DE69627817T3 - Pharmazeutische zubereitung, die fenofibrat und polyglykolisierte glyceride enthält - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung, die fenofibrat und polyglykolisierte glyceride enthält Download PDF

Info

Publication number
DE69627817T3
DE69627817T3 DE69627817T DE69627817T DE69627817T3 DE 69627817 T3 DE69627817 T3 DE 69627817T3 DE 69627817 T DE69627817 T DE 69627817T DE 69627817 T DE69627817 T DE 69627817T DE 69627817 T3 DE69627817 T3 DE 69627817T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fenofibrate
composition
carrier
polyglycolized glycerides
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69627817T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69627817D1 (de
DE69627817T2 (de
Inventor
M. Arthur DEBOECK
Philippe Baudier
J. Paul MAES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GALEPHAR P R Inc
Original Assignee
GALEPHAR P R Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23461583&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69627817(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GALEPHAR P R Inc filed Critical GALEPHAR P R Inc
Publication of DE69627817D1 publication Critical patent/DE69627817D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69627817T2 publication Critical patent/DE69627817T2/de
Publication of DE69627817T3 publication Critical patent/DE69627817T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung:
  • Vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Dosierungsform von Fenofibrat mit verstärkter Bioverfügbarkeit sowie auf ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung desselbigen.
  • Beschreibung des Hintergrundes:
  • Fenofibrat oder p-(4-chlorobenzoyl) -phenoxyisobutyrat-isopropylester ist nützlich zur Behandlung erwachsener Patienten mit sehr hohem Serum-Triglyzeridspiegel und/oder Cholesterinspiegel. Die gewöhnliche Tagesdosis beträgt 300 mg, die in zwei oder drei Dosen verabreicht wird. Fenofibrat wird als Fenofibrinsäure, die für die pharmakologische Aktivität verantwortlich ist, absorbiert. Fenofibrinsäure, die aus der Hydrolyse von Fenofibrat erhalten wird, bindet ausgezeichnet an das Plasmaalbumin. Die Plasma Halbwertszeit beträgt etwa 20 Stunden. Fenofibrinsäure wird überwiegend im Urin, hauptsächlich als Glucuronidkonjugat, aber auch als reduzierte Form der Fenofibrinsäure und deren Glucuronide ausgeschieden.
  • Gegenwärtig ist Fenofibrat als pharmazeutische Dosierungsform, bestehend aus einer harten Gelantinekapsel, die Fenofibrat, Lacktosestärke und Magnesiumstearat enthält, verfügbar. Nach oraler Verabreichung während der Mahlzeit werden etwa 60% der Dosis dieser herkömmlichen Form wirksam absorbiert und finden sich im Blut als Fenofibrinsäure, das Hauptmetabolit, das für die pharmakologische Aktivität verantwortlich ist, wieder (Strolin & Al, Act Pharmacal. Toxicol. 1986; 59 (Suppl. 5); 167).
  • Der erste Versuch, die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat zu verbessern, wurde von Ben-Armor und Kollegen durchgeführt, die Fenofibrat in Dimethylisosorbid, einem nicht wäßrigen Lösungsmittel, mit einem mischbaren Benetzungsmittel (Labrafil M 1944CS) mit einem HLB zwischen 3-4, lösten. Um das Produkt in Kapseln zu verwenden, wurde koloidförmiges Siliziumoxidzugefügt, um die Viskosität zu erhöhen. Die derart erhaltene Flüssigkeit wurde in harte Gelantinekapseln, die um vor dem Auslaufen zu schützen abgedichtet waren, eingebracht. In vivo Untersuchungen mit dieser Formulierung weisen darauf hin, dass kein statistisch signifikanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen dieser flüssigen Formulierung und der herkömmlichen Form bei Verabreichung mit der Nahrung auftrat.
  • Die europäische Patentanmeldung 0 330 532 offenbart eine Fenofibratzusammensetzung, in der das Fenofibratpulver mit einem festen Feuchthaltemittel ko-mikronisiert wird. Als festes Feuchthaltemittel ist Natriumlaurylsulfat als Mittel der Wahl offenbart. Das somit erhaltene ko-mikronisierte Pulver wird mit dem Trägerstoff wie Laktose, Stärke, Polyvenylpyrollidon und Magnesiumstearat, gemischt. Eine Formulierung dieser Zusammensetzung steht derzeit auf dem französischem Markt unter dem Handelsnamen Lypantyl 200 M® zur Verfügung. Eine Studie, die diese Formulierung (Lypantyl 200 M®) mit der herkömmlichen Form vergleicht, wurde durchgeführt und zeige eine statistisch signifikant höhere Bioverfügbarkeit für die erstgenannte. Insbesondere wurde festgestellt, dass 67 mg der neuen Form genauso viel absorbierte Menge bewirken wie 100 mg der herkömmlichen Form (J.L. Suichard & Al Cun Therapeutic Research Vol. 54, NS, Nov. 1993).
  • Bedauerlicherweise stellt die Ko-Mikronisierung des aktiven Arzneifenofibrats mit dem Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat, obgleich notwendig, einen zeitaufwendigen und teuren Vorgang dar.
  • Ein weiterer der Mikronisierung inne wohnender Nachteil ist, dass das erhaltende Material vollständig strengen Teilchengrößenspezifikationen unterliegen muss.
  • Außerdem stellt das Füllen der harten Gelantinekapseln mit mikronisiertem Pulver einen schwierigen Vorgang dar, insbesondere, wenn die Gewichtsabweichungshomogenität berücksichtigt wird.
  • Daher besteht ein Bedürfnis nach einer Fenofibratformulierung, die auf die Ko-Mikronisierung verzichtet, jedoch über eine Bioverfügbarkeit verfügt, die mit der vergleichbar ist, wie sie von der herkömmlichen Fenofibratformulierung unter Verwendung von ko-Mikronisierung geleistet wird.
  • WO-A-95 24893 (Stand der Technik nach Art. 54 (3) EPÜ) lehrt ein orales Verabreichungssystem für hydrophobe Arzneimittel. Fenofibrat ist in einer umfangreichen Reihe möglicher hydrophober Arzneimittel aufgeführt. Gemäß dieser Schrift weist das Verabreichungssystem ein Trägersystem auf, das ein verdauliches Öl und ein pharmazeutisch akzeptables Tensid, welches nicht die Lipolyse des verdaulichen Öls behindert, aufweist. Eine Liste möglicher Tenside wird in der Beschreibung gegeben. Wie auf S. 13 der WO-A-95 24893 erklärt, sind Um-esterungsprodukte natürlicher oder hydrogenisierter pflanzlicher Öltriglyzeride mit einem HLB-Wert von etwa 8 für den Zweck des Gegenstandes der WO-A-95 24893 ungeeignet.
  • ZUSAMMENFSSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand vorliegender Erfindung ist eine Fenofibratformulierung bereitzustellen, die keine Ko-Mikronisierung erfordert und die trotzdem eine Bioverfügbarkeit aufweist vergleichbar zu den Fenofibratformulierungen, die diese erfordern.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung ist ebenfalls eine feste, orale Dosierungsform einer Fenofibratformulierung, die durch Schmelzen des Trägerstoffes, in dem das Fenofibrat löslich ist und deshalb nicht irgendeine Teilchengrößenspezifikation benötigt, hergestellt werden kann.
  • Vorgenannte und weitere Ziele werden gelöst durch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipämie und/oder Hypercholesterinämie bei einem Säugetier, die eine wirksame Menge sowohl von Fenofibrat als auch von einem Trägerstoff enthält, der ein oder mehrere polyglykolisierte Glyzeride enthält.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Hyperlipämie und/oder Hypercholesterinämie bei einem Säugetier zur Verfügung, die eine wirksame Menge sowohl einer Fenofibratzusammensetzung als auch von einem Trägerstoff, der ein oder mehrere polyglykolisierte Glyzeride enthält und die polyglykolisierten Glyzeride einen HLB-Wert von mindestens etwa 10 aufweisen, enthält.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls von Vorteil für die Herstellung von oralen, festen Dosierungsformen, die durch Schmelzen des Trägermaterials, in dem das Fenofibrat löslich ist, wobei die Teilchengrößenspezifikationen nicht nötig sind, zubereitet werden.
  • Vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls den Zusatz eines Suspensionsstabilisators zu der geschmolzenen Lösung von Fenobibrat-polyglykolisierten Glyzeriden. Der Suspensionsstabilisator verhindert die Bildung von Fenofibratkristallen während des Abkühlens der befüllten harten Gelantinekapseln. Geeignete Suspensionsstabilisatoren, die verwendet werden können, sind beispielsweise Zellulosederivate wie Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose und Hydroxyethylzellulose, Povidon, Poloxamere, α, Ω-Hydroxy-poly-(oxyethylen)poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-Blockpolymere. Andere Suspensionsstabilisatoren, die diesen Stabilisatoren entsprechen, können selbstverständlich ebenfalls verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch insbesondere von Vorteil für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei der die heiße, homogene Fenofibratlösung in harte Gelantinekapseln gefüllt wird. Dieser Füllprozeß erlaubt die Bereitstellung einer präzisen Fenofibratmenge in jeder Kapsel.
  • Die vorliegende Erfindung ist insbesondere ebenfalls von Vorteil für die Herstellung der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung, da der Herstellungsprozess der Zusammensetzung nur wenige Schritte wie Schmelzen, Mischen und Füllen erfordert. Dies macht den vorliegenden Herstellungsprozess äußerst kostengünstig im Vergleich zu dem, bei welchem die ko-Mikronisierung des Pulvers angewandt wird.
  • Polyglykolisierte Glyzeride, die in vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind im allgemeinen Mischungen bekannter Monoester, Diester und Triester des Glyzerols und bekannte Monoester und Diester des Polyethylenglycols mit einer mittleren relativen Molekularmasse zwischen etwa 200 und 6000. Sie können durch teilweise Umesterung von Triglyzeriden mit Polyethylenglykol oder durch Veresterung von Glyzerol und Polyethylenglykol mit Fettsäuren unter Anwendung bekannter Reaktionen erhalten werden. Bevorzugt weist die Fettsäurekomponente 8-22 Kohlenstoffatome, insbesondere 10-18 Kohlenstoffatome, auf. Beispiele für natürliche pflanzliche Öle, die verwendet werden können, sind Palmenkernöl und Palmenöl. Diese stellen jedoch lediglich Beispiele dar. Geeignetes Polyol hat ein Molekulargewicht in dem Bereich von etwa 200-6000 und enthält bevorzugt Polyethylenglykol, obgleich andere Polyole verwendet werden können wie beispielsweise Polyglyzerol oder Sorbit. Sie sind auf dem Markt unter dem Handelsnamen Gelucire® verfügbar.
  • Wie bereits oben festgestellt, ist der HLB-Wert der polyglykolisierten Glyzeride mindestens etwa 10 und bevorzugt zwischen etwa 12 und 15. Der Schmelzpunkt der polyglykolisierten Glyzeride kann zwischen etwa 18°C und 60°C sein. Es ist jedoch besonders wünschenswert, polyglykolisierte Glyzeride zu verwenden, die einen Schmelzpunkt oberhalb 30°C und bevorzugt oberhalb 35°C aufweisen, da dann bei Verwendung solcher Trägerstoffe nicht die Notwendigkeit zur Versiegelung der Kapsel, die ein Auslaufen verhindert, besteht.
  • Des weiteren können zwei oder mehr polyglykolisierte Glyzeride gemischt werden, um beide, den HLB-Wert und den Schmelzpunkt, auf einen gewünschten Wert einzustellen. Der HLB-Wert und Schmelzpunkt der Zusammensetzung kann des weiteren durch Zugabe von Komponenten wie Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenglykolfettsäureestern und Fettsäurealkoholen eingestellt werden. Im Hinblick auf vorliegende Beschreibung ist es dem Fachmann leicht möglich, die polyglykolisierten Glyzeride zu mischen, um die gewünschten HLB-Werte und Schmelzpunkte zu erhalten.
  • Es wurde ebenfalls entdeckt, dass die vorliegende Zusammensetzung eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Fenofibrats im Vergleich zu den herkömmlichen Formulierungen bietet.
  • Obwohl die Erfinder nicht wünschen, an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, ist ein plausibler Mechanismus der Wirkung in vorliegender Erfindung, dass nach dem Abkühlen der geschmolzenen Mischung von Fenofibrat-polyglykolisierten Glyzeriden das Fenofibrat in flüssiger Form bleibt. Bei Absorption im Magen-Darm-trakt der Patienten sind die Magen-Darm-flüssigkeiten in der Lage, das Fenofibrat aufgrund des HLB-Wertes der Trägerstoffmischung aufzulösen, wodurch das Fenofibrat leicht absorbiert wird.
  • Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung vorliegender Erfindung etwa 5 Gew.-% bis 95 Gew.-% Fenofibrat und etwa 95 Gew.-% bis 5 Gew.-% Trägerstoff einschließlich ein oder mehrere polyglykolisierte Glyzeride. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Zusammensetzung 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% Fenofibrat und 80 Gew.-% bis 20 Gew.-% Trägerstoff enthält. Es ist jedoch besonders bevorzugt, dass die vorliegende Zusammensetzung 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% Fenofibrat und 70 Gew.-% bis 30 Gew.-% Trägerstoff enthält.
  • In einer speziell bevorzugten Zusammensetzung wird im allgemeinen etwa 45 Gew.-% bis 55 Gew.-% Fenofibrat und etwa 55 Gew.-% bis 45 Gew.-% Trägerstoff, der ein oder mehrere polyglykolosierte Glyzeride enthält, verwendet.
  • Im allgemeinen erfordert das Verfahren vorliegender Erfindung die Zugabe eines oder mehrerer Trägerstoffe einschließlich des einen oder mehrerer polyglykolosierter Glyzeride, die dann so lange erwärmt werden, bis alle Komponenten geschmolzen sind. Dann wird das Fenofibrat langsam zugegeben und kontinuierlich gerührt, bis das gesamte zugegebene Fenofibrat gelöst ist. Das Umrühren wird dann für etwa 10 Minuten bis etwa eine Stunde und bevorzugt für etwa 15 Minuten bis etwa 30 Minuten fortgesetzt. Dann werden die Behältnisse für die pharmazeutische Zusammensetzung, wie beispielsweise harte Gelantinekapseln, mit der Zusammensetzung befüllt unter Verwendung einer Flüssigkeitenkapselbefüllungsmaschine, die Dosierungspumpen hat, die auf die selbe Temperatur wie die Temperatur der geschmolzenen pharmazeutischen Zusammensetzung erwärmt sind. Im allgemeinen beträgt diese Temperatur etwa 55°C bis etwa 95°C, noch typischer im Bereich von etwa 80°C bis 90°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Kapseln in Flaschen verpackt. Wenn Kapseln vom Typ 3 verwendet werden, enthält jede derart hergestellte Kapsel 67 mg Fenofibrat.
  • Es ist jedoch vorteilhaft folgendes Protokoll zu verwenden. Etwa 3 Gewichtsanteilen polyglykolisierten Glyzeridträgermaterial mit einem Schmelzpunkt von 44°C und einem HLB-Wert von 14 und geschmolzen bei 80°C werden etwa 2 Gewichtsanteile Fenofibrat und etwa 1 Gewichtsanteil Hydroxypropylzellulose zugefügt. Nachdem die Lösung für etwa 20 weitere Minuten umgerührt wurde, wurden damit harte Gelantinekapseln befüllt. Die vorliegende Erfindung wird jetzt unter Verweis auf verschiedene Beispiele, welche lediglich dem Zwecke der Illustrierung dienen und nicht als Limitierung aufzufassen sind, beschrieben. Beispiel 1
    Fenofibrat 6,7 kg
    Gelucire® 44/14 5,0 kg
    Polyoxamer 407 5,0 kg
    16,7 kg
  • 5 kg Gelucire® 44/14 und 5 kg Polyoxamer 407 wurden in einen Edelstahlbehälter gegeben und bei 85°C erwärmt, bis alle Komponenten geschmolzen waren. 6,7 kg Fenofibrat wurden unter ständigem Rühren der Mischung langsam hinzugegeben. Nachdem das gesamte Fenofibrat gelöst war, wurde das Rühren für etwa 20 Minuten fortgesetzt. Unter Verwendung einer Flüssigkeitenkapselfüllmaschine mit auf 85°C beheizten Dosierungspumpen wurden Kapseln der Größe 3 mit 167 mg der Lösung gefüllt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kapseln in Flaschen verpackt. Jede derart hergestellte Kapsel enthielt 67 mg Fenofibrat.
  • PHARMAKOKINETISCHE STUDIE
  • Die Zusammensetzung des Beispiel 1 wurde mit der herkömmlichen Form in einer pharmakokinetischen Studie an 15 gesunden Versuchspersonen verglichen. Jede Versuchsperson erhielt 3 Kapseln der Zusammensetzung des Beispiel 1 (201 mg Fenofibrat) oder 3 Kapseln Lypantyl 100® (300 mg der herkömmlichen Form). Die einzelnen Behandlungen waren durch 7-tägige Auswaschperioden unterbrochen. Die medikamentöse Behandlung fand nach einem stark fettigem Frühstück statt. Blutproben wurden vor und zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung genommen. Die Plasmakonzentration der Fenofibrinsäure wurde in allen verfügbaren Proben mittels üblicher HPLC-Methode bestimmt.
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Die Bioverfügbarkeit, gemessen mit dem Absorptionsgrad (AUC), zeigt, dass 3 Kapseln von Beispiel 1 vorliegender Erfindung (201 mg Fenofibrat AUC = 195) bioäquivalent zu 3 Kapseln der herkömmlichen Form (300 mg Fenofibrat AUC = 221) sind.
  • D. h. die Bioverfügbarkeit des Fenofibrats in der Zusammensetzung des Beispiel 1 vorliegender Erfindung ist 1,5 mal höher als die Bioverfügbarkeit des Fenofibrats der herkömmlichen Form. Beispiel 2
    Fenofibrat 5 kg
    Gelucire® 7,5 kg
    Carbowax 20.000 1,5 kg
    Hydroxypropylzellulose 2,5 kg
    16,5 kg
  • Einem beheizten Kessel wurden 7,5 kg Gelucire® 44/14 und 1,5 kg Carbowax 20.000 zugegeben und bei 85°C erwärmt, bis alle Komponenten geschmolzen waren. Unter ständigem Umrühren wurden 5 kg Fenofibrat langsam hinzugegeben. Nachdem sich das gesamte Fenofibrat gelöst hatte, wurden 2,5 kg Hydroxypropylzellulose hinzugegeben und das Umrühren für etwa 20 Minuten fortgesetzt. Unter Verwendung einer Flüssigkeitenkapselfüllmaschine mit auf 85°C beheizten Dosierungspumpen wurden Kapseln der Größe 0 mit 660 mg der Lösung gefüllt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kapseln in Flaschen verpackt. Jede so hergestellte Kapsel enthielt 200 mg Fenofibrat. Es wurden 12.701 Kapseln hergestellt und individuell gewogen. Die Ergebnisse des Wiegens der Kapseln sind in Tabelle 3 dargestellt.
    Tabelle 3 Abweichungen beim Gewicht der Kapsel bei 12.701 Kapseln
    Theoretisches Gewicht 764,5 mg
    Durchschnittsgewicht der akzeptablen 763,9 mg
    Kapseln (95-105%)
    Standardabweichung der 6,9 mg
    akzeptablen Kapseln
    relative Standardabweichungen der 0,9%
    akzeptablen Kapseln
    Prozentsatz an verworfenen Kapseln 0,307%
    (unter 95% des theoretischen Wertes)
    Prozentsatz der verworfenen Kapseln 0,039%
    (über 105% des theoretischen Wertes)
  • Es kann aus Tabelle 3 ohne Weiteres ersehen werden, dass der Befüllungsprozess vorliegender Erfindung äußerst genau ist.
  • PHARMAKOKINETISCHE STUDIE
  • Die Zusammensetzung des Beispiels 2 vorliegender Erfindung wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit der ko-mikronisierten Formulierung wie sie auf dem französischem Markt erhältlich ist (Lypanthyl 200 M®) verglichen.
  • Die Studie war eine Einzeldosis-, Zufalls-, Vierweg- Überkreuzstudie bei 8 gesunden Versuchspersonen. Den Versuchspersonen wurde nach dem Zufallsprinzip einer der vier Verabreichungsabläufe zugeteilt. In jeder der vier Behandlungen, die durch 7 tägige Auswaschperioden getrennt waren, erhielten die Versuchspersonen entweder 200 mg Fenofibrat in Form von Lypantyl 200 M® oder 200 mg Fenofibrat in Form von Beispiel 2 mit und ohne hoch fettigem Frühstück. Die Blutproben wurden vor und zu verschiedenen Zeiten bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung genommen. Die Plasmakonzentration der Fenofibrinsäure wurde in der Proben mit der HPLC-Methode gemessen.
  • Die erhaltenen pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 4 dargestellt.
    Tabelle 4 pharmakokinetische Parameter nach Verabreichung von Lypanthyl 200 M® und der Zusammensetzung des Beispiel 2 eingenommen mit und ohne hoch fettigem Frühstück (Dosis 200 mg Fenofibrat)
    ohne Essen mit Essen
    Beispiel 2 Lypanthyl 200 M® Beispiel 2 Lypanthyl 200 M®
    AUC0-7 107,0 101,0 181,0 184,7
    2 5,1 5,9 11,1 10,9
    Cmax 5,9 5,2 5,2 5,7
    Tmax
  • Die vorliegende Zusammensetzung kann somit vorteilhafterweise zur Behandlung von Hyperlipämie und/oder Hypercholesterinämie beim Menschen angewandt werden. Im allgemeinen liegt der Bereich der wirksamen Tagesmenge an Fenofibrat beim Menschen im Bereich von etwa 100 mg bis 600 mg pro Tag und bevorzugt von etwa 100 bis 300 mg pro Tag, wobei die genaue Menge von dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung solcher Parameter wie beispielsweise Körperverfassung und Körpergewicht festgelegt wird.

Claims (13)

  1. Feste, oral verabreichbare Applikationsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipämie oder Hypercholesterinämie oder beiden bei einem Säugetier, die eine wirksame Menge von Fenofibrat in Lösung in einem Trägerstoff aufweist, der ein oder mehrere polyglykolisierte Glyzeride aufweist, wobei die polyglykolisierten Glyceride einen HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Fenofibrat in einer Menge von 5% bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die polyglykolisierten Glyzeride einen HLB-Wert von 12 bis 15 aufweisen.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche weiterhin Polyalkylenglykole zur Einstellung des HLB-Wertes oder des Schmelzpunktes oder beider auf den gewünschten Wert enthält.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei ein Suspensionsstabilisator zugefügt ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Suspensionsstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Povidon, Poloxamere, α,Ω-Hydroxy-poly(oxyethylen)poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-Blockpolymeren.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Fenofibrat und der Trägerstoff in einer Einheitsapplikationsform in einer harten Gelatinekapsel enthalten sind.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die harte Gelatinekapsel ungefähr 67 mg bis etwa 200 mg Fenofibrat enthält.
  9. Verfahren zur Herstellung einer festen, oral verabreichbaren Applikationsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge sowohl von Fenofibrat als auch von einem Trägerstoff aufweist und ein oder mehrere polyglykolisierte Glyceride aufweist, wobei die polyglykolisierten Glyceride einen HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen, welches Verfahren darin besteht, das geschmolzene Fenofibrat und den Trägerstoff in harte Gelatinekapseln einzubringen und das geschmolzene Fenofibrat und den Trägerstoff darin abkühlen zu lassen.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, unter der Maßgabe, dass das verwendete Fenofibrat nicht co-mikronisiert ist.
  11. Verwendung von Fenofibrat und eines Trägerstoffs, der ein oder mehrere polyglykolisierte Glyzeride aufweist, für die Herstellung einer festen, oral verabreichbaren Applikationsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Fenofibrat und einen Trägerstoff aufweist, die ein oder mehrere polyglykolisierte Glyceride aufweist, worin die polyglykolisierten Glyceride einen HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen, zur Behandlung von Hyperlipämie oder Hypercholesterinämie oder beider bei einem danach bedürftigen Säugetier, bei der eine wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden soll.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die wirksame Menge an Fenofibrat in der Zusammensetzung etwa 100 mg bis 600 mg pro Tag ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, worin die wirksame Menge von Fenofibrat in der Zusammensetzung 100 mg bis 300 mg pro Tag beträgt.
DE69627817T 1995-01-10 1996-01-10 Pharmazeutische zubereitung, die fenofibrat und polyglykolisierte glyceride enthält Expired - Lifetime DE69627817T3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/370,883 US5545628A (en) 1995-01-10 1995-01-10 Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US370883 1995-01-10
PCT/BE1996/000002 WO1996021439A1 (en) 1995-01-10 1996-01-10 Pharmaceutical composition containing fenofibrate and polyglycolized glycerides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69627817D1 DE69627817D1 (de) 2003-06-05
DE69627817T2 DE69627817T2 (de) 2004-02-26
DE69627817T3 true DE69627817T3 (de) 2008-02-28

Family

ID=23461583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69627817T Expired - Lifetime DE69627817T3 (de) 1995-01-10 1996-01-10 Pharmazeutische zubereitung, die fenofibrat und polyglykolisierte glyceride enthält

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5545628A (de)
EP (1) EP0801562B2 (de)
JP (1) JP4322313B2 (de)
AU (1) AU4380896A (de)
CA (1) CA2210985C (de)
DE (1) DE69627817T3 (de)
ES (1) ES2200048T5 (de)
WO (1) WO1996021439A1 (de)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2748209B1 (fr) * 1996-05-06 1998-06-05 Adir Composition pharmaceutique a base de matrices lipophiles stabilisees pour la liberation controlee de principes actifs
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
DE69734988T2 (de) 1996-08-22 2006-09-21 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
BE1011363A3 (fr) * 1997-09-11 1999-08-03 Smb Technology Capsules semi-solides autoemulsionnables matricielles a action prolongee.
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
ATE232087T1 (de) * 1997-10-27 2003-02-15 Merck Patent Gmbh Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes
WO1999029300A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
CA2333648C (en) 1998-05-29 2008-10-21 Rtp Pharma Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
FR2782006B1 (fr) * 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
EE200100199A (et) * 1998-09-30 2002-06-17 Warner-Lambert Company Kateetrilpõhineva revaskularisatsiooni ennetamisevõi edasilükkamise meetod
ID29270A (id) 1998-11-20 2001-08-16 Rtp Pharma Inc Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar
US7014864B1 (en) 1998-12-18 2006-03-21 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6814977B1 (en) 1998-12-18 2004-11-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6838091B2 (en) 1998-12-18 2005-01-04 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6719999B2 (en) 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7863331B2 (en) * 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
ATE329579T1 (de) * 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
NZ522239A (en) 2000-04-20 2004-03-26 Skyepharma Canada Inc Improved water-insoluble drug particle process
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
JP2004523552A (ja) * 2001-02-22 2004-08-05 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド 低減した摂食−絶食効果を伴うフィブラート−スタチンの組合わせ
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP1414496B1 (de) * 2001-08-07 2010-10-20 Galephar M/F Zusammensetzung enthaltend eine kombination aus einem ppar-alpha, pravastatin und polyglykolisiertem glyzerid
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US7039078B2 (en) * 2002-09-17 2006-05-02 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Semiconductor optical modulator and laser with optical modulator
US7186519B2 (en) * 2002-11-13 2007-03-06 Trustees Of Dartmouth College Method for detecting intracellular cholesterol
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601668B1 (de) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US20070160663A1 (en) * 2003-08-05 2007-07-12 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of fenofibrate and a modified release form of a homocysteine reducing agent
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
TWI398261B (zh) * 2003-12-17 2013-06-11 Alcon Inc 血清類澱粉a基因於診斷及治療青光眼及鑑定抗青光眼劑上之用途
US20100113481A1 (en) * 2003-12-17 2010-05-06 Alcon Research, Ltd. Use of serum amyloid a gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
EP3326617A1 (de) 2004-06-12 2018-05-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Missbrauchsverhindernde arzneimittelformulierungen
US8026281B2 (en) 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
EP1830830A4 (de) * 2004-12-06 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc Omega-3-fettsäuren und dyslipidämisches mittel für die lipidtherapie
CA2589656A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Stable compositions of fenofibrate with fatty acid esters
MX2007011031A (es) * 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
WO2006107411A2 (en) * 2005-03-30 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and surfacant mixture
EA200701750A1 (ru) * 2005-03-30 2008-02-28 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Улучшенные составы фенофибрата, содержащие ментол или пэг/полоксамер
JP5186159B2 (ja) * 2006-08-31 2013-04-17 あすか製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
JP2013047282A (ja) * 2006-08-31 2013-03-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
US9180110B2 (en) 2007-02-26 2015-11-10 Wockhardt Ltd. Pharmaceutical compositions of fenofibrate
WO2008104846A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2306989A2 (de) * 2008-07-03 2011-04-13 Panacea Biotec Limited Fenofibrat-formulierung mit erhöhter oraler bioverfügbarkeit
EP2376068A2 (de) * 2008-12-15 2011-10-19 Banner Pharmacaps, Inc. Verfahren zur verbesserung der freisetzung und absorption von wasserunl?slichen wirkstoffen
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2011000126A1 (zh) * 2009-06-29 2011-01-06 Liu Yu 脂溶性药物组合物、制备方法及其用途
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20160220523A1 (en) 2013-09-18 2016-08-04 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
GB8524421D0 (en) 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
EP1414433B1 (de) 2001-08-07 2006-04-12 Laboratoires SMB SA Verbesserte pharmazeutische zusammensetzung mit einem ppar-alpha-mittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2200048T3 (es) 2004-03-01
JPH10511959A (ja) 1998-11-17
EP0801562B1 (de) 2003-05-02
US5545628A (en) 1996-08-13
EP0801562B2 (de) 2007-08-08
DE69627817D1 (de) 2003-06-05
ES2200048T5 (es) 2008-02-16
EP0801562A1 (de) 1997-10-22
CA2210985C (en) 2007-01-09
DE69627817T2 (de) 2004-02-26
AU4380896A (en) 1996-07-31
CA2210985A1 (en) 1996-07-18
JP4322313B2 (ja) 2009-08-26
WO1996021439A1 (en) 1996-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69627817T3 (de) Pharmazeutische zubereitung, die fenofibrat und polyglykolisierte glyceride enthält
DE60018372T2 (de) Oralzusammensetzung als mikroemulsion von silybin
DE60027717T2 (de) Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon
DE69631601T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen von cyclosporine mit einer polyethoxylierten hydroxy-fettsaäure
EP0277459B1 (de) Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE60014162T2 (de) Fenofibrathaltige galenische arzneizusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE60029602T2 (de) Lipasehemmer enthaltende dispersionsformulierungen
DE69829097T2 (de) Cholesterinsenkende Zusammensetzung enthaltend Coenzym Q
DE3610531C2 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an N-(4-Hydroxyphenyl)-retinamid mit erhöhter Bioverfügbarkeit
DE3843054C2 (de) Ciclosporin in nicht solvatisierter orthorhombischer Kristallform, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE2621214C3 (de) Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
CH693764A5 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
DE2638507A1 (de) Arzneimittel mit anabolischer wirksamkeit
DE2545973A1 (de) Digoxinarzneimittel in form von einzelnen kapseln und verfahren zu seiner herstellung
CH643456A5 (de) Pharmazeutische zubereitung.
DE19537012A1 (de) Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19858789A1 (de) Kombination von Cerivastatin und Fibraten
DE2718260C2 (de) Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung
DE4038385C2 (de) Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit
EP0461290B1 (de) Flüssig befüllte Steckkapselpräparate
DE4401554A1 (de) Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten
DE2507635C2 (de)
DE2950154C2 (de)
EP0651995B1 (de) Cyclosporin(e) enthaltende o/w Emulsion zur oralen Verabreichung
DE2705105C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings