Materialien mit einer Verbindung der vorstehenden Formel II.
  • Im Falle eines Polymermaterials mit einer Carboxylgruppe, wie Alginsäure, Hyaluronsäure und einem Derivat davon, kann ein mittels kovalenter Bindungen vernetztes Gel hergestellt werden, durch kovalente Verbindung des Polymermaterials mit einer mehrfachfunktionellen Verbindung der Formel II, wie Lysinoligomer, Ethylendiamin und einem Diaminoalkanderivat.
  • Besonders bevorzugt werden Gele, die mittels einer hydrophoben Bindung, einer elektrostatischen Bindung und einer kovalenten Bindung vernetzt sind, wobei jedes Gel ein Polysaccharid, wie Alginsäure, als Polymermaterial enthält; und Gele, die mittels einer Wasserstoffbindung und mittels einer hydrophoben Bindung vernetzt sind, wobei jedes Gel PVA als Polymermaterial enthält.
  • Ein durch Wasser quellendes Polymergel (manchmal nachstehend mit „durch Wasser quellendes Polymergel (II)" abgekürzt), hergestellt durch kovalente Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls mit einem Vernetzungsmittel der folgenden allgemeinen Formel (II): R1HN-(CH2)n-NHR2 (II) wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 18 bedeutet; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 bedeuten oder einem Salz davon, wird in den medizinischen Polymergelen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. Wie nachstehend beschrieben, besteht das durch Wasser quellende Polymergel (II) im wesentlichen aus einem kovalent vernetzten Gel mit höherer mechanischer Festigkeit und hervorragender Stabilität und thermischer Beständigkeit. Daher kann das Gel leicht sterilisiert werden. Ausserdem besitzt das Gel aufgrund eines größeren Wasserrückhaltevermögens insbesondere eine größere Biokompatibilität. Das Gel ist auch äusserst transparent, so dass das Gel ein große Zahl von Vorteilen besitzt, wie eine leichte Beobachtbarkeit von Wundstellen ohne das Gel entfernen zu müssen.
  • Die Oberfläche von Zellen und Geweben besitzt eine hydrogel-ähnliche Struktur, die aufgrund der Gegenwart hydrophiler Zuckerketten eine größere Menge Wasser enthält. Andererseits enthält ein durch Wasser quellendes Polymergel auch eine größere Menge Wasser und ähnelt daher in seiner Struktur der Struktur biologischen Gewebes. Daher besitzt das Gel hervorragende Biokompatibilität. Wenn jedoch der Grad des Quellens durch Wasser zu hoch ist, ist die physikalische Festigkeit des Gels verringert. Demgemäss liegt der Quellgrad des durch Wasser quellenden Polymers A vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 1.000, stärker bevorzugt in einem Bereich von 10 bis 200, ausgedrückt als Wasserabsorptionsgewicht im Gleichgewicht nach dem Quellen, mit der Maßgabe, dass das Trockengewicht des das Gel aufbauenden Polymermaterials als 1 definiert ist.
  • Der spaltbare Rest C in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, schließt ohne spezielle Einschränkung jeden spaltbaren Rest ein, dessen Hauptkette spezifisch durch ein Enzym gespalten wird, das an der fokalen Stelle vorhanden ist, zum Beispiel Peptidhydrolase, wie Elastase, Cathepsin G, Cathepsin E, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Trypsin, Pepsin, Chymotrypsin und γ-Glutamyltransferase (γ-GTP); Zuckerkettenhydrolase, wie Phosphorylase, Neuraminidase, Dextranase, Amylase, Lysozym und Oligosaccharase; Oligonukleotidhydrolasen, wie alkalische Phosphatase, Endoribonuklease und Endodeoxyribonuklease, oder jedes von diesen Enzymen verschiedene an der fokalen Stelle vorhandene Enzym. Der spaltbare Rest schließt zum Beispiel ein, einen Aminosäurerest, wie -Arg-, -Ala-, -Ala(D)-, -Val-, -Leu-, -Lys-, -Pro-, -Phe-, -Tyr- und -Glu-, 2-er bis 6-er Oligopeptide, wie -Ile-Glu-Gly-Arg-, -Ala-Gly-Pro-Arg-, -Arg-Val-(Arg)2-, -Val-Pro-Arg-, -Gln-Ala-Arg-, -Gln-Gly-Arg-, -Asp-Pro-Arg-, -Gln-(Arg)2-, -Phe-Arg-, -(Ala)3-, -(Ala)2-, -Ala-Ala(D)-, -(Ala)2-Pro-Val-, -(Val)2-, -(Ala)2-Leu-, -Gly-Leu-, -Phe-Leu-, -Val-Leu-Lys-, -Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-, -(Ala)2-Phe-, -(Ala)2-Tyr-, -(Ala)2-His-, -(Ala)2-Pro-Phe-, -Ala-Gly-Phe-, -Asp-Glu-, -(Glu)2-, -Ala-Glu-, Ile-Glu-, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -(Arg)2-; D-Glucose, N-Acetylgalactosamin, N-Acetylneuraminsäure, N-Acetylglucosamin, N-Acetylmannosamin oder die Oligosaccharide davon; Oligodeoxyribonucleinsäuren, wie Oligodeoxyadenin, Oligodeoxyguanin, Oligodeoxycytosin und Oligodeoxythymidin; Oligoribonucleinsäuren, wie Oligoadenin, Oligoguanin, Oligocytosin und Oligouridin. Unter ihnen werden unter dem Gesichtspunkt der einfachen der Enzymspaltung und der Sicherheit für Lebewesen Aminosäuren oder 2-er oder 6-er Oligopeptide bevorzugt. Stärker bevorzugt werden die Oligopeptide -Val-Pro-Arg-, -(Ala)2-Pro-Val-, -Ala-Gly-Phe-, -(Ala)3-, -Asp-Glu-, -(Ala)2-Phe-, -(Ala)2-Pro-Phe-, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -(Arg)2-, -Phe-Arg-.
  • Der Spacer B reguliert die Reaktivität eines Enzyms und des spaltbaren Restes, und der Spacer selbst kann nicht durch das Enzym gespalten werden. Nur wenn der Spacer für ein an der fokalen Stelle vorhandenes Enzym zur Umsetzung mit dem spaltbaren Rest in geeigneter Weise dient, ist die Struktur des Spacers nicht speziell festgelegt. Die Länge des Spacers ist jedoch von Bedeutung, da sie die Reaktivität des spaltbaren Restes mit dem Enzym direkt beeinflusst. Wenn kein Spacer verwendet wird, ist die Spaltung des spaltbaren Restes merklich verringert, so dass kaum eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneistoffs aus dem medizinischen Polymergel der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird. Mit anderen Worten, wenn als solcher Spacer eine Molekülkette mit einer geringen Gesamtzahl an in der Hauptkette enthaltenen Kohlenstoffatomen, Stickstoffatomen und Sauerstoffatomen verwendet wird, ist die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes aufgrund der sterischen Hinderung des durch Wasser quellenden Polymergels verringert, was zu einer Verringerung der Arzneistofffreisetzung führt.
  • Wenn die Gesamtzahl der Atome unter 3 liegt, kann die Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneistoffs nicht erwartet werden. Wenn die Gesamtzahl der Atome erhöht wird, wird die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes erhöht; wenn die Gesamtzahl der Atome über 20 liegt, kann der Spacer schließlich eine Konformation, wie eine Drehstruktur und α-Helix annehmen; und wenn der Spacer eine solche Form annimmt, kann die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes verringert sein. Wenn die Gesamtzahl der Atome über 20 liegt, kann der Spacer ferner aufgrund von hydrophober Wechselwirkung innerhalb des Spacers oder zwischen Spacern aggregieren, was zur einer Verringerung der Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes führt. Es ist auch möglich, dass zu große Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes die Freisetzung des Arzneistoffs in einer unnötigen Menge bewirken kann, wenn die Gesamtzahl der Atome über 20 liegt. Daher ist der Spacer vorzugsweise eine Molekülkette mit einer Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen, Stickstoffatomen und Sauerstoffatomen in der Hauptkette von 4 oder mehr, stärker bevorzugt ist der Spacer eine Molekülkette mit einer Gesamtzahl von 4 bis 20, und am stärksten bevorzugt ist der Spacer eine Molekülkette mit einer Gesamtzahl von 6 bis 16. Ein Spacer mit einem polaren Rest, wie eine Hydroxygruppe und dergleichen, erhöht die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes und erhöht die Arzneistofffreisetzung. Wenn der Spacer eine sequenzielle Methylengruppe oder eine sequenzielle Ethylenoxidgruppe ist, wird die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes erhöht. Da der Spacer, wenn er Amidreste und cyclische Reste enthält, in einer speziellen Struktur fixiert ist, wird die Reaktivität des Enzyms und des spaltbaren Restes wahrscheinlich verringert.
  • Der Spacer schließt zum Beispiel eine lineare Molekülkette, wie eine Methylenkette, ein, die einen Substituenten, eine Etherbindung, eine Peptidbindung, eine Iminobindung, eine C=C-Doppelbindung aufweisen kann oder nicht. Spezielle Beispiele sind folgende:
    -CO-(CH2)2-CO, -CH2-CO-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2CO-,
    -CH2-CH(OH)-CH2-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -CO-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)3-CO-,
    -NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -NH-(CH2)2-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -NH-(CH2)2-NH-CO-CH(CH2OH)-NH-CO-(CH2)-CO-,
    Von diesen wird -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO-,
    -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- bevorzugt
  • Der Spacer und der spaltbare Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, werden durch herkömmliche organische Synthese hergestellt. Ein Oligopeptid wird durch übliche Verfahren, die im allgemeinen zur Peptidsynthese verwendet werden, wie Festphasensynthese und Flüssigphasensynthese, hergestellt (siehe zum Beispiel „Biochemistry Experimental Course, second series, Nr. 2, Protein Chemistry (2)", S. 641–694, Nippon Biochemistry Association, Hrsg., herausgegeben von Tokyo Kagaku Dojin, Kabushiki Kaisha am 20. Mai 1987). Ein Oligosaccharid wird durch übliche Verfahren, die zur Synthese und Extraktion von Zuckerketten verwendet werden, hergestellt (siehe zum Beispiel „New Biochemistry Experimental Course, No. 3, Sugar (I)", S. 95–140 und S. 421–438, Nippon Biochemstry Association, Hrsg., herausgegeben von Tokyo Kagaku Dojin, Kabushiki Kaisha, 1990). Oligonucleinsäuren werden durch übliche Verfahren, die im allgemeinen zur Synthese und Extraktion von Nucleinsäuren verwendet werden, hergestellt (siehe zum Beispiel „New Biochemistry Experimental Course, No. 2, Nucleic Acids (III)", S. 254–269, Nippon Biochemistry Association, Hrsg., herausgegeben von Tokyo Kagaku Dojin, Kabushiki Kaisha, am 20. Mai 1992; „New Biochemistry Experimental Course, No. 2, Nucleic Acids (I)", S. 147– 168, Nippon Biochemistry Association, Hrsg., herausgegeben von Tokyo Kagaku Dojin, Kabushiki Kaisha, 1991).
  • Der Arzneistoff D zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann abhängig von seinem Zweck angemessen gewählt werden. Wenn der Arzneistoff zum Beispiel für Wundverbände, Klebstoffe für biologische Gewebe und haftungsverhindernde Mittel verwendet wird, kann der Arzneistoff ein antibakterielles Mittel, wie Desinfektionsmittel und Antibiotika; ein die Durchblutung modifizierendes Mittel, wie Actosin und Prostaglandin E1 (PGE1); ein entzündungshemmendes Mittel und ein Schmerzmittel, wie Steroide und Indomethacin; ein Wachstumsfaktor, wie der transformierende Wachstumsfaktor β (TGFβ), der aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktor (PDGF) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF); ein Enzyminhibitor, wie Urinastatin und der Gewebeinhibitor von Metalloproteinase (TIMP), sein. Wenn der Arzneistoff für knochenverstärkende Materialien verwendet wird, kann der Arzneistoff zum Beispiel ein Knochenzellenwachstumsfaktor, wie knochenmorphogenetisches Protein (BMP), TGFβ und Parathyroidhormon (PTH); Interleukin-1 (IL-1) Inhibitor, ein die Knochenresorption unterdrückender Faktor, wie Bisphosphonat und Calcitonin, sein. Wenn das medizinische Polymergel für Arzneistoffe freisetzende Materialien verwendet wird, kann der Arzneistoff ein Antikrebsmittel, wie Neocarzinostatin und Adriamycin; und ein entzündungshemnendes Mittel, wie ein steroidisches und nichtsteroidisches entzündungshemmendes Mittel, sein.
  • Da der Arzneistoff aus dem medizinischen Polymergel der vorliegenden Erfindung abhängig von der an der fokalen Stelle erzeugten Enzymmenge freigesetzt wird, ist die Menge des zu immobilisierenden Arzneistoffs nicht streng beschränkt. Es ist jedoch erforderlich, eine minimale Menge des Arzneistoffs zu immobilisieren, die in der Lage ist, die therapeutische Wirkung an einer fokalen Stelle auszuüben. Die Menge des immobilisierten Arzneistoffs kann durch den Anteil der Einführung eines Spacers in ein durch Wasser quellendes Polymergel reguliert werden. Ein zu niedriger Anteil der Einführung eines Spacers wird nicht bevorzugt, da eine wirksame Menge des Arzneistoffs nicht immobilisiert werden kann. Alternativ wird auch ein zu hoher Anteil der Einführung eines Spacers nicht bevorzugt, da die Eigenschaften des durch Wasser quellenden Polymergels modifiziert werden. Daher beträgt der Anteil bei der Einführung eines Spacers in ein durch Wasser quellendes Polymergel vorzugsweise 0,05 μmol oder mehr, stärker bevorzugt 0,2 μmol oder mehr bis 50 μmol oder weniger, pro ml durch Wasser quellendes Polymergel. Der Anteil bei der Einführung eines Spacers sollte bestimmt werden, zum Beispiel durch Messung der Menge der Aminogruppen in einem Zwischenprodukt mittels des Ninhydrin-Verfahrens (siehe Sarin, V. K. et al., Anal. Biochem., 117, S. 147–157 (1981)).
  • Ein Verfahren zum Immobilisieren eines Arzneistoffs über einen spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer auf einem durch Wasser quellenden Polymergel umfasst vorzugsweise ein kovalentes Verfahren; zum Beispiel können bekannte Aktivierungsverfahren und Umsetzungsverfahren verwendet werden, die im allgemeinen für immobilisierte Enzyme und Affinitätschromatographie verwendet werden. Zum Beispiel kann verwendet werden: ein Dehydrierungs-Kondensations-Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-Hydrochloridsalz und Dicyclohexylcarbodiimid; eine Decarbonisierungsreaktion unter Verwendung eines alkalischen Katalysators; eine ammonolytische Umsetzung von Epoxydresten; eine ammonolytische Umsetzung von Säureanhydriden und eine Umesterungsreaktion. Wenn ein spaltbarer Rest in der Hauptkette, der durch ein Enzym spaltbar ist, und ein Arzneistoff über eine Esterbindung, eine Etherbindung oder eine Peptidbindung verbunden sind, wird die Bindungsstelle durch das Enzym spezifisch gespalten, wobei vorteilhafterweise der Arzneistoff mit intakter chemischer Struktur freigesetzt wird.
  • Das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung kann eine Anwendungsform annehmen, die für den Zweck der Gelanwendung geeignet ist, wie ein Bahnenmaterial, ein Film, eine Faser, ein Gewebe, ein Vlies, eine Flüssigkeit, ein Pulver und ein Schwamm.
  • Durch Formen des medizinischen Polymergels der vorliegenden Erfindung zu einer Platte oder zu Partikeln können Wundverbände erhalten werden. Durch Formen des Gels wie vorstehend beschrieben und anschließendes Anbringen des geformten Gels auf einem aus Polyurethanharz oder Silikonharz hergestellten Film, gefolgt von der Zugabe oder dem Aufbringen eines Klebstoffes, können Wundverbände hergestellt werden. Da die Wundverbände aus dem medizinischen Polymergel der vorliegenden Erfindung aufgrund des höheren Wassergehaltes flexibel sind, wird eine geringere physische Reizung der Wunden mit weniger Schmerzen für den Patienten verursacht. Da die Verbände ein hervorragendes Wasserrückhaltevermögen besitzen, müssen die Verbände ausserdem weniger oft gewechselt werden, verbunden mit einer Verringerung von Schmerzen für den Patienten, von Pflege und von Wundschädigung, während vorteilhafterweise der heilungsfördernde Faktor in den Exsudaten ohne Inhibierung der Wirkung des Faktors größtenteils zurückgehalten wird.
  • Als Zusatzstoff können, abhängig vom Zweck, pharmazeutisch verträgliche Metallionen, wie Ca++-Ionen, und Gelweichmacher und Stabilisatoren, wie Glyzerin und Polyethylenglykol (PEG), verwendet werden. Das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung wird nach angemessenem Vorquellen in physiologisch verträglichen Lösungen, wie 5%-iger Glucoselösung und physiologischer Salzlösung, verwendet. Ausserdem kann die Lösung verschiedene pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Ferner kann das Polymergel in trockenem Zustand angewendet werden, wenn die Exsudate, wie Körperflüssigkeit, in größerer Menge vorhanden sind.
  • Was die Verabreichung anbelangt, so kann das Gel extern angewendet werden, zum Beispiel auf Wunden in Form von Verbänden oder Klebstoffen und haftungsverhindernden Mitteln. Wenn das Gel als Knochenverstärkungsmittel verwendet werden soll, wird das Gel in eine Knochenhöhle oder in den Querschnitt einer Knochenfraktur verabreicht; wenn das Gel als Material zur verzögerten Freisetzung eines Arzneistoffs verabreicht wird, wird das Gel subkutan, intraperitoneal, intraariikulär, perkutan, oral und intravaskulär verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneistoff über einen spaltbaren Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer auf einem durch Wasser quellenden Polymergel immobilisiert wird, wobei der Arzneistoff in Form der allgemeinen Formel (I) gebunden ist. Daher kann keine zufriedenstellende Wirkung des Arzneistoffs ausgeübt werden, wenn entweder der spaltbare Rest in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, oder der Spacer vorhanden ist. In anderen Worten, wenn ein Arzneistoff immobilisiert wird, nur unter Verwendung eines spaltbaren Restes in der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, ist die Spaltung des spaltbaren Restes durch das Enzym sehr langsam, so dass keine therapeutisch wirksame Menge des Arzneistoffs freigesetzt werden kann. Wenn nur der Spacer verwendet wird, wird der Arzneistoff nicht erfolgreich an der Stelle freigesetzt, an der das Enzym vorhanden ist.
  • Wenn ein medizinisches Polymergel verwendet wird, das einen Arzneistoff (zum Beispiel entzündungshemmende Mittel, Antibiotika und dergleichen), über einen spaltbaren Rest (zum Beispiel -(Ala)3-, -(Ala)2-Pro-Val- und -(Ala)2-Phe-), spaltbar durch ein Enzym (Elastase und Cathepsin G), erzeugt durch Neutrophile, immobilisiert, wird der Arzneistoff nur an einer Entzündungsstelle, die mit den aktivierten Neutrophilen infiltriert ist, in einer Menge freigesetzt, die der Menge des an der Stelle vorhandenen Enzyms, das die entzündungshemmende Funktion und die antibakterielle Aktivität des Arzneistoffes auslöst, entspricht. Da der Arzneistoff an keinen anderen Stellen ausser der Entzündungsstelle freigesetzt wird, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen durch den Arzneistoff bemerkenswert verringert. Wenn das medizinische Polymergel verwendet wird, das ein Antibiotikum über einen spaltbaren Rest (zum Beispiel -Asp-Glu- und -Ala-Gly-Phe-), spaltbar durch ein von Bakterien erzeugtes Enzym (Staphylococcus Serinproteinase, Staphylococcus Cysteinproteinase), bindet, kann das Antibiotikum nur an einer infizierten Stelle während der Entwicklung einer solchen Infektion freigesetzt werden, wodurch die antibakterielle Funktion ausgelöst wird. Wenn ein medizinisches Polymergel verwendet wird, das einen die Durchblutung modifizierenden Arzneistoff, wie Actosin und PEG1, über einen spaltbaren Rest (zum Beispiel -(Ala)2-Phe-, -(Ala)2-Pro-Phe-, -Ala-Gly-Phe-, -Phe- und -Tyr-), spaltbar durch ein Enzym (Cathepsin E, Pepsin), das unter sauren Bedingungen aktiviert wird, bindet, wird der Arzneistoff an einer Stelle mit mangelhafter Durchblutung freigesetzt, um die Durchblutung zu verbessern. Wenn ein medizinisches Polymergel verwendet wird, das ein Antikrebsmittel über einen spaltbaren Rest (zum Beispiel -Gly-Phe-Leu-Gly-, -(Arg)2-, -Phe-Arg und Phosphatdiesterbindung), spaltbar durch ein Enzym (Alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltransferase (γ-GTP), Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L), erzeugt durch Krebszellen, bindet, wird der Arzneistoff nur um die Krebszellen freigesetzt, wobei die Antikrebsaktion ausgelöst wird. In jedem dieser Fälle kann der immobilisierte Arzneistoff nicht an normalen Stellen ohne Enzymerzeugung oder während des Zeitraumes ohne Enzymerzeugung freigesetzt werden. Daher können Nebenwirkungen aufgrund der Toxizität des Arzneistoffs bis auf ein Minimum unterdrückt werden.
  • Es wurde in Toxizitätstests bestätigt, dass das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung eine geringere Toxizität aufweist. Es wurde auch bestätigt, dass seine Stabilität bei Lagerung hoch ist. Das medizinische Polymergel der vorliegenden Endung ist als Strukturbestandteil für Wundverbände, Klebstoffe für biologische Gewebe, haftungsverhindernde Mittel, Knochenverstärkungsmittel und Arzneistoffe freisetzende Materialien verwendbar. Zur Behandlung einer Entzündung und Heilung und Förderung der Heilung kann das Gel auf Wundstellen aufgebracht werden, einschließlich allgemeine Wunden, wie Kratzer, Schnitte, künstliche dermale Defekte, wie Dermatomwunden und Dermabrasionswunden, Operationswunden, wie Schnittwunden; Verbrennungen, Geschwür und Wundliegen. Ferner kann das Gel auch zum Kleben von Wunden nach einer Operation, zur Verhinderung der Haftung von Wunden an anderen Geweben nach einer Operation, zur Knochenverstärkung bei Osteoporose und Knochenfraktur und zur Behandlung von malignen Neoplasmen angewendet werden.
  • Da das durch Wasser quellende Polymergel (II), das hauptsächlich ein kovalent vernetztes Gel umfasst, außerdem eine höhere mechanische Festigkeit besitzt und gegenüber kochendem Wasser hervorragende Stabilität und Beständigkeit aufweist, wird das Gel leicht sterilisiert. Da das Gel ein hervorragendes Wasserrückhaltevermögen besitzt, ist die Biokompatibilität ebenfalls hoch. Ausserdem ist das Gel so transparent, dass die Wundstellen leicht durch das Gel beobachtet werden können. Wie vorstehend beschrieben, besitzt das Gel eine solche Vielfalt von Vorteilen, dass das Gel für Wundverbände verwendbar ist.
  • Unter den Bedingungen der Dampfsterilisation (121°C für 20 Minuten) können weniger Substanzen aus dem Gel gelöst werden. Daher ist das Gel höchst sicher.
  • Da das Gel höchst transparent ist, können die Zustände von Wunden, d. h. die Gegenwart oder Abwesenheit bakterieller Infektion und der Proliferationsstatus von Dermiszellen und Epidermiszellen, beobachtet werden, während das Gel als Wundverband auf den Wunden angebracht ist. Daher ist das Gel zur Behandlung und Förderung der Heilung allgemeiner Wunden, wie Kratzer, Schnitt, und Akne, Operationswunden, wie Dermatomwunden und Dermabrasionswunden, und Wunden, wie Verbrennung, Geschwür und Wundliegen, verwendbar.
  • Da das Gel eine höhere Biokompatibilität bei geringerer Zytotoxizität besitzt, ist das Gel recht nützlich, da die Wiederherstellung geschädigter Gewebe erleichtert wird, wenn das Gel als Klebstoff für biologische Gewebe und als haftungsverhinderndes Mittel für das Kleben von Wunden nach einer Operation und das Verhindern der Haftung von Wunden an Gewebe verwendet wird. Da das Gel hohe Festigkeit aufweist, kann das Gel die bezweckten Funktionen über einen zur Wundklebung und Wiederherstellung erforderlichen Zeitraum zufriedenstellend ausüben.
  • Als Polysaccharid zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann jedes wasserlösliche Polysaccharid mit einer Carboxylgruppe im Molekül und ohne einen die Vernetzung blockierenden funktionellen Rest verwendet werden, vorzugsweise einschließlich eines wasserlöslichen Salzes eines sauren Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe im Molekül, wie Alginsäure und Hyaluronsäure. Natriumalginatsalz wird am stärksten bevorzugt, da das aus dem Salz hergestellte Gel gute Eigenschaften als Strukturbestandteil medizinischer Materialien besitzt. Diese Polysaccharide sind im Handel erhältlich.
  • Das bevorzugte Molekulargewicht eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe im Molekül kann wegen der Eigenschaften des Polysaccharids nicht allgemein bestimmt werden, aber ein solches Molekulargewicht liegt im allgemeinen im Bereich von 100.000 bis 10.000.000. Hinsichtlich der Festigkeit des erhaltenen Gels beträgt die untere Grenze des Molekulargewichtes von Natriumhyaluronat, wenn es als Polysaccharid verwendet wird, vorzugsweise 1.000.000 und stärker bevorzugt 2.000.000. Hinsichtlich der Handhabung während der Herstellung beträgt die obere Grenze des Molekulargewichtes von Natriumhyaluronat vorzugsweise 10.000.000 oder weniger. Bisher wurde noch keine Molekulargewichtsanalyse für Alginsäure eingeführt. In diesem Fall ist das Molekulargewicht definiert als die Viskosität einer wässrigen 1 Gew.-%-igen Lösung von Natriumalginat bei 20°C. Daher beträgt die Viskosität einer wässrigen 1 Gew.-%-igen Lösung von Natriumalginat, wenn dieses als Polysaccharid gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, vorzugsweise 100 mPa·s (cp (Centipoise)) oder mehr, stärker bevorzugt sollte die Viskosität unter dem Gesichtspunkt der Festigkeit des entstehenden Gels 300 mPa·s (cp) oder mehr betragen. Die Handhabung während der Herstellung wird jedoch verschlechtert, da eine höhere Viskosität eine längere Zeit zum Lösen erfordert. So sollte die Viskosität einer wässrigen 1 Gew-%-igen Lösung von Natriumalginat vorzugsweise 1.200 mPa·s (cp) oder weniger betragen.
  • Eine geringe Zahl von Methylenketten in einem Vernetzungsmittel der allgemeinen Formel (II), wobei n die Zahl der Methylenketten bedeutet, führt zu ineffizienter Vernetzung innerhalb der Moleküle. Alternativ bewirkt eine größere Zahl davon die Aggregation des Vernetzungsmittels mit sich selbst oder zwischen solchen Reagenzien, wodurch die Vernetzungsreaktion blockiert wird. Daher ist n vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 18, und stärker bevorzugt von 2 bis 12.
  • Das Vernetzungsmittel der allgemeinen Formel (II) kann vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, ausgenommen ein Carboxylatsalz, bilden, um die Vernetzung und die Wasserlöslichkeit zu fördern und der Aminogruppe Stabilität zu verleihen. Ein Carboxylatsalz wird nicht bevorzugt, da das Salz die Vernetzungsreaktion blockiert. Typischerweise wird ein N-Hydroxysuccinimidsalz am stärksten bevorzugt, da es die Vernetzungsreaktion hervorragend fördert.
  • Die Reste R1 und R2 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 dar und sie bestimmen die Zahl der für die Vernetzung eines Vernetzungsmittels verantwortlichen reaktiven Reste. Wenn sowohl R1 als auch R2 ein Wasserstoffatom darstellt, beträgt die Zahl der für die Vernetzung verantwortlichen reaktiven Reste 2; wenn entweder R1 oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt, während der andere Rest eine Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 darstellt, beträgt die Zahl der für die Vernetzung verantwortlichen reaktiven Reste 3; wenn sowohl R1 als auch R2 eine Gruppe -COCH(NH2)(CH2)4-NH2 darstellt, beträgt die Zahl der für die Vernetzung verantwortlichen reaktiven Reste 4.
  • Im wesentlichen sollte die Zahl der für die Vernetzung verantwortlichen reaktiven Reste 2 oder mehr betragen; im allgemeinen ist die Vernetzung wirksamer, wenn die Zahl größer ist. Da der Anteil der nicht an der Vernetzung beteiligten reaktiven Reste nicht unbedeutend ist, wenn die Zahl größer ist als 5, und da ausserdem das Vernetzungsmittel durch ionische Bindung mit einem sauren Polysaccharid aggregieren kann, liegt die Zahl vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 4.
  • Das Salz des Vernetzungsmittels der allgemeinen Formel (II) schließt speziell die Salze von Diaminoalkanen, wie Diaminoethan, Diaminopropan, Diaminobutan, Diaminopentan, Diaminohexan, Diaminoheptan, Diaminooctan, Diaminononan, Diaminodecan, Diaminododecan, Diaminooctadecan usw., und die Salze von Mono- oder Di(lysyl)-diaminoalkanen, wie N-(Lysyl)-diaminoethan, N,N'-Di(lysyl)-diaminoethan, N-(Lysyl)-diaminohexan, N,N'-Di(lysyl)-diaminohexan, ein. Für eine solche Verwendung wird dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminoethan, dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminohexan, dem 4N-Hydroxysuccinimidsalz von N,N'-Di(lysyl)-diaminoethan, dem 3N-Hydroxysuccinimidsalz von N-(Lysyl)-diaminohexan der Vorzug gegeben.
  • Von den Vernetzungsmitteln der allgemeinen Formel (II) sind die Diaminoalkane im Handel erhältlich. Mono- oder Di(lysyl)-diaminoalkane können mittels gewöhnlicher organischer Synthese synthetisiert werden. Zum Beispiel wird eine solche Synthese durchgeführt mittels eines Verfahrens, umfassend die Umsetzung der Carboxylgruppe von Lysin, dessen α-Aminogruppe und ε-Aminogruppe geschützt sind, mit der Aminogruppe von Diaminoalkanen unter Verwendung eines dehydrierenden Kondensationsmittels, wie Carbodiimid, und anschließendes Entfernen der Schutzgruppen der α-Aminogruppe und der ε-Aminogruppe; mittels eines Verfahrens, umfassend die Modifizierung des Lysins, dessen α-Aminogruppe und ε-Aminogruppe geschützt sind, zu einem aktiven Ester mit N-Hydroxysuccinimid und dergleichen und anschließendem Umsetzen des erhaltenen Esters mit Diaminoalkanen und das Entfernen der Schutzgruppen der α-Aminogruppe und der ε-Aminogruppe. Wenn die Schutzgruppen der α-Aminogruppe und der ε-Aminogruppe zum Beispiel t-Butyloxycarbonylgruppen sind, wird die Gruppe mit Trifluoressigsäure oder Dioxan, in dem 4N Salzsäure gelöst ist, entfernt. Wenn die Schutzgruppen Fluorenylmethyloxycarbonylgruppen sind, wird die Gruppe mit 20%-igem Piperidin in einer Dimethylformamidlösung entfernt. Wenn die Umsetzung bei einem Verhältnis des Lysins, dessen α-Anonogruppe und ε-Aminogruppe geschützt sind, zu Diaminoalkanen von 1 : 1 durchgeführt wird, kann Mono(lysyl)-diaminoalkan hergestellt werden; wenn die Umsetzung bei einem Verhältnis von 2 : 1 durchgeführt wird, kann Dil(lysyl)-diaminoalkan hergestellt werden. Wenn die Produkte in Form einer freien Aminogruppe gewonnen werden, werden die Produkte in Ethylacetat gelöst, gefolgt von einer Zugabe von N-Hydroxysuccinimid in einer Menge, äquivalent zur Menge der Aminogruppen, um das Salz davon herzustellen. Wenn die Produkte in Form von Chlorwasserstoff- oder Trifluoressigsäuresalzen gewonnen wurden, wird eine wässrige Lösung davon durch eine mit N-Hydroxysuccinimid äquilibrierte Anionenaustauschersäule geschickt, um das N-Hydroxysuccinimidsalz zu erhalten.
  • Die Vernetzungsreaktion eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe im Molekül mit dem Vernetzungsmittel der allgemeinen Formel (II) kann unter Verwendung eines dehydrierenden Kondensationsmittels, wie eines wasserlöslichen Carbodiimids, bewirkt werden. Die Vernetzung mit einem solchen Vernetzungsmittel ist langsam, wenn die Aminogruppe nicht in Form eines Salzes vorliegt. Die Vernetzung eines N-Hydroxysuccinimidsalzes ist so schnell, dass das durch Wasser quellende Polymergel (II) schnell hergestellt werden kann. Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung das Salz bevorzugt. Sogar bei Verwendung eines Hydrochloridsalzes kann das durch Wasser quellende Polymergel (II) hergestellt werden, aber die Gelbildung durch die Vernetzung wird langsam.
  • Das Vernetzungsverhältnis kann durch das molare Verhältnis eines Vernetzungsmittels zu einem verwendeten Polysaccharid reguliert werden. Ein niedrigeres Vernetzungsverhältnis erzeugt ein flexibleres Gel mit einem höheren Wassergehalt. Ein höheres Vernetzungsverhältnis erzeugt ein steiferes Gel mit einem geringerem Wassergehalt. Das Vernetzungsverhältnis kann abhängig vom Zweck des erhaltenen durch Wasser quellenden Polymergels angemessen gewählt werden. Unvorteilhafterweise kann kein Gel mit praktikabler mechanischer Festigkeit und Stabilität bei einem zu geringen Vernetzungsverhältnis hergestellt werden. Alternativ können bei zu hohem molaren Verhältnis von Vernetzungsmittel unreaktive Aminogruppem im Vernetzungsmittel im Gel verbleiben. Daher liegt das Umsetzungsverhältnis des Vernetzungsmittels der allgemeinen Formel (II) zu einem Polysaccharid vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1 zu 50 Mol-%, stärker bevorzugt bei einem Verhältnis in einem Bereich von 10 bis 40 Mol-% zu den Carboxylgruppen des Polysaccharids.
  • Das Vernetzungsverhältnis kann durch das molare Verhältnis eines Vernetzungsmittels zu einem verwendeten Polysaccharid reguliert werden und wird durch Elementaranalyse oder NMR bestimmt. Wenn ein Polysaccharid ohne Stickstoffatome, wie Alginsäure und Hyaluronsäure, verwendet wird, kann das Vernetzungsverhältnis durch die Elementaranalyse von Stickstoffatomen im gewonnenen Gel bestimmt werden. Das Vernetzungsverhältnis kann auch durch Analyse des erhaltenen Gels mittels Protonen-NMR und Bestimmung des Verhältnisses der Signalintensitäten des Methinprotons des Polysaccharids und des Methylenprotons des Vernetzungsmittels bestimmt werden.
  • Das durch Wasser quellende Polymergel (II) der vorliegenden Erfindung selbst besitzt praktikable Festigkeit und Stabilität, aber das Gel kann in Kombination mit anderen gelbildenden Verfahren, einschließlich Vernetzungen mittels ionischer Bindung und/oder hydrophober Bindung, verwendet werden.
  • Das durch Wasser quellende Polymergel (II) der vorliegenden Endung besitzt ein höheres Wasserrückhaltevermögen und eine geringeren Antigenität, da das Gel ein Polysaccharid umfasst; und das Gel wird leicht absorbiert und ausgeschieden, sogar wenn das Gel in Lebewesen verbleibt, da die Ausgangsmaterialien des Vernetzungsmittels Verbindungen zur biologischen Verabreichung sind. Demgemäß besitzt das Gel eine überlegene Biokompatibilität und Sicherheit.
  • Zum durch Wasser quellenden Polymergel (II) der vorliegenden Endung können zum Zweck der Regulierung des Wasserrückhaltevermögens und der Bereitstellung von Viskosität pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe zugegeben werden, zum Beispiel anorganische Ionen, wie Na+, Ca++ und Mg++; mehrwertige Alkohole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin und PEG; Polymerverbindungen, wie Polyvinylalkohol und Polyacrylsäure. Es können auch Arzneistoffe und physiologisch aktive Substanzen zugegeben werden, einschließlich Desinfektionsmittel, Antibiotika, antibakterielle Mittel, durchblutungsmodifizierende Mittel, wie Actosin und PGE1, Wachstumsfaktoren, wie TGFβ, PDGF und FGF, Enzyminhibitoren, wie Urinastatin und TIMP, steroidische und nichtsteroidische entzündungshemmende Mittel, und Strukturbestandteile, wie Fibrin und Collagen.
  • Das durch Wasser quellende Polymergel (II) der vorliegenden Erfindung ist als Strukturbestandteil für medizinische Materialien, wie Wundverbände, Klebstoffe für biologische Gewebe und haftungsverhindernde Materialien verwendbar.
  • Durch Formen des durch Wasser quellenden Polymergels (II) der vorliegenden Erfindung zu einer Platte oder zu Partikeln können Wundverbände hergestellt werden. Durch Formen des Gels wie vorstehend beschrieben und anschließendes Anbringen eines Films aus Polyurethanharz und Silikonharz auf das geformte Gel und Zugeben oder Aufbringen eines Klebstoffes auf den Film können Wundverbände hergestellt werden. Aus dem durch Wasser quellenden Polymergel (II) der vorliegenden Erfindung hergestellte Wundverbände sind zur Beobachtung von Wunden aufgrund der höheren Transparenz vorteilhaft. Da das Gel mit einem höheren Wasserrückhaltevermögen flexibel ist, verursacht das Gel eine geringere physikalische Reizung von Wunden, was bei den Patienten weniger Schmerzen bewirkt. Da das Gel ein gutes Wasserrückhaltevermögen besitzt und in Körperflüssigkeit und ähnlichem nicht löslich ist, müssen die Wundverbände ausserdem weniger oft gewechselt werden, was die Schmerzen für den Patienten, Pflege und Wundschädigung durch das Wechseln der Verbände verringert. Die Verbände können den heilungsfördernden Faktor in den Exsudaten zufriedenstellend zurückhalten, vorteilhafterweise ohne Inhibierung der Wirkung. Die Verbände sind höchst sicher, da die Verbände der Dampfsterilisation unterzogen werden können.
  • Durch Formen des durch Wasser quellenden Polymergels (II) der vorliegenden Erfindung zu einer Platte, einem Gewebe, einem Vlies, zu Partikeln, zu einem Schwamm, können haftungsverhindernde Materialien hergestellt werden. Durch Formen des Gels wie vorstehend beschrieben und anschließendes Mischen von Glyzerin, PEG mit dem geformten Gel oder deren Dispergieren im Gel können haftungsverhindernde Materialien hergestellt werden.
  • Durch Formen des durch Wasser quellenden Polymergels (II) der vorliegenden Erfindung zur Form einer Platte, eines Gewebes, eines Vlieses, von Partikeln, eines Schwammes, können Klebstoffe für biologische Gewebe hergestellt werden. Durch Formen des Gels wie vorstehend beschrieben und anschließendes Mischen von Dextran, Pullulan, Fibrin, Collagen und ähnlichem mit dem geformten Gel oder deren Dispergieren im Gel, können Klebstoffe für biologische Gewebe hergestellt werden.
  • Da das durch Wasser quellende Polymergel (II) der vorliegenden Erfindung eine größere Beständigkeit gegenüber kochendem Wasser besitzt, weist das Gel weniger lösliche Substanzen auf und besitzt eine geringere Toxizität bei Toxizitätstests.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun speziell in Beispielen, Referenzbeispielen, Vergleichsbeispielen und Testbeispielen beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • N-Hydroxysuccinimid (2,3 g (20 mmol); HOSu, hergestellt von Peptide Institute, Inc.) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Ethylendiamin (EDA) (0,6 g (10 mmol)); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha), gelöst in Ethylacetat (10 ml), unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck, wobei Ethylendiamin·2N-Hydroxysuccinimid (EDA·2HOSu; 2,9 g) erhalten wurde. Ausbeute: Etwa 100%.
  • EDA·2HOSu (0,20 g (0,7 mmol)) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (0,96 g (5 mmol), hergestellt von Peptide Institute, Inc.; EDC·HCl) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp), hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 2
  • EDA·2HOSu (0,05 g (0,175 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst, und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 3
  • EDA·2HOSu (0,80 g (2,8 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst, und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 4
  • HOSu (2,3 g (20 mmol)) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Hexamethylendiamin (1,2 g (10 mmol); HDA, hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha), gelöst in Ethylacetat (10 ml), unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck, wobei Hexamethylendiamin·2N-Hydroxysuccinimid (HDA·2HOSu; 3,3 g) erhalten wurde. Ausbeute: Etwa 96%.
  • HDA·2HOSu (0,24 g (0,7 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp), hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 5
  • EDA·2HCl (93 mg (0,7 mmol); hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 4 Tage später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 6
  • Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysin (Fmoc-Lys(Boc); 4,7 g (0,01 mol); Peptide Institute, Inc.) und HOSu (1,15 g (0,01 mol)) wurden in Ethylacetat (50 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC; 1,7 g (0,011 mol); Peptide Institute, Inc.) unter Rühren bei Eiskühlung, und anschließend wurde unter Eiskühlung eine weitere Stunde und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der ungelösten Substanzen wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle erhalten wurden, die dann aus Isopropylalkohol-Ethylacetat umkristallisiert wurden. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl-N-hydroxysuccinimidester (Fmoc-Lys(Boc)-OSu) erhalten wurde.
  • Fmoc-Lys(Boc)-OSu (2,82 g (5 mmol)) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung (10 ml) von Ethylendiamin (0,15 g (2,5 mmol), gelöst in Ethylacetat, unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei N,N'-(Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl)-ethylendiamin ((Fmoc-Lys(Boc))2-EDA) erhalten wurde. Ausbeute: 100%.
  • Die gesamte Menge des erhaltenen (Fmoc-Lys(Boc))2-EDA wurde in Dioxan (200 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Piperidin (40 ml; Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die durch Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether gewaschen, wobei N,N'-Di(Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl)-ethylendiamin ((Lys(Boc)2-EDA) erhalten wurde. Das gesamte gewonnene ((Lys(Boc)2-EDA) wurde in Trifluoressigsäure (TFA; 10 ml; Peptide Institute, Inc.) gelöst, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die durch Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether gewaschen, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck, wobei N,N'-Di(L-lysyl)-ethylendiamin-Trifluoressigsäuresalz ((Lys)2-EDA·4TFA) erhalten wurde. Das gesamte (Lys)2-EDA·4TFA wurde in destilliertem Wasser (50 ml) gelöst und lief anschließend durch eine Säule, gepackt mit Diethylaminoethylcellulose (DE52, Whatman; 20 g), äquilibriert mit einer wässrigen 1 M HOSu-Lösung. Dann wurde das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Di(L-lysyl)-ethylendiamin-N-hydroxysuccinimidsalz ((Lys)2-EDA·4HOSu; 0,78 g) erhalten wurde. Ausbeute: 40%.
  • (Lys)2-EDA·4HOSu (0,29 g; 0,375 mmol) und EDC·HCl (0,96 g; 5 mmol) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Beispiel 7
  • In einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (60 ml) von Natriumhyaluronat (Seikagaku Kogyo, Kabushiki Kaisha) wurden (Lys)2-EDA·4HOSu (0,29 g (0,375 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei 4°C belassen. Etwa 48 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Referenzbeispiel 1
  • Die in den Beispielen 1 bis 4 und 6 hergestellten durch Wasser quellenden Polymergele wurden ausreichend in einer wässrigen Lösung (ECF) gewaschen, in der CaCl2 und NaCl in den gleichen Konzentrationen gelöst waren, wie in der interzellulären Flüssigkeit (Ca-Ionen 5 meq und Na-Ionen 143 meq). Anschließend wurden die Gele in 50%-ige Glycerin-physiologische Salzlösung getaucht, gefolgt von Dampfsterilisation (20 Minuten bei 121°C), wobei transparente Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 2
  • Die in den Beispielen 1 und 4 und 6 hergestellten durch Wasser quellenden Polymergele wurden ausreichend in ECF gewaschen und auf ein mit einem Polymethacrylatesterklebstoff beschichtetes Polyurethanbahnenmaterial aufgebracht, gefolgt von Dampfsterilisation (20 Minuten bei 121°C), wobei transparente Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 3
  • Die in den Beispielen 1 und 4 und 6 hergestellten durch Wasser quellenden Polymergele wurden ausreichend in ECF gewaschen, gefolgt von Dampfsterilisation (20 Minuten bei 121°C). Die Gele wurden in eine wässrige, durch Filtration sterilisierte 1 mg/ml Gentamycinlösung getaucht, wobei Gentamycin enthaltende Wundverbände hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 4
  • Das in Beispiel 7 hergestellte durch Wasser quellende Polymergel wurde ausreichend in reinem Wasser gewaschen, gefolgt von einer Gefriertrocknung, wobei ein schwammähnliches Bahnmaterial erzeugt wurde. Das Bahnenmaterial wurde der γ-Strahlungs-Sterilisation unterzogen, wobei ein haftungsverhinderndes Material hergestellt wurde.
  • Referenzbeispiel 5
  • Das in Beispiel 7 hergestellte durch Wasser quellende Polymergel wurde ausreichend in physiologischer Salzlösung gewaschen, gefolgt von einer Gefriertrocknung, wobei eine schwammähnliche Zubereitung zur γ-Strahlungs-Sterilisation hergestellt wurde. Zusammen mit der gleichen Menge einer sterilisierten sauren wässrigen Lösung von 0,5 Gew.-% Collagen (Koken Kabushiki Kaisha) wurde die Zubereitung aseptisch unter Eiskühlung gemahlen, wobei eine transparente Klebstoffaufschlämmung für biologische Gewebe hergestellt wurde.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • EDA (42 mg (0,7 mmol); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml; 1,5 mmol Carboxylgruppen) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst und dann in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Sogar 8 Tage später wurde kein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Eine wässrige 1 Gew.-%ige Lösung (30 ml) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen, gefolgt von Überschichten mit einer wässrigen 1%-igen Calciumchloridlösung, und wurde einen Tag so belassen, wobei ein halbtransparentes durch Wasser quellendes Polymergel in Form eines Bahnenmaterials hergestellt wurde.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • In einer wässrigen 0,01 N Salzsäurelösung (30 ml) mit 1 Gew.-% Chitosan 500 (Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) wurde HOSu (47 mg (0,3 mmol)) gelöst, gefolgt von Zugabe von t-Butyloxycarbonyl-L-Glutaminsäure (74 mg (0,3 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)). Das erhaltene Gemisch wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 24 Stunden später wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Unter Rühren bei Eiskühlung wurde Bernsteinsäureanhydrid (3 g; Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) zu einer wässrigen Lösung (30 ml) von 10 Gew.-% Dextran (Molekulargewicht von 100.000 bis 200.000; hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) zugegeben und mit dieser umgesetzt, wobei der pH-Wert mit wässriger 5 N NaOH-Lösung bei 8 bis 9 gehalten wurde. Nach Verbrauch von etwa 6 ml der wässrigen 5 N NaOH-Lösung wurde der pH-Wert mit Eisessig auf 4 eingestellt. Dann wurde die erhaltene Lösung bei 4°C 2 Tage gegen Wasser dialysiert. Nach Einengen der Lösung auf ein Endvolumen von 20 ml bei einer Temperatur unter 50°C wurde die konzentrierte Lösung in eine 8 cm × 8 cm Glasschale gegossen und dann 2 Stunden bei 60°C und anschließend eine Stunde bei 120°C erwärmt, wobei ein mit Succinat vernetztes Dextran als Folie hergestellt wurde. Durch Eintauchen des Dextrans in ECF wurde ein durch Wasser quellendes Polymergel erhalten. Während des Quellens zerfiel das Gel in Stücke von weniger als einigen Zentimetern. Bei der Beobachtung war das erhaltene Gel gefärbt und brüchig und zerfiel beim Halten mit einer Pinzette oder ähnlichem weiter in Stücke.
  • Testbeispiel 1
  • Die in Beispiel 2 und in den Vergleichsbeispielen 2 bis 4 hergestellten durch Wasser quellenden Polymergele wurden ausreichend in ECF gewaschen, um die folgenden Tests durchzuführen. Die Ergebnisse sind gesammelt in Tabelle 1 dargestellt.
  • Handhabung
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde in Stücke von etwa 2 cm im Quadrat geschnitten. Dann wurde die Handhabung mit Dentalpinzetten beurteilt.
  • Flexibilität
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde in Stücke von etwa 2 cm im Quadrat geschnitten. Während des Aufnehmens eines Endes der Stücke mit einer Dentalpinzette oder einem Spatel wurde beobachtet, ob das Ende gebogen werden konnte, während es mit dem anderen Ende in Kontakt blieb, oder nicht.
  • Thermische Beständigkeit
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde in Stücke von etwa 2 cm im Quadrat geschnitten, die dann einer Dampfsterilisation (20 Minuten bei 121°C) in physiologischer Salzlösung unterworfen wurden. Es wurde das Aussehen vor und nach der Sterilisation sowie die Änderung der Handhabung beobachtet.
  • Verhalten unter Druck
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde in Stücke von etwa 3 cm im Quadrat mit einer Dicke von 0,3 cm geschnitten. Die Stücke wurden dann auf eine Edelstahloberfläche gelegt. Dann wurden die Stücke langsam von oben mit einer Polypropylenvorrichtung mit einem Boden mit 1 cm Durchmesser und glatter Oberfläche gepresst. Durch Messung der Formänderung und Belastung bis zum Brechen des Gels wurden der Wert der Anfangsbelastung/Verformung und die Bruchfestigkeit bestimmt. Ferner wurde das Gel als elastischer Körper bezeichnet, wenn die zwei Werte bis zum Bruchpunkt in nahezu linearem Verhältnis blieben; wenn die Werte in nichtlinearem Verhältnis blieben, wurde das Gel als viskoelastischer Körper bezeichnet.
  • Transparenz
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde zur Messung der Extinktion eng in eine Photozelle mit einer optischen Weglänge von 1 cm gepackt, und die Transparenz wurde mit einem Beckmann-Spektrophotometer vom Typ DU-65 bei 400 nm bestimmt.
  • Wasserabsorptionsverhältnis
  • Das Wasserabsorptionsverhältnis jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde als Verhältnis des Gewichtes nach der Wasserabsorption zum Trockengewicht bestimmt.
  • Löslichkeit
  • Zu einem 1 g Anteil jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurden 10 ml destilliertes Wasser zur Injektion gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei 37°C 15 Stunden stehen gelassen. Die Löslichkeit jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde aufgrund des Ausmaßes bestimmt, in dem der Überstand einen Filter mit 0,22 μm Porenweite (MILLEX GV, hergestellt von Millipore, Inc.) passierte.
  • Haltbarkeit
  • Jedes der durch Wasser quellenden Polymergele wurde in Stücke von etwa 2 cm im Quadrat geschnitten und dann in PBS (10 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, 0,15 M NaCl enthaltend) bei 37°C unter Schütteln mit 160 Zyklen pro Minute 24 Stunden erwärmt. Die Änderung des Aussehens und der Festigkeit vor und nach dem Schütteln wurde bestimmt.
  • Zytotoxizitätstest
  • Destilliertes Wasser zur Injektion (10 ml) wurde zu jedem (1 g) der durch Wasser quellenden Polymergele zugegeben, das dann 15 Stunden bei 37°C stehen gelassen wurde. Der Überstand wurde durch Filtration (MILLEX GV, hergestellt von Millipore, Inc.) sterilisiert, und zu einem 5 ml Anteil davon wurde fötales Kälberserum (1 ml) und ein 2,25-fach konzentriertes Eagle MEM Medium (4 ml; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), gefolgt von einer Suspension eines Zeltstamms L929 (ATCC CCL1, NCTC Klon 929) mit 30.000 Zellen/ml, zugegeben. Mit 100 μl/Vertiefung wurde die erhaltene Suspension in eine 96-Well U-Boden-Platte, hergestellt von Nunk Co., Ltd., geteilt. In Gegenwart von 5% CO2, wurde die Platte 3 Tage bei 37°C kultiviert. Anschließend wurde die Zahl lebender Zellen in jeder Vertiefungsmittels eines Fluoreszenzverfahrens unter Verwendung von Propidiumiodid gezählt (siehe Bruning, J. W., Automated reading of HLA-A, B, C typing and screening. The propidium iodide method. Hum. Immunol., 5, 225–231 (1982)). Die Ergebnisse wurden mit Kontrollen verglichen, in denen destilliertes Wasser zur Injektion ohne die durch Wasser quellenden Polymergele verwendet wurde.
  • Figure 00300001
  • Ergebnisse
  • Wie in Tabelle 1 offenbar gezeigt, kann das in Beispiel 2 hergestellte, durch Wasser quellende Polymergel alle Anforderungen an das durch Wasser quellende Polymergel als Strukturbestandteil medizinischer Materialien erfüllen. So wird gezeigt, dass das Gel das Problem löst.
  • Testbeispiel 2
  • Auf die gleiche Art und Weise wie in Referenzbeispiel 2 wurde aus den in Beispiel 2 und in den Vergleichsbeispielen 2 und 3 hergestellten, durch Wasser quellenden Polymergelen Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials hergestellt.
  • Insgesamt acht Wunden von partieller Dicke, jeweils mit 5 cm × 5 cm, wurden auf dem Rücken eines Schweines präpariert. Dann wurden die Wundverbände vom Typ eines Bogens aus Beispiel 2 und den Vergleichsbeispielen 2 oder 3 einzeln für 7 Tage auf benachbarten Wunden angebracht. Der vorstehende Test war ein sogenannter Halbseitentest, und der Test wurde an zwei Paaren durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • Bei Vergleich der Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Beispiel 2 mit den Wundverbänden in Form eines Bahnenmaterials aus Vergleichsbeispiel 2 an zwei Paaren von Probewunden waren die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Beispiel 2 während des Testzeitraums transparenter als die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Vergleichsbeispiel 2. Am 7. Tag zeigten die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Beispiel 2 eine bessere Heilungstendenz. Ausserdem neigten die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Vergleichsbeispiel 2 dazu, sich aufzulösen, während sie auf den Wunden angebracht waren.
  • Bei Vergleich der Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Beispiel 2 mit den Wundverbänden in Form eines Bahnenmaterials aus Vergleichsbeispiel 3 wurde am 7. Tag kein wesentlicher Unterschied der Heilungstendenz und Transparenz festgestellt. Es wurde jedoch beobachtet, dass die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Vergleichsbeispiel 3 einige Minuten nach ihrem Anbringen auf den Wunden flüssig wurden. Unter dem folgenden Gesichtspunkt ist das Flüssigwerden von Wundverbänden ein wesentlicher Fehler. Genauer ist die Möglichkeit bakterieller Infektion aufgrund der Durchdringens ist sehr hoch, und einmal infiziert können die Wunden zu einem Nährboden für Bakterien werden, was mit einem hohen Risiko und der Kontamination von Kleidung und Betten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Ausbreitung einer bakteriellen Infektion in der Umgebung verbunden ist. Das ist ein kritisches Problem in der klinischen Praxis. Um eine solche Möglichkeit zu vermeiden, sollten Wundverbände häufiger gewechselt werden, aber Wunden können geschädigt werden, verbunden, mit einer Zunahme von Schmerzen für den Patienten und von Pflegeaufwand durch den Wechsel der Verbände. Da die in den Exsudaten gehaltenen heilungsfördernden Faktoren bei jedem solchen Wechsel verloren gehen können, kann der größte Vorteil eines okklusiven Wundverbandes nicht zum Tragen kommen.
  • Bei jedem Test zeigten die Wundverbände in Form eines Bahnenmaterials aus Beispiel 2 bessere Heilungsgeschwindigkeiten und Transparenz als diejenigen aus den Kontrollen, ohne Tendenz zum Flüssigwerden.
  • Beispiel 8
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (III)) hergestellt, umfassend Alginatgel als durch Wasser quellendes Polymergel,
    Figure 00320001
    -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- als Spacer, -(Ala)2-Pro-Val- als spaltbaren Rest und Mafenid als Arzneistoff.
  • Ein 2,3 g (20 mmol) Anteil N-Hydroxysuccinimid (HOSu, Peptide Institute, Inc.) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Ethylendiamin (0,6 g (10 mmol); hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha), gelöst in Ethylacetat (10 ml), unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Ethylendiamin-2N-Hydroxysuccinimid (EDA·2HOSu; 2,9 g) erhalten wurde. Ausbeute: Etwa 100%.
  • Zu einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (100 ml) von Natriumalginat (bei 100 bis 150 mPa·s (cp), hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) wurde das HOSu-Salz von N-(t-Butyloxycarbonylglycyl)ethylendiamin (Boc-Gly-EDA·HOSu; 0,11 g (0,33 mmol), Peptide Institute, Inc.) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-Hydrochloridsalz (EDC·HCl, 0,19 g (1 mmol), Peptide Institute, Inc.) zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde tropfenweise zu 200 ml Trifluoressigsäure (TFA, Peptide Institute, Inc.) zugegeben und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde ausreichend in Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Algin-EDA-Gly erhalten wurde. Die Menge der eingeführten Aminogruppen wurde durch die Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 20 μmol/g (0,2 μmol/ml, korrigiert pro 1 Gew.-% Gel).
  • Das UV-Absorptionsspektrum des erhaltenen Algin-EDA-Gly in einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung wurde bei 220 nm bis 400 nm mit einem Beckman-Spektrophotometer vom Typ DU-65 unter Verwendung einer Zelle mit einer optischen Weglänge von 1 cm zur Extinktionsmessung gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
  • Durch Flüssigphasensynthese hergestelltes Boc-(Ala)2-Pro-Val (46 mg (0,1 mmol)) und Mafenid-Hydrochloridsalz (22 mg (0,1 mmol); Sigma) wurden in Dimethylformamid (DMF) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Hydroxybenzotriazol (HOBt; 14 mg (0,1 mmol); Peptide Institute, Inc.), EDC·HCl (95 mg (0,5 mmol)) und Triethylamin (14 μl (0,1 mmol)) und einstündigem Rühren unter Eiskühlung und anschließendem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von Wasser wurden ausgefallene unlösliche Substanzen abfiltriert, in Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Boc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenid (35 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 50%.
  • Das gesamte erhaltene Boc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenid wurde in 10 ml, 5% Wasser enthaltendem, TFA gelöst und dann bei Raumtemperatur ein Stunde stehen gelassen, gefolgt von Ausfällen mit Diethylether, wobei (Ala)2-Pro-Val-Mafenid erhalten wurde. Das gesamte erhaltene (Ala)2-Pro-Val-Mafenid wurde in DMF gelöst, gefolgt von Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (15 mg (0,15 mmol)) und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, wobei Suc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenid (etwa 20 mg) erhalten wurde.
  • Zu einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung (5 ml) mit 1 Gew.-% Algin-EDA-Gly wurden Suc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenid (7 mg (10 μmol)) und EDC·HCl (95 mg (0,5 mmol)) zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Ausserdem wurden EDA·2HOSu (11 mg (38 μmol)) und EDC·HCl (0,19 g (1 mmol)) zugegeben und im Gemisch gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde in eine Petrischale mit 3 cm Durchmesser gegossen und anschließend bei Raumtemperatur eine Stunde zur Gelbildung darin belassen. Das erhaltene Gel wurde ausreichend in reinem Wasser gewaschen, mit Ethanol substituiert, gefolgt von aseptischer Sterilisation unter vermindertem Druck, wobei ein medizinisches Polymergel in Form eines trockenen Bahnenmaterials hergestellt wurde.
  • Beispiel 9 (Vergleich)
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (IV)) hergestellt, umfassend PVA-Gel als durch Wasser quellendes Polymergel, -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2CO- als Spacer, -Ala-Gly-Phe- als spaltbaren Rest und Acrinol (ACR) als Arzneistoff.
  • Figure 00340001
  • Eine wässrige Lösung von 2 Gew.-% PVA (mittlerer Polymerisationsgrad 17.900; Verseifungsgrad 99,9%; 53% Syndiotaktizität, ausgedrückt durch Diaden) wurde tropfenweise unter Rühren zu auf –70°C gekühltes n-Hexan zugegeben, wobei zwei Zyklen des Schmelzens bei Raumtemperatur und Gefrierens bei –70°C wiederholt und PVA-Gelperlen erhalten wurden. Die erhaltenen PVA-Gelperlen wurden ausreichend in Aceton gewaschen, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck. Die getrockneten PVA-Gelperlen (20 g) wurden in einem Lösungsgemisch aus 50 ml wässriger 0,5 N NaOH-Lösung und 50 ml Dioxan suspendiert und mit 10 ml Epichlorhydrin 2 Stunden bei etwa 40°C umgesetzt, wobei epoxierte PVA-Gelperlen erhalten wurden. Nach dem Waschen wurden die Perlen in 25%-iger wässriger Ammoniaklösung (100 ml) suspendiert und 2 Stunden bei etwa 40°C umgesetzt, wobei aminierte PVA-Gelperlen erhalten wurden. Die erhaltenen aminierten PVA-Gelperlen wurden ausreichend in Aceton gewaschen, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck. Die Menge der eingeführten Aminogruppen wurde mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 50 μmol/g (1 μmol/ml, korrigiert pro 2 Gew.-% Gel).
  • Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 8, ausgenommen, dass Boc-Ala-Gly-Phe anstelle von Boc-(Ala)2-Pro-Val und Acrinol (ACR, Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) anstelle von Mafenid verwendet wurde, wurde Suc-Ala-Gly-Phe-ACR erhalten.
  • Aminierte PVA-Gelperlen (100 mg) wurden in einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung (10 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Suc-Ala-Gly-Phe-ACR (6 mg (10 μmol)) und EDC·HCl (96 mg (0,5 mmol)), und bei 4°C über Nacht gerührt. Nach ausreichendem Waschen mit Wasser, Ethanolsubstitution und aseptischer Trocknung unter vermindertem Druck wurde ein medizinisches Polymergel in Perlenform erhalten.
  • Beispiel 10 (Vergleich)
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (V)) hergestellt, umfassend PVA-Gel als durch Wasser quellendes Polymergel, -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2CO- als Spacer, -Ala-Ala-Phe- als spaltbaren Rest und Gentamycin (GM) als Arzneistoff. PVA(O)-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2CO-Ala-Ala-Phe-(NH)GM
  • Wie in Beispiel 9 wurde eine wässrige Lösung mit 2 Gew.-% PVA (30 ml) in eine 10 cm × 10 cm Glasschale gegossen und dann über Nacht bei –20°C zum Gefrieren stehen gelassen. Ausserdem wurden zwei Zyklen des Schmelzens bei Raumtemperatur und Gefrierens bei –20°C wiederholt, wobei ein PVA-Gel-Bahnenmaterial erhalten wurde. Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 9 wurden Aminogruppen in den erhaltenen PVA-Gelbogen eingeführt. Die Menge der eingeführten Aminogruppen wurde mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 20 μmol/ml. Das aminierte PVA-Gel-Bahnenmaterial wurde über Nacht zusammen mit Bernsteinsäureanhydrid (1 g) in Dioxan (100 ml) geschüttelt, gefolgt von Waschen in Wasser, wobei ein PVA-Gelbogen mit eingeführten Carboxylgruppen erhalten wurde. Da mit der Ninhydrin-Methode keine Aminogruppe festgestellt wurde, betrug die berechnete Menge der eingeführten Carboxylgruppen 20 μmol/ml. Weiterhin wurde das PVA-Gel-Bahnenmaterial mit eingeführten Carboxylgruppen über Nacht bei Raumtemperatur zusammen mit HOSu (0,23 g (2 mmol)) und DCC (0,4 g (2 mmol)) in Dioxan (100 ml) geschüttelt. Nach ausreichendem Waschen in Methanol wurde -Ala-Ala-Phe- (74 mg (0,2 mmol)), synthetisiert mittels Festphasenverfahren und gelöst in 10 mM Phosphatpuffer (PB; 10 ml), pH 7,4, zum erhaltenen Gemisch zugegeben und über Nacht bei 4°C geschüttelt. Nach ausreichendem Waschen mit PB wurden Gentamycinsulfat (GM, Sigma; 0,37 g (0,5 mmol)) und EDC·HCl (0,38 g (2 mmol)) zum Puffer zugegeben und bei 4°C über Nacht gerührt. Nach ausreichendem Waschen mit PB wurde ein medizinisches Polymergel in Form eines Bahnenmaterials erhalten.
  • Beispiel 11
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (VI) hergestellt, umfassend Alginatgel als durch Wasser quellendes Polymergel, -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- als Spacer, -Ala-Ala-Phe- als spaltbaren Rest und Norfloxacin (NFLX) als Arzneistoff.
  • Figure 00350001
  • Zu einer wässrigen 1 Gew.-%-igen Lösung (100 ml) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp), hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) wurden Boc-Gly-EDA-HOSu (0,11 g (0,33 mmol)) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde tropfenweise in TFA (200 ml) gegeben und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Unlösliches Material wurde ausreichend in Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Algin-EDA-Gly erhalten wurde. Die Menge der eingeführten Aminogruppen wurde mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 55 μmol/g (0,55 μmol/ml, korrigiert auf 1 Gew.-% Gel).
  • Das UV-Absorptionsspektrum des erhaltenen Algin-EDA-Gly in wässriger 0,05 M NaHCO3-Lösung bei 220 nm bis 400 nm ist nahezu gleich dem in 1 gezeigten.
  • Das erhaltene Algin-EDA-Gly wurde in wässriger 0,05 M NaHCO3-Lösung in einer endgültigen Konzentration von 1 Gew.-% gelöst. Zur erhaltenen Lösung (10 ml) wurde Bernsteinsäureanhydrid (5 mg (50 μmol)) unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer wässrigen 5 N NaOH-Lösung, um den pH-Wert bei etwa 7 zu halten. Etwa 2 Stunden später sank der pH-Wert nicht mehr. Nach Dialyse der erhaltenen Reaktionslösung gegen reines Wasser bei 4°C über 2 Tage wurde Algin-EDA-Gly-Suc erhalten. Die Menge der verbliebenen Aminogruppen wurde mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 4 μmol/g; die Menge der eingeführten Carboxylgruppen wurde zu 0,51 μmol/ml, korrigiert auf 1 Gew.-% Gel, berechnet.
  • Zu einer wässrigen 1 Gew.-%-igen Algin-EDA-Gly-Suc-Lösung (10 ml) wurden HOSu (5 mg; 40 μmol) und EDC·HCl (40 mg; 200 μmol) zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C, wobei Algin-EDA-Gly-Suc-OSu erhalten wurde. Zur erhaltenen Reaktionslösung wurde Ala-Ala-Phe (13 mg; 40 μmol), synthetisiert mittels Festphasensynthese und gelöst in PB (1 ml), zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Die Reaktionslösung wurde 2 Tage gegen reines Wasser dialysiert, wobei Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe erhalten wurde. Das erhaltene Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe wurde zur Messung des UV-Absorptionsspektrums, das in 2 dargestellt ist, 10-fach mit reinem Wasser verdünnt. Die von der Phenylgruppe von Phenylalanin stammende Absorption wurde bei 258 nm beobachtet.
  • Zur gesamten Menge des erhaltenen Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe wurden HOSu (5 mg; 40 μmol) und EDC·HCl (40 mg; 200 μmol) ) zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Weiterhin wurde in Dimethylsulfoxid (1 ml; DMSO) gelöstes Norfloxacin (13 mg (36 μmol); NFLX, Sigma) zur Lösung zugegeben und über Nacht unter Rühren bei 4°C stehengelassen. Zum erhaltenen Gemisch wurden EDA·2HOSu (22 mg; 76 μmol) und EDC (155 mg; 1 mmol) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in eine Petrischale mit 8 cm Durchmesser gegossen und zur Gelbildung einen Tag bei Raumtemperatur darin belassen. Das erhaltene Gel wurde ausreichend mit physiologischer Salzlösung gewaschen, wobei ein medizinisches Polymergel in Form eines Bahnenmaterials erhalten wurde. Das UV- Absorptionsspektrum des erhaltenen Gels ist in 3 dargestellt. Die von Norfloxacin stammenden Absorptionspeaks wurden bei 280 nm und 330 nm beobachtet.
  • Beispiel 12
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (VII)) hergestellt, umfassend Alginatgel als durch Wasser quellendes Polymergel, -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- als Spacer, -Ala-Ala-Phe- als spaltbaren Rest und Gentamycin (GM) als Arzneistoff.
  • Figure 00370001
  • Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysin (Fmoc-Lys(Boc); 4,7 g (0,01 mol); Peptide Institute, Inc.) und HOSu (1,15 g (0,01 mol)) wurden in Ethylacetat (50 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von DCC (1,7 g (0,011 mol) unter Rühren bei Eiskühlung, und anschließendem Rühren unter Eiskühlung für eine weitere Stunden und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren der ungelösten Substanzen wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle ausfielen, die dann aus Isopropylalkohol-Ethylacetat umkristallisiert wurden. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl-N-hydroxysuccinimidester (Fmoc-Lys(Boc)-OSu) (4,7 g) erhalten wurde. Ausbeute: 80%.
  • Fmoc-Lys(Boc)-OSu (2,82 g (5 mmol)) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung (10 ml) von Ethylendiamin (0,15 g (2,5 mmol)), gelöst in Ethylacetat (50 ml). Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei N,N'-(Nα-Fluorenylmethoxycarbonyl-Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl)-ethylendiamin ((Fmoc-Lys(Boc))2-EDA) erhalten wurde. Ausbeute: 100%.
  • Die gesamte Menge des erhaltenen (Fmoc-Lys(Boc))2-EDA wurde in Dioxan (200 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Piperidin (40 ml; Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die durch Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether gewaschen, wobei N,N'-Di(Nε-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl)-ethylendiamin ((Lys(Boc)2-EDA) erhalten wurde. Das gesamte erhaltene ((Lys(Boc)2-EDA) wurde in Trifluoressigsäure (TFA; 10 ml) gelöst, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die durch Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Kristalle wurden in Diethylether gewaschen, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck, wobei N,N'-Di(L- lysyl)-ethylendiamin-Trifluoressigsäuresalz ((Lys)2-EDA·4TFA) erhalten wurde. Das gesamte (Lys)2-EDA·4TFA wurde in destilliertem Wasser (50 ml) gelöst und lief anschließend durch eine Säule, gepackt mit Diethylaminoethylcellulose (DE52, Whatman; 20 g) und äquilibriert mit einer wässrigen 1 M HOSu-Lösung. Dann wurde das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Di(L-lysyl)-ethylendiamin-N-Hydroxysuccinimidsalz ((Lys)2-EDA·4HOSu; 0,78 g) erhalten wurde. Ausbeute: 40%.
  • (Lys)2-EDA·4HOSu (0,29 g; 0,375 mmol) und EDC·HCl (0,96 g; 5 mmol) wurden in einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml) von Natriumalginat (500 bis 600 mPa·s (cp); Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin bei Raumtemperatur belassen. Etwa 15 Stunden später wurde ein Gel erhalten.
  • Zum erhaltenen Gel wurden nach ausreichendem Waschen in Wasser Boc-Gly-EDA-HOSu (33 mg (0,1 mmol)) und EDC·HCl (0,38 g (2 mmol)) zugegeben, und es wurde über Nacht bei 4°C gerührt. Weiterhin wurde das Rühren zusammen mit TFA (100 ml) in einer Polypropylenschale bei Raumtemperatur 2 Stunden fortgesetzt. Die Menge der eingeführten Aminogruppen wurde mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 0,34 μmol/ml Gel.
  • Zum erhaltenen Gel wurde Bernsteinsäureanhydrid (20 mg; 0,1 mmol) zugegeben; gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer wässrigen 5 N NaOH-Lösung unter Schütteln, um den pH-Wert bei etwa 7 zu halten. Etwa 5 Stunden später sank der pH-Wert nicht mehr. Nach ausreichendem Waschen in reinem Wasser wurde nahezu keine verbliebene Aminogruppe gefunden, aber die Menge der eingeführten Carboxylgruppen wurde zu 0,43 μmol/ml berechnet.
  • Zum Gel wurden HOSu (20 mg; 0,16 mmol) und EDC·HCl (160 mg; 0,8 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Zur erhaltenen Lösung wurde Ala-Ala-Phe (13 mg; 40 μmol), synthetisiert mittels Festphasensynthese und gelöst in PB (1 ml), zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Das erhaltene Gel wurde ausreichend in Wasser gewaschen, gefolgt von Zugabe von HOSu (20 mg; 0,16 mmol) und EDC·HCl (160 mg; 0,8 mmol) ) und Rühren über Nacht bei 4°C. Zur erhaltenen Lösung wurden GM (30 mg; 40 μmol), gelöst in einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung (20 ml), und EDC·HCl (38 mg; 0,2 mmol) zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Das erhaltene Gel wurde ausreichend in physiologischer Salzlösung gewaschen, wobei ein transparentes medizinisches Polymergel in Form eines Bahnenmaterials erhalten wurde.
  • Beispiel 13
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (VII) hergestellt, umfassend Alginatgel als durch Wasser quellendes Polymergel, -NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- als Spacer, -Gly-Pro-Leu-Gly-Pro- als spaltbaren Rest und den transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF β).
  • Figure 00390001
  • In einer wässrigen 1 Gew.-%igen Lösung (30 ml) von Natriumalginat (bei 500 bis 600 mPa·s (cp); hergestellt von Wako Junyaku Industry, Kabushiki Kaisha) wurden Boc-Gly-EDA·HOSu (33 mg; 0,1 mmol) und (Lys)2-EDA·4HOSu (0,29 g; 0,375 mmol) und EDC·HCl (0,96 g (5 mmol)) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in eine 12 cm × 8 cm Polystyrolschale gegossen und darin einen Tag bei 4°C und anschließend einen Tag bei Raumtemperatur zur Gelbildung belassen. Das TFA-Verfahren wurde auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie in Beispiel 12. Nach ausreichendem Waschen wurde die Zahl der eingeführten Aminogruppen des Gels im durch Wasser gequollenen Zustand mit der Ninhydrin-Methode bestimmt und betrug 30 μmol/ml. Weiterhin wurde die Umsetzung mit Bernsteinsäureanhydrid auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie in Beispiel 12, um Carboxylgruppen einzuführen. Zum Gel wurden nach ausreichendem Waschen HOSu (20 mg; 0,16 mmol) und EDC·HCl (160 mg; 0,8 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Zur erhaltenen Lösung wurde Gly-Pro-Leu-Gly-Pro (22 mg; 50 μmol), synthetisiert mittels Festphasensynthese und gelöst in PB (10 ml), zugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei 4°C. Weiterhin wurde humanes TGF β (1 μg; Collaborative Inc.), gelöst in PB (10 ml), zur erhaltenen Lösung zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Das erhaltene Gel wurde ausreichend in physiologischer Salzlösung gewaschen, wobei ein transparentes medizinisches Polymergel in Form eines Bahnenmaterials erhalten wurde.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (IX)) hergestellt, umfassend Alginatgel als durch Wasser quellendes Polymergel, -(Ala)2-Pro-Val- als spaltbaren Rest und Mafenid als Arzneistoff.
  • Figure 00390002
  • Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 8 wurden (Ala)2-Pro-Val-Mafenid (6 mg; 10 μmol) und EDC·HCl (96 mg; 0,5 mmol) zu einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung (5 ml) mit 1 Gew.-% Natriumalginat zugegeben und über Nacht bei 4°C gerührt. Weiterhin wurden Boc-Gly-EDA·HOSu (11 mg; 38 μmol) und EDC·HCl (0,19 g; 1 mmol) zum erhaltenen Gemisch zugegeben und darin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in eine 3 cm Petrischale gegossen und darin einen Tag bei Raumtemperatur zur Gelbildung belassen. Das erhaltene Gel wurde ausreichend in reinem Wasser gewaschen, mit Ethanol substituiert, gefolgt von aseptischer Trocknung unter vermindertem Druck, wobei ein medizinisches Polymergel in Form eines trockenen Bahnenmaterials erhalten wurde.
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein medizinisches Polymergel (siehe nachstehende Formel (X)) hergestellt, umfassend PVA-Gel als durch Wasser quellendes Polymergel, -CH2-CH(OH)-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO- als Spacer und Acrinol (ACR) als Arzneistoff.
  • Figure 00400001
  • Acrinol (361 mg; 1 mmol) und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) wurden in DMF (50 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (300 mg; 3 mmol), und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde danach mit Diethylether ausgefällt, gefolgt von Trocknen unter vermindertem Druck, wobei Suc-ACR (250 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 70%.
  • Die in Beispiel 9 hergestellten aminierten PVA-Gelperlen (100 mg) wurden in einer wässrigen 0,05 M NaHCO3-Lösung (10 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Suc-ACR (4 mg; 10 μmol) und EDC·HCl (96 mg; 0,5 mmol) und Rühren über Nacht bei 4°C. Nach ausreichendem Waschen in Wasser wurde mit Ethanol substituiert, gefolgt von aseptischer Trocknung unter vermindertem Druck, wobei ein medizinisches Polymergel in Form von Perlen erhalten wurde.
  • Vergleichsbeispiel 7
  • Gemäß dem folgenden Verfahren wurde ein kristallines Cellulosepulver mit einem immobilisierten Arzneistoff (siehe nachstehende Formel (XI)) hergestellt, umfassend kristallines Cellulosepulver als Träger, -CH2-CH(OH)-CH2- als Spacer, -Ala-Ala-Phe- als spaltbaren Rest und Gentamycin (GM) als Arzneistoff. Cellulose(O)-CH2-CH(OH)-CH2-Ala-Ala-Phe-(NH)GM (XI)
  • Das kristalline Cellulosepulver (CF-1, Whatman; 5 g) wurde in einem Lösungsgemisch aus einer wässrigen 1 N NaOH-Lösung (50 ml) und Dioxan (50 ml) dispergiert, gefolgt von Zugabe von Epichlorhydrin (10 ml) und 3-stündigem Rühren bei 40°C. Nach gründlichem Waschen wurde eine wässrige 0,05 M NaHCO3-Lösung von Ala-Ala-Phe (31 mg; 0,1 mmol), hergestellt durch Festphasensynthese, zur gewaschenen Lösung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach ausreichendem Waschen in Wasser wurde die Substitution mit Dioxan durchgeführt, gefolgt von Zugabe von HOSu (115 mg; 1 mmol) und DCC (210 mg; 1 mmol) und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Nach ausreichendem Waschen in Methanol wurde GM (75 mg; 0,1 mmol), gelöst in PB (10 ml), zugegeben und die Lösung über Nacht bei 4°C gerührt. Nach ausreichendem Waschen in physiologischer Salzlösung wurde kristallines Cellulosepulver mit dem immobilisierten Arzneistoff erhalten.
  • Testbeispiel 3
  • Arzneistofffreisetzungstest mit Elastase
  • Das in Beispiel 8 oder Vergleichsbeispiel 5 hergestellte trockene Bahnenmaterial (in Form einer Scheibe mit 3 cm Durchmesser) wurde in PBS (50 ml; 20 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, 0,15 M NaCl enthaltend) getaucht, und unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur wurden Aliquote des Überstandes nach einer festgelegten Zeitspanne gesammelt. Ausserdem wurde Elastase (Schweinepankreas, hergestellt von Biozyme Lab. Ltd.) zur PBS-Lösung in Endkonzentrationen von 10, 1, 0,1 U/ml zugegeben. Dann wurden Proben des Überstandes nach einer festgelegten Zeitspanne aufgenommen. Die Menge von Mafenid in den Proben wurde mittels HPLC analysiert. Vor und nach der Zugabe von Elastase wurde die Menge an Mafenid im Überstand bestimmt. Es wurde keine Freisetzung von Mafenid vor der Zugabe von Elastase im trockenen Bahnenmaterial aus Beispiel 8 beobachtet. Abhängig von der Elastasemenge wurde jedoch eine schnelle Freisetzung von Mafenid nach der Zugabe von Elastase beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde sogar nach der Zugabe von Elastase im trockenen Bahnenmaterial aus Vergleichsbeispiel 5 nur eine geringfügige Freisetzung von Mafenid beobachtet.
  • Testbeispiel 4
  • Arzneistofffreisetzungstest mit einer Pseudomonas aeruginosa Kulturbrühe
  • Pseudomonas aeruginosa wurde über Nacht in einer trockenen Nährbrühe (hergestellt von Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) kultiviert, gefolgt von 15-minütiger Zentrifugation bei 12.000 Upm, um den Überstand zu erhalten. Ein 5 ml Anteil des Überstandes wurde mit den in Beispiel 9 (Vergleich) oder Vergleichsbeispiel 6 hergestellten Perlen (100 mg) bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubiert. Die Menge des in den Überstand freigesetzten Acrinols wurde aufgrund der Extinktion bei 410 nm bestimmt. Die Menge des aus den Perlen aus Beispiel 9 (Vergleich) freigesetzten Acrinols betrug 5 μmol, während aus den Perlen aus Vergleichsbeispiel 6 keine Freisetzung von Acrinol beobachtet wurde.
  • Testbeispiel 5
  • Arzneistofffreisetzungstest mit einer Enzymlösung
  • Zu einem 0,5 g Anteil jedes der medizinischen Polymergele (in durch Wasser gequollenem Zustand) aus den Beispielen 10 (Vergleich), 11 und 12 und des kristallinen Cellulosepulvers mit dem immobilisierten Arzneistoff aus Vergleichsbeispiel 7 wurden 500 μl 10 mM Phosphatpuffer mit 0,15 M NaCl (PBS, pH 7,4) und 1% Trypsin (Difco 1 : 250) PBS-Lösung (100 μl) zugegeben und 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wurde der Überstand nach der Zentrifugation aufgenommen und als Testlösung bezeichnet.
  • Test zur Erzeugung von Zonen mit Wachstumsinhibierung von Staphylococcus aureus
  • Über Nacht in einem Gehirn-Herz-Infusionsmedium (hergestellt von Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) kultivierte Staphylococcus aureus wurden gleichförmig mit 5 × 105 KbE/Platte auf einer Gehirn-Herz-Infusions-Agarmediumplatte (Durchmesser 10 cm) inokuliert. Eine 8 mm Filterscheibe zur Beurteilung der Arzneistoffwirksamkeit wurde zunächst in 75 μl einer Testlösung getaucht. Die Scheibe wurde auf die mit Staphylococcus aureus inokulierte Platte gelegt, gefolgt vom Anlegen einer Kultur über Nacht bei 37°C. Aufgrund der Wachstumsinhibierung von Staphylococcus aureus wurde eine Zone an der Peripherie der mit Testlösung getränkten Filterscheibe erzeugt. Dann wurde der Durchmesser der Zone gemessen. Die Durchmesser mit den Testlösungen der medizinischen Polymergele der Beispiele 10 (Vergleich), 11 und 12 betrugen 9 mm, 16 mm beziehungsweise 10 mm. Im kristallinen Cellulosepulver aus Vergleichsbeispiel 7 und in den Kontrollgruppen der medizinischen Polymergele der Beispiele 10 (Vergleich) bis 12 mit Zugabe von 100 μl PBS anstelle von 100 μl 1%-iger Trypsin-PBS-Lösung wurde keine Zone der Wachstumsinhibierung beobachtet.
  • Testbeispiel 6
  • Zusammen mit einem Collagenschwamm (Koken Kabushiki Kaisha) wurde Pseudomonas aeruignosa (107 KbE) oder Staphylococcus aureus (109 KbE) auf Wunden mit voller Dicke (2 cm × 2 cm) auf dem Rücken der Ratte inokuliert. Die Collagenschwämme wurden 24 Stunden später bei Pseudomonas aeruginosa, beziehungsweise 48 Stunden später bei Staphylococcus aureus entfernt, und die Wunden wurden mit physiologischer Salzlösung gewaschen. Auf den mit Pseudomonas aeruingosa inokulierten Wunden wurde das medizinische Polymergel aus Beispiel 11 aufgetragen, während auf den mit Staphylococcus aureus inokulierten Wunden das medizinische Polymergel aus Beispiel 10 (Vergleich) aufgetragen wurde. Vierundzwanzig Stunden später wurden Gewebe von den Wunden gesammelt. Diese wurden dann homogenisiert. Ein Teil der homogenisierten Gewebe wurde nacheinander mit PBS verdünnt, und die erhaltene Gewebelösung wurde gleichmäßig auf einer Gehirn-Herz-Infusions-Agarmediumplatte (Durchmesser 10 cm) inokuliert. Aufgrund der Anzahl der in einer Übernachtkultur bei 37°C erzeugten Kolonien wurde die Anzahl der Bakterien im Gewebe berechnet. Die Anzahl der Bakterien in den Wunden, auf denen das medizinische Polymergel aus Beispiel 11 aufgetragen war, betrug 6,7 × 104 ± 8,9 × 104 KbE/g Gewebe, während die Anzahl der Bakterien im Gewebe vor der Anwendung 1,1 × 108 ± 2,0 × 107 KbE/g Gewebe betrug. Beim Vergleich wurde eine offensichtliche Verringerung der Bakterienzahl beobachtet. Die Anzahl der Bakterien in den Wunden, auf denen das medizinische Polymergel aus Beispiel 10 (Vergleich) aufgetragen war, betrug 1,2 × 106 ± 1,1 × 106 KbE/g Gewebe, während die Anzahl der Bakterien im Gewebe vor der Anwendung 2,2 × 107 ± 4,9 × 106 KbE/g Gewebe betrug. Beim Vergleich wurde eine offensichtliche Verringerung der Bakterienzahl beobachtet.
  • Die Testbeispiele zeigen an, dass das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung ein Arzneistofffreisetzungsvermögen ausübt, das von der Menge des vorhandenen Enzyms abhängt, da es offensichtlich die Verringerung der Bakterienzahl in Wunden mit bakterieller Infektion bei Tieren bewirkt.
  • Die in der Beschreibung verwendeten Abkürzungen der einzelnen Aminosäurereste sind im folgenden angegeben:
    Ala: L-Alaningruppe
    Arg: L-Arginingruppe
    Asn: L-Asparagingruppe
    Asp: L-Asparaginsäuregruppe
    Cys. L-Cysteingruppe
    Gln: L-Glutamingruppe
    Glu: L-Glutaminsäuregruppe
    Gly: Glycingruppe
    His: L-Histidingruppe
    Ile: L-Isoleucingruppe
    Leu: L-Leucingruppe
    Lys: L-Lysingruppe
    Phe: L-Phenylalaningruppe
    Pro: L-Prolingruppe
    Ser: L-Seringruppe
    Thr: L-Threoningruppe
    Trp: L-Tryptophangruppe
    Tyr: L-Tyrosingruppe
    Val: L-Valingruppe
    Nle: L-Norleucingruppe
  • In der vorliegenden Beschreibung wird die Aminosäuresequenz eines Peptids gemäß dem gebräuchlichen Verfahren dargestellt; der Aminosäurerest am N-Ende befindet sich auf der linken Seite, während sich der Aminosäurerest am C-Ende auf der rechten Seite befindet. Aminosäuren mit D-Konfiguration werden mit ihren Abkürzungen, gefolgt vom Symbol (D), dargestellt.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Da das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung ein Arzneistofffreisetzungsvermögen ausübt, das von der Menge des vorhandenen Enzyms abhängt, kann das Gel eine therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneistoffs nur an einer fokalen Läsion, an der das Enzym erzeugt wird, freisetzen. Das medizinische Polymergel der vorliegenden Erfindung ist verwendbar als Strukturbestandteil für Wundverbände, Klebestoffe für biologische Gewebe, haftungsverhindernde Mittel, Knochenverstärkungsmittel und Arzneistoffe freisetzendes Material. Zur Behandlung von Entzündung und Heilung und deren Förderung kann das Gel bei Wundstellen, einschließlich allgemeinen Wunden, wie Kratzer und Schnitt; künstlichen dermalen Defekten, wie Dermatomwunden und Dermabrasionswunden; Operationswunden, wie Schnitt; Verbrennung; Geschwüren und Wundliegen, angewendet werden. Ausserdem kann das Gel auch zum Kleben von Wunden nach der Operation, zur Verhinderung der Haftung von Wunden an anderen Geweben nach der Operation, zur Knochenverstärkung bei Osteoporose und Knochenfraktur und zur Behandlung von malignem Neoplasmen angewendet werden
  • Wundverbände, die als Strukturmaterial das durch Wasser quellende Polymergel (II) der vorliegenden Erfindung umfassen, können bei einem Patienten mit Wunden, wie Schnitt, Verbrennung und Wundliegen, zur Behandlung und Förderung der Heilung der Wunden des Patienten angewendet werden. Während der Anwendung kann der Zustand der Wunden ohne Abnehmen der Verbände beobachtet werden, so dass die Verbände zur Kontrolle der Wunden sehr gut verwendbar sind, wodurch die Anzahl der Verbandwechsel verringert werden kann.

Claims (10)

  1. Medizinisches Polymergel, hergestellt durch Immobilisieren eines Arzneistoffs über einen spaltbaren Rest mit der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, und einen Spacer, auf einem durch Wasser quellenden Polymergel mit einer Sequenz der folgenden allgemeinen Formel (I): A-B-C-D (I) , wobei A das durch Wasser quellende Polymergel darstellt, B den Spacer darstellt; C den spaltbaren Rest mit der Hauptkette, spaltbar durch die enzymatische Umsetzung, darstellt; und D den Arzneistoff darstellt, wobei das durch Wasser quellende Polymergel ein durch Wasser quellendes Polymergel ist, hergestellt durch kovalente Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls mit einem Vernetzungsmittel der folgenden allgemeinen Formel (II): R1HN-(CH2)n-NHR2 (II) wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 18 bedeutet; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 bedeuten oder einen Salz davon.
  2. Medizinisches Polymergel nach Anspruch 1, wobei der Spacer eine Molekülkette mit einer Gesamtzahl an in der Hauptkette enthaltenen Kohlenstoffatomen, Stickstoffatomen und Sauerstoffatomen von über 4 ist.
  3. Medizinisches Polymergel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der spaltbare Rest mit der Hauptkette, spaltbar durch eine enzymatische Umsetzung, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Val-Pro-Arg-, -(Ala)2-Pro-Val-, -Ala-Gly-Phe-, -(Ala)3-, -Asp-Glu-, -(Ala)2-Phe-, -(Ala)2-Pro-Phe-, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -(Arg)2- und -Phe-Arg-.
  4. Medizinisches Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Polysaccharid mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls ein Salz der Alginsäure oder ein Salz der Hyaluronsäure ist.
  5. Medizinisches Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Salz des Vernetzungsmittels das N-Hydroxysuccinimidsalz ist.
  6. Medizinisches Polymergel nach Anspruch 5, wobei das N-Hydroxysuccinimidsalz des Vernetzungsmittels ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminoethan, dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminohexan, dem 4N-Hydroxysuccinimidsalz von N,N-Di(lysyl)-diaminoethan und dem 3N-Hydroxysuccinimidsalz von N-(Lysyl)-diaminohexan.
  7. Durch Wasser quellendes Polymergel, hergestellt durch kovalente Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls mit einem Vernetzungsmittel der folgenden allgemeinen Formel (II): R1HN-(CH2)n-NHR2 (II) wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 18 bedeutet; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 bedeuten oder einem Salz davon.
  8. Durch Wasser quellendes Polymergel nach Anspruch 7, wobei das Polysaccharid mit einer Carboxylgruppe innerhalb des Moleküls ein Salz der Alginsäure oder ein Salz der Hyaluronsäure ist.
  9. Durch Wasser quellendes Polymergel nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Salz des Vernetzungsmittels das N-Hydroxysuccinimidsalz ist.
  10. Durch Wasser quellendes Polymergel nach Anspruch 9, wobei das N-Hydroxysuccinimidsalz des Vernetzungsmittels ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminoethan, dem 2N-Hydroxysuccinimidsalz von Diaminohexan, dem 4N-Hydroxysuccinimidsalz von N,N'-Di(lysyl)-diaminoethan und dem 3N-Hydroxysuccinimidsalz von N-(Lysyl)-diaminohexan.
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