DE69628110T2

DE69628110T2 - Hochfeste, aus der Schmelze verarbeitbare lactidreiche Lactid-p-Dioxanon-Copolymere

Info

Publication number: DE69628110T2
Application number: DE69628110T
Authority: DE
Inventors: Rao S. Bezwada; Kevin Cooper
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1995-10-02
Filing date: 1996-10-01
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2016-10-02
Also published as: JP3739501B2; AU6581696A; ZA968255B; US5714551A; JPH09132639A; EP0768329A2; CA2186553A1; US5639851A; EP0768329A3; DE69628110D1; EP0768329B1; US5868788A

Description

Das Gebiet der Technik, welches diese Erfindung betrifft, sind Polymere, genauer biokompatible, absorbierbare Polymere; insbesondere segmentierte Copolymere aus aliphatischen Polyestern aus Lactid und p-Dioxanon.
Polymere, einschließlich Homopolymere und Copolymere, welche sowohl biokompatibel als auch in vivo absorbierbar sind, sind im Stand der Technik gut bekannt. Solche Polymere werden typischerweise verwendet, um medizinische Vorrichtungen herzustellen, welche in Körpergewebe implantiert werden und mit der Zeit absorbiert werden. Beispiele solcher medizinischen Vorrichtungen, die aus diesen absorbierbaren, biokompatiblen Polymeren hergestellt werden, schließen Nahtankervorrichtungen, Nähte, Klammern, chirurgische Stifte, Clips, Platten und Schrauben etc., ein.
Absorbierbare, biokompatible Polymere, die zum Herstellen von medizinischen Vorrichtungen geeignet sind, schließen sowohl natürliche als auch synthetische Polymere ein. Natürliche Polymere schließen Katzendarm, Cellulosederivate, Collagen, etc. ein. Synthetische Polymere können aus verschiedenen aliphatischen Polyestern, Polyanhydriden, Poly(orthoester)n und dgl. bestehen. Natürliche Polymere absorbieren typischerweise über ein enzymatisches Abbauverfahren in dem Körper, während synthetische absorbierbare Polymere im allgemeinen hauptsächlich durch einen hydrolytischen Mechanismus abgebaut werden.
Synthetische, absorbierbare Polymere, welche typischerweise verwendet werden, um medizinische Vorrichtungen herzustellen, schließen Homopolymere, wie Poly(glycolid), Poly(lactid), Poly(ε-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere wie Poly(lactid-co-glycolid), Poly(ε-caprolacton-co-glycolid) und Poly(glycolid-cotrimethylencarbonat), ein. Die Polymere können statistische Zufallscopolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein. Es ist ebenfalls bekannt, daß sowohl Homopolymere als auch Copolymere verwendet werden können, um Mischungen herzustellen.
Die U.S. 4,643,191, 5,080,665 beschreiben einige biokompatible, absorbierbare Poly(p dioxanon-co-lactid)-Copolymere, die als biomedizinische Vorrichtungen geeignet sind.
Die U.S. 5,080,665 beschreibt Block- oder Pfropfcopolymere aus Poly(p-dioxanon-co-lactid), hergestellt durch ein Verfahren, in welchem das p-Dioxanonmonomer anfänglich für eine bestimmte Zeitdauer umgesetzt wird, typischerweise eine Stunde bei 180°C, gefolgt von einer Reaktion mit Lactid bei etwa 200°C. Dieses Verfahren führt zu Block- oder Pfropfcopolymeren, welche geeignet sind aufgrund ihrer Bildung einer „harten" Phase, die aus den Lactid-Wiederholungseinheitsblöcken gebildet werden, und einer „weichen" Phase, die aus den p-Dioxanon-Wiederholungseinheitsblöcken gebildet werden (1, 2, 3 und 4).
Überdies beschreibt die U.S. 4,643,191 p-Dioxanon-reiche, Poly(p-dioxanon-co-lactid)segmentierte Copolymere, welche etwa 70 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% polymerisiertes p-Dioxanon umfassen, wobei der verbleibende kleine Anteil des Copolymers mit Lactid polymerisiertist.
Obwohl die oben beschriebenen Copolymere Materialien mit ausgezeichneten Eigenschaften, wie hoher Festigkeit und langen BSR-Profilen, gefunden für die Block-Copolymere, oder eine gute Festigkeit und kürzere BSR-Profile, gefunden für die p-Dioxanon-reichen, segmentierten Copolymere, liefern, besteht eine Notwendigkeit auf dem Fachgebiet für neue Copolymerzusammensetzungen mit Eigenschaften, die für die Blockcopolymere der U.S. 5,080,665 und die segmentierten Copolymere der U.S. 4,643,191 nicht gefunden werden.
Demzufolge werden auf dem Fachgebiet neue Copolymerzusammensetzungen benötigt, welche elastomer sind, geeignet als, beispielsweise, Haftpreventionsfilmbarrieren und andere kautschukgehärtete, absorbierbare medizinische Vorrichtungen, wie Schäume für Gewebegerüste und hemostatische Barrieren.
Offenbarung der Erfindung
Überraschenderweise ist gefunden worden, daß durch Herstellen von Copolymeren von Poly(lactid-co-p-dioxanon), die reich an Lactid sind, durch ein Verfahren, in welchem der kleine Anteil an p-Dioxanonmonomer bei niedrigen Temperaturen von etwa 100°C bis 130°C umgesetzt wird, gefolgt von einer Reaktion mit Lactid bei höheren Temperaturen von etwa 160°C bis etwa 190°C, segmentierte Poly(lactid)-reiche Copolymere mit kleinen Anteilen an Poly(pdioxanon) gebildet werden können, die hohe Festigkeit, Härte, lange Dehnungen aufweisen und sehr elastomer sind. Diese Polymere sind geeignet in einer Anzahl von biomedizinischen Vorrichtungen, wie Nahtankervorrichtungen, Klammern, chirurgischen Stiften, Clips, Platten und Schrauben, und insbesondere Haftverhinderungsfilmen, hemostatischen Schäumen und Gewebegerüsten.
Demzufolge werden neue, absorbierbare, biokompatible Poly(lactid-co-p-dioxanon)segmentierte Copolymere offenbart. Die Copolymere weisen eine Hauptkomponente auf, welche etwa 30 Mol-% bis etwa 95 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten umfaßt, und eine Nebenkomponente, welche etwa 70 Mol-% bis etwa 5 Mol-% p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten umfaßt.
Noch eine weitere Erscheinung der vorliegenden Erfindung ist eine biomedizinische Vorrichtung, die aus den oben beschriebenen Copolymeren hergestellt wird, insbesondere implantierbare Vorrichtungen, wie Nahtankervorrichtungen, Klammern, chirurgische Stifte, Clips, Platten und Schrauben, und ganz besonders für Haftpreventionsfilme und Schäume für hemostatische Barrieren und Gewebegerüste.
Eine zusätzliche Erscheinung der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines segmentierten Copolymers. Der anfängliche Schritt des Verfahrens besteht darin, p-Dioxanon in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Katalysators und eines Initiators bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer zu polymerisieren, um eine erste Mischung von p-Dioxanonmonomer und p-Dioxanonhomopolymer zu ergeben. Dann wird Lactid zu der ersten Mischung zugefügt, um eine zweite Mischung zu bilden. Als nächstes wird die zweite Mischung bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer polymerisiert, um ein segmentiertes Copolymer zu bilden, welches eine Hauptkomponente umfaßt, die etwa 30 Mol-% bis etwa 95 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten umfaßt, und eine Nebenkomponente, welche etwa 70 Mol-% bis etwa 5 Mol-% p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten umfaßt.
Noch eine weitere Erscheinung der vorliegenden Erfindung ist das Copolymer der vorliegenden Erfindung, welches ein Produkt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist.
Die vorangehenden und weiteren Merkmale und Vorteile der Erfindung werden offensichtlicher werden aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Beispielen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 veranschaulicht ein synthetisches Verfahren für die Herstellung von Poly(pdioxanon-b-lactid)-Blockcopolymeren wie beschrieben in der U.S. 5,080,665.
2 veranschaulicht eine schematische Darstellung von Poly(p-dioxanon-blactid)-Blockcopolymeren, wie beschrieben in der U.S. 5,080,665.
3 veranschaulicht ein synthetisches Verfahren für die Herstellung von Poly(pdioxanon-co-lactid)-Pfropfcopolymeren, wie beschrieben in der U.S. 5,080,665.
4 veranschaulicht eine schematische Darstellung von Poly(p-dioxanon-colactid)-Pfropfcopolymeren, wie beschrieben in der U.S. 5,080,665.
5 veranschaulicht ein synthetisches Verfahren für die Herstellung von p-Dioxanon-reichen, Poly(p-dioxanon-co-lactid)-segmentierten Copolymeren, wie beschrieben in der U.S. 4,643,191.
6 veranschaulicht eine schematische Darstellung von p-Dioxanon-reichen, Poly(p-dioxanon-co-lactid)-segmentierten Copolymeren, wie beschrieben in der U.S. 4,643,191.
7 veranschaulicht ein synthetisches Verfahren für die Herstellung von Poly(lactid)-reichen, Poly(lactid-co-p-dioxanon)-segmentierten Copolymeren der vorliegenden Erfindung.
8 veranschaulicht eine schematische Darstellung der Poly(lactid)-reichen, Poly(lactid-co-p-dioxanon)-segmentierten Copolymeren der vorliegenden Erfindung.
9 veranschaulicht eine schematische Darstellung der morphologischen Unterschiede zwischen den Lactid-reichen, Poly(lactid-co-p-dioxanon)segmentierten Copolymeren der vorliegenden Erfindung und der Poly(pdioxanon-b-lactid)-Blockcopolymere, wie sie in der U.S. 5,080,665 beschrieben sind, und den p-Dioxanon-reichen Poly(p-dioxanon-co-lactid)segmentierten Copolymeren, wie sie in der U.S. 4,643,191 beschrieben werden.
10 zeigt die Zusammensetzungsunterschiede zwischen den segmentierten Poly(lactid-co-p-dioxanon)-Copolymeren der vorliegenden Erfindung und den Copolymeren, die in den U.S. 4,643,191 und 5,080,665 offenbart werden.
11 zeigt die Eigenschaftsunterschiede zwischen den segmentierten Poly(lactidco-p-dioxanon)-Copolymeren der vorliegenden Erfindung und denen der U.S. 4,643,191 und 5,080,665, basierend auf Unterschieden in der Zusammensetzung und der Struktur.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein einstufiges Zwei-Temperaturverfahren in einem Reaktionsgefäß, bei welchem eine Mischung von p-Dioxanonmonomer und p- Dioxanonhomopolymer bei niedrigen Temperaturen von etwa 100°C bis etwa 130°C, bevorzugt 110°C, gebildet wird. Die Mischung wird dann umgesetzt mit Lactid bei Temperaturen von etwa 120°C bis 180°C, um Copolymere zu bilden, bei denen Segmente oder Sequenzen sowohl aus p-Dioxanon- als auch Lactid-Wiederholungseinheiten zusammengesetzt sind ( 5 und 6). Diese segmentierten Copolymere sind, überraschenderweise und unerwartet, wesentlich weniger kristallin als die Block- oder Pfropf-Copolymere, die zuvor aus dem Stand der Technik bekannt waren, und ergeben daher Materialien mit guter Festigkeit, jedoch kürzeren BSR-Profilen, schnelleren Absorptionsgeschwindigkeiten, viel längeren Dehnungen und niedrigerer Steifigkeit als die Blockcopolymere.
Genauer werden die Poly(lactid-co-p-dioxanon)-segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung hergestellt durch ein Verfahren, bei welchem ein kleiner Anteil des p-Dioxanonmonomers in der anfänglichen Monomeraufabe des Copolymers umgesetzt wird bei niedrigen Temperaturen von etwa 100°C bis 130°C, bevorzugt etwa 110°C, für eine ausreichende Zeitdauer, um eine Polymerisation zu bewirken, bevorzugt etwa 4 bis etwa 8 Stunden, gefolgt von einer Reaktion mit Lactid bei höheren Temperaturen von etwa 140°C bis etwa 190°C für eine ausreichende Zeitdauer, um eine Copolymerisation zu bewirken, bevorzugt etwa 1 bis etwa 4 Stunden.
Überdies werden die segmentierten Poly(lactid-co-p-dioxanon)-Copolymere typischerweise aus etwa 30 Mol-% bis etwa 95 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten, noch typischer etwa 30 Mol-% bis etwa 90 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten, und bevorzugt etwa 30 Mol-% bis etwa 50 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten bestehen.
Die aliphatischen, segmentierten Copolyester, die bei der Herstellung der segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden typischerweise synthetisiert in einer ringöffnenden Polymerisation. D. h., die aliphatischen Lactonmonomere werden polymerisiert in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines organometallischen Ka talysators und eines Initiators bei erhöhten Temperaturen. Der organometallische Katalysator ist bevorzugt auf Zinnbasis, z. B. Zinnoctoat, und ist vorhanden in der Monomermischung bei einem molaren Verhältnis von Monomer zu Katalysator in einem Bereich von etwa 10.000/1 bis 100.000/1. Der Initiator ist typischerweise ein Alkanol, ein Glycol, eine Hydroxysäure oder ein Amin, und ist vorhanden in der Monomermischung mit einem molaren Verhältnis von Monomär zu Initiator in einem Bereich von etwa 100/1 bis 5.000/1. Die Polymerisation wird typischerweise durchgeführt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 80°C bis etwa 240°C, bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 220°C, bis das gewünschte Molekulargewicht und Viskosität erreicht werden.
Geeignete Lactonmonomere können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Glycolid, Lactid (l, d. dl, meso), p-Dioxanon, delta-Valerolacton, beta-Butyrolacton, epsilon-Decalacton, 2,5-Diketomorpholin, Pivalolacton, alpha,alpha-Diethylpropiolacton, Ethylencarbonat, Ethylenoxalat, 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, gamma-Butyrolacton, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxan-2-on, 6,8-Dioxabicycloctane-7-on und Kombinationen von zwei oder mehr derselben. Bevorzugte Lactonmonomere werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactid und p-Dioxanon.
Genauer werden die segmentierten Copolymere von Poly(lactid-co-p-dioxanon), die in der Vorgehensweise der vorliegenden Erfindung geeignet sind, typischerweise synthetisiert werden durch ein Verfahren, bei welchem p-Dioxanon polymerisiert wird in einer ringöffnenden Polymerisation in der Gegenwart eines organometallischen Katalysators und eines Initiators bei erhöhten Temperaturen. Der organometallische Katalysator ist bevorzugt auf Zinnbasis, z. B. Zinnoctoat, und ist vorhanden in der Mischung mit einem molaren Verhältnis von Polymer zu Katalysator in einem Bereich von etwa 10.000/1 bis 100.000/1. Der Initiator ist typischerweise ein Alkanol, ein Glycol, eine Hydroxysäure oder ein Amin und ist vorhanden in der Monomermischung mit einem molaren Verhältnis von Monomer zu Initiator in einen Bereich von etwa 100/1 bis etwa 5.000/1.
Die Polymerisation wird typischerweise durchgeführt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 100°C bis etwa 130°C, bevorzugt 110°C, für etwa 4 bis etwa 8 Stunden, bevorzugt 5 bis 6 Stunden, liefernd eine Mischung aus p-Dioxanonmonomer und -homopolymer. Dann wird Lactidmonomer zu der Mischung aus p-Dioxanonmomomer und -homopolymer zuge fügt, und die Temperatur wird auf etwa 140°C bis etwa 190°C, bevorzugt von etwa 160°C bis etwa 185°C, angehoben, bis das gewünschte Molekulargewicht und Viskosität erreicht werden.
Unter den oben beschriebenen Bedingungen werden die segmentierten Copolymere von Poly(lactid-co-p-dioxanon) typischerweise ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von etwa 20.000 g pro Mol bis etwa 300.000 g pro Mol, noch typischer von etwa 40.000 g pro Mol bis etwa 200.000 g pro Mol, und bevorzugt etwa 60.000 g pro Mol bis etwa 150.000 g pro Mol aufweisen. Diese Molekulargewichte stellen eine innere Viskosität zwischen etwa 0,5 bis etwa 4,0 Deziliter pro Gramm (dL/g), noch typischer 0,7 bis etwa 3,5 dL/g, bevorzugt 0,6 dL/g bis 3,0 dL/g, und am bevorzugtesten 1,0 bis etwa 3,0 dL/g bereit, gemessen in einer 0,1 g/dL-Lösung von Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C. Ebenfalls sollte erwähnt werden, daß unter den oben beschriebenen Bedingungen der Restmonomergehalt weniger als etwa 5 Gew.-% sein wird.
Die segmentierten Copolymere von Poly(lactid-co-p-dioxanon) der vorliegenden Erfindung werden typischerweise aus etwa 30 Mol-% bis etwa 95 Mol-%, besonders bevorzugt etwa 40 Mol-% bis etwa 90 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten, und am bevorzugtesten etwa 30 Mol-% bis etwa 50 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten bestehen. Die untere Grenze an Lactid-Wiederholungseinheiten in den Copolymeren ist wünschenswert, da der Zusatz von 30 Mol-% zu Copolymeren führt, welche lange BSR-Profile, jedoch eine geringere Festigkeit aufweisen. Die obere Grenze an Lactid-Wiederholungseinheiten in den Copolymeren ist wünschenswert, da der Zusatz von 95 Mol-% zu Copolymeren führt, welche lange BSR-Profile, jedoch höhere Festigkeit und Steifigkeit aufweisen. Dies führt zu Copolymeren mit einem wünschenswerten Bereich an Festigkeit, Steifigkeit und Absorptionsprofilen zur Verwendung in einer Vielzahl von biomedizinischen Anwendungen.
Gegenstände, wie medizinische Vorrichtungen, werden aus den segmentierten Copolymeren der vorliegenden Erfindung gebildet durch Verwendung von verschiedenen Injektions- und Extrusionsbildungsausrüstungen, ausgerüstet mit einer atmosphärischen Kammer(n) mit trokkenem Stickstoff bei Temperaturen in einem Bereich von etwa 160°C bis etwa 220°C, besonders bevorzugt 180°C bis etwa 220°C, mit Verweilzeiten von etwa 2 bis etwa 10 Minuten, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 5 Minuten.
Die segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung können schmelzverarbeitet werden durch zahlreiche Verfahren, um eine riesige Aufstellung an geeigneten Vorrichtungen herzustellen. Diese Materialien können injektions- oder druckgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen zu bilden, einschließlich Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Vorrichtungen sind Nahtankervorrichtungen, Klammern, chirurgische Stifte, Clips, Platten und Schrauben, und Haftpreventionsfilme und hemostatische Schaumbarrieren.
Alternativerweise können die segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung extrudiert werden, um Fasern herzustellen. Die Filamente, die so hergestellt werden, können in Nähte oder Ligaturen hergestellt werden, angefügt an chirurgische Nadeln, verpackt und sterilisiert durch bekannte Methoden. Die Materialien der vorliegenden Erfindung können als Multifilamentgarn versponnen und gewebt oder gestrickt werden, um Schwämme oder Mull zu bilden, (oder Vliesschichten können hergestellt werden) oder können verwendet werden in Verbindung mit anderen geformten kompressiven Strukturen, wie Prothesevorrichtungen innerhalb des Körpers eines Menschens oder Tieres, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugfestigkeit und erwünschte Nachgiebigkeitsgehalte und/oder Ductilitätsgehalte aufweisen. Geeignete Ausführungsformen schließen Röhren, einschließlich verzweigte Röhren, für Arterien-, Venen- oder eine Intestinalreparatur, Nervensplicen, Sehnensplicen, Bögen zum Zubinden und Unterstützen beschädigter Oberflächenabschürfungen, insbesondere größeren Abschürfungen, oder von Bereichen, wo die Haut und unterliegende Gewebe beschädigt oder chirurgisch entfernt werden. Insbesondere werden Nahtanwendungen mit Monocrylartigen Monofilamentnähten mit ausgezeichneten Festigkeitseigenschaften, jedoch längeren BSR-Profilen als Monocryl benötigt, speziell in Wundfaszienverschlußanwendungen, wo längere Absorptionszeiten zu einer besseren Gewebefixierung führen würden.
Zusätzlich können die segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung geformt werden, um Filme zu bilden, welche, wenn sie sterilisiert werden, geeignet sind als Haftpreventionsbarrieren. Eine weitere, alternative Verarbeitungsmethode für die Copolymere der vorliegenden Erfindung schließt ein Lösungsmittelgießen ein, insbesondere für solche Anwendungen, wo eine Arzneimittelversorgungsmatrix gewünscht wird.
Überdies können die segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung durch herkömmliche Methoden verarbeitet werden, um Schäume zu bilden, welche geeignet sind als hemostatische Barrieren, Knochensubstitute und Gewebegerüste.
In größerem Detail schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente, Filme, Schäume und geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung gestrickte Produkte, gewebte oder nicht gewebte, und geformte Produkte ein, sind jedoch nicht begrenzt darauf, einschließlich:

a. Brandwundenverbände
b. Bruchpflaster
c. medizinisch behandelte Verbände
d. Fasziensubstitute
e. Mull, Gewebe, Bögen, Filz oder Schwamm für Leberhemostase
f. Mullbinden
g. arterielles Transplantat oder Substitute
h. Binden für Hautoberflächen
i. Brandwundenverbände
j. orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben und Platten
k. Clips
l. Klammern
m. Haken, Knöpfe und Schnapper
n. Knochensubstitute
o. Nadeln
p. intrauterine Vorrichtungen
q. Ableit- oder Teströhrchen oder Kapillaren
r. chirurgische Instrumente
s. vaskuläre Implantate oder Träger
t. Wirbelscheiben
u. extracorporale Schläuche für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen
v. künstliche Haut und weiteres
w. Stents
x. Nahtanker
y. injizierbare Defektfüllstoffe
z. vorgeformte Defektfüllstoffe
a1. Gewebehaftmittel und Dichtstoffe
b2. Knochenwachse
c3. Knorpelersetzungen
d4. hemostatische Barrieren
e5. Gewebegerüste

Beispiele
Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend für die Prinzipien und die Vorgehensweise dieser Erfindung, obwohl sie nicht darauf begrenzt ist. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Umfangs und Geistes der Erfindung werden für Fachleute auf diesem Gebiet offensichtlich werden. Die Beispiele beschreiben die neuen, segmentierten Copolymere von Poly(lactid-co-p-dioxanon) der vorliegenden Erfindung.
In dem synthetischen Verfahren werden die hochmolekulargewichtigen, aliphatischen, segmentierten Copolyester hergestellt durch ein Verfahren bestehend aus einem Umsetzen von p-Dioxanon über eine ringöffnende Polymerisation bei Temperaturen von 100°C bis 130°C für 4 bis 8 Stunden unter einer inerten Stickstoffatmosphäre, gefolgt von einer Reaktion mit Lactid bei Temperaturen von 140°C bis 190°C, bis das gewünschte Molekulargewicht und Viskosität erreicht werden.
In den Beispielen, welche folgen, wurden die segmentierten Copolymere und Monomere charakterisiert bzgl. ihrer chemischen Zusammensetzung und Reinheit (NMR, FT-IR), thermi schen Analyse (DSC), Schmelzrheologie (Schmelzstabilität und Viskosität) und Molekulargewicht (innere Viskosität) und Grundlinie und in vitro-mechanischen Eigenschaften (Instron-Zug/Dehnung).
¹H-NMR wurde durchgeführt auf einem 300 MHz NMR unter Verwendung von CDCl₃ oder HFAD als eine Referenz. Eine thermische Analyse der segmentierten Copolymere und Mo nomere wurde durchgeführt auf einem Dupont 912 Differentialscanningkalorimeter (DSC) mit einer Aufwärmgeschwindigkeit von 10°C/Minute. Eine Fisher-Johns-Schmelzpunkt-Vorrichtung wurde ebenfalls verwendet, um Schmelzpunkte der Monomere zu bestimmen. Eine thermische gravimetrische Analyse wurde durchgeführt auf einem Dupont 951 TGA bei einer Geschwindigkeit von 10°C/Minunte unter einer Stickstoffatmosphäre. Isothermische Schmelzstabilität der segmentierten Copolymere wurde ebenfalls bestimmt durch einen Rheometrics Dynamic Analyzer RDA II für eine Zeitdauer von 1 Stunde bei Temperaturen in einem Bereich von 160°C bis 230°C unter einer Stickstoffatmosphäre.
Innere Viskositäten (LV., dL/g) der segmentierten Copolymere wurden gemessen unter Verwendung eines Cannon-Ubbelhode-Verdünnungsviskosimeters mit 50er Bohrung, eingetaucht in ein thermostatisch gesteuertes Wasserbad bei 25°C unter Verwendung von Chloroform oder HFIP als das Lösungsmittel bei einer Konzentration von 0,1 g/dL.
Schmelzviskosität wurde bestimmt unter Verwendung eines Rheometrics Dynamic Analyzer RDA II bei Temperaturen in einem Bereich von 160°C bis 230°C bei einer Geschwindigkeit von 1°C/min bis 10°C/min bei Frequenzen von 1 s^–1 bis 100 s^–1 unter einer Stickstoffatmosphäre.
Die Grundlinie und in vitro-mechanische Eigenschaften der zylindrischen Hanteln der Polymere wurden durchgeführt auf einem Instronmodell 1122 mit einer Querkopfgeschwindigkeit von 0,35 in/min. Probenkörpermeßgerätlänge war 0,35 inch, mit einer Breite von 0,6 inch. Ergebnisse sind ein Mittel von 8 bis 12 Hantelprobekörpern.
Die zylindrischen Hanteln wurden hergestellt durch Verwenden eines CSI Mini-max-Injektionsformers, ausgerüstet mit einer atmosphärischen Kammer mit trockenem Stickstoff bei Temperaturen in einem Bereich von 170°C bis 220°C mit einer Verweilzeit von 3 Minuten.
Filme wurden hergestellt durch Verwendung einer Carver-Presse bei Temperaturen von 130°C bis 190°C mit einer Verweilzeit von 3 bis 5 Minuten bei einem Druck von 15.000 psi.
Mechanische Eigenschaften der Filme wurden durchgeführt auf einem Instronmodell 1122 mit einer Querkopfgeschwindigkeit von 20 in/min. Probenkörpermeßgerätlänge war 1,5 inch mit einer Breite von 0,25 inch und einer Dicke von 0,005 inch.
Fasern wurden hergestellt durch ein Verfahren, wie es in der US 4,643,191 beschrieben ist, welche hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Copolymere wurden schmelzextrudiert auf eine herkömmliche Art und Weise unter Verwendung eines INSTRON-Kapilarrheometers oder eines Einschneckenextruders. Rheometerpackungstemperaturen reichten von etwa 100°C bis etwa 200°C, mit Stehzeiten von etwa 5 bis etwa 15 Minuten und Stampfgeschwindigkeiten von etwa 1 bis etwa 3 cm/min. Extrusionstemperaturen waren in einem Bereich von etwa 160°C bis etwa 230°C.
Das Extrudat wurde typischerweise mit einer Abzugsgeschwindigkeit von 4 Fuß pro Minute in einem einzigen oder mehrstufigen Abziehverfahren abgezogen mit Abzugstemperaturen von etwa 25°C bis etwa 75°C, ergebend ein letztliches Abzugsverhältnis von etwa 4X bis 8X.
Die Fasern wurden ebenfalls getempert unter ähnlichen Bedingungen wie sie in der US 4,643,191 beschrieben werden. Tempertemperaturen waren von etwa 70°C bis etwa 140°C, bevorzugt 110°C, mit Temperzeiten von etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden, bevorzugt etwa 4 bis 7 Stunden.
In vitro-Studien wurden bestimmt in einer Phosphatpuffer-Lösung (pH = 7,27) bei einer Temperatur von 37°C für Zeitdauern von 4, 7, 14, 21 und 28 Tagen. Zylindrische Hanteln (8 bis 10 eines Gesamtgewichts von 2,4 bis 3,0 Gramm) oder Fasern (8 bis 10, 6 bis 12 inch lang) wurden in 100 ml der Pufferlösung angeordnet.
Mehrere Synthesebeispiele werden auf den folgenden wenigen Seiten beschrieben werden. Teile und Prozentanteile, wo sie verwendet werden, sind Teile und Prozentanteile wie spezifiziert als Gewicht oder Mol.
Beispiel 1
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 90 : 10 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 10,21 Gramm (0,10 Mol) p-Dioxanon, 0,1273 Gramm (1,2 × 10^–3 Mol) Diethylenglycol (DEG) als Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung eines Zinnoctoatkatalysators zugefügt.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 129,71 Gramm (0,90 Mol) Lactid zugefügt und die Temperatur auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 90 : 10 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 14 Stunden und bei 110°C für 28 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 2,05 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 96%.
Beispiel 2
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 80 : 20 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 20,42 Gramm (0,2 Mol) p-Dioxanon, 0,063 Gramm (0,6 × 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung eines Zinnoctoatkatalysators zugefügt.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 115,30 Gramm (0,80 Mol) Lactid zugefügt und die Temperatur auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 80 : 20 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 14 Stunden und 110°C für 28 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,72 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 94%.
Beispiel 3
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 70 : 30 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 30,63 Gramm (0,30 Mol) p-Dioxanon 0,063 Gramm (0,6 × 10^–3 Mol) DEG- Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinnoctoatkatalysatorszugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 100,89 Gramm (0,70 Mol) Lactid zugefügt und die Temperatur wurde auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 70 : 30 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 14 Stunden und 110°C für 28 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,86 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 88%.
Beispiel 4
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 60 : 40 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 40,83 Gramm ( 0,40 Mol) p-Dioxanon, 0,063 Gramm (0,60 × 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit niedriger Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 86,48 Gramm (0,60 Mol) Lactid zugefügt, und die Temperatur wurde auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 60 : 40 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann getrocknet unter Vakuum bei 80°C für 14 Stunden und 110°C für 42 Stunden. Die innere Viskosität war 1,37 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 84%.
Beispiel 5
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 50 : 50 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 51,04 Gramm (0,50 Mol) p-Dioxanon, 0,063 Gramm (0,60 × 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 72,06 Gramm (0,50 Mol) Lactid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 50 : 50 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, gekühlt auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 42 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,39 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 86%.
Beispiel 6
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 40 : 60 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon)
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Halsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 61,25 Gramm (0,60 Mol) p-Dioxanon 0,063 Gramm (0,60 × 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität begann schnell, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 5 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 57,65 gramm (0,40 Mol) Lactid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 185°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2,5 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 7,5 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 40 : 60 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, gekühlt auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 42 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,32 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 83%.
Beispiel 7
Synthese eines Blockcopolymers aus 60 : 40 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon), wie hergestellt in der U.S. 5,080,665
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Hals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 40,83 gramm (0,40 Mol) p-Dioxanon, 0,063 gramm (0,6 x 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M-Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 180°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität begann schnell ihre Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 4 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 86,48 gramm (0,6 Mol) Lactid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 200°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 2 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden fortgeführt.
Das Blockcopolymer aus 60 : 40 (Mol/Mol) Poly(lactid-co-p-dioxanon) wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 110°C für 24 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,35 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 86%.
Beispiel 8
Synthese eines Poly(lactid)-Homopolymers
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Hals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 144,13 gramm (1 Mol) Lactid, 0,1139 (1,2 x 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 185°C angeordnet. Das gerührte Lactid begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 3,5 Stunden fortgeführt.
Das Poly(lactid)-Homopolymer wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 14 Stunden und 110°C für 28 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,56 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Polymerumsatz war etwa 99%.
Beispiel 9
Synthese eines Poly(p-dioxanon)-Homopolymers
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Hals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 102,088 gramm (1 Mol) p-Dioxanon, 0,063 gramm (0,6 × 10^–3Mol) DEG-Initiator und 121,2 Mikroliter einer 0,33 M-Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 8 Stunden fortgeführt.
Das Poly(p-dioxanon)-Homopolymer wurde aus dem Bad entfernt, auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff gekühlt, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 70°C für 12 Stunden und 80°C für 28 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,56 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Polymerumsatz war etwa 82%.
Beispiel 10
Synthese eines segmentierten Copolymers aus 85 : 15 (Mol/Mol) Poly(p-dioxanon-co-lactid), wie hergestellt in der U.S. 4,643,191
Zu einem flammengetrockneten 250 ml 2-Hals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Überkopfrührer, einem Stickstoffeinlaß und Glasstopfen, wurden 86,78 gramm (0,85 Mol) p-Dioxanon, 0,42 gramm (0,4 × 10^–3 Mol) DEG-Initiator und 101 Mikroliter einer 0,33 M-Lösung des Zinnoctoatkatalysators zugegeben.
Die Anordnung wurde dann in einem Hochtemperaturölbad bei 110°C angeordnet. Das gerührte p-Dioxanon begann schnell zu schmelzen. Die Schmelze mit niedriger Viskosität steigerte schnell die Viskosität. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für 6 Stunden fortgeführt.
Dann wurden 21,62 gramm (0,15 Mol) Lactid zugegeben, und die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Das Lactid begann schnell zu schmelzen, und die Reaktionsmasse begann langsam, die Viskosität zu steigern. Ein Rühren der Schmelze mit hoher Viskosität wurde für weitere 4 Stunden für eine Gesamtreaktionszeit von 10 Stunden fortgeführt.
Das segmentierte Copolymer aus 85 : 15 (Mol/Mol) Poly(p-dioxanon-co-lactid) wurde aus dem Bad entfernt, gekühlt auf Raumtemperatur unter einem Strom aus Stickstoff, isoliert und vermahlen. Das Polymer wurde dann unter Vakuum bei 80°C für 42 Stunden getrocknet. Die innere Viskosität war 1,52 dL/g, gemessen in einer 0,1 g/dL HFIP-Lösung bei 25°C. Der Copolymerumsatz war etwa 90%.
Wie oben diskutiert, beschreibt die U.S. 5,080,665 Poly(lactid-co-p-dioxanon)-Block- oder Pfropfcopolymere. Die U.S. 4,643,191 beschreibt p-Dioxanon-reiche, segmentierte Poly(pdioxanon-co-lactid)-Copolymere.
Die vorliegende Erfindung beschreibt Poly(lactid)-reiche, segmentierte Poly(lactid-co-p-dioxanon)-Copolymere.
Wie gezeigt in 1, 2, 3 und 4 sind Blockcopolymere Copolymere, wo lange Blocke von Wiederholungseinheiten von jedem der Homopolymere (d. h. der Homopolymere von Poly(pdioxanon) oder Poly(lactid)) an einer einzigen Stelle miteinander verbunden oder verknüpft sind. Segmentierte Copolymere, wie gezeigt in 5, 6, 7 und 8, sind Copolymere, wo kurze Segmente von Wiederholungseinheiten, zusammengesetzt aus beiden monomeren Einheiten, an vielen Punkten miteinander verbunden oder verknüpft sind.
Die Unterschiede in der Anordnung oder Sequenz der Wiederholungseinheiten in dem Copolymer kann zu dramatischen Veränderungen der thermischen, chemischen, physikalischen, und für absorbierbare Polymere, biologischen Eigenschaften führen.
Für biokompatible, absorbierbare aliphatische Poly fester) hat die Sequenzanordnung von Wiederholungseinheiten in der Polymerkette eine starke Wirkung auf, beispielsweise, Absorptionsgeschwindigkeiten, BSR-Profile, Festigkeit und Steifigkeit.
Tabelle 1 zeigt die überraschenden und unerwarteten Veränderungen der physikalischen Eigenschaften durch Vergleichen der Poly(lactid-b-p-dioxanon)-Blockcopolymere der U.S. 5,080,665, der p-Dioxanon-reichen Poly(p-dioxanon-co-lactid)-segmentierten Copolymere der U.S. 4,643,191 und der Poly(lactid)-reichen, segmentierten Poly(lactid-co-p-dioxanon)-Copolymere der vorliegenden Erfindung.
Beispielsweise weisen die Blockcopolymere eine hohe anfängliche Festigkeit und Steifigkeit auf. Dies wird bewirkt durch die langen Blöcke von Poly(lactid)-Homopolymer in den Copolymeren, was hoch kristalline Polymere liefert. Folglich weisen die Blockcopolymere hohe Festigkeit und Steifigkeit auf.
Die segmentierten Copolymere der vorliegenden Erfindung sind jedoch viel stärker elastisch. Die Sequenz oder Anordnung von Wiederholungseinheiten ist so, daß die Segmente zusammengesetzt werden aus beiden monomeren Einheiten (8). Somit ist der Kristallinitätsgrad (d. h. Prozent) geringer als derjenige der Blockcopolymere. Dies liefert eine Struktur, wo einige wenige kristalline Domänen als physikalische Vernetzungen zwischen den amorphen Regionen des Polymers agieren (9), was die Kombination von hoher Dehnung (%- Dehnung) und niedriger permanenten Verformung (Tabelle 1, Beispiel 6) liefert. Die Blockcopolymere, aufgrund ihrer langen Blöcke von Lactid und p-Dioxanon, weisen eine kristallinere Morphologie auf (9). Somit sind die kristallinen Domänen zu groß und können nicht als physikalische Vernetzungen zwischen den amorphen Domänen agieren. Dies liefert Polymere mit höherer Festigkeit, jedoch ohne elastomere Eigenschaften (d. h. niedrige Dehnungen oder hohe permanente Verformung, Tabelle 1, Beispiel 7). Zusätzlich kann klar erkannt werden, daß die segmentierten Copolymere der U.S. 4,643,191 und der Homopolymere von Poly(lactid) und Poly(p-dioxanon) nicht die einzigartigen elastomeren Eigenschaften der vorliegenden Erfindung besitzen (Tabelle 1, Beispiele 8, 9 und 10) (d. h., hohe Dehnung mit niedriger permanenter Verformung).
Folglich ermöglichen diese physikalischen Eigenschaften, eine Vielzahl von Anforderungen für einen großen Bereich von medizinischen Vorrichtungen zu erfüllen. Beispielsweise besteht eine große Notwendigkeit für absorbierbare Polymerfilme und Schäume bei der Wundpflege, insbesondere einer Haftprevention, hemostatischen Barrieren und Gewebegerüsten, welche elastische Eigenschaften erfordern.
Daher kann erkannt werden, daß eine Notwendigkeit besteht für Poly(lactid)-reiche, Poly(lactid-co-p-dioxanon)-segmentierte Copolymere der vorliegenden Erfindung. Die Copolymere der vorliegenden Erfindung besitzen einzigartige elastomere Eigenschaften, welche nicht erhalten werden können aus den Blockcopolymeren der U.S. 5,080,665 oder aus den p-Dioxanon-reichen, Poly(p-dioxanon-co-lactid)-segmentierten Copolymeren der U.S. 4,463,191.
Obwohl diese Erfindung gezeigt und beschrieben worden ist unter Bezugnahme auf die detaillierten Ausführungsformen derselben, wird es verstanden werden von Fachleuten auf diesem Gebiet, daß zahlreiche Veränderungen in Form und Detail derselben durchgeführt werden können, ohne von dem Geist und Umfang der beanspruchten Erfindung abzuweichen.

Claims

Biokompatibles segmentiertes Copolymer, das in vivo absorbierbar ist, welches umfaßt: 30 Mol-% bis 95 Mol-% Lactid-Wiederholungseinheiten; und 70 Mol-% bis 5 Mol-% p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten.
Segmentiertes Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die LactidWederholungseinheiten 30 Mol-% bis 90 Mol-% des Copolymers umfassen und wobei die p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten 70 Mol-% bis 10 Mol-% des Copolymers umfassen.
Segmentiertes Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lactid-Wiederholungseinheiten 30 Mol-% bis 50 Mol % und die p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten 70 Mol-% bis 50 Mol-% des Copolymers umfassen.
Segmentiertes Copolymer nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer ein Molekulargewicht aufweist, so daß die innere Viskosität von 0,6 dL/g bis 3,0 dL/g, bestimmt in HFIP bei einer Konzentration von 0,1 g/dL, ist.
Absorbierbare Vorrichtung zur Verwendung in medizinischen Anwendungen, wobei die medizinische Vorrichtung ein segmentiertes Copolymer nach einem der vorangehenden Ansprüche umfaßt.
Verfahren zum Herstellen eines segmentierten Copolymers aus der Gruppe von Lactonmonomeren, welche p-Dioxanon umfaßt, und Lactid, wobei das Verfahren ein Erwärmen einer Mischung aus p-Dioxanonmonomer, p-Dioxanonhomopolymer und Lactid auf eine ausreichende Temperatur für eine Zeitdauer umfaßt, um wirksam ein segmentiertes Copolymer herzustellen, welches 30 Mol-% bis 95 Mol-% an Lactid-Wiederholungseinheiten und 70 Mol-% bis 5 Mol-% an p-Dioxan-Wiederholungseinheiten umfaßt.
Verfahren zum Herstellen eines segmentierten Copolymers, welches die Schritte umfaßt: a) Polymerisieren von p-Dioxanon in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Katalysators und eines Initiators bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um eine erste Mischung von p-Dioxanonmonomer und p-Dioxanonhomopolymer zu ergeben; und b) Zufügen von Lactid zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung zu bilden; und c) Polymerisieren der zweiten Mischung bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um ein segmentiertes Copolymer zu bilden, welches 30 Mol-% bis 95-Mol % an Lactid-Wiederholungseinheiten und 70 Mol-% bis 5 Mol-% p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur für die anfängliche Polymerisation 100°C bis 130°C und die Zeit 5 bis 6 Stunden beträgt, und die Temperatur für die zweite Polymerisation 140°C bis 190°C und die Zeit etwa eine Stunde bis etwa 4 Stunden beträgt.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Katalysator, die verwendet wird, von 10.000/1 bis 100.000/1 umfaßt, auf der Basis des molaren Verhältnisses an Polymer zu Katalysator, und wobei der Katalysator bevorzugt auf Zinnbasis ist.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Zinnoctoat umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Initiator von 100/1 bis 5.000/1 umfaßt, auf der Basis des molaren Verhältnisses von Polymer zu Initiator, und wobei der Initiator ein Mitglied umfaßt, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkanolen, Glykolen, Hydroxysäuren, Aminen und Kombinationen derselben.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Polymerisation der zweiten Mischung von 160°C bis 185°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das segmentierte Copolymer ein Molekulargewicht umfaßt, so daß die innere Viskosität von 0,6 dL/g bis 3,0 dL/g, gemessen in HFIP bei einer Konzentration von 0,1 g/dL, ist.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das segmentierte Copolymer umfaßt: 30 Mol-% bis 90 Mol-% an Lactid-Wiederholungseinheiten und 70 Mol-% bis 10 Mol-% an p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das segmentierte Copolymer umfaßt: 30 Mol-% bis 50 Mol-% an Lactid-Wiederholungseinheiten und 70 Mol-% bis 50 Mol-% an p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten.
Absorbierbares, biokompatibles, segmentiertes Copolymer, welches umfaßt: 30 Mol-% bis 95 Mol-% an Lactid-Wiederholungseinheiten; und 70 Mol-% bis 5 Mol-% an p-Dioxanon-Wiederholungseinheiten, wobei das segmentierte Copolymer das Produkt ist aus dem Verfahren, welches die Schritte umfaßt: (a) Polymerisieren von p-Dioxanon in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Katalysators und eines Initiators bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um eine erste Mischung von p-Dioxanon-Monomer und p-Dioxanon-Homopolymer zu ergeben; und (b) Zufügen von Lactid zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung zu bilden; und (c) Polymerisieren der zweiten Mischung bei einer ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer.