DE69534798T2

DE69534798T2 - Zubereitungen aus prostacyclin, pge oder einem nitrovasodilator und deren mischungen zur behandlung von krankheiten des gefäss-systems

Info

Publication number: DE69534798T2
Application number: DE69534798T
Authority: DE
Inventors: R. Stephen Clear Lake Shores IGO; W. James Houston MEADOR
Original assignee: Cormedics Corp Houston; Cormedics Corp
Current assignee: CORMEDICS CORP., HOUSTON, TEX., US
Priority date: 1994-06-23
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2015-06-24
Also published as: CA2193836C; EP0766580A1; US5681278A; CA2193836A1; EP0766580B1; EP0766580A4; US5634895A; DE69534798D1; WO1996000038A1; WO1996000112A1; JPH10507092A; ATE318164T1; AU3134095A; AU3134495A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendungen bioaktiver Agenzien zur ortsspezifischen Abgabe in Säugetieren, insbesondere für kardiale und periphere vaskuläre Anwendungen; sie ist insbesondere auf Verwendungen bioaktiver Agenzien zur Verabreichung an das Herz durch intraperikardialen Zugang gerichtet.
1. Pathophysiologischer Hintergrund
A. Funktion des vaskulären Endotheliums
Normale Blutgefäße sind mit einer Schicht endothelialer Zellen ausgekleidet. Das Endothelium entlässt lokale Faktoren ("Endothelium-derived Relaxing Factor" [Stickstoff(mon)oxid] und Prostaglandin I₂[PGI₂, oder Prostacyclin]) in die Gefäßwand (intramurale Freisetzung) und in den Blutstrom (intraluminale Freisetzung). Diese Faktoren halten den vaskulären Tonus aufrecht (Gefäßrelaxation), verhindern die Blutgerinnselbildung auf der inneren Oberfläche des Gefäßes (Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation), inhibieren die Anhaftung und Chemotaxis von Monocyten und inhibieren die Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen. Normales Endothelium setzt sowohl Prostacyclin als auch Stickstoffoxid als Antwort auf Blutplättchen-Aggregation frei. Die Freisetzung von Stickstoffoxid inhibiert die Blutplättchen-Adhäsion, verhindert weitere Aggregation und fördert Auflösung der Blutplättchen-Aggregation. Die Freisetzung von Prostacyclin, die durch das von Blutplättchen stammende Thromboxan A₂ gefördert wird, wirkt synergistisch mit Stickstoffoxid, wodurch die Blutplättchen-vermittelte Vasokonstriktion (Gefäßverengung) verhindert wird. Als Ergebnis dieses Prozesses treten Vasodilation (Gefäßweitung) und Thrombenauflösung auf, und der Blutfluss wird aufrechterhalten. Wenn das Endothelium eine Funktionsstörung aufweist oder beschädigt ist, sind jedoch die Stickstoffoxid- und Prostacyclin-Freisetzung beeinträchtigt. Blutplättchen-Aggregation und – Adhäsion können ungehindert auftreten, wobei die von den Blutplättchen stammenden Produkte direkt auf die glatten Muskelzellen wirken, wodurch Vasokonstriktion (Gefäßverengung) verursacht wird. Das (Gesamt) Ergebnis ist ein Blutgefäß, wel ches hoch anfällig für Thrombose und Gefäßspasmus ist. Siehe "Nitric oxide release accounts für the biological activity of endothelium-derived relaxing factor", Palmer R., et al., NATURE, 327:524, 1987; "Control of coronary vascular tone by nitric oxide", Kelm M., et al., CIRC. RES., 66:1561, 1990; "Regulatory functions of the vascular endothelium", Vane J., et al., N. ENGL. J. MED., 323:27, 1990; "Endothelial modulation of vascular tone: Relevance to coronary angioplasty and restenosis", Harrison D., J. AMER. COL. CARDIOL., 17:71B, 1991; "The antiaggregating properties of vascular endothelium: Interactions between prostacyclin and nitric oxid", Radomski M., et al., BRIT. J. PHARMACOL., 92:639, 1987; "EDRF increases cyclic GMP in platelets during passage through the coronary vascular bed", Pohl U., et al., CIRC. RES., 65:1798, 1989; "Human endothelial cells inhibits platelet aggregation by separaratley stimulating platelet cAMP and cGMP", Alheid U., et al., EUROP. J. PHARMACOL., 164:103, 1989; "Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion ", Kubes P., et al., PROC. NATL. ACAD. SCI., 88:4651, 1991; "Nitric oxid and prostacyclin: Divergence of inhibitory effects on monocyte chemotaxis and adhesion to endothelium in vitro", Bath P., et al., ARTERIOSCLER. THROMB., 11:254, 1991; "Nitric oxide generating vasodilators and 8-Br-cGMP inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells", Garg U., et al., J. CLIN. INVEST., 83:1774, 1989; "Role of blood platelets and prostaglandins in coronary artery disease", Mehta J., et al., AMER. J. CARDIOL., 48:366, 1981; und "Prostaglandins and cardiovascular disease: A review", Jacobsen D., SURGERY, 93:564, 1983.
B. Vaskuläre Stenose (Gefäßverengung)
Atherosklerose kann sich innerhalb eines Blutgefäßes über einen Zeitraum von Jahren aus einer Reihe von Gründen entwickeln. Die resultierende Läsion oder Plaque kann fortschreitend das Gefäß verschließen und den Blutfluss zu den vitalen Organen verhindern. Die stenotischen Läsionen werden, wenn sie durch Endothelium bedeckt werden, als stabil bezeichnet. Siehe "Cellular proliferation in atherosclerosis and hypertension" Schwartz S., et al., PROG. CARDIOVASC. DIS., 26:355, 1984; und "The pathogenesis of atherosclerosis: An update", Ross R., N. ENGL. J. MED., 314:488, 1986.
Instabile stenotische Läsionen sind verbunden mit endothelialer Zellverletzung an den Stellen der koronaren Stenose. Die Verletzung des Endotheliums stoppt die lokale Freisetzung der aus dem Endothelium stammenden Faktoren. Durch schwere Verletzungen der Gefäßwand wird die darunter liegende Kollagenschicht exponiert, was unmittelbar Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation (Verklumpung) aktiviert und Vasokonstriktion (Gefäßverengung) (Spasmus) stimuliert. Die Blutplättchen-Geringungskaskade ist ausgelöst, Thrombin und Fibrin bilden sich schnell an der/den Stelle(n) der vaskulären Verletzung, und es beginnt eine Thrombusbildung. Die aggregierenden Blutplättchen setzen lokalen Wachstumsfaktor ("Plateled-derived Growth Factor", PDGF) frei, welcher glatte Muskelzellen innerhalb der Gefäßwand aktiviert. Über einen Zeitraum von Tagen bis zu Wochen migrieren glatte Muskelzellen in den Thrombus und proliferieren, und es beginnt ein systematischer Aufbau des Thrombus. Siehe "The restenosis paradigm revisited: An alternative proposal for cellular mechanisms", Schwartz R., et al., J. AMER. COL. CARDIOL., 20:1284, 1992; "The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes: Parts I and II", Fuster V., et al., N. ENGL. J. MED., 326:242 und 310, 1992; "Migration of smooth muscle and endothelial cells", Casscells W., CIRC., 86:723; 1992; "The role of platelets, thrombin and hyperplasia in restenosis after coronary angioplasty", Ip J., et al., J. AMER. COL. CARDIOL., 17:77B, 1991; "Syndromes of accelerated atherosclerosis: Role of vascular injury and smooth muscle cell proliferation", Ip J., et al., J. AMER. COL. CARDIOL., 15:1667, 1990; "The course of smooth muscle cell proliferation in the intima and media of arteries following experimental angioplasty", Hanke H. et al., CIRC. RES., 67:651, 1990; "Effect of platelet factors on migration of cultured bovine aortic endothelial and smooth muscle cells", Bell L., et al., CIRC. RES., 65:1057, 1989; "Role of platelets in smooth muscle cell proliferation and migration after vascular injury in rat carotid artery", Fingerle J., et al., PROC. NATL. ACAD. SCI., 86:8412, 1989; "Restenosis after coronary angioplasty: Potential biologic determinants and role of intimal hyperplasia", Liu M., et al., CIRC., 79:1374, 1989; "Is vasospasm related to platelet deposition?", Lam J., et al., CIRC., 75:243, 1988; "Role of platelets and thrombosis in mechanisms of acute occlusion and restenosis after angioplasty", Harker L., AMER. J. CARDIOL., 60:20B, 1987; und "Restenosis after arterial angioplasty: A hemorrheologic response to injury", Chesebro J., et al., AMER. J. CARDIOL., 60:10B, 1987.
C. Koronare Arterien-Stenose
Die beschriebenen gefäßverengenden physiologischen Mechanismen treten sowohl in peripheren als auch in koronaren Arterien auf, die Folgen der Prozesse sind jedoch lebensbedrohlicher in den koronaren Arterien. Koronare Arterien, die Arterien des Herzens, durchströmen den Herzmuskel mit sauerstoffhaltigem arteriellem Blut. Sie liefern essentielle Nährstoffe und ermöglichen die Abgabe von Stoffwechselprodukten und den Gasaustausch. Diese Arterien müssen während des gesamten Lebens des Patienten unablässig für einen kontinuierlichen Blutfluss sorgen. Eine ernste proximale koronare Arterienstenose mit einer endothelialen Verletzung induziert koronare Zirkulations-Reduktionen ("Cyclic Coronary Flow Reductions, CFR's"). Hierbei handelt es sich um periodische oder spasmodische progressive Reduktionen des Blutflusses in der verletzten Arterie. Das Auftreten der CFR's steht in Wechselbeziehung zu klinischen akuten Ischämie-Herzerkrankungs-Syndromen, welche instabile Angina, akuten Herzinfarkt und plötzlichen Tod umfassen. Die gewöhnliche (bzw. gemeinsame) pathophysiologische Verknüpfung ist endotheliale Verletzung mit Gefäßspasmus und/oder Thrombusbildung.
Koronare Arterienerkrankungen sind derzeit die Haupttodesursache in den Vereinigten Staaten. 1992 betrug die Anzahl der Patienten mit instabiler Angina in den Vereinigten Staaten ungefähr 1.000.000. Von diesen Patienten werden schätzungsweise 160.000 einer koronaren Thrombolyse-Therapie unterzogen, in der ein Gerinung-auflösendes Mittel intravenös oder intrakoronar injiziert wird, um das thrombosierte Gefäß wieder zu öffnen und das Auftreten von Herzinfarkt und plötzlichem Tod zu reduzieren. Siehe "Mechanisms contributing to precipitation of unstable angina and acute myocardial infarction: Implications regarding therapy", Epstein S., et al., AMER. J. CARDIOL., 54:1245, 1984; "Unstable angina with fatal outcome: Dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death", Falk E., CIRC., 71:699, 1985; "Speculation regarding mechanisms responsible for acute ischemic heart disease syndromes", Willerson J., et al., J. AMER. COL. CARDIOL., 8:245, 1986; "Platelets and thrombolytic therapy", Coller B., N. ENGL. J. MED., 322:33, 1990; und "Frequency and severity of cyclic flow alterations and platelet aggregation predict the severity of neointimal proliferation following experimental coronary stenosis and endothelial injury", Willerson J., et al., PROC. NATL. ACAD. SCI., 88:10624, 1991.
2. Chirurgische Verfahren bei koronaren Arterienerkrankungen
A. Verfahren
In der Vergangenheit beinhaltete die Behandlung einer fortgeschrittenen atherosklerotischen koronaren Arterienerkrankung (d. h., die Erkrankung ist in einem Stadium, in dem sie einer Medikations-Therapie allein nicht mehr zugänglich ist) einen kardialen chirurgischen Eingriff in Form eines koronaren Arterien-Bypass-Implantats ("CABG"). Der Patient wird an einen kardiopulmonaren Bypass (Herz-Lungen-Maschine) angeschlossen und der Herzmuskel vorübergehend angehalten (Kardioplegie). Die Wiederherstellungen werden dann chirurgisch am Herzen in Form von Umleitungs-Implantatgefäßen (Venen- oder Arterienimplantat) bewirkt, welche einen Blutfluss um die koronare Arterien-Obstruktion/en herum ermöglichen. Obwohl sich CABG-Chirurgie als effektiv erwies, birgt sie inhärente chirurgische Risiken und erfordert einen Erholungszeitraum von mehreren Wochen. Im Jahr 1992 wurden in den Vereinigten Staaten ungefähr 290.000 Patienten einem chirurgischen CABG-Eingriff unterzogen.
Einen bedeutenden Fortschritt bei der Behandlung von atherosklerosischer koronarer Arterienerkrankung fand in den späten 70er Jahren mit der Einführung der weniger invasiven Verfahren der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie ("PTCA") statt. Die PTCA-Technik beinhaltet die retrograde Einführung – von einer Arterie im Bein oder Arm bis zu dem Bereich der koronaren vaskulären Stenose – eines Katheters mit einem kleinen dehnbaren Ballon an der Spitze. Der Katheter wird über direkte fluoroskopische Führung durch die Arterien vorgeschoben und durch die luminale Verengung des Gefäßes geleitet. Nach der Platzierung wird der Katheter-Ballon für einen kurzen Zeitraum aufgeblasen. Dies führt zu einer mechanischen Deformierung der Läsion oder des Gefäßes und nachfolgend zu einem Anstieg des Querschnittsbereichs. Dies wiederum reduziert die Obstruktion und die transluminalen Druckgradienten und erhöht den Blutfluss durch die koronare Arterie. PTCA oder Angioplastie ist ein Ausdruck, der inzwischen andere perkutane transluminale Verfahren zur Verminderung von Stenose innerhalb eines Blutgefäßes umfasst, und beinhaltet nicht nur Ballon-Erweiterung, sondern ebenso thermische Ablation und mechanische Atherektomie mittels Abschälen, Extraktion oder Ultraschall-Pulverisierung der Läsion. Im Jahr 1992 wurden in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 400.000 Patienten koronaren Angioplastie-Verfahren unterzogen.
B. Das Problem der vaskulären Restenose
Trotz der bedeutenden therapeutischen Fortschritte bei der Behandlung koronarer Arterien-Erkrankungen durch thrombolytische Therapie, CABG-Operationen und PTCA-Verfahren, wurde der Erfolg dieser Maßnahmen behindert durch die Entwicklung von Wiederverengung oder Wiederverschluss der Gefäße, hauptsächlich bei Patienten, die einer Thrombolyse und Angioplastie-Verfahren unterzogen wurden. Abrupter Gefäßverschluss oder frühe Restenose kann sich während eines Zeitraums von Stunden bis zu Tagen nach dem Eingriff aufgrund von Gefäßspasmus und/oder Blutplättchen-Thrombusbildung an der Stelle der Gefäßverletzung entwickeln. Die üblichere und schwerwiegendere Einschränkung ist jedoch eine Entwicklung fortschreitender Rückkehr des erkrankten Gefäßes in seinen vorherigen stenotischen Zustand, was sämtliche durch den Eingriff erzielte Erfolge zunichte macht. Dieser allmähliche Wiederverengungsprozess wird als Restenose oder intimate Hyperplasie bezeichnet. Restenose ist eine reparative Antwort auf endovaskuläre Verletzung nach Angioplastie und bei Venen-Implantaten im Anschluss an eine chirurgische Gefäß-Bypass-Operation. Die Reihenfolge der Ereignisse ist ähnlich denen, die oben für instabile Läsionen in Verbindung mit endothelialer Verletzung beschrieben wurden, verlaufend durch die Phase der Blutplättchen-Aggregation, Vasokonstriktion (Gefäßverengung), Thrombusbildung, PDGF-Freisetzung, Glattmuskelzellen-Proliferation und Thrombusorganisation.
Klinische Studien weisen darauf hin, dass thrombolytische Therapie bei etwa 20 % der behandelten Patienten unwirksam ist, und dass 20 % der Patienten, die anfänglich auf die Therapie ansprechen, innerhalb einer Woche eine Gefäß-Rethrombose entwickeln. Klinische Studien zeigen außerdem, dass signifikante Restenose bei etwa 40 % der PTCA-Patienten innerhalb von sechs Monaten und bei etwa 20 % der CABG-Patienten innerhalb eines Jahres auftritt. Diese Komplikation führt zu erhöhter Morbidität und erfordert eine Wiederholung des Eingriffs, wodurch die medizinischen Kosten eskalieren. Bei geschätzten 690.000 koronaren Revaskulärisierungs-Verfahren, die in den Vereinigten Staaten 1992 durchgeführt wurden, bedeutete dies, dass zumindest 200.000 Patienten Gefäß-Restenose innerhalb eines Jahres nach der Operation entwickeln können. Wiederholte Eingriffe könnten zu 2,85 Billionen Dollar zusätzlichen Kosten im Gesundheitswesen der Vereinigten Staaten führen.
C. Mangelnder Erfolg bei der Prävention vaskulärer Restenose ohne Nebenwirkungen
Derzeit ist keine Therapie bekannt, die durchweg die hauptsächlichen klinischen Probleme vaskulärer Restenose verhindert. Es wurden intravenöse Medikationen als Mittel versucht, um PTCA-Restenose und andere koronare Erkrankungssyndrome zu verhindern. Systemisch verabreichtes Pravastatin (US-Patent 4,346,227) und Lovastatin (US-Patent 5,140,012), beides HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, sollten Restenose als Folge einer Angioplastie verhindern. Prostaglandin E₁ ("PGE₁", ein Verwandter der vom Endothelium stammenden PGI₂ und Prostacyclin) und ein bekannter potenter Vasodilator mit Anti-Plättchen-, entzündungshemmender und antiproliferierender Wirkung – siehe "Hemodynamic effects of prostaglandin E₁ infusion in patients with acute myocardial infarction and left ventricular failure", Popat K., et al., AMER. HEART J., 103:485, 1982; "Comparison of equimolar concentrations of iloprost, prostacyclin, and prostaglandin E₁ on human platelet function", Fisher C., et al., J. LAB. CLIN. MED., 109:184, 1987; und "Prostaglandin E₁ inhibits DNA synthesis in arterial smooth muscle cells stimulated with platelet-derived growth factors", Nilsson J., et al., ATHEROSCLEROSIS, 53:77, 1984 – verhindert den abrupten Verschluss und die frühe Restenose bei Patienten, wenn es nach der PTCA über 12 Stunden in Dosierungen von 20 bis 40 ng/kg/min im Anschluss an einen 65-ng-Bolus, der intrakoronar vor und nach der PTCA verabreicht wird, intravenös infundiert wird; "Prostaglandin E₁ infusion after angioplasty in humans inhibits abrupt occlusion and early restenosis", See J., et al., ADV. PROSTAGLANDIN, THROMBOXANE AND LEUKOTRIENE RES., 17:266, 1987. Jedoch vermindert Prostacyclin (PGI₂) nicht die koronare Restenose-Rate in den 5 auf die PTCA folgenden Monaten, auch wenn es über 48 Stunden nach der PTCA in Dosierungen von 5,0 ng/kg/min im Anschluss an eine intrakoronare Infusion mit 7,0 ng/kg/min vor und nach dem PTCA-Verfahren intravenös infundiert wird; "Effect of short-term prostacyclin administration on restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty", Knudtson M., et al., J. AMER. COL. CARDIOL., 15:691, 1990.
Lange Zeit wurden Natriumnitroprussid und andere organische Nitrate, einschließlich Nitroglycerin, als Vasodilator-Agenzien verwendet, und die oben zitierten Studien zeigten, dass Stickstoffoxid ein vom Endothelium stammender, endogener Nitrovasodilator ist. Diese Mittel besitzen ebenso Anti-Plättchen-Wirkungen; "The interaction of sodium nitroprusside with human endothelial cells and platelets: Nitroprusside and prostacyclin synergistically inhibit platelet function", Levin R., et al., CIRC., 66:1299, 1982; "Platelets, vasoconstriction and nitroglycerin during arterial wall injury: A new antithrombotic role for an old drug", Lam J., et al., CIRC., 78:7122, 1988. In einer Studie an stenosierten und Endothelium-verletzten caninen koronaren Arterien verminderte die Förderung endogener Stickstoffoxid-Produktion durch Infusion von L-Arginin (der Vorläufer für die Stickstoffoxid-Synthese) mit einer Dosierung von 60 mg/kg die Blutplättchen-Aggregation und hob CFR's auf; "Endogenous nitric oxide protects against platelet aggregation and cyclic flow variations in stenosed and endothelium-injured arteries", Yao S., et al., CIRC., 86:1302, 1992. Intravenöse Nitroglycerin-Infusion in Dosierungen von 10 bis 15 μg/kg/min inhibierte CFR's in stenosierten und Endothelium-verletzten koronaren Arterien von Hunden. Diese Wirkung wurde durch die Vorbehandlung mit dem reduzierten Thiol, N-Acetylcystein, in einer Dosis von 100 mg/kg über 30 Minuten potenziert; "Intravenous nitroglycerin infusion inhibits cyclic blood flow responses caused by periodic platelet thrombus formation in stenosed canine coronary arteries", Folts J., et al., CIRC., 83:2122, 1991. Natriumnitroprussid ist ebenso ein Stickstoffoxid-Donor-Agens; "Metabolic activation of sodium nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth muscle", Kowaluk E., et al., J. PHARMACOL. EXPER. THERAPEUTICS, 262:916, 1992.
Die Schwierigkeit bei der systemischen Infusion von PGE₁, PGI₂, Prostacyclin, Natriumnitroprussid und anderen organischen Nitraten ist, dass bei Dosierungen, die hoch genug sind, um Zeichen einer förderlichen kardialen Wirkung hervorzurufen, die starken Vasodilator- und Anti-Blutplättchen-Wirkungen dieser bioaktiven Agenzien ebenso systemische Nebenwirkungen, wie Blutungen und Blutdrucksenkung, verursachen. Keine bekannte Therapie verhindert durchweg akute koronare Thrombose und chronische vaskuläre Restenose und reduziert gleichzeitig die systemischen Nebenwirkungen, wie Blutungen und Blutdruckabfall. Siehe, "Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty The search for a 'magic bullet''', Hermans W., et al., AMER. HEART J., 122:171, 1991; und "Clinical trials of restenosis after coronary angioplasty", Popma J., et al., CIRC., 84:1426, 1991.
Kürzlich wurde die ortsspezifische Wirkstoffabgabe an die Arterienwand zu einer neuen Strategie zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen, einschließlich Gefäß-Restenose nach PTCA. Diese Wirkstoff-Abgabesysteme umfassen: (1) intravaskuläre Vorrichtungen zur ortsspezifischen Wirkstoffabgabe (an die koronare Arterie) in Form von Doppel-Ballon-Kathetern, porösen Ballon-Kathetern, mikroporösen Ballon-Kathetern, Tunnel-Ballon-Kathetern, Ballon-Über-Stent (over stent)-Kathetern, Hydrogel-beschichteten Ballon-Kathetern, iontophoretischen Ballon-Kathetern und Stent-Vorrichtungen; (2) periadventitiale und epikardiale Wirkstoff-Abgabevorrichtungen, welche chirurgische Implantation erfordern; dazu gehören Wirkstoff-eluierende Polymer-Matrizes und eine iontophoretische Steckvorrichtung (patch device); und (3) intramurale Injektion von Wirkstoff-eluierenden Mikropartikeln. Alle diese Verfahren sind begrenzt durch bestimmte Probleme, einschließlich zusätzlicher Traumatisierung der Gefäßwand, schnellem Auswaschen des Wirkstoffs, Not wendigkeit des invasiven Einsetzens und/oder Verwendung therapeutischer Agenzien mit einem einzigen Wirkungsmechanismus. Siehe "Effect of controlled adventitial heparin delivery on smooth muscle proliferation following endothelial injury", Edelman E., et al., PROC. NATL. ACAD. SCI., 87:3773, 1990; "Localized release of perivascular heparin inhibits intimal proliferation after endothelial injury without systemic anticoagulation", Okada T., et al., NEUROSURGERY, 25:892, 1989; "Iontophoretic transmyocardial drug delivery: A novel approach to antiarrhythmic drug therapy", Avitall B., et al., CIRC., 85:1582, 1992; "Direct intraarterial wall injection of microparticles via a catheter: A potential drug delivery strategy following angioplasty", Wilensky R., et al., AMER. HEART J., 122:1136, 1991; "Local anticoagulation without systemic effect using a polymer heparin delivery system", Okada T., et al., STROKE, 19:1470, 1988.
Intraperikardiale Injektion von Wirkstoffen wurde zur Behandlung von bösartigen oder lokulierten (gekammerten) perikardialen Effusionen (Ergüssen) im Menschen verwendet. Wirkstoffe, die in den perikardialen Raum injiziert wurden, umfassen antibiotische, antineoplastische, radioaktive und fibrinolytische Agenzien. Dieses Verfahren der ortsspezifischen Wirkstoff-Abgabe stellte sich als effektiv zum Erreichen höherer, länger andauernderer Arzeimittel-Level in dem perikardialen Fluid mit geringen Plasmakonzentrationen und geringerer systemischer Toxizität heraus. Es wurde beschrieben, dass keine schwerwiegenden Komplikationen mit dem intraperikardialen Wirkstoff-Infusionskatheter auftraten, und dass es möglich war, das Verfahren ohne Schwierigkeiten zu wiederholen. Siehe "Intrapericardial instillation of platin in malignant pericardial effusion", Fiorentino M., et al., CANCER, 62:1904, 1988; und "Use of streptokinase to aid drainage of postoperative pericardial effusion", Cross J., et al., BRIT. HEART J., 62:217, 1989.
Intraperikardiale Wirkstoff-Abgabe wurde klinisch nicht für herzspezifische Behandlungen verwendet, bei denen die perikardiale Pathologie normal ist, da der perikardiale Raum normalerweise klein und ohne invasive Chirurgie sehr schwer zugänglich ist oder das Risiko einer Herzverletzung durch Perikardiozentese-Techniken mit Standardnadeln birgt. Das Perikardiozentese-Verfahren wird durch Fachpersonal im Herzkatherisierungs-Labor, mit Ausstattung für Fluoroskopie und Elektrokardiogramm-Darstellung, durchgeführt. Komplikationen in Verbindung mit Nadel-Perikardiozentese beinhalten die Lazeration einer koronaren Arterie oder des rechten Ventrikels, Perforation des rechten Atriums oder Ventrikels, Punktion des Magens oder Darms, Pneumothorax, Arrhythmie, Tamponierung, Blutdruckabfall, Herzkammerflimmern und Tod. Die Komplikationsraten bei Nadel-Perikardiozentese steigen in Situationen an, in denen der perikardiale Raum und das Fluid-Effusionsvolumen klein sind (d. h., das Perikard größer ist als normal).
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, Verwendungen von Wirkstoffen mit kardioaktiver oder kardiovaskulär-aktiver Wirkung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Herzerkrankungen zur Verfügung zu stellen, wobei die Medikamente in einer Form zur Abgabe dieser Wirkstoffe aus dem perikardialen Raum für eine "Außen-Innen"-Wirkung vorliegen. Derartige Wirkstoffe werden ausgewählt aus Prostacyclin, Prostaglandin E₁, einem Nitrovasodilator und Kombinationen davon; in der folgenden Beschreibung werden unter dem Ausdruck "bioaktives Agens" diese Wirkstoffe verstanden. Nitrovasodilator-Agenzien umfassen Stickstoffoxid und Stickstoffoxid-Donoragenzien, einschließlich L-Arginin, Natriumnitroprussid und Nitroglycerin.
Diese Erfindung betrifft die Bereitstellung einer Behandlung von vaskulärer Thrombose und Angioplastie-Restenose, insbesondere koronarer vaskulärer Thrombose und Angioplastie-Restenose, wodurch das Auftreten von Gefäß-Rethrombose, instabiler Angina, myokardialem Infarkt und plötzlichem Tod vermindert wird.
Diese Erfindung betrifft die Verhinderung koronarer Angioplastie-Restenose, wodurch die Ergebnisse des Verfahrens verbessert, die Notwendigkeit eines zusätzlichen Eingriffs vermindert und somit die Kosten im Gesundheitswesen gesenkt werden.
Diese Erfindung betrifft die Bereitstellung nicht-systemischer, ortsspezifischer und zeitlich verlängerter Verabreichung bioaktiver Substanzen in niedrigen Dosierungen, mit denen wirksam eine gewünschte Behandlungswirkung erreicht werden kann, und die derart lokalisiert sind, dass die Wirkung nicht allgemein systemisch auftritt.
Durch diese Erfindung ist es möglich, in verletzten koronaren Gefäßen thrombolytische vasodilatorische, antithrombotische und antiproliferative Wirkungen zu erzielen, wobei verminderte systemische Wirkungen auftreten.
Diese Erfindung betrifft die Bereitstellung von Abgabesystemen für ortsspezifische pharmakologische Therapie, die wirksam venöse Bypass-Implantat-Thrombose und intimale Hyperplasie bei Patienten nach koronar-arteriellem Eingriff verhindern.
Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung ersichtlich.
Es stellte sich heraus, dass die Verabreichung eines Verwandten eines vom Endothelium stammenden bioaktiven Agens, insbesondere eines Nitrovasodilators, wie beispielsweise das Stickstoffoxid-Donor-Agens Natriumnitroprussid, an eine extravaskuläre Behandlungsstelle in einer therapeutisch wirksamen Dosierungsrate effektiv CFR's aufheben kann, wobei systemische Wirkungen, wie beispielsweise die Supression der Blutplättchenfunktion und Blutungen, reduziert oder vermieden werden. Unter "extravaskulärer Behandlungsstelle" wird eine Stelle in der Nähe der bzw. nahe angrenzend an die Außenseite des Gefäßes verstanden. Erfindungsgemäß umfassen Verwandte des "vom Endothelium stammenden bioaktiven Agens" Prostacyclin, Prostaglandin E₁ und ein Nitrovasodilator-Agens. Zu Nitrovasodilator-Agenzien zählen Stickstoffoxid und Stickstoffoxid-Donor-Agenzien, einschließlich L-Arginin, Natriumnitroprussid und Nitroglycerin. Die derart verabreichten Nitrovasodilatoren können wirksam einen oder mehrere der therapeutischen Wirkungen, wie Förderung der Vasodilation (Gefäßweitung), Inhibierung von Gefäßspasmus, Inhibierung von Blutplättchen-Aggregation, Inhibierung von Gefäßthrombose und Inhibierung der Freisetzung von Bluttplättchen-Wachstumsfaktor, an der Behandlungsstelle vermitteln, ohne dass systemische Blutdrucksenkung oder Anti-Koagulation induziert werden.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Prostacyclin, Prostaglandin E₁ oder eines Nitrovasodilators oder einer Kombination davon zur Herstellung eines Medikaments für einen Zustand, ausgewählt aus:
vaskulärer Thrombose, Angioplastie-Restenose, koronarer vaskulärer Thrombose, Gefäß-Rethrombose, instabiler Angina, Myokardinfarkt, koronarer Angioplastie-Restenose, koronarer Gefäßverletzung, venöser Bypass-Implantat-Thrombose, intimaler Hyperplasie bei Patienten nach koronar-arteriellem Eingriff, endothelialer Verletzung, Thrombus-Bildung, akuter Thrombose und chronischer Restenose, zur Verfügung, wobei das Medikament in einer Form zur Verabreichung an einer Stelle, die nahe an der bzw. nahe angrenzend an die Außenseite eines Blutgefäßes liegt, vorliegt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso die Verwendung von Natriumnitroprussid zur Herstellung eines Medikaments für einen Zustand, ausgewählt aus:
vaskulärer Thrombose, Angioplastie-Restenose, koronarer vaskulärer Thrombose, Gefäß-Rethrombose, instabiler Angina, Myokardinfarkt, koronarer Angioplastie-Restenose, koronarer Gefäß-Verletzung, venöser Bypass-Implantat-Thrombose, intimaler Hyperplasie bei Patienten nach koronar-arteriellem Eingriff, endothelialer Verletzung, Thrombus-Bildung, akuter Thrombose und chronischer Restenose, zur Verfügung, wobei das Medikament in einer Form zur intraperikardialen oder transperikardialen Versorgung mit Natriumnitroprussid an das Blutgefäß vorliegt.
Bei der Behandlungsstelle kann es sich um irgendein Blutgefäß handeln. Die akutesten derartigen Blutgefäße sind koronare Blutgefäße. Bei den koronaren Blutgefäßen kann es sich um eine natürliche Arterie oder eine künstliche Arterie, wie beispielsweise ein Venen-Implantat (Graft) für einen arteriellen Bypass, handeln.
Die Verabreichung beinhaltet die kontrollierte, nachhaltige Abgabe des Artverwandten über einen bestimmten Zeitraum und umfasst intraperikardiale oder transperikardiale extravaskuläre Verabreichung des Artverwandten an das koronare Blutgefäß. Arten der Verabreichung umfassen (i) entweder intraperikardiale oder transperikardiale Infusion des Artverwandten durch einen perkutan eingeführten Katheter extravaskulär zu dem koronaren Blutgefäß, (ii) iontophoretische Abgabe des Artverwandten transperikardial extravaskulär zum koronaren Blutgefäß und/oder (iii) Einführen eines Implantats, welches geeignet ist, über einen längeren Zeitraum den Artverwandten freizugeben, extravaskulär zu dem koronaren Blutgefäß. Die letztgenannte Verabreichungsart umfasst das perkutane Einführen des Implantats nahe an, auf oder in den Perikard-Sack, der das Herz umgibt, und, insbesondere, das chirurgische Wickeln des Implantats um ein Venen-Implantat, welches als arterieller Bypass verwendet wird. Das extravaskuläre Implantat kann ein biologisch abbaubares, zur kontrollierten Freisetzung geeignetes Polymeres, welches den Artverwandten enthält, sein.
Allgemein umfasst die Erfindung, in Bezug auf das Herz, die Verwendung eines kardio-aktiven oder kardio-vaskulär-aktiven Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments in einer Form, die zur Verabreichung aus dem perikardialen Raum geeignet ist. Bevorzugt wird der kardio-aktive oder kardio-vaskulär-aktive Wirkstoff ausgewählt aus bioaktiven Agenzien mit vasodilatorischer, Anti-Blutplättchen-, Anti-Koagulations-, thrombolytischer, entzündungshemmender, antiarrhythmischer, inotropischer, antimitotischer, angiogener, antiatherogener Wirkung und/oder bioaktiven Agenzien für die Gentherapie.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die vorliegende Erfindung wird in Verbindung mit den angefügten Zeichnungen umfassender und leichter verständlich, wobei:
1 eine Darstellung des Herzens und eines perkutan eingeführten intraperikardialen Wirkstoff-Infusionskatheters zur intraperikardialen Abgabe eines Nitrovasodilators an die epikardialen koronaren Arterien gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
2 ist eine Darstellung des Herzens und eines perkutan eingeführten intraperikardialen Wirkstoff-Abgabe-Implantats zur intraperikardialen Abgabe eines Nitrovasodilators an die epikardialen koronaren Arterien gemäß dieser Erfindung.
3 ist eine Darstellung des Herzens mit einem Bypass-Venen-Implantat der koronaren Arterie und einem extravaskulären spiralförmigen Wickelimplantat aus einem biologisch abbaubaren Polymeren zur kontrollierten Freisetzung des Nitrovasodilators in das Venen-Implantat gemäß dieser Erfindung.
4 ist eine repräsentative Aufzeichnung des Aortadrucks, der phasischen und mittleren Fließgeschwindigkeit in der linken anterioren absteigenden koronaren Arterie und des pulmoraren arteriellen Drucks, die in Beispiel 1 erläutert sind.
5A zeigt die Dosierung von Natriumnitroprussid (SNP, μg/kg/min), die erforderlich ist, um Zirkulations-Reduktionen aufzuheben, welches intravenös (IV) oder intraperikardial (IP) verabreicht wird, wie in Beispiel 1 beschrieben.
5B zeigt die Frequenzänderung der Zirkulations-Reduktionen (CFR's/30 Minuten) nach jeder Natriumnitroprussid-Dosis (SNP, μg/kg/min), die intravenös (IV) oder intraperikardial (IP) verabreicht wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben.
6 zeigt die Änderungen des mittleren Aortadrucks (AOM, mmHg), des Herzausstoßes (CO, I/min), des peripheren vaskulären Widerstands (PVR, Units) und des pulmonaren arteriellen Drucks (PAP, mmHg) nach jeder Natriumnitroprussid-Dosis (SNP, μg/kg/min), die intraperikardial (IP) oder intravenös (IV) verabreicht wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben.
7A zeigt die prozentuale Änderung der ex-vivo-Blutplättchen-Aggregation, induziert durch 20 μg/ml Kollagen in Blutplättchen-reichem Plasma, welches aus dem systemischen Kreislauf vor und nach jeder Natriumnitroprussid-Dosis (SNP, μg/kg/min), welche intravenös (IV) oder intraperikardial (IP) verabreicht wurde, erhalten wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben.
7B zeigt die prozentuale Änderung der ex-vivo-Blutplättchen-Aggregation, induziert durch 20 μg/ml Kollagen in Bluttplättchen-reichem Plasma, welches aus dem koronaren Kreislauf (koronarer Sinus) vor und nach jeder Natriumnitroprussid-Dosis (SNP, μg/kg/min), welche intravenös (IV) oder intraperikardial (IP) verabreicht wurde, erhalten wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben.
8 ist eine repräsentativ Aufzeichnung des Aortadrucks und der phasischen und mittleren Fließgeschwindigkeit in der linken anterioren absteigenden koronaren Arterie (LAD) nach Verabreichung von 5 mg/kg N^G-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA) in das linke Atrium, nach intraperikardialer Verabreichung von 0,5 μg/kg/min Natriumnitroprussid (SNP) und nach Verabreichung von 200 μg/kg/min Oxyhämoglobin (HbO₂) in die LAD koronare Arterie, wie in Beispiel 3 beschrieben.
9 zeigt die Frequenzänderungen der Zirkulations-Reduktionen (CFR's/30 Minuten) in der linken anterioren absteigenden koronaren Arterie (LAD) nach Verabreichung von 5 mg/kg N^G-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA) in das linke Atrium, nach intraperikardialer Verabreichung von 0,5 μg/kg/min Natriumnitroprussid (SNP) und nach Verabreichung von 200–600 μg/kg/min Oxyhämoglobin (HbO₂) in die LAD koronare Arterie, wie in Beispiel 3 beschrieben. Es wurde mit L-NMMA, *p < 0,01 und SNP, **p < 0,01, verglichen.
10 zeigt schematisch einen transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheter an dem Verwendungsort gemäß dieser Erfindung.
11 zeigt schematisch einen Längsschnitt eines Bereichs des transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 10.
12 zeigt schematisch einen Querschnitt des Bereichs des transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 11.
13 zeigt schematisch eine Unteransicht eines distalen Bereichs des transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 10.
14 zeigt schematisch einen Längsschnitt eines intraperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters zur Abgabe gasförmigen Stickstoffoxids an die epikardialen koronaren Arterien gemäß dieser Erfindung, in schematisch dargestellter Verbindung mit einem Gaszufuhr- und Regulierungssystem.
15 zeigt schematisch einen Querschnitt eines proximalen Bereichs des intraperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 14.
16 zeigt schematisch einen Querschnitt eines distalen Bereichs des intraperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 14.
17 zeigt schematisch einen iontophoretischen transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheter an dem Ort der Verwendung gemäß dieser Erfindung.
18 zeigt schematisch einen Längsschnitt eines Bereichs des iontophoretischen transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 17.
19 zeigt schematisch einen Querschnitt des Bereichs des iontophoretischen transperikardialen Nitrovasodilator-Wirkstoff-Abgabekatheters von 17.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Blutgefäßen in einem Säugetier; sie umfasst die extravaskuläre, ortsspezifische Verabreichung eines biokativen Agens nahe und ortsspezifisch an einem Blutgefäß in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, wobei das biokative Agens zu einer oder mehreren der folgenden Wirkungen in der Lage ist: (a) Lyse eines Blutplättchen-Thrombus unter Wiederherstellung des Blutflusses, (b) Inhibierung der Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation an der/den Stelle(n) einer Gefäßverletzung und (c) Vasodilation des Gefäßes an der/den Verletzungsstelle(n) zur Aufrechterhaltung des Blutflusses durch das Gefäß, wobei er in einer Dosierungsrate verabreicht wird, die effektiv die gewünschte lokale therapeutische Wirkung auf das Gefäß an der/den Gefäßverletzungsstelle(n) fördert, jedoch nicht ausreichend ist, um allgemeine systemische Wirkungen hervorzurufen. Das bioaktive Agens ist ein Verwandter eines vom Endothelium stammenden bioaktiven Agens, wie beispielsweise Stickstoffoxid, Natriumnitroprussid, Nitroglycerin und Prostacyclin. Die Verabreichung umfasst die kontrollierte Abgabe des bioaktiven Agens über einen längeren Zeitraum. Typischerweise ist die ortsspezifische Dosierungsrate beträchtlich geringer als eine systemische Dosierungsrate, die notwendig wäre, um die therapeutischen Wirkungen an den betreffenden Stellen zu erzielen.
Wenn das bioaktive Agens Natriumnitroprussid ist und die Stelle der Blutgefäßbehandlung die Stelle einer endothelialen Verletzung und Thrombusbildung ist, ist die therapeutische Wirkung die Lyse des Thrombus unter Wiederherstellung des Blutflusses, Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation angrenzend an die Verletzungsstelle(n), ohne dass systemische Antikoagulation und Vasodilation in der Nähe der Stelle(n) gefördert werden, wodurch der Blutfluss durch das Gefäß ohne Hervorrufung einer systemischen Blutdrucksenkung aufrecht erhalten wird. Das Medikament kann ebenso wirksam Gefäßweitung (Vasodilation) fördern und Blutplättchen-Thrombusbildung verhindern, wenn der betreffende Ort die Stelle(n) eines chirurgischen Eingriffs, welcher der Gefäß verletzt, wie beispielsweise ein PTCA-Verfahren oder eine CABG-Operation, ist. Somit ist das Medikament wirksam zur Behandlung akuter Thrombose und chronischer Restenose. Wenn das bioaktive Agens Natriumnitroprussid ist und extravaskulär in der Nähe der Behandlungsstelle(n) verabreicht wird, ist eine Dosierungsrate von etwa 0,1 bis etwa 3,0 μg/kg/min wirksam, um zumindest eine der gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erzielen.
Die Verabreichung beinhaltet die extravaskuläre Infusion des bioaktiven Agens neben das Gefäß an der/den spezifischen Stelle(n). In einer bevorzugten Anwendung ist das behandelte Gefäß ein koronares Blutgefäß, und die Abgabe des bioaktiven Agens geschieht durch einen Infusionskatheter, dessen distaler Auslass perkutan in den Perikard-Sack, der das Herz eines Säugetiers umgibt, eingeführt wird. Bevorzugt weist der distale Auslass eine kleine Größe, geeigneterweise weniger als 1,5 mm im äußeren Durchmesser, auf, ist aus einem Material gefertigt, das nicht mit den angrenzenden Geweben reagiert (geeignet ist z. B. ein Silikongummi-Polymeres), traumatisiert nicht die angrenzenden Gewebe (geeigneterweise eine "Schweineschwanz"-(„pig tail") Spitzen-Form), und kann das bioaktive Agens an der Behandlungsstelle auf der extravaskulären Oberfläche des Zielgefäßes/der Zielgefäße wirksam verteilen. In 1 ist ein humanes Herz 1 dargestellt mit den epikardialen, koronaren Arterien 3, dem Perikard-Sack 4, der das Herz umgibt, und der Perikard-Flüssigkeit 5, von der das Herz innerhalb des Perikard-Sacks umspült wird. Eine der koronaren Arterien 3 ist so dargestellt, dass sie im Bereich 3' stenosiert (verengt) ist. Unterhalb des Herzens befindet sich die Diaphragma-Muskulatur 6. Im Thorax des Patienten vor dem Herzen befindet sich das Sternum 7 und dessen untere Ausdehnung, genannt Xiphoid(fortsatz) (Schwertfortsatz). Perkutan, unterhalb des Xiphoid-Fortsatzes eingesetzt, ist eine Subxiphoid-Einführvorrichtung 8 dargestellt, welche das Perikardium 4 durchsticht. Innerhalb der Subxiphoid-Einführvorrichtung 8 wird ein perkutan eingeführter intraperikardialer Nitrovasodilator-Agens-Infusionskatheter 2 gehalten. Der Katheter 2 umfasst einen Katheter-"Schweineschwanz" 9, der den Infusionskatheter 2 innerhalb des Perikardiums 4 festhält und einen oder mehrere distale Seitenlöcher, an beiden Seiten der Führungslinie von Bezugsziffer "9" angezeigt, zur Abgabe des infundierten Nitrovasodilator-Agens aufweist. Außerhalb des Thorax ist mit dem Ende des Infusionskatheters 2 eine externe Wirkstoff-Infusionspumpe 10 flüssigverbunden, um das Nitrovasodilator-Agens intraperikardial und extravaskulär an die epikardialen koronaren Arterien 3 abzugeben, wie schematisch durch die Pfeile 11 dargestellt ist. Das Nitrovasodilaor-Agens bildet einen Teil des Bades, von dem das Herz umspült wird, und das Nitrovasodilator-Agens wird extravaskulär, d. h., an die Außenseiten der Gefäße, abgegeben, um von außen in die Gefäße hinein zu diffundieren.
Die Verabreichung beinhaltet das perkutane oder chirurgische Einsetzen, extravaskulär und in der Nähe des Gefäßes an der Behandlungsstelle, eines Implantats, welches für einen längeren Zeitraum das bioaktive Agens kontrolliert freisetzen kann. Bevorzugt umfasst das Implantat ein biologisch abbaubares Polymeres, welches das bioaktive Agens mit kontrollierten Freisetzungseigenschaften enthält (siehe beispielsweise US-Patent 5,099,060 und US-Patent 4,980,449). Das Implantat kann mit einer Faserspitze versehen sein, um das bioaktive Agens aus den biologisch abbaubaren Faserspitzen an die Behandlungsstelle abzugeben. In 2 ist ein derartiges Implantat dargestellt. Ein Herz 1, wie in 1, weist epikardiale koronare Arterien 3, einen Perikard-Sack 4, Perikard-Flüssigkeit 5, eine Diaphragma-Muskulatur 6 und ein Sternum 7 auf. Eine der koronaren Arterien 3 ist so dargestellt, dass sie in dem Bereich 3' stenosiert ist. Unterhalb des Xiphoid-Fortsatzes des Sternums 7 ist eine subxiphoide Implantat-Einführvorrichtung 13 perkutan eingeführt, welche das Perikardium 4 durchsticht. Getragen innerhalb der Implantat-Einführvorrichtung 13 – und dadurch perkutan eingeführt – ist ein intraperikardiales Nitrovasodilator-Agens-Abgabe-Implantat 12, welches das Nitrovasodilator-Agens und biologisch abbaubare Polymer-Implantatfasern 14 zur intraperikardialen Freisetzung des Nitrovasodilators aus dem erodierbaren Polymeren extravaskulär zu den epikardialen koronaren Arterien 3 umfasst, wie schematisch durch die Pfeife 15 dargestellt. Andere geeignete Formen eines Implantats zur perkutanen perikardialen extravaskulären Einführung sind intraperikardiale Mikropartikel und eine Schwamm-Matrix, die jeweils ein biologisch abbaubares Polymeres umfassen.
Das Implantat kann geeigneterweise eine Umwicklung für ein Blutgefäß an der Behandlungsstelle umfassen, wobei die Umwicklung das bioaktive Agens enthält. Bei Verwendung der Erfindung in Bezug auf venöse Bypass-Implantat-Behandlung umfasst die Verabreichung das chirurgische Einsetzen eines Implantats, welches über einen längeren Zeitraum das bioaktive Agens kontrolliert freisetzen kann, um das Venen-Implantat herum. Eine geeignete Form des Implantats zur extravaskulären Einführung ist eine Spiral-Wicklungs-Vorrichtung, welche ein biologisch abbaubares Polymeres umfasst. Bevorzugt weist das Spiral-Wicklungs-Implantat einen kalibrierten inneren Durchmesser auf, derart, dass eine Dehnung des Venen-Implantats verhindert wird, und ist genauso (elastisch) nachgiebig wie das Venen-Implantat, so dass es mit der normalen Elastizität der koronaren Arterie übereinstimmt. 3 ist eine Darstellung des Herzens 1 mit der Aorta 16, einer epikardialen koronaren Arterie 3, einer proximalen Anastomose-Stelle 17 und einer distalen Anastomose-Stelle 18 eines koronaren Arterien-Bypass-Venenimplantats 19 und einem extravaskulären, biologisch abbaubaren Polymer-Spiralwicklungs-Implantats zur kontrollierten Freisetzung des Nitrovasodilator-Wirkstoffs in das Venenimplantat 20.
In den 10 bis 13 ist eine epiperikardiale Wirkstoffverteilungs-Kathetervorrichtung 30 zur Verteilung einer Flüssigkeit, die einen bioaktiven Wirkstoff trägt, auf dem Perikardium zur transperikardialen Abgabe des bioaktiven Wirkstoffs dargestellt. Die Vorrichtung umfasst einen verlängerten Katheterkörper 31 mit einem proximalen Segment 32 und einem distalen Segment 33. Der Katheterkörper 31 enthält zumindest ein Lumen 35, das sich in den Katheterkörper hinein erstreckt und aus dem Katheterkörper durch mehrere sich radial erstreckende erste Passagen 38 im distalen Segment 33 austritt. Ein Ballon 45 ist an wenigstens einem Teil der Außenseite des distalen Segments des Katheterkörpers angeordnet und umhüllt die ersten Passagen 38, wodurch ein Hohlraum 48 zwischen dem Ballon 45 und dem distalen Segmentbereich, welcher die Passagen 38 enthält, geschaffen wird, so dass sich die Passagen 38 in den Hohlraum öffnen. Eine Katheterhülle 47 mit einem distalen Ende umgibt zumindest das distale Segment 33 des Katheterkörpers 31. Nach Ausdehnung des distalen Segments 33 über die Hülle 47 hinaus, wie in den 10 bis 13 dargestellt, kann sich der Ballon 45 ausdehnen. Der Ballon 45 besitzt ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von weniger als Eins, wenn er, wie dargestellt, ausgedehnt ist, wenn außerhalb eines Katheters, bevorzugt ein Seiten-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von etwa 0,5 oder weniger, bevorzugter etwa 0,25 oder weniger. Der Ballon 45 weist bei Ausdehnung bevorzugt eine Breite von ungefähr einem bis ungefähr vier Inches (ungefähr 2,5 cm bis ungefähr 10 cm) und eine Höhe von ungefähr 0,4 Inch oder weniger (ungefähr 1,0 cm oder weniger, typischerweise ungefähr 0,625 cm) auf. Typischerweise beträgt der Durchmesser der Hülle 47 ungefähr 0,4 Inch oder weniger (ungefähr 1,0 cm oder weniger, typischerweise ungefähr 0,625 cm). Somit ist bei Ausdehnung der Ballon beträchtlich breiter als er hoch ist; er kann ungefähr eine Scheibenform („pan cake") aufweisen.
Ein zweites Lumen 34 des Katheterkörpers 31 erstreckt sich in eine Vielzahl von Passagen 36, die radial mit Abstand von den ersten Passagen 38 angeordnet sind und das zweite Lumen 34 mit der Außenseite des distalen Segments 33 verbinden. Der Ballon 45 ist an dem Bereich der äußeren Oberfläche des distalen Segments des Katheterkörpers oberhalb der zweiten Passagen 36 derart angeordnet, dass diese nicht bedeckt werden. Dadurch wird bei perkutaner Einführung und nach Ausdehnung des distalen Segments 33 über die Hülle 47 hinaus und über das Perikardium, durch Einführung eines Fluids durch das erste Lumen 35 der Ballon ausgedehnt, wodurch die radial gegenüberliegende Oberfläche des distalen Segments gegen die perikardiale Gewebeoberfläche gedrückt wird, und ein unter Druck gesetztes Fluid, welches in des zweite Lumen eingeführt wird, aus dem Katheter auf der Oberfläche, gegen die das distale Segment gedrückt wird, austritt. Jedoch ist es bevorzugt, die Passagen 36 innerhalb eines Gefäßes zu ummanteln, um den Fluss auf das Perikardium besser kontrollieren zu können. Eine derartige Vorrichtung 30 umfasst außerdem ein dehnbares Gefäß 40, welches an der äußeren Oberfläche des distalen Segments des Katheterkörpers angrenzend und radial gegenüberliegend vom Ballon 45 und über den zweiten Passagen 36 angeordnet ist, wodurch eine Gefäßkammer 42 zwischen dem Gefäß und der radial angrenzenden äußeren Oberfläche des distalen Segments 33, in das sich die zweiten Passagen öffnen, gebildet wird. Das Gefäß 40 besitzt bei Ausdehnung ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von weniger als etwa Eins und weist Poren 43 auf, die eine Passage des Fluids aus dem Gefäß 40 unter Einfluss eines Druckgradienten entlang der Poren 43 ermöglichen, wodurch eine Flussverbindung von dem zweiten Lumen 34 durch die zweiten Passagen 36 in die Gefäßkammer 42 und aus der Gefäßkammer 42 heraus durch die Poren 43 gebildet wird, wodurch nach perkutaner Einführung des distalen Segments 33 ein unter Druck gesetztes Fluid, das durch das erste Lumen 35 eingeführt wird, den Ballon 45 ausdehnt, wodurch das Gefäß 40 gegen die perikardiale Gewebeoberfläche gedrückt wird, und ein Fluid, das unter Druck in das zweite Lumen 34 eingeführt wird, durch die Poren 43 des Gefäßes 40 auf die Oberfläche, gegen die das distale Segment gedrückt wird, geleitet wird. Das ausgedehnte Gefäß 40 weist bevorzugt ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von 0,5 oder weniger, bevorzugt von ungefähr 0,25 oder weniger, auf. Das Gefäß 40 hat bei Ausdehnung bevorzugt eine Breite von etwa einem bis etwa vier Inches (etwa 2,5 cm bis etwa 10 cm) und eine Höhe von etwa einem Viertel Inch (etwa 0,625 cm) oder weniger. Bei Ausdehnung ist dieses Gefäß 40 beträchtlich breiter als es hoch ist; es kann ungefähr eine Scheibenform aufweisen. Geeigneterweise umfasst das Gefäß 40 eine semi-permeable Membran, und die Poren sind Mikroporen.
Bei Anwendung des Wirkstoff-Abgabekatheters 30 wird eine Hülle 47 mit einem darin befindlichen Katheter 31 innerhalb einer Einführvorrichtung unterhalb des Xiphoid-Fortsatzes des Sternums 7 in das Mediastinum 21 der Brusthöhle 22 bis zu einer Position zwischen dem Perikardium 4 und der inneren Brustwand vorgeschoben, wie in 1 dargestellt. Das distale Ende des Katheterkörpers 31 wird aus der Hülle 47 vorgeschoben, wodurch das Gefäß 40 und der Ballon 45 über das distale Ende der Hülle 47 hinaus gedehnt, der äußere Bereich 44 des Gefäßes 40 gegen das Perikardium 4 angeordnet und der Ballon 45 gegenüber der inneren Brustwand orientiert wird. Ein gasförmiges oder flüssiges Fluid, geeigneterweise Luft, wird durch das erste Lumen 35 eingeführt und dort hindurch in den Ballon 45 geleitet, wodurch der Ballon aufgeblasen wird. Dies dehnt den Ballon 45 aus und bringt ihn in Kontakt mit der inneren Brustwand des Mediastinums. Da der Ballon 45 breiter als hoch ist, wird das distale Segment gegenüber Rotation stabilisiert. Das Aufblasen bewirkt außerdem, dass der Ballon 45 den äußeren Bereich 44 des Gefäßes 40 gegen die Oberfläche des Perikardiums 4 drückt. Ein flüssiges Fluid wird in das erste Lumen 34 eingeführt und dort hindurch in das Gefäß 40 geleitet, wodurch sich das Gefäß 40 vorwiegend lateral ausdehnt. Die Flüssigkeit wird aus der Gefäßkammer 42 durch die Ausgänge 43 geleitet und tritt auf der Oberfläche des Perikardiums 4 heraus, wodurch es zu einer transperikardialen Passage eines in der Flüssigkeit gelösten Wirkstoffs (bioaktiver Wirkstoff) kommt, und der Wirkstoff in die Perikard-Flüssigkeit, die das Herz umspült, gelangt, aus der es geeigneterweise in Kontakt mit den koronaren Arterien kommt und in die Gefäßwand migrieren kann, um eine kardiovaskuläre Wirkung zu erzielen.
In den 14–16 ist eine Vorrichtung 50 zur intraperikardialen Abgabe von gasförmigem Stickstoffoxid in die epikardialen koronaren Arterien gemäß der Erfindung schematisch dargestellt. Die Vorrichtung umfasst einen verlängerten Katheterkörper 51 mit einem proximalen Segment 52 und einem distalen Segment 53, wobei der Katheterkörper zumindest ein Lumen 55 umfasst, welches sich dort hinein erstreckt und aus dem Katheterkörper durch zumindest eine erste Passage 58 in dem distalen Segment austritt, und einen Ballon 60, der an wenigstens einem Teil der Außenseite des distalen Segments des Katheterkörpers befestigt ist und die erste Passage 58 umhüllt, wodurch eine Kavität 62 zwischen dem Ballon und dem distalen Segment gebildet wird, wobei sich die erste Passage 58 in die Kavität 62 öffnet. Der Ballon 60 weist bei Ausdehnung bevorzugt ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von weniger als Eins auf, bevorzugter ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis von etwa 0,5 oder weniger, bevorzugter etwa 0,25 oder weniger, und umfasst eine semi-permeable Membran, durch die ein Fluid, welches unter Druck durch das Lumen zu der Passage zugeführt wird, diffundieren kann. Die Vorrichtung 50 umfasst ein zweites Lumen 54, welches sich durch das distale Ende 53 des Katheters 51 erstreckt und hierdurch einen Führungsdraht 57 aufnimmt. Durch eine Röhre 59, die wenigstens einen Teil des Katheterkörpers 51 umgibt, wird dazwischen ein Durchgang 65 geschaffen. Eine Einführvorrichtung 63 umgibt wenigstens einen Teil des Katheterkörpers 51 zur Einführung des distalen Segments 53 in den Thoraxraum und zur Ausdehnung des Ballons 60 über das distale Ende der Hülle 63 hinaus zur äußeren Anordnung der Hülle auf dem Führungsdraht 57.
Bei Verwendung der Vorrichtung 50 zur intraperikardialen Abgabe von gasförmigem Stickstoffoxid an die epikardialen koronaren Arterien gemäß der Erfindung wird gasförmiges Stickstoffoxid, welches aus dem Behälter 70 zugeführt wird, durch die Leitung 71, die durch ein Mikroventil 72 reguliert wird, welches durch einen Solenoid 73 gesteuert wird, der auf ein Druckdifferential-Diaphragma 74 anspricht, befördert und in die Kathetervorrichtung 50, deren distales Segment 53 durch die Einführvorrichtung 63 durch das Perikardium 4 eingeführt wurde, eingeführt. Das Stickstoffoxidgas fließt durch den Durchgang 65 und wird in den Ballon 60 geleitet, wodurch dieser aufgeblasen wird. Das Stickstoffoxid, welches in der Ballonkavität 62 verweilt, wird aus der Kavität 62 durch die gasdurchlässige Membran des Ballons 60 geleitet und tritt in die perikardiale Flüssigkeit ein, welche die koronaren Arterien umspült, wodurch diese behandelt werden. Das Gas innerhalb der Ballonkavität 62 hat durch die Kraft einer Abzugspumpe 76 einen Ausgang aus der Ballonkavität durch die Öffnungen 58 zum Zwecke des Abzugs aus dem Ballon durch das Lumen 55 in eine Gasrückführleitung 75.
In den 17–19 ist eine Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe eines bioaktiven Wirkstoffs auf das Perikardium zur transperikardialen Abgabe des bioaktiven Wirkstoffs schematisch dargestellt. Die Vorrichtung ähnelt der in den 10–12 dargestellten Vorrichtung, wobei entsprechende Bezugsziffern gleiche Strukturen bezeichnen. Ein dehnbares Gefäß 40, welches an einer äußeren Oberfläche des distalen Segments des Katheterkörpers angrenzend und radial gegenüberliegend zu dem Ballon 45 angeordnet ist und ein Seitenlängen-Querschnitts-Verhältnis (Höhe zu Breite) von weniger als etwa Eins bei Ausdehnung aufweist, umfasst ein ausdehnbares iontophoretisches Polster (Pad) 82, welches eine bioaktive Substanz enthält. Das zweite Lumen 34 (siehe 10) trägt die elektrischen Leitungen 80, 81. Die unter Spannung stehende Leitung 80 ist mit einer Ladungsplatte 83 verbunden, vor der das Polster 82 angeordnet ist, das ein Depot eines bioaktiven Wirkstoffs enthält. Das Polster 82 ist an der äußeren Oberfläche 41 des distalen Segments 33 befestigt. Die Perimetrie von Polster 82 wird von der negativen Elektrode 84 begrenzt, die durch Elektrodenisolatoren 85, 86 von der Ladungsplatte 83 und dem Polster 82 elektrisch isoliert ist. Die negative Elektrode 84 ist mit der Erdung der Leitung 81 gekoppelt. Wenn das Polster 82 in Kontakt mit dem Perikardium 4 und der Platte 83 platziert wird, wird eine Ladung über die Leitung 80 zur Ladungsplatte 83 geführt. Zwischen der Ladungsplatte 83 und der negativen Elektrode 84 wird ein elektrisches Feld etabliert. Dieses elektrische Feld dringt durch das Perikardium, wenn es von der Platte 83 zu der Elektrode 84 fließt. Das Feld wird durch das Polster 82 mit dem bioaktiven Wirkstoff geleitet, und geladene, bioaktive Wirkstoffmoleküle, die in dem Polster 82 enthalten sind, migrieren vom Polster 82 durch das Perikardium 4, wenn das elektrische Feld durch die perikardiale Membran verläuft. Die Ladung, die der Platte 83 zugeführt wird, ist ausreichend, um den iontophoretischen Kreislauf zu etablieren, jedoch nicht ausreichend, um die Übertragung des Herzimpulses durch das Herz zu stören.
Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung können koronare Arterien des Herzens durch Aufbringen von therapeutischen Substanzen auf die äußere Oberfläche des Herzens behandelt werden. Kardio-aktive und kardiovaskulär-aktive Wirkstoffe zur intraperikardialen Abgabe können vasodilatorische, Anti-Plättchen-, Anti-Koagulations-, thrombolytische, entzündungshemmende, anti-arrhythmische, inotrope, antimitotische, angiogene, antiatherogene Agenzien und Mittel zur Gentherapie umfassen. Wie bereits erwähnt, akkumuliert das in den perikardialen Raum injizierte Fluid in den atrioventrikularen und interventrikularen Vertiefungen. Da die epikardialen koronaren Arterien in den Vertiefungen des Herzens lokalisiert sind, kann eine bioaktive therapeutische Substanz, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen in den perikardialen Raum abgegeben wurde, akkumulieren und über den koronaren Blutgefäßen konzentriert werden.
In den folgenden Beispielen wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verwendungen gezeigt.
BEISPIEL 1
Material und Methoden
Alle Verfahren in diesem und den folgenden Beispielen wurden gemäß den Vorschriften der Amerikanischen Physiologischen Gesellschaft durchgeführt.
Zwanzig Mischlingshunde mit einem Gewicht von 25–35 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenöse Gabe) anästhesiert und an eine mechanische Beatmung angeschlossen. Kunststoffkatheter wurden in der linken Karotidarterie zur Darstellung des Blutdrucks und in einer Schädelvene zur Verabreichung der Fluide und Wirkstoffe platziert. Ein Thermodilutionskatheter mit Ballonspitze wurde durch eine Jugularvene in der pulmonaren Arterie platziert, um den Lungen-Arteriendruck und den kardialen Ausstoß zu messen. In dem fünften interkostalen Zwischenraum wurde eine linke Thorakotomie durchgeführt und das Herz durch ein kleines perikardiales Fenster freigelegt. Eine Kunststoffstulpe wurde an der Kante des eingeschnittenen Perikardiums fixiert, um das Auslaufen von Flüssigkeit aus dem perikardialen Sack zu verhindern, wodurch eine perikardiale Vertiefung geschaffen wurde. Durch Sezieren wurde ein 1–2 cm großes Segment der linken anterioren absteigenden (LAD) koronaren Arterie sorgfältig freigelegt; benachbarte Gefäßzweige wurden ligiert. Eine Miniatur-Ultraschall-Doppler-Blutflusssonde wurde um den proximalen Teil der exponierten LAD koronaren Arterie platziert, um die Geschwindigkeit des Blutflusses zu messen. Ein zusätzlicher Kunststoffkatheter wurde im koronaren Sinus positioniert, um venöse Blutproben aus dem koronaren Kreislauf zu sammeln.
Die hämodynamischen Basiswerte, einschließlich Herzschlag, systolischer und diastolischer Aorta-Blutdruck, systolischer, diastolischer und pulmonarer Arterienblutdruck (am Ballon), phasische und mittlere Blutflußgeschwindigkeiten in der LAD koronaren Arterie und der kardiale Thermodilutions-Blutausstoß, wurden kontinuierlich auf einem physiologischen Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet.
Das Endothelium der LAD koronaren Arterie wurde durch 10- bis 20-maliges Quetschen der Arterie mit gepolsterten Pinzetten verletzt. Eine Kunststoffeinschnürung wurde um die LAD koronare Arterie herum an der Stelle der Verletzung platziert, um das Gefäß zu verschließen und die phasische Fließgeschwindigkeit auf ungefähr 60 % des Grundniveaus zu reduzieren. Anschließend entwickelten sich Zirkulations-Reduktionen (CFR's) als Ergebnis wiederauftretender Blutplättchen-Adhäsion, -Aggregation und -Entfernung auf der verletzten endothelialen Oberfläche. Die 20 Hunde wurden anschließend in drei Gruppen untersucht:

Gruppe I: Bei sechs Hunden wurde Salzlösung auf die Oberfläche der exponierten LAD koronaren Arterie und in die perikardiale Vertiefung mit einer Infusionsrate von 0,2 ml/min durch einen Plastikkatheter getropft. Die Salzlösungs-Infusion wurde 60 Minuten fortgesetzt und die hämodynamischen Werte kontinuierlich aufgezeichnet. Die Tiere wurden dann durch eine Pentobarbital-Überdosis getötet.
Gruppe II: Bei sieben Hunden wurde Natriumnitroprussid (Abbott Labs, North Chicago, III.) über einen Abgabekatheter auf die extravaskuläre Oberfläche der verletzten LAD koronaren Arterie zur Akkumulierung in der perikardialen Vertiefung verabreicht. Die intraperikardiale Natriumnitroprussid-Dosis betrug anfänglich 0,5 μg/kg/min. Falls innerhalb von 30 Minuten die CFR's nicht beeinträchtigt waren, wurde die Dosis auf 3,0 μg/kg/min erhöht. Eine maximale Dosis von 6,0 μg/kg/min wurde den Tieren verabreicht, die nicht auf die zwei niedrigeren Dosierungen ansprachen. Die Tiere wurden 30 Minuten nach Aufheben der CFR's oder nachdem die höchste Dosis an Natriumnitroprussid 30 Minuten auf die oben beschriebene Weise verabreicht worden war, getötet.
Gruppe III: Bei den übrigen sieben Hunden wurde Natriumnitroprussid intravenös im gleichen Dosisbereich, wie für Gruppe II beschrieben, verabreicht. Die Tiere wurden überwacht und auf die gleiche Weise wie oben beschrieben getötet.

Ergebnisse
Alle Werte sind als Mittelwerte ± Standardabweichung ausgedrückt. Eine Einweg-Varianz-Analyse mit wiederholten Messungen wurde verwendet, um die Häufigkeit der CFR's und die hämodynamischen Änderungen, die zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach jeder Behandlung erhalten wurden, zu vergleichen. Der Student-t-Test wurde verwendet, um die Werte zwischen zwei verschiedenen Gruppen zu vergleichen (p < 0,05 wurde als signifikant betrachtet).
1. Wirkung von Nitroprussid auf CFR's
In allen 20 Hunden entwickelten sich koronare Zirkulations-Reduktionen nach der endothelialen Verletzung und der äußeren Einschnürung der LAD koronaren Arterie. Die Reduktion der koronaren Fließgeschwindigkeit, die durch die äußere Einschnürung verursacht wurde, war bei den drei experimentellen Tiergruppen ähnlich (die phasische Fließgeschwindigkeit wurde auf 70,7 ± 9,2 % der Grundlinie in Gruppe I, auf 66,5 ± 4,9 % in Gruppe II und auf 56,4 ± 5,0 % in Gruppe III (p > 0,05) reduziert. Die Häufigkeit von anfänglichen (Grundlinie, kein Wirkstoff) Zirkulations-Reduktionen in den koronaren Arterien war ebenso in den drei Tiergruppen ähnlich. Die Herzschlag-Geschwindigkeit und der Aorta-Blutdruck veränderten sich nicht signifikant nach der Entwicklung der CFR's. Nach 30-minütigen beständigen CFR's wurden in allen Studien verschiedene Eingriffe vorgenommen.
Bei den Studien in Gruppe I veränderte die intraperikardiale Infusion der Salzlösung bei keinem der 6 Tiere das Blutflussmuster oder die CFR-Frequenz (0 % Wirksamkeit).
Bei den Studien in Gruppe II hob die intraperikardiale Infusion von Natriumnitroprussid (4) bei allen 7 Tieren die CFR's innerhalb von 10 bis 30 Minuten auf (100 % Wirksamkeit).
Bei den Studien in Gruppe III hob die intravenöse Infusion von Natriumnitroprussid bei 5 der 7 Tiere die CFR's innerhalb von 10 bis 30 Minuten auf (71 % Wirksamkeit).
Wie in 5A dargestellt, war die durchschnittliche Natriumnitroprussid (SNP) -Dosis, die erforderlich war, um die CFR's aufzuheben, signifikant geringer, wenn es intraperikardial verabreicht wurde, als wenn es intravenös verabreicht wurde (1,6 ± 0,5 bzw. 4,8 ± 0,8 μg/kg/min). In 5A ist die intraperikardiale Wirkstoffabgabe mit der intravenösen Wirkstoffabgabe verglichen, +p < 0,01.
Wie in 5B dargestellt, war die Häufigkeit der CRF's ebenso signifikant geringer bei den Tieren, die das Natriumnitroprussid intraperikardial erhielten, als bei Tieren, die das Natriumnitroprussid mit der gleichen Dosis intravenös erhielten. In 5B wird mit den Kontrollwerten, *p < 0,05, **p < 0,01, und mit intravenöser (IV) Wirkstoffverabreichung, +p < 0,05, ++p < 0,01, verglichen.
Diese Daten zeigen, dass die Behandlung mit Natriumnitroprussid gegen CFR's in stenosierten koronaren Arterien, deren Endothelium verletzt wurde, schützt, und dass die wirksame Dosis, die erforderlich ist, um CFR's aufzuheben, geringer und effektiver ist, wenn es intraperikardial verabreicht wird, als wenn es intravenös verabreicht wird.
2. Wirkung von Nitroprussid auf die hämodynamischen Werte
Intraperikardiale Salzlösungs-Infusion (Gruppe I) veränderte nicht signifikant den Aorta-Blutdruck, den kardialen Ausstoß, den Druck in den pulmonalen Arterien oder den peripheren vaskulären Widerstand. Wie in 6 dargestellt, reduzierte Natriumnitroprussid (SNP)-Infusion (Gruppen II und III) den Aortadruck (AOM) und den peripheren vaskulären Widerstand (PVR) in dosisabhängiger Weise. Der kardiale Ausstoß (CO) und der pulmonare Arteriendruck (PAP) wurden weder durch intravenöse noch durch intraperikardiale Verabreichung von Natriumnitroprussid signifikant beeinflusst. In 6 wird mit den Kontrollwerten, *p < 0,05, **p < 0,01, und mit intraperikardialer (IP) Verabreichung von 3,0 μg/kg/min verglichen, +p < 0,01.
Diese Daten zeigen, dass extravaskuläre intraperikardiale Infusion von Natriumnitroprussid einen Vorteil gegenüber intravenöser Infusion hat, da die systemischen blutdrucksenkenden Nebenwirkungen von Natriumnitroprussid reduziert werden.
BEISPIEL 2
Wirkung von Nitroprussid auf die Blutplättchen-Aggregation
Methoden und Materialien
Ex-vivo-Blutplättchen-Aggregation wurde vor und 10 Minuten nach der Verabreichung der jeweiligen Natriumnitroprussid-Dosis in den Gruppen II und III durchgeführt. Die Blutproben wurden aus den Kunststoffkathetern in der Aorta und dem koronaren Sinus gesammelt und mit 3,8%igem Natriumcitrat (9 Volumen Blut : 1 Volu men Natriumcitrat) behandelt, um Koagulation zu verhindern. Das plättchenreiche Plasma wurde durch 20-minütige Zentrifugation der Gesamtblutprobe bei 200 × g und Raumtemperatur erhalten. Die Plättchenzahl in dem plättchenreichen Plasma wurde auf 300.000/mm³ eingestellt. Für den Assay wurde ein Vier-Kanal-Plättchen-Aggregometer (Modell PAP-4, Bio-Data, Horsham, Pa.) verwendet. Als Plättchen-Agonist wurde Kollagen (Sigma, St. Louis, Mo.) verwendet. Der Grad der Blutplättchen-Aggregation wurde als prozentualer Wert der maximalen Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit in plättchenreichem Plasma gegenüber der in plättchenarmem Plasma dargestellt.
Ergebnisse
Wie in Beispiel 1 sind alle Werte als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Eine Einweg-Varianz-Analyse mit wiederholten Messungen wurde verwendet, um die Häufigkeit der Plättchen-Aggregationswerte, die zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach jeder Behandlung erhalten wurden, zu vergleichen. Es wurde ein Student-t-Test verwendet, um die Werte zwischen zwei verschiedenen Gruppen zu vergleichen (p < 0,05 wurde als signifikant betrachtet).
Natriumnitroprussid (SNP)-Infusion (Gruppen II und III) inhibierte die Kollageninduzierte Blutplättchen-Aggregation in dosisabhängiger Weise sowohl im systemischen Kreislauf (7A, im Vergleich zum Kontrollniveau, *p < 0,05, **p < 0,01) als auch im koronaren Kreislauf (7B, im Vergleich zum Kontrollniveau, *p < 0,05). In den Tieren, die extravaskulär und intraperikardial mit Natriumnitroprussid behandelt wurden, war der Inhibitionsgrad der Plättchen-Aggregation im koronaren Kreislauf höher als der im systemischen Kreislauf (7B).
Diese Daten zeigen, dass die Inhibierung der Plättchen-Aggregation im koronaren Kreislauf höher ist bei extravaskulärer intraperikardialer Infusion von Natriumnitroprussid als bei intravenöser Verabreichung, und die systemischen Nebenwirkungen der Anti-Plättchen-Therapie, wie beispielsweise Blutungskomplikationen, reduziert werden.
BEISPIEL 3
Wirkung von Stickstoffoxid auf CFR's
Methoden und Material
Dieses Beispiel war eine Studie zur Bestimmung des Mechanismus, der der Wirkung von Natriumnitroprussid zugrunde liegt. Es wurden die gleichen präparativen Verfahren wie in Beispiel 1 bei einer weiteren Gruppe von 5 Hunden (Gruppe IV) durchgeführt, mit dem Unterschied, dass bei diesen Tieren Kunststoffkatheter ebenso im linken Atrium des Herzens und in einem Zweig der LAD koronaren Arterie, proximal zu dem exponierten Segment, platziert wurden. Die exponierte LAD koronare Arterie wurde leicht verletzt (3–5 Gefäßquetschungen) und mit einer Kunststoffeinschnürung stenosiert. Ein Inhibitor der Stickstoffoxid-Synthetase, N^G-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA, Calbiochem, La Jolla, Calif.) wurde dem linken Atrium mit 5 mg/kg zugeführt, um die Produktion von endogenem Stickstoffoxid zu eliminieren und CFR's zu induzieren. Nach 30 Minuten L-NMMA-induzierter CFR's wurde Natriumnitroprussid über einen Abgabekatheter auf die extravaskuläre Oberfläche der verletzten LAD koronaren Arterie und in die perikardiale Vertiefung verabreicht. Wenn die CFR's durch die intraperikardiale Infusion von Natriumnitroprussid aufgehoben wurden, wurde Oxyhämoglobin, ein Scavenger von Stickstoffoxid, der LAD koronaren Arterie zugeführt. Das Oxyhämoglobin wurde in ansteigenden Dosierungen von 200, 400 und 600 μg/kg/min verabreicht. Wenn das Oxyhämoglobin die CFR's, die durch intraperikardiales Natriumnitroprussid aufgehoben wurden, wiederherstellte, wurden die Tiere 30 Minuten lang beobachtet, um die Beständigkeit der CFR's zu bestätigen; dann wurden sie auf die oben beschriebene Weise getötet.
Ergebnisse
Wie in den vorhergehenden Beispielen sind alle Werte als Mittelwerte ± Standardabweichung ausgedrückt. Es wurde eine Einweg-Varianz-Analyse mit wiederholten Messungen verwendet, um die Häufigkeit der CFR's und der hämodynamischen Änderungen, die zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach jeder Behandlung erhalten wurden, zu vergleichen. Es wurde ein Student-t-Test verwendet, um die Werte zwischen den zwei verschiedenen Gruppen zu vergleichen (p < 0,05 wurde als signifikant betrachtet).
Die Infusion von L-NMMA in das linke Atrium mit einer Dosis von 5 mg/kg verursachte in allen 5 Tieren der Gruppe IV CRF's. Der mittlere Aortadruck erhöhte sich nach der L-NMMA-Infusion auf ungefähr 20 mmHg. Nach 30 Minuten gleich bleibender CFR's hob eine extravaskuläre intraperikardiale Natriumnitroprussid-Infusion mit einer Dosis von 0,5 μg/kg/min die CFR's innerhalb von 10 bis 30 Minuten in allen 5 Hunden auf (p < 0,01, 8 und 9). Der mittlere Aortadruck stellte sich wieder auf das Niveau vor der L-NMMA-Infusion ein. Oxyhämoglobin, welches 30 Minuten, nachdem die CFR's mit Natriumnitroprussid aufgehoben worden waren, in die proximale LAD koronare Arterie infundiert wurde, stellte die CFR's innerhalb von 5 bis 20 Minuten in allen 5 Hunden wieder her (p < 0,01, 8 und 9). Eine mittlere Dosis von 320 ± 80 μg/kg/min Oxyhämoglobin wurde gegeben, um die CFR's wieder herzustellen. In 3 von 5 Tieren war die Stärke der wiederhergestellten CFR's ähnlich zu der der L-NMMA-induzierten CFR's; bei den anderen 2 Hunden war sie leicht geringer als die der anfänglichen CFR's. Der mittlere Aortadruck wurde durch die Oxyhämoglobin-Infusion nicht signifikant beeinflusst.
Diese Daten zeigen, dass Stickstoffoxid eine wichtige Rolle spielt, wenn extravaskulär und intraperikardial verabreichtes Natriumnitroprussid koronare CFR's aufhebt.

Claims

Verwendung von Prostacyclin, Prostaglandin E₁ oder eines Nitrovasodilators oder einer Kombination davon zur Herstellung eines Medikaments für einen Zustand, ausgewählt aus: vaskulärer Thrombose; Angioplastie-Restenose; koronarer vaskularer Thrombose; Gefäß-Rethrombose; instabiler Angina; Myokard-Infarkt; koronarer Angioplastie-Restenose; koronarer Gefäß-Verletzung; venöser Bypass-Graft-Thrombose; intimaler Hyperplasie bei Patienten nach koronar-arteriellem Eingriff; endothelialer Verletzung; Thrombus-Bildung; akuter Thrombose und chronischer Restenose; wobei das Medikament in einer Form zur Verabreichung an einem Ort, welcher nahe an der Außenseite eines Blutgefäßes liegt, vorliegt.
Verwendung eines Nitrovasodilators nach Anspruch 1.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Nitrovasodilator Stickstoffoxid oder ein Stickstoffoxid-Donor-Agens ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Stickstoffoxid-Donor-Agens L-Arginin, Natriumnitroprussid oder Nitroglycerin oder eine Kombination davon ist.
Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei der Zustand vaskuläre Thrombose ist.
Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Blutgefäß ein koronares Blutgefäß ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Blutgefäß eine Koronar-Arterie ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Blutgefäß ein Transplantat ("Graft") der Vene als arterieller Bypass ist.
Verwendung nach irgendeinem Anspruch, wobei die Verabreichung die Abgabe des Medikaments in einer kontrollierten Form nachhaltig über einen Zeitraum einschließt.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verabreichung eine Art der Verabreichung umfasst, ausgewählt aus (i) intraperikardialer, extravaskulärer Abgabe des Medikaments an das koronare Blutgefäß, (ii) intraperikardialer Infusion des Medikaments durch einen perkutan eingeführten Katheter extravaskulär zum koronaren Blutgefäß, (iii) transperikardialer, extravaskulärer Abgabe des Medikaments an das koronare Blutgefäß, (iv) transperikardialer Infusion des Medikaments durch einen perkutan eingeführten Katheter extravaskulär zum koronaren Blutgefäß, (v) iontophoretische Abgabe des Medikaments transperikardial und extravaskulär zum koronaren Blutgefäß, (vi) Einführen eines Implantats, welches geeignet ist, über fortgesetzte Zeit das Medikament freizusetzen, extravaskulär zum koronaren Blutgefäß.
Verwendung nach Anspruch 10 (vi), wobei der Schritt des Einführens des extravaskulären Implantats das perkutane Einführen des Implantats nahe beim, auf oder in den Perikard-Sack, der das Herz umgibt, oder das chirurgische Wickeln des Implantats um ein Venen-Graft, welches als arterieller Bypass eingesetzt wird, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei das extravaskuläre Implantat ein biologisch abbaubares, zur kontrollierten Freisetzung geeignetes Polymeres, welches das Medikament umfasst, ist.
Verwendung irgendeines vorhergehenden Anspruchs, wobei die Verabreichung bei einer Dosierungsrate von ungefähr 0,1 bis ungefähr 3,0 μg/kg/min. erfolgt.
Verwendung von Natriumnitroprussid zur Herstellung eines Medikaments für einen Zustand, ausgewählt aus: vaskulärer Thrombose; Angioplastie-Restenose; koronarer vaskulärer Thrombose; Gefäß-Rethrombose; instabiler Angina; Myokard-Infarkt; koronarer Angioplastie-Restenose; koronarer Gefäßverletzung; Thrombose infolge venösen Bypass-Grafts; intimaler Hyperplasie bei Patienten nach koronar-arteriellem Eingriff; endothelialer Verletzung; Thrombus-Bildung; akuter Thrombose; und chronischer Restenose; wobei das Medikament in einer Form zur intraperikardialen oder transperikardialen Verabreichung von Natriumnitroprussid an das Blutgefäß vorliegt.