DE69531835T2

DE69531835T2 - Absperrvorrichtung zur geregelten abgabe einer arznei aus einer patientenaktivierten austragevorrichtung

Info

Publication number: DE69531835T2
Application number: DE69531835T
Authority: DE
Inventors: M. Reid RUBSAMEN; J. Lester LLOYD; T. Eric JOHANSSON
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1994-10-28
Filing date: 1995-10-27
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2015-10-28
Also published as: EP0790843A1; EP0790843B1; CA2203125A1; US5735263A; EP0790843A4; AU4013995A; WO1996013293A1; EP1325761A1; DE69531835D1; AU703166B2; US5507277A; JPH10508231A

Description

Diese Erfindung betrifft allgemein die Steuerung des Zugangs zu Arzneistoffen, die in einer Arzneistoffabgabevorrichtung enthalten sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein mikroprozessorgesteuertes Sperrsystem, das einen Zugang zu einem narkotischen Arzneistoff nur an einen vorgesehenen Anwender erlaubt, der eine eindeutig kodierte maschinenlesbare Zugangsvorrichtung besitzt, die spezifisch von einem Sperrsystem an einer Arzneistoffabgabevorrichtung zur intrapulmonalen Arzneistoffabgabe gelesen wird.
Der gesteuerte Zugang zu einem Arzneistoff oder einem Medikament ist in Fällen, bei denen der Arzneistoff ein Narkotikum oder für einen nicht vorgesehenen Anwender potenziell toxisch ist, von größter Wichtigkeit. Ein Anwender, für den der Arzneistoff nicht vorgesehen ist, wie z. B. ein Kind, kann durch einen solchen Zugang verletzt werden. Im Fall von Narkotika, bei denen die Anwendung des Arzneistoffs sehr stark eingeschränkt ist, ist eine unbeabsichtigte Verwendung nicht nur potenziell gefährlich, sondern auch illegal.
Die Verabreichung eines Arzneistoffs bei Bedarf (z. B. eines Narkotikums, eines Analgetikums oder eines Therapeutikums, wie z. B. Insulin), die es dem Patienten erlaubt, die Verabreichung seines Medikaments zu steuern, hat sich als effektives Verfahren zur Aufrechterhaltung wirksamer Blutkonzentrationen des Arzneistoffs erwiesen oder sie ermöglicht einen schnellen Konzentrationsanstieg des Arzneistoffs für eine schnelle physiologische Wirkung.
Eine Narkotikumtherapie bildet die Hauptstütze der Schmerzkontrolle. Diese Arzneistoffe können in vielen Formen an Patienten mit nachoperativen Formen und anderen Formen akuter und chronischer Schmerzen verabreicht werden. Morphin, eines der ältesten Narkotika, ist zur Verabreichung in Tablettenform oder in injizierbarer Form verfügbar. Fentanyl, ein synthetisches Narkotikum, wurde erstmals 1960 von Paul Janssen synthetisiert und es stellte sich heraus, dass es 150 mal wirksamer ist als Morphin (Theodore Stanley, „The History and Development of the Fentanyl Series", Journal of Pain and Symptom Management 7, 3 (Ergänzung), S3 bis S7 (1992)]. Fentanyl und die damit verwandten Stoffe Sufentanyl und Alfentanyl sind für die Abgabe durch Injektion verfügbar. Darüber hinaus ist Fentanyl zur Verabreichung durch ein transdermales Abgabesystem in Form eines Hautpflasters verfügbar [Duragesic^TM (Fentanyl-Transdermalsystem) Packungseinsatz, Janssen Pharmaceutica, Piscataway, NJ 08855, Jan. bis Jun. 1991].
Ein Merkmal des synthetischen Narkotikums Fentanyl besteht darin, dass es eine kürzere Zeit bis zum Wirkungsbeginn und eine kürzere Wirkdauer als Morphin aufweist. Dies macht Fentanyl zu einem nützlichen Arzneistoff für die Kontrolle akuter Schmerzen. Gegenwärtig wird Fentanyl für die Kontrolle von akuten Schmerzen typischerweise durch eine intravenöse Injektion verabreicht. Obwohl Fentanyl mit einem Transdermalpflaster verabreicht werden kann, ist die transdermale Abgabe von Fentanyl für eine Langzeitverabreichung des Arzneistoffs gestaltet und kann für einen Kurzzeiteffekt nicht schnell eine Peak-Konzentration erreichen.
Eine Alternative zur Abgabe von Narkotika durch Injektion ist die Abgabe durch Einatmen. Es wurde gezeigt, dass Morphin [J. Chrusbasik et al, „Absorption and Bioavallability of Nebulized Morphine", Br. J. Anaesth. 61, 228–30 (1988)], Fentanyl [M. H. Worsley et al., „Inhaled Fentanyl as a Method of Analgesia", Anaesthesia 45, 449–51 (1990)] und Sufentanyl [A. B. Jaffe et al., "Rats Self-administer Sufentanyl in Aerosol Form", Psychopharmacology 99, 289– 93 (1989)] als Aerosole in die Lunge abgegeben werden können. Die von Worsley beschriebene Pilotstudie legte nahe, dass „eingeatmetes Fentanyl ein effektives, sicheres und bequemes Analgesieverfahren ist, das einer weiteren Untersuchung lohnt".
Das Einatmen eines wirksamen synthetischen narkotischen Aerosols stellt einen Mechanismus für die nicht-invasive Abgabe schnell wirkender Bolusportionen eines Narkotikums dar. Die Verabreichung von mehreren Bolusportionen eines Narkotikums nach Bedarf, die mit einer gesteuerten intravenösen Basisinfusion eines Narkotikums gekoppelt ist, wird als „patientengesteuerte Analgesie" (PCA) bezeichnet und es wurde gefunden, dass es sich dabei um ein sehr wirksames Mittel der postoperativen Schmerzkontrolle handelt.
Die Analgesie nach Bedarf wurde erstmals 1968 durch Schetzer eingeführt, der zeigte, dass es sich dabei um einen wirksamen Mechanismus zur Behandlung postoperativer Patienten handelte [Maureen Smythe, „Patient-Controlled Analgesia: A Review", Pharmacotherapy, 12, 2, 132–43 (1992)]. Vor der Verfügbarkeit einer patientengesteuerten Analgesie bestand das Paradigma für die postoperative Schmerzkontrolle aus periodischen intramuskulären Injektionen eines Narkotikums. Der Zyklus, der darin besteht, dass der Patient, der einen Schmerz empfindet, die Krankenschwester ruft, die den Arzneistoff finden und dann an das Bett zur Verabreichung bringen muss, führt zu einer suboptimalen postoperativen Schmerzkontrolle [Philip Shade, „Patient-controlled Analgesia: Can Client Education Improve Outcomes?", Journal of Advanced Nursing 17, 408–13 (1992)]. Es wurde gezeigt, dass die postoperative Schmerzkontrolle durch eine periodische Verarbreichung eines Narkotikums für viele der Patienten, die mit den mehr als 21 Millionen chirurgischen Eingriffen in den Vereinigten Staa ten jedes Jahr behandelt werden, ein großtenteils uneffekrtives verfahren der Schmerzkontrolle darstellt [John Camp, „Patient Controlled Analgesia", AFP, 2145–2150 (1991)]. Studien pharmakokinetischer Daten therapeutischer Narkotika haben gezeigt, dass selbst dann, wenn jeder Patient zuverlässig postoperativ eine konstante Dosis eines Narkotikums erhält, die Variabilität bei den Patienten einen solchen Ansatz fundamental schwach und potenziell gefährlich macht [L. E. Mather, „Pharmacokinetics and Patient-Controlled Analgesia", Acta Anaesthesiologica Belgica, 43, 1, 5–20 (1992)].
Die erste kommerzielle Vorrichtung zur automatischen Bereitstellung einer intravenösen patientengesteuerten Analgesie wurde in der Mitte der 1970'er Jahre in Wales entwickelt. Diese Vorrichtung, der Cardiff-Palliator (Graesby Medical Limited, Vereinigtes Königreich), ist der Vorgänger zahlreicher gegenwärtig erhältlicher computergesteuerter und patientengesteuerter intravenöser Analgesiepumpen [Elizabeth Ryder, „All about Patient-Controlled Analgesia", Journal of Intravenous Nursing 14, 372-81 (1991)). Studien unter Verwendung dieser computergesteuerten intravenösen Narkotikalnfusionspumpen haben gezeigt, dass kleine Dosierungen von Narkotika, die nach Bedarf vom Patienten gegeben werden, im Vergleich zu einer periodischen intramuskulären Verabreichung dieser Arzneistoffe eine überlegene Schmerzlinderung bereitstellten [Morton Rosenburg, „Patient-Controlled Analgesia", J. Oral Maxillofac. Surg. 50, 386–89 (1992)].
Diese computergesteuerten Pumpen ermöglichten typischerweise die Programmierung vier verschiedener Parameter: 1) Die intravenöse Grundinfusionsgeschwindigkeit an Narkotikum; 2) der Bolus des Narkotikums, der bei jedem Bedarf des Patienten abgegeben wird; 3) die maximal zulässige stündliche Gesamtdosis an Narkotikum; und 4) der Sperrzeitraum zwischen den Dosierungen. Eine typische Programmierung für eine postoperative Schmerzkontrolle mit intravenösem Fentanyl könnte eine Grundinfusionsgeschwindigkeit von 20 μg/Stunde, eine Bolusbedartsdosis von 20 μg, eine maximale stündliche Dosierung von 180 μg und ein Sperrzeitraum zwischen den Dosierungen von 5 min sein. In einer Studie von 30 Patienten, die bezüglich postoperativer Schmerzen mit einer intravenösen patientengesteuerten Fentanylanalgesie behandelt wurden, wurde gefunden, dass die minimale wirksame Konzentration (MEC) von Fentanyl im Blut, die erforderlich war, um eine Schmerzlinderung in der Gruppe der Patientenstudien zu erreichen, im Bereich von 0,23 bis 1,18 ng/ml lag. Eine klinisch signifikante Atemdepression wurde in dieser Studie nicht beobachtet, was mit veröffentlichten Daten konsistent ist, die zeigen, dass typischerweise eine Fentanylkonzentration im Blut von 2 ng/ml erforderlich ist, um die Atemgeschwindigkeit zu vermindern [Geoffrey Gourlay et al., „Fentanyl Blood Concentration – Analgesic Response Relationship in the Treatment of Postoperative Paln", Anesth. Analg. 67, 329–37 (1988)].
Die Verabreichung eines Narkotikums zur Schmerzkontrolle ist potenziell gefährlich, da Überdosierungen von Narkotika Komplikationen wie z. B. eine Atemdepression verursachen. Die Atemgeschwindigkeit des Patienten wird durch die Verabreichung von Narkotika vermindert. Diese Verminderung der Atemgeschwindigkeit kann nicht mit einer Änderung des Atemvolumens in Zusammenhang gebracht werden [Miller, Anesthesia (2. Auflage), Churchill Livingston, 1, 762]. Die vier programmierbaren Parameter, die bei computergesteuerten intravenösen patientengesteuerten Analgesie-Infusionspumpen verfügbar sind, müssen so ausgewählt werden, dass die Wahrscheinlichkeit einer Überdosierung des Narkotikums minimiert wird. Die bevorzugte Technik besteht darin, die Grundinfusionsgeschwindigkeit relativ niedrig einzustellen und diese Geschwindigkeit auf der Basis der Häufigkeit zu erhöhen, mit welcher der Patient den Bolus-Anforderungsknopf drückt, um sich selbst zusätzlichen Arzneistoff zu verabreichen.
Solange der Patient der oder die einzige ist, der bzw. die den Anforderungsknopf drückt, ist eine Atemdepression unwahrscheinlich. Es gab jedoch dokumentierte Fälle aus der Familie und von Freunden des Patienten, die den Narkotikum-Anforderungsknopf gedrückt haben, z. B. während der Patient schlief [Robert Rapp et al., „Patient-controlled Analgesia: A Review of the Effectiveness of Therapy and an Evaluation of Currently Avallable Devices", DICP, The Annals of Pharmacotherapy, 23, 899–9040 (1989)].
Bei der patientengesteuerten Analgesie besteht das Problem, dass sie gegenwärtig unter Verwendung einer intravenösen Infusionspumpe durchgeführt werden muss. Dies erfordert, dass ein Dauerkatheter in der Vene des Patienten angeordnet werden muss, und dass der Patient immer ein relativ raumgreifendes System mit sich führen muss, um eine Grundinfusion eines intravenösen Narkotikums zu erhalten, und um je nach Bedarf eine periodische Selbstverabreichung eines Bolus von zusätzlichem Narkotikum zu ermöglichen, um den sich ändernden Bedarf des Patienten bezüglich des Arzneistoffs zu berücksichtigen. Es wurde eine tragbare PCA-Vorrichtung beschrieben, die eine armbanduhrenartige Schnittstelle umfasst [D. J. Rowbotham, „A Disposable Device for Patient-Controlled Analgesia with Fentanyl", Anaesthesia 44, 922-24 (1989)]. Dieses System umfasst einige der Merkmale der computergesteuerten programmierbaren PCA-Infusionspumpen, wie z. B. die Grundinfusionsgeschwindigkeit und die Menge jedes Bolus. Dieses System, dass die Verwendung eines intravenösen Katheters umfasste, wie er in größeren Infusionspumpen verwendet wird, umfasste jedoch keine Vorkehrungen, um die tatsächliche Dosis des an den Patienten im Laufe der Zeit verabreichten Fentanyls genau aufzuzeichnen.
Obwohl Fentanyl mit einem Transdermalptaster verbra werden kann, wurde gefunden, dass dieses Verfahren für eine postoperative Schmerzkontrolle suboptimal ist [K. A. Lehmann et al., „Transdermal Fentanyl for the Treatment of Paln alter Major Urological Operations, Eur. J. Clin. Pharmacol. 21, 17–21 (1991)]. Lehmann hat gefunden, dass die niedrige Dosis eines Narkotikums, das durch transdermales Fentanyl bereitgestellt wird, unzureichend war, um die Schmerzen bei vielen dieser Patienten zu erleichtern, und dass die Erhöhung der Grundinfusionsgeschwindigkeit des Pflasters bei einigen Patienten das Risiko einer signifikanten Atemdepression hervorrufen würde. Darüber hinaus betont Lehmann, dass dann, wenn eine solche Komplikation im Zusammenhang mit der Abgabe eines Narkotikums durch ein Transdermalpflaster auftreten würde, die Infusion nicht schnell genug gestoppt werden könnte, da das durch das Transdermalpflaster erzeugte „kutane Fentanyldepot" zu einer Fortsetzung der Narkotikuminfusion selbst nach der Entfernung des Pflasters führen würde.
Die Abgabe von Fentanyl durch ein Aerosol, das im Zusammenhang mit einer nicht invasiv abgegebenen lange wirkenden Zubereitung eines Narkotikums, wie z. B. von oralem Morphin mit langsamer Freisetzung oder einem Fentanyl-Transdermalpflaster verwendet wird, stellt ein Mittel für einen nicht invasive Verabreichung einer Grundrate eines Narkotikums und von schnell wirkenden Bolusportionen eines Narkotikums an einen ambulanten Patienten bereit.
Bei der Aerosolabgabe von Fentanyl, die vorstehend beschrieben worden ist, besteht das Problem, dass zur Verabreichung des Arzneistoffs ineffiziente und raumerfüllende Vernebelungsvorrichtungen verwendet werden müssen. Darüber hinaus funktionieren diese Vernebelungsvorrichtungen dadurch, dass der Arzneistoff in wässriger Lösung von einem offenen Vorrat verabreicht wird und dass sich der Dampf altgemein verteilen und das Potenzial einer Überdosierung erzeugen kann, und zwar aufgrund eines Mangels einer reproduzierbaren Aerosolabgabe. Darüber hinaus sind ein Missbrauch durch Diebstahl des Fentanyls in wässriger Phase und ein anschließendes unautorisiertes Umverpacken dieser von Vorschriften betroffenen Substanz in einer wässrigen injizierbaren Form möglich.
Da in der heutigen Zeit der größte Teil der Chirurgie bei ambulanten Patienten durchgeführt wird und da diese Patienten häufig schnell aus dem Krankenhaus entlassen werden, und da die patientengesteuerte Analgesie als bevorzugtes Verfahren der postoperativen Schmerzkontrolle identifiziert worden ist, ist es erwünscht, ein sicheres, wirksames und zugangsgesteuertes Verfahren zur nicht-invasiven ambulanten patientengesteuerten Analgesie zur Verfügung zu haben.
Die GB-A-2 262 452 beschreibt ein Arzneistottabgabesystem, bei dem kodierte Stifte an einer Arzneistoffnachfülleinheit angebracht sind. Die kodierten Stifte aktivieren ein Abfühlmittel, das die Freisetzung von Arzneistoffpulver steuert.
Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Beschränken des Zugangs zu einer Freisetzung eines vernebelten Arzneistoffs bereitgestellt, umfassend:

(a) Bereitstellen einer Kommunikation zwischen einem eindeutig kodierten Schlüssel und einer Sperre, wobei die Sperre mindestens eine Komponente einer handgehaltenen, in sich geschlossenen Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung ist und die Freisetzung eines Aerosols von der handgehaltenen, in sich geschlossenen Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung verhindert, und wobei der Schlüssel eine Vorrichtung ist, die von der Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung unabhängig ist;
(b) Lesen eines eindeutigen Codes von dem Schlüssel durch die Sperre;
(c) Vergleichen des eindeutigen Codes mit einem Code der Sperre;
(d) Ermöglichen eines Zugangs zu einer Dosierung eines Arzneistoffs in der in sich geschlossenen Arzneistoffabgabevorrichtung durch Senden eines elektronischen Signals zu einer Steuereinrichtung, welche die Aktivierung der Vorrichtung ermöglicht, wenn die eindeutigen Codes des Schlüssels und der Sperre übereinstimmen; und
(e) Entfernen des Schlüssels von der Arzneistoffabgabevorrichtung nach dem Zugang zur Freisetzung, wodurch eine darauf folgende Freisetzung einer Dosierung verhindert wird, bis der Schlüssel der Sperre zum erneuten Lesen wieder bereitgestellt wird.

Gemäß eines zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneistoffausgabe-Sicherheitssystem bereitgestellt, umfassend:
eine Arzneistoffabgabevorrichtung zum Abgeben einer vernebelten Formulierung zum Einatmen, umfassend:
einen Behälter, der eine analgetische Arzneistoffformulierung enthält;
eine Verhinderungsvorrichtung, die einen Zugang zu der analgetischen Arzneistoffformulierung verhindert, bis die Vorrichtung durch ein elektronisches Signal aktiviert wird;
eine Sperre, welche die Verhinderungsvorrichtung beim Empfangen eines eindeutigen Codes aktiviert; und
eine Arzneistoffausgabekomponente, welche die Formulierung zum Einatmen vernebelt; und
einen Schlüssel, der einen eindeutigen Code an die Sperre sendet, wobei der Schlüssel von der Arzneistoffabgabevorrichtung unabhängig ist und von der Arzneistoffabgabevorrichtung zur Deaktivierung der Verhinderungsvorrichtung nach jeder Aerosolausgabe entfernt werden kann, und dass der Schlüssel ferner zum Senden des eindeutigen Codes an die Sperre der Arzneistoffabgabevorrichtung für eine weitere Freisetzung von vernebelter Formulierung wieder angebracht werden kann.
In der nachstehend beschriebenen und veranschaulichten Ausführungsform der Arzneistoffabgabevorrichtung umfasst die Vorrichtung eine Verpackung, die ein Medikament enthält, wobei die Verpackung so konstruiert ist, dass es schwierig ist, die Verpackung zu öffnen, ohne einen Sensor auf der Verpackung mit einem damit zusammenpassenden Aufnahmeteil zu kontaktieren (wie z. B. einem serialisierten Halbleiter), der dem Patienten gehört, für den das Medikament vorgesehen ist. Das zusammenpassende Aufnahmeteil trägt einen maschinenlesbaren Code, der die Identität des Patienten angibt, die mit der Verpackung zusammenpasst, welche das Medikament enthält. Das In-Kontakt-Bringen des Verpackungssensors mit dem serialisierten Halbleiter stellt ein Verschlüsselungsmerkmal bereit, das dem Patienten einen Zugang zu dem Medikament erlaubt.
Ein besonderes und bevorzugtes Mittel, das es der Verpackung ermöglicht, durch den Patienten aktiviert zu werden, das hier als Touch Serial Number (Berührungsseriennummer) (TSN, von Dallas Semiconductor hergestellt) bezeichnet wird, umfasst einen Halbleiter, der mit einem Vorrichtungsfamiliencode, einer eindeutigen 48 Bit Seriennummer, kodiert ist (die 2,8 × 10¹⁴ mögliche Kombinationen bereitstellt), und ein cyclisches Redundanzprüfungsbyte (nachstehend als CRC-Byte) umfasst, die sich in einem Metallbehälter befinden. Die Vorderfläche des Behälters dient als ein elektrischer Kontakt, während die Rück- und Seitenflächen des Behälters als der andere elektrische Kontakt dienen und eine serielle 2-Draht-Schnittstelle bereitstellen, die eine Rücksetzung des zusammenpassenden Aufnahmeteils, einen Befehlsausdruck, der in die TSN geschrieben wird und das Lesen von Daten von der TSN ermöglicht.
Eine TSN wird vorzugsweise an ein Mittel (wie z. B. ein Armband oder eine Plakette) angebracht, das es dem Patienten ermöglicht, die TSN zu tragen. Die Verpackung, welche das Medikament enthält, umfasst einen Mikrocomputer, der mit dem Familiencode, der Seriennummer und dem CRC-Byte der übereinstimmenden TSN kodiert ist, sowie eine serielle TSN-kompatible Zugriffsstelle für den Kontakt mit der TSN.
Das Programmieren des Mikrocomputers wird durch Einstellen des Mikrocomputers auf den „Lern"-Modus mit einem Befehl erreicht, der durch den Computer über die serielle Zugriffsstelle der Verpackung gesendet wird. Die TSN wird dann mit der seriellen Zugriffsstelle der Verpackung in Kontakt gebracht, so dass der Mikrocomputer innerhalb der Verpackung die Daten der TSN lesen und die Daten in dem internen nicht-fluchtigen Speicher des Mikrocomputers speichern kann.
In einem bevorzugten Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung stehen dem Anwender nach dem Einschalten der Verpackung etwa 3 Sekunden zur Verfügung, um sein oder ihr TSN mit der seriellen Zugriffsstelle zu verbinden. Die Verpackung wird dann ein Rücksetzsignal von der TSN-Zugriffsstelle senden. Wenn keine TSN angebracht ist, dann wird keine Bestätigung des Rücksetzsignals stattfinden, die Verpackung wird eine Fehlermeldung anzeigen und die Aktivierung des Arzneistoffabgabemechanismus stoppen. Wenn an der Verpackung eine TSN angebracht ist, dann wird das Rücksetzsignal bestätigt. Der Mikrocomputer der Verpackung wird zuerst durch Senden eines „Lese"-Befehlsbytes zu dem TSN antworten. Der Mikrocomputer liest dann die nächsten 64 Bit von dem ROM der TSN. Nachdem jedes Byte gelesen worden ist, wird es mit dem entsprechenden Seriennummernbyte verglichen, das in der Arzneistoffabgabevorrichtung vorprogrammiert worden ist. Wenn ein Vergleich fehlschlägt, wie z. B. dann, wenn eine ungültige TSN oder keine TSN mit der seriellen Zugriffsstelle kontaktiert worden ist, dann wird der Mikrocomputer vorzugsweise so programmiert, dass er eine Fehlermeldung anzeigt und die Aktivierung der Vorrichtung stoppt. Vorzugsweise findet der Vergleich und der Aktivierungs- oder Deaktivierungsvorgang in etwa 15 ms oder weniger statt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden 8 Byte von der TSN ausgelesen und mit der Seriennummer verglichen, die in die Arzneistoffabgabevorrichtung vorprogrammiert worden ist. Wenn die Codes übereinstimmen, dann wird die Arzneistoffabgabevorrichtung einen Betrieb zulassen und dem Anwender Zeit geben, eine Dosis des Arzneistoffs zu verabreichen, bevor der Mikrocomputer die Energiequelle der Vorrichtung deaktiviert. Vorzugsweise wird die TSN von der Vorrichtung entfernt, nachdem die Seriennummer durch den Mikrocomputer der Vorrichtung ausgelesen worden ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin; dass es erforderlich ist, dass während des mechanischen Arzneistoffabgabeschritts Kontakt-, Lese- und Vergleichsschritte durch den Mikrocomputer durchgeführt werden. In dieser Ausführungsform kann die Arzneistoffabgabevorrichtung (wie z. B. eine Spritze, ein Aerosolinhalator oder dergleichen) eingeschaltet sein, jedoch wird die Aktivierung des Abgabemechanismus nicht stattfinden, bevor die Kontakt-, Lese- und Vergleichsschritte nicht erfolgreich durchgeführt worden sind und die Seriennummern der TSN und der Arzneistoffabgabevorrichtung übereinstimmen.
Nach dem elektronischen Entsperren der Arzneistoffabgabevorrichtung wird die Formulierung automatisch von einer handgehaltenen, in sich geschlossenen tragbaren Vorrichtung freigesetzt. Die Vorrichtung umfasst die vorstehend beschriebenen Sperrkomponenten und ein Mittel zum automatischen Freisetzen einer separat abgemessenen Menge eines Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg eines Patienten als Antwort auf eine Information, die von der Bestimmung sowohl der Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch des Einatemvolumens eines Patienten in Echtzeit stammt. Eine reproduzierbare Dosierung wird durch Bereitstellen einer automatischen Freisetzung als Antwort auf eine gemessene Einatemgeschwindigkeit und ein gemessenes Einatemvolumen erhalten. Das Verfahren umfasst das Messen, Berechnen und/oder Bestimmen eines Auslösepunkts oder einer Arzneistofffreisetzungsentscheidung auf der Basis der sofort (oder in Echtzeit) berechneten, gemessenen und/oder bestimmten Einatemströmungsgeschwindigkeits- und Einatemvolumenpunkte. Um eine Wiederholbarkeit der Dosierung zu erhalten, wird die narkotische Formulierung bei der gleichen gemessenen (1) Einatemströmungsgeschwindigkeit und bei dem gleichen gemessenen (2) Einatemvolumen freigesetzt. Um die Effizienz der Abgabe zu maximieren, wird die narkotische Formulierung bei (1) einer gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 2,0 Liter/Sekunde und (2) einem gemessenen Einatemvolumen im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,8 Litern freigesetzt. Die Vorrichtung kann andere Sicherheitsmerkmale wie z. B. einen vorprogrammierten Mikroprozessor enthalten, der so gestaltet ist, dass er eine Überdosierung verhindert und die Vorrichtung kann das Narkotikum in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt umfassen, so dass das Öffnen des Behälters zu einem im Wesentlichen sofortigen Verlust des gesamten Inhalts des Behälters führt, da das Lösungsmittel verdampft.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur vernebelten Abgabe eines wirksamen Narkotikums in einer sicheren und effektiven Weise anzugeben.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Beschränken des Zugangs zu einem stark wirksamen Narkotikum in einer Arzneistoffabgabevorrichtung, wie z. B. in einer Aerosolabgabevorrichtung, und einen Sperre- und Schlüsselmechanismus (wie z. B. einen elektronischen Schlüssel) anzugeben, der es dem vorgesehenen Anwender ermöglicht, einen Zugang zu dem Arzneistoff zu erlangen, und der einen Zugang durch nicht vorgesehene Anwender verhindert. In einer bevorzugten Ausführungsform berührt der Anwender diesen eindeutig kodierten, maschinenlesbaren Schlüssel (wie z. B. eine TSN) mit einem Sperrabschnitt (wie z. B. einer TSN-Schnittstelle), der den Schlüssel lesen und eine Übereinstimmung oder eine fehlende Übereinstimmung des eindeutigen Codes des Schlüssels und des Sperrabschnitts unterscheiden kann. Eine Übereinstimmung des Codes führt zur Freigabe einer Sperre bei der Aktivierung der Arzneistoffabgabevorrichtung, die es dem Anwender ermöglicht, eine Dosis des Arzneistoffs zu erhalten.
Eine weitere Aufgabe einer Ausführungsform der Erfindung ist die Bereitstellung eines gesteuerten Zugangs zu einem narkotischen Arzneistoff in einer Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung durch Bereitstellen eines elektronischen Schlüssels für eine Zugangssteuerung, wodurch der Sperrabschnitt des elektronischen Schlüssels an dem Aerosolbehälter fixiert wird und der Schlüsselabschnitt des elektronischen Schlüssels an einem Substrat fixiert wird, das vom Anwender getragen wird (z. B. ein Armband, eine Plakette, eine Karte oder dergleichen).
Ein Vorteil der Erfindung besteht darin, dass der in der Arzneistoffabgabevorrichtung mit gesteuertem Zugang enthaltene Arzneistoff nur für einen vorgesehenen Anwender zugänglich ist.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht in einer Ausführungsform darin, dass der Arzneistoff in einem Lösungsmittel gelöst ist, das bei normalem Atmosphärendruck verdampft. Die Umgehung des Zugangsmechanismus mit elektronischem Schlüssel erfordert ein Aufbrechen des mit Druck beaufschlagten Arzneistoff-enthaltenden Behälters. Wenn der Behälter gegenüber dem Atmosphärendruck geöffnet wird, dann wird der gesamte Inhalt sofort verteilt, was eine Verfügbarkeit des Arzneistoffs für den nicht vorgesehenen Anwender verhindert.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass eine Arzneistoffabgabevorrichtung mit gesteuertem Zugang einen Zugang für nicht vorgesehene Anwender verhindert und daher für den Hersteller und Vertreiber der Vorrichtung ein geringeres Haftungsrisiko darstellt.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass eine Arzneistoffabgabevorrichtung mit gesteuertem Zugang einen Zugang zu dem Arzneistoff durch Kinder verhindert, was es dem Anwender ermöglicht, sich selbst zu Hause zu behandeln.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass der elektronische Schlüssel eine eindeutige Kodierung jeder Arzneistoffabgabevorrichtung und des zugehörigen Schlüssels bereitstellt, so dass eine oder mehrere Vorrichtungen mit einem eindeutigen Code programmiert werden können, der auch auf dem Schlüsselabschnitt (wie z. B. einer TSN) der elektronischen Schlüsselvorrichtung kodiert ist.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie für ambulante Patienten mit einem signifikant verminderten Risiko eines Narkotikum-Missbrauchs verwendet werden kann.
Ein weiteres Merkmal dieser Erfindung besteht darin, dass Formulierungen von Narkotika wie z. B. Fentanyl und eines hochflüchtigen Treibmittels eine sehr manipulationsbeständige Verpackung bereitstellen, die es schwierig macht, das enthaltene Fentanyl in einer injizierbaren Form verbotenerweise umzupacken.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Dosierinhalatorbehälter bereitzustellen, der eine Formulierung eines Narkotikums wie z. B. Fentanyl umfasst, die derart verpackt ist, dass sie nur im Zusammenhang mit einer beschriebenen speziellen, elektronisch gesperrten Vorrichtung verwendet werden kann.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Vorrichtung so programmiert werden kann, dass sie zwischen den Dosierungen ein minimales erforderliches Zeitintervall bereitstellt.
Ein weiterer Vorteil einer Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Vorrichtung so programmiert werden kann, dass die maximale Menge an Narkotikum gesteuert wird, die innerhalb eines Zeitraums abgegeben wird.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Dosierung von Narkotika so gesteuert werden kann, dass die Aerosolabgabe möglich ist und dass Patienten unter Verwendung der Vorrichtung eine schnelle Schmerzlinderung erreichen können.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass eine Vorrichtung bereitgestellt wird, die elektronisch gesperrt und gleichzeitig so programmiert werden kann, dass sie die maximale Menge an narkotischem Arzneistoff steuert, die innerhalb eines gegebenen Zeitraums abgegeben wird, und dass ein minimal erforderliches Zeitintervall zwischen der Abgabe von Dosierungen bereitgestellt wird.
Ein Merkmal der Erfindung besteht darin, dass damit zur Kontrolle durch einen behandelnden Arzt die Menge des vernebelten Narkotikums, die an einen Patienten abgegeben wird (z. B. mg an Formulierung), überwacht werden kann und dass die Mengen und Zeiten der Abgabe aufgezeichnet werden können.
Eine weitere Aufgabe einer Ausführunsform dieser Erfindung ist ferner die Bereitstellung von vernebeltem Naloxon, das verabreicht werden kann, um den Effekten des stark wirksamen Narkotikums entgegenzuwirken, wenn sich Komplikationen entwickeln, wie z. B. eine Atemdepression aufgrund einer Überdosierung des Narkotikums.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das beschriebene Verfahren einen elektronisch kodierten Zugang und eine reproduzierbare Abgabe von Narkotika wie z. B. Fentanyl bereitstellt, wobei die Reproduzierbarkeit ein kritischer Teil der Sicherheit ist, so dass jede Dosis des Narkotikums die gleiche klinische Wirkung hat.
Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung eines elektronischen Sperre- und Schlüsselsystems, das es nur dem vorgesehenen autorisierten Patienten ermöglicht, ein vernebeltes Narkotikum von der beschriebenen Vorrichtung einzuatmen.
Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung im Zusammenhang mit Zeichnungen klar, bei denen sich entsprechende Bezugszeichen auf entsprechende Komponenten beziehen.
1 ist eine Querschnittsansicht einer Arzneistoffabgabevorrichtung;
2 ist eine Querschnittsansicht einer mehr bevorzugten Ausführungsform einer Arzneistoffabgabevorrichtung;
3 ist eine perspektivische Ansicht, die einen mit Druck beaufschlagten Behälter zeigt, bei dem die Abdeckungskomponenten abgenommen sind;
4 ist eine perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform, bei der die Abdeckungskomponenten verbunden sind und der Behälter darin gehalten ist;
5 ist ein Graph, der Datenpunkte zeigt, die in vier allgemeinen Bereichen aufgetragen sind, wobei die Punkte bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit (auf der Abszisse) und des Einatemvolumens (auf der Ordinate) in zwei Dimensionen aufgetragen sind;
6 ist ein Graph, der die in der 5 aufgetragenen vier allgemeinen Bereiche nun mit einer dritten Dimension aufgetragen zeigt, um auf der Basis einer konstanten Menge an freigesetztem Arzneistoff den prozentualen Anteil des Arzneistoffs zu zeigen, der die Lungen erreicht;
7 ist ein dreidimensionaler Graph, der die therapeutischen Werte der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens zeigt, die eine bessere Arzneistoffabgabeeffizienz bereitstellen;
8 zeigt einen bevorzugten Bereich der in der 7 gezeigten Werte;
9 zeigt einen besonders bevorzugten Bereich der in der 7 gezeigten Werte;
10 ist ein schematisches Diagramm einer Arzneistoffabgabevorrichtung für ein wässriges System; und
11 ist ein schematisches Diagramm eines Fließschemas einer Sperre eines nichtautorisierten Anwenders, das Entscheidungen zeigt, die von der Vorrichtung durchgeführt werden, um einen Zugang zu der Arzneistoffabgabevorrichtung zu ermöglichen.
Vor der Beschreibung des vorliegenden Verfahrens zur Schmerzkontrolle mit elektronisch gesteuertem Zugang und von Vorrichtungen und Formulierungen, die im Zusammenhang mit diesem Verfahren verwendet werden, sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die beschriebenen speziellen Verfahren, Vorrichtungen und Formulierungen beschränkt ist, sondern dass diese selbstverständlich variiert werden können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich von den beigefügten Ansprüchen bestimmt wird.
Es sollte beachtet werden, dass hier und in den beigefügten Ansprüchen die Singularformen „ein, eine", und "der, die, das" sich auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes ergibt. Folglich umfasst beispielsweise eine Bezugnahme auf "eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen, eine Bezugnahme auf "eine elektronische Zugangsvorrichtung" umfasst eine Vielzahl solcher Vorrichtungen, und eine Bezugnahme auf „das Verfahren zur Verhinderung eines Zugangs" bezieht sich auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw.
Falls sie nicht anderweitig definiert sind, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung, wie sie vom einschlägigen Fachmann des Gebiets der Erfindung verstanden werden. Obwohl bei der Durchführung oder dem Testen der Erfindung beliebige Verfahren und Materialien eingesetzt werden können, die den hier beschrie benen Verfahren und Materialien ähnlich oder dazu äquivalent sind, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Alle hier genannten Veröffentlichungen werden bezüglich ihrer Beschreibung und Offenbarung spezifischer Informationen, bezüglich derer die Veröffentlichung zitiert worden ist, in diese Beschreibung unter Bezugnahme einbezogen.
Der Ausdruck „elektronischer Schlüssel" bezieht sich auf ein Mittel zur Bereitstellung eines eindeutigen Identifizierungscodes für eine Komponente, die den Zugang zu einer Vorrichtung verhindert. Im Allgemeinen wird eine elektronische Schlüssel-Sperreinheit an der Arzneistoffabgabevorrichtung mit einem elektronischen Schlüssel aktiviert oder entsperrt, der sich im Besitz des vorgesehenen Anwenders befindet. Die Verwendung der Arzneistoftabgabevorrichtung wird verhindert, wenn der elektronische Schlüssel nicht verwendet wird.
Der Ausdruck „vorgesehener Anwender" bezieht sich auf einen Anwender, dem der Arzneistoff, der in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung enthalten ist, von einem Arzt verschrieben worden ist. Der vorgesehene Anwender ist die einzige Person, die den korrekten elektronischen Schlüssel besitzen darf, bei dem es sich um eine programmierte TSN handeln kann, die mit dem Code der TSN-Schnittstelle an der Arzneistoffabgabevorrichtung des Anwenders übereinstimmt.
Der Ausdruck „nicht vorgesehener Anwender" bezieht sich auf Personen, die keine TSN besitzen, die mit dem Code der TSN-Schnittstelle an der Arzneistoffabgabevorrichtung des Anwenders übereinstimmt.
Der Ausdruck „Geschwindigkeit des Arzneistoffs" steht für die Durchschnittsgeschwindigkeit von Teilchen, die sich von einem Arzneistofffreisetzungspunkt, wie z. B. einem Ventil, zu dem Mund eines Patienten bewegen.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines analgetischen Arzneistoffs an einen Patienten steht, der dessen Bedarf, und zwar über den intrapulmonalen Verabreichungsweg, wobei das Ereignis die elektronische Entsperrung einer Vorrichtung und anschließend eine oder mehrere Freisetzungen) der analgetischen Arzneistoffformulierung von einer Abgabevorrichtung für den analgetischen Arzneistoff während eines Zeitraums von 15 min oder weniger, vorzugsweise 10 min oder weniger und insbesondere 5 min oder weniger umfasst, wobei während dieses Zeitraums von dem Patienten mehre Einatemvorgänge durchgeführt und mehrere Dosierungen eines analgetischen Arzneistoffs freigesetzt und eingeatmet werden. Ein Dosierereignis soll die Verabreichung eines analgetischen Arzneistoffs an den Patienten in einer Menge von etwa 1 μg bis etwa 100 mg in einem einzelnen Dosierereignis umfassen, das die Freisetzung von etwa 10 μg bis etwa 1000 mg des analgetischen Arzneistoffs von der Vorrichtung umfasst.
Der Begriff „Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch sowohl die Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch das Einatemvolumen des Patienten gemessen, berechnet und/oder bestimmt werden, um einen optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, bei dem eine vernebelte narkotische Formulierung freigesetzt werden soll. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach einer Arzneistoffabgabe zu messen und die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Volumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Eine solche Aufzeichnung ermöglicht die Bestimmung, ob die narkotische Formulierung richtig an den Patienten abgegeben worden ist. Ein Mikroprozessor oder eine andere Vorrichtung kann das Volumen auf der Basis einer gemessenen Strömungsgeschwindigkeit berechnen. Wenn entweder die Strömungsgeschwindigkeit oder das Volumen in irgendeiner Weise bekannt wird, dann soll sie bzw. es als bestimmt gelten.
Der Begriff „Überwachungs"-Ereignis steht für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, den Effekt der Abgabe eines Narkotikums an die Lungen eines Patienten zu bewerten.
Der Begriff „Einatemströmungsgeschwindigkeit" steht für einen Wert der Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit der Luft, die einen gegebenen Punkt in einer Messvorrichtung passiert, unter der Annahme von Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis 40°C gemessen, berechnet und/oder bestimmt worden ist.
Der Begriff „Einatemströmung" steht für einen Wert einer Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit von Luft, die einen gegebenen Punkt passiert, zusammen mit dem Volumen der Luft, die diesen Punkt passiert hat, berechnet wird, wobei die Volumenberechnung auf der Integration der Strömungsgeschwindigkeitsdaten und der Annahme von Atmosphärendruck ± 5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 40°C beruht.
Der Begriff „Einatemvolumen" steht für ein gemessenes, berechnetes und/oder bestimmtes Luftvolumen, das unter der Annahme von Atmosphärendruck ± 5% und einer Temperatur im Bereich von 10°C bis 40°C einen gegebenen Punkt in den Lungen des Patienten passiert.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil steht für Daten, die in einem oder mehreren Messereignissen der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus eines Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung eines Arzneistoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Der Punkt innerhalb des Einatemzyklus, bei dem ein Arzneistoff freigesetzt wird, kann auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus beruhen, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und/oder auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Wiederholbarkeit der abgegebenen Menge ist das primäre Kriterium und die Maximierung der abgegebenen Menge ist ein wichtiges, jedoch sekundäres Kriterium. Folglich kann eine große Zahl unterschiedlicher Arzneistofffreisetzungspunkte ausgewählt und eine Wiederholbarkeit der Dosierung bereitgestellt werden, mit der Maßgabe, dass der ausgewählte Punkt erneut für nachfolgende Freisetzungen ausgewählt wird. Um eine maximale Arzneistoffabgabe sicherzustellen, wird der Punkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Der Begriff "analgetischer Arzneistoff' soll so interpretiert werden, dass er für einen Arzneistoff zur Behandlung von Schmerzsymptomen steht. Analgetische Arzneistoffe können Narkotika, nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe und gemischte agonistischeantagonistische Arzneistoffe wie z. B. Butorphanol umfassen. Beispiele für geeignete narkotische Arzneistoffe sind in Physician's Desk Reference und in Drug Evaluations Annual 1993 beschrieben und offenbart, die von der American Medical Association veröffentlicht werden, die beide unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen werden. Die Erfindung umfasst die freien Säuren, freien Basen, Salze und Hydrate in verschiedenen Formulierungen analgetischer Arzneistoffe, die für die Schmerzkontrolle geeignet sind.
Der Begriff „therapeutischer Index" bezieht sich auf den therapeutischen Index eines Arzneistoffs, der als LD₅₀/ED₅₀ definiert ist. Der LD₅₀-Wert (letale Dosis, 50%) ist als diejenige Dosis eines Arzneistoffs definiert, bei der 50% der getesteten Tiere getötet werden, und der ED₅₀-Wert ist als die effektive Dosis des Arzneistoffs für 50% der behandelten Lebewesen definiert. Arzneistoffe mit einem therapeutischen Index nahe 1 (d. h. LD₅₀/ED₅₀ beträgt ungefähr 1) erreichen ihren therapeutischen Effekt bei Dosierungen, die sehr nahe an der toxischen Konzentration liegen und haben daher ein sehr schmales therapeutisches Fenster, d. h. einen schmalen Dosierungsbereich, bei dem sie verabreicht werden können.
Die Begriffe „Formulierung" und „flüssige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff selbst oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließtahiger form zu bezeichnen, bei dem es sich vorzugsweise um eine Flüssigkeit handelt. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z. B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen und kolloidale Suspensionen. Formulierungen können Lösungen oder Suspensionen des Arzneistoffs in einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt sein.
Die Begriffe „Lungenfunktion" und „Pulmonalfunktion" werden austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für physikalisch messbare Vorgänge in einer Lunge stehen, einschließlich unter anderem (1) Einatem- und (2) Ausatemströmungsgeschwindigkeiten sowie (3) das Lungenvolumen. Zur Messung der Lungenfunktion werden Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Pulmonalfunktion kann bei der Abgabe analgetischer Arzneistoffe dahingehend wichtig sein, dass die Atmung durch die Überdosierung solcher Arzneistoffe behindert oder gestoppt werden kann. Verfahren zur Messung der Pulmonalfunktion, die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet werden, umfassen die zeitgesteuerte Messung der Einatem- und Ausatemvorgänge zur Messung spezifischer Parameter. Beispielsweise wird mit der forcierten Vitalkapazität (FVC) das von einem Patienten kräftig von einer tiefen anfänglichen Einatmung ausgeatmete Gesamtvolumen in Litern gemessen. Dieser Parameter, wenn er im Zusammenhang mit der Sekundenkapazität (FEV₁) bewertet wird, ermöglicht die quantitative Bewertung der Bronchokonstriktion. Ein Problem bei der Bestimmung der forcierten Vitalkapazität besteht darin, dass der Vorgang der forcierten Vitalkapazität (d. h. das kräftige Ausatmen ausgehend von einer maximalen Einatmung zu einer maximalen Ausatmung) in hohem Maß von der Technik abhängig ist. Mit anderen Worten kann ein gegebener Patient während einer Abfolge von FVC-Vorgängen verschiedene FVC-Werte erzeugen. Die FEF 25–75 oder die Sekundenkapazitätsströmung, die über dem Mittelabschnitt eines forcierten Ausatemvorgangs bestimmt worden ist, tendiert dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als die FVC. Entsprechend neigt die FEV₁ dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als die FVC. Zusätzlich zur Messung von Volumina der ausgeatmeten Luft als Indizes der Pulmonalfunktion kann die Strömung in Liter/min, die über unterschiedliche Abschnitte des Ausatemzyklus gemessen wird, bei der Bestimmung des Zustands der Pulmonalfunktion eines Patienten nützlich sein. Insbesondere korreliert die Peak-Ausatemströmung, welche die höchste Luftströmungsgeschwindigkeit in Liter/min während einer forcierten maximalen Ausatmung ist, gut mit der gesamten Pulmonalfunktion in einem Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung durch die Verabreichung eines Arzneistoffs in einem Arzneistoffabgabeereignis und Überwachen der Lungenfunktion in einem Überwachungsereignis durchgeführt. Eine Reihe solcher Ereignisse kann durchgeführt und im Zeitverlauf wiederholt werden, um zu bestimmen, ob die Lungenfunktion verbessert worden ist.
Jeder der vorstehend diskutierten Parameter wird während der quantitativen Spirometrie gemessen. Die Leistung eines einzelnen Patienten kann mit seinen persönlichen Bestdaten verglichen werden, einzelne Indizes können für einen einzelnen Patienten miteinander verglichen werden (z. B. FEV, dividiert durch FVC, wobei ein dimensionsloser Index erhalten wird, der bei der Bewertung der Schwere von akuten Asthma-Symptomen nützlich ist) oder jeder dieser Indizes kann mit einem erwarteten Wert verglichen werden. Erwartete Werte für Indizes, die von der quantitativen Spirometrie abgeleitet sind, werden als Funktion des Geschlechts, der Größe, des Gewichts und des Alters des Patienten berechnet. Beispielsweise gibt'es Standards für die Berechnung von erwarteten Indizes und diese werden häufig zusammen mit den tatsächlichen Parametern wiedergegeben, die für einen einzelnen Patienten während eines Überwachungsereignisses wie z. B. einem quantitativen Spirometrietest abgeleitet werden.
Zusätzlich zu den von der Vorrichtung gemessenen Atmungsparametern ist die Vorrichtung ferner so ausgestattet, dass sie durch eine elektronische Schlüsselvorrichtung (wie z. B. der Touch Serial Number-Vorrichtung, die von Dallas Semiconductor geliefert wird) aktiviert (entsperrt) und deaktiviert (gesperrt) werden kann. Die Vorrichtung ist mit Mitteln, die dem Elektronik-Fachmann bekannt sind, zur Aktivierung und/oder Betätigung der Arzneistoffabgabevorrichtung derart elektronisch verbunden, dass sie den Zugang zur Abgabe eines Arzneistoffs steuert, der in der Vorrichtung enthalten ist.
Der Begriff „CRC" ist eine Abkürzung für zyklische Redundanzprüfung. Eine zyklische Redundanzprüfung oder CRC wird in der TSN-Vorrichtung eingesetzt und stellt eine Technik bereit, die einen Byte-breiten Wert auf der Basis des Vorrichtungsfamiliencodes und der Seriennummerdaten erzeugt, wobei diese Nummer dann zur Verifizierung der Integrität der Daten verwendet werden könnte, die durch die TSN-Vorrichtung von der Arzneistoffabgabevorrichtung heruntergeladen werden. Zur Durchführung der Integritätsprüfung würde die Arzneistoffabgabevorrichtung den CRC-Erzeugungsalgorithmus auf Daten anwenden, die von der TSN empfangen werden. Nachdem alle Daten übertragen worden sind, würde die Arzneistoffabgabevorrichtung den CRC-Wert, den sie aus dem Datenstrom berechnet hat, mit dem CRC-Byte vergleichen, das von der TSN übertragen worden ist. Wenn die Werte übereinstimmen, dann würde die Arzneistoffabgabevorrichtung davon ausgehen, dass während der Datenübertragung keine Fehler aufgetreten sind. Ansonsten würde die Arzneistoffabgabevorrichtung verlangen, dass die TSN-Daten erneut übertragen werden. Bis die korrigierten Da ten an den Mikroprozessor der Arzneistoffabgabevorrichtung übertragen worden sind, kann die Arzneistoffvorrichtung nicht aktiviert werden und ein Arzneistoff kann nicht von der Vorrichtung freigesetzt werden.
Allgemeines Verfahren
Die Vorrichtung und das Verfahren ermöglichen es, den Zugang zu einem Arzneistoff (wie z. B. eines toxischen oder narkotischen Arzneistoffs), der einem bestimmten Patienten verschrieben worden ist, derart elektronisch zu kontrollieren, dass nur der Patient einen Zugang zu dem Arzneistoff in den vorgesehenen Dosierungen hat. Das bevorzugte Mittel zum Steuern des Zugangs ist eine elektronische Schlüsselvorrichtung mit einem eindeutig kodierten Schlüsselmittel (wie z. B. einer TSN) und einem Sperrmittel (wie z. B. einer TSN-Schnittstelle), die den eindeutigen Code lesen und die Übereinstimmung des Codes mit einem eindeutigen Code in dem internen Speicher des Sperrmittels prüfen kann. Wenn die Codes übereinstimmen, dann empfängt die Arzneistoffabgabevorrichtung ein Bestätigungssignal, die Arzneistoffabgabevorrichtung wird aktiviert und der Anwender erhält einen Zugang zu dem Arzneistoff. Wenn die Codes nicht übereinstimmen oder wenn kein Schlüsselmittel zur Verfügung steht, dann empfängt die Arzneistoffabgabevorrichtung kein Bestätigungssignal und die Arzneistoffabgabevorrichtung wird nicht aktiviert und keinen Arzneistoff abgeben.
Es wird ein nicht-invasives Mittel zur Schmerzkontrolle in einer Weise bereitgestellt, die es ermöglicht, den Zugang zu beschränken und eine sorgfältige Kontrolle über die Menge des an einen Patienten, der an Schmerz leidet, verabreichten Arzneistoffs zu haben und schnell und effizient eine Schmerzlinderung herbeizuführen. Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist der gesteuerte Zugang zu einer intrapulmonalen Abgabe eines analgetischen Arzneistoffs an den Patienten, der mit der Arzneistoffabgabe in einer gesteuerten und wiederholbaren Weise kombiniert ist. Die erfindungsgemäße Vorrichtung stellt eine Anzahl von Merkmalen bereit, die es ermöglichen, den Zugang zu steuern und den gesteuerten und wiederholbaren Dosierungsvorgang zu erreichen, der für eine Schmerzkontrolle erforderlich ist. Insbesondere wird die Vorrichtung elektronisch gesperrt und der Arzneistoff wird nicht direkt durch den Patienten abgegeben, und zwar in dem Sinn, dass durch das Ausüben eines physischen Drucks durch den Patienten ein Knopf gedrückt oder ein Ventil freigegeben wird. Im Gegensatz dazu sorgt die erfindungsgemäße Vorrichtung dafür, dass das Ventil, das den analgetischen Arzneistoff freisetzt, mit einem elektronischen Schlüssel entsperrt wird, worauf das Ventil nach dem Empfang eines Signals von einem Mikroprozessor automatisch geöffnet wird, der so programmiert ist, dass er ein Signal sendet, wenn Daten von einer Überwachungsvorrichtung wie z. B. einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung empfangen werden. Ein Patient, der die Vorrichtung-verwendet, zieht Luft aus einem Mundstück und die Einatemgeschwindigkeit und das berechnete Einatemvolumen des Patienten werden einmal oder mehrere Male in einem Überwachungsereignis gemessen, das einen optimalen Punkt in einem Einatemzyklus zur Freisetzung einer Dosierung eines beliebigen gewünschten Arzneistoffs bestimmt. Die Einatemströmung wird in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um für den Patienten ein Einatemströmungsprofil zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird durch den Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des Einatemzyklus des Patienten zur Freisetzung des analgetischen Arzneistoffs abzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt auf der Basis des wahrscheinlichsten Punkts berechnet wird, der zu einem reproduzierbaren Dosierereignis führt.
Es wird betont, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verbesserung der Effizienz der Arzneistoffabgabe verwendet werden kann und auch tatsächlich erreicht. Dies ist jedoch nicht das kritische Merkmal. Das kritische Merkmal ist der gesteuerte Zugang zusammen mit der Reproduzierbarkeit der Freisetzung einer genau gesteuerten Menge eines Arzneistoffs an einem bestimmten Punkt in dem Einatemzyklus, so dass die Abgabe einer gesteuerten und wiederholbaren Menge an Arzneistoff an die Lungen jedes einzelnen Patienten sichergestellt wird.
Die Kombination des gesteuerten Zugangs mit der automatischen Steuerung der Ventilfreigabe, die mit häufigen Überwachungsereignissen kombiniert wird, um die optimale Strömungsgeschwindigkeit und die optimale Zeit zur Freisetzung eines analgetischen Arzneistoffs zu berechnen, führt zur Bereitstellung eines wiederholbaren Mittels der Abgabe eines analgetischen Arzneistoffs an einen Patienten. Da das Ventil automatisch und nicht manuell freigegeben wird, kann es vorhersagbar und wiederholt für den gleichen Zeitraum oder für den vorprogrammierten abgemessenen Zeitraum geöffnet werden, der bei diesem bestimmten Dosierereignis gewünscht ist. Da vor den Dosierereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse stattfinden, kann die Menge des freigesetzten analgetischen Arzneistoffs und/oder der Punkt der Freisetzung in dem Einatemzyklus auf der Basis des jeweiligen Zustands des Patienten erneut eingestellt werden. Wenn der Patient beispielsweise an einem Zustand leidet, der ein bestimmtes Maß an Lungeninsuffizienz mit sich bringt, dann wird dies in dem Überwachungsereignis durch den Mikroprozessor berücksichtigt, der die Menge und/oder den Punkt der Freisetzung des analgetischen Arzneistoffs in einer Weise erneut einstellt, die so berechnet ist, dass sie bei jedem Dosierereignis die Verabreichung der gleichen Menge eines analgetischen Arzneistoffs an den Patienten bereitstellt.
5 ist ein zweidimensionaler Graph, bei dem die Einatemströmungsgeschwindigkeit gegen das Einatemvolumen aufgetragen ist. Die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen des Patienten können gleichzeitig und getrennt gemessen, berechnet und/oder bestimmt werden. Die Messung wird durchgeführt und die aus der Messung erhaltene Information wird einem Mikroprozessor zur Verfügung gestellt, wobei der Mikroprozessor so programmiert ist, dass er den Arzneistoff (1) bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs an dem gleichen Punkt relativ zu der Einatemströmung und des Einatemvolumens freisetzt und (2) den Punkt innerhalb vorgeschriebener Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeiten und der Einatemvolumina auswählt. In den jeweiligen Ergebnissen, die in 5 aufgetragen sind, wurde der Mikroprozessor so programmiert, dass er den Arzneistoff in vier allgemeinen Bereichen bezüglich der Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens freisetzt. Dies führte zu Datenpunkten, die in vier allgemeinen Bereichen auf dem zweidimensionalen Graph von 5 aufgetragen worden sind. Die vier Bereiche sind mit 1, 2, 3 und 4 bezeichnet. Im Bereich 1 (der ausgefüllte Dreiecke zeigt) wurde der Arzneistoff dann freigesetzt, wenn die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten "langsam bis mittel" (0,10 bis 2,0 l/s) war, und zwar mit einem "frühen" Einatemvolumen von 0,15 bis 0,8 Liter. Im Bereich 2 (der offene Dreiecke zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "niedrigen" Einatemgeschwindigkeit (0,10 bis 1,0 l/s) und einem "späten" Volumen (1,6 bis 2,8 1) freigesetzt. Im Bereich 3 (der ausgefüllte Rauten zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit (3,5 bis 4,5 l/s) und einem "späten" Volumen freigesetzt. Im Bereich 4 (der ausgefüllte Kreise zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit und einem "frühen" Einatemvolumen freigesetzt.
Die in 5 gezeigten Ergebnisse wurden während der Verabreichung eines radioaktiv markierten Arzneistoffs an einen Menschen erhalten. Nach der Verabreichung des Arzneistoffs war es möglich, nicht nur die Menge des Arzneistoffs zu bestimmen, sondern auch das Muster des Arzneistoffs, der innerhalb der Lunge des Patienten abgelagert worden ist. Unter Verwendung dieser Informationen ergaben sich zwei Folgerungen. Erstens wurde festgestellt, dass es wichtig ist, gleichzeitig und separat (in Echtzeit) sowohl die Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch das Einatemvolumen zu messen, wenn eine intrapulmonale Arzneistoffabgabe durchgeführt wird. Veränderungen bei jedem dieser Parameter können die Menge des abgelagerten Arzneistoffs stark beeinflussen. Folglich sollte bei der Behandlung eines Patienten der Arzneistoff jedes Mal etwa ( ±10%, vorzugsweise ± 5% und insbesondere so nahe wie möglich an dem ersten Freigabepunkt) bei der gleichen Einatemströmungsgeschwindigkeit und bei dem gleichen Einatemvolumen freigesetzt werden, wobei für den gleichen Patienten jedes Mal zu dem gleichen Punkt zurückgekehrt wird, um eine wiederholbare Dosierung sicherzustellen. In der Praxis ist die Wiederholbarkeit der Dosierung umso größer, je genauer der Punkt detiniert wird. wenn der Punkt jedoch zu genau detiniert ist, dann kann es für den Patienten schwierig sein, diesen Geschwindigkeits/Volumenpunkt erneut zu erreichen. Folglich wird im Allgemeinen ein gewisses Toleranzmaß eingesetzt. Zweitens wurde gefunden, dass es innerhalb bestimmter Bereiche bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens möglich war, einen konsistent hohen prozentualen Anteil an Arzneistoff zu erhalten, der in der Lunge abgelagert wurde. Diese Ergebnisse sind graphisch innerhalb des dreidimensionalen Graphen von 6 gezeigt.
Die in 6 gezeigte dritte Dimension (die Höhe der vier Säulen) zeigt den prozentualen Anteil des abgelagerten Arzneistoffs bezogen auf die Gesamtmenge des an den Patienten freigesetzten Arzneistoffs. Der mit 1 bezeichnete Bereich zeigt deutlich den höchsten prozentualen Anteil an Arzneistoff, der an den Patienten bezogen auf die Menge des freigesetzten Arzneistoffs abgegeben worden ist. Unter Verwendung dieser Information war es möglich, einen spezifischen Bereich bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens zu berechnen, bei dem es möglich ist, nicht nur ein hohes Maß an Dosierwiederholbarkeit zu erreichen, sondern auch einen höheren prozentualen Anteil an abgegebenem Arzneistoff auf der Basis des Prozentsatzes des freigesetzten Arzneistoffs zu erhalten. Insbesondere wurde festgestellt, dass der Arzneistoff innerhalb eines Einatemströmungsgeschwindigkeitsbereichs von 0,10 bis 2,0 Liter pro Sekunde und eines Einatemvolumens im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,80 Liter freigesetzt werden sollte. Dieser Bereich ist durch die rechteckförmige Säule von 7 gezeigt.
Da intrapulmonale Arzneistoffabgabesysteme häufig zu einer fehlerhaften Dosierung führen, ist es wichtig, ein Verfahren bereitzustellen, die eine konsistente und wiederholbare Dosierung ermöglicht. Dies wird durch gleichzeitiges Messen sowohl der Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch des Einatemvolumens und des Definierens eines Punkts durch die Abszisse und die Ordinate erreicht. Wenn beide Messungen durchgeführt werden, dann kann der Arzneistoff irgendwo entlang der in 5 gezeigten Abszisse und Ordinate freigesetzt werden. Sobald ein Punkt ausgewählt worden ist, (wie z. B. durch zufälliges Auswählen eines Punkts in dem Kasten 1 des Graphen von 5) wird dieser ausgewählte Punkt (mit den gleichen Koordinaten) immer wieder von einem gegebenen Patienten verwendet, um eine wiederholbare Dosierung zu erhalten. Wenn nur ein Parameter gemessen wird (Abszisse oder Ordinate) und der Arzneistoff auf der Basis dieses Parameters freigesetzt wird, ist der Arzneistofffreisetzungspunkt durch eine Linie auf dem Graphen von 5 definiert. Wenn der Arzneistoff erneut freigesetzt wird, dann kann die Freisetzung an einem beliebigen Punkt auf dieser Linie stattfinden. Beispielsweise kann die Einatemströmungsgeschwindigkeit (auf der Abszisse horizontal gemessen) durch einen Punkt definiert werden. Das Einatemvolu men (das nicht gemessen worden ist) würde jedoch nur durch eine vertikale Linie definiert sein. Folglich würden nachfolgende Freisetzungen bei verschiedenen Volumina entlang dieser vertikalen Linie stattfinden und die Dosierung wäre nicht konsistent. Durch Messen sowohl der Einatemströmungsgeschwindigkeit auf der Abszisse als auch des Einatemvolumens auf der Ordinate geben die Koordinaten einen Punkt für die Arzneistofffreisetzung an. Dieser Punkt kann immer wieder aufgefunden werden, um eine Wiederholbarkeit der Dosierung zu erhalten. Der gleiche Punkt sollte jedes Mal so genau wie möglich und bezüglich jedes Kriteriums innerhalb einer Fehlergrenze von ±10% ausgewählt werden. Die Fehlergrenze kann erhöht werden und nach wie vor akzeptable Niveaus einer wiederholbaren Dosierung aufrechterhalten. Der Fehler sollte jedoch den Arzneistofffreisetzungspunkt innerhalb des Kastens 1 von 5 halten.
Durch Untersuchen der Abgabe des Arzneistoffs im Zusammenhang mit den in 5 aufgetragenen Datenpunkten ist es möglich, einen bevorzugten, einen besonders bevorzugten und einen ganz besonders bevorzugten Bereich gemäß den 7, 8 und 9 zu bestimmen. Der bevorzugte Bereich der 7 zeigt die Freisetzung des Arzneistoffs bei einem Volumen von 0,15 bis 0,8 Liter und einer Geschwindigkeit von 0,10 bis 2,0 Liter pro Sekunde. Der in 8 aufgetragene besonders bevorzugte Bereich zeigt, dass die Einatemströmung innerhalb des Bereichs von 0,2 bis etwa 1,8 Liter pro Sekunde bei einem Einatemvolumen im Bereich von 0,15 bis etwa 0,4 Liter liegen sollte. Der ganz bevorzugte Bereich (9) liegt bei etwa 0,15 bis etwa 1,8 Liter pro Sekunde für die Einatemströmungsgeschwindigkeit und bei etwa 0,15 bis etwa 0,25 Liter für das Einatemvolumen. Folglich besteht das Wesen der Erfindung darin, dass (1) eine vernebelte analgetische Formulierung an einen Patienten wiederholt bei der bzw. dem gleichzeitig und getrennt gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und Einatemvolumen abgegeben wird und (2) dass der Arzneistoff an den Patienten innerhalb spezi- fizierter therapeutisch effektiver Bereiche freigesetzt wird, wie es in den 7, 8 und 9 gezeigt ist. Die Erfindung umfasst die Freisetzung des Arzneistoffs (nach dem Messen) innerhalb der Bereiche gemäß der 7, 8 oder 9. Folglich könnte die Freisetzung innerhalb oder außerhalb des Bereichs beginnen. Vorzugsweise beginnt die Arzneistofffreisetzung innerhalb des Bereichs und insbesondere beginnt und endet die Freisetzung innerhalb der Bereiche der 7, 8 oder 9.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung einer tragbaren, handgehaltenen batteriebetriebenen Vorrichtung durchgeführt werden, vgl. die US-PS 5,394,866 . Gemäß eines anderen Systems könnte das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung der Vorrichtung, der Dosiereinheiten und des Systems durchgeführt werden, die in der US-PS 5,544,646 beschrieben sind. Gemäß dem System ist der analgetische Arzneistoff (bei dem es sich vorzugsweise um ein Narkotikum handelt) in einer wässrigen Formulierung enthalten, die durch Bewegen der Formulierung durch eine poröse Membran vernebelt wird. Alternativ kann das erfindungsgemäße Vernebelungsverfahren unter Verwendung einer mechanischen (nicht elektronischen) Vorrichtung durchgeführt werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass verschiedene Komponenten mechanisch eingestellt werden können, um eine Betätigung bei einer gegebenen Einatemströmungsgeschwindigkeit (z.B. mit einem mit einer Feder vorgespannten Ventil) und bei einem gegebenen Volumen (z. B. mit einem drehbaren Schwungrad, das sich bei einem gegebenen Volumen um ein gegebenes Maß dreht) durchzuführen. Die Komponenten solcher Vorrichtungen könnten so eingestellt werden, dass sie eine Arzneistofffreisetzung innerhalb der Parameter der 3, 4 oder 5 ermöglichen.
Der Arzneistoff, der an den Patientenfreigesetzt wird, kann in vielen verschiedenen Formen vorliegen. Beispielsweise kann der Arzneistoff eine wässrige Lösung des Arzneistoffs sein, d. h. der Arzneistoff ist in Wasser gelöst und wird in kleine Teilchen verwandelt, um ein Aerosol zu erzeugen, das an den Patienten abgegeben wird. Alternativ kann der Arzneistoff in einer Lösung vorliegen, bei der ein Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt als Lösungsmittel verwendet wird. In einer anderen Ausführungsform kann der Arzneistoff in Form eines trockenen Pulvers vorliegen, das mit einer Luftströmung gemischt wird, um eine teilchenartige Abgabe des Arzneistoffs an den Patienten bereitzustellen. Ungeachtet der Art des Arzneistoffs oder der Form der Arzneistoffformulierung ist es bevorzugt, Arzneistoffteilchen mit einer Größe im Bereich von etwa 0,5 bis 5 μm zu erzeugen. Durch Erzeugen von Arzneistoffteilchen, die einen relativ engen Größenbereich aufweisen, ist es möglich, die Effizienz des Arzneistoffabgabesystems weiter zu erhöhen und die Wiederholbarkeit der Dosierung zu verbessern. Folglich ist es bevorzugt, dass die Teilchen nicht nur eine Größe im Bereich von 0,5 bis 5 μm aufweisen, sondern dass die mittlere Teilchengröße auch innerhalb eines engen Bereichs liegt, so dass 80% oder mehr der Teilchen, die an einen Patienten abgegeben werden, einen Teilchendurchmesser aufweisen, der innerhalb von ±50%, vorzugsweise innerhalb von ±20% und insbesondere von ± 5% der durchschnittlichen Teilchengröße liegt.
Die Geschwindigkeit, mit welcher der vernebelte Arzneistoff an den Patienten freigesetzt wird, ist auch bezüglich des Erhaltens eines hohen Maßes an Wiederholbarkeit der Dosierung und des Bereitstellens eines hohen Prozentsatzes des Arzneistoffes wichtig, der an die Lungen des Patienten abgegeben wird. Insbesondere wird der Arzneistoff von einem Behälter in einer Richtung freigesetzt, die senkrecht zur Luftströmung des Patienten ist. Demgemäß kann der Arzneistoff direkt nach oben freigesetzt werden, so dass dessen Strömung bezüglich der Einatemströmung des Patienten, die direkt horizontal ist, in einem Winkel von 90° vorliegt. Nach der Freisetzung nimmt die Arzneistoffgeschwindigkeit ab und die Arznei stoffteilchen bleiben für einen ausreichenden Zeitraum suspendiert, so dass die Einatmung des Patienten den Arzneistoff in die Lungen des Patienten ziehen kann. Die Geschwindigkeit des in der Richtung von dem Arzneistofffreisetzungspunkt zu dem Patienten freigesetzten Arzneistoffs kann mit der Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten übereinstimmen. Vorzugsweise ist sie jedoch geringer als die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten und insbesondere etwa Null. Die Geschwindigkeit kann geringfügig negativ sein, d. h. in einer Richtung weg von dem Patienten. Die Geschwindigkeit kann von –2,0 Liter/Sekunde bis 2,0 Liter/Sekunde reichen und beträgt vorzugsweise Null. Es ist nicht erwünscht, den Arzneistoff in Richtung des Patienten mit einer Geschwindigkeit abzugeben, die über der Geschwindigkeit der Atmung des Patienten liegt, da dies dazu führen kann, dass der Arzneistoff auf der Rückseite des Schlunds des Patienten abgelagert werden kann. Folglich sollte die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit gleich der Atemgeschwindigkeit oder kleiner als diese sein. Die tatsächliche Freisetzungsgeschwindigkeit kann abhängig von Faktoren wie z. B. der Teilchengröße, der Teilchenzusammensetzung und dem Abstand zwischen dem Freisetzungspunkt und dem Patienten variieren. Die Geschwindigkeit ist vorzugsweise derart, dass sich die Teilchen (aufgrund des Luftwiderstands) auf eine Geschwindigkeit von Null verlangsamen, nachdem sie eine Distanz von etwa 2 cm oder weniger zurückgelegt haben. Im allgemeinen ist es umso besser, je kürzer die Distanz ist, die erforderlich ist, um die Teilchen auf eine Geschwindigkeit von Null zu bringen.
Ein Aerosol kann durch Drücken des Arzneistoffs durch Poren einer Membran erzeugt werden, wobei die Poren eine Größe im Bereich von etwa 0,25 bis 2,5 μm aufweisen. Wenn die Poren diese Größe haben, dann werden die Teilchen, die durch die Poren zur Erzeugung des Aerosols austreten, einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 5 μm aufweisen. Arzneistoffteilchen können mit einer Luftströmung freigesetzt werden, welche die Teilchen innerhalb des Größenbereichs halten soll. Die Erzeugung kleiner Teilchen kann durch die Verwendung der Schwingungsvorrichtung erleichtert werden, die eine Schwingungsfrequenz im Bereich von etwa 800 bis etwa 4000 kHz bereitstellt. Dem Fachmann ist bekannt, dass verschiedene Einstellungen bei den Parametern durchgeführt werden können, wie z. B. der Größe der Poren, aus denen der Arzneistoff freigesetzt wird, der Schwingungsfrequenz, des Drucks und anderer Parameter bezogen auf die Dichte und die Viskosität der Formulierung, wobei berücksichtigt werden sollte, dass die Aufgabe darin besteht, vernebelte Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,5 bis 5 μm bereitzustellen.
Die Arzneistoffformulierung kann eine flüssige Formulierung mit niedriger Viskosität sein, bei der es sich vorzugsweise um eine Formulierung handelt, die leicht vernebelt werden kann und die Atemwegsarzneistoffformulierungen umfasst, die gegenwärtig in Vernebelungsvor richtungen verwendet werden. Die Viskosität das Arzneistoffs selbst oder in Kombination mit einem Träger muss ausreichend niedrig sein, so dass die Formulierung aus Öffnungen zur Bildung eines Aerosols herausgedrückt werden kann, z. B. unter Verwendung von 20 bis 200 psi zur Bildung eines Aerosols, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis 5 μm aufweist.
Der Arzneistoff kann in einem Behälter mit einer beliebigen gewünschten Größe gelagert und/oder daraus freigesetzt werden. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge des abgegebenen Arzneistoffs zusammen, und zwar deshalb, weil die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterialien enthalten, wie z. B. Wasser oder eine Kochsalzlösung. Demgemäß könnte ein Behälter mit einer gegebenen Größe durch Variieren der Arzneistoffkonzentration viele verschiedene Dosierungen umfassen.
Die Menge des an den Patienten abgegebenen analgetischen Arzneistoffs wird abhängig von dem speziellen abgegebenen Arzneistoff stark variieren. Erfindungsgemäß ist es möglich, viele verschiedene analgetische Arzneistoffe abzugeben. Beispielsweise könnten Arzneistoffe, die im Behälter enthalten sind, Arzneistoffe sein, die eine systemische Wirkung haben, wie z. B. narkotische Arzneistoffe, wie z. B. Morphin, Fentanyl und Sufentanyl. Andere geeignete Arzneistoffe umfassen diejenigen einer Klasse, die als NSaID's oder nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe bekannt sind, insbesondere Ketorolac und einschließlich Acetaminophen und Ibuprofen.
Arzneistoffbehälter können Indizes umfassen, die elektronisch und mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein können. Die Indizes liegen in Form visuell wahrnehmbarer Zahlen, Buchstaben oder beliebiger Arten von Symbolen vor, die Informationen an den Patienten bereitstellen können. Alternativ können die Indizes mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein, wenn die Indizes in Form einer magnetisch, optisch oder elektronisch aufgezeichneten Information vorliegen, die von einer Arzneistoffabgabevorrichtung gelesen werden kann, die wiederum eine visuelle Information oder eine hörbare Information an den Anwender abgibt. Die Indizes können für einen beliebigen gewünschten Zweck ge-staltet sein. Im Allgemeinen stellen sie jedoch eine spezifische Information bezüglich des Tags und/oder der Zeit bereit, an dem bzw. bei welcher der Arzneistoff, der sich innerhalb eines Behälters befindet, an den Patienten verabreicht werden soll. Solche Indizes können Informationen aufzeichnen, speichern und an eine Arzneistoffabgabevorrichtung übertragen, welche die Anzahl von Dosierungen betreffen, die in dem Behälter verbleiben. Die Behälter können eine Markierung umfassen, die in einem beliebigen Format vorliegen und Tage des Monats oder andere Symbole oder Zahlen in einer beliebigen Variation oder Sprache umfassen kann.
Zusätzlich zur Anzeige spezifischer Informationen bezüglich des Tags und der Zeit für die Arzneistoffabgabe könnten die Indizes detallliertere Informationen bereitstellen, wie z. B. die Menge des Arzneistoffs, die aus jedem Behälter abgegeben worden ist, was besonders nützlich sein könnte, wenn die Behälter unterschiedliche Arzneistoffmengen umfassen. Ferner könnten die magnetischen, optischen und/oder elektronischen Indizes neue darauf aufgezeichnete Informationen aufweisen, wobei diese Informationen durch die Arzneistoffabgabevorrichtung bereitgestellt werden könnten. Beispielsweise könnte eine magnetische Aufzeichnungseinrichtung Informationen von der Arzneistoffabgabevorrichtung empfangen, welche die genaue Zeit anzeigen, bei welcher der Arzneistoff tatsächlich an den Patienten verabreicht worden ist. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Abgabezeit könnte die Vorrichtung die erwartete Wirksamkeit der Abgabe auf der Basis von Faktoren wie z. B. der Einatemströmungsgeschwindigkeit überwachen, die nach der anfänglichen Freisetzung des Arzneistoffs aufgetreten ist. Die aufgezeichnete Information könnte dann von einer separaten Vorrichtung gelesen, vom Betreuer interpretiert und zur Bestimmung der Eignung des vorliegenden Behandlungsverfahrens verwendet werden. Wenn beispielsweise der Patient nicht gut zu reagieren scheint, die aufgezeichnete Information jedoch zeigt, dass der Patient den Arzneistoff zum falschen Zeitpunkt eingenommen hat, oder dass der Patient den Arzneistoff durch Ändern der Einatemströmungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Freisetzung fehlerhaft abgegeben hat, könnte festgestellt werden, dass eine weitere Schulung des Patienten im Gebrauch der Vorrichtung erforderlich ist, dass das vorliegende Dosierungsverfahren jedoch gut geeignet sein kann. Wenn die Aufzeichnungen jedoch zeigen, dass der Patient den Arzneistoff unter Verwendung der geeigneten Techniken abgegeben hat und trotzdem nicht die richtigen Ergebnisse erhalten worden sind, könnte ein anderer Arzneistoff oder ein anderes Dosierungsverfahren empfohlen werden.
Das Verfahren zur Kontrolle der Schmerzen eines Patienten kann unter Verwendung einer handgehaltenen tragbaren Vorrichtung durchgeführt werden, die (a) eine Vorrichtung zum Halten einer Einmalverpackung, die mindestens einen Arzneimittelbehälter, vorzugsweise jedoch eine Anzahl von Arzneimittelbehältern, (b) ein Treibmittel oder einen mechanischen Mechanismus zum Bewegen des Inhalts eines Behälters durch eine poröse Membran zur Erzeugung eines Aerosols, und (c) eine elektronische Zugangssteuerungsvorrichtung umfasst, die eine Freisetzung des Arzneistoffs verhindert, bis sie durch einen elektronischen Schlüssel aktiviert wird. Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise auch (d) eine Überwachungseinrichtung zum Analysieren der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens eines Patienten und (e) einen Schalter zum automatischen Freisetzen oder zum automatischen Auslösen der mechanischen Einrichtung, nachdem die Einatemströmung und/oder das Einatemvolumen einen Schwellenwert erreicht. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus zum Bewegen der Verpackung von einem Behälter zum nächsten umfassen. Die gesamte Vorrichtung ist in sich geschlossen, weist ein geringes Gewicht auf (in gefülltem Zustand weniger als 1 kg, vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und ist tragbar.
Die Vorrichtung kann am Ende des Strömungswegs ein Mundstück umfassen und der Patient atmet von dem Mundstück ein, was dazu führt, dass eine Einatemströmung innerhalb des Strömungswegs gemessen wird, wobei der Weg in einer nichtlinearen Strömung-Druck-Beziehung stehen kann. Diese Einatemströmung führt dazu, dass ein Luftströmungswandler ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird an einen Mikroprozessor weitergegeben, der das Signal von dem Wandler in dem Einatemströmungsweg kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter pro Minute umwandeln kann. Der Mikroprozessor kann dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal ferner zu einer Darstellung des kumulativen Einatemvolumens integrieren. An einem geeigneten Punkt im Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal zu einer Betätigungseinrichtung (und/oder einer Schwingungsvorrichtung unterhalb des Resonanzhohlraums) senden. Wenn die Betätigungseinrichtung ein Signal erhält, veranlasst sie die mechanische Einrichtung (durch Druck oder Schwingung) zum Bewegen von Arzneistoff aus einem Behälter auf der Verpackung in den Einatemströmungsweg der Vorrichtung und schließlich in die Lungen des Patienten. Nach der Freisetzung werden der Arzneistoff und der Träger durch eine poröse Membran hindurchtreten, die in Schwingung versetzt worden ist, um die Formulierung zu vernebeln, und anschließend wird der Arzneistoff in die Lungen des Patienten eindringen. Behälter und Systeme der Art, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, sind in der US-PS 5,544,646 beschrieben.
Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung nicht auf einem einzelnen Kriterium basiert, wie z. B. der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung, oder einer spezifischen Zeit, nachdem der Patient mit dem Einatmen begonnen hat. Die Auslöseschwelle basiert auf einer Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, sowohl die momentane Luftströmungsgeschwindigkeit als auch das kumulative Einatemströmungsvolumen berücksichtigt. Beide werden gleichzeitig zusammen berücksichtigt, um den optimalen Punkt im Einatemzyklus des Patienten zu bestimmen, der bezüglich (1) der reproduzierbaren Abgabe der gleichen Menge des Arzneistoffs an den Patienten bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs durch Freisetzen des Arzneistoffs jedes Mal an dem gleichen Punkt und Maximieren der Menge des abgegebenen Arzneisfoffs als Przentsatz der gesamten Menge des freigesetzten Arzneistoffs durch Freisetzen innerhalb der hier beschriebenen Parameter am meisten bevorzugt ist.
Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Einrichtung zum Aufzeichnen der Charakterisierung des Einatemströmungsprofils für den Patienten, was durch Einbeziehen eines Mikroprozessors in Kombination mit einer Lese/Schreib-Speichereinrichtung und eines Strömungsmesswertwandlers möglich ist. Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelle jederzeit als Antwort auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten zu verändern und es ist auch möglich, Arzneistoftdosierereignisse im Zeitverlauf aufzuzeichnen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Charakterisierung der Einatemströmung auf einer Aufzeichnungseinrichtung auf der Einmalverpackung aufgezeichnet werden.
Die Detalls einer Arzneistoffabgabevorrichtung, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs umfasst, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der US-PS 5,404,877 beschrieben, deren Beschreibung (und die WO-A-92/01815) den relevanten Mikroprozessor und die relevante Programmtechnologie beschreibt.
Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nichtflüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information innerhalb eines "Read-only"-Speichers enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die eine andere Programmierinformation enthält. In einer anderen Ausführungsform wird ein Mikroprozessor in die Vorrichtung eingesetzt, der einen Read-only-Speicher enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der Speichervorrichtung, die von einem Mikroprozessor lesbar ist, das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor in einer anderen Weise programmiert wird. Dies wird durchgeführt, um verschiedene Arzneistoffe an verschiedene Behandlungsarten anzupassen.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden mehrere verschiedene Kriterien berücksichtigt. (1) Die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen werden gleichzeitig und getrennt gemessen, um eine Wiederholbarkeit sicherzustellen. (2) Der Arzneistoff wird innerhalb der Parameter der 7, 8 oder 9 freigesetzt, wobei die Parameter der 9 am meisten bevorzugt sind. (3) Die Teilchengröße des freigesetzten Arz neistoffs liegt im Bereich von 0,5 bis 5 μm und 80% oder mehr der Teilchen haben die gleiche Größe wie die durchschnittliche Teilchengröße ± 10%. (4) Die Arzneistoffteilchen werden mit einer Geschwindigkeit freigesetzt, die bei einer Strömungsgeschwindigkeit im Bereich von mehr als –2,0 Liter/Sekunde und weniger als 2,0 Liter/Sekunde erhalten wird. Wie es vorstehend angegeben worden ist, kann die tatsächliche Geschwindigkeit auf der Basis einer Anzahl von Faktoren variieren. Die Freisetzungsgeschwindigkeit sollte so bestimmt werden, dass die Teilchen nach einem Weg von etwa 0,5 bis 2 cm ausgehend vom Freisetzungspunkt eine Geschwindigkeit von Null aufweisen oder auf eine Geschwindigkeit von Null verlangsamt werden. Die Geschwindigkeit wird von dem Arzneistofffreisetzungspunkt in eine Richtung zur Rückseite des Schlunds des Patienten gemessen.
Nach der Dosierung eines Patienten mit einem systemischen analgetischen Arzneistoff ist es bevorzugt, Blutproben zu entnehmen und gegebenenfalls Einstellungen vorzunehmen, um das gewünschte Arzneistoff : Blut-Verhältnis zu erhalten. Gemäß allen Verfahren drückt der Patient keinen Knopf, um den Arzneistoff freizusetzen. Der Arzneistoff wird automatisch durch Signale von dem Mikroprozessor unter Verwendung der erhaltenen Messergebnisse und eines Schlüssels freigesetzt. In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform, bei der die Blutkonzentration des Arzneistoffs in einem maschinenlesbaren Format überwacht und aufgezeichnet wird, kann die Arzneistoffabgabevorrichtung (wie z. B. eine Aerosol-Abgabevorrichtung) so programmiert werden, dass der Zugang zu dem Arzneistoff durch einen Anwender beschränkt ist, dessen Blutkonzentration des Arzneistoffs (oder dessen Atemgeschwindigkeit) in einem nicht akzeptablen Bereich liegt. Beispielsweise kann eine Sonde, welche die Blutkonzentration des Arzneistoffs in einem maschinenlesbaren Format überwacht (oder eine Überwachungseinrichtung für die Atemgeschwindigkeit) mit einem Mikroprozessor gekoppelt werden, der elektronisch mit dem Aktivierungsmechanismus der Arzneistoffabgabevorrichtung gekoppelt ist. Beim Lesen der Daten von der Sonde kann dem elektronischen Sperrmittel ein Signal übermittelt werden, dass es einen Zugang bereitstellen soll oder nicht, und zwar abhängig davon, ob die Werte der Sonde innerhalb eines vorprogrammierten akzeptablen Wertebereichs liegen.
Die Menge des an den Patienten abgegebenen Arzneistoffs wird abhängig von dem speziellen abgegebenen Arzneistoff stark variieren. Erfindungsgemäß ist es möglich, viele verschiedene analgetische und narkotische Arzneistoffe abzugeben, wobei ein bevorzugter Arzneistoff Sufentanyl ist, der im Allgemeinen in einer Menge im Bereich von etwa 2,5 μg bis 100 μg an einen Patienten verabreicht wird. Es wird betont, dass Sufentanyl etwa zehnmal wirksamer ist als Fentanyl (ein anderer bevorzugter Arzneistoff), so dass Fentanyl im Allgemeinen in einer Menge von etwa 25 μg bis 1000 μg an einen Patienten verabreicht wird. Diese Dosierungen beruhen auf der Annahme, dass dann, wenn eine intrapulmonale Abgabemethode verwendet wird, die Effizienz der Abgabe etwa 10% beträgt und Einstellungen bezüglich der freigesetzten Menge durchgeführt werden müssen, um die Effizienz der Vorrichtung zu berücksichtigen. Die Differenz zwischen der Menge an analgetischem Arzneistoff, die von der Vorrichtung abgegeben wird, und der Menge an analgetischem Arzneistoff, die tatsächlich an den Patienten abgegeben wird, variiert aufgrund einer Anzahl von Faktoren. Im allgemeinen können Vorrichtungen, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, eine niedrige Effizienz von 10% und eine hohe Effizienz von 50% aufweisen, was bedeutet, dass nur 10% des freigesetzten analgetischen Arzneistoffs tatsächlich das Kreislaufsystem des Patienten erreichen, und dass auch 50% abgegeben werden können. Die Effizienz der Abgabe wird von Patient zu Patient etwas variieren und muss in Betracht gezogen werden, wenn die Vorrichtung zur Freisetzung des analgetischen Arzneistoffs programmiert wird. Im Allgemeinen weist eine herkömmliche Dosierinhalatorvorrichtung eine Effizienz von etwa 10 % auf.
Wenn ein analgetischer Arzneistoff verabreicht wird, dann kann das gesamte Dosierereignis die Verabreichung von 1 μg bis 100 mg, mehr bevorzugt jedoch von etwa 10 μg bis 10 mg umfassen. Die große Variation der Mengen, die abgegeben werden können, sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass verschiedene Arzneistoffe eine sehr unterschiedliche Wirksamkeit aufweisen und von Vorrichtungen abgegeben werden können, die bezüglich der Effizienz der abgegebenen Arzneistoffe stark variieren. Das gesamte Dosierereignis kann mehrere Einatemvorgänge durch den Patienten umfassen, wobei jeder Einatemvorgang mit mehreren Stößen des analgetischen Arzneistoffs von der Vorrichtung bereitgestellt wird.
Zusätzlich zu der Wirksamkeit des Arzneistoffs und der Abgabeeffizienz muss die Empfindlichkeit des analgetischen Arzneistoffs berücksichtigt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Dosierung im Zeitverlauf zu variieren, wenn sich die analgetische Empfindlichkeit und/oder die Compliance des Anwenders und/oder die Lungeneffizienz im Zeitverlauf ändert bzw. ändern.
Dynamische Teilchengrößeneinstelluna
Die Größe der von einer Arzneistoffabgabevorrichtung freigesetzten vernebelten Teilchen kann auf der Basis der umgebenden Atmosphäre geändert werden. Beispielsweise kann die Teilchengröße aufgrund des Verdampfens von Wasser von den Teilchen abnehmen oder die Teilchengröße kann aufgrund einer hohen Wasserdampfkonzentration in der Luft, d. h. einer hohen Feuchtigkeit, zunehmen. Um Unterschiede in der umgebenden Atmosphäre zu kom pensieren und um eine konsistente Teilchengröfße bereitzustellen, kann es bevorzugt sein, eine Einrichtung zur Zuführung von Energie zu der umgebenden Atmosphäre einzubeziehen, so dass der Effekt des Wasserdampfs in der umgebenden Atmosphäre größtmöglich minimiert wird. Alternativ kann es bevorzugt sein, die umgebende Atmosphäre mit Wasserdampf zu sättigen. Jedes dieser Verfahren kann eine konsistente Größe der an den Patienten abgegebenen Teilchen bereitstellen.
Dosierung vernebelter Arzneistoffe
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist klar, dass die Dosierung oder die Menge eines analgetischen Arzneistoffs, die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, auf der Basis des unmittelbar vorhergehenden Überwachungsereignisses geändert werden kann, bei dem die Einatemströmung des Einatemvorgangs eines Patienten gemessen wird.
Variationen bei den Dosierungen werden durch Überwachen des Effekts der Atmungsgeschwindigkeit als Antwort auf bekannte Mengen des von der Vorrichtung freigesetzten analgetischen Arzneistoffs berechnet. Wenn die Antwort bezüglich der Abnahme der Atmungsgeschwindigkeit größer ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierung vermindert oder das minimale Dosierungsintervall wird erhöht. Wenn die Antwort bezüglich der Abnahme der Atmungsgeschwindigkeit des Patienten kleiner ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierungsmenge erhöht oder das minimale Dosierungsintervall wird vermindert. Die Erhöhungen und Verminderungen werden schrittweise vorgenommen und beruhen vorzugsweise auf Durchschnitten (von 10 oder mehr Messungen der Atmungsgeschwindigkeiten nach 10 oder mehr Dosierereignissen) und nicht auf einem einzelnen Dosierereignis und Überwachungsereignis bezüglich der Atmungsgeschwindigkeiten. Die vorliegende Erfindung kann Dosierereignisse und Atmungsgeschwindigkeiten im Zeitverlauf aufzeichnen, Durchschnitte berechnen und bevorzugte Änderungen bei der Verabreichung eines analgetischen Arzneistoffs ableiten.
Eines der wichtigen Merkmale und einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Endung besteht darin, dass der Mikroprozessor so programmiert werden kann, dass er bezüglich der Dosierungszeiten zwei verschiedene Kriterien berücksichtigt. Insbesondere kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er ein minimales Zeitintervall zwischen den Dosierungen einstellt, d. h. nach einer gegebenen Abgabe kann eine weitere Dosis nicht abgegeben werden, bis ein gegebener Zeitraum verstrichen ist. Zweitens kann die Zeitsteuerung der Vorrichtung so programmiert werden, dass es nicht möglich ist, die Verabreichung einer eingestellten maximalen Menge des Arzneistoffs innerhalb einer gegebenen Zeit zu überschrei ten. Beispielsweise könnte die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie die Abgabe von mehr als 200 μg eines bestimmten Narkotikums innerhalb einer Stunde verhindert. Es ist wichtiger, dass die Vorrichtung so programmiert werden kann, dass sie beide Kriterien berücksichtigt. Demgemäß kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen und eine maximale Arzneistoffmenge einstellt, die innerhalb eines gegebenen Zeitraums freizusetzen sind. Beispielsweise könnte der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von maximal 200 μg eines Narkotikums während einer Stunde zulässt, die nur in Mengen von 25 μg freigesetzt werden könnten, wobei jede Freisetzung durch minimal 5 min getrennt ist.
Das Dosierungsprogramm kann mit einer gewissen Flexibilität gestaltet werden. Wenn der Patient beispielsweise normalerweise 25 mg%Tag des analgetischen Arzneistoffs benötigt, kann der Mikroprozessor der Inhalatorvorrichtung so programmiert werden, dass er eine weitere Freigabe des Ventils verhindert, nachdem 35 mg innerhalb eines gegebenen Tages verabreicht worden sind. Das Einstellen eines etwas höheren Grenzwerts würde es dem Patienten ermöglichen, aufgrund stärkerer Schmerzen und/oder einer Berücksichtigung einer Fehlabgabe des analgetischen Arzneistoffs, wie z. B. aufgrund von Husten oder Niesen während einer versuchten Abgabe, zusätzlichen analgetischen Arzneistoff zu verabreichen.
Die Fähigkeit zur Verhinderung einer Überdosierung ist eine Eigenschaft der Vorrichtung, und zwar aufgrund der Fähigkeit der Vorrichtung, die Menge des freigesetzten analgetischen Arzneistoffs und die ungefähre Menge an analgetischem Arzneistoff, die an den Patienten abgegeben worden ist, zu berechnen, und zwar auf der Basis der Überwachung gegebener Ereignisse wie z. B. der Atmungsgeschwindigkeit. Die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung, eine Überdosierung zu verhindern, ist nicht nur auf ein Überwachungssystem zurückzuführen, das eine weitere manuelle Betätigung eines Knopfs verhindert. Wie vorstehend erläutert, wird die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendete Vorrichtung nicht manuell betätigt, sondern als Antwort auf ein elektrisches Signal, das von einem Mikroprozessor (der Daten von einer Überwachungsvorrichtung wie z. B. einer Vorrichtung empfangen hat, welche die Einatemströmung überwacht) empfangen worden ist, und sie ermöglicht die Betätigung der Vorrichtung nach dem Erreichen eines optimalen Punkts in einem Einatemzyklus. Beim Einsatz der vorliegenden Erfindung ist jede Freigabe des Ventils eine Freigabe, bei der Arzneistoff an den Patienten verabreicht wird, und zwar dadurch, dass das Ventil als Antwort auf das Einatmen des Patienten freigegeben wird. Insbesondere ermöglicht die Vorrichtung keine Freisetzung eines analgetischen Arzneistoffs lediglich durch die manuelle Betätigung eines Knopfs zum Abgeben eines Sprühstoßes von analgetischem Arzneistoff in die Luft oder einen Behälter.
Der Mikroprozessor umfasst auch eine Zeitsteuerungsvorrichtung. Die Zeitsteuerungsvorrichtung kann elektrisch mit visuellen Anzeigesignalen sowie mit Audioalarmsignalen verbunden werden. Unter Verwendung der Zeitsteuerungsvorrichtung kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er zulässt, dass ein visuelles Signal oder ein Audiosignal gesendet wird, wenn es normalerweise erwartet würde, dass sich der Patient einen analgetischen Arzneistoff verabreicht. Zusätzlich zur Anzeige der Verabreichungszeit (vorzugsweise durch ein Audiosignal) kann die Vorrichtung die Menge des analgetischen Arzneistoffs, die verabreicht werden sollte, durch eine Sichtanzeige anzeigen. Beispielsweise könnte der Audioalarm durch einen Ton den Patienten alarmieren, dass der analgetische Arzneistoff verabreicht werden sollte. Gleichzeitig könnte die Sichtanzeige „50 μg" als die zu verabreichende Menge des analgetischen Arzneistoffs anzeigen. An diesem Punkt könnte ein Überwachungsereignis stattfinden. Nach dem Abschluss des Überwachungsereignisses würde die Verabreichung fortgesetzt werden und die Sichtanzeige könnte kontinuierlich die verbleibende Menge an analgetischem Arzneistoff anzeigen, die verabreicht werden sollte. Nachdem die vorbestimmte Dosis von 50 μg verabreicht worden ist, würde die Sichtanzeige anzeigen, dass das Dosierereignis beendet ist. Wenn der Patient das Dosierereignis durch Verabreichen der angegebenen Menge des analgetischen Arzneistoffs nicht vollständig abgeschlossen hat, würde der Patient durch die Ausgabe eines anderen Audiosignals daran erinnert werden, gefolgt von einer Sichtanzeige, die den Patienten anweist, die Verabreichung fortzusetzen.
Zusätzliche Informationen bezüglich der Dosierung von analgetischen Arzneistoffen mittels Injektion finden sich in Anesthesa (neueste Auflage), herausgegeben von Miller und veröffentlicht von Churchill and Livingston, und in Harrison's Principles of Internal Medicine (neueste Auflage), veröffentlicht von McGraw Hill Book Company, New York, die beide bezüglich der Offenbarung herkömmlicher Informationen im Hinblick auf die Dosierung analgetischen Arzneistoffe mittels Injektion unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen sind.
Ergänzendes Behandlungsverfahren
Patienten, die an Schmerz leiden, können nur mit dem analgetischen Arzneistoff behandelt werden, wie es vorstehend angegeben worden ist, d. h. durch eine intrapulmonale Abgabe. Es ist jedoch möglich, solche Patienten mit einer Kombination aus (einem) analgetischen Arzneistoffen) zu behandeln, die bzw. der mit anderen Verabreichungsmitteln bereitgestellt werden. Insbesondere kann ein Patient mit einer Grundkonzentration eines analgetischen Arzneistoffs mit einem Mittel wie z. B. einer transdermalen Verabreichung und/oder einer oralen Verabreichung versorgt werden. Diese Arzneistoff-Grundkonzentration ist ausreichend, um den Schmerz des Patienten unter normalen Umständen zu kontrollieren. Wenn der Schmerz jedoch intensiver wird, dann kann der Patient durch die intrapulmonale Verabreichung eines analgetischen Arzneistoffs wie z. B. Sufentanyl unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens schnell eine Linderung erfahren. Die intrapulmonale Abgabe des analgetischen Arzneistoffs stellt eine Zunahme der Pulsalite-Rate über das normale Grundgeschwindigkeitsniveau hinaus bereit, das durch die orale oder transdermale Verabreichung bereitgestellt wird. Die Verwendung der intrapulmonalen Abgabe eines analgetischen Arzneistoffs mittels der vorliegenden Erfindung ist dahingehend besonders bevorzugt, dass die Wirkungen des Arzneistoffs nahezu sofort spürbar sind. Eine solche sofortige Wirkung kann mit oralen und/oder transdermalen Verabreichungsmitteln nicht erhalten werden.
Fentanyl ist zur Verabreichung durch ein transdermales Abgabesystem in Form eines Hautpflasters verfügbar [Duragesic^TM (Fentanyl-Transdermalsystem) Packungseinsatz, Janssen Pharmaceutica, Piscataway, NJ 08855, Jan. bis Jun. 1991 ] verfügbar.
Zusätzlich zur Verabreichung von Narkotika durch transdermale Verabreichung ist es möglich, die Arzneistoffe mit anderen Mitteln wie z. B. durch eine Injektion und/oder oral zu verabreichen. Ein erfindungsgemäß bevorzugtes ergänzendes Verabreichungsmittel ist die orale Verabreichung, da die orale Verabreichung auf einer ambulanten Basis durchgeführt werden kann. Folglich kann das erfindungsgemäße Verfahren durch Verabreichen eines lange wirkenden, oral wirksamen narkotischen Arzneistoffs durchgeführt werden. Der orale Arzneistoff wird vorzugsweise in einer Menge verabreicht, so dass eine relativ niedrige Konzentration des Narkotikums innerhalb des Kreislaufsystems vorliegt, die ausreichend ist, um den Schmerz während eines Zeitraums zu kontrollieren, in dem der Schmerz weniger stark ist. Dieses niedrige Niveau des Arzneistoff-Blut-Verhältnisses muss jedoch angehoben werden, um einen stärkeren Schmerz zu kontrollieren und dies kann durch die intrapulmonale Verabreichung eines Narkotikums mit der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist dem Fachmann klar, dass zur Behandlung eines einzelnen Patienten eine Mehrzahl von verschiedenen Behandlungen und Verabreichungsmitteln eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann ein Patient gleichzeitig mit einem analgetischen Arzneistoff durch Injektion, mit einem analgetischen Arzneistoff durch eine erfindungsgemäße intrapulmonale Verabreichung, und mit Arzneistoffen behandelt werden, die oral verabreicht werden. Sollte sich dies, aus welchen Gründen auch immer, als uneffektiv erweisen, z. B. aufgrund von Atmungsschwierigkeiten (die nicht mit der Verabrei chung des analgetischen Arzneistoffs zusammenhängen), könnte eine Ergänzung durch eine Verabreichung mittels Injektion durchgeführt werden.
Behandlung von Überdosierungen mit einem Narkotikum-Antagonisten
Die erfindungsgemäßen Verfahren können mit einer beliebigen Art eines analgetischen Arzneistoffs durchgeführt werden, obwohl sie vorzugsweise unter Verwendung stark wirkender Narkotika wie z. B. Fentanyl und Morphin durchgeführt werden. Der biochemische Wirkmechanismus solcher Narkotika ist bekannt. Ferner ist bekannt, dass die narkotische Wirkung durch die Verabreichung eines Narkotikum-Antagonisten wie z. B. Naloxon blockiert werden kann. Die hier beschriebenen Vorrichtungen und Verfahren können zur Abgabe von Narkotika-Antagonisten wie z. B. Naloxon verwendet werden.
Gesteuerter Zugang zu toxischen Arzneistoffen
Obwohl der primäre Zweck der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Steuerung des Zugangs zu narkotischen Arzneistoffen ist, können die Vorrichtung und das Verfahren auch zur Steuerung des Zugangs zu bestimmten toxischen Arzneistoffen verwendet werden. Dies ist besonders wichtig, wenn die Arzneistoffe mit Kindern in Kontakt gebracht werden könnten. Beispielsweise können mit dem hier beschriebenen Verfahren Arzneistoffe wie Insulin abgegeben werden. Da die Verabreichung von Insulin an einen Patienten, der kein Insulin benötigt, toxisch sein könnte, könnten die erfindungsgemäßen elektronischen Sperrvorrichtungen dazu verwendet werden, die Abgabe von Insulin oder eines beliebigen toxischen Arzneistoffs an nicht-autorisierte Anwender zu verhindern.
Behandlung von Drogenabhängigen
Versuche zur Behandlung von Drogenabhängigen können die Verabreichung bestimmter Arzneistoffe an den Patienten umfassen. Da die verabreichten Arzneistoffe jedoch kontrollierte Substanzen sind, erfordern die Behandlungsprogramme häufig, dass der behandelte Patient täglich eine Drogenbehandlungsklinik aufsucht. Zum Teil deshalb, weil es schwierig ist, solche Patienten davon zu überzeugen, eine Behandlung fortzusetzen, wenn sie täglich eine Spezialklinik aufsuchen müssen, schlagen die Behandlungsprogramme häufig fehl. Durch die Verwendung des Verfahrens und der Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung ist es möglich, einen Drogenabhängigen, der behandelt wird, mit einer Vorrichtung auszustatten, die eine große Zahl von Arzneistoffdosierungen zur Behandlung enthält. Diese Vorrichtung ist so programmiert, dass sie für andere nicht zugänglich ist und derart, dass sie während eines vorprogrammierten Zeitraums nicht mehr als eine vorprogrammierte Arzneistoffmenge freisetzt.
Abgabevorrichtung
Es gibt zwei bevorzugte Typen von Vorrichtungen, die mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Im Allgemeinen wird bei einem Typ ein Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt verwendet und bei dem anderen Typ werden wässrige Formulierungen verwendet. Die Vorrichtungen, bei denen Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt verwendet werden, sind in den 1 bis 4 gezeigt und eine Ausführungsform einer Vorrichtung, bei der wässrige Formulierungen verwendet werden, ist in der 10 gezeigt. Ungeachtet davon, welcher Typ verwendet wird, ist die Vorrichtung eine handgehaltene, tragbare Vorrichtung, die (a) ein Mittel zum separaten Messen und Analysieren der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens eines Patienten und (b) ein Mittel zum automatischen Freisetzen einer abgemessenen Menge eines Narkotikums in den Einatemströmungsweg eines Patienten umfasst, wie z. B. eine automatische Ventilbetätigungseinrichtung oder einen Mechanismus zur Bewegung der Formulierung durch eine poröse Membran. Um die Vorrichtung zu verwenden, muss die Vorrichtung „befüllt" werden, d. h. mit (c) einer Quelle eines schmerzlindernden Arzneistoffs verbunden werden, bei dem es sich im Allgemeinen um einen stark wirkenden narkotischen Arzneistoff in Wasser oder einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt handelt. Die gesamte Vorrichtung weist ein geringes Gewicht auf (befüllt weniger als 1 kg) und ist tragbar.
Eine Formulierung eines analgetischen Arzneistoffs in einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt ist typischennreise in einem mit Druck beaufschlagten Behälter enthalten, der mit der „nicht befüllten" Vorrichtung verbindbar ist, d. h. mit der Vorrichtung ohne den Behälter. Wenn der Behälter mit dem Treibmittel und dem analgetischen Arzneistoff mit der Vorrichtung verbunden wird, dann wird der Behälter an einem Ende eine Ventilöffnung umfassen, wobei die Öffnung in einen Strömungsweg innerhalb der Vorrichtung eingebracht ist. Die Vorrichtung umfasst am Ende des Strömungswegs vorzugsweise ein Mundstück und der Patient atmet von dem Mundstück ein, was eine Einatemströmung verursacht, die innerhalb des Strömungswegs gemessen wird. Diese Einatemströmung führt dazu, dass ein Luftströmungswandler ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird an einen Mikroprozessor geleitet, der das Signal von dem Wandler in dem Einatemströmungsweg kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter/min umwandeln kann. Der Mikroprozessor kann dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal weiter zu einer Darstellung des kumulativen Einatem volumens integrieren. An einem geeigneten Punkt in dem Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal an eine Betätigungseinrichtung senden. Wenn die Betätigungseinrichtung ein Signal erhält, gibt sie ein Ventil frei, das ein Austreten von analgetischem Arzneistoff und Treibmittel in den Einatemströmungsweg der Vorrichtung und schließlich in die Lungen des Patienten ermöglicht. Nach der Freisetzung treten der Arzneistoff und das Treibmittel vor dem Eintreten in den Einatemströmungsweg der Vorrichtung durch eine Düse hindurch, und dringen dann in die Lungen des Patienten ein.
Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung nicht auf einem einzelnen Kriterium wie der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung oder einer spezifischen Zeit beruht, nachdem der Patient mit dem Einatmen beginnt. Die Auslöseschwelle basiert auf einer Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, sowohl die momentane Luftströmungsgeschwindigkeit als auch das kumulative Einatemströmungsvolumen berücksichtigt, wenn er den optimalen Punkt in dem Einatemzyklus des Patienten bestimmt, der bezüglich einer reproduzierbaren Abgabe der gleichen Arzneistoffmenge an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung am meisten bevorzugt ist. Der hohe Grad der Dosierwiederholbarkeit, der zur Abgabe von Narkotika erforderlich ist, kann lediglich durch Messen und Freisetzen bei der gleichen gemessenen Strömungsgeschwindigkeit und bei dem gleichen gemessenen Volumen für jede Freisetzung des Arzneistoffs erhalten werden. Ferner umfasst die Vorrichtung vorzugsweise ein Mittel zum Aufzeichnen einer Charakterisierung des Einatemströmungsprofils für den Patienten, was durch Einbeziehen eines Mikroprozessors in Kombination mit einem Lese/Schreib-Speichermittel und einem Strömungsmesswertwandler möglich ist. Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelle zu einem beliebigen Zeitpunkt als Antwort auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten zu ändern, und es ist auch möglich, die Arzneistoffdosierereignisse im Zeitverlauf aufzuzeichnen.
1 zeigt eine Querschnittsansicht einer handgehaltenen, tragbaren elektronischen atmungsbetätigten Inhalatorvorrichtung, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die Vorrichtung ist mit einem Halter 1 mit zylindrischen Seitenwänden und einer entfernbaren Kappe gezeigt. Der Halter 1 wird dadurch „befällt", dass er den mit Druck beaufschlagten Behälter 3 umfasst. Der Behälter 3 umfasst ein nicht-dosierendes Ventil 5, das in der offenen Position unten gehalten wird, wenn die Kappe 2 nach unten geschraubt wird, wodurch das Ventil 5 in einen Sitz 6 eingebracht wird, der mit einem Strömungsweg 8 in Verbindung steht.
In dem mit Druck beaufschlagten Behälter 3 ist eine Formulierung 4 enthalten, die ein Narkotikum wie z. B. Sufentanyl oder Fentanyl und ein geeignetes Treibmittel umfasst, wie z. B. ein Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt. Das Treibmittel und der narkotische Arzneistoff werden von dem Behälter 3 durch die elektrisch gesteuerte Magnetspule 7 freigesetzt. Dadurch, dass das Ventil 5 des Behälters kontinuierlich offen ist, erleichtert ein anderes Ventil, das innerhalb der Magnetspule 7 enthalten ist, die Freisetzung des Arzneistoffs. Wenn die Magnetspule 7 eine Freisetzung von Treibmittel und Arzneistoff zulässt, dann strömen das Treibmittel und der Arzneistoff durch den Strömungsweg 8 und dann durch das Magnetspulen-betätigte Ventil 9 in den Strömungsweg 10, durch die Düse 13 heraus und dann in den Einatemströmungsweg 11, der von Wänden 12 umgeben ist.
Es ist wichtig, zu beachten, dass zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verschiedene Vorrichtungen verwendet werden können. Die Vorrichtung muss jedoch die Freisetzung einer abgemessenen Menge eines analgetischen Arzneistoffs auf der Basis vorprogrammierter Kriterien ermöglichen, die sich auf die Strömungsgeschwindigkeit und das Volumen beziehen. Diese Messungen können mechanisch durchgeführt werden. Vorzugsweise werden sie jedoch elektronisch durchgeführt und sind vom Mikroprozessor 22 lesbar. Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nicht-flüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information in einem „read-only"-Speicher (ROM) enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die andere Programmierinformationen enthält. In einer anderen Ausführungsform ist ein Mikroprozessor 22, der ein ROM enthält, das wiederum die vorprogrammierte Information enthält, an der Vorrichtung angeschlossen. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der von einem Mikroprozessor 22 lesbaren Speichervorrichtung das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor 22 auf verschiedene Weise programmiert wird. In der vorliegenden Erfindung enthält der nichtflüchtige Speicher Informationen, die nur für die Verabreichung eines spezifischen analgetischen Arzneistoffs wie z. B. Fentanyl relevant sind. Der Mikroprozessor 22 sendet Signale zu der Magnetspule 7, welche die Menge an Arzneistoff bestimmt, die in den Einatemströmungsweg abgegeben wird. Ferner speichert der Mikroprozessor 22 eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierungszeiten und -mengen unter Verwendung eines nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Die Formulierung 4, die innerhalb des Behälters 3 enthalten ist, wird schließlich über die Düse 13, die sich in den Einatemströmungsweg 11 öffnet, in die Atmosphäre freigesetzt. An diesem Punkt verdampft das Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt innerhalb der Formulierung 4 Flash-artig, d. h. es verdampft sehr schnell, wodurch Teilchen des analgetischen Arz neistoffs in einem Aerosol bereitgestellt werden, das in den Mund und schließlich in die Lungen des Patienten eingebracht wird. Um eine einfache Verwendung zu ermöglichen, ist es möglich, den Einatemströmungsweg 11 zu einem Mundstück auszubilden, das spezifisch gestaltet werden kann, so dass es in den Mund des jeweiligen Patienten passt, der die Vorrichtung benutzt.
Die Magnetspule 7 und das dazugehörige Ventil 9, die Strömungswege 8 und 10 sowie die Düse 13 bilden das in 1 mit den gestrichelten Linien dargestellte Aerosol-Abgabesystem 14. Das System 14 steht in Verbindung mit dem Strömungssensor 15, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 300 Liter pro Minute messen kann. Der Strömungssensor 15 umfasst die Siebe 16, 17 und 18, die etwa 0,635 cm (1/4'') voneinander beabstandet sind. Die Rohre 19 und 20 öffnen sich in den Bereich zwischen den Sieben 16, 17 und 18, wobei die Rohre 19 und 20 mit einem gewöhnlichen Druckdifferenz-Messwertwandler 21 verbunden sind. Wenn der Benutzer Luft durch den Einatemströmungsweg 11 zieht, tritt Luft durch die Siebe 16, 17 und 18 hindurch und die Luftströmung kann durch den Luftdruckdifferenz-Messwertwandler 21 gemessen werden. Der Strömungssensor 15 steht in Verbindung mit dem Aerosolabgabesystem 14 und wenn ein Schwellenwert der Luftströmung erreicht ist, erlaubt das Aerosolabgabesystem 14 die Freisetzung der Formulierung 4, so dass eine gesteuerte Menge des analgetischen Arzneistoffs an den Patienten abgegeben wird. Die Magnetspule 7 ist über eine elektrische Verbindung mit dem Mikroprozessor 22 verbunden. Die Detalls des Mikroprozessors und die Detalls anderer Arzneistoffabgabevorrichtungen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der US-PS 5,404,871 beschrieben und offenbart.
Eine Querschnittsansicht einer weiteren (und mehr bevorzugten) Ausführungsform der erfindungsgemäßen handgehaltenen, elektronischen atmungsbetätigten Inhalatorvorrichtung ist in der 2 gezeigt. Die Vorrichtung von 2 zeigt alle Komponenten, die in der einzelnen handgehaltenen und tragbaren Vorrichtung vorliegen, d.h., die in der 1 nicht gezeigte Energiequelle ist in der Vorrichtung von 2 gezeigt. Wie die in der 1 gezeigte Vorrichtung umfasst die Vorrichtung von 2 einen Behälter 3, der ein Behälterventil 5 umfasst. Anders als die Vorrichtung von 1 weist die Vorrichtung von 2 nicht das ständig offene Ventil auf, sondern lässt es zu, dass ein Ventil 5, das mit dem Behälter 3 verbunden ist, durch die von einem Ventilbetätigungsmechanismus 26 ausgeübte mechanische Kraft geöffnet wird, bei dem es sich um einen motorgetriebenen mechanischen Mechanismus handelt, der von einer Energiequelle wie den Batterien 23 und 23'' mit Energie versorgt wird. Wie bei der in 1 gezeigten Vorrichtung atmet jedoch der Patient durch den Einatemströmungsweg 11 ein, der als Mundstück ausgebildet sein kann, um unter Verwendung des Druckdifferenz-Messwertwandlers 21 einen-Messvorgang zu erhalten. Wenn ferner die Einatemströmung die Schwelle eines vorprogrammierten Kriteriums erreicht, sendet der Mikroprozessor 22 ein Signal an einen Betätigungsfreigabemechanismus 25, der den Betätigungsmechanismus 26 betätigt, der den Behälter 3 nach unten drückt, so dass das Behälterventil 5 die Formulierung in den Einatemströmungsweg 11 freisetzt.
Der Mikroprozessor 22 von 2 umfasst ein externes nicht-flüchtiges Lese-Schreib-Speichersubsystem, periphere Vorrichtungen zur Unterstützung dieses Speichersystems, eine Rücksetzschaltung, einen Taktoszillator, ein Echtzeit-Taktmodul, ein Datenerfassungssubsystem und ein LCD-Meldesubsystem. Die diskreten Komponenten sind gewöhnliche Bauteile mit Eingangs- und Ausgangsanschlussstiften, die in herkömmlicher Weise konfiguriert sind, wobei die Verbindungen gemäß den Anweisungen der Vorrichtungshersteller ausgeführt werden. Der in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendete Mikroprozessor ist spezifisch konstruiert und programmiert, so dass er bei der Betätigung die Abgabe gesteuerter und reproduzierbarer Mengen eines analgetischen Arzneistoffs an einen Patienten veranlasst. Das Programm kann so eingestellt werden, dass bei einer Änderung des Einatemströmungsprofils des Patienten dieses berücksichtigt wird. Dies kann dadurch erfolgen, dass der Patient in einem Test durch die Vorrichtung einatmet, um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Arzneistoffabgabepunkte auf der Basis der Ergebnisse von mehreren Einatemvorgängen durch den jeweiligen Patienten bestimmt werden. Dieses Verfahren kann einfach wiederholt werden, wenn sich das Einatemströmungsprofil aus welchen Gründen auch immer ändert, z. B. aufgrund eines Bauchschnitt-Schmerzes, der zu niedrigen Atemvolumina führt. Die Bestimmung der optimalen Arzneistoffabgabepunkte in der Einatemströmung kann bei jedem Dosiervorgang, täglich, wöchentlich oder beim Einsetzen eines neuen Behälters in die Vorrichtung durchgeführt werden.
Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit den dazugehörigen peripheren Vorrichtungen so programmiert werden, dass er die Arzneistofffreisetzung aus dem Behälter für mehr als eine gegebene Anzahl innerhalb eines gegebenen Zeitraums verhindert. Dieses Merkmal ermöglicht es, eine Überdosierung des Patienten mit einem stark wirkenden Narkotikum zu verhindern. Das Merkmal zur Verhinderung von Überdosierungen kann für jeden einzelnen Patienten oder für besondere Patientengruppen speziell gestaltet werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass die Freisetzung von mehr als etwa 200 μg Fentanyl pro Tag verhindert wird, wenn die Dosierung für den Patienten normalerweise etwa 100 μg Fentanyl pro Tag beträgt. Die Systeme können auch so gestaltet werden, dass lediglich eine gegebene Menge eines bestimmten analgetischen Arzneistoffs bei einem gegebenen Dosierungsvorgang bereitgestellt wird. Beispielsweise kann das System so gestaltet werden, dass lediglich etwa i00 μg Fentanyl in einem gegebenen 15-min-Zeitraum abgegeben werden, wobei der Patient während dieses Zeitraums etwa 10 Inhalationen durchführen wird, wobei bei jeder Inhalation 10 μg Fentanyl abgegeben werden. Durch Bereitstellung dieses Merkmals wird bezüglich einer schrittweisen Abgabe des analgetischen Arzneistoffs mit der Zeit eine größere Sicherheit und dadurch eine Schmerzkontrolle ohne Überdosierung des Patienten erreicht.
Der Zugang zu einem Arzneistoff in der Vorrichtung wird durch elektronisches Verbinden des Mikroprozessors der vorstehend beschriebenen Arzneistoffabgabevorrichtung (2) mit einer elektronischen Sperreinrichtung gesteuert, die nur mit einer elektronischen Schlüsselvorrichtung zugänglich ist. Der Mikroprozessor der Arzneistoffabgabevorrichtung ist so programmiert, dass er keinen Arzneistoff freisetzt, wenn er kein Signal empfängt, das von einer elektronischen Sperreinrichtung an diesen gesendet wird, die mit einer übereinstimmend kodierten elektronischen Schlüsseleinrichtung gekoppelt ist, die von dem vorgesehenen Anwender getragen wird. Ein solches System verhindert einen Missbrauch durch nichtautorisierte Anwender.
Ein elektronischer Sperr- und Schlüsselmechanismus, wie z. B. die in der 11 beschriebene TSN weist eine elektrische Schnittstelle auf, die ein zylindrisches Metallgehäuse umfasst, das die TSN enthält und zwei Kontakte aufweist. Die Vorderfläche des Gehäuses wirkt als Daten-E/A-Leitung in die Vorrichtung, während die Rück- und Seitenflächen als Signalmasse wirken. Die TSN-E/A-Leitung ist bidirektional und die Leitung ist vorzugsweise mit einem Open-Draln-Treiber oder einem Dreizustandstreiber verbunden. Die TSN-E/A-Leitung ist vorzugsweise mit einem 5 K-Widerstand hochgesetzt. Der Ruhezustand für diese Leitung ist ein H-Pegel und während der Ruhezustandszeiten zieht die TSN vom Host Energie über dieses Signal.
Der Mikroprozessor der Sperreinrichtung wird vor dem Lesen von Daten von der TSN rückgesetzt (vgl. die 11). Der Mikroprozessor initiiert die Rücksetzung durch Ansteuern der E/A-Leitung mit einem L-Pegel vorzugsweise für mindestens 480 μs und anschließend Freigeben der Leitung (d. h. der Mikrocomputer ermöglicht, dass die Leitung zum Vorgabewert des H-Pegels zurückkehrt). Die TSN wird die Rücksetzung durch Warten von mindestens etwa 15 μs und nicht mehr als etwa 60 μs bestätigen, anschließend diese Leitung mindestens etwa 60 μs und nicht mehr als etwa 240 μs mit einem L-Pegel ansteuern und dann die Leitung freigeben. Der Mikroprozessor der Sperreinrichtung ist vorzugsweise so programmiert, dass er für die TSN mindestens etwa 480 μs zur Verfügung stellt, um diese Bestätigung zu vervollständigen.
Nachdem die TSN rückgesetzt worden ist, wird das Befehlsbyte, das φF-Hexadezimal entspricht, in die TSN geschrieben, bevor dessen ROM-Daten gelesen werden können. Dieser Befehl wird Bit für Bit in die TSN geschrieben, wobei das am wenigsten signifikante Bit als erstes geschrieben wird.
Vorzugsweise wird ein Schreibzyklus durch den Mikroprozessor der Sperreinrichtung durch Bringen der E/A-Leitung auf einen L-Pegel für etwa 1 bis 15 μs initiiert (vgl. die 10). Wenn der Mikroprozessor der Sperreinrichtung eine „0" schreibt, dann fährt er damit fort, diese Leitung für eine Gesamtzeit von etwa 60 bis 120 μs auf einem L-Pegel zu halten. Die TSN tastet diese Leitung etwa 15 bis 60 μs nach dem Start des L-Pegel-Pulses ab. Nachdem die „0" geschrieben worden ist, muss der Host diese Leitung für mindestens etwa 1 μs freigeben, um zuzulassen, dass die TSN Energie von der Leitung zieht.
Wenn eine „1" in die TSN geschrieben wird, dann gibt der Mikroprozessor der Sperreinrichtung die E/A-Leitung frei, nachdem dessen etwa 1 bis 15 μs dauernder Puls erzeugt worden ist, und anschließend setzt der Pull-up-Widerstand dieses Signal hoch. Wie vorher tastet die TSN diese Leitung etwa 15 bis 60 μs nach dem Start des L-Pegel-Pulses ab, so dass dieser Schreibzeitraum eine minimale Dauer von etwa 60 μs aufweisen sollte. Nachdem die „1" geschrieben worden ist, wartet der Mikroprozessor der Sperreinrichtung vorzugsweise mindestens etwa 1 μs, bevor er mit der nächsten Bittransaktion beginnt.
Nachdem das Befehlsbyte, das φF-Hexadezimal entspricht, zu der TSN gesendet worden ist, können dessen ROM-Daten gelesen werden (vgl. die 11). Die TSN wird zuerst ihren Familiencode (z. B. φ1-Hexadezimal) übertragen, anschließend eine eindeutige 48-Bit-Seriennummer und dann ein einzelnes CRC-Byte, das die Daten der Familie und der Seriennummer umfasst. Alle Daten werden vorzugsweise zuerst durch das am wenigsten signifikante Bit übertragen.
Ein Lesezyklus wird durch den Mikroprozessor der Sperreinrichtung durch Ansteuern der E/A-Leitung mit einem L-Pegel für etwa 1 bis 15 μs und dann Freigeben der Leitung initiiert. Wenn das TSN-Datenbit eine „0" ist, dann wird die TSN diese Leitung für etwa 15 bis 60 μs nach dem Start des L-Pegels mit einem L-Pegel ansteuern, worauf sie die Leitung freigibt. Wenn das TSN-Datenbit eine „1" ist, dann wird die TSN die E/A-Leitung unbeeinflusst lassen.
Vorzugsweise liegt der L-Puls des-Mikroprozessors der Sperreinrichtung so nahe wie möglich bei 1 μs, um dessen gültiges Lesefenster zu maximieren. Der Mikroprozessor der Sperreinrichtung tastet das Signal vorzugsweise nicht mehr als 15 μs nach dem Starten des Lesezyklus ab. Die gesamte Lesedauer sollte mindestens 60 μs lang sein, worauf der Mikroprozessor der Sperreinrichtung vorzugsweise mindestens etwa 1 μs wartet, bevor er mit der nächsten Bittransaktion beginnt.
Der Mikroprozessor der Erfindung kann mit externen Vorrichtungen verbunden werden, die es ermöglichen, dass eine externe Information in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen und innerhalb des in dem Mikroprozessor zur Verfügung stehenden nichtflüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert wird. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann sein Arzneistoffabgabeverhalten auf der Basis dieser Information ändern, die von den externen Vorrichtungen übertragen worden ist. Alle diese Merkmale der Erfindung sind in einer tragbaren, programmierbaren, batteriebetriebenen handgehaltenen Vorrichtung zur Verwendung durch den Patienten bereitgestellt, die eine Größe aufweist, die im Vergleich zu bekannten Dosierinhalatorvorrichtungen günstig ist.
Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung ist so programmiert, dass er das Überwachen und das Aufzeichnen von Daten von der Einatemströmungsüberwachungsvorrichtung ohne Abgabe eines Arzneistoffs erlaubt. Dies wird durchgeführt, um das Einatemströmungsprofil des Patienten bei einer gegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu charakterisieren, wobei die Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen stattfinden. Nach der Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der bevorzugte Punkt für die Arzneistoffabgabe innerhalb des Einatemzyklus berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit sowie des berechneten kumulativen Einatemströmungsvolumens. Diese Information wird gespeichert und verwendet, um eine Aktivierung des Ventils zu ermöglichen, wenn der Einatemzyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird. Die Vorrichtungen der 1 und 2 wurden im Zusammenhang mit Vorrichtungen erläutert, bei denen ein Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt und vorzugsweise ein Treibmittel in Kombination mit einer Suspensionsformulierung verwendet wird, die den trockenen gepulverten analgetischen Arzneistoff innerhalb des Treibmittels mit niedrigem Siedepunkt umfasst. Dem Fachmann ist klar, dass solche Vorrichtungen zur Verabreichung einer Lösung eines analgetischen Arzneistoffs innerhalb des Treibmittels mit niedrigem Siedepunkt verwendet werden können. Dem Fachmann ist jedoch auch klar, dass verschiedene Mechanismen erforderlich sind, um verschiedene Formulierungen abzugeben, wie z. B. ein trockenes Pulver ohne jegliches Treibmittel. Eine Vorrichtung könnte einfach so gestaltet werden, dass sie die mechanische Bewegung einer vorbestimm ten Menge eines trockenen Pulvers zu einem gegebenen Bereich bereitstellt. Das trockene Pulver würde von einer Sperre eingeschlossen werden, wobei die Sperre auf die gleiche Weise geöffnet wird, wie es vorstehend beschrieben worden ist, d. h. die Sperre würde geöffnet werden, wenn auf der Basis eines früheren Überwachungsereignisses ein vorbestimmtes Niveau der Strömungsgeschwindigkeit und des kumulativen Volumens erreicht würde. Das Einatmen des Patienten würde dann dazu führen, dass das trockene Pulver eine trockene Staubwolke bildet und eingeatmet wird. Das trockene Pulver kann auch durch ein komprimiertes Gas vernebelt werden und eine Lösung kann durch ein komprimiertes Gas vernebelt werden, das auf die gleiche Weise freigesetzt und dann eingeatmet wird.
Vorrichtung mit wässrigem System
Die Vorrichtung der 1 und 2 kann verwendet werden, um eine Formulierung eines narkotischen Arzneistoffs und eines Treibmittels mit niedrigem Siedepunkt abzugeben. Das in der 10 gezeigte System wird zur Abgabe einer Formulierung eines analgetischen Arzneistoffs (z. B. von Narkotika) in einem Träger aus Wasser und/oder Ethanol verwendet. Eine Ausführungsform einer solchen Vorrichtung wird nachstehend detallliert beschrieben.
Die in der 10 gezeigte Vorrichtung 50 wird mit einer Einmalverpackung 51 befällt. Zur Verwendung der Vorrichtung 50 atmet ein Patient (nicht gezeigt) Luft von dem Mundstück 52 ein. Die Luft wird durch die Öffnung 53 gezogen und strömt durch den Strömungsweg 54. Die Verpackung 51 umfasst eine Mehrzahl von Behältern 55. Jeder Behälter 55 umfasst eine Arzneistoffformulierung 56 und ist in Fluidverbindung über einen Kanal 57 mit dem Hohlraum 58 verbunden. Der Hohlraum 58 ist von der porösen Membran 59 bedeckt. Eine Schwingungsvorrichtung 60 kann unmittelbar unter dem Hohlraum 58 angeordnet sein.
Die Vorrichtung 50 ist eine handgehaltene tragbare Vorrichtung, die (a) eine Vorrichtung zum Halten einer Einmalverpackung mit mindestens einem, jedoch vorzugsweise einer Anzahl von Arzneistoffbehältern, (b) einen mechanischen Mechanismus (z. B. einen Kolben oder eine Schwingungsvorrichtung zum Bewegen des Inhalts eines Behälters (auf der Verpackung) durch eine poröse Membran, (c) eine Vorrichtung zum separaten Messen der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens eines Patienten und (d) einen Schalter zum automatischen Freigeben oder Auslösen des mechanischen Mechanismus umfasst, nachdem die Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder das Einatemvolumen einen vorbestimmten Punkt erreicht hat bzw. haben. Wenn die Vorrichtung elektronisch ist, dann umfasst sie (e) auch eine Energiequelle.
Die Vorrichtung zum Halten der Einmalverpackung kann lediglich eine enge Öffnung sein, die zwischen zwei sich nach außen erstreckenden Stäben erzeugt wird, oder sie kann zusätzliche Komponenten umfassen, wie z. B. ein oder mehrere Räder, Transportrollen oder Rollen, die an dem Ende (den Enden) solcher Stäbe montiert sind. Die Rollen können mit Federn montiert sein, so dass sie einen konstanten Druck gegen die Oberfläche(n) der Verpackung ausüben. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus umfassen, der die Bereitstellung einer Antriebskraft auf die Rolle(n) umfassen kann, so dass sie dann, wenn sie gedreht wird bzw. werden, die Verpackung von einem Behälter zum nächsten bewegen. Eine Energiequelle, welche die Rolle(n) antreibt, kann so programmiert werden, dass sie die Rolle(n) nur so weit dreht, dass die Verpackung von einem Behälter zum nächsten bewegt wird. Um die Vorrichtung zu verwenden, muss die Vorrichtung „befüllt" werden, d. h. mit einer Verpackung verbunden werden, die Arzneistoffdosiereinheiten umfasst, in denen flüssige, fließfähige Formulierungen eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffs enthalten sind. Die gesamte Vorrichtung ist in sich geschlossen, weist ein geringes Gewicht auf (befüllt weniger als 1 kg und vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und ist tragbar.
Die 10 zeigt einen Querschnitt einer handgehaltenen, in sich geschlossenen, tragbaren atmungsbetätigten Inhalatorvorrichtung 50, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann. Die Vorrichtung 50 ist mit einem Halter 60 gezeigt, der zylindrische Seitenwände und einen Handgriff 61 aufweist. Der Halter 2 wird dadurch „befüllt", dass er eine Verpackung 51 enthält. Die Verpackung 51 umfasst eine Mehrzahl von Behältern 56, die mit einem Verbindungselement 65 verbunden sind.
Die in der 10 gezeigte Ausführungsform ist eine einfache Version der Vorrichtung 50, die manuell betätigt und befüllt werden kann. Insbesondere kann die Feder 62 durch den Anwender zusammengedrückt werden, bis sie unter den Betätigungsmechanismus 63 gedrückt wird. Wenn der Anwender den Betätigungsmechanismus 63 drückt, wird die Feder 62 freigegeben und die mechanische Einrichtung in Form einer Platte 24 wird nach oben gegen einen Behälter 56 gedrückt. Wenn der Behälter 56 zusammengedrückt wird, wird sein Inhalt durch den Kanal 57 und die Membran 59 herausgedrückt und vernebelt. Ein weiterer Behälter 56, der links gezeigt ist, ist noch nicht gebraucht. Eine obere Abdeckungsfolie 64 wurde von der Oberseite der Membran 59 durch eine Ablöseeinrichtung 45 abgelöst. Die Ausführungsform der 10 könnte die gleichen Ergebnisse bereitstellen wie ein herkömmlicher Dosierinhalator. Bei der Vorrichtung von 10 wäre die Verwendung von niedrigsiedenden Treibmitteln wie niedrigsiedenden Fluorkohlenwasserstoffen jedoch nicht erforderlich. Zahlreiche zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch den Einsatz der nachstehend beschriebenen Überrwachungskomponenten und elektronischen Komponenten erhalten werden.
Die Vorrichtung muss eine Arzneistofftormulierung in einem Behälter vernebeln können und erreicht dies vorzugsweise auf der Basis von vorprogrammierten Kriterien, die von dem Mikroprozessor 22 lesbar sind. Die Detalls des Mikroprozessors 22 und die Detalls anderer Arzneistoffabgabevorrichtungen, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs umfassen, wie er im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind in der US-PS 5,404,871 beschrieben. Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nicht-flüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information in einem „read-only"-Speicher (ROM) enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die andere Programmierinformationen enthält. In einer anderen Ausführungsform ist ein Mikroprozessor 22, der ein ROM enthält, das wiederum die vorprogrammierte Information enthält, an der Vorrichtung angeschlossen. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der von einem Mikroprozessor 22 lesbaren Speichervorrichtung das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor 22 auf verschiedene Weise programmiert wird. Dies wird deshalb durchgeführt, um eine Anpassung für verschiedene analgetische Arzneistoffe vorzunehmen.
Der Mikroprozessor 22 sendet Signale über die elektrische Verbindung 47 an die elektrische Betätigungsvorrichtung 28, welche die Einrichtung 63 betätigt, die die mechanische Platte 44 auslöst, welche die Arzneistoffformulierung in einem Behälter 56 vernebelt, so dass eine Menge an vernebeltem Arzneistoff in den Einatemströmungsweg 54 abgegeben wird. Die Vorrichtung 28 kann eine Magnetspule, ein Motor oder eine beliebige Vorrichtung zur Umwandlung von elektrischer in mechanische Energie sein. Ferner speichert der Mikroprozessor 22 eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierungszeiten und -mengen unter Verwendung eines nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Alternativ zeichnet die Vorrichtung die Information auf einem elektronischen Streifen oder einem Magnetstreifen auf der Verpackung 51 auf. Die aufgezeichnete Information kann später durch den Betreuer gelesen werden, um die Effektivität der Behandlung zu bestimmen. Um eine einfache Verwendung zu ermöglichen, ist es möglich, den Einatemströmungsweg 54 mit einem Mundstück 52 zu umgeben.
Die elektrische Betätigungsvorrichtung 28 steht in elektrischer Verbindung mit dem Strömungssensor 31, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 800 Liter/min messen kann. Es sollte beachtet werden, dass die Einatemströmungsgeschwindigkeiten geringer sind als die Ausatemgeschwindigkeiten, z. B. maximal 200 Liter/min für die Einatmung und 800 Liter/min für die Ausatmung. Der Strömungssensor 41 umfasst die Siebe 42, 33 und 66, die etwa 0,635 cm (1/4'') voneinander entfernt sind.
Die Rohre 35 und 36 öffnen sich zu dem Bereich zwischen den Sieben 42, 33 und 66, wobei die Rohre 35 und 36 mit einem herkömmlichen Druckdifferenzwandler 37 verbunden sind. Ein anderer Wandler, der so gestaltet ist, dass er den Abfluss durch die Öffnung 53 misst, ist auch vorzugsweise eingebaut oder der Strömungssensor 41 ist so gestaltet, dass die gleichen Komponenten den Zufluss und den Abfluss messen können. Wenn der Anwender Luft durch den Einatemströmungsweg 54 zieht, wird Luft durch die Siebe 42, 33 und 66 geschickt und die Luftströmung kann durch den Luftdruckdifterenz-Wandler 37 gemessen werden. alternativ kann eine andere Einrichtung zur Messung der Druckdifferenz bezogen auf eine Luftströmung verwendet werden, wie z. B. eine herkömmliche Messvorrichtung im Luftweg. Der Strömungssensor 31 steht in Verbindung mit der elektrischen Betätigungseinrichtung 28 (über die Verbindung 39 mit dem Prozessor 22) und wenn ein Schwellenwert der Luftströmung erreicht wird (der durch den Prozessor 26 bestimmt wird), löst die elektrische Betätigungseinrichtung 28 die Freigabe einer mechanischen Einrichtung 63 aus, welche die Platte 24 freigibt, welche die Freisetzung einer Formulierung von einem Behälter 56 bewirkt, so dass eine gesteuerte Menge eines Arzneistoffs an den Patienten abgegeben wird. Der Mikroprozessor 26 ist auch mit einem Verbindungsstück 40 mit einer gegebenenfalls vorhandenen Schwingungsvorrichtung 60 verbunden, die aktiviert werden kann.
Schwingungsvorrichtung
Die Ultraschallschwingungen befinden sich vorzugsweise in einem rechten Winkel zu der Ebene der Membran 59 und können durch die Verwendung eines piezoelektrischen keramischen Kristalls oder einer anderen geeigneten Schwingungsvorrichtung 60 erhalten werden. Die Schwingungsvorrichtung 60 in Form eines piezoelektrischen Kristalls kann über einen Dämpfungsschalltrichter oder über einen akustischen Leitungsmechanismus mit der porösen Membran 59 verbunden sein, wobei dieser, wenn er mit der Frequenz des piezoelektrischen Kristalls übereinstimmt, die Ultraschallschwingungen des piezoelektrischen Kristalls effizient auf den Resonanzhohlraum und die poröse Polycarbonatmembran überträgt, und wenn die poröse Polycarbonatmembran die richtige Größe aufweist, kann die Ultraschallenergie in einer Polycarbonatmembran 59 fokussiert werden, was die maximale Ausnutzung der Energie für die Vernebelung der flüssigen Formulierung 56 ermöglicht. Die Größe und die Gestalt des Dämpfungsschalltrichters sind nicht von besonderer Bedeutung. Eine relativ geringe Größe ist bevorzugt, da die Vorrichtung handgehalten ist. Die Komponenten werden auf der Basis des jeweiligen Materials, das als poröses Material verwendet wird, der jeweils verwendeten Formulierung und unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit der Ultraschallwellen durch die Membran ausgewählt, um eine harmonische Beziehung bei der verwendeten Frequenz zu erreichen.
Ein Hochfrequenzsignalgenerator steuert den piezoelektrischen Kristall an. Dieser Generator kann ein Signal mit einer Frequenz von etwa 800 Kilohertz (kHz) bis etwa 4000 Kilohertz erzeugen. Die erforderliche Ausgangsleistung hängt von der Flüssigkeitsmenge, die pro Zeiteinheit vernebelt wird, und der Fläche und Porosität der Polycarbonatmembran, die für die Erzeugung der Arzneistoffdosierungseinheit verwendet wird, und/oder von der Effizienz der Verbindung ab.
Die Schwingungen werden eingesetzt, während die Formulierung in dem Behälter 56 aus den Poren der Polycarbonatmembran 59 gedrückt wird. Die Formulierung kann ausschließlich mit Schwingungen vernebelt werden, d. h. ohne Druck auszuüben. Alternativ kann dann, wenn Schwingungen unter bestimmten Bedingungen eingesetzt werden, der Druck, der zum Herausdrücken der Flüssigkeit erforderlich ist, abhängig von der Flüssigkeit, der Porengröße und der Gestalt der Poren variiert werden. Der Druck liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von etwa 6,9 bis 1379 kPa (1 bis 200 psi), vorzugsweise von 344 bis 862 kPa (50 bis 125 psi) und kann durch die Verwendung eines Kolbens, von Rollen, eines Balgen, eines Stoßes eines komprimierten Gases oder einer anderen geeigneten Vorrichtung erzeugt werden. Die verwendete Schwingungsfrequenz und der ausgeübte Druck können abhängig von der Viskosität der herausgedrückten Flüssigkeit und dem Durchmesser und der Länge der Öffnungen oder Poren variiert werden. Im Allgemeinen erzeugt die vorliegende Erfindung keine wirksamen Aerosole, wenn die Viskosität der Flüssigkeit mehr als etwa 50 Centipoises beträgt.
Wenn kleine vernebelte Teilchen in die Luft abgegeben werden, erfahren die Teilchen einen wesentlichen Reibungswiderstand. Dies kann dazu führen, dass sich die Teilchen rascher verlangsamen, als dies erwünscht ist, und es kann zu Teilchen führen, die miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, was bezüglich der Aufrechterhaltung der bevorzugten Teilchengrößenverteilung im Aerosol unerwünscht ist. Um bei der Vermeidung des Problems des Teilchenzusammenstoßens zu unterstützen, ist es möglich, eine Einrichtung vorzusehen, durch die Luft oder ein beliebiges anderes Gas durch Öffnungen gedrückt wird, wenn das Aerosol durch die poröse Membran herausgedrückt wird. Demgemäß wird eine Luftströmung in Richtung des Patienten und von der Düsenöffnung weg erzeugt, welche die Teilchen mit sich führt und dabei unterstützt, einen Zusammenstoß der Teilchen zu verhinndern. Menge des Gases, das aus den Öffnungen herausgedrückt wird, wird abhängig von der Menge an gebildetem Aerosol variieren. Die Menge des Gases beträgt jedoch im Allgemeinen das fünf- bis zweihundertfache des Volumens der flüssigen Formulierung innerhalb des Behälters. Ferner ist die Strömungsgeschwindigkeit des Gases im Allgemeinen etwa gleich der Strömungsgeschwindigkeit der vernebelten Teilchen, die aus der Düse herausgedrückt werden. Die Gestalt der Behälteröffnung, die Gestalt der Membranabdeckung, welche diese Öffnung bedeckt, sowie die Positionierung und der Winkel der Gasströmung und der Teilchenströmung können so gestaltet werden, dass sie bei der Verhinderung eines Zusammenstoßens von Teilchen unterstützen. Wenn die beiden Strömungswege im Wesentlichen parallel sind, dann ist es erwünscht, die Öffnung und die damit zusammenpassende Membran so zu gestalten, dass der Abstand zwischen einer beliebigen Kante der Öffnung und der Mitte der Öffnung minimiert ist. Demgemäß ist es nicht bevorzugt, eine kreisförmige Öffnung auszubilden, die den Abstand zwischen den äußeren Kanten des Kreises und der Mitte des Kreises maximieren würde, wohingegen es bevorzugt ist, ein längliches, schmales Rechteck auszubilden. Der Einsatz einer solchen Konfiguration macht es möglich, die Luftströmung relativ zu allen Teilchen der Formulierung, die aus dem Behälter herausgedrückt werden, besser auszunutzen. Wenn eine kreisförmige Öffnung verwendet wird, können Teilchen, die sich in Richtung der Mitte des Kreises befinden, nicht mit der Luft mitgeführt werden, die aus den Öffnungen herausgedrückt wird, und die Teilchen werden zusammenstoßen. Das längliche Rechteck könnte in einem Kreis ausgebildet werden, wodurch eine ringförmige Öffnung bereitgestellt wird und Luft könnte von den Außen- und Innenkanten des gebildeten Kreises herausgedrückt werden.
Sicherheitsmerkmale
Da narkotische Arzneistoffe einem Drogenmissbrauch unterliegen, ist es erwünscht, Vorrichtungen und Verfahren so zu gestalten, dass sie einen Missbrauch so gut wie möglich verhindern. Das Verfahren und die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung erfüllen dieses Bedürfnis auf verschiedenartige Weise.
Die in der 2 gezeigte Vorrichtung ist so gestaltet, dass sie wiederverwendbar ist. Insbesondere kann die Arzneistoffabgabevorrichtung mit einer Kassette des Typs „befällt" werden, wie er in den 3 und 4 gezeigt ist. Die Kassette umfasst eine äußere Abdeckung 30, einen Behälter 3 und ein oberes Düsenstück 31. Die Komponenten sind in der 3 in einem zerlegten Zustand gezeigt. Eine andere Ausführungsform solcher Komponenten ist in einem zusammengebauten Zustand in der 4 gezeigt.
Im Wesentlichen ist die in der 3 gezeigte Kassette etwas weniger sicher als die Kassette, die in der 4 gezeigt ist. Der obere Abschnitt der Abdeckung 30 ist in der 3 geöffnet. Dadurch kann der Behälter 3 nach unten gedrückt und das Ventil 5 geöffnet werden, so dass die Freisetzung von Arzneistoff ermöglicht wird. In der in der 4 gezeigten Ausführungsform gibt es jedoch keine allgemeine Öffnung, sondern nur zwei kleine Öffnungen 34 und 34'. Unter Verwendung der in der 3 gezeigten Ausführungsform wird die Kassette, in die in der 2 gezeigte Vorrichtung eingebracht und ein durch einen Motor angetriebener Kolben drückt den Boden des Behälters 3 nach unten, wodurch das Ventil 5 so betätigt wird, dass es eine offene Position aufweist. Gemäß der in der 4 gezeigten Ausführungsform ist über dem Endabschnitt der Abdeckung 30'' eine Gabelvorrichtung mit zwei Zinken positioniert. Jede Zinke der Gabel steht durch eine Öffnung 34 und 34'' vor, wodurch der Behälter 3 nach unten gedrückt werden kann, so dass das Ventil 5 geöffnet werden kann. Es sollte beachtet werden, dass dann, wenn die Abdeckung 30 an dem oberen Düsenstück 31 angebracht ist, diese unter Verwendung eines schnellhärtenden Klebstoffs oder ein beliebiges geeignetes Mittel miteinander verbunden werden können, so dass es unmöglich wird, die Komponenten zu trennen.
Da der narkotische Arzneistoff innerhalb des Behälters 3 mit einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt enthalten ist, ist es auch extrem schwierig, den Behälter zu öffnen, ohne dass der gesamte Inhalt verloren geht. Demgemäß kann der Inhalt des Behälters im Allgemeinen nur dadurch erhalten werden, dass der Behälter in die Komponenten 30 und 31 eingebracht und an der in der 2 gezeigten Vorrichtung angebracht wird.
Die nachstehende Beschreibung bezieht sich auf die 3 und die darin gezeigten Komponenten. Sie ist jedoch gleichermaßen auch auf die 4 und die darin gezeigten Komponenten anwendbar. Die Abdeckung 30 kann Vorsprünge wie z.B. den Vorsprung 32, und Öffnungen wie z. B. die Öffnung 33 aufweisen. Diese Öffnungen und Vorsprünge können als eine Art von Sperr- und Schlüsselmechanismus dienen, der mit aufnehmenden Vorsprüngen und Öffnungen in der in der 2 gezeigten Vorrichtung zusammenwirkt. Solange demgemäß die Abdeckung 30 die richtigen Öffnungen und Vorsprünge in der richtigen Position nicht aufweist, wird die Abdeckung nicht in die in der 2 gezeigte Vorrichtung passen und kann nicht betrieben werden. Der Körper der Vorrichtung, die in der 2 gezeigt ist, ist so gestaltet, dass er die Öffnungen und Vorsprünge auf der Abdeckung 30 aufnehmen kann. Obwohl Vorrichtungen wie diejenigen, die in der 2 gezeigt sind, zum Abgeben vieler verschiedener Arten von Arzneistoffen verwendet werden können, ist die physische Konfiguration der Vorrichtung für bestimmte Arzneistoffe und insbesondere bezüglich narko tischen Arzneistoffe spezifisch. Folglich sind die Abdeckung 30 und der aufnehmende Abschnitt des Körpers auf der Vorrichtung von 2 so gestaltet, dass sie integriert werden können, jedoch auch so, dass sie nicht mit anderen Vorrichtungen integriert werden können, die nicht für die Abgabe von narkotischen Arzneistoffen spezifisch sind. Folglich stellt die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung als erste Sicherheitsebene eine physische Sperr- und Schlüssel-Wechselwirkung bereit.
Als zweite Abwehrebene gegen einen Drogenmissbrauch ist es möglich, die Komponenten 31 und 32 und/oder die in der 2 gezeigte Vorrichtung so zu gestalten, dass sie ein Signal von einem sich weiter weg befindenden Sender erhalten, der vom dem Patienten getragen wird, dem der Arzneistoff vom behandelnden Arzt verschrieben worden ist. Durch die Gestaltung der Vorrichtung auf diese Weise kann von der Vorrichtung so lange kein Arzneistoff freigesetzt werden, bis sich die Vorrichtung nahe an dem vorgesehenen Verwender der Vorrichtung befindet.
Eine mehr bevorzugte Ausführungsform einer gesteuerten Zugangsvorrichtung wird hier als elektronische Schlüsselvorrichtung wie z. B. einer Touch Serial Number-Vorrichtung (Berührungsseriennummer-Vorrichtung) (Dallas Semiconductor) beschrieben. Unter Verwendung dieses elektronischen Schlüssels wird der Zugang zu einem Arzneistoff in einer Abgabevorrichtung, wie der hier beschriebenen Aerosolvorrichtung, auf diejenigen Patienten beschränkt, die eine TSN mit übereinstimmendem Code besitzen, die vom Arzt des Patienten oder einem anderen Gesundheitsfachmann beim Verschreiben des Arzneistoffs und der Abgabevorrichtung bereitgestellt wird. Die TSN wird vom vorgesehenen Anwender (dem Patienten) für einen bequemen Gebrauch mit der Abgabevorrichtung vorzugsweise auf einem Armband oder einer Plakette getragen.. Ferner steht die TSN für nicht vorgesehene Anwender nicht zur Verfügung, um nicht vorgesehene Anwender von einem Zugang zu dem Arzneistoff (z. B. einem gesetzlich kontrollierten Narkotikum oder einem anderen toxischen Arzneistoff) abzuhalten.
Dem Fachmann ist selbstverständlich klar, dass eine Kombination aller oder eines beliebigen der vorstehend genannten Sicherheitsmerkmale verwendet werden kann. Ferner können die Übertragungs- und Empfangssignale mit einem beliebigen Mittel zur Signalgebung erzeugt werden und müssen nicht auf Funksignale beschränkt sein, so dass sie folglich auch Infrarotsignale und andere Arten von Signalen umfassen könnten. Ferner können auch andere Verriegelungsmechanismen mit komplizierteren physischen Formen entworfen werden, um die Sicherheit der Vorrichtung zu erhöhen.
Wie es vorstehend angegeben worden ist, kann die Ventilbetätigungseinrichtung elektronisch daran gehindert werden, die Freigabe der Ventile zuzulassen. Wie es vorstehend weiter angegeben worden ist, wird dies im Allgemeinen aus Gründen der Sicherheit durchgeführt. Derartiges kann jedoch auch eingesetzt werden, um eine versehentliche Überdosierung durch einen gegebenen Patienten zu verhindern. Beispielsweise können die Überwachungskomponenten der Erfindung so gestaltet werden, dass sie die Atemgeschwindigkeit des Patienten erfassen. Wenn die Atemgeschwindigkeit unter einem gegebenen Wert liegt, der dem jeweiligen Patienten zugewiesen worden ist, dann kann die Elektronik die Freisetzung von Arzneistoff von der Vorrichtung verhindern. Es ist bekannt, dass sich die Atemgeschwindigkeiten vermindern, wenn an einen Patienten große Mengen Narkotika verabreicht werden. Wenn sich demgemäß die Atemgeschwindigkeit des Patienten auf eine gefährlich niedrige Geschwindigkeit verlangsamt hat, dann ist es wichtig, eine weitere Verabreichung des Arzneistoffs an den Patienten zu verhindern.
Sperre und Schlüssel
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zum Abgeben vernebelter Arzneistoffe und eine Vorrichtung, die bei der Aktivierung vernebelte Arzneistoffe abgibt. Die Arzneistoffabgabevorrichtung kann mit einer „Sperre" deaktiviert werden, wobei die Sperre aus verschiedenen Typen bestehen kann und mit verschiedenen Typen von Schlüsseln (die in der 11 schematisch gezeigt sind) „entsperrt" werden kann.
Die „Sperre" an der Vorrichtung kann ein interner Mikroprozessor der Vorrichtung sein. Ein „Schlüssel" wie z. B. eine TSN aktiviert die Sperre durch Senden eines eindeutigen elektronischen Codes zu dem internen Mikroprozessor. Nach der Verifizierung des eindeutigen Codes wird die Verhinderungsvorrichtung aktiviert, was eine Arzneistoftabgabe ermöglicht. Wenn kein elektronischer Code oder ein nicht übereinstimmender Code empfangen wird, kann die Verhinderungsvorrichtung nicht „entsperrt" werden.
Alternativ kann die Sperre an der Vorrichtung ein Strichcodeleser sein. Die Aktivierung der Verhinderungsvorrichtung wird nur stattfinden, wenn dem Strichcodeleser der richtige eindeutige Strichcode (der Schlüssel) präsentiert wird. Beim Empfang des passenden Strichcodes sendet der Strichcodeleser ein Signal, das eine Mikroprozessorsteuervorrichtung aktiviert, die wiederum die Arzneistoftabgabevorrichtung einschaltet, so dass sie zur Abgabe von vernebeltem Arzneistoff verwendet werden kann.
In einer anderen Ausführungsform ist die Sperre eine Vorrichtung, die Infrarotsignale empfängt und die durch den Empfang eines eindeutigen Infrarotsignals (des Schlüssels) aktiviert wird. Der „Infrarotschlüssel" sendet ein Signal zu dem Mikroprozessor, so dass die Vorrichtung eingeschaltet wird und zur Abgabe einer vorbestimmten Arzneistoftmenge verwendet werden kann.
Ungeachtet der in der Abgabevorrichtung verwendeten Sperre/Schlüssel-Kombination wird sich die Vorrichtung deaktivieren, nachdem eine vorbestimmte Menge eines Arzneistoffs abgegeben worden ist. Die Vorrichtung kann so programmiert werden, dass sie für einen gegebenen Zeitraum selbst dann nicht reaktiviert werden kann, wenn sie die erforderliche Information von einem geeigneten Schlüssel empfängt. Dem Fachmann sind verschiedene Typen von „Sperre"- und „Schlüssel"-Kombinationen bekannt, die verwendet werden könnten, um einen Zugang zu und/oder eine Aktivierung einer Arzneistoffabgabevorrichtung verhindern, die eine vernebelte Arzneistoffformulierung zum Einatmen durch einen Patienten erzeugt.

Claims

Ein Verfahren zum Beschränken des Zugangs zu einer Freisetzung eines vernebelten Arzneistoffs, umfassend: (a) Bereitstellen einer Kommunikation zwischen einem eindeutig kodierten Schlüssel und einer Sperre, wobei die Sperre (22, 7, 24, 25, 26, 28, 63) mindestens eine Komponente einer handgehaltenen, in sich geschlossenen Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung ist und die Freisetzung eines Aerosols von der handgehaltenen, in sich geschlossenen Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung verhindert, und wobei der Schlüssel eine Vorrichtung ist, die von der Aerosol-Arzneistoffabgabevorrichtung unabhängig ist; (b) Lesen eines eindeutigen Codes von dem Schlüssel durch die Sperre; (c) Vergleichen des eindeutigen Codes mit einem Code der Sperre; (d) Ermöglichen eines Zugangs zu einer Dosierung eines Arzneistoffs in der in sich geschlossenen Arzneistoftabgabevorrichtung durch Senden eines elektronischen Signals zu einer Steuereinrichtung, welche die Aktivierung der Vorrichtung ermöglicht, wenn die eindeutigen Codes des Schlüssels und der Sperre übereinstimmen; und (e) Entfernen des Schlüssels von der Arzneistoffabgabevorrichtung nach dem Zugang zur Freisetzung, wodurch eine darauf folgende Freisetzung einer Dosierung verhindert wird, bis der Schlüssel der Sperre zum erneuten Lesen wieder bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Kommunikation zwischen dem Schlüssel und der Sperre durch einen physischen Kontakt bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schlüssel ein lesbarer Strichcode ist und die Sperre ein Strichcodeleser ist, der einen Zugang zu der Steuereinrichtung verhindert, bis der richtige Strichcode gelesen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schlüssel eine Infrarotsendevorrichtung ist und die Sperre eine Infrarotempfangsvorrichtung ist, die einen Zugang zu der Steuereinrichtung verhindert, bis das Infrarotsignal von dem Schlüssel empfangen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schlüssel ein elektronisch codierter Schlüssel ist und die Sperre eine Einrichtung zum Lesen des elektronisch codierten Schlüssels ist und einen Zugang zu der Steuereinrichtung verhindert; der elektronische Code gelesen wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der Arzneistoff ein Narkotikum ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Arzneistoff ein Narkotikum-Antagonist ist.
Ein Arzneistoffausgabe-Sicherheitssystem, umfassend: eine Arzneistoffabgabevorrichtung zum Abgeben einer vernebelten Formulierung zum Einatmen, umfassend: einen Behälter (3, 55), der eine Arzneistoffformulierung enthält; eine Verhinderungsvorrichtung (7, 25, 28), die einen Zugang zu der Arzneistoffformulierung verhindert, bis die Vorrichtung durch ein elektronisches Signal aktiviert wird; eine Sperre (22, 24, 26), welche die Verhinderungsvorrichtung beim Empfangen eines eindeutigen Codes aktiviert; und eine Arzneistoffausgabekomponente (11, 13, 60), welche die Formulierung zum Einatmen vernebelt; und einen Schlüssel, der einen eindeutigen Code an die Sperre sendet, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlüssel von der Arzneistoffabgabevorrichtung unabhängig ist und von der Arzneistoffabgabevorrichtung zur Deaktivierung der Verhinderungsvorrichtung (7, 25, 28) nach jeder Aerosolausgabe entfernt werden kann, und dass der Schlüssel ferner zum Senden des eindeutigen Codes an die Sperre der Arzneistoffabgabevorrichtung für eine weitere Freisetzung von vernebelter Formulierung wieder angebracht werden kann.
System nach Anspruch 8, bei dem der Schlüssel ein lesbarer Strichcode ist und die Sperre ein Strichcodeleser ist, der eine Aktivierung der Verhinderungsvorrichtung verhindert, bis der richtige Strichcode gelesen wird.
System nach Anspruch 8, bei dem der Schlüssel eine Infrarotsendevorrichtung ist und die Sperre eine Infrarotempfangsvorrichtung ist, die eine Aktivierung der Verhinderungsvorrichtung verhindert, bis das Infrarotsignal von dem Schlüssel empfangen wird.
System nach Anspruch 8, bei dem der Schlüssel ein elektronisch codierter Schlüssel ist und die Sperre eine Einrichtung zum Lesen des elektronisch codierten Schlüssels ist und eine Aktivierung der Verhinderungsvrrichtung Verhindert, bis der elektronische Code des Schlüssels gelesen wird.
System nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei dem der Arzneistoff ein Narkotikum ist.
System nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei dem der Arzneistoff ein Narkotikum-Antagonist ist.