DE69531934T2

DE69531934T2 - Hydrophobe arzneistoffabgabesysteme

Info

Publication number: DE69531934T2
Application number: DE69531934T
Authority: DE
Inventors: Edward M. Rudnic; John A. Mccarty; George W. Belenduik
Original assignee: Shire Laboratories Inc
Current assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-15
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2015-03-16
Also published as: EP0750494B1; DE69531934D1; CA2185802C; JPH09510708A; DK0750494T3; AU1992595A; US5430021A; EP0750494A1; ATE251895T1; CA2185802A1; AU703950B2; ES2210286T3; EP0750494A4; WO1995025505A1

Description

Ob Wirkstoffe auf oralem Weg verabreicht werden können, hängt von mehreren Faktoren ab. Der Wirkstoff muss in den Magen-Darm-Flüssigkeiten löslich sein, so dass er über biologische Membranen transportiert werden kann, oder er muss für aktive Transportmechanismen geeignet sein. Sehr kleine Teilchen (unter 300 nm) können vom lymphatischen System über das Peyer'sche Plaques-System in den Verdauungstrakt aufgenommen werden. Durch diesen Mechanismus können jedoch keine großen Wirkstoffdosen in den Körperkreislauf aufgenommen werden.
Bei schwer löslichen Wirkstoffen gibt es ein Problem. Manche herkömmlichen Wirkstoffe sind in den Magen-Darm-Flüssigkeiten schlecht löslich. Ist die Löslichkeit gering, kann dies zur unvollständigen und/oder ungleichmäßigen Absorption führen. Bei einer geringen Löslichkeitsrate erfolgt die Absorption beim Patienten und zwischen verschiedenen Patienten mit großer Wahrscheinlichkeit in ungleichmäßiger Weise. Peptidwirkstoffe können wasserlöslich sein; sie sind nicht so problematisch wie unlösliche Peptide. Wie herkömmliche Wirkstoffe zeigen unlösliche Peptide typischerweise eine unvollständige oder geringe Absorption sowie eine ungleichmäßige Absorption oder biologische Verfügbarkeit.
Entscheidend dafür, ob Peptide für die orale Verabreichung geeignet sind, ist, dass der Wirkstoff vor proteolytischen Enzymen geschützt wird. Um dies zu erreichen, gibt es zwei prinzipielle Möglichkeiten. Die erste besteht darin, dass man einen erst im Dann löslichen Überzug aufträgt, so dass der Wirkstoff nur bei neutralem bis basischem pH-Wert (üblicherweise einem pH-Wert von 6–8) freigesetzt wird und das Peptid nicht den Magensäften ausgesetzt wird. Dies alleine reicht jedoch nicht aus, um das Peptid zu schützen, da proteolytische Enzyme im oberen Verdauungstrakt vorkommen und es immer noch zu einem teilweisen Abbau des Wirkstoffs kommen kann. Die andere Möglichkeit besteht darin, dass Peptid in ein hydrophobes Material einzuschließen, so dass keine wässrigen Flüssigkeiten in das System eindringen können. Wichtig ist, dass man ein hydrophobes Material auswählt, welches im Verdauungstrakt angegriffen oder langsam aufgelöst wird, und der Wirkstoff dadurch freigesetzt wird. Auf diese Weise wird das Peptid vor proteolytischen Enzymen geschützt. Ferner kann man die zwei Verfahren kombinieren.
Die oben beschriebenen Verfahren haben jedoch Nachteile. Erstens werden viele Wirkstoffe zu langsam aus hydrophoben Systemen freigesetzt. Auch gehen manche Peptide in die hydrophobe Phase über, so dass sie nicht vollständig aus diesen Systemen freigesetzt werden. Daher sind sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung wesentliche Merkmale jedes Wirkstoffzufuhrsystems, und für viele Peptidwirkstoffe haben sie eine noch größere Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das pharmazeutische Mittel oder der Wirkstoff (welches oder welcher ein therapeutisches, diagnostisches oder prophylaktisches Mittel sein kann) gemäß Anspruch 1 in Form fein verteilter hydrophober Teilchen enthalten ist. Die Teilchen sind vorzugsweise mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung und/oder einem erst im Darm löslichen Überzug überzogen und in einer geeigneten oralen Dosierungsform enthalten, oder sie sind alternativ in einer Dosierungsform enthalten, welche einen Überzug zur verzögerten Freisetzung und/oder einen erst im Darm löslichen Überzug umfasst.
Erfindungsgemäß bieten bestimmte, wie in Anspruch 1 genannte hydrophobe Trägersysteme Absorptionsmöglichkeiten für die orale Zufuhr von Peptidwirkstoffen und Wirkstoffen, die in wässrigen Medien schlecht löslich sind. Die hydrophoben Materialien im Trägersystem sind aus der Gruppe aus langkettigen Carbonsäureestern und Gemischen davon ausgewählt.
Beispiele langkettiger Carbonsäureester umfassen die aus der Gruppe: Glycerylmonostearate; Glycerylmonopalmitate; Gemische aus Glycerylmonostearat und Glycerylmonopalmitat (Myvaplex 600, Eastman Fine Chemical Company); Glycerylmonolinoleat; Glycerylmonooleat; Gemische aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinoleat (Myverol 18-92, Eastman Fine Chemical Company); Glycerylmonolinolenat; Glycerylmonogadoleat; Gemische aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonolinolenat und Glycerylmonogadoleat (Myverol 18–99, Eastman Fine Chemical Company); acetylierte Glyceride, wie destillierte acetylierte Monoglyceride (Myvacet 5-07, 7-07 und 9-45, Eastman Fine Chemical Company); Gemische aus Propylenglycolmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company); Gemische aus Propylenglycolmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) d-alpha-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-Succinat (Vitamin E TPGS, Eastman Fine Chemical Company); Gemische aus Mono- und Diglyceridestern, wie Atmul-84 (Humko Chemical Division of Witco Chemical); Calriumstearoyllactylat; ethoxylierte Mono- und Diglyceride; lactathaltige Mono- und Diglyceride; Lactylat-Carbonsäureester von Glycerol und Propylenglycol; Milchsäureester langkettiger Carbonsäuren; Polyglycerolester langkettiger Carbonsäuren; Propylenglycolmono- und -diester langkettiger Carbonsäuren; Natriumstearoyllactylat; Sorbitanmonostearat; Sorbitanmonooleat; weitere Sorbitanester langkettiger Carbonsäuren; succinylierte Monoglyceride; Stearylmonoglycerylcitrat; Stearylheptanoat; Cetylester von Wachsen; Stearyloctanoat; C₁₀-C₃₀-Cholesterin-/Lavosterol-Ester und Ester aus langkettigen Carbonsäuren und Sucrose.
Die verwendbaren Typen schützender Überzüge oder Überzüge zur verzögerten Freisetzung umfassen Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Ester von Methacryl- und Ethacrylsäure (Eudragit RL, RS und NE-Polymerprodukte, Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland). Die darmlöslichen Schutzmaterialien oder -überzüge sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Ester von Methacryl- und Ethacrylsäure (Eudragit S und Eudragit L, Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland).
Wirkstoffe, die einzeln oder in Kombination in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate eingebracht werden, sind solche, die eine unter 80%-ige orale biologische Verfügbarkeit aufweisen. Der Begriff „biologische Verfügbarkeit", wie hier verwendet, meint die Geschwindigkeit und das Ausmaß der systemischen Absorption eines auf oralem Weg verabreichten Wirkstoffs.
Gemäß einem Aspekt ist der Wirkstoff ein Polypeptid, das ausgewählt ist aus der Gruppe aus: Cyclosporin, Angiotensin I, II und III, Enkephalinen und deren Analogen, ACTH, den entzündungshemmenden Peptiden I, II, III, Bradykinin, Calcitonin, Cholecystokinin(CCK)-Fragmente 26-33 und 30-33, Pre/Pro-CCK (V-9-M), β-Endorphin, Dinophin, Leucokinin, dem das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LHRH), Neurokininen (z.B. Neurokinin A), Somatostatin, Substance P und dem Thyroid-Releasing-Hormon (THR).
Gemäß einem weiteren Aspekt ist der Wirkstoff ein organisches Molekül, welches in wässrigen Medien schlecht löslich ist. Diese organischen Moleküle haben üblicherweise ein Molekulargewicht (MW) unter etwa 1000 Dalton und üblicherweise unter etwa 600 Dalton. Beispiele umfassen Acyclovir, Adriamycin, Cabamazepin, Griseofulvin, Angiotensin-umwandelnde Enzyminhibitoren, Flutamid, Melphalan, Nifedipin, Indomethacin, Naproxen, Estrogene, Testosterone, Steroide, Phenytoin, Sumatriptan, Ergotamine und Cannabinoide.
Erfindungsgemäß werden Wirkstoffe in hydrophobe Materialien durch Mischen mit herkömmlichen Mischvorrichtungen und Homogenisatoren, die für halb-feste Tinkturen und Lösungen verwendet werden, hergestellt, wobei man mit Geschwindigkeiten rührt, die für Emulgationsprodukte, wie Cremes und Emulsionen, üblich sind. Beispiele einer üblicherweise verwendeten Gerätschaft sind Propeller- oder Turbinenmischer, Homogenisatoren, Kolloidmühlen, Ultraschallmischer und Mikrofluidisierer. Die Scherkraft des Rührvorgangs sollte ausreichen, um eine stabile Dispersion zu bilden; sie sollte jedoch nicht zu groß sein, da der Wirkstoff ansonsten abgebaut wird. Geeignete Homogenisatoren sind von Micromedics, Inc., Silverson, APV Crepaco und Arde Barinco erhältlich.
Mit Hilfe dieser Vorrichtungen wird das Wirkstoffgemisch in dem hydrophoben Material durch Zerstäubungserhärtung oder „Prilling" zu Teilchen, z.B. Perlen oder Kügelchen, geformt. Bei diesem Verfahren wird eine Sprühdüse verwendet, die das Material in einem Kühlturm oder einer Kühlkammer atomisiert. Beim Aufsprühen des Materials führt die Oberflächenspannung dazu, dass sich gleichmäßige kugelförmige Perlen bilden. Die Perlen härten beim Durchfallen durch die Kühlkammer zu stabilen intakten Kugeln aus.
Die Teilchen haben allgemein eine Teilchengröße von 0,5 μm bis 100 μm. Die Größe der Kügelchen sollte man so klein wie möglich halten, am meisten bevorzugt unter 10 μm. Gegebenenfalls kann man die Teilchen mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung und/oder einem erst im Darm löslichen Überzug überziehen, um die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus den Teilchen freigesetzt wird, zu verändern.
Die Teilchen können entweder mit weiteren Trägerstoffen oder alleine in harte Gelatinekapseln eingebracht werden. Typische Trägerstoffe, die man zur Kapselformulierung zugeben kann, umfassen: Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Soyabohnen-Polysaccharide, Calciumphosphatdihydrat, Calciumsulfat, Lactose, Sucrose, Sorbitol und alle anderen inerten Füllstoffe. Ferner können Fließmittel, wie Quarzstaub, Kieselgel, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder jedes andere Material, das Pulver fließfähig macht, zugegeben werden. Aufgrund ihrer hydrophoben Beschaffenheit sollten die Teilchen keine Schmiermittel benötigen; falls nötig, kann man jedoch eines zugeben, wobei Polyethylenglycol, Leucin, Glycerylbehenat, Magnesiumstearat oder Calciumstearat verwendet wird.
Die Teilchen können auch in eine Tablette eingebracht werden, insbesondere indem man sie in eine Tablettenmatrix, welche die Teilchen nach der Aufnahme schnell freisetzt, einbringt. Um die Teilchen in eine solche Tablette einzubringen, muss man einen Füllstoff/ein Bindemittel, welcher oder welches die Teilchen annimmt, jedoch verhindert, dass sie während des Tablettisierungsverfahrens zerstört werden, zu der Tablette zugeben. Für diesen Zweck geeignete Materialien umfassen mikrokristalline Cellulose (Avicel), Soyabohnen-Polysaccharid (Emcosoy), vorgelierte Stärken (STARCH 1500, National 1551) und Polyethylenglycole (Carbowax). Die Materialien sollten im Bereich von 5 bis 75% (w/w) vorliegen, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 25 und 50% (w/w) liegt.
Ferner gibt man Tablettenspaltmittel zu, so dass die Teilchen nach der Einnahme der Tablette dispergiert werden. Geeignete Tablettenspaltmittel umfassen vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol), Natriumstärkeglycolat (Explotab, Primojel) und vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (Plasdone-XL). Diese Materialien sollten im Bereich von 3 bis 15% (w/w) vorliegen, mit einem bevorzugten Bereich von 5 bis 10% (w/w).
Schmiermittel werden auch zugegeben, um die richtige Tablettierung sicherzustellen, und diese umfassen beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglycol, Leucin, Glycerylbehanat und hydriertes Pflanzenöl. Diese Schmiermittel sollten in einer Menge von 0,1 bis 10% (w/w) vorliegen, mit einem bevorzugten Bereich von 0,3 bis 3,0% (w/w).
Tabletten werden beispielsweise wie folgt hergestellt: man gibt die Teilchen zusammen mit Avicel, Tablettenspaltmitteln und Schmiermittel in einen Mischer, mischt für eine bestimmte Anzahl Minuten, so dass eine homogene Mischung entsteht, welche dann in den Trichter einer Tablettenpresse, in der die Tabletten gepresst werden, gegeben werden. Der verwendete Druck ist ausreichend stark, um eine Tablette zu bilden; nicht jedoch so stark, dass die Perlen oder Überzüge beschädigt werden.
Die Tablette oder Kapsel kann auch mit einem darmlöslichen Überzug überzogen werden. Man kann entweder die Teilchen mit einem darmlöslichen Überzug überziehen (der pH-empfindlich ist), so dass sie im Magen freigesetzt werden, oder man kann die Kapsel oder Tablette mit einem darmlöslichen Überzug überziehen (dadurch werden die Teilchen erst im Darm freigesetzt) – in diesem Fall benötigen die Teilchen keinen Überzug. Würde man die Teilchen nur mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung versehen, wäre auch eine mit einem darmlöslichen Überzug überzogene Kapsel erforderlich. Es gibt also drei Möglichkeiten: erstens, ein hydrophobes Teilchen ohne Überzug in einer mit einem darmlöslichen Überzug überzogenen Kapsel; zweitens, ein Teilchen mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung in einer mit einem darmlöslichen Überzug überzogenen Kapsel und, drittens, ein mit einem darmlöslichen Überzug überzogenes Teilchen in einer üblichen weichen Gelatinekapsel.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von erfindungsgemäßen nichtüberzogenen Teilchen für die Vergabe von Calcitonin.

Inhaltsstoffe % w/w

Calcitonin 10

Glycerylmonostearat 20

Glycerylricinoleat 5

Mikrokristalline Cellulose 60

Siliciumdioxid 5
Die Teilchen wurden wie folgt hergestellt. Das Glycerylmonostearat und das Glycerylricinoleat wurden bei 60°C geschmolzen und Calcitonin wurde zu der erhaltenen Flüssigkeit zugegeben. Mikrokristalline Cellulose und Siliciumdioxid wurden unter Kühlen auf 40°C in die Mischung eingerührt. Diese Mischung wurde zu Teilchen geprilled (sprühkristallisiert). Die nicht-überzogenen Teilchen wurden in eine im Darm lösliche und gegebenenfalls mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung versehene Tablette oder Kapsel eingebracht.
Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von erfindungsgemäßen Teilchen mit einem Überzug, nämlich Hydroxypropylmethylcellulose, zur verzögerten Freisetzung für die Vergabe von Cyclosporin.

Inhaltsstoffe % w/w

Cyclosporin 5

Glycerylmonoglycerat 30

Vitamin-E-TPGS 20

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 5

Wasser 40
Die Teilchen wurden wie folgt hergestellt. Das Cyclosporin wurde in geschmolzenem Glycerylmonostearat und Vitamin-E-TPGS bei 60°C gelöst. Das HPMC (Überzug zur verzögerten Freisetzung) wurde in heißem Wasser dispergiert und gelöst und auf 20 bis 25°C abgekühlt. Die hydrophobe Phase wurde langsam unter heftigem Rühren zu der hydrophilen Phase zugegeben, bis beide Phasen dispergiert waren. Das Gemisch wurde zu Granalien/Teilchen sprühgetrocknet, indem man das Wasser aus dem Gemisch abdampfte. Diese Teilchen eignen sich dafür, in mit einem darmlöslichen Überzug überzogene Tabletten oder Kapseln eingebracht zu werden.
Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von erfindungsgemäßen Teilchen mit einem erst im Darm löslichen Überzug, nämlich Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, für die Vergabe von Somatostatin.

Inhaltsstoffe	% w/w
Somatostatin	10
Calciumstearoyllactylat	15
Glycerylmonooleat	25
Stärke-1551	20
Mikrokristalline Cellulose	25
Triethylcitrat	0,25
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	2
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMC-Phthalat)	3

Die Teilchen wurden wie folgt hergestellt: das Calciumstearoyllactylat und das Glycerylmonooleat wurden bei 60°C geschmolzen und die Stärke-1551 und die mikrokristalline Cellulose wurden eingemischt. Ethanol wurde zu dem Gemisch zugegeben und dieses wurde dann schnell auf 30°C abgekühlt. Das Gemisch wurde geprilled und das Ethanol dabei von den Teilchen entfernt. Die trockenen Teilchen wurden mit einer wässrigen Überzugslösung aus dem HPMC, HPMC-Phthalat (darmlöslicher Überzug) und Triethylcitrat überzogen. Diese Teilchen eigenen sich für nicht-überzogene Tabletten oder übliche weiche Gelatinekapseln oder für Tabletten oder Kapseln mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung.

Claims

Pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein pharmazeutisches Mittel, das aus der Gruppe aus Polypeptiden, wobei die Polypeptide aus der Gruppe aus Cyclosporin, Angiotensin I, II und III, Enkephalinen und deren Analogen, ACTH, den entzündungshemmenden Peptiden I, II, III, Bradykinin, Calcitonin, Cholecystokinin-Fragmente 26-33 und 30-33, Pre/Pro-Cholecystokinin (V-9-M), ß-Endorphin, Dinophin, Leucokinin, dem das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon, Neurokininen, Somatostatin, Substance P und dem Thyroid-Releasing-Hormon ausgewählt sind, und Wirkstoffen, die schlecht in wässrigen Medien löslich sind, ausgewählt ist und in Teilchen enthalten ist, die einen Durchmesser von etwa 0,5 bis 100 μm haben und aus einem hydrophoben Träger sind, der wenigstens ein hydrophobes Material enthält, das aus der Gruppe aus langkettigen Carbonsäureestern und Gemischen davon ausgewählt ist, in einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen einen Durchmesser unter etwa 10 μm haben.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der langkettige Carbonsäureester aus der Gruppe aus Glycerylmonostearaten; Glycerylmonopalmitaten; Gemischen aus Glycerylmonostearat und Glycerylmonopalmitat; Glycerylmonolinoleat; Glycerylmonooleat; Gemischen aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinoleat; Glycerylmonolinolenat; Glycerylmonogadoleat; Gemischen aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonolinolenat und Glycerylmonogadoleat; Acetylatmonoglyceriden; Gemischen aus Propylenglycolmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid; Gemischen aus Propylenmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid; d-Alpha-tocopherolpolyethylenglycol-1000-Succinat; Gemischen aus Mono- und Diglyceridestern; Calciumstearoyllactylat; ethoxylierten Mono- und Diglyceriden; lactathaltigen Mono- und Diglyceriden; den Lactylat-Carbonsäureestern von Glycerol und Propylenglycol; Milchsäureestern langkettiger Carbonsäuren; Polyglycerolestern langkettiger Carbonsäuren; Propylenglycolmono- und – diestern langkettiger Carbonsäuren; Natriumstearoyllactylat; Sorbitanmonostearat; Sorbitanmonooleat; weiteren Sorbitanestern langkettiger Carbonsäuren; succinylierten Monoglyceriden; Stearylmonoglycerylcitrat; Stearylheptanoat; Cetylester von Wachsen; Stearyloctanoat; C₁₀-C₃₀-Cholesterin-/Lavosterol-Estern und Estern aus langkettigen Carbonsäuren und Sucrose ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein organisches Molekül ist, welches in wässrigen Medien schlecht löslich ist und ein Molekulargewicht von weniger als 1000 Dalton hat.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, wobei der Wirkstoff ein organisches Molekül mit weniger als etwa 600 Dalton ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus Cabamazepin, Griseofulvin, Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitoren, Flutamid, Nifedipin, Indomethacin, Naproxen, Estrogenen, Testosteronen, Steroiden, Phenytoin, Ergotaminen und Cannabinoiden.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen mit einem Überzug zur verzögerten Freigabe überzogen und in einer Kapsel eingeschlossen sind, die ein im Darm lösliches Überzugsmaterial enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Teilchen mit einem im Darm löslichen Überzug überzogen und in einer Kapsel, die in einer sauren wässrigen Umgebung löslich ist, enthalten sind.