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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine transdermale Applikation von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
unter Verwendung einer druckempfindlichen Haftkleberzusammensetzung.
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Die transdermale Freigabe von therapeutischen
Wirkstoffen ist schon seit über
20 Jahren der Gegenstand intensiver Forschung und Entwicklung. Diese
Anstrengungen führten
im Endergebnis zur Schaffung verschiedener industriell erfolgreicher
Produkte, deren Vorteile gegenüber
anderen Dosierungsformen gut dokumentiert sind.
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Die Haut stellt jedoch eine ausnehmend
gut konstruierte Barriere dar. Als Folge dessen ist nur eine relativ
kleine Anzahl von Molekülen
für die
transdermale Freigabe geeignet.
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Es wurden bislang verschiedene Techniken
erforscht, um zu versuchen, die Permeation von solchen Stoffen zu
erhöhen,
die ansonsten für
die transdermale Freigabe ungeeignet sind. Es hat sich dabei herausgestellt,
dass die meist versprechenden Lösungsansätze in der
Iontophorese, Elektroporation, Sonophorese und in der chemischen
Verstärkung
dieser Methoden zu sehen sind, wobei die chemische Verstärkung das
etabliertere Verfahren darstellt; letzteres ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt
in gewerblichem Einsatz.
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Chemische Verstärkungsmittel, oder besser gesagt,
perkutane Penetrationsbeschleuniger weisen ein breites Spektrum
hinsichtlich der chemischen Struktur auf, und zwar in Abhängigkeit
von der Applikation, die zum Einsatz kommen soll. Die geläufigsten
Verstärkungsmittel
(Beschleuniger) gehören
zu den folgenden Gruppen: den nichtionischen Tensiden, Alkoholen,
Fettsäure-Estern
und Aminen.
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Zum Zwecke einer ordnungsgemäßen Funktion
müssen
diese Stoffe an der Grenzfläche
Haut/ Vorrichtung in ausreichend hoher Menge (im allgemeinen 5–40 Gew.-%
auf Basis des Haftklebers) vorhanden sein. Angesichts der Tatsache,
dass in den Vorrichtungen zur Freigabe von transdermalen Arzneistoffen
druckempfindliche Haftkleber verwendet werden, und zwar als Hilfsmittel,
um einen äußerst engen
Kontakt zwischen der Vorrichtung zur Freigabe von Arzneistoffen
und der Haut zu gewährleisten,
ist es von wesentlicher Bedeutung, dass das haftfähige Polymer
mit dem spezifischen, eingesetzten Beschleuniger verträglich (kompatibel)
ist. Auf diese Weise lassen sich adäquate Konzentrationen an dem
verstärkenden
(penetrationsbeschleunigenden) Mittel durch eine ordnungsgemäße Formulierung
mit dem Haftkleber erzielen, ohne dass die physikalische Integrität des Haftklebers
aufgehoben wird.
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Die Polyacrylate sind gut dafür geeignet,
die gewünschte
Kompatibilität
in der Weise zu erzielen, dass die Polarität der angehängten Molekülreste (Ketten) so verändert werden,
dass die Struktur des Verstärkungsmittels
(entsprechend) angepasst wird. Bedauerlicherweise existiert ganz
allgemein gesprochen die Beobachtung, dass dann, wenn die Verstärkungsmittel
mit diesen Haftklebern innig vermischt (verbunden) werden, die Kompatibilität allzu
groß sein
kann; dies führt
zu einer drastischen Verminderung der Haftfähigkeit des Haftklebersystems.
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Um den Verlust an Integrität des Haftklebers
zu vermindern, wurden Versuche unternommen, die haftfähigen Polymere
miteinander zu vernetzen. Obschon dieses Vorgehen die Klebekraft
erhöht,
weist der Haftkleber häufig
genug kein ausreichendes Fließvermögen auf,
um die Haftung an der Haut über
längere
Zeiträume
zu ermöglichen.
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Es besteht deshalb Klarheit darüber, dass
eine wohl ausgewogene Balance der Kompatibilität der Verstärkungsmittel, Haftkraft und
des Fließverhaltens
der Polymere für
ordnungsgemäß entworfene
Systeme der Haftkleber mit den Verstärkungsmitteln erforderlich
ist.
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Es sind polymere Zusammensetzungen
bekannt, die sich aus Gerüstpolymeren
zusammensetzen, welche darauf aufgepfropfte, angehängte polymere
Reste aufweisen. Der jeweils eingesetzte Typ Gerüstpolymer und Propfpolymer-Rest
(-kette) variiert je nach den gewünschten Charakteristika des
Endprodukts, siehe beispielsweise die US-A-3 786 116, US-A-3 832
423, US-A-3 842 146, US-A-3 862 077, US-A-3 879 494, US-A-3 928
255, US-A-3 989 768, US-A-4 085 168, US-A-4 551 388, US-A-4 554
324, US-A-4 656 213, US-A-4 693 776, US-A-4 732 808, US-A-4 871
812 und die US-A-5 352 516. In diesen Patenten sind verschiedene
Typen derartiger Polymere offenbart, die entweder druckempfindliche
Hafteigenschaften oder keine derartigen Eigenschaften zeigen.
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Typisch für einen derartigen Polymertyp
in solchen Zusammensetzungen, die in den oben stehenden Patenten
offenbart sind, sind solche Zubereitungen, welche sich aus einem
Gerüstpolymer
zusammensetzen, wie zum Beispiel einem Acryl- oder Methacryl-Gerüstpolymer,
an das ein Propfpolymer geknüpft
ist, das seinerseits aus einem polymerisierbaren makromolekularen
Monomer, wie zum Beispiel einem Styrol oder α-Methylstyrol zusammengesetzt
ist, siehe im Hinblick darauf zum Beispiel u. a. die US-A-4 554
324 und die US-A-5 352 516.
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Die druckempfindlichen Acrylhaftkleber,
wie sie beispielsweise in der US-A-4 554 324 und der US-A-5 352
516 beschrieben sind, lassen sich aus einem Acrylester und einem
polaren Acrylmonomer synthetisieren. Das polare Acrylmonomer kann
in Form eines einzigen (Monomers) oder als Gemisch aus beispielsweise Acrylsäure, Acrylamid,
Acrylnitril und Itaconsäure
vorliegen. Der Acrylester kann in Form eines beliebigen aliphatischen
Esters der Acrylsäure
vorliegen. Derartige Monomere werden in typischer Weise über freie
Radikale polymerisiert, und zwar durch die Polymerisation in Lösung, Suspension
oder Emulsion. Der Acrylatanteil des Copolymers ist im allgemeinen
in einer für
gewöhnlich
hohen Konzentration anwesend, was zu einer Klebrigkeit des Polymers
führt.
Das polare Monomer erhöht
die Befähigung
des Haftklebers, auf einer Oberfläche abzubinden.
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In der US-A-4 551 388 sind druckempfindliche
Haftkleberzusammensetzungen mit einem Gehalt an einem Propfcopolymer
offenbart, welche durch die Copolymerisierung der (Meth)acrylsäure oder
einem Alkylester mit einem (Meth)acrylat gewonnen wird, das mit
einem, auf einem aromatischen Vinylmonomer basierenden, makromolekularen
Monomer terminiert wurde.
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Die US-A-4 693 776 und die US-A-4
732 808 offenbaren ebenfalls eine druckempfindliche Haftkleberzusammensetzung
für die
Haut, die sich aus einem Acrylatcopolymer zusammensetzt, das mit
einem Makromer verstärkt
ist. In der US-A-4 871 812 ist ein verformbarer, medizinischer Haftkleber
offenbart, der ein Gemisch aus einem Acrylat-Terpolymer mit einem
Gehalt an einem hydrophilen Makromermolekülteil sowie ein verstärkendes
Material aufweist, welches ein Polymer mit einem Gehalt an einer
Carbonylamidogruppe darstellt. Die US-A-4 656 213 ist auf einen
druckempfindlichen Acrylhaftkleber gestützt, der in der Wärme schmelzbar
ist und ein Polyacrylatpropfcopolymer umfasst, das sich zur Erhöhung von
dessen Hafteigenschaften plastifizieren lässt.
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Es hat sich herausgestellt, dass
derartige Haftkleber an dem Nachteil kranken, dass sich deren Hafteigenschaften
nur unzureichend mit der Haut vertragen (auf Grund des inadäquaten langfristigen
Verklebens); dies hat zur Folge, dass das Versagen der Haftung schon
nach kurzer Zeit auf Grund der Hautbewegungen eintreten kann.
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Dementsprechend ist bislang klar,
dass die Verstärkung
des Haftklebers vermittels des Einsatzes von propfpolymeren Molekülresten
oder Makromeren und anschließender
Plastifizierung mit herkömmlichen,
perkutanen Penetrationsverstärkern
das erwünschte
Ausmaß der
Haftfähigkeit
ermöglicht,
wobei auch ein (gewisses) Ausmaß an
Fließvermögen beim
Haftkleber ermöglicht
wird; dies ist für
die Haftung auf der Haut im Hinblick auf einen langen Zeitraum von
wesentlicher Bedeutung.
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In der US-A-5 352 516 sind druckempfindliche
Haftkleberzusammensetzungen, die durch Wasser inaktivierbar sind,
offenbart; diese umfassen einen wasserlöslichen Klebstoff in Mischung
zusammen mit einem phasenseparierten Propfcopolymer, das sich aus
den copolymerisierten Monomeren A und B zusammensetzt, welche ein
Gerüstpolymer
mit darauf aufgepropften polymeren Molekülresten bilden; darin stellt
das Monomer A einen monomeren Acryl- oder Methacrylsäure-Ester
eines nicht-tertiären
Alkohols mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen dar, wobei die durchschnittliche
Anzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 4 bis 12 liegt; das Monomer
B stellt ein polares Monomer dar, welches mit dem Monomer A copolymerisierbar
ist. Die als Beispiele gegebenen Klebemittel schließen eine
gewisse Anzahl mit ein, wie zum Beispiel ethoxylierte Alkylphenole,
Polysorbitol, Glycerin und Polyethylenglykol, welche als perkutane
Penetrationsbeschleuniger fungieren können, jedoch bezüglich dieser
Funktion weder anerkannt noch im Einsatz sind.
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Die US-A-5 618 899 (welche der EP-A-0
455 458 entspricht) offenbart eine Zubereitung zur transdermalen
Freigabe, die einen druckempfindlichen Haftkleber auf Basis eines
durch einen Elektronenstrahl vernetzten Acrylats und eines Penetrationsbeschleunigers
auf Basis von Alkohol enthält.
Der bevorzugte Penetrationsbeschleuniger scheint Ethanol zu sein,
wobei jedoch auch andere Penetrationsbeschleuniger auf Alkoholbasis
spezifiziert sind.
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In der US-A-5 362 497 (welche der
EP-A-0 399 432 entspricht) sind therapeutische transdermale Zubereitungen
mit einem Gehalt an einem wasserlöslichen Absorptionsbeschleuniger,
einem fettlöslichen
Absorptionsbeschleuniger und einem "super"-wasserabsorbierenden Harz (zum Unterdrücken der
Separierung der beiden Adsorptionsbeschleuniger) offenbart.
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In der EP-A-0 781 122 (welche der
WO-A-9 608 229 entspricht; publiziert am 21. März 1996; eingereicht am 12.
September 1995; Inanspruchnahme der Priorität aus der US-Patentanmeldung
Nr. 08/305 833 ("USSN
08/305 833"), eingereicht
am 14. September 1994; wobei als Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, NL, PT & SE benannt sind) wurden Vorrichtungen
zur transdermalen Arzneistoff-Freigabe unter Einbeziehen folgender
Merkmale offenbart:
- (1) eine Rückseite
(Trägerseite)
- (2) eine Matrix mit einer Verbindung zu einer Fläche der
Rückseite,
sowie umfassend
- (a) ein Copolymer mit einem Gehalt an
- (i) 1 oder mehreren Monomeren A, ausgewählt aus (C4-10-Alkyl)-Acrylaten
und (C4-10-Alkyl)-Methacrylaten,
- (ii) wahlweise 1 oder mehr ethylenisch ungesättigten Monomeren B, welche
mit dem Monomer A copolymerisierbar sind, sowie
- (iii) einem Makromonomer, das mit den genannten Monomeren A
und B copolymerisierbar ist und ein Molekulargewicht im Bereich
von 500 bis 500000 aufweist;
- (b) einen Weichmacher, der in dem Copolymer aufgelöst ist,
sowie
- (c) in dem Falle, dass der Weichmacher (selbst) keine therapeutische
Wirkung hat, eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffs,
wobei
die Struktur und die Menge an den Comonomeren in dem Copolymer,
die inhärente
Viskosität
des Copolymers, sowie die Menge und Struktur des Arzneistoffs und
der Weichmacher dergestalt sind, dass die Matrix mit einem Compliance – Wert (Reziprokwert
der Steifheit, gemessen nach dem Testverfahren, wie es in der EP-A-0
781 122 dargelegt ist) im Bereich von 2 × 10–1 cm2/N (2 × 10–6 cm2/dyn) bis zu 4 × 102 cm2/N (4 × 10–3 cm2/dyn) geschaffen wird.
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Die in der EP-A-0 781 122 spezifizierten
Monomere A schließen
(Meth)acrylsäure-Ester
mit 1-Butanol (das
heißt
den n-Butylester), 1-Pentanol (das heißt den n-Pentylester) und 1-Decanol
(das heißt
den n-Decylester) mit ein, wobei die bevorzugten Monomere A das
Iso-octylacrylat einschließen.
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Die in der EP-A-0 781 122 spezifizierten
Monomere B schließen
Carbonsäuren,
Carbonsäure-Ester und
-amide mit ein, wobei die exemplifizierten Monomere B die (Meth)acrylsäure, das
(C2-4-Hydroxyalkyl)-ethacrylat; (Meth)acrylamid,
(Meth)acrylonitril, Diacetonacrylamid sowie Vinylacetat mit einschließen. Das Vinylacetat
wird jedoch in der USSN 08/305 833 nicht erwähnt.
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Die in der EP-A-0 781 122 spezifizierten
Makromere schließen
polymerisierte, mit einem Monoalkenyl substituierte aromatische
Kohlenwasserstoffe mit ein, wobei die bevorzugten Makromere ein
Copolymer aus Styrol und Acrylnitril sowie ein Polystyrol einschließen. Es
wird dabei in der EP-A-0 781 122 auf die US-A-3 786 116 zur Erläuterung
geeigneter Makromere Bezug genommen. Obwohl in der EP -A-0 781 122
festgestellt wird, dass die Poly(methacrylat) – Makromere bevorzugt werden,
umfasst eine signifikante Anzahl der Beispiele ein Polystyrolmakromer,
das als das gemäß dem Beispiel
M-1 der US A-4 732 808 identifiziert ist.
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Der Ausdruck "Weichmacher", wie er in der EP-A-0 781 122 verwendet
wird, bezieht sich auf ein im allgemeinen öliges Material, das den Compliancewert
steigert oder die Glasübergangstemperatur
(Tg) der Matrix im Vergleich zum Copolymer erniedrigt. Es wird dabei
die Feststellung getroffen, dass geeignete Weichmacher gewisse Materialien
mit einschließen,
die bislang als Penetrationsbeschleuniger für die Haut oder als Solubilisierungsmittel
in Arzneistoffsystemen zur transdermalen Freigabe benutzt wurden.
Die darin gegebenen Beispiele für
solche Weichmacher schließen
das Glycerin, Propylenglykol und Fettsäure-Ester mit ein, wobei die
bevorzugten Weichmacher das Isopropylmyristat und den Laurylalkohol
einschließen.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung
besteht in der Schaffung einer Vorrichtung zur transdermalen Freigabe
von Arzneistoffen mit einer druckempfindlichen Haftkleberzusammensetzung,
welche eine gute Kompatibilität
mit typischen perkutanen Penetrationsbeschleunigern besitzt, während die
passenden viskoelastischen Charakteristika für eine adäquate Haftung auf der Haut
beibehalten werden.
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Ein weiteres Ziel der vorliegenden
Erfindung besteht in der Schaffung einer Vorrichtung zur transdermalen
Freigabe von Arzneistoffen mit einer druckempfindlichen Haftkleberzusammensetzung,
in welche große Mengen
an einem perkutanen Penetrationsbeschleuniger ohne Nachteil eingearbeitet
werden können.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine gegenüber
einem Verstärker
des Arzneimitteldurchtritts tolerante Zusammensetzung mit einem
druckempfindlichen Haftkleber geschaffen, die einen transdermal
verabreichbaren, pharmakologisch aktiven Wirkstoff und einen perkutanen
Penetrationsbeschleuniger umfasst, um die Permeabilität der Haut
gegenüber
dem Wirkstoff in Zumischung mit einem Makromer zu erhöhen, das mit
einem Basispolymer verstärkt
ist; die genannte Basispolymerkomponente umfasst eine Zusammensetzung aus
einem phasenseparierte Propfcopolymer, das sich aus copolymerisierten
Monomeren A und B zur Bildung eines Gerüstpolymers mit darauf aufgepropften
polymeren Molekülresten
zusammensetzt; darin ist das Monomer A ein monomerer Acryl- oder
Methacrylsäure-Ester
eines nicht-tertiären
Alkohols mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die durchschnittliche
Anzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 4 bis 12 liegt und das
Monomer B ein polares Monomer darstellt, dass mit dem Monomer A
copolymerisierbar ist.
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In Einklang mit der vorliegenden
Erfindung wird auch ein transdermales Arzneistoff-Freigabesystem zur
Verabreichung von mindestens 1 pharmakologisch aktiven Wirkstoff
geschaffen, das ein elastisches Rückseitenmaterial, das gegenüber dem
genannten Wirkstoff undurchlässig
ist, sowie eine Haftkleberschicht auf mindestens einem Teil des
genannten Rückseitenmaterials
aufweist; worin die genannte Haftkleberschicht eine druckempfindliche
Haftkleberzusammensetzung umfasst, die einen transdermal verabreichbaren
Wirkstoff und einen perkutanen Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der
Permeabilität
der Haut gegenüber dem
genannten Wirkstoff im Gemisch mit einem Makromer umfasst, das mit
einem Basispolymer verstärkt
ist; dabei umfasst die genannte Basispolymerkomponente eine Zusammensetzung
aus einem phasenseparierten Propfcopolymer, das sich aus den copolymerisierten
Monomeren A und B zusammensetzt, die ein Gerüstpolymer mit darauf aufgepropften
polymeren Molekülresten
aufweisen, worin das Monomer A einen monomeren Acryl- oder Methacrylsäure-Ester
eines nicht-tertiären
Alkohols mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die durchschnittliche
Anzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 4 bis 12 liegt und das
Monomer B ein polares Monomer darstellt, dass mit dem Monomer A
copolymerisierbar ist.
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In spezieller Weise setzt sich das
phasenseparierte Propfcopolymer aus copolymerisierten Monomeren
A und B zur Bildung eines Gerüstpolymers
mit darauf aufgepropften polymeren Molekülresten zusammen, worin das
Monomer A einen monomeren Acryl- oder Methacrylsäure-Ester eines nicht-tertiären Alkohols
mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die durchschnittliche
Anzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 4 bis 12 liegt und das
Monomer B ein polares Monomer darstellt, das mit dem Monomer A copolymerisierbar
ist.
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Die beispielhaften Monomere A schließen, allerdings
ohne eine Beschränkung
darauf, Ester der Acrylsäure
oder Methacrylsäure
mit nicht-tertiären
Alkoholen, wie zum Beispiel 1-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol,
2-Methyl-1-butanol, 1-Methyl-1-pentanol, 2-Methyl-1-pentanol, 3-Methyl-1-pentanol, 2-Ethyl-1-butanol,
3,5,5-Trimethyl-1-hexanol, 3-Heptanol, 2-Octanol, 1-Decanol und
1-Dodecanol mit ein. Derartige Monomere sind den einschlägigen Fachleuten
bekannt.
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Die beispielhaften Monomere B schließen, allerdings
ohne eine Beschränkung
darauf, 1 oder mehr Ester der Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Acrylamid,
Methylacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril, Diacetonacrylamid
und 2-Carboxylethylester der Acrylsäure mit ein.
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Das Monomer A dürfte in dem Copolymer im allgemeinen
in einer Menge im Bereich von 50 bis 80 Gew.-% auf Basis des Gesamtgewichts
des Copolymers vorliegen, wobei noch zusätzliche beliebige Monomere
eingesetzt werden (wie zum Beispiel das Monomer B) und der polymere
Propfmolekülrest
den verbleibenden Anteil des Copolymers umfasst. Der polymere Propfmolekülrest dürfte im
allgemeinen 2 bis 30 Gew.-% der kombinierten Mengen an dem Monomer
B und dem polymeren Propfmolekülrest
umfassen.
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Vorzugsweise stellt das Propfpolymer
einen polymeren Molekülrest
mit einer Tg von höher
als 20°C dar.
In geeigneter Weise ist der polymere Propfmolekülrest ein polymerisierter,
mit einem Monoalkenyl substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff,
der vorzugsweise Polystyrol umfasst.
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Durch die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung werden die Schwächen
der Haftkleberzusammensetzungen nach dem Stand der Technik in erfolgreicher
Weise überwunden;
dies geschieht durch das Bereitstellen von vorhandenen Propfpolymermolekülresten,
während
(gleichzeitig) auch noch für
die Anwesenheit von Propfpolymerketten in einer Menge gesorgt wird,
die ausreicht, um eine verstärkende
Funktion zu ermöglichen;
diese hemmt oder begrenzt das Fließvermögen des Polymergerüsts in Anwesenheit
des Beschleunigers und/oder in Anwesenheit von Wasser (wie zum Beispiel
Feuchtigkeit auf der Haut).
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Das Copolymer gemäß der vorliegenden Erfindung
ist durch die "Phasenseparierung" charakterisiert. Das
heißt,
das Gerüst
des Copolymers und die damit verknüpfte Propfkette sind inkompatibel,
so dass keine Vermischung zur Bildung einer homogenen Phase stattfindet.
An Stelle dessen bildet das Copolymergerüst eine kontinuierliche Phase,
in welcher die verknüpfte
Propfphase dispergiert ist. Die dispergierte diskontinuierliche
Phase fungiert somit als mechanische Verstärkung der kontinuierlichen
Phase.
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Die Polymerpropfkette kann mit dem
Polymergerüst
mittels herkömmlicher
Techniken verknüpft
werden, wie zum Beispiel mittels (1) Copolymerisierung mit den jeweiligen
Monomeren des Gerüstpolymers
(das heißt,
mit den Monomeren A und B zusammen mit dem polymeren Propfmonomermolekülrest C)
oder (2) mittels Anknüpfen
des polymeren Propfmolekülrests
an ein vorgebildetes Gerüstpolymer über eine
geeignete funktionelle Gruppe im Anschluss an die Bildung desselben
durch das Copolymerisieren der Monomeren A und B.
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Im Hinblick auf die Technik (1),
welche die bevorzugte Methodik umfasst, lässt sich das Copolymer gemäß der vorliegenden
Erfindung aus den copolymerisierten Monomeren A, B und C bilden,
worin
- (1) das Monomer A einen monomeren Acryl-
oder Methacrylsäure-Ester
eines nicht-tertiären
Alkohols darstellt, wobei der genannte Alkohol (eine Anzahl) von
1 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweist, wobei die durchschnittliche
Anzahl der Kohlenstoffatome im Bereich von 4 bis 12 liegt,
- (2) das Monomer B ein polares Monomer darstellt, das mit dem
genannten Monomer A copolymerisierbar ist, wobei das Monomer B in
einer Menge von bis zu 12% Gew.-% in Bezug auf das Gesamtgewicht
sämtlicher
Monomere vorhanden ist, und
- (3) das Monomer C die allgemeine Formel X-Z aufweist, worin
X eine copolymerisierbare Gruppe mit den genannten Monomeren A und
B (vorzugsweise eine Vinylgruppe) bedeutet, und
Z einen polymeren
Propfmolekülrest
mit einer Tg von höher
als 20°C
bedeutet, wobei der genannte Rest Z im Wesentlichen unter Copolymerisationsbedingungen
nicht reaktiv ist, und
worin der genannte Rest X des genannten
Monomers C und der genannten Monomere A und B zur Bildung einer
polymeren Gerüstkette
copolymerisiert werden, wobei dort der polymere Propfmolekülrest Z
angehängt
ist.
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Ein polymerer Propfmolekülrest lässt sich
als ein Makromer synthetisieren und mit 1 oder mehreren Monomeren
A und B copolymerisieren, die das Gerüstpolymer bilden, wie zum Beispiel
Acrylsäure,
Acrylamid, Methacrylsäure,
Methacrylamid und Alkylacrylate, worin die Alkylgruppen von 1 bis
14 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl und andere Octyl-, Nonyl- und Decylacrylate)
enthalten, siehe im Hinblick darauf beispielsweise die Offenbarung
der US-A-3 786 116.
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Typische Techniken der Copolymerisierung
schließen,
allerdings ohne Beschränkung
darauf, herkömmliche,
durch freie Radikale gestartete Copolymerisationstechniken in Anwesenheit
eines Lösungsmittels mit
ein.
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Geeignete Temperaturen für die Copolymerisation
liegen im Bereich von 20°C
bis zu 150°C
für eine jeweilige
Zeitdauer von 2 bis 24 Stunden, bis das gewünschte Ausmaß an Umsetzung
erreicht ist.
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Nach der Vervollständigung
des Polymerisationsprozesses wird das Lösungsmittel entfernt, wonach als
Ergebnis ein klebriges Acrylatcopolymer erhalten wird, das eine
annehmbare Balance zwischen Klebevermögen und Hafteigenschaften bezüglich der
Scherkraft bei hoher Temperatur aufweist.
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In Abhängigkeit von den Eigenschaften,
die auf das Gerüstpolymer
als ein Ergebnis aus dem Molekulargewicht des besonderen, eingesetzten
Propfrests übertragen
werden, kann für
den im Ergebnis erhaltenen Haftkleber aus dem Copolymer eine Notwendigkeit
bestehen, in Form einer Lösung
oder Emulsion an Stelle eines Schmelzhaftklebers eingesetzt zu werden.
Das heißt,
der resultierende Haftkleber kann dann, wenn das Molekulargewicht
der Propfkette ausreichend hoch ist, auf ein Rückseitenmaterial oder Substrat
in Form einer Emulsion oder Lösung
appliziert werden, wonach das Wasser oder Lösungsmittel nach der Applikation
auf das Substrat entfernt wird.
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Bezüglich des Anteils an Propfpolymermolekülrest der
Haftkleberzusammensetzung sind in der US-A-3 786 116, US-A-3 842 057, US-A-3
842 058, US-A-3 842 059, US-A-3 862 098, US-A-3 862 101, US-A-3 862 102 und der
US-A-4 554 324 polymerisierbare Makromere offenbart, die sich für den Einsatz
als Propfmolekülradikale
an einem Gerüstpolymer,
wie definiert, eignen.
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Vorzugsweise wird das polymere Molekülradikal
Z aus einem aromatischen Vinylmonomer gebildet, wie zum Beispiel
aus Styrol, α-Methylstyrol,
Indol und p-tert.-Butylstyrol. Das polymere Molekülradikal
Z kann jedoch auch aus den folgenden Verbindungen gebildet werden:
aus dem Vinyltoluol, Acenaphthalin, Acrylnitril und Methacrylnitril;
organischen Isocyanaten einschließlich Nieder- (das heißt C1-C6, vorzugsweise
C1-C4) Alkyl, Phenyl,
Niederalkylphenyl und Halogenphenylisocyanaten; organischen Diisocyanaten
einschließlich
von Niederalkylen, Phenylen, sowie Tolylendiisocyanaten; Niederalkyl
und Allylacrylaten und Methacrylaten, eingeschlossen Methyl, tert.Butylacrylate
und Methacrylate; Niederolefine, wie zum Beispiel Ethylen, Propylen, Butylen,
Isobutylen, Penten sowie Hexen; Vinylester von aliphatischen Carbonsäuren, wie
zum Beispiel Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinyloctoat, Vinyloleat,
Vinylstearat, Vinylbenzoat, Vinylniederalkylether; konjugierte Diene,
wie zum Beispiel Isopren und Butadien; 2-Oxazoline, wie zum Beispiel
2-Ethyl-2-oxazolin sowie vinylungesättigte Amide, wie zum Beispiel
Acrylamid, Methylacrylamid sowie N,N-Di- (niedreralkyl)- acrylamide, wie
zum Beispiel N,N-Dimethylacrylamid.
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Die Auswahl an den spezifischen,
polymerisierbaren Monomeren für
das Propfpolymer ist nicht kritisch, da sich nach dem Vorschlag
der oben stehenden Liste eine breite Vielfalt von Monomeren (und
den daraus resultierenden polymeren Molekülradikalen) mit Erfolg in der
beanspruchten Zusammensetzung einsetzen lassen.
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Es lässt sich eine Vielfalt von
funktionellen Gruppen für
die Verknüpfung
des Propfrests Z mit dem Polymergerüst anwenden.
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Beispielhafte funktionelle Gruppen
schließen,
ohne Beschränkung
darauf, folgende Reste mit ein:
worin R ein Wasserstoffatom
oder einen Niederalkylrest bedeutet.
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Das Molekulargewicht des Molekülradikals
des Propfpolymeren muss dazu ausreichen, im Ergebnis die Bildung
einer "phasenseparierten" Propfcopolymerzusammensetzung
zu erzielen. Im allgemeinen dürfte das
Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 2000 bis 60000 liegen,
vorzugsweise zwischen 30000 bis zu 60000.
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Vorzugsweise ist das Propfpolymer
in dem Copolymer in einer Menge zwischen 1,5 bis 2,5 und speziell
2 polymeren Molekülresten
pro Gerüstpolymer
im Durchschnitt zur Verstärkung
der Höchstleistungseigenschaften
des Haftklebers vorhanden, siehe im Hinblick darauf die US-A-5352516.
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Es hat sich herausgestellt, dass
die Anwesenheit des Propfpolymers an dem (Grund)Gerüstpolymer in
der dargestellten Art und Weise zu einer Zusammensetzung führt, in
welcher die jeweiligen Gerüstpolymerketten
bei einer Temperatur aneinander gebunden bleiben, die oberhalb der
Tg des Gerüstpolymers
liegt. Das heißt,
dass die jeweiligen separaten Phasen der Gerüstpolymere und der Molekülreste der
Propfpolymere dazu veranlasst werden, zusammen so miteinander verbunden
zu werden, dass die Haftcharakteristika der Zusammensetzung nicht
in nachteiliger Weise beeinträchtigt
werden.
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Der verwendete perkutane Penetrationsbeschleuniger
weist die Befähigung
zum Erhöhen
der Permeabilität
von transdermal applizierten, pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
auf. Derartige Beschleuniger sind aus dem Stand der Technik wohlbekannt
und in der US-A-5 059 426 sowie der US-A-5 175 052 in aller Breite diskutiert.
An Hand einer kurzen Zusammenfassung sei erwähnt, dass derartige Beschleuniger,
allerdings ohne Beschränkung
darauf, Tenside (anionische, nichtionische, kationische, zwitterioni-sche),
lipophile Lösungsmittel
(zum Beispiel Terpene und Laktame), hydrophile Lösungsmittel (zum Beispiel Polyole,
Fettsäure-Ester,
Alkohole und Sulfoxide) mit einschließen. Vorzugsweise werden derartige
Beschleuniger aus Sorbitolen, ethoxylierten Alkylphenolen, Glycerin,
Propylenglykol, Polyethylenglykolen, Fettsäure-Estern, Alkoholen und Aminen
ausgewählt,
wobei diese entweder wasserlöslich
oder nicht wasserlöslich
sein können.
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Es hat sich herausgestellt, dass
die wünschenswerten
Eigenschaften der durch Propfen verstärkten Basispolymere, die gemäß der Erfindung
eingesetzt werden, mit Vorteil beim Zumischen von perkutanen Penetrationsbeschleunigern
in Bezug auf das Basispolymer eingebracht werden können, um
eine druckempfindliche Haftkleberzusammensetzung, die gegenüber dem
Arzneistoffdurchtrittsbeschleuniger tolerant ist, zu bilden. Das
heißt,
der Beschleuniger kann mit dem Basispolymer vermischt werden zum
Maximieren der Fähigkeit
eines eingearbeiteten pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, in der
Haut absorbiert zu werden, ohne dass in nachteiliger Weise die Hafteigenschaften
des Haftklebers beeinträchtigt
werden. Vorteilhafterweise hat es sich herausgestellt, dass sich
der perkutane Penetrationsbeschleuniger in einer jeweiligen Menge
von bis herauf zu 40 Gew.-% auf Basis des Gewichts der Zusammensetzung
einsetzen lässt;
es werden dabei die physikalische Integrität des Haftklebers oder dessen
Hafteigenschaften nicht in nachteiliger Wiese beeinträchtigt.
Vorzugsweise dürfte
der Beschleuniger in einer Menge im Bereich zwischen 5 bis 30 Gew.-%
auf Basis des Gewichts der Zusammensetzung angewendet werden.
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Die Haftkleberzusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann in vorteilhafter Weise bei einer Vielzahl herkömmlicher
Vorrichtungen zur transdermalen Arzneistoff-Freigabe verwendet werden.
Derartige Vorrichtungen können
in zahlreichen Ausführungsformen
vorliegen. Im allgemeinen umfassen derartige Vorrichtungen ein Rückseitenmaterial
und eine Haftkleberschicht auf mindestens einem Teil dieses Rückseitenmaterials.
Eine ablösbare
Abdeckbahn bedeckt die Haftkleberschicht bis zu dem Zeitpunkt, an
dem die Abdeckbahn entfernt und die Haftkleberschicht auf die Haut
platziert wird. Das Rückseitenmaterial
ist für
den pharmakologisch aktiven Wirkstoff undurchlässig. Der pharmakologisch aktive
Wirkstoff kann entweder in einem flüssigen Reservoir in der Schicht
der Rückseite,
in einer Matrixschicht auf der ge-nannten Rückseitenschicht, die zwischen
der Haftkleberschicht und der Rückseitenschicht
angeordnet ist, oder in einer Schicht der Haftmittelzusammensetzung
mit dem Beschleuniger für
den Arzneistoff-durchtritt gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten sein. Die Art und Weise der Formulierung derartiger
verschiedener Systeme für
die transdermale Freisetzung von Arzneistoffen liegt in der Befähigung der
Fachleute auf diesem Gebiet.
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Zur Demonstration der vorteilhaften
Eigenschaften der Haftkleberzusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung wurden verschiedene polymere Haftkleberzubereitungen hergestellt,
welche die Zusammensetzung aufweisen, wie sie jeweils in den folgenden
Beispielen beschrieben sind.
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Die Beispiele 1–8 erläutern verschiedene phasenseparierte
Propfcopolymere, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden können.
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BEISPIEL 1
-
Es wird ein Polyacrylatpolymer mit
einem gepfropften Polystyrol, das ein Molekulargewicht von 13000 aufweist,
mittels des folgenden Verfahrens hergestellt:
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In einem Reaktionsgefäß aus Glas
mit einem Fassungsvermögen
von 1 Liter wird die folgende vorgelegte Chargenmenge in kleinen
Schritten unter einer Stickstoffatmosphäre bei 73°C über einen Zeitraum von 5½ Stunden
unter Rühren
bis zu einer Viskosität
von 4300 Centipoise (mPa·s)
zunehmend polymerisiert:
| Iso-octylacrylat
(Monomer A) | 134
g |
| Acrylsäure (Monomer
B) | 3
g |
| Qm-824
(Monomer B) | 25
g |
| Vinylacetat
(Monomer B) | 20
g |
| Acrylamid
(Monomer B) | 3,15
g |
| Diacetonacrylamid
(Monomer B) | 3,15
g |
| Polystyrol-Methacrylat-Makromer
Macromer (Pfropfrest) | 8,58
g |
| Benzoylperoxid
(Starter) | 0,62
g |
| Ethylacetat
(Lösungsmittel) | 367
g |
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BEISPIEL 2
-
Es wird ein Polyacrylatpolymer mit
einem gepfropften Polystyrol mit einem Molekulargewicht von 20000
nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 134
g |
| Acrylsäure | 3
g |
| Qm-824 | 25
g |
| Vinylacetat | 20
g |
| Acrylamid | 3,15
g |
| Diacetonacrylamid | 3,15
g |
| Polystyrol-Methacrylat-Makromer | 14,39
g |
| Benzoylperoxid | 0,64
g |
| Ethylacetat | 378
g |
-
BEISPIEL 3
-
Es wird eine Lösung aus einem Polyacrylatpolymer
mit einer Viskosität
von 2200 cP (mPa·s)
und mit einem gepfropften Polystyrol, das ein Molekulargewicht von
30000 aufweist, nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel 1 aus der folgenden
vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 134
g |
| Acrylsäure | 3
g |
| Qm-824 | 25
g |
| Vinylacetat | 20
g |
| Acrylamid | 3,15
g |
| Diacetonacrylamid | 3,15
g |
| Polystyrol-Methacrylat-Makromer | 19,80
g |
| Benzoylperoxid | 0,65
g |
| Ethylacetat | 388
g |
-
BEISPIEL 4
-
Es wird eine Lösung aus einem Polyacrylatpolymer
mit einer Viskosität
von 200000 cP (mPa·s)
und mit einem gepfropften Polystyrol, das ein Molekulargewicht von
47000 aufweist, nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel 1 aus der folgenden
vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Isooctylacrylat | 134
g |
| Acrylsäure | 3
g |
| Qm-824 | 25
g |
| Vinylacetat | 20
g |
| Acrylamid | 3,15
g |
| Diacetonacrylamid | 3,15
g |
| Polystyrol-Methacrylat-Makromer | 30
g |
| Benzoylperoxid | 0,64
g |
| Ethylacetat | 372
g |
-
BEISPIEL 5
-
Es wird eine Lösung aus einem Polyacrylatpolymer,
die eine Viskosität
von 4700 cP (mPa·s)
nach dem Verdünnen
mit 150 g Ethylacetat hat sowie ein gepfropftes Polystyrol, das
ein Molekulargewicht von 47000 aufweist, hat, nach dem Verfahren
gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 134
g |
| Acrylsäure | 3
g |
| Qm-824 | 25
g |
| Vinylacetat | 20
g |
| Acrylamid | 3,15
g |
| Diacetonacrylamid | 3,15
g |
| Polystyrol-Methacrylat-Makromer | 35,64
g |
| Benzoylperoxid | 0,62
g |
| Ethylacetat | 368
g |
-
BEISPIEL 6
-
Es wird eine Lösung aus einem Polyacrylatpolymer
mit einer Viskosität
von 11600 cP (mPa·s)
und mit einem gepfropften Poly-α-methylstyrol,
das ein Molekulargewicht von 6600 aufweist, nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 66,4
g |
| Acrylsäure | 1,48
g |
| Qm-824 | 12,34
g |
| Vinylacetat | 9,87
g |
| Acrylamid | 1,55
g |
| Diacetonacrylamid | 1,55
g |
| Poly-α-methylstyrol-Makromer | 2,62
g |
| Benzoylperoxid | 0,31
g |
| Ethylacetat | 181,4
g |
-
BEISPIEL 7
-
Es wird eine Lösung aus einem Polyacrylatpolymer
mit einer Viskosität
von 18000 cP (mPa·s)
und mit einem gepfropften Poly-α-methylstyrol,
das ein Molekulargewicht von 12100 aufweist, nach dem Verfahren
gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 51,1
g |
| Acrylsäure | 1,14
g |
| Qm-824 | 9,5
g |
| Vinylacetat | 7,6
g |
| Acrylamid | 1,2
g |
| Diacetonacrylamid | 1,2
g |
| Poly-α-methylstyrol-Makromer | 3,26
g |
| Benzoylperoxid | 0,24
g |
| Ethylacetat | 139,7
g |
-
BEISPIEL 8
-
Es wird ein Polyacrylatpolymer mit
einer Viskosität
von 1750 cP (mPa·s)
und mit einem gepfropften Poly-α-methylstyrol,
das ein Molekulargewicht von 30000 aufweist, nach dem Verfahren
gemäß dem Beispiel 1
aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 53,8
g |
| Acrylsäure | 1,2
g |
| Qm-824 | 10
g |
| Vinylacetat | 8
g |
| Acrylamid | 1,26
g |
| Diacetonacrylamid | 1,26
g |
| Poly-α-methylstyrol-Makromer | 7,92
g |
| Benzoylperoxid | 0,26
g |
| Ethylacetat | 88,6
g |
| Toluol | 59
g |
-
Nach dem Vermischen der oben stehenden
Polymere mit den perkutanen Penetrationsbeschleunigern lassen sich
viskoelastische Eigenschaften in Einklang mit den erwünschten
Limits erzielen. Sobald die Formulierung abgeschlossen ist, können die
Haftkleber auf jegliche Anzahl von Substratmaterialien (wie zum
Beispiel der Haut) mittels herkömmlicher
Vorrichtungen angebracht werden.
-
Bei Vermischen mit dem gewünschten
Beschleuniger in der passenden Menge sind die viskoelastischen Eigenschaften
derart, dass das Material gegenüber
Druck empfindlich ist und auf der Haut über einen langen Zeitraum eine
gute Haftung bietet. Die Basis für
die Bewertung der viskoelastischen Charakteristika der so erhaltenen
Zusammensetzung aus dem Beschleuniger und dem Polymer bildet die
Bestimmung des Lagermoduls (G'),
des Verlustmoduls (G''), und der Tangens δ (tan delta) – Werte über die
dynamisch – mechanische Analyse
in einem Frequenzbereich von 0,01 bis 100 rad/sec. Wünschenswerte
Parameter für
die Definition der Haftung auf der Haut über lange Zeiträume sind
die folgenden: G' bei
0,01 rad/sec von 5 × 103 dyn/cm2 bis 1 × 106 dyn/cm2, sowie
ein Tangens δ bei
0,01 rad/sec von 0,3 bis 0,8.
-
Die folgenden Beispiele sollen der
Erläuterung
der Vielseitigkeit dieser Haftklebersysteme dienen.
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BEISPIEL 9
-
Es wird ein Polyacrylatbasispolymer
mit einem gepfropften Polystyrol, das ein Molekulargewicht von 20000
aufweist, nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 275,3
g |
| CD
504 | 57,4
g |
| Polystyrol – Makromer | 16,4
g |
| Hydroxypropylmethacrylat | 32,5
g |
| Benzoylperoxid | 0,94
g |
| Ethylacetat | 439
g |
-
Das auf diese Weise gebildete Polyacrylat
wird anschließend
mit 20,1 g Isopropylmyristat als dem perkutanen Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
-
Sodann wird eine Probe in der Weise
hergestellt, dass die Lösung
auf eine silikonisierte PET-Folie zum Ablösen gegossen wird, um einen
nassen Film mit einer Dicke von 24 "mils" (0.6
mm) zu erhalten; danach wird er in einem Ofen mit 150°F (65°C) so lange
getrocknet, bis kein Lösungsmittel
mehr verblieben ist. Der getrocknete Haftkleber wird anschließend übereinander
gefaltet, bis ein flaches Stück
mit einer Dicke von 1,0 bis 1,5 mm ohne offenkundige Störstellen
erhalten wird.
-
Anschließend wird das flache Stück über die
dynamisch – mechanischen
Analyse auf einem Rheometrics RAA DMA unter Verwendung einer 12,5
mm Scheibe, die in einer Parallelplattenkonfiguration angeordnet ist,
ausgetestet. Die Probe wird unter Einsatz einer Frequenz im Bereich
von 0,01 to 100 rad/sec und 1% Spannung getestet.
-
Die Probe wird gemessen, wobei sich
die Werte G' bei
0,01 rad/sec und 1,2 × 104 dyn/cm2 und ein Tangens δ bei 0,01
rad/sec von 0,4 ergeben.
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BEISPIEL 10
-
Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
9 wird mit 20,1 g N,N-Diethyl-m-Toluamid (DEET) als Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
-
Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 4,5 × 104 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,3.
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BEISPIEL 11
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Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
9 wird mit 20,1 g Laurylalkohol als Penetrationsbeschleuniger vermischt.
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Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 3,6 × 104 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,30.
-
BEISPIEL 12
-
Es wird ein polymeres Basispolymer
mit einem gepfropften Polystyrol, das ein Molekulargewicht von 20000
aufweist, nach dem Verfahren gemäß dem Beispiel
1 aus der folgenden vorgelegten Chargenmenge hergestellt:
| Iso-octylacrylat | 77,8
g |
| Acrylsäure | 1,8
g |
| Acrylamid | 1,9
g |
| Diacetonacrylamid | 1,9
g |
| Polystyrol-Makromer | 5,5
g |
| Vinylacetat | 12,1
g |
| Ethylacetat | 154,0
g |
| Benzoylperoxid | 0,4
g |
-
Das Basispolymer wird anschließend mit
25,3 9 DEET als Penetrationsbeschleuniger vermischt.
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Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 1,0 × 105 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,32.
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BEISPIEL 13
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Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
12 wird hergestellt und mit 43,0 g DEET als Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
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Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 4,6 × 104 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,3.
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BEISPIEL 14
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Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
12 wird hergestellt und mit 25,3 grains Laurylalkohol als Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
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Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 5,9 × 104 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,39.
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BEISPIEL 15
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Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
12 wird hergestellt und mit 25,3 g Polysorbat 80 als Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
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Eine Probe wird hergestellt und wie
im Beispiel 9 getestet, mit dem gemessenen G' bei 0,01 rad/sec von 7,6 × 104 dyn/cm2 bei einem
Tangens δ von
0,31.
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BEISPIEL 16
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Das Basispolymer gemäß dem Beispiel
12 wird hergestellt und mit 43,0 g Isopropylmyristat als dem Penetrationsbeschleuniger
vermischt.
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Es wird eine Probe hergestellt und
gemäß dem Beispiel
9 getestet, mit dem gemessenen G' bei
0,01 rad/sec von 3,1 × 104 dyn/cm2 und einem
Tangens δ von
0,41.
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Der pharmakologisch aktive Wirkstoff,
der durch den Einsatz der Vorrichtung zur transdermalen Arzneistoff – Freigabe
verabreicht werden soll, wird in herkömmlicher Weise eingesetzt.
Geeignete Wirkstoffe schließen
solche mit ein, die mit dem Applikationssystem gemäß der vorliegenden
Erfindung kompatibel sind und nach einer perkutanen Verabreichung
den erwarteten Vorteil bieten. Derartige Wirkstoffe schließen, ohne eine
Beschränkung,
Antiinflammatoria, bakteriostatische Mittel, gegen Pilze gerichtete
Mittel sowie koronare Vasodilatoren mit ein. Beispielhaft für die geläufigsten
transdermal applizierten Wirkstoffen sind das Clonidin, Estradiol,
Nikotin, Nitroglycerin und Scopolazin (Scopolamin), wobei diese
Stoffe in transdermalen Vorrichtungen im Handel erhältlich sind.
Siehe die US-A-5
372 819 bezüglich
einer detaillierten Diskussion geeigneter, perkutan applizierter
Wirkstoffe.
