DE69534780T2

DE69534780T2 - Flüssige Zusammensetzungen zur Arzneistoffabgabe

Info

Publication number: DE69534780T2
Application number: DE69534780T
Authority: DE
Inventors: Gerald L. Fort Collins Yewey; Nancy L. Fort Collins Krinick; Richard L. Fort Collins Dunn; Michael L. Mountain View Radomsky; Gerbrand Menlo Park Brouwer; Arthur J. Birmingham Tipton
Original assignee: QLT USA Inc
Current assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2015-03-28
Also published as: DK0754032T3; EP1125577B1; JP4974987B2; EP1125577A3; EP1125577A2; CA2582666A1; AU2129495A; JP2009029821A; ES2171186T3; AU684931B2; PT754032E; WO1995027481A1; NZ283282A; CA2582666C; BR9507313B8; DE69524398D1; MX9604634A; KR100374098B1; US5744153A; US5780044A

Description

Es wurden verschiedene Ansätze entwickelt, um die kontinuierliche, verzögerte Freisetzung von Arzneistoffen in ein Subjekt zu erlauben. Diese Systeme mit kontrollierter Freisetzung sind so konstruiert, dass sie den Arzneistoff vor der Abgabe vor der Umgebung schützen, während sie die kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs in einen angestrebten Bereich zulassen. Alle derzeit verfügbaren Ansätze leiden jedoch unter einem oder mehreren Nachteilen oder Einschränkungen.
Eine Reihe herkömmlicher Systeme mit kontrollierter Freisetzung basieren auf Mikrostrukturen, wie etwa Liposphären, Liposomen, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Nanopartikeln. Die Mikrostrukturen werden typischerweise in der Form einer Dispersion in den Körper eines Subjekts eingebracht. Obwohl Mikrostrukturdispersionen für viele Anwendungen nützlich sind, können diese Systeme nicht verwendet werden, um eine kontinuierliche Filmbarriere oder ein festes Implantat mit der strukturellen Unversehrtheit, die für prosthetische Anwendungen erforderlich ist, zu bilden. Darüber hinaus können Mikrostrukturen, wenn sie in einen Körperhohlraum eingesetzt werden, in dem eine beträchtliche Flüssigkeitsströmung auftritt, z. B. den Mund oder das Auge, auf Grund ihrer geringen Größe und diskontinuierlichen Natur nur schlecht zurückgehalten werden. Eine weitere Einschränkung derartiger auf Mikrostrukturen basierender Systeme ist die fehlende Reversibilität der Einsetzung ohne umfangreiche und komplexe chirurgische Intervention. Wenn nach ihrer Einsetzung Komplikationen auftreten, sind Systeme auf Basis von Mikrostrukturen wesentlich schwieriger aus dem Körper eines Subjekts zu entfernen als ein festes Implantat.
Herkömmliche Systeme zur kontrollierten Abgabe können auch als Makrostrukturen bereitet werden. Ein aktives Mittel, wie etwa ein Arzneistoff, kann mit einem Polymer gemischt werden. Die Mischung wird dann für die Implantation in eine spezielle Form, wie etwa Zylinder-, Scheiben- oder Faserform gebracht. Alternativ kann ein festes, poröses Implantat, das aus einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet wird, als ein Behälter zum Halten eines der oben beschriebenen Mikrosysteme zur gesteuerten Freisetzung an Ort und Stelle in einem Subjekt dienen. Bei beiden dieser Festimplantat- Ansätze wird das Arzneistoff-Abgabesystem typischerweise durch eine Inzision in den Körper eingesetzt. Diese Inzisionen sind oftmals größer als erwünscht und können dazu führen, dass das Subjekt eine solche Behandlung nur zögernd akzeptiert.
Aus Polymer-Arzneistoff-Konjugaten können sowohl Mikrostrukturen als auch Makrostrukturen von herkömmlichen Systemen mit kontrollierter Freisetzung bereitet werden. Als solche haben sie dieselben Nachteile wie jene, die im Vorhergehenden für ähnliche Strukturen anderer herkömmlicher Systeme mit kontrollierter Freisetzung beschrieben wurden. Darüber hinaus können Polymer-Arzneistoff-Konjugate aus wasserlöslichen Polymeren bereitet werden, so dass diese falls erforderlich nicht wiedergewonnen werden können. Da Polymer-Arzneistoff-Konjugate eine Reihe von Arzneistoff-Freisetzungsmechanismen, wie Hydrolyse, enzymatische Spaltung, oder Spaltung durch Licht, bieten und einen höheren Grad der Kontrolle über die Freisetzungsraten erlauben, wäre es wünschenswert, wenn diese ohne die oben erwähnten Nachteile bereitet werden könnten.
Die Nachteile der oben beschriebenen Systeme konnten zum Teil durch die Entwicklung von Arzneistoff-Abgabesystemen überwunden werden, die in Form einer Flüssigkeit (z. B. über eine Spritze) verabreicht werden können und in der Folge in situ in ein festes Implantat umgewandelt werden. Flüssige polymere Zusammensetzungen zur Verwendung als biologisch abbaubare Abgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung werden in den US-Patenten Nr. 4,938,763, 5,278,201 und 5,278,202 beschrieben. Diese Zusammensetzungen werden dem Körper in flüssigem Zustand verabreicht. Sobald sie im Körper ist, koaguliert oder härtet die Zusammensetzung, um einen Feststoff zu bilden. Eine solche polymere Zusammensetzung umfasst ein in einem wasserlöslichen Lösemittel gelöstes nichtreaktives thermoplastisches Polymer oder Copolymer. Diese polymere Lösung wird in den Körper z. B. durch eine Spritze eingebracht, wobei sie nach Dissipation oder Diffusion des Lösemittels in die umgebenden Körperflüssigkeiten "erhärtet". Die andere injizierbare polymere Zusammensetzung basiert auf einem wärmehärtenden System von Prepolymeren, die in situ gehärtet werden können. Dieses polymere System umfasst reaktive flüssige oligomere Prepolymere, die durch Vernetzen unter Bildung von Feststoff härten, üblicherweise mit Hilfe eines Härtungsmittels.
Diese injizierbaren flüssigen polymeren Systeme weisen eine Anzahl besonderer Vorteile auf. Während sie die Notwendigkeit einer Inzision verhindern, erlauben die flüssigen Abgabesysteme die Bildung eines Implantats mit struktureller Unversehrtheit, die ausreicht, damit es als prosthetische Vorrichtung oder als durchgängige Filmbarriere verwendet werden kann. Da ein festes Implantat gebildet wird, vermeiden diese flüssigen Systeme auch die Probleme der Dissipation, die mit Dispersionen von Mikrostrukturen in jenen Bereichen des Körpers beobachtet werden, in welchen beträchtliche Flüssigkeitsströmung auftritt. Trotz dieser Vorteile fehlen den derzeit zur In-situ-Bildung von Implantaten verfügbaren flüssigen Abgabesysteme bestimmte wünschenswerte Eigenschaften.
Wenn ein flüssiges Abgabesystem, das ein biologisch abbaubares Polymer und ein in einem wasserlöslichen Lösemittel aufgelöstes aktives Mittel umfasst, in Kontakt mit einem wässrigen Medium, wie etwa einer Körperflüssigkeit, gelangt, dissipiert das Lösemittel oder diffundiert in das wässrige Medium. Wenn das Polymer ausfällt oder koaguliert, um eine feste Matrix zu bilden, wird das aktive Mittel überall in der polymeren Matrix eingefangen oder eingekapselt. Die Freisetzung des aktiven Mittels folgt dann den allgemeinen Regeln für die Auflösung oder Diffusion eines Arzneistoffs aus einer polymeren Matrix heraus. Die Bildung der Feststoff-Matrix aus dem flüssigen Abgabesystem erfolgt jedoch nicht unmittelbar, sondern tritt typischerweise über eine Periode von mehreren Stunden auf. Während dieser anfänglichen Periode kann die Diffusionsrate des aktiven Mittels beträchtlich schneller sein als die Freisetzungsrate, die mit der in der Folge gebildeten Feststoffmatrix auftritt. Dieser anfängliche Stoßeffekt (d. h. die Menge an aktivem Mittel, die in den ersten 24 Stunden freigesetzt wird) kann zum Verlust oder der Freisetzung einer großen Menge des aktiven Mittels vor der Bildung der festen Matrix führen. Wem das aktive Mittel besonders toxisch ist, führt diese anfängliche Freisetzung oder dieser anfängliche Stoß wahrscheinlich zu toxischen Nebenwirkungen und kann Schäden an benachbarten Gewebestrukturen verursachen.
Die Entwicklung von flüssigen Abgabesystemen, welche die In situ-Bildung eines Implantats gestatten würden, während sie gleichzeitig den anfänglichen Stoßeffekt verringern oder beseitigen, würde einen bedeutenden Fortschritt darstellen. Solche Abgabesy steme würden erlauben, dass höhere Konzentrationen eines aktiven Mittels sicher in ein Implantat inkorporiert werden könnten. Die Effizienz derartiger Systeme würde ebenfalls verbessert, da ein größerer Prozentanteil des aktiven Mittels in dem Implantat zur verzögerten Freisetzung verbleiben würde und nicht während des anfänglichen Stoßes verloren ginge. Optimalerweise würde das flüssige Abgabesystem eine Reihe von Möglichkeiten zur Steuerung der Freisetzung eines aktiven Mittels aus dem System bieten. Diese Vorteile würden die Anwendungsmöglichkeiten solcher Behandlungen erweitern und die Möglichkeit toxischer Nebenwirkungen verringern. Daher herrscht nach wie vor Bedarf an Systemen mit kontrollierter Freisetzung, die in flüssiger Form eingesetzt werden können, um in situ ein festes Implantat zu bilden, und welche die verzögerte Freisetzung eines aktiven Mittels in den Körper eines Subjekts erleichtern, ohne einen anfänglichen Stoß des aktiven Mittels zu erzeugen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft flüssige Zusammensetzungen, die für die Abgabe aktiver Mittel in vivo nützlich sind und es gestatten, den anfänglichen Stoß des aktiven Mittels effektiver steuern, als dies bisher möglich war. Dies kann zum Beispiel durch Inkorporieren des aktiven Mittels in eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung und Kombinieren der Komponente mit kontrollierter Freisetzung mit den flüssigen Polymersystemen, die in den US-Patenten Nr. 4,938,763, 5,278,201 und 5,278,202 beschrieben werden, erfolgen. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann ein Mikrostruktur- (z. B. eine Mikrokapsel) oder Makrostruktur- (z. B. ein Film oder eine Faser) System mit kontrollierter Freisetzung, ein molekulares System mit kontrollierter Freisetzung (z. B. ein Polymer/Arzneistoff-Konjugat) oder Kombinationen daraus einschließen. Die entstehenden flüssigen Abgabezusammensetzungen können entweder flüssige oder gelöste Formulierungen eines biokompatiblen Prepolymers, Polymers oder Copolymers in Kombination mit der Komponente mit kontrollierter Freisetzung einschließen. Diese flüssigen Abgabezusammensetzungen können in den Körper eines Subjekts in flüssiger Form eingebracht werden. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich oder härtet dann in situ unter Bildung eines Implantats mit kontrollierer Freisetzung.
Die zur In situ-Bildung des Implantats mit kontrollierter Freisetzung eingesetzte Formulierung kann eine flüssige Abgabezusammensetzung sein, welche ein biokompatibles Polymer, das in einem wässrigen Medium im Wesentlichen unlöslich ist, ein organisches Lösemittel, das mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist, und die Komponente mit kontrollierter Freisetzung umfasst. Das biokompatible Polymer wird im Wesentlichen in dem organischen Lösemittel gelöst. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann entweder gelöst, dispergiert oder in der Polymer/Lösemittel-Lösung mitgerissen sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar.
Die flüssige Abgabezusammensetzung kann verwendet werden, um ein festes Implantat mit kontrollierter Freisetzung sowohl im Inneren als auch außen am Körper des Subjekts zu bilden. In einer Ausführungsform der Erfindung wird die flüssige Abgabezusammensetzung in eine Implantationsstelle in dem Subjekt eingebracht, wo die Zusammensetzung sich bei Kontakt mit einer Körperflüssigkeit unter Bildung des Implantats mit kontrollierter Freisetzung verfestigt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden, indem die flüssige Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Das feste Implantat kann Dame in eine Implantationsstelle in dem Subjekt eingesetzt werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung verwendet werden, um einen Filmverband auf einem Gewebe eines Subjekts zu bilden. Eine Menge (effektiv zur Bildung eines Filmverbands) der flüssigen Zusammensetzung wird auf das Gewebe verteilt, zum Beispiel durch Sprühen, Streichen oder Spritzen, und der Filmverband wird auf dem Gewebe gebildet, indem die flüssige Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht wird.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit einem aktiven Mittel durch Verabreichen der flüssigen Abgabezusammensetzung an eine Implantationsstelle in einem Subjekt, um ein festes Implantat mit kontrollierter Freisetzung in situ zu bilden. Die Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Mittel kann auch durchgeführt werden, indem in das Subjekt ein festes Implantat mit verzögerter Freiset zung eingesetzt wird, das außerhalb des Subjekts gebildet wird, indem die flüssige Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren, welches die Behandlung eines Gewebes eines Subjekts (z. B. verletztes Gewebe) durch Aufbringen einer zur Bildung eines Filmverbands auf dem Gewebe effektiven Menge der flüssigen Zusammensetzung einschließt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung, die das aktive Mittel inkorporiert, auch als Teil einer flüssigen Abgabezusammensetzung, welche ein flüssiges, biokompatibles Prepolymer umfasst, in den Körper eines Subjekts eingebracht werden. Das flüssige Prepolymer weist zumindest eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe (z. B. ein Acrylesterterminiertes Prepolymer) auf. Wenn ein Härtungsmittel eingesetzt wird, wird das Härtungsmittel zu dieser Zusammensetzung typischerweise genau vor der Verwendung hinzugefügt. Das Prepolymer bleibt nach der Einbringung des Härtungsmittels für eine kurze Periode eine Flüssigkeit. Während dieser Periode kann die flüssige Abgabezusammensetzung z. B. durch eine Spritze in einen Körper eingebracht werden. Die Mischung verfestigt sich dann in situ unter Bildung eines festen Implantats. Andere Ausführungsformen des flüssigen Abgabesystems können zusätzlich zu dem Prepolymer und der Komponente mit kontrollierter Freisetzung auch ein porenbildendes Mittel oder ein organisches Lösemittel, welches mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist, enthalten. Alternativ können das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel zu der flüssigen Prepolymer-Zusammensetzung zusammen mit oder direkt nach der Zugabe des Härtungsmittels hinzugefügt werden. Wenn eine flüssige Abgabezusammensetzung eingesetzt wird, die das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel in Kombination mit dem Prepolymer einschließt, umfasst das Implantat, das gebildet wird, eine feste mikroporöse Polymermatrix, in welche die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eingebettet ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zielt auf ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Mittel ab, welches das Einbringen der flüssigen Prepolymer-Zusammensetzung in das Subjekt umfasst. Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung sieht die Behandlung von verletztem Gewebe eines Subjekts vor, welche das Aufbringen einer zur Bildung eines Filmverbands effektiven Menge der flüssigen Prepolymer-Zusammensetzung umfasst.
Ein weiteres Verfahren zur Schaffung flüssiger Zusammensetzungen, die zur In vivo-Abgabe aktiver Mittel nützlich sind und eine effektivere Steuerung des anfänglichen Stoßes des aktiven Mittels als bisher erlauben, besteht darin, das aktive Mittel mit einem in Wasser unlöslichen biokompatiblen Polymer zu konjugieren und das entstandene Polymer/Wirkstoff-Konjugat in einem biokompatiblen Lösemittel aufzulösen, um ein flüssiges Polymer-System ähnlich dem in den US-Patenten Nr. 4,938,763, 5,278,201 und 5,278,202 beschriebenen zu bilden. Die in Wasser unlöslichen biokompatiblen Polymere können jene, die in den oben genannten Patenten beschrieben werden, oder verwandte Copolymere sein. Darüber hinaus kann das flüssige Polymersystem auch ein in Wasser unlösliches biokompatibles Polymer einschließen, welches nicht mit dem aktiven Mittel konjugiert ist. In einer Ausführungsform der Erfindung können diese flüssigen Zusammensetzungen in flüssiger Form in den Körper eines Subjekts eingebracht werden. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich oder koaguliert dann in situ unter Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung, in welchem das aktive Mittel mit dem festen Matrixpolymer konjugiert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden, indem die flüssige Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Das feste Implantat kann dann in eine Implantationsstelle in dem Subjekt eingesetzt werden. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung zur Bildung eines Filmverbands an einem Gewebe eines Subjekts verwendet werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die kumulative Menge von Naltrexon, das aus Formulierungen von in N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) aufgelöstem 75/25 Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) freigesetzt wurde. Die Formulierungen schlossen entweder freies Naltrexon oder durch Verschmelzung von Naltrexon und Poly(D,L-Lactid) (PLA) bereitete Mikropartikel ein. Jede der Formulierungen enthielt 5,0 % nach Gewicht Naltrexon (bezogen auf den freien Arzneistoff).
2 zeigt die kumulative Menge eines antipsychotischen Arzneistoffs (APD), der aus Formulierungen von in NMP gelöstem 75/25 PLG freigesetzt wurde. Die Formulierungen schlossen entweder freies APD oder in Poly(vinylpyrrolidinon) ("PVP") mit hohem Molekulargewicht eingekapseltes APD ein. Jede der Formulierungen enthielt 5,0 nach Gewicht APD (bezogen auf den freien Arzneistoff).
3 zeigt die kumulative Menge von Chlorin e₆, das aus Formulierungen von in DMSO gelöstem 75/25 PLG freigesetzt wurde. Die Formulierungen schlossen sowohl freies Chlorin e₆ als auch kovalent an ein (N-2-Hydroxypropyl)-methacrylamid)/N-Methacryloylglycin-Copolymer gebundenes Chlorin e₆ ein. Jede der Formulierungen enthielt 0,5 % nach Gewicht Chlorin e₆ (bezogen auf den freien Arzneistoff).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft biokompatible flüssige Abgabezusammensetzungen, die zur Bildung fester Strukturen verwendet werden können, welche die Abgabe eines aktiven Mittels in einer kontinuierlichen, gesteuerten Weise erlauben. Die Zusammensetzungen werden typischerweise in flüssiger Form verabreicht. Nach der Einsetzung verfestigen sich oder härten ("erhärten") die Zusammensetzungen unter Bildung einer festen oder gelatinösen Matrix ("Implantat"), welche im Wesentlichen unlöslich in wässrigen Medien wie etwa Körperflüssigkeiten ist. Basierend auf den relativen Verteilungseigenschaften des aktiven Mittels in einer gegebenen Formulierung kann eine anfängliche Freisetzung einer vergleichsweise großen Menge des aktiven Mittels beobachtet werden. In einigen Fällen mag diese anfängliche Freisetzung nicht problematisch sein; zum Beispiel kann das aktive Mittel ein Arzneistoff mit einem breiten therapeutischen Fenster sein. In anderen Fällen kann die anfängliche Freisetzung jedoch Schäden an benachbarten Geweben verursachen oder zu toxischen Nebenwirkungen führen.
Flüssiges Polymersystem mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung
Der anfängliche Stoß kann verringert oder verhindert werden, indem der physische Zustand des aktiven Mittels modifiziert wird, z. B. durch Inkorporieren des aktiven Mittels in eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung, welche dann in der flüssigen Abgabezusammensetzung aufgelöst, dispergiert oder mitgerissen wird. Zum Beispiel kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung Mikrostrukturen, Makrostrukturen, Konjugate, Komplexe oder Salze mit geringer Wasserlöslichkeit einschließen. Im Prinzip ermöglicht es die zusätzliche Zeit, die zur Freisetzung des aktiven Mittels aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung erforderlich ist, der Formulierung, sich ohne den anfänglichen Verlust einer beträchtlichen Menge des aktiven Mittels zu einem festen Implantat zu verfestigen. Somit sind die vorliegenden Zusammensetzungen nützlich zur Abgabe aktiver Mittel in vivo und gestatten es, den anfänglichen Stoß des aktiven Mittels effektiver zu steuern, als dies bisher möglich war.
Beispiele geeigneter Komponenten mit kontrollierter Freisetzung schließen Mikrostrukturen wie etwa Mikropartikel, Nanopartikel, Cyclodextrine, Mikrokapseln, Micellen und Liposome ein. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch Makrostrukturen wie etwa Fasern, Stäbchen, Filme, Scheiben oder Zylinder einschließen. Geeignete Komponenten mit kontrollierter Freisetzung schließen auch Salze des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit und Komplexe oder Konjugate ein, in welchen das aktive Mittel operativ zu einem Trägermolekül gehört. Ebenfalls eingeschlossen in die Definition der Komponente mit kontrollierter Freisetzung sind Kombinationen der obigen Ansätze. Zum Beispiel kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eine Mikrostruktur, wie etwa eine Mikrokapsel sein, welche das aktive Mittel als Teil eines Komplexes, Konjugats oder Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit einschließt.
Wenn die flüssige Abgabezusammensetzung in das Subjekt durch Injektion eingebracht werden soll, ist die Größe der Mikrokapseln oder Mikropartikel typischerweise auf nicht mehr als 500 μm, und vorzugsweise nicht mehr als 150 μm beschränkt. Mikrostrukturen größer als 500 μm sind über Spritzen oder Gummischläuche nur schwer zu verabreichen und können unangenehm oder irritierend auf benachbartes Gewebe wirken. In anderen Anwendungen kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung jedoch eine Makrostruktur wie etwa eine Faser, einen Film oder ein größeres Polymerkügelchen einschließen. Diese können mit dem flüssigen Anteil der flüssigen Abgabezusammensetzung dispergiert, mitgerissen oder assoziiert sein, so dass sich die Zusammensetzung unter Bildung einer Matrix verfestigt, in welche die Makrostruktur eingebettet ist. Alternativ kam der flüssige Anteil als Klebstoff fungieren, um die Makrostruktur an einer Implantationsstelle in dem Körper des Subjekts in Position zu halten. Die Makrostrukturen sind größer als 500 Mikron. Die Obergrenze für die Größe der Makrostrukturen hängt von der speziellen Anwendung ab.
Sobald es zu einer festen Matrix gebildet wurde, schafft das resultierende Implantat zumindest zwei Modi zur Steuerung der Freisetzung des aktiven Mittels – einen ersten Modus auf der Grundlage der Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung und einen zweiten Modus auf der Grundlage der Freisetzung aus der Implantatmatrix. Der zweite Modus wird von der Rate des biologischen Abbaus und/oder der Bioerosion des Implantatmaterials bestimmt und kann auch von der Diffusion bestimmt sein, wo das Implantat eine mikroporöse Matrix ist. Die Freisetzungsrate aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch durch die Rate des biologischen Abbaus und/oder der Bioerosion einer Polymermatrix bestimmt werden, z. B. dort, wo die Komponente mit kontrollierter Freisetzung ein polymeres Mikropartikel oder eine polymere Mikrokapsel ist. Die Freisetzungsrate kann auch von einer Reihe von anderen Prozessen abhängen, so zum Beispiel dann, wenn die Komponente mit kontrollierter Freisetzung ein Konjugat aus einem Trägermolekül und dem aktiven Mittel einschließt. Die Freisetzungsrate des aktiven Mittels des Konjugats kann ebenfalls durch die Zerfallsrate des Konjugats bestimmt werden.
Die Auswahl einer speziellen Komponente mit kontrollierter Freisetzung hängt von den physikalischen Eigenschaften des aktiven Mittels (z. B. Löslichkeit, Stabilität etc.) und den gewünschten Eigenschaften der flüssigen Zusammensetzung und des erhaltenen Implantats ab. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann eines oder mehrere einer Reihe von Materialien einschließen. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann ein Polymer, z. B. als die Matrix eines Mikropartikels, als die Beschichtung einer Mikrokapsel, oder als das Trägermolekül eines Konjugats mit einem aktiven Mittel, einschließen. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch ein hydrophobes Gegenion einschließen, wie etwa dann, wenn das aktive Mittel als Salz mit geringer Wasserlöslichkeit vorliegt. Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch Kombinationen der genannten Verbindungen einschließen, wie zum Beispiel dann, wenn die Komponente mit kontrollierter Freisetzung das aktive Mittel als in einer Polymerbeschichtung eingekapseltes Konjugat einschließt.
Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann eine Vielzahl von Mikrostrukturen wie etwa Mikropartikel, Mikrokapseln oder Nanopartikel einschließen. Die Mikropartikel oder Mikrokapseln weisen typischerweise eine Größe zwischen 1 und 500 Mikron auf, wenngleich auch kleinere Partikel verwendet werden können (z. B. Nanopartikel, die in der Größenordnung von 10 Nanometer bis 1000 Nanometer liegen). Mikrokapseln werden in diesem Zusammenhang als Vorratsysteme definiert, bei welchen ein einfacher Vorrat an Material, das das aktive Mittel einschließt, von einem Membranmantel umgeben ist. Der Vorrat kann nur das aktive Mittel enthalten oder er kann auch andere Materialien wie etwa eine Polymermatrix oder ein Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate einschließen. Alternativ kam der Vorrat das aktive Mittel als Teil eines Konjugats, eines Komplexes oder eines Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit eingebaut einschließen. Mikropartikel sind kleine monolithische Gebilde, in welchen das aktive Mittel überall in der Partikelmatrix typischerweise in zufälliger Anordnung verteilt ist. In diese zwei Definitionen fallen jedoch viele praktische Formulierungen. Zum Beispiel können Mikrokapseln während des Verfahrens der Mikroverkapselung agglomerieren. In anderen Beispielen kann die Größe der in einem "Mikrokapsel"-System enthaltenen Partikel des aktiven Mittels in der selben Größenordnung liegen wie die Mikrokapseln selbst. Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Begriff "Mikrostruktur" so definiert, dass er Mikropartike1, Nanopartikel, Mikrokapseln oder alle verwandten Zwischenformen einschließt. Verschiedene physikalische und chemische Verfahren zur Bereitung dieser Mikrostrukturen sind entwickelt worden und die Technologie ist gut eingeführt und gut dokumentiert. Siehe zum Beispiel Patrick V. Deasy; "Microencapsulation und Related Drug Processes," Marcel Dekker Inc., New York (1984). Eine Reihe von beispielhaften Verfahren zur Bereitung von Mikrokapseln und Mikropartikel sind bekannt (siehe z. B. die US-Patente Nr. 4,061,254, 4,818,542, 5,019,400 und 5,271,961; sowie Wakiyama et al., Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). Abhängig von den gewünschten chemischen und physikalischen Eigenschaften kann eine Reihe dieser Verfahren verwendet werden, um Mikrokapseln oder Mikropartikel zu bereiten.
Die Mikropartikel können in der Form von Liposphären vorliegen. In diesem Beispiel schließen die Mikropartikel ein Phospholipid und optional ein in inertes festes Material, wie etwa ein Wachs, ein. Liposphären sind feste, in Wasser unlösliche Mikropartikel, die eine Schicht des Phospholipids an ihrer Oberfläche eingebettet haben. Der Kern der Liposphären enthält entweder ein festes aktives Mittel oder ein aktives Mittel, das in dem inerten festen Material dispergiert ist (siehe z. B. US-Patent 5,188,837).
Liposome, die das aktive Mittel enthalten, werden typischerweise durch ein wohlbekanntes Verfahren (siehe z. B. US-Patent 5,049,386) in einer wässrigen Lösung gebildet. Die die Liposome enthaltende wässrige Lösung kann in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch Bilden einer Wasser-in-Öl-Emulsion dieser Lösung in einem flüssigen Prepolymer inkorporiert werden. Nach dem Härten wird eine Polymermatrix mit darin eingebetteten Liposomen gebildet.
Nanopartikel sind Träger für Arzneistoffe oder andere aktive Moleküle, die in der Nanometer-Größenordnung (10 nm-1000 nm) bereitet werden. Arzneistoffe können in Nanopartike1 unter Verwendung kolloidaler Coacervation von Polymeren, Absorption an der Oberfläche von festen gelförmigen polymeren Trägern, Beschichtung der Partikel durch Polymerisation, Polykondensation, oder Coacervation, Verfestigen sphärischer Micellen unter Nanokompartmentation durch Polymerisation oder Polykondensation, und Schnittstellen-Polymerisationstechniken unter Verwendung der Elektrokapillar-Emulsifikation inkorporiert werden.
Die Nanopartikel können zum Beispiel Nanosphären umfassen, wie sie in Gref et al., Science, 263, 1600-1602 (1994), beschrieben werden. Die Nanosphären können aus Diblock-Polymeren gebildet sein, die einen lipophilen und einen hydrophilen Block aufweisen. Das aktive Mittel ist innerhalb der gesamten Nanosphäre verteilt und liegt typischerweise als eine molekulare Dispersion innerhalb des lipophilen Kerns der Nanosphären vor. Wenn er in hoher Dosierung in den Nanosphären vorliegt, kann jedoch eine Phasentrennung des aktiven Mittels auftreten, welche zur Bildung von Agglomeraten oder Kristallen des aktiven Mittels führt.
Die flüssigen Abgabezusammensetzungen können auch eine Reihe von Makrostrukturen wie etwa Fasern, Stäbchen, Filme, Scheiben oder Zylinder einschließen. Diese Makrostrukturen können aus Vorratsystemen, in welchen das aktive Mittel von einer Membran umgeben ist, welche die Freisetzungsrate steuert, oder monolithischen Systemen bestehen, in welchen das aktive Mittel innerhalb der gesamten Makrostruktur-Matrix verteilt ist.
Die vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzungen bieten den Vorteil der sicheren, verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels ohne einen anfänglichen Stoßeffekt. In einer weiteren Ausfürungsform der Erfindung kann dies durch Inkorporieren des aktiven Mittels (z. B. ein Arzneistoff) in eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung, welche ein Konjugat umfasst, erreicht werden. Konjugate sind in diesem Zusammenhang definiert als eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung, in welcher das aktive Mittel kovalent an ein Trägermolekül gebunden ist. Durch kovalentes Binden des aktiven Mittels an das Trägermolekül werden die Löslichkeits- und Transporteigenschaften des aktiven Mittels verändert. Vorzugsweise hat das Trägermolekül selbst keine biologische Aktivität und kam einfach biologisch abgebaut werden. Das Trägermolekül ist typischerweise ein Polymer, kam aber auch ein kleineres organisches Molekül sein. Zum Beispiel kann das aktive Mittel durch eine Ester- oder Amidbindung kovalent an ein kleines Molekül wie etwa Stearinsäure gebunden sein, wodurch die Wasserlöslichkeit des aktiven Mittels herabgesetzt wird.
Die zur Bereitung von Arzneistoffkonjugaten verwendeten Polymere können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglycol, Poly-L-Asparaginsäure, Poly(Glutaminsäure), Polylysin, Poly(Äpfelsäure), Dextran, und Copolymere von (N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid) (HPMA). Die zur Bereitung von Arzneistoffkonjugaten eingesetzten Polymere können auch in Wasser unlösliche Polymere wie etwa Polyglycolid, Poly(D,L-Lactid) (PLA), Polycaprolacton (PCL), Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, und Copolymere, Terpolymere, oder Kombinationen oder Mischungen davon einschließen. Einige Polymere oder Copolymere können entweder wasserlöslich oder in Wasser unlöslich sein, abhängig von ihrem Molekulargewicht und dem Verhältnis an in das Copolymer eingebauten Monomeren, z. B. Poly(lactid-co-lysin) und Poly(lactid-co-Malolactonsäure). Damit ein Arzneistoff mit diesen Polymeren konjugiert werden kann, müssen diese reaktive Gruppen wie etwa Hydroxyl-, Carboxyl-, oder Amino-Gruppen aufweisen. Diese reaktiven Gruppen können entweder an den Endgruppen der Polymere oder an Seitenketten der Hauptpolymerstruktur liegen. Wenn die reaktiven Gruppen endständig sind, muss das Molekulargewicht des Polymers unter Umständen niedrig genug sein, um genügend Endgruppen zum Erreichen der gewünschten Arzneistoffdosierung zu haben. Es gibt eine Reihe von Wegen, um einen Arzneistoff an Polymere mit reaktiven Gruppen zu binden. Diese schließen die Bildung aktivierter Estergruppen wie etwa p-Nitrophenylester, Hydroxysuccinimidester, sowie die Verwendung von Dicyclohexylcarbodi-imid (DCC) ein. Die Polymer-Arzneistoff-Konjugate können in die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen entweder als Mikrostrukturen oder als Makrostrukturen inkorporiert werden. Sie können auch einfach in den flüssigen Polymer-Zusammensetzungen aufgelöst oder dispergiert werden.
Eine Reihe von Polymeren wie etwa Poly(aminosäuren), Poly(aminosäureester), Poly(carbonsäuren), Poly(hydroxycarbonsäuren), Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyallcylenglycole und verwandte Copolymere wurde in der Herstellung von Polymer/Arzneistoff-Konjugaten eingesetzt. Zum Beispiel wurden Poly(aminosäuren) wie etwa Poly-L-Asparaginsäure, Poly(lysin), und Poly(glutaminsäure) in der Herstellung von Polymer/Arzneistoff-Konjugaten eingesetzt. Verwandte Copolymere wie etwa Poly(Milchsäure-co-lysin) (PLA/Lys) und ein Poly(ethylenglycol)-Poly(Asparaginsäure)-Blockcopolymer wurden ebenfalls eingesetzt. Andere Polymere, die zur Verwendung in der Herstellung von Polymer/Arzneistoff-Konjugaten geeignet sind, schließen Dextran und Copolymere von N-(2-hydroxypropyl)-Methacrylamid (HPMA-Copolymere) ein. Die zur Herstellung von Arzneistoffkonjugaten verwendeten Polymere können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglycol, Poly-L-Asparaginsäure und Poly(lysin), oder können alternativ ein in Wasser unlösliches Polymer wie Poly(lactid-co-glycolid) (PLG) sein. Einige der eingesetzten Copolymere, z. B. PLA/Lys, können entweder wasserlöslich oder in Wasser unlöslich sein, abhängig von dem Verhältnis an in das Copolymer inkorporierten Monomeren. Andere Beispiele für thermoplastische Polymere, welche als das Trägemolekül eingesetzt werden können, schließen Poly(glycolid), Poly(D,L- Lactid) (PLA), Poly(caprolacton) (PLC) und Copolymere von Malolactonsäure und D,L-Lactid (PLA/MLA) ein.
Die flüssige Abgabezusammensetzung kann auch nur aus einem organischen Lösemittel und einem Konjugat bestehen, in dem das aktive Mittel kovalent an ein thermoplastisches Polymer gebunden ist, welches im Wesentlichen unlöslich in einem wässrigen Medium ist, z. B. PLA oder PLG mit niedrigem Molekulargewicht. Alternativ kann die Zusammensetzung das thermoplastische Polymer in ungebundener Form sowie an das aktive Mittel gebunden umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung einen Komplex einschließen, in welchem ein Trägermole-kül operativ mit dem aktiven Mittel assoziiert ist. Der Komplex kann auch ein operativ mit dem aktiven Mittel und dem Trägermolekül assoziertes Metallkation einschließen. Der Komplex kann ein biologisch abbaubares Polymer mit Carboxylgruppen umfassen. Die Carboxylgruppen an dem Polymer können einen koordinierten Komplex mit einem Arzneistoff und einem Metall wie etwa Zink, Magnesium oder Calcium bilden. Diese Komplexe können bei Kontakt mit Wasser zerfallen. Die Tatsache, dass der Arzneistoff Teil eines Komplexes ist, kann jedoch verhindern, dass der Arzneistoff aus dem Implantat so schnell wie der entsprechende freie Arzneistoff diffundiert.
Die Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann ein Salz umfassen, wie etwa ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit. Für die Zwecke dieser Erfindung ist der Begriff "Salz mit geringer Wasserlöslichkeit" definiert als ein Salz, das eine Löslichkeit von nicht mehr als 25 mg/l (25 ppm) aufweist. Die Löslichkeit des Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit wird hiermit als die Menge an Salz definiert, die in der Lösung gemessen werden kann, wenn das Salz für 4 Stunden in distilliertem Wasser bei einer Temperatur von nicht mehr- als 40 °C dispergiert oder gerührt wird. Das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit umfasst typischerweise ein nicht toxisches, in Wasser unlösliches Carboxylat-Anion als ein Gegenion für das aktive Mittel (z. B. die anionische Form der Pamoasäure, Gerbsäure oder Stearinsäure). Dieses Verfahren zur Verringerung des anfänglichen Stoßeffekts ist insbesondere dort nützlich, wo das aktive Mittel ein wasserlösliches biologisch aktives Mittel wie etwa ein Peptid ist (siehe z. B. US- Patent Nr. 5,192,741). Das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit des aktiven Mittels kann in den flüssigen Abgabezusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung dispergiert sein. Alternativ kann das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit vor der Inkorporation in die flüssige Abgabezusammensetzung in der polymeren Matrix eines Mikropartikels mikroverkapselt oder dispergiert werden.
Die vorliegenden Komponenten mit kontrollierter Freisetzung können aus Polymeren oder Materialien bereitet werden, welche in der fertigen flüssigen Abgabezusammensetzung entweder löslich oder unlöslich sind, d. h., in dem organischen Lösemittel oder flüssigen Prepolymer löslich oder unlöslich. Das Polymer oder die in der Herstellung verwendeten Materialien sind unlöslich, die Zusammensetzungen können als Dispersionen, z. B. von Mikropartikeln oder Mikrokapseln bereitet und gelagert werden. Wenn das Polymer oder Material in der flüssigen Gesamtzusammensetzung löslich ist, kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung direkt vor ihrer Verwendung zu der Zusammensetzung hinzugefügt und damit gemischt werden. Das exakte Zeitfenster, in welchem solche Zusammensetzungen verwendet werden können, hängt von der Auflösungsrate des Polymers oder Materials in der speziellen Zusammensetzung ab. Wenn zum Beispiel das Polymer oder Material der Komponente mit kontrollierter Freisetzung in der Gesamtzusammensetzung nur mäßig löslich ist, kann es möglich sein, die Zusammensetzung als eine Dispersion oder eine Mischung für eine begrenzte Zeitperiode zu lagen. Alternativ können, wenn die Komponente mit kontrollierter Freisetzung ein Konjugat des aktiven Mittels ist, das in der flüssigen Gesamtzusammensetzung löslich ist, alle Komponenten der Zusammensetzung zusammen gemischt werden, um die flüssige Zusammensetzung bereits länger vor ihrer Verwendung zu bilden.
In einer Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung in einer Lösungsformulierung eines Polymers oder Copolymers aufgelöst, dispergiert oder mitgerissen werden, um die flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Die flüssige Abgabezusammensetzung umfasst typischerweise ein biologisch abbaubares und/oder biologisch erodierbares, biokompatibles Polymer oder Copolymer, das in einem nicht toxischen organischen Lösemittel gelöst ist. Das Lösemittel ist mit einem wässrigen Medium, wie etwa Körperflüssigkeiten, mischbar oder in diesem dispergierbar. Diese flüssige Zusammensetzung kann in eine Implantationsstelle des Körpers eines Subjekts injiziert oder eingesetzt werden. Bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten in den benachbarten Geweben verfestigt sich die flüssige Zusammensetzung in situ unter Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung. Das Implantat mit kontrollierter Freisetzung ist eine feste Polymermatrix, in welche die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eingebettet ist.
Alternativ kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung in einer flüssigen Formulierung eines Prepolymers aufgelöst oder dispergiert werden, um die flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Nach Injektion oder Einsetzung in eine Implantationsstelle wird das Prepolymer gehärtet, um eine feste polymere Matrix zu bilden, in welche die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eingebettet ist. Der Schritt der Härtung kann mit Hilfe eines Härtungsmittels oder durch andere bekannte Verfahren, z. B. durch Aussetzen des Polymers einer elektromagnetischen Strahlung, erfolgen. Wenn ein Härtungsmittel eingesetzt wird, so wird eine Mischung gebildet, welche das Prepolymer und die Komponente mit kontrollierter Freisetzung umfasst. Das Härtungsmittel wird typischerweise direkt vor der Injektion zu dieser Mischung hinzugefügt, um eine flüssige Prepolymerzubereitung zu bilden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung, welche das aktive Mittel einschließt, als Teil einer flüssigen Zusammensetzung in den Körper eines Subjekts eingebracht werden. Die flüssige Zusammensetzung umfasst ein biokompatibles Polymer, das im Wesentlichen unlöslich in einem wässrigen Medium ist, in Kombination mit einem organischen Lösemittel, und die Komponente mit kontrollierter Freisetzung. Das organische Lösemittel ist mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar. Vorzugsweise ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar. Das Polymerist typischerweise ein thermoplastisches Polymer wie etwa ein Polylactid, ein Polycaprolacton oder ein Polyglycolid. Das aktive Mittel kann ein biologisch aktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel sein. So wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff "biologisch aktives Mittel" Arzneistoff Medikament, oder irgendeine andere Substanz, die eine Wirkung in einem Körper hervorrufen kann. Der Begriff "diagnostisches Mittel" bedeutet, so wie er hierin verwendet wird, eine Substanz, wie etwa ein Bildgebungsmittel, welches die Erfassung oder Überwachung eines physiologischen Zustands oder einer physiologischen Funktion erlaubt. Die flüssige Abgabezusammensetzung kann in eine Implantationsstelle in dem Körper des Subjekts injiziert oder eingebracht werden. Bei Kontakt mit einem wässrigen Medium, wie etwa Körperflüssigkeiten in den benachbarten Geweben, verfestigt sich die flüssige Abgabezusammensetzung in situ unter Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung. Das organische Lösemittel der flüssigen Zusammensetzung dissipiert in die Flüssigkeit der umliegenden Gewebe und das Polymer koaguliert unter Bildung eines festen Implantats. Das Implantat ist eine feste Polymermatrix, in welche die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eingebettet ist. Das Implantat gestattet die kontrollierte Abgabe von aktiven Mitteln wie etwa Arzneistoffen, Medikamenten, diagnostischen Mitteln und Ähnlichen.
Die flüssige Zusammensetzung kann auch eingesetzt werden, um eine Implantat-Vorstufe außerhalb des Körpers zu bilden. Die Struktur der Implantat-Vorstufe besteht aus einem äußeren Beutel und einer flüssigen Füllung. Nach Einbringen der Implantat-Vorstufe in den Körper des Subjekts führt der Kontakt mit einer Körperflüssigkeit zur In situ-Bildung des Implantats mit kontrollierter Freisetzung. Die Implantat-Vorstufe umfasst eine Mischung aus einem biokompatiblen Polymer, welche im Wesentlichen in einem wässrigen Medium unlöslich ist, der Komponente mit kontrollierter Freisetzung, welche das aktive Mittel einschließt, und einem organischen Lösemittel, welches mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist.
So wie er hierin verwendet wird, soll der Begriff "Implantationsstelle" eine Stelle einschließen, in oder an welcher das Implantat mit kontrollierter Freisetzung gebildet oder appliziert werden soll, wie zum Beispiel ein weiches Gewebe wie etwa Muskel- oder Fettgewebe, oder ein hartes Gewebe wie etwa Knochengewebe. Beispiele für Implantationsstellen schließen Gewebedefekte wie etwa Stellen mit sich regenerierendem Gewebe; Hohlräume wie etwa eine Peridontaltasche, eine chirurgische Inzision oder anderweitig geformte Taschen und Hohlräume; einen natürlichen Hohlraum wie etwa die oralen, vaginalen, rektalen oder nasalen Hohlräume, oder den Bindehautsack des Auges, und dergleichen; und andere Stellen, in oder an welchen die flüssige Abgabezusammensetzung oder die Implantat-Vorstufe platziert und zu einem festen Implantat gebildet werden kann.
Die vorliegende flüssige Abgabezusammensetzung kann ein biokompatibles Polymer oder Copolymer in Kombination mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und einem organischen Lösemittel einschließen. Wie in dem US-Patent Nr. 4,938,763 offenbart, dessen Offenbarung durch Verweis in diese Anmeldung aufgenommen ist, ist das organische Lösemittel biokompatibel und mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar. Die flüssige Zusammensetzung kann optional ein porenbildendes Mittel und/oder ein physiologisch akzeptables Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate einschließen. Die flüssige Zusammensetzung und die resultierende Implantat-Vorstufe und/oder das feste Implantat sind insofern biokompatibel, als weder das Polymer, noch das Lösemittel, noch die Komponente mit kontrollierter Freisetzung, noch die Polymermatrix substantielle Gewebeirritationen oder Nekrosen an der Implantationsstelle hervorrufen.
Die Polymere oder Copolymere sind im Wesentlichen in einem wässrigen Medium, z. B. Körperflüssigkeiten, unlöslich und sind innerhalb des Körpers eines Tieres biologisch abbaubar und biologisch erodierbar und/oder bioabsorbierbar. Der Begriff "biologisch abbaubar" bedeutet, dass das Polymer und/oder die Polymermatrix des Implantats mit der Zeit durch die Aktivität vor Enzymen, durch hydrolytische Aktivität und/oder durch andere ähnliche Mechanismen im menschlichen Körper abgebaut werden. Mit "biologisch erodierbar" ist gemeint, dass die Implantatmatrix mit der Zeit, zumindest teilweise auf Grund des Kontakts mit Substanzen, die in der Flüssigkeit umliegender Gewebe vorliegen, zellulärer Tätigkeit und dergleichen, erodiert oder abgebaut wird. Mit "bioabsorbierbar" ist gemeint, dass die Polymermatrix innerhalb des menschlichen Körpers zum Beispiel durch eine Zelle, ein Gewebe und dergleichen abgebaut und absorbiert wird.
Thermoplastische Polymere.
Thermoplastische Polymere, die in der flüssigen Abgabezusammensetzung nützlich sind, schließen biokompatible Polymere ein, die biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar und bioabsorbierbar sind, und weich werden, wenn sie Flitze ausgesetzt werden, aber in ihren ursprünglichen Zustand zurückkehren, wenn sie abgekühlt sind. Die thermoplastischen Polymere sind in der Lage, sich in einem organischen Lösemittel im Wesentlichen aufzulösen. Die thermoplastischen Poly mere sind auch in der Lage, nach der Dissipation der Lösemittelkomponente aus der Polymerlösung und dem Kontakt des Polymers mit einem wässrigen Medium zu koagulieren oder auszufallen, um eine äußere Membran und einen inneren Kern zu bilden, der aus einer festen, mikroporösen Matrix besteht.
Thermoplastische Polymere, die zur Verwendung in der Polymerlösung geeignet sind, schließen im Allgemeinen alle ein, die die vorher erwähnten Eigenschaften aufweisen. Beispiele sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(aminosäuren), Poly(methylvinylether), Poly(maleinsäureanhydrid), Chitin, Chitosan, und Copolymere, Terpolymere, oder Kombinationen oder Mischungen davon ein. Polylactide, Polycaprolactone, Polyglycolide und Copolymere davon sind besonders bevorzugte thermoplastische Polymere.
Das thermoplastische Polymer wird mit einem geeigneten organischen Lösemittel kombiniert, um eine Lösung zu bilden. Die Löslichkeit oder Mischbarkeit eines Polymers in einem bestimmten Lösemittel variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie Kristallinität, Hydrophilie, Kapazität zur Wasserstoffbindung, und Molekulargewicht des Polymers. Folglich werden das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösemittel eingestellt, um die gewünschte Löslichkeit zu erreichen. Vorzugsweise haben die thermoplastischen Polymere einen niedrigen Grad der Kristallisation, einen niedrigen Grad der Wasserstoffbindung, eine geringe Löslichkeit in Wasser, und eine hohe Löslichkeit in organischen Lösemitteln.
Lösemittel.
Geeignete Lösemittel zur Verwendung in der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzung sind jene, die biokompatibel, pharmazeutisch akzeptabel, mit dem Polymerbestandteil und einem wässrigen Medium mischbar, und in der Lage sind, in ein wässriges Medium zu diffundieren, wie zum Beispiel in Gewebeflüssigkeiten, welche die Implantationsstelle umgeben, wie etwa Blutserum, Lymphe, Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), Speichel und dergleichen. Darüber hinaus ist das Lösemittel vorzugsweise biokompatibel. Typischerweise weist das Lösemittel einen Hildebrand-Löslichkeitsparameter von etwa 9 bis etwa 13 (cal/cm³)^1/2 auf. Der Polaritätsgrad des Lösemittels sollte für zumindest etwa 10 % Löslichkeit in Wasser und zur Auflösung der Polymerkomponente ausreichend sein.
Lösemittel, die in der flüssigen Abgabezusammensetzung nützlich sind, umfassen zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidon; 2-Pyrrolidon; aliphatische Alkohole mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen; Propylenglycol; Glycerol; Tetraglycol; Glycerolformal; Solketal; Alkylester wie etwa Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-N-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat, und Triethylcitrat; Triacetin; Tributyrin; Diethylcarbonat; Propylencarbonat; aliphatische Ketone wie etwa Aceton und Methylethylketon; Dialkylamide wie etwa Dimethylacetamid und Dimethylformamid; zyklische Alkylamide wie etwa Caprolactam; Dimethylsulfoxid; Dimethylsulfon; Decylmethylsulfoxid; Ölsäure; aromatische Amide wie etwa N,N-Diethyl-m-toluamid; 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und dergleichen.-Bevorzugte Lösemittel gemäß der vorliegenden Erfindung schließen N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), 2-Pyrrolidon, Ethyllactat, Dimethylsulfoxid (DMSO), und Propylencarbonat ein.
Eine Mischung aus Lösemitteln, das für einen variablen Grad der Löslichkeit für die Polymerkomponenten sorgt, kann verwendet werden, um die Koagulationsrate von Polymeren, die eine langsame Koagulations- oder Verfestigungsrate aufweisen, zu erhöhen. Zum Beispiel kann das Polymer mit einer Lösemittelmischung kombiniert werden, die ein gutes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in welchem das Polymer sehr gut lösbar ist) und ein schlechtes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in welchem das Polymer einen niedrigen Löslichkeitsgrad aufweist) oder ein Nichtlösemittel (d. h. eines, in dem das Polymer nicht löslich ist) einschließt. Vorzugsweise enthält die Lösemittelmischung ein schlechtes Lösemittel oder ein Nichtlösemittel und eine wirksame Menge eines guten Lösemittels in Beimengung, so dass das Polymer löslich bleibt, während es in Lösung vorliegt, aber nach Dissipation des Lösemittels in ein umliegendes wässriges Medium, z. B. Gewebeflüssigkeit an der Implantationsstelle, koaguliert und ausfällt.
Die Konzentration an Polymer in der flüssigen Zusammensetzung erlaubt im Allgemeinen eine rasche und effektive Dissipation des Lösemittels und Koagulation oder Präzipitation des Polymers. Diese Konzentration kann von etwa 0,01 Gramm Polymer je ml Lösemittel bis zu einer in etwa gesättigten Konzentration reichen, vorzugsweise von etwa 0,1 Gramm/ml bis zu einer in etwa gesättigten Konzentration, und noch bevorzugter von etwa 0,2 Gramm/ml bis etwa 0,7 Gramm/ml.
Wärmehärtende Polymere.
Ein in situ gebildetes, biologisch abbaubares Implantat kann auch durch Vernetzung in geeigneter Weise funktionalisierter biologisch abbaubarer Prepolymere aufgebaut werden. Die flüssigen, wärmehärtenden Systeme der vorliegenden Erfindung schließen die Komponente mit kontrollierter Freisetzung und reaktive, flüssige Prepolymere ein. Die flüssigen Prepolymere härten in situ unter Bildung einer festen Matrix, üblicherweise mit Hilfe eines Härtungskatalysators. Im Allgemeinen kann jedes biokompatible Oligomer eingesetzt werden, das an eine polymerisierbare funktionelle Gruppe gebunden werden kann, um ein biokompatibles Prepolymer zu bilden. Obwohl jedes der hierin beschriebenen biologisch abbaubaren thermoplastischen Polymere verwendet werden kann, ist das einschränkende Kriterium, dass die Oligomere dieser Polymere mit niedrigem Molekulargewicht Flüssigkeiten sein und zumindest eine funktionelle Gruppe aufweisen müssen, welche mit einem Derivatisierungsmittel, das eine polymerisierbare funktionelle Gruppe enthält, umgesetzt werden kann. Geeignete flüssige Prepolymere schließen Oligomere mit seitenständigen Hydroxylgruppen ein, welche mit einem Derivatisierungsmittel umgesetzt wurden, um ein Prepolymer mit zumindest einer polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Gruppe zu bilden. Zum Beispiel kann ein Polylactid mit niedrigem Molekulargewicht, das eine endständige Hydroxylgruppe aufweist, mit Acryloylchlorid umgesetzt werden, um ein mit einem Acrylester endverschlossenes Polylactidoligomer zu erzeugen. Die ethylenisch ungesättigten Gruppen an den Prepolymeren können dann durch Zugabe eines Härtungskatalysators, wie etwa eines freien Radikalinitiators oder durch Exposition gegenüber elektromagnetischer Strahlung polymerisiert werden.
Da das Prepolymer nach Zugabe eines Härtungsmittel für eine kurze Zeitperiode flüssig bleibt, kann eine Mischung des flüssigen Prepolymers mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und einem Härtungsmittel verarbeitet, z. B. in eine Spritze gegeben und in den Körper eines Subjekts injiziert werden. Die Mischung bildet dann in situ ein festes Implantat, wodurch die Notwendigkeit einer Inizision umgangen wird. Wie bei Systemen auf Basis von thermoplastischen Polymeren wird die Freisetzungsrate des ak tiven Mittels durch die Diffusionsraten des Mittels aus dem Implantat heraus beeinflusst. In einigen Fällen wird die Freisetzungsrate durch die Biodegradation und/oder Bioerosion des polymeren Matriximplantats bestimmt. In anderen Fällen wird die Freisetzungsrate von der Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung bestimmt.
Aktives Mittel.
Die flüssigen Abgabezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen ein aktives Mittel, wie etwa ein biologisch aktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel entweder einzeln oder in Kombination ein, so dass das Implantat oder der Filmverband ein Abgabesystem des aktiven Mittels an benachbarte oder entfernte Gewebe und Organe in dem Subjekt schafft. Bioaktive Mittel, welche allein oder in Kombination in der Implantat-Vorstufe und in dem Implantat verwendet werden können, schließen zum Beispiel ein Medikament, einen Arzneistoff, oder eine andere geeignete biologisch, physiologisch oder pharmazeutisch aktive Substanz ein, welche eine lokale oder systemische biologische, physiologische oder therapeutische Wirkung in dem Körper eines Tiers, einschließlich eines Säugetiers, bereitstellen und aus der festen Implantatmatrix in die Flüssigkeit benachbarter oder umliegender Gewebe freigesetzt werden kann. Diagnostische Mittel, die verwendet werden können, schließen bildgebende Mittel, wie etwa radiodiagnostische Mittel, ein.
Das aktive Mittel kann in der Polymerlösung löslich sein, um eine homogene Mischung zu bilden, oder in der Polymerlösung unlöslich sein, um eine Suspension oder Dispersion zu bilden. Nach der Implantation wird das aktive Mittel vorzugsweise in die Implantatmatrix eingebettet. Während die Matrix mit der Zeit abgebaut wird, wird das aktive Mittel aus der Matrix in die Flüssigkeit benachbarter Gewebe, vorzugsweise mit einer kontrollierten Rate, freigesetzt. Die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Matrix kann zum Beispiel über die Löslichkeit des aktiven Mittels in einem wässrigen Medium, die Verteilung des Mittels innerhalb der Matrix, die Größe, Gestalt, Porosität, Löslichkeit und biologische Abbaubarkeit der Implantatmatrix und dergleichen variiert werden.
Die flüssige Abgabezusammensetzung umfasst das biologisch aktive Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um das gewünschte Niveau an biologischer, physiologischer, pharmakologischer und therapeutischer Wirkung im Tier bereitzustellen. Es gibt im Allgemeinen keine kritische Obergrenze für die Menge an biologisch aktivem Mittel, das in die flüssige Abgabezusammensetzung eingeschlossen werden kann, abgesehen von jener, die durch die pharmakologischen Eigenschaften des speziellen biologisch aktiven Mittels diktiert wird. Die Untergrenze für die Menge an biologisch aktivem Mittel, das in die Polymerlösung inkorporiert wird, hängt von der Aktivität des biologisch aktiven Mittels und der für die Behandlung gewünschten Zeitperiode ab.
Das biologisch aktive Mittel kann eine biologische oder physiologische Aktivität in dem Tier stimulieren. Zum Beispiel kann das Mittel so wirken, dass es das Zellwachstum und die Geweberegeneration fördert, eine Funktion in der Geburtenregelung ausübt, eine Nervenstimulation oder Knochenwachstum verursacht, und dergleichen mehr. Beispiele für nützliche biologisch aktive Mittel schließen eine Substanz, oder eine metabolische Vorstufe derselben ein, welche in der Lage ist, das Wachstum und das Überleben von Zellen und Geweben zu fördern oder die Funktion von Zellen zu verbessern, wie zum Beispiel eine Substanz, die das Nervenwachstum fördert, wie etwa ein Gangliosid, ein Nervenwachstumsfaktor, und dergleichen mehr; ein Mittel, welches das Wachstum von hartem oder weichem Gewebe fördert, wie etwa Fibronectin (FN), menschliches Wachstumshormon (HGH), Proteinwachstumsfaktor Interleukin-1 (IL-1), und dergleichen mehr; eine Substanz, die das Knochenwachstum fördert, wie etwa Hydroxyapatit, Tricalciumphosphat, und dergleichen mehr; sowie eine Substanz, die zur Verhinderung von Infektionen an der Implantationsstelle nützlich ist, wie zum Beispiel ein antivirales Mittel wie etwa Vidarabin oder Acyclovir, ein antibakterielles Mittel wie etwa ein Penicillin oder Tetracyclin, ein antiparasitisches Mittel wie etwa Quinacrin oder Chloroqum.
Geeignete biologisch aktive Mittel zur Verwendung in der Erfindung schließen auch anti-inflammatorische Mittel wie Hydrocortison, Prednison und dergleichen; antibakterielle Mittel wie etwa Penicillin, Cephalosporine, Bacitracin und dergleichen; antiparasitische Mittel wie etwa Quinacrin, Chloroquin und dergleichen; antifungale Mittel wie etwa Nystatin, Gentamicin, und dergleichen; antivirale Mittel wie etwa Acyclovir, Ribarivin, Interferone und dergleichen; antineoplastische Mittel wie etwa Methotrexat, 5-Fluorouracil, Adriamycin, tumorspezifische Antikörper, die mit Toxinen konjugiert sind, Tumor-Nekrose-Faktor und dergleichen; analgesische Mittel wie etwa Salicylsäure, Acetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Morphin und dergleichen; Lokalanästheti ka wie etwa Lidocain, Bupivacain, Benzocain und dergleichen; Impfstoffe wie etwa Hepatitis, Influenza, Masern, Rubella, Tetanus, Polio, Rabies und dergleichen; Mittel, die auf das Zentralnervensystem wirken, wie etwa ein Tranquilizer, B-adrenergische Blockiermittel, Dopamin und dergleichen; Wachstumsfaktoren wie etwa Koloniestimulierender Faktor, Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor B, menschliches Wachstumshormon, morphogenetische Knochenproteine, insulinähnlicher Wachstumsfaktor und dergleichen; Hormone wie etwa Progesteron, follikelstimulierendes Hormon, Insulin, Somatotropine und dergleichen; Antihistamine wie etwa Diphenhydramin, Chlorphencramin und dergleichen; kardiovaskuläre Mittel wie etwa Digitalis, Nitroglycerin, Papaverin, Streptokinase und dergleichen; Anti-Ulcus-Mittel wie etwa Cimetidinhydrochlorid, Isopropamidiodid, und dergleichen; Bronchodilatatoren wie etwa Metaproternalsulfate, Aminophyllin und dergleichen; Vasodilatatoren wie etwa Theophyllin, Niacin, Minoxidil, und dergleichen; und andere ähnliche Substanzen. Das biologisch aktive Mittel kann auch ein antihypertensives Mittel, ein Antikoagulans, ein antispasmodisches Mittel oder ein antipsychotisches Mittel sein. Für zusätzliche Beispiele biologisch aktiver Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, siehe die entsprechende US-Patentanmeldung des Anmelders unter der laufenden Nummer 07/783,512, eingereicht am 28. Oktober 1991, deren Offenbarung durch Verweis in diese Anmeldung aufgenommen ist.
Dementsprechend kann das gebildete Implantat als ein Abgabesystem für Arzneistoffe, Medikamente, andere biologisch aktive Mittel und diagnostische Mittel an zu der Implantationsstelle benachbarte oder von dieser entfernte Gewebe fungieren. Das aktive Mittel ist in die Komponente mit kontrollierter Freisetzung inkorporiert. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das aktive Mittel auch direkt in die polymere Matrix, die die Komponente mit kontrollierter Freisetzung umgibt, inkorporiert sein.
Flüssige Polymer-Arzneistoff-Konjugate.
Der anfängliche Stoß an Arzneistoff aus den flüssigen Polymersystemen, die in den US-Patenten Nr. 4,938,763, 5,278,201 und 5,278,202 beschrieben werden, kann auch verringert oder verhindert werden, indem das aktive Mittel direkt an ein in Wasser unlösliches biologisch abbaubares Polymer konjugiert wird und das resultierende Polymer-Arzneistoff-Konjugat in einem biokompatiblen Lösemittel aufgelöst wird, um ein flüssiges Polymersystem ähnlich den in den oben genannten Patenten beschriebenen zu bilden. Die in Wasser unlöslichen biokompatiblen Polymere können etwa jene sein, die in diesen Patenten beschrieben werden, oder verwandte Copolymere. Somit können Polyglycolid, Poly(D,L-Lactid), Polycaprolacton, Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, und Copolymere, Terpolymere, oder Kombinationen oder Mischungen davon mit Molekulargewichten, die ausreichend niedrig sind, um die gewünschte Arzneistoffdosierung zu erreichen, verwendet werden. Auch verwandte Copolymere oder Terpolymere wie etwa Poly(lactid-co-Malolactonsäure), oder Kombinationen oder Mischungen der oben genannten Polymere mit anderen Polymeren können verwendet werden, um ein festes Implantat zu bilden, in welchem das aktive Mittel direkt an die Polymermatrix konjugiert ist.
Die Monomer-Verhältnisse (D,L-Lactid zu Malolactonsäure) können variiert werden, um eine Balance zwischen der für eine bestimmte Anwendung gewünschten Unlöslichkeit in Wasser und dem Carboxylgruppengehalt zu erreichen. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, andere Kombinationen von Monomeren zu verwenden, um ein Copolymer mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Zum Beispiel kann MLABE auch mit Glycolid oder Caprolacton polymerisiert werden, um nach Entfernung der Benzylschutzgruppen durch Hydrogenierung jeweils Poly(glycolid-co-Malolactonsäure) oder Poly(caprolacton-co-Malolactonsäure) zu erhalten. Terpolymere wie etwa Poly(D,L-Lactid/Glycolid/Malolactonsäure) können ebenfalls mit demselben Verfahren hergestellt werden.
Porenstruktur.
Die unter Verwendung der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzungen gebildeten Implantate schließen vorzugsweise einen mikroporösen inneren Kern und eine mikroporöse äußere Membran ein. Typischerweise sind die Poren des inneren Kerns im Wesentlichen gleichmäßig und die Membran des festen Implantats ist im Wesentlichen nicht porös, verglichen mit der porösen Natur des Kerns. Vorzugsweise weist die äußere Membran des Implantats Poren mit beträchtlich kleineren Durchmessern auf als die Poren im inneren Kern, z. B. liegt das Verhältnis der durchschnittlichen Poren größe im Kern zu der durchschnittlichen Porengröße in der Membran bei etwa 2/1 bis etwa 100/1, und vorzugsweise von etwa 2/1 bis etwa_10/1.
Poren können in der Matrix des Implantats auf mehrere Arten gebildet werden. Die Dissipation, Dispersion oder Diffusion des Lösemittels aus der sich verfestigenden Polymermatrix in die Flüssigkeit der benachbarten Gewebe kann Poren, die Porenkanäle einschließen, in der Polymermatrix erzeugen. Die Dissipation des Lösemittels aus der koagulierenden Masse erzeugt Poren in dem festen Implantat. Die Größe der Poren des festen Implantats liegt in dem Bereich von etwa 1-1000 Mikron, vorzugsweise beträgt die Größe der Poren der Membranschicht etwa 3-500 Mikron. Das feste mikroporöse Implantat hat eine Porosität im Bereich von etwa 5-95 %. Vorzugsweise hat die Membran eine Porosität von 5 % bis etwa 10 % und der Kern eine Porosität von etwa 40 % bis etwa 60 %.
Optional kann ein porenbildendes Mittel in die Polymerlösung inkludiert werden, um zusätzliche Poren in der Polymermatrix zu erzeugen. Dieser Ansatz wird umfassender in der US-Anmeldung der laufenden Nummer 07/283,512 beschrieben, deren Offenbarung durch Verweis in diese Anmeldung aufgenommen ist. Geeignete porenbildende Mittel schließen einen Zucker, ein Salz, ein wasserlösliches Polymer, und eine in Wasser unlösliche Substanz, die schnell zu einer wasserlöslichen Substanz zerfällt, ein.
Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate.
Die Polymerlösung kann ein Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate einschließen, um eine kontrollierte, verzögerte Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels aus der festen Implantatmatrix bereitzustellen. Geeignete Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate schließen einen Ester einer Monocarbonsäure, einen Ester einer Dicarbonsäure, einen Ester einer Tricarbonsäure, einen mehrwertigen Alkohol, eine Fettsäure, einen Triester von Glycerol, ein Sterol, einen Alkohol und Kombinationen davon ein.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1
Naltrexon/PLA-Mikropartikel in PLG/NMP.
Eine Schmelz/Verschmelzungsmischung im Verhältnis von 1:1 wurde auf einer Teflonfolie hergestellt, indem Poly(D,L-Lactid) (PLA; ca. 2,000 MW; Boehringer-Ingelheim; Resomer L104) geschmolzen und die gleiche Menge Naltrexonbase hinzugefügt wurde. Die Schmelze ließ man Dame abkühlen, um einen geschmolzenen Feststoff zu erhalten. Der geschmolzene Feststoff wurde von der Teflonfolie getrennt und zu einem feinen Pulver vermahlen. Eine Formulierung mit fünf Prozent (nach Gewicht) Naltrexon wurde hergestellt, indem 30 mg des geschmolzenen/verschmolzenen Naltrexon/PLA-Pulvers zu 300 mg einer Lösung von Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) in N-Methylpyrrolidon (NMP) hinzugefügt wurden. Eine 5 %-ige (nach Gewicht) Kontrollformulierung von Naltrexon wurde hergestellt, indem 15 mg unverarbeitete Naltrexonbase zu 300 mg der PLG/NMP-Lösung hinzugefügt wurden. Die in-vitro-Freisetzung von Naltrexon aus jeder der Formulierungen wurde bewertet, indem ein Tropfen der Formulierung zu einem Aliquot von fünf ml einer phosphatgepufferten Salzlösung (PBS) in einer Phiole mit 10 ml hinzugefügt wurde. Die Menge an freigesetztem Naltrexon wurde durch Lagern der Phiole bei 37 °C und Überwachen der Extinktion bei 280 nm als eine Funktion der Zeit bestimmt. Die Ergebnisse (in 1 dargestellt) zeigen an, dass jene Formulierung, welche die Mikropartikel von geschmolzenem/verschmolzenem Naltrexon/PLA in der PLG/NMP-Lösung dispergiert enthielt, die anfängliche Freisetzung von Naltrexon (im Vergleich mit der Kontrolllösung von Naltrexon in PLG/NMP) bedeutend verringerte.
Beispiel 2
Ganirelix-Mikropartikel in PLG/NMP.
Ganirelixacetat (ein GnRH-Antagonist, der für die Behandlung von Endometriose und Prostatakarzinom geeignet ist) wurde in Mikropartikel eines in Lösemittel unlöslichen, biologisch schnell abbaubaren Polymers inkorporiert. Dies diente dazu, die Löslichkeit von Ganirelix in der Polymer/Lösemittel-Formulierung zu verringern und die Dispersionseigenschaften des Ganirelixacetats in dieser Formulierung zu verbessern. Ganirelixacetat (6 gm) und Poly(sebacinsäure) (4 gm; "PSA") wurden gemischt, um eine homogene Pulvermischung zu bilden. Die Pulvermischung wurde auf einem Kocher bei 80 °C geschmolzen und gemischt, bis das Ganirelixacetat in der PSA-Schmelze homogen dispergiert war. Die Ganirelixacetat/PSA-Schmelze ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, um einen Feststoff zu bilden, welcher dann in einer Cryo-Mill für eine Minute zu einem feinen Pulver vermahlen wurde. Das Pulver wurde gesiebt, um die Partikel mit weniger als 60 Mikron zu sammeln. Eine Lösung von PLA in Ethyllactat im Verhältnis 50:50 wurde durch Auflösen einer gleichen Menge von PLA in Ethyllactat unter Verwendung eines Sonicators bei 45 °C hergestellt. Die fertige Formulierung wurde durch Hinzufügen von 1,14 gm der Ganirelixacetat/PSA-Mikropartikel zu 4 ml der PLA/Ethyllactat-Lösung bereitet. Die resultierende Mischung, die durch Schütteln gut gemischt wurde, konnte durch eine 20-Gauge-Nadel verabreicht werden. Auf Grund der Löslichkeit von PSA in Ethyllactat wurde diese Formulierung innerhalb einer Stunde nach dem Mischen verwendet.-Ein relativ starker Stoßeffekt wird mit Formulierungen beobachtet, in denen Ganirelix einfach in der PLA/NMP-Lösung aufgelöst wird (> 10 % am ersten Tag nach der Verabreichung). Dieser anfängliche Stoß an Ganirelix kann lokale Gewebeirritationen hervorrufen und ist klinisch inakzeptabel. Experimente in vitro und in vivo zeigten, dass die flüssige Zusammensetzung mit den Ganirelixacetat/PSA-Mikropartikeln die hohe anfängliche Freisetzung von Ganirelix (< 3 % am ersten Tag nach der Verabreichung) beseitigte.
Beispiel 3
Mikrokapseln von porcinem Somatotrophin in PLA/NMP.
Eine Stammlösung von PLA/NMP wird bereitet, indem PLA (2000 MW) in der gleichen Menge N-Methylpyrrolidon gelöst wird (50:50 PLA/NMP). Eine flüssige Zusammensetzung, die Mikrokapseln von porcinem Somatotropin (PST) enthält, wird durch Hinzufügen von 0,2 g Mikrokapseln, enthaltend 41 Gew.-% PST in einer Matrix aus Carboxymethylcellulose, zu 2,0 g der PLA/NMP-Lösung bereitet. Eine ähnliche Formulierung wird bereitet, indem Mikrokapseln, die PST in einer Gelatinematrix enthalten, zu der 50:50 PLA/NMP Lösung hinzugefügt werden. Die in vitro-Freisetzung von PST aus diesen Formulierungen wurde durch Abgabe der Formulierung (150-300 Mikroliter) durch eine 20-Gauge-Nadel direkt in 10 ml phosphatgepufferter Salzlösung überprüft. Die Freisetzungsrate aus den Mikrokapsel-Formulierungen ist bedeutend niedriger als die anfängliche Freisetzung von PST aus den Mikrokapseln allein.
Beispiel 4
Mikroverkapselter antipsychotischer Arzneistoff in PLG/NMP.
Siebzehn (17,0) Gramm des antipsychotischen (APD) Arzneistoffs Benzisoazolpyrimidinon können zu einer wässrigen Lösung (17,0 g Polymer in 300 ml Wasser) des wasserlöslichen, biologisch abbaubaren Polymers Poly(vinylpyrrolidinon) ("PVP"; MW 100,000) hinzugefügt werden. Die entstandene Zubereitung ist eine gut dispergierte Suspension. Diese Suspension wird unter Verwendung eines Büchi 190 mini Sprühtrockners mit den folgenden Parametern sprühgetrocknet:-Heizrate 11, Absaugrate 20, Pressluftdruck 80 psi, Luftstrom 800 NL/hr, Düsenöffnung 0,7 mm, Einlauftemperatur 167 °C, und Ablauftemperatur 103 °C. Nach 75 min der Verarbeitung unter den genannten Bedingungen wurden 3,2 g feines Pulver von in PVP verkapseltem APD erhalten. Eine 5 %-ige (nach Gewicht) Formulierung von in Polymerlösung dispergiertem APD kann bereitet werden, indem 27 mg der PVP-verkapselten Partikel zu einer Lösung von Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (60 % 75/25 PLG (0.11)) in NMP hinzugefügt werden. Eine Kontrollformulierung wurde bereitet, indem unbehandeltes APD (13.5 mg) zu der gleichen 60 % PLG/NMP-Lösung hinzugefügt wurde. Die in-vitro-Freisetzung von APD aus diesen Formulierungen kann evaluiert werden, indem ein Tropfen der jeweiligen Formulierung jeweils zu einem Aliquot von 5,0 ml einer Pufferlösung (in Phiolen von 10 ml) hinzugefügt und dann bei 37 °C gelagert wird. Die Extinktion bei 280 nm wird als eine Funktion der Zeit überwacht. Die Resultate zeigen an, dass die Beschichtung der festen APD-Partikel mit einem wasserlöslichen Polymer mit hohem Molekulargewicht die anfängliche Freisetzung von APD verringert (siehe 2).
Beispiel 5
Polymergebundenes Chlorin e ₆ in PLG/DMSO.
Ein Konjugat aus Chlorin e ₆, das kovalent an ein N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamid/N-Methacryloylglycm-Copolymer(HPMA-Copolymer), das Glycyl-Seitenketten enthält, gebunden ist, wurde gemäß den in Krinick, Ph. D. Dissertation: Combination Polymeric Drugs as Anticancer Agents, University of Utah (1992), beschriebenen Vorschriften bereitet. Das Konjugat enthält 11 Gew.-% Chlorin e ₆ und 89 Gew.-% HMPA-Copolymer. Das Chlorin e ₆ war durch die Carboxylgruppen der seitenständigen Glycinreste an das HPMA-Copolymer gebunden. Zwei Formulierungen wurden bereitet, die jeweils 0,5 Gew.-% Chlorin e ₆(bezogen auf den freien Arzneistoff) enthielten. Eine der Formulierungen enthielt 53 Gew.-% PLG (iv = 0,11 dl/g), 46,5 Gew.-% DMSO und 0,5 Gew.-% freies Chlorin e ₆. Die zweite Formulierung enthielt 51 Gew.-% PLG, 44,75 Gew.-% DMSO und 4,25 Gew.-% des Chlorin e ₆/HMPA-Copolymer-Konjugats. Tropfen der zwei Formulierungen wurden in 5 ml phosphatgepufferte Salzlösung präzipitiert und die Proben wurden bei 37 °C in einen Schüttelinkubator gegeben. Die Konzentration des Chlorin e ₆ in der Lösung wurde als eine Funktion der Zeit unter Verwendung von UV-VIS-Spektroskopie (λmax = 650 nm) überwacht. Der kumulative Prozentsatz des freigesetzten Arzneistoffs wird in 3 dargestellt. Die Resultate zeigten an, dass Chlorin e ₆ aus der Formulierung, welche das Chlorin e ₆/HMPA-Copolymer-Konjugat enthält, viel langsamer freigesetzt wird. Darüber hinaus wurde kein Stoßeffekt aus der Formulierung mit dem Chlorin e ₆/HMPA-Copolymer-Konjugat beobachtet.
Beispiel 6
PLA/MLA-p-Doxorubicin in PLG/NMP.
Ein wasserlösliches Copolymer von D,L-Lactid mit Malolactonsäure (PLA/MLA) wird bereitet, indem zuerst D,L-Lactid mit Malolactonsäure-monobenzylester (MLABE) copolymerisiert wird. Die Benzylschutzgruppen werden aus dem entstandenen Copolymer durch Hydrogenierung entfernt, um ein Copolymer (PLA/MLA) mit freien seitenständigen Carboxylgruppen zu erhalten. Die freien Carboxylgruppen werden mit Dicyclohexylcarbodi-imid und p-Nitrophenol umgesetzt, um ein PLA/MLA-Copolymer mit seitenständigen p-Nitrophenolester-Gruppen zu erhalten. Doxorubicin wird an das PLA/MLA-Copolymer durch eine Aminolysereaktion angehängt, um ein PLA/MLA-p-Doxorubicin-Copolymer zu erhalten.
Eine ausreichende Menge PLA/MLA-p-Doxorubicin wird zu einer 60 : 40 PLG/NMP-Stammlösung hinzugefügt, um eine flüssige Zusammensetzung mit 2,0 Gew.-% Doxorubicin (bezogen auf freies Doxorubicin) zu bilden. Eine Kontrollformulierung mit freiem Doxorubicin wird durch Hinzufügen von 20 mg Doxorubicin zu 980 mg der 60 40 PLG/NMP-Stammlösung bereitet. Die in-vitro-Freisetzung von Doxorubicin aus jeder der Formulierungen wird bewertet, indem ein Tropfen der Formulierung zu einem Aliquot von fünf ml einer phosphatgepufferten Salzlösung (PBS) in einer Phiole mit 10 ml hinzugefügt wird. Die Formulierung mit freiem Doxorubicin zeigt einen beträchtlichen anfänglichen Stoß des Arzneistoffs. Im Wesentlichen wird über einen Zeitraum von 3 Tagen kein Doxorubicin aus einer Probe freigesetzt, welche das PLA/MLA-p-Doxorubicin einschließt. Die in vitro-Bestimmung wird wiederholt, indem ein Tropfen der Formulierung zu einem Aliquot von fünf ml von Kaninchen-Peritonealflüssigkeit in einer Phiole mit 10 ml hinzugefügt wird. Die Formulierung mit freiem Doxorubicin zeigt einen beträchtlichen anfänglichen Stoß von Doxorubicin. Die das PLA/MLA-p-Doxorubicin enthaltende Zusammensetzung zeigt keinen Stoß und die Freisetzungsrate des Doxorubicin liegt deutlich unter der für die Formulierung mit freiem Doxorubicin beobachteten Rate.
Beispiel 7
PLG-t-Doxorubicin in PLG/NMP.
Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) mit niedrigem Molekulargewicht und mit endständigen Carboxylgruppen wird mit Dicyclohexylcarbodi-imid und p-Nitrophenol umgesetzt, um ein PLG-Copolymer mit endständigen p-Nitrophenolester-Gruppen zu erhalten. Das Doxorubicin wird dann mit den p-Nitrophenolester-Gruppen umgesetzt, um ein PLG-Copolymer zu erhalten, bei dem das Doxorubicin an die endständigen Carboxylgruppen des Copolymers angehängt ist (PLG-t-Doxorubicin).
Das PLG-t-Doxorubicin-Konjugat wird dann zu 60 : 40 PLG/NMP-Stammlösung hinzugefügt, um eine flüssige Zusammensetzung mit 2,0 Gew.-% Doxorubicin (bezogen auf freies Doxorubicin) zu bilden. Die Freisetzungsrate von Doxorubicin in PBS und Kaninchen-Peritonealflüssigkeit wird unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt. Wie bei der PLA/MA-p-Doxorubicin-Zusammensetzung beobachtet, wird im Wesentlichen über einen Zeitraum von 3 Tagen aus der Zugabe einer Probe, welche das PLG-t-Doxorubicin einschließt, zu PBS kein Doxorubicin freigesetzt. Aus der Zugabe eines Tropfens der PLG-t-Doxorubicin-Zusammensetzung zu Kaninchen-Peritonealflüssigkeit ist kein Stoßeffekt zu beobachten. Wiederum liegt die Freisetzungsrate des Doxorubicin aus der PLG-t-Doxorubicin-Zusammensetzung in Kanin chen-Peritonealflüssigkeit deutlich unter der für die Formulierung mit freiem Doxorubicin beobachteten Rate.
Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen in dieser Beschreibung weisen auf den aktuellen Stand der Technik in dem Fachbereich hin, auf welchen sich diese Erfindung bezieht. Alle hierin zitierten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen sind durch Verweis hierin aufgenommen, so als ob jede einzelne Veröffentlichung oder Patentanmeldung einzeln und für sich durch Verweis hierin aufgenommen worden wäre.
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken beschrieben. Es ist jedoch einzusehen, dass viele Variationen und Abwandlungen möglich sind, ohne vom Geist und Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.

Claims

Flüssige pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist, umfassend wirksame Mengen von: a) einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren thermoplastischen Polymer, das in einem wässrigen Medium unlöslich ist; b) einem biokompatiblen organischen Lösemittel für das Polymer, das mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist; und c) einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung, die ein aktives Mittel umfasst; wobei bei Kontakt mit dem wässrigen Medium die Zusammensetzung ein gelatinöses Implantat durch Dissipation oder Dispersion des organischen Lösemittels in das wässrige Medium hinein bildet, wobei die Komponente mit kontrollierter Freisetzung darin eingebettet ist.
Flüssige pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist, umfassend wirksame Mengen von: a) einem Konjugat aus einem aktiven Mittel, das kovalent an ein erstes biokompatibles, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer gebunden ist, das in einem wässrigen Medium unlöslich ist, und b) einem biokompatiblen organischen Lösemittel für das Polymer, das mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist; wobei bei Kontakt mit dem wässrigen Medium die Zusammensetzung ein gelatinöses Implantat durch Dissipation oder Dispersion des organischen Lösemittels in das wässrige Medium hinein bildet, wobei die Komponente mit kontrollierter Freisetzung darin eingebettet ist.
Flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 2, des Weiteren umfassend ein zweites biokompatibles, thermoplastisches Polymer, das in einem wässrigen Medium unlöslich ist.
Flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich bei Kontakt der Zusammensetzung mit dem wässrigen Medium eine gelatinöse, mikroporöse Matrix mit einem von einer Membran umgebenen Kern bildet, wobei die Membran Poren mit einem im Wesentlichen kleineren Durchmesser als die Poren des Kerns besitzt.
Flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Membran eine Porosität von etwa 5 % bis etwa 10 % aufweist, und der Kern eine Porosität von etwa 40 % bis etwa 60 % aufweist.
Flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die flüssige Zusammensetzung eine Viskosität aufweist, die in wirksamer Weise die Überführung der Zusammensetzung in ein Aerosol gestattet.
Pharmazeutisches Polymersystem, das zur Verwendung als ein Implantat mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist, umfassend: a) eine gelatinöse mikroporöse Matrix eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymers, wobei das Polymer im Wesentlichen unlöslich in einem wässrigen Medium ist; und b) eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung, die ein aktives Mittel umfasst, das in die mikroporöse Matrix eingebettet ist; wobei die Matrix durch Kontakt zwischen einem wässrigen Medium und der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 bereitet wird.
Biologisch abbaubarer mikroporöser Filmverband, der aus der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet worden ist.
Implantat-Vorstufe mit kontrollierter Freisetzung zur Implantation in ein Subjekt, die aus der mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebrachten flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet wird; wobei die Struktur der Implantat-Vorstufe aus einem äußeren Beutel und einer flüssigen Füllung besteht; und wobei bei weiterem Kontakt mit einem wässrigen Medium die Implantat-Vorstufe ein gelatinöses Implantat durch Dissipation oder Dispersion des organischen Lösemittels in das wässrige Medium hinein bildet.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polyketalen, Polycarbonaten, Polyorthoestern, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Poly(äpfelsäure), Poly(aminosäuren), Poly(methylvinylether), Poly(maleinsäureanhydrid), und Copolymeren, Terpolymeren, oder Mischungen daraus.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyglycoliden, Poly(D,L-Lactid), Polycaprolactonen, Polyorthoestern, Polycarbonaten, Polyamiden, Polyanhydriden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, und Copolymeren, Terpolymeren, oder Mischungen daraus.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ein Copolymer aus Glycolid, Caprolacton oder einem Lactid ist, oder ein Copolymer aus D,L-Lactid und Malolactonsäure.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, aliphatischen Alkoholen mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen, Propylenglycol, Glycerol, Tetraglycol, Glycerolformal, Solketal, Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-n-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributyrin, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Caprolactam, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N- diethyl- m- toluamid, und 1-Dodecylazacycloheptan- 2- ein, 1,3- Dimethyl- 3,4,5,6- tetrohydro- 2(1H)- pyrimidinon, und Mischungen daraus.
Flüssige Abgabezusammensetzung, die zur In situ- Bildung eines biologisch abbaubaren Implantats mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist, wobei die Zusammensetzung umfasst: ein flüssiges, biokompatibles Prepolymer mit zumindest einer polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Gruppe, und eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel; wobei die Zusammensetzung nach Platzierung in einem Patienten ein gelatinöses Implantat bildet, wobei die Komponente mit kontrollierter Freisetzung darin eingebettet ist.
Flüssige Prepolymerzusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein Vernetzungsmittel.
Flüssige Prepolymerzusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe eine α,β- ungesättigte Carbonylgruppe ist.
Flüssige Prepolymerzusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das flüssige, biokompatible Prepolymer ein Acrylester-terminiertes Prepolymer ist.
Flüssige Prepolymerzusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein biokompatibles organisches Lösemittel für das Prepolymer, das mit einem wässrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit kontrollierter Freisetzung eine Mikrostruktur, Makrostruktur, ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit, ein Konjugat aus dem aktiven Mittel, das kovalent an ein Trägermolekül gebunden ist, ein Komplex aus dem aktiven Mittel und einem Trägermolekül oder ein Komplex aus dem aktiven Mittel, einem Trägermolekül und einem Metallkation ist.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit kontrollierter Freisetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Mikrokapsel, einem Mikropartikel, einem Nanopartikel, einem Cyclodextrin, einem Liposom, einer Micelle, einer Faser, einem Film, einem Stab, einer Scheibe und einem Zylinder.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ein biologisch aktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel ist.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem antibakteriellen Mittel, einem antifungalen Mittel, einem antiviralen Mittel, einem anti-inflammatorischen Mittel, einem antiparasitischen Mittel, einem antineoplastischen Mittel, einem analgetischen Mittel, einem anästhetischen Mittel, einem antipsychotischen Mittel, einem Impfstoff, einem Mittel des zentralen Nervensystems, einem Wachstumsfaktor, einem Hormon, einem Antihistaminikum, einem osteoinduktiven Mittel, einem kardiovaskulären Mittel, einem Anti-Ulcus-Mittel, einem bronchodilatatorischen Mittel, einem vasodilatatorischen Mittel, einem Mittel zur Geburtenkontrolle, einem antihypertonischen Mittel, einem Antikoagulantium, einem antispasmodischen Mittel und einem fertilitätsfördernden Mittel.
Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung des Weiteren ein physiologisch verträgliches Mittel zur Modifikation der Freisetzungsrate, ein porenbildendes Mittel oder beides umfasst.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikaments, das in situ in oder an einer Implantationsstelle eines Subjekts zu einem mikroporösen Implantat zur verzögerten Freisetzung geformt werden kann, wobei die Komponente zur kontrollierten Freisetzung darin eingebettet ist.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments nach Anspruch 24 oder 25 zur Bildung eines Filmverbands auf einem Gewebe.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments nach den Ansprüchen 24, 25 oder 26, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung in einer Form vorliegt, die durch Sprühen, Streichen oder Spritzen auf die Implantationsstelle dispergiert werden kann.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 14 für die Herstellung eines Medikaments zur Bildung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.
Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines mikroporösen Implantats zur verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels an ein Subjekt, wobei das Implantat gebildet wird, indem die Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Kontakt gebracht wird.