DE69631476T2 - Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat - Google Patents

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Li Li-Bovet
T. Michael RIEBE
Ignatius Loy Britto
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Arzneistoffe zur Behandlung von respiratorischen und nasalen Störungen werden häufig in Aerosolformulierungen durch den Mund oder durch die Nase verabreicht. Ein weithin verwendetes Verfahren zur Abgabe solcher Aerosolarzneistofformulierungen beinhaltet das Herstellen einer Suspensionsformulierung des Arzneistoffs als feinverteiltes Pulver in einem als Treibmittel bekannten verflüssigten Gas. Die Suspension wird ein einem versiegelten Behälter gelagert, der dem Druck standhalten kann, der erforderlich ist, um das Treibmittel als Flüssigkeit zu bewahren. Die Suspension wird durch Auslösung eines Dosierventils verteilt, das am Behälter befestigt ist.
  • Ein Dosierventil kann konstruiert werden, um durchgehend eine feste, vorher festgelegte Masse der Arzneistofformulierung bei jeder Auslösung freizusetzen. Wenn die Suspension aus dem Behälter durch das Dosierventil durch den hohen Dampfdruck des Treibmittels getrieben wird, verdampft das Treibmittel schnell, wodurch eine sich schnell bewegende Wolke sehr feiner Teilchen aus der Arzneistofformulierung zurückbleibt. Diese Wolke von Teilchen wird in die Nase oder den Mund des Patienten durch eine Kanalisierungsvorrichtung wie einen Zylinder oder einen offenendigen Konus gerichtet. Gleichzeitig mit der Auslösung des Aerosoldosierventils inhaliert der Patient die Arzneistoffteilchen in die Lungen oder Nasenhöhle. Systeme zur Abgabe von Arzneistoffen auf diese Weise sind als "Dosierinhalatoren" ("metered dose inhalers", MDIs) bekannt. Siehe Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) für einen allgemeinen Hintergrund über diese Therapieform.
  • Patienten vertrauen häufig auf eine Medikation, die durch MDIs zur schnellen Behandlung von respiratorischen Störungen abgegeben werden, die beeinträchtigend und in manchen Fällen sogar lebensbedrohend sind. Daher ist es wesentlich, daß die vorgeschriebene Dosis der Aerosolmedikation, die an den Patienten übertragen wird, durchgehend die Spezifikationen erfüllt, die vom Hersteller angegeben werden, und mit den Erfordernissen der FDA und anderer Zulassungsbehörden übereinstimmt. D.h. jede Dosis in der Dose muß innerhalb enger Toleranzen die gleiche sein.
  • Einige Aerosolarzneistoffe neigen dazu, an den Innenoberflächen, d.h. Wänden der Dose, Ventile und Deckel, des MDI zu haften. Dies kann dazu führen, daß der Patient signifikant weniger als die vorgeschriebene Menge des Arzneistoff bei jeder Auslösung des MDI erhält. Das Problem ist besonders akut bei Hydrofluoralkan (ebenfalls einfach bekannt als "Fluorkohlenstoff"-Treibmittelsysteme, z.B. P134a und P227, die in den vergangenen Jahren entwickelt wurden, um Chlorfluorkohlenstoffe wie P11, P114 und P12 zu ersetzen).
  • Wir haben gefunden, daß das Beschichten der inneren Dosenoberflächen von MDIs mit einem Fluorkohlenstoffpolymer das Problem der Arzneistoffhaftung oder -abscheidung an den Dosenwänden signifikant reduziert oder im wesentlichen ausräumt und somit eine gleichmäßige Übertragung von Medikation in Aerosolform aus dem MDI sicherstellt.
  • EP 0642992 offenbart Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, die in Verbindung mit Kanistern verwendet werden, die mit Fluorpolymer beschichtet sind, insbesondere mit PTFE.
  • wO 94/03153 offenbart bestimmte tensidfreie Aerosolformulierungen, die Beclomethasondipropionat enthalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Dosierinhalator, dessen metallische Innenoberflächen teilweise oder vollständig mit einer Polymermischung beschichtet sind, die ein oder mehrere Fluorkohlenstoffpolymere in Kombination mit ein oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren umfaßt, zur Abgabe einer Inhalationsarzneistofformulierung, die Beclomethasondipropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon und ein Fluorkohlenstofftreibmittel, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln oder einem oder mehreren Hilfsstoffen umfaßt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Dosierinhalator" oder "MDI" bezeichnet eine Einheit, die eine Dose, einen aufgequetschten Deckel, der die Öffnung der Dose bedeckt, und ein Arzneistoffdosierventil umfaßt, das sich im Deckel befindet, während der Begriff "MDI-System" ebenfalls eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung einschließt. Der Begriff "MDI-Dose" bezeichnet den Behälter ohne den Decke und das Ventil. Der Begriff "Arzneistoffdosierventil" oder "MDI-Ventil" bezeichnet ein Ventil und seine verbundenen Mechanismen, das eine vorher festgelegte Menge der Arzneistofformulierung aus einem MDI bei jeder Auslösung überträgt. Die Kanalisierungsvorrichtung kann z.B. eine Auslösevorrichtung für das Ventil und einen zylindrischen oder konusartigen Durchgang umfassen, durch den Medikament aus der gefüllten MDI-Dose über das MDI-Ventil auf die Nase und den Mund eines Patienten übertragen werden kann, z.B. einen Mundstückauslöser. Die Beziehung der Teile eines typischen MDI wird in US-PS 5 261 538 erläutert.
  • US-PS 3 312 590 lehrt eine entzündungshemmende Steroidverbindung, die unter der chemischen Bezeichnung 9-Chlor-11D,17,21-trihydroxy-l6fi-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-dipropionat und unter der generischen Bezeichnung "Beclomethasondipropionat" bekannt ist. Becolmethasondipropionat in Aerosolform wurde von der medizinischen Gemeinschaft als nützlich in der Behandlung von Asthma akzeptiert und wird unter den Marken "Beclovent", "Becotide" und "Beconase" vermarktet.
  • Der Begriff "Arzneistofformulierung" bezeichnet Beclomethasondipropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, wie anderen entzündungshemmenden Mitteln, Analgetika oder anderen respiratorischen Arzneistoffen, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Der Begriff "Hilfsstoffe" wie hier verwendet bezeichnet chemische Mittel mit wenig oder keiner pharmakologischen Aktivität (für die verwendeten Mengen), die aber die Arzneistofformulierung oder die Leistung des MDI-Systems verstärken. Z.B. schließen Hilfsstoffe ein, aber sind nicht beschränkt auf Tenside, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe, Antioxidantien, aggregationsverhindernde Mittel und Co-Solventien, z.B. Ethanol und Diethylether.
  • Geeignete Tenside sind allgemein auf diesem Gebiet bekannt, z.B. diejenigen Tenside, die in EP-A-O 327 777 offenbart werden. Die Menge des eingesetzten Tensid ist wünschenswert im Bereich von 0,0001 bis 50 % G/G relativ zum Arzneistoff, insbesondere 0,05 bis 5 % G/G. Ein besonders nützliches Tensid ist 1,2-Di[7-(F-Hexyl)hexanoyl]-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethylethanolamin, ebenfalls bekannt als 3,5,9-Trioxa-4-phosphadocosan-laminium-17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluor-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluor-l-oxotridecyl)oxy]-4-hyxdroxy-N,N,N-trimethyl-10-oxo-inneres Salz-4-oxid.
  • Ein polares Co-Solvens, wie aliphatische C2-6-Alkohole und Polyole, z.B. Ethanol, Isopropanol und Propylenglykol, und bevorzugt Ethanol, kann in der Arzneistofformulierung in der gewünschten Menge eingeschlossen werden, entweder als einziger Hilfsstoff oder zusätzlich zu anderen Hilfsstoffen wie Tensiden. Geeignet kann die Arzneistofformulierung 0,01 bis 5 % G/G, auf Basis des Treibmittels, eines polaren Co-Solvens, z.B. Ethanol, enthalten, bevorzugt 0,1 bis 5 % G/G, z.B. 0,1 bis 1 % G/G.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die Arzneistofformulierung zur Verwendung in der Erfindung nach Wunsch Beclomethasondipropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon) in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln enthalten kann. Solche Medikamente können aus jedem geeigneten Arzneistoff ausgewählt werden, der nützlich in der Inhalationstherapie ist. Geeignete Medikamente können somit z.B. aus Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Angina-Zubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketofifen oder Nedocromil; infektionsverhindernden Mitteln, z.B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z.B. Fluticason (z.B. das Propionat), Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Salbutamol, Salmeterol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen und Peptiden, z.B. Insulin oder Glucagon, ausgewählt werden. Es wird für einen Fachmann klar sein, daß die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren.
  • Besonders bevorzugte Arzneistofformulierungen enthalten Beclomethasondipropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon) in Kombination mit einem Bronchodilatator wie Salbutamol (z.B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder Salmeterol (z.B. als Xinafoatsalz).
  • Hier verwendete "Treibmittel" bezeichnen pharmakologisch inerte Flüssigkeiten mit Siedepunkten von ca. Raumtemperatur (25°C) bis ca. –25°C, die einzeln oder in Kombination einen hohen Dampfdruck bei Raumtemperatur ausüben. Bei Auslösung des MDI-Systems zwingt der hohe Dampfdruck des Treibmittels im MDI eine abgemessene Menge der Arzneistofformulierung durch das Dosierventil hinaus, dann verdampft das Treibmittel sehr schnell, wodurch die Arzneistoffteilchen dispergiert werden. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Treibmittel sind niedrigsiedende Fluorkohlenstoffe; insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ebenfalls bekannt als "Treibmittel 134a" oder "P134a", und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, ebenfalls bekannt als "Treibmittel 227" oder "P 227".
  • Arzneistofformulierungen zur Verwendung in der Erfindung können frei oder im wesentlichen frei von Formulierungshilfsstoffen sein, z.B. von Tensiden und Co-Solventien etc. Solche Arzneistofformulierungen sind vorteilhaft, da sie im wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als hilfsstoffhaltige Formulierungen sein können. So besteht eine bevorzugte Arzneistofformulierung im wesentlichen aus Beclomethasondipropionat (oder einem physiologisch akzeptablen Solvat davon), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, insbesondere Salbutamol (oder ein physiologisch akzeptablen Salz davon), und einem Fluorkohlenstofftreibmittel. Bevorzugte Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Am häufigsten sind die MDI-Dose und der MDI-Deckel aus Aluminium oder einer Aluminiumlegierung, obwohl andere Metalle, die durch die Arzneistofformulierung nicht beeinträchtigt werden, wie rostfreier Stahl, eine Kupferlegierung oder Weißblech, verwendet werden können. Ein MDI kann ebenfalls aus Glas oder Kunststoff hergestellt werden. Bevorzugt sind jedoch die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten MDI-Dosen aus Aluminium oder einer Legierung daraus. Vorteilhaft können verfestigte Aluminium- oder Aluminiumlegierungs-MDI-Dosen eingesetzt werden. Solche verfestigten MDI-Dosen können den besonders beanspruchenden Beschichtungs- und Härtungsbedingungen standhalten, z.B. besonders hohen Temperaturen, die für bestimmte Fluorkohlenstoffpolymere erforderlich sein können. Verfestigte MDI-Dosen, die eine reduzierte Tendenz zur Verformung unter hohen Temperaturen haben, schließen MDI-Dosen ein, die Seitenwände und eine Basis mit erhöhter Dicke umfassen, und MDI-Dosen, die eine im wesentlichen ellipsoide Basis umfassen (was den Winkel zwischen den Seitenwänden und der Basis der Dose erhöht), anstelle der halbkugelförmigen Basis der standard mäßigen MDI-Dosen. MDI-Dosen mit einer ellipsoiden Basis bieten den weiteren Vorteil der Erleichterung des Beschichtungsverfahrens.
  • Das Arzneistoffdosierventil besteht im wesentlichen aus Teilen, die gewöhnlich aus rostfreiem Stahl, einem pharmakologisch inerten und treibmittelresistenten Polymer wie Acetal, Polyamid (z.B. Nylon®), Polycarbonat, Polyester, Fluorkohlenstoffpolymer (z.B. Teflon®) oder aus einer Kombination dieser Materialien hergestellt werden. Zusätzlich werden Dichtungen und "O"-Ringe aus verschiedenen Materialien (z.B. Nitrilkautschuke, Polyurethan, Acetylharz, Fluorkohlenstoffpolymere) oder anderen elastomeren Materialien in und um das Ventil eingesetzt.
  • Fluorkohlenstoffpolymere zur Verwendung in der Erfindung schließen Fluorkohlenstoffpolymere ein, die aus Vielfachen aus einer oder mehreren der folgenden monomeren Einheiten hergestellt werden: Tetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Vinyldienfluorid (PVDF) und chloriertes Ethylentetrafluorethylen. Fluorierte Polymere, die ein relativ hohes Verhältnis von Fluor zu Kohlenstoff haben, wie Perfluorkohlenstoff-Polymere, z.B. PTFE, PFA und FEP, sind bevorzugt.
  • Das fluorierte Polymer wird mit den nicht-fluorierten Polymeren, wie Polyamiden, Polyimiden, Polyethersulfonen, Polyphenylensulfiden und wärmehärtenden Amin-Formaldehyd-Harzen, vermischt. Die hinzugegebenen Polymere verbessern die Haftung der Polymerbeschichtung auf den Dosenwänden. Bevorzugte Polymermischungen sind PTFE/FEP/Polyamidimid, PTFE/Polyethersulfon (PES) und FEP-Benzoguanamin.
  • Besonders bevorzugte Beschichtungen sind Mischungen aus PTFE und Polyethersulfon (PES).
  • Fluorkohlenstoffpolymere werden unter Markennamen wie Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® und Neoflon® vermarktet. Qualitäten von Polymer schließen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-Polyamidimid DuPont 856P23485, FEP-Pulver DuPOnt 532 und PFA Hoechst 6900n ein. Die Beschichtungsdicke ist im Bereich von ca. 1 µm bis ca. 1 mm. In geeigneter Weise ist die Beschichtungsdicke im Bereich von ca. 1 µm bis ca. 100 µm, z.B. 1 bis 25 µm. Beschichtungen können in einer oder mehreren Auftragungen aufgebracht werden.
  • Bevorzugt sind die Mischungen zur Verwendung in der Erfindung auf MDI-Dosen aufgetragen, die aus Metall hergestellt sind, speziell MDI-Dosen, die aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellt sind.
  • Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z.B. mikronisierten) Arzneistoffs sollte so sein, um die Inhalation des im wesentlichen gesamten Arzneistoffs in die Lungen bei Verabreichung der Aerosolformulierung zu erlauben, und wird somit geringer als 100 µm sein, wünschenswert geringer als Mikrometer und insbesondere im Bereich von 1-10 µm, z.B. 1-5 µm.
  • Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert 0,005-10 % G/G, insbesondere 0,005-5 % G/G, speziell 0,01-1,0 % G/G des Arzneistoffs relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Dosierinhalator, dessen metallische Innenoberflächen teilweise oder vollständig mit einer Polymermischung aus einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren beschichtet sind, zum Verteilen einer Arzneistoffinhalationsformulierung, die Beclomethasondipropionat und ein Fluorkohlenstofftreibmittel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln und einem oder mehreren Hilfsstoffen umfaßt.
  • Eine besondere Formulierung zur Verwendung im Dosierinhalator der vorliegenden Erfindung umfaßt:
    • (a) Beclomethasondipropionatmonohydrat, wobei die Teilchengröße des im wesentlichen gesamten Monohydrats weniger als 20 µm beträgt;
    • (b) wenigstens 0,015 Gew.-% der Formulierung an Wasser zusätzlich zum Kristallwasser, das mit dem Monohydrat verbunden ist; und
    • (c) ein Fluorkohlenstofftreibmittel.
  • Solche Aerosolformulierungen enthalten wünschenswert wenigstens 0,015 Gew.-% (z.B. 0,015 bis 0,1 %) der Formulierung an Wasser (ausschließlich des Kristallwassers, das mit dem Beclomethasondipropionatmonohydrat verbunden ist), bevorzugt wenigstens 0,02 %, z.B. 0,025 Gew.-% oder mehr von hinzugegebenen Wasser. Bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen enthalten wenigstens 0,026, z.B. 0,026 bis 0,08 Gew.-% Wasser zusätzlich zum Kristallwasser, das mit dem Beclomethasondipropionatmonohydrat verbunden ist. Gegebenenfalls kann ein Co-Solvens wie Ethanol in der Formulierung in der gewünschten Menge eingeschlossen werden. In geeigneter Weise kann die Formulierung 0,05 bis 3,0 % G/G, auf Basis des Treibmittels, eines polaren Co-Solvens wie Ethanol enthalten. Bevorzugt ist das Fluorkohlenstofftreibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Weitere Arzneistofformulierungen zur Verwendung in der Erfindung sind frei oder im wesentlichen frei von Tensiden. So umfaßt eine weitere Formu lierung oder besteht im wesentlichen aus Beclomethasondipropionat oder einem physiologisch akzeptablen Solvat davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mittel, einem Fluorkohlenstofftreibmittel und 0,01 bis 0,05 % G/G, auf Basis des Treibmittels, eines polaren Co-Solvens wie Ethanol, wobei die Formulierung frei von Tensid ist. Bevorzugt ist das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan, obwohl Mischungen daraus ebenfalls verwendet werden können.
  • Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein MDI, dessen Innenoberflächen, z.B. metallische Oberflächen, teilweise oder im wesentlichen vollständig mit gemischten Fluorpolymer-Harzsystemen, wie PTFE-PES, mit oder ohne eine angemessene Beschichtung aus Polyamidimid oder Polyethersulfon zur Verteilung einer Arzneistofformulierung wie hier definiert beschichtet sind. Bevorzugt ist die MDI-Dose aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellt.
  • Das MDI kann durch die auf dem Gebiet der Metallbeschichtung bekannten Mittel beschichtet werden. Z.B. kann ein Metall, wie Aluminium oder rostfreier Stahl, als Coil-Vorrat vorbeschichtet und vor dem Stanzen oder Ziehen in die Dosenform gehärtet werden. Dieses Verfahren ist zur großvolumigen Produktion aus zwei Gründen gut geeignet. Zuerst ist das Gebiet der Beschichtung von Coil-Vorrat gut entwickelt, und verschiedene Hersteller können Metallcoil-Vorrat mit hohem Gleichförmigkeitsstandard und in einem großen Bereich von Dicken maßbeschichten. Zweitens kann der vorbeschichtete Vorrat mit hohen Geschwindigkeiten und hoher Präzision durch im wesentlichen die gleichen Verfahren gestanzt oder gezogen werden, die zum Stanzen oder Ziehen von unbeschichtetem Vorrat verwendet werden.
  • Andere Techniken zum Erhalt beschichteter Dosen bestehen in der elektrostatischen Trockenpulverbeschichtung oder im Besprühen vorgebildeter MDI-Dosen von innen mit Formulierungen aus der fluorierten Beschichtungspolymermischung und anschließendes Härten. Die vorgeformten MDI-Dosen können ebenfalls in die Beschichtungsformulierung aus Fluorkohlenstoffpolymerischung getaucht und gehärtet werden, um somit innen und außen beschichtet zu werden. Die Formulierung aus Fluorkohlenstoffpolymermischung kann ebenfalls in die MDI-Dose gegossen und dann herausgegossen werden, wodurch die Innenseiten mit der Polymerbeschichtung zurückbleiben. Zweckmäßig werden zur Herstellungserleichterung vorgeformte MDI-Dosen mit der fluorierten Polymermischung sprühbeschichtet.
  • Die Fluorkohlenstoffpolymermischung kann ebenfalls in situ auf den Dosenwänden unter Verwendung der Plasmapolymerisation der Fluorkohlenstoffmonomere gebildet werden.
  • Die angemessene Härtungstemperatur hängt von der gewählten Fluorkohlenstoffpolymermischung für die Beschichtung und dem eingesetzten Beschichtungsverfahren ab. Jedoch sind für die Coil-Beschichtung und die Sprühbeschichtung Temperaturen über dem Schmelzpunkt des Polymers typischerweise erforderlich, z.B. ca. 50°C oberhalb des Schmelzpunktes für bis zu ca. 20 Minuten, wie ca. 5 bis 10 Minuten, z.B. ca. 8 Minuten oder nach Bedarf. Für die oben genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Fluorkohlenstoffpolymermischungen sind Härtungstemperaturen im Bereich von ca. 300 bis ca. 400°C, z.B. 350 bis 380°C, geeignet. Für die Plasmapolymerisation können typischerweise Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis ca. 100°C eingesetzt werden.
  • Die hier gelehrten MDIs können durch Verfahren dieses Fachs hergestellt werden (siehe z.B. Byron, oben, und US-PS 5 345 980 ), wobei herkömmliche Dosen gegen die mit einem fluorierten Polymer beschichteten ausgetauscht werden. D.h. Beclomethasondipropionat und andere Komponenten der Formulierung werden in eine mit einem fluorierten Polymer beschichtete Aerosoldose gefüllt. Die Dose wird dann mit einer Deckelanordnung ausgestattet, die auf gequetscht wird. Die Suspension des Arzneistoffs im Fluorkohlenstofftreibmittel in flüssiger Form kann durch das Dosierventil eingeführt werden, wie es in US-PS 5 345 980 gelehrt wird.
  • Die hier gelehrten MDIs mit aus Fluorkohlenstoffpolymermischung beschichtetem Inneren können in der medizinischen Praxis in einer ähnlichen Weise wie nicht-beschichtete MDIs verwendet werden, die sich jetzt in der klinischen Verwendung befinden. Jedoch sind die hier gelehrten MDIs besonders nützlich, um inhalierte Arzneistofformulierungen mit Hydrofluoralkan-Fluorkohlenstoff-Treibmitteln wie 134a mit wenig oder im wesentlichen keinem Hilfsstoff zu enthalten und abzugeben, die dazu neigen, sich an den Innenwänden und Teilen des MDI-Systems abzuscheiden oder daran zu haften. In bestimmten Fällen ist es vorteilhaft, einen Inhalationsarzneistoff mit im wesentlichem keinem Hilfsstoff abzugeben, z.B. wenn der Patient allergisch gegen einen Hilfsstoff sein kann oder der Arzneistoff mit einem Hilfsstoff reagiert.
  • MDIs, die die oben beschriebenen Formulierungen enthalten, MDI-Systeme und die Verwendung solcher MDI-Systeme zur Behandlung von respiratorischen Störungen, z.B. Asthma, umfassen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einzelbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 68 mg mikronisiertem Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 6,1 mg Wasser und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 2
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 68 mg mikronisiertem Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 6,1 mg Wasser und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 3
  • 0,46 mm dickes Standardaluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht und eine Suspension aus ca. 68 mg mikronisiertem Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 6,1 mg Wasser und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 4
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einzelbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Dieses Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht und ca. 68 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 182 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 5
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Dieses Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht und ca. 68 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 182 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 6
  • 0,46 mm dickes Standardaluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht, und ca. 68 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 182 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 7
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einzelbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Diesen Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht und ca. 13,6 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionat in ca. 107 mg Ethanol und ca. 21,4 g P227 wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 8
  • Standardmäßige 12,5 ml-MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Anbieters gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 µm und ca. 20 µm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht, und ca. 13,6 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionat in ca. 107 mg Ethanol und ca. 21,4 g P227 wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 9
  • 0,46 mm dickes Standardaluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden aufgequetscht, und ca. 13,6 mg mikronisiertes Beclomethasondipropionat in ca. 107 mg Ethanol und ca. 21,4 g P227 wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiele 10-12
  • Beispiele 1 bis 3 werden wiederholt, außer daß 24 mg Salbutamol als freie Base oder ein äquivalentes Gewicht von Salz, z.B. Sulfat, mit ca. 12 mg Beclomethasondipropionatmonohydrat in ca. 364 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a durch das Ventil eingefüllt wird.
  • Die Dosisübertragung aus den MDIs, getestet unter simulierten Verwendungsbedingungen, wird als konstant festgestellt, verglichen mit Kontroll-MDIs, die in unbeschichtete Dosen gefüllt sind, die eine signifikante Abnahme der übertragenen Dosis während der Verwendung aufweisen.

Claims (22)

  1. Dosierinhalator, dessen Innenoberflächen teilweise oder vollständig mit einer Polymermischung beschichtet sind, die ein oder mehrere Fluorkohlenstoffpolymere in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren umfasst, zur Abgabe einer Inhalationsarzneistofformulierung, die Beclomethasondipropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon und ein Fluorkohlenstofftreibmittel, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln oder einem oder mehreren Hilfsstoffen umfasst.
  2. Inhalator gemäss Anspruch 1, der die Arzneistofformulierung enthält.
  3. Inhalator gemäss Anspruch 2, worin die Arzneistofformulierung ferner ein Tensid umfasst.
  4. Inhalator gemäss Anspruch 2 oder 3, worin die Arzneistofformulierung ferner ein polares Cosolvens umfasst.
  5. Inhalator gemäss Anspruch 2, worin die Arzneistofformulierung 0,01 bis 5 % G/G eines polaren Cosolvens auf Basis des Gewichts des Treibmittels umfasst, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist.
  6. Inhalator gemäss Anspruch 4 oder 5, worin das polare Cosolvens Ethanol ist.
  7. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, worin die Arzneistofformulierung Beclomethasondipropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon in Kombination mit Salmeterol oder Salbutamol oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon umfasst.
  8. Inhalator gemäss Anspruch 2, worin die Arzneistofformulierung (a) Beclomethasondipropionatmonohydrat, worin die Teilchengrösse des im wesentlichen gesamten Monohydrats weniger als 20 µm beträgt; (b) wenigstens 0,15 Gew.% der Formulierung an Wasser zusätzlich zum mit dem Monohydrat verbundenen Kristallwasser; und (c) ein Fluorkohlenstofftreibmittel umfasst.
  9. Inhalator gemäss Anspruch 8, worin die Formulierung ferner 0,05 bis 3 % G/G eines polaren Cosolvens auf Basis des Treibmittels umfasst. 10. Inhalator gemäss Anspruch 9, worin das polare Cosolvens Ethanol ist.
  10. Inhalator gemäss Anspruch 2, worin die Arzneistofformulierung im wesentlichen aus Beclomethasondipropionat oder einem physiologisch akzeptablen Solvat davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, einem Fluorkohlenstofftreibmittel und, bezogen auf das Treibmittel, 0,01 bis 5 % G/G eines polaren Cosolvens besteht, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist.
  11. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 2 bis 11, worin das Fluorkohlenstofftreibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus ist.
  12. Inhalator gemäss Anspruch 12, worin das Fluorkohlenstofftreibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
  13. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, der eine aus Metall hergestellte Dose umfasst, worin die metallischen Innenoberflächen teilweise oder vollständig beschichtet sind.
  14. Inhalator gemäss Anspruch 14, worin das Metall Aluminium oder eine Legierung daraus ist.
  15. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 15, worin das Fluorkohlenstoffpolymer ein Perfluorkohlenstoffpolymer ist.
  16. Inhalator gemäss Anspruch 16, worin das Fluorkohlenstoffpolymer aus PTFE, PFA, FEP und Mischungen daraus ausgewählt ist.
  17. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, worin das Fluorkohlenstoffpolymer in Kombination mit einem Nicht-Fluorkohlenstoffpolymer ist, das aus Polyamid, Polyimid, Polyamidimid, Polyethersulfon, Polyphenylensulfid und wärmehärtenden Amin-Formaldehyd-Harzen ausgewählt ist.
  18. Inhalator gemäss Anspruch 18, worin das Fluorkohlenstoffpolymer in Kombination mit einem Nicht-Fluorkohlenstoffpolymer und Polyethersulfon ist.
  19. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, worin die Polymermischung PTFE und Polyethersulfon ist.
  20. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Polymermischung PTFE/FEP/Polyamidimid ist.
  21. Inhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Polymermischung FEP-Benzoguanamin ist.
  22. Dosierinhalatorsystem, das einen Dosierinhalator gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21 umfasst, der in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung zur oralen oder nasalen Inhalation der Arzneistofformulierung eingepasst ist.
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