DE69631881T2 - Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/022—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from an adenovirus
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- 1. Bereich der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betritt im Allgemeinen Verfahren und Zusammensetzungen für die Trockenpulverformulierung von Arzneimitteln, einschließlich Makromolekülen, zur pulmonalen Verabreichung.
- Über die Jahre sind bestimmte Arzneimittel in Zusammensetzungen verkauft worden, welche geeignet sind zum Bilden einer Arzneimitteldispersion zur oralen Inhalation (pulmonale Verabreichung), um verschiedene Zustände bei Menschen zu behandeln. Derartige Arzneimittelzusammensetzungen zur pulmonalen Verabreichung sind so gestaltet, dass sie zugeführt bzw. verabreicht werden durch Inhalation einer Arzneimitteldispersion durch den Patienten, sodass das aktive Arzneimittel in der Dispersion die Lunge erreichen kann. Es ist gefunden worden, dass bestimmte Arzneimittel, die der Lunge zugeführt werden, leicht durch die Alveolenregion direkt in den Blutkreislauf absorbiert werden. Pulmonale Verabreichung ist besonders vielversprechend für die Zuführung von Makromolekülen (Proteine, Polypeptide und Nukleinsäuren), welche schwierig über andere Verabreichungswege zuzuführen sind. Derartige pulmonale Verabreichung bzw. Zuführung kann sowohl für systemische Zuführung als auch für lokale Zuführung effektiv sein, um Erkrankungen der Lunge zu behandeln.
- Pulmonale Arzneimittelverabreichung kann an sich erreicht werden durch verschiedene Ansätze, einschließlich Flüssigvernebler, Dosisinhalationsgeräte auf Aerosolbasis (MDI) und Trockenpulverdispersionsvorrichtungen. MDIs auf Aerosolbasis verlieren ihre Bevorzugung da sie auf der Verwendung von Chlorfluorkohlenstoffen (CFC) beruhen, welche aufgrund ihrer nachteiligen Wirkung auf die Ozonschicht verboten werden. Trockenpulverdispersionsvorrichtungen, welche nicht auf CFC-Aerosoltechnologie beruhen, sind vielversprechend für die Zuführung von Arzneimitteln, welche leicht als Trockenpulver formuliert werden können. Viele ansonsten labile Makromoleküle können stabil als lyophilisierte oder sprühgetrocknete Pulver als solche oder in Kombination mit geeigneten Pulverträgern aufbewahrt werden. Die Fähigkeit zum Zuführen pharmazeutischer Zusammensetzungen als Trockenpulver ist jedoch unter bestimmten Hinsichten problematisch. Die Dosis vieler pharmazeutischer Zusammensetzungen ist häufig kritisch, sodass es erforderlich ist, dass ein Trockenpulverzuführungssystem bzw. Trockenpulververabreichungssystem in der Lage ist, exakt, präzise und verlässlich die vorgesehene Menge Arzneimittel zuzuführen. Darüber hinaus sind viele pharmazeutische Zusammensetzungen sehr teuer. Daher ist die Fähigkeit effektiv die Trockenpulver mit einem minimalen Verlust von Arzneimittel zuzuführen, kritisch. Es ist ebenfalls wesentlich, dass das Pulver leicht dispergierbar ist vor Inhalation durch den Patienten, um angemessene Verteilung und systemische Absorption sicherzustellen.
- Ein besonders vielversprechender Ansatz für die pulmonale Verabreichung eines Trockenpulverarzneimittels verwendet eine Handvorrichtung mit einer Handpumpe zum Bereitstellen einer Druckgasquelle. Das Druckgas wird plötzlich durch eine Pulverdispersionsvorrichtung, wie etwa eine Venturi-Düse, freigesetzt und das dispergierte Pulver für die Inhalation des Patienten verfügbar gemacht. Obwohl in vielerlei Hinsicht vorteilhaft, sind derartige Handvorrichtungen problematisch hinsichtlich einer Vielzahl anderer Aspekte. Die zugeführten Teilchen sind weniger als 10 μm in ihrer Größe, üblicherweise im Bereich von 1 μm bis 5 μm, wodurch Pulverhandhabung und -dispersion schwieriger wird als mit größeren Teilchen. Die Probleme werden verschärft durch die relativ kleinen Volumina Druckgas, welche unter Verwendung handbetriebener Pumpen verfügbar sind. Im Besonderen sind Venturi-Dispersionsvorrichtungen ungeeignet für schwierig zu dispergierende Pulver, wenn nur kleine Volumina Druckgas verfügbar sind. Eine andere Anforderung für Hand- und andere Pulververabreichungsvorrichtungen ist die Effizienz. Es ist wichtig, dass die Konzentration von Arzneimitteln in dem Gasbolus relativ hoch ist, um die Anzahl von Atmungen, die erforderlich ist, um eine Gesamtdosis zu erreichen, zu verringern. Die Fähigkeit zum Erreichen von sowohl angemessener Dispersion als auch kleinen dispergierten Volumina ist eine wesentliche technische Herausforderung, die im Einzelnen erfordert, dass jede Dosiseinheit der Pulverzusammensetzung leicht und verlässlich dispergierbar ist. Pulverförmige Zusammensetzungen, die Makromoleküle zur Inhalation umfassen, sind in WO 91/16038 und EP-A-611567 beschrieben.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden dispergierbare Trockenpulverzusammensetzungen auf Arzneimittelbasis bereitgestellt, einschließlich Verfahren zu ihrer Herstellung und Trockenpulverdispersionsvorrichtungen. Eine auf dispergierbarem Arzneimittel basierende Zusammensetzung ist eine solche, die einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 10 Gewichtsprozent (Gew.-%) Wasser, üblicherweise unter etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als etwa 3 Gew.-%; eine Teilchengröße von etwa 1,0 bis 5,0 μm mittleren Massedurchmesser (MMD), üblicherweise 1,0 bis 4,0 μm MMD, und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 μm MMD; eine verabreichte Dosis von etwa > 30%, üblicherweise > 40%, vorzugsweise > 50% und am bevorzugtesten > 60%; und eine Aerosolteilchengrößenverteilung von etwa 1,0 bis 5,0 μm mittlerem aerodynamischen Massedurchmesser (MMAD), üblicherweise 1,5 bis 4,5 μm MMAD und vorzugsweise 1,5 bis 4,0 μm MMAD, aufweist. Derartige Zusammensetzungen sind von einer Reinheit mit pharmazeutischer Qualität.
- BESCHREIBUNG SPEZIFISCHER AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Die vorliegende Erfindung basiert mindestens zum Teil auf den Dispergierbarkeitscharakteristika der Trockenpulverzusammensetzungen auf Arzneimittelbasis, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Die Dispergierbarkeitscharakteristika der vorliegenden Zusammensetzungen auf Arzneimittelbasis bedeuten, dass sie geeigneter zur Verwendung in pulmonalen Verabreichungsvorrichtungen sind als Zusammensetzungen, die durch andere Verfahren hergestellt sind. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind leicht aerosolisierbar und werden leicht absorbiert durch die Lungen eines Wirts, bei Zuführung durch einen Trockenpulverinhalator.
- DEFINITIONEN
- Bei der Interpretation der Ansprüche der verschiedenen Aspekte dieser Erfindung bestehen mehrere wichtige Definitionen, die beachtet werden sollten.
- Der Ausdruck "Dispergierbarkeit" oder "dispergierbar" bedeutet ein Trockenpulver mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 10 Gewichtsprozent (Gew.-%) Wasser, üblicherweise unter etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als etwa 3 Gew.-%; einer Teilchengröße von etwa 1,0 bis 5,0 μm mittlerem Massedurchmesser (MMD), üblicherweise 1,0 bis 4,0 μm MMD, und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 μm MMD; eine zugeführte bzw. verabreichte Dosis von etwa > 30%, üblicherweise > 40%, vorzugsweise > 50% und am bevorzugtesten > 60%; einer Aerosolteilchengrößenverteilung von etwa 1,0 bis 5,0 μm mittlerem aerodynamischen Massedurchmesser (MMAD), üblicherweise 1,5 bis 4,5 μm MMAD und vorzugsweise 1,5 bis 4,0 μm MMAD.
- Der Ausdruck "Pulver" bedeutet eine Zusammensetzung, die aus fein dispergierten Feststoffteilchen besteht, die freifließend sind und in der Lage sind, leicht in einer Inhalationsvorrichtung dispergiert und nachfolgend durch einen Menschen inhaliert zu werden, sodass die Teilchen die Lungen erreichen, um Penetration in die Alveolen zu erlauben. Daher wird das Pulver als "respirabel" bezeichnet. Vorzugsweise ist die mittlere Teilchengröße weniger als etwa 10 Mikrometer (μm) im Durchmesser, mit einer relativ einheitlichen sphärischen Formverteilung. Bevorzugter ist der Durchmesser weniger als etwa 7,5 μm und am bevorzugtesten weniger als etwa 5,0 μm. Üblicherweise ist die Teilchengrößenverteilung zwischen etwa 0,1 μm und etwa 5 μm im Durchmesser, insbesondere etwa 0,3 μm bis etwa 5 μm.
- Der Ausdruck "trocken" bedeutet, dass die Zusammensetzung einen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, sodass die Teilchen leicht in einer Inhalationsvorrichtung dispergierbar sind, um ein Aerosol zu bilden. Dieser Feuchtigkeitsgehalt ist im Allgemeinen unter etwa 10 Gewichtsprozent (Gew.-%) Wasser, üblicherweise unter etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als etwa 3 Gew.-%.
- Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" ist die Menge, die in der Zusammensetzung vorliegt, die erforderlich ist, um die gewünschte Menge Arzneimittel dem Menschen, der zu behandeln ist, bereitzustellen, um die erwartete physiologische Reaktion zu ergeben. Diese Menge wird für jedes Arzneimittel auf einer Fall-zu-Fall-Basis bestimmt. Richtlinien werden hier nachfolgend gegeben.
- Der Ausdruck "physiologisch wirksame Menge" ist diejenige Menge, die einem Menschen zugeführt wird, um die gewünschte palliative oder kurative Wirkung zu ergeben. Diese Menge ist spezifisch für jedes Arzneimittel und sein letztendlich bewährten Dosisgehalt. Richtlinien werden hier nachfolgend gegeben.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet, dass der Träger in den Lungen aufgenommen werden kann ohne wesentlich nachteilige toxikologische Wirkungen auf die Lungen.
- VERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN DER ERFINDUNG
- Ein Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer sprühgetrockneten, auf Arzneimittel basierenden, dispergierbaren Trockenpulverzusammensetzung zur pulmonalen Verabreichung, wobei die Zusammensetzung umfasst: eine therapeutisch wirksame Menge eines Makromoleküls und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) humanem Serumalbumin, (ii) Kohlenhydrate, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, Cyclodextrinen, Maltodextrinen, Raffinose und Alditolen, (iii) Aminosäuren und (iv) Polypeptiden, wobei das Verfahren umfasst:
Bereitstellen eines wässrigen Gemischs des Makromoleküls und des pharmazeutisch verträglichen Trägers und
Sprühtrocknen des Gemischs unter Bedingungen, die wirkungsvoll sind, um ein respirables Trockenpulver herzustellen, unter der Bedingung, dass das Molekül weder Insulin noch ein Interferon ist. - Ein anderer Aspekt der Erfindung ist eine dispergierbare, auf Arzneimittel basierende Trockenpulverzusammensetzung zur pulmonalen Verabreichung, welche durch das obige Verfahren erhältlich ist, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge Arzneimittel in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Im Allgemeinen sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet zur pulmonalen Verabreichung bzw. Zuführung, aufgrund ihrer Dispergierbarkeitscharakteristika. Derartige Zusammensetzungen waren im Stand der Technik bisher nicht bekannt. Im trockenen Zustand kann das Arzneimittel eine kristalline oder amorphe Form aufweisen. Einige Beispiele von Arzneimittelzusammensetzungen, die zur Formulierung in dispergierbare Trockenpulver geeignet sind, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Diese umfassen Arzneimittel auf Makromolekülbasis, wobei Interleukin-1-Rezeptor, Nebenschilddrüsenhormon (PTH-34), α-1-Antitrypsin, Calcitonine, Heparin mit niederem Molekulargewicht, Heparin und Nukleinsäuren bevorzugt sind.
- Eine therapeutisch wirksame Menge aktives Arzneimittel wird in der Zusammensetzung in Abhängigkeit von der biologischen Aktivität des verwendeten Arzneimittels und der erforderlichen Menge in einer Einheitsdosisform variieren. Da die vorliegenden Verbindungen dispergierbar sind, ist es sehr bevorzugt, dass sie in einer Einheitsdosisform auf eine Art hergestellt werden, die leichte Veränderung durch den Formulierenden und den Verbraucher erlaubt. Dies bedeutet im Allgemeinen, dass eine Einheitsdosis zwischen etwa 0,5 mg und 15 mg Gesamtmaterial in der Trockenpulverzusammensetzung, vorzugsweise zwischen etwa 2 mg und 10 mg sein wird. Im Allgemeinen wird die Menge Arzneimittel in der Zusammensetzung von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 99,0 Gew.-% variieren. Am bevorzugtesten wird die Zusammensetzung etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 97,0 Gew.-% Arzneimittel sein.
- Die Menge des pharmazeutisch verträglichen Trägers ist diejenige Menge, die erforderlich ist, um die notwendige Stabilität, Dispergierbarkeit, Konsistenz und Massecharakteristika bereitzustellen, um eine gleichmäßige pulmonale Verabreichung der Zusammensetzung an einen Menschen, der sie benötigt, sicherzustellen. Numerisch kann die Menge von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 99,95 Gew.-% sein, in Abhängigkeit von der Aktivität des zu verwendenden Arzneimittels. Vorzugsweise werden etwa 5 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% verwendet werden.
- Der Träger kann einer oder eine Kombination aus zwei oder mehreren pharmazeutischen Arzneimittelträgern sein, wird jedoch im Allgemeinen im Wesentlichen frei von "Penetrationsverstärkern" sein. Penetrationsverstärker sind oberflächenaktive Verbindungen, die Penetration eines Arzneimittels durch eine Schleimhautmembran oder Auskleidung fördern und sind zur Verwendung in intranasalen, intrarektalen und intravaginalen Arzneimittelformulierungen vorgeschlagen. Beispielhafte Penetrationsverstärker umfassen Gallensalze, z. B. Taurocholat, Glycocholat und Deoxycholat; Fusidate, z. B. Taurodehydrofusidat; und biokompatible Detergenzien, z. B. Tweene, Laureth-9 und dgl. Die Verwendung von Penetrationsverstärkern in Formulierungen für die Lunge ist jedoch im Allgemeinen nicht wünschenswert, da die epitheliale Blutbarriere in den Lungen durch derartige oberflächenaktive Verbindungen beeinträchtigt werden kann. Die Trockenpulverzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in den Lungen leicht absorbiert, ohne die Notwendigkeit Penetrationsverstärker zu verwenden.
- Die Typen pharmazeutischer Arzneimittelträger, die als Träger in dieser Erfindung geeignet sind, umfassen Stabilisierungsmittel, wie etwa Humanserumalbumin (HSA), Massemittel (bulking agents), wie etwa Kohlenhydrate, Aminosäuren und Polypeptide; pH-Einstellmittel oder Puffer; Salze, wie etwa Natriumchlorid; und dgl. Diese Träger können in einer kristallinen oder amorphen Form sein oder können ein Gemisch aus den beiden sein.
- Es ist gefunden worden, dass HSA besonders wertvoll als ein Träger ist, da es verbesserte Dispergierbarkeit liefert.
- Massemittel, die besonders wertvoll sind, umfassen kompatible Kohlenhydrate, Polypeptide, Aminosäuren oder Kombinationen davon. Geeignete Kohlenhydrate umfassen Monosaccharide, wie etwa Galactose, D-Mannose, Sorbose und dgl.; Disaccharide, wie etwa Lactose, Trehalose und dgl.; Cyclodextrine, wie etwa 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin; und Polysaccharide, wie etwa Raffinose, Maltodextrine, Dextrane und dgl.; Alditole, wie etwa Mannitol, Xylitol und dgl. Eine bevorzugte Gruppe von Kohlenhydraten umfasst Lactose, Trehalose, Raffinose, Maltodextrine und Mannitol. Geeignete Polypeptide umfassen Aspartam. Aminosäuren umfassen Alanin und Glycin, wobei Glycin bevorzugt ist.
- Additive, welche untergeordnete Komponenten der Zusammensetzung dieser Erfindung sind, können enthalten sein zur Konformationsstabilität während dem Sprühtrocknen und zum Verbessern der Dispergierbarkeit des Pulvers. Diese Additive umfassen hydrophobe Aminosäuren wie etwa Tryptophan, Tyrosin, Leucin, Phenylalanin und dgl.
- Geeignete pH-Wert-Einstellungsmittel oder Puffer umfassen organische Salze, die hergestellt sind aus organischen Säuren und Basen, wie etwa Natriumcitrat, Natriumascorbat und dgl.; Natriumcitrat ist bevorzugt.
- Die Einheitsdosisform, das Behandlungsverfahren und das Verfahren zur Herstellung dieser Erfindung werden hier nachfolgend beschrieben.
- Einheitsdosisform
- Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist eine Einheitsdosisform zur pulmonalen Verabreichung von dispergierbaren, auf Arzneimittel basierenden Trockenpulverzusammensetzungen, wobei die Dosisform ein Einheitsdosisaufnahmebehältnis umfasst, enthaltend eine Trockenpulverzusammensetzung auf Arzneimittelbasis, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- In dieser Hinsicht der Erfindung wird die Zusammensetzung dieser Erfindung (wie hier zuvor diskutiert) innerhalb eines geeigneten Dosisaufnahmebehältnisses in einer Menge eingebracht, die ausreichend ist, um einen Menschen mit Arzneimittel für eine Einheitsdosisbehandlung zu versorgen. Das Dosisaufnahmebehältnis ist ein solches, das in eine geeignete Inhalationsvorrichtung passt, um die Aerosolisierung der Trockenpulverzusammensetzung auf Arzneimittelbasis durch Dispersion in einen Gasstrom zum Bilden eines Aerosols und dann Einfangen des so erzeugten Aerosols in einer Kammer erlaubt, die ein Mundstück aufweist, das zur nachfolgenden Inhalation durch einen Menschen, der eine Behandlung benötigt, aufweist. Ein solches Dosisaufnahmebehältnis umfasst jedes Behältnis, das die Zusammensetzung aufnimmt, welches in der Technik bekannt ist, wie etwa Gelatine- oder Kunststoffkapseln mit einem entfernbaren Teil, der es erlaubt, dass ein Gasstrom (z. B. Luft) in das Behältnis gerichtet wird, um die Trockenpulverzusammensetzung zu dispergieren. Derartige Behältnisse sind beispielhaft dargestellt durch diejenigen, die in den U.S. Patenten 4,227,522, veröffentlicht am 14. Oktober 1980; 4,192,304, veröffentlicht am 11. März 1980; und 4,105,027, veröffentlicht am 8. August 1978, gezeigt sind. Geeignete Behältnisse umfassen auch diejenigen, die in Verbindung mit dem Marken-Pulverinhalator Glaxo's Ventolin Rotohaler oder dem Marken-Pulverinhalator Fison's Spinhaler verwendet werden. Ein anderes Einheitsdosisbehältnis, welches eine überlegene Feuchtigkeitsbarriere liefert wird aus einem Aluminiumfoliekunststofflaminat gebildet. Das Pulver auf Arzneimittelbasis wird bezüglich des Gewichts oder Volumens in die Vertiefung der formbare Folie eingefüllt und hermetisch mit einem Überzugsfolienkunststofflaminat verschlossen. Ein solcher Behälter zur Verwendung mit einer Pulverinhalationsvorrichtung ist im U.S. Patent 4,778,054 beschrieben und wird mit dem Glaxo's Diskhaler® verwendet (U.S. Patente 4,627,432; 4,811,731; und 5,035,237).
- Medikamente zur Behandlung eines Krankheitszustands
- Die Trockenpulver der Erfindung sind geeignete Medikamente zur Behandlung eines Zustands, der auf Behandlung durch ein betreffendes Arzneimittel anspricht, wobei die Behandlung pulmonale Verabreichung an einen Menschen, der sie benötigt, einer physiologisch wirksamen Menge einer dispergierbaren Trockenpulverzusammensetzung auf Arzneimittelbasis umfasst, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Die Zustände, die durch diese Zusammensetzungen behandelt werden können, sind in Tabelle 1 beschrieben.
- Die physiologisch wirksame Menge, die erforderlich ist, um einen bestimmten Zustand oder einen bestimmten Krankheitszustand zu behandeln, wird abhängen von dem Individuum, dem Zustand, der Behandlungsdauer, dem Behandlungsablauf, dem Arzneimitteltyp und anderen Faktoren, kann jedoch durch den Fachmann in der Medizintechnik leicht bestimmt werden.
- Es wird derzeit angenommen, dass die effektive Absorption einer Trockenpulverzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung durch einen Wirt aus einer raschen Auflösung in der ultradünnen (< 0,1 (m)) Fluidschicht der Alveolenauskleidung der Lunge resultiert. Die Teilchen der vorliegenden Erfindung haben demgemäß eine mittlere Größe, die von 10- bis 50-fach größer ist als die Lungenfluidschicht, wodurch es unerwartet wird, dass die Teilchen gelöst werden und das Arzneimittel systemisch auf eine schnelle Art zur entweder lokalen Lungen- oder systemischen Behandlung absorbiert werden. Ein Verständnis des genauen Mechanismus ist jedoch nicht erforderlich zum Durchführen der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben ist.
- Die aerolisierten Trockenpulver auf Arzneimittelbasis dieser Erfindung sind besonders geeignet anstelle einer parenteralen Verabreichung bzw. Zuführung. Daher werden die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besonders wertvoll bei chronischen Behandlungsprotokollen, worin ein Patient sich selbst medikamentieren kann. Der Patient kann eine gewünschte Dosis durch Inhalieren einer geeigneten Menge Arzneimittel, wie gerade beschrieben, erreichen. Die Wirksamkeit der systemischen Zuführung über das Verfahren, wie gerade beschrieben, wird typischerweise im Bereich von etwa 15 % bis 50% sein.
- Verfahren zum Aerolisieren des Pulvers
- Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Aerolisieren einer Trockenpulverzusammensetzung auf Arzneimittelbasis, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Arzneimittel in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Verfahren Dispergieren einer Menge der Trockenpulverzusammensetzung in einem Gasstrom, um ein Aerosol zu bilden, und Einfangen des Aerosols in einer Kammer mit einem Mundstück zur nachfolgenden Inhalation durch einen Patienten umfasst.
- Eine weitere detaillierte Beschreibung dieses Verfahrens wird in den anhängigen US-Patentanmeldungs-Serien-Nr. 07/910,048 und 08/207,472 gefunden.
- Herstellung der Zusammensetzungen
- Ein noch weiterer Aspekt dieser Efindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer Trockenpulverzusammensetzung auf Arzneimittelbasis dieser Erfindung, umfassend Sprühtrocknen eines wässrigen Gemischs des Arzneimittels und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, unter Bedingungen, um eine respirable Trockenpulverzusammensetzung bereitzustellen.
- Sprühtrocknen ist ein Verfahren, worin ein homogenes wässriges Gemisch aus Arzneimittel und dem Träger über eine Düse (z. B. eine Zweifluiddüse), schnelldrehende Scheibe oder eine äquivalente Vorrichtung in einen heißen Gasstrom eingebracht wird, um die Lösung zu zerstäuben, um feine Tröpfchen zu bilden. Das wässrige Gemisch kann eine Lösung, Suspension, Aufschlämmung oder dgl. sein, muss jedoch homogen sein, um gleichmäßige Verteilung der Komponenten in dem Gemisch und letztendlich der pulverförmigen Zusammensetzung sicherzustellen. Vorzugsweise ist das wässrige Gemisch eine Lösung. Das Lösungsmittel, im Allgemeinen Wasser, verdampft schnell aus den Tröpfchen, wobei ein feines Trockenpulver erzeugt wird, das Teilchen von 1 bis 5 μm Durchmesser aufweist. Überraschenderweise zersetzte sich das Arzneimittel nicht wenn es dem heißen Trocknungsgas ausgesetzt wird und die resultierenden Arzneimittel-enthaltenden sprühgetrockneten Pulver können so hergestellt werden, dass sie ausreichende Reinheit für pharmazeutische Anwendung aufweisen. Eine annehmbare Reinheit ist definiert als weniger als 5% Zersetzungsprodukte und Verunreinigungen, vorzugsweise weniger als 3% und am bevorzugtesten weniger als 1%.
- Das Sprühtrocknen wird unter Bedingungen durchgeführt, die zu einem im Wesentlichen amorphen Pulver mit homogenem Aufbau führen, das eine Teilchengröße, die respirabel ist, einen niederen Feuchtigkeitsgehalt und Flusscharakteristika aufweist, die leichte Aerosolisierung erlauben. Vorzugsweise ist die Teilchengröße des resultierenden Pulvers so, dass mehr als etwa 98% der Masse in Teilchen vorliegen, die einen Durchmesser von etwa 10 μm oder weniger aufweisen, wobei etwa 90% der Masse in Teilchen sind, die einen Durchmesser von weniger als 5 μm aufweisen. Alternativ werden etwa 95% der Masse Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm aufweisen, wobei etwa 80% der Masse der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 5 μm aufweisen.
- Die Lösungen können dann in einer herkömmlichen Sprühtrocknungsausstattung von kommerziellen Anbietern, wie etwa Buchi, Niro, Yamato Chemical Co., Okawara Kakoki Co., und dgl. getrocknet werden, was zu einem im Wesentlichen amorphen teilchenförmigen Produkt führt.
- Für das Sprühverfahren können solche Sprühverfahren verwendet werden wie Rotationszerstäuben, Druckzerstäuben und Zwei-Fluidzerstäuben. Beispiele der Vorrichtungen, die in diesen Verfahren verwendet werden, umfassen "Parubisu [phonetische Wiedergabe] Mini-Spray GA-32" und "Parubisu Spray Drier DL-41", hergestellt von Yamato Chemical Co. Oder "Spray Drier CL-8", "Spray Drier L-8", "Spray Drier FL-12", "Spray Drier FL-16" oder "Spray Drier FL-20", hergestellt von Okawara Kakoki Co., welche für das Verfahren zum Sprühen unter Verwendung eines Zerstäubers mit schnell rotierender Scheibe verwendet werden können.
- Wenngleich keine speziellen Beschränkungen auf der Düse des in dem vorliegenden Verfahren zum Sprühen verwendeten Zerstäubers liegen, ist es erforderlich, eine Düse zu verwenden, welche eine sprühgetrocknete Zusammensetzung mit einem Körnchendurchmesser erzeugt, der geeignet ist zur nasalen, pharyngealen oder pulmonalen Verabreichung. Zum Beispiel können die Düsentypen "1A", "1", "2A", "2", "3" und dgl., hergestellt von Yamato Chemical Co., für den oben genannten Sprühtrockner verwendet werden, der von der gleichen Firma hergestellt wird. Zusätzlich können die Scheibentypen "MC-50", "MC-65" oder "MC-85", hergestellt von Okawara Kakoki Co., als rotierende Scheiben des Sprühtrocknerzerstäubers, der von der gleichen Firma hergestellt wird, verwendet werden.
- Wenngleich keine speziellen Beschränkungen auf dem Gas, das zum Trocknen des gesprühten Materials verwendet wird, liegen, wird empfohlen Luft, Stickstoffgas oder ein Inertgas zu verwenden. Die Temperatur des Einlasses des verwendeten Gases zum Trocknen der gesprühten Materialien ist so, dass sie keine Hitzedeaktivierung des gesprühten Materials bewirkt. Der Temperaturbereich kann zwischen etwa 50°C bis etwa 200°C, vorzugsweise zwischen etwa 50°C und 100°C variieren. Die Temperatur des Einlassgases, das zum Trocknen des gesprühten Materials verwendet wird, kann zwischen etwa 0°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 90°C und sogar noch bevorzugter zwischen 0°C und 60°C variieren. Die Tatsache, dass Einlass- und Auslasstemperaturen über etwa 55°C verwendet werden können, ist im Hinblick auf die Tatsache überraschend, dass die meisten Arzneimittel auf Makromolekülbasis bei dieser Temperatur deaktiviert werden, wobei nahezu vollständige Deaktivierung bei etwa 70°C auftritt.
- Die dispergierbaren Trockenpulver auf Arzneimittelbasis der vorliegenden Erfindung können optional mit pharmazeutischen Trägern oder Hilfsmitteln kombiniert werden, welche geeignet zur respiratorischen und pulmonalen Verabreichung sind. Derartige Träger können einfach als Massemittel dienen, wenn es gewünscht ist, die Arzneimittelkonzentration in dem einem Patienten zuzuführenden Pulver zu verringern, kann jedoch auch dazu dienen, die Stabilität der Arzneimittelzusammensetzungen zu verbessern und die Dispergierbarkeit des Pulvers innerhalb einer Pulverdispersionsvorrichtung zu verbessern, um eine effizientere reproduzierbare Zuführung des Arzneimittels bereitzustellen und Handhabungscharakteristika des Arzneimittels zu verbessern, wie etwa Fließfähigkeit und Konsistenz, um die Herstellung und das Pulvereinfüllen zu erleichtern.
- Derartige Trägermaterialien können mit dem Arzneimittel vor dem Sprühtrocknen vereinigt werden, d. h. durch Zugeben des Trägermaterials zu der gereinigten Masselösung. Auf diese Art werden die Trägerteilchen gleichzeitig mit den Arzneimittelteilchen gebildet, um ein homogenes Pulver zu erzeugen. Alternativ können die Träger getrennt in einer Pulverform hergestellt werden und mit dem trockenen Arzneimittelpulver durch Mischen vereinigt werden. Die Pulverträger werden üblicherweise kristallin sein (um Wasserabsorption zu vermeiden), können jedoch in einigen Fällen amorph oder Gemische aus kristallin und amorph sein. Die Größe der Trägerteilchen kann ausgewählt werden, um die Fließfähigkeit des Arzneimittelpulvers zu verbessern, wobei sie typischerweise im Bereich von 25 μm bis 100 μm ist. Ein bevorzugtes Trägermaterial ist kristalline Lactose mit einer Größe in dem oben angegeben Bereich.
- Einige der folgenden Makromolekülarzneimittel und Beispiele sind nur für Vergleichszwecke aufgenommen werden und fallen nicht in den Bereich der Ansprüche.
- Die folgenden Beispiele sind bereitgestellt zur Veranschaulichung und sollen nicht begrenzend sein.
- EXPERIMENTELLES
- Gemäß dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wurden die folgenden dispergierbaren Trockenpulverformulierungen wie beschrieben hergestellt. Alle hergestellten Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfüllen die strengen Spezifikationen für Gehalt und Reinheit, die für pharmazeutische Produkte erforderlich sind.
- BEISPIEL I
- 20,0% INSULINFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine kristalline Human-Zink-Insulinmenge wurde erhalten von Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Eine 20%-ige Insulinformulierung wurde erreicht durch Vereinigen von 1,5 mg Insulin pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 4,96 mg/ml USP-Mannitol und 1,04 mg/ml Citratpuffer (Natriumcitratdihydrat USP und Zitronensäuremonohydrat USP) für eine Feststoffgesamtkonzentration von 7,5 mg/ml bei einem pH-Wert von 6,7 ± 0,3.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 20%-igen Insulinformulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 120–122°C Einspeisungsrate 5,3 ml/min Auslasstemperatur 80–81°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei < 80°C für etwa 10 Minuten durch langsames Erniedrigen der Einlasstemperaturen gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die obige 20%-ige Insulintrockenpulverzusammensetzung enthielt 66,1 Mannitol und 13,9% Citrat. Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung 1,1 bis 2,0% Feuchtigkeit gemäß Messung durch ein coulombmetrisches Karl Fischer Verfahren, unter Verwendung eines Mitsubishi CA-06 Feuchtigkeitsmessers, enthielt.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde durch Flüssigzentrifugalsedimentation in einem Horiba CAPA-700-Teilchengrößenanalysator nachfolgend auf Dispersion des Pulvers auf einem Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) gemessen und wurde als 1,3 μm bis 1,5 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis der Insulinpulverzusammensetzung wurde gemessen durch Sammeln des Aerosolpulvers, das durch eine Trockenpulverdispersionsvorrichtung erzeugt wurde, welche ähnlich Vorrichtungen ist, die in den anhängigen US-Anmeldungsseriennrn. 07/910,048; 08/313,707; 08/309,691 und PCT/US92/05621 beschrieben sind, auf einem Filter, der über dem Mundstück der Vorrichtung angeordnet ist. Die zugeführte Dosis der Insulinpulverzusammensetzung wurde als 563 ± 16 μg oder 60 bis 64 % des Gesamtpulvers (5,0 mg), das in die Vorrichtung eingebracht wurde, bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung, gemessen unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (Cascade Impactor) (California Measurements IMPAQ-6) wurde als 2,0 μm MMAD bestimmt, wobei 86% bis 90% der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Der Insulingehalt des Pulvers, gemessen durch HPLC mit reverser Phase (rpHPLC) wurde als 197 μg/mg-Pulver bestimmt, was für 99% des erwarteten Insulins spricht. Es wurden keine Zersetzungssignale in dem Chromatogramm nachgewiesen.
- BEISPIEL II
- 5,0% NEBENSCHILDDRÜSENHORMONFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine 34 Aminosäuren-aktives Fragment-Menge des Schilddrüsenhormons PTH (1-34) wurde erhalten von BACHEM CALIFORNIA, Torrance, CA. Eine 5,0%-ige PTH (1-34) Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,375 mg PTH (1-34) pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 6,06 mg/ml Mannitol USP und 1,04 mg/ml Citratpuffer (Natriumcitratdihydrat USP und Zitronensäuremonohydrat USP) für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 7,48 mg/ml bei einem pH-Wert von 6,3.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 5,0%-igen PTH (1-34)-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs hergestellt, unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 122–124°C Einspeisungsrate 5,2 ml/min Auslasstemperatur 73–74°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei < 80°C für etwa 5 Minuten gehalten durch langsames Absenken der Einlasstemperatur, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Chrakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der Trockenpulverformulierung, die oben beschrieben ist, wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 5,0%-ige PTH (1-34)-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 81,0% Mannitol und 13,9% Citrat. Die Formulierung enthielt 0,5% Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,4 μm und 2,7 μm MMD in getrennten Messungen bestimmt.
- Die zugeführte Dosis des PTH (1-34)-Pulvers wurde als 161 μg oder 64,5% und 175 μg oder 69,2% in getrennten Messungen bestimmt.
- Der PTH (1-34)-Gehalt des Pulvers, gemessen durch rpHPLC, wurde als 48,5 μg/mg Pulver bestimmt, was 97% des erwarteten Werts entspricht. Keine Zersetzungssignale wurden im Chromatogramm nachgewiesen.
- BEISPIEL III
- 0,7%-IGE INTERLEUKIN-1-REZEPTORFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Interleukin-1-Gesamtrezeptor-Menge, IL-1-Rezeptor, wurde von der Immunex Corporation, Seattle, WA., erhalten. Eine 0,7%-ige IL-1-Rezeptorformulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,053 mg IL-1-Rezeptor pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 7,07 mg/ml Raffinose (Pfanstiehl, Waukegan, IL) und 0,373 mg/ml Tris-Puffer bei einem pH-Wert von 7,18.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 0,7%-igen IL-1-Rezeptorformulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 135–137°C Einspeisungsrate 4,9 ml/min Auslasstemperatur 92–93°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 90 °C für etwa 15 Minuten durch langsames Absenken der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der Trockenpulverformulierung, die oben beschrieben ist, wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 0,7%-ige IL-1-Rezeptortrockenpulverzusammensetzung enthielt 94,3 Raffinose und 5,0% Tris. Die Formulierung enthielt 1,84 ± 0,25 Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 1,95 μm MMD bestimmt, wobei 100% der Teilchen < 5,0 μm aufwiesen.
- Die zugeführte Dosis des IL-1-Rezeptorpulvers wurde als 22,3 ± 2,0 μg oder 53,4 ± 4,7% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 3,2 μm MMAD bestimmt, wobei 77 der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Der IL-1-Rezeptorgehalt des Pulvers, gemäß Messung durch rpHPLC, wurde als 8,4 μg/mg bestimmt, was für 120% des erwarteten IL-1-Rezeptors spricht. In dem Chromatogramm wurden keine Zersetzungssignale nachgewiesen.
- BEISPIEL IV
- 5,0%-IGE INTERLEUKIN-1-REZEPTORFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Interleukin-1-Gesamtrezeptor-Menge, IL-1-Rezeptor, wurde von der Immunex Corporation, Seattle, WA., erhalten. Eine 5,0%-ige IL-1-Rezeptorformulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,375 mg IL-1-Rezeptor pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 6,77 mg/ml Raffinose und 0,351 mg/ml Tris-Puffer bei einem pH-Wert von 7,35.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 5,0%-igen IL-1-Rezeptorformulierung, die oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen hergestellt
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 138°C Einspeisungsrate 4,9 ml/min Auslasstemperatur 91°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur für etwa 15 Minuten bei 90°C durch langsames Absenken der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der Trockenpulverformulierung, die oben beschrieben ist, wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 5,0%-ige IL-1-Rezeptortrockenpulverzusammensetzung enthielt 90,3 Raffinose und 4,7% Tris. Die Formulierung enthielt 1,75 ± 0,26 Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,74 μm MMD bestimmt, wobei 97% der Teilchen < 5,0 μm aufwiesen.
- Die zugeführte Dosis des IL-1-Rezeptorpulvers wurde als 123,4 ± 24,5 μg oder 49,3 ± 9,8% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 4,1 μm MMAD bestimmt, wobei 64% der Teilchen einen Durchmesser von < 5,0 μm aufwiesen.
- Der IL-1-Rezeptorgehalt des Pulvers, wurde gemäß Messung durch rpHPLC als 52,7 ± 1,8 μg/mg bestimmt, was für 105% des erwarteten IL-1-Rezeptors spricht. Es wurden keine Zersetzungssignale in dem Chromatogramm nachgewiesen.
- BEISPIEL V
- 26,7%-IGE HUMAN-CALCITONINFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Human-Gesamtcalcitonin-Menge wurde erhalten von Ciba Geigy. Eine 26,7 -ige Human-Calcitoninformulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 1,9 mg Human-Calcitonin pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 4,3 mg/ml Mannitol und 0,9 mg/ml Citrat-Puffer bei einem pH-Wert von 3,86.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver aus der 26,7-igen Human-Calcitoninformulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen
Temperatur des wässrigen Gemischs 4°C Einlasstemperatur 119°C Einspeisungsrate 5,5 ml/min Auslasstemperatur 78°C Zerstäuberkühlmitteltemperatur 0–5°C Cyclonkühlmitteltemperatur 25–30°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur für etwa 10 Minuten bei 80°C durch langsames Erniedrigen der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverzusammensetzung, wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 26,7%-ige Human-Calcitonintrockenpulverzusammensetzung enthielt 60% Mannitol und 13,3% Citrat. Die Formulierung enthielt 0,71% Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 1,33 ± 0,63 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis des Human-Calcitoninpulvers wurde als 76,8 ± 6,7% bestimmt.
- Der Human-Calcitoningehalt des Pulvers, wurde gemäß Messung durch rpHPLC als 272,0 μg/mg bestimmt, was 102 ± 1,7% des erwarteten Human-Calcitonins entspricht. Es wurden keine Zersetzungssignale in dem Chromatogramm nachgewiesen.
- BEISPIEL VI
- 90%-IGE ALPHA-1-ANTITRYPSINFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Alpha-1-Gesamtantitrypsin-Menge, A1A, wurde erhalten von der Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, IL. Eine 90%-ige A1A-Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 4,89 mg A1A pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 0,54 mg/ml Citratpuffer bei einem pH-Wert von 6,0.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 90%-igen A1A-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen
Temperatur des wässrigen Gemischs 4°C Einlasstemperatur 98–101°C Einspeisungsrate 5,0 ml/min Auslasstemperatur 65°C Zerstäuberkühltemperatur 2–8°C Cyclonkühltemperatur 30°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 69 °C für etwa 10 Minuten durch langsames Absenken der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverzusammensetzung, wurde durchgeführt unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 90%-ige A1A-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 10,0% Citrat.
- Die Formulierung enthielt 4,79% Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 1,71 ± 0,87 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis des 90%-igen A1A-Pulvers wurde als 67,0 ± 5,0% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 1,0 μm MMAD bestimmt, wobei 90 % der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Der A1A-Gehalt des Pulvers, wurde gemäß Messung durch rpHPLC mit 80% des erwarteten Wertes bestimmt. Keine Zersetzungssignale wurden in dem Chromatogramm nachgewiesen. Die Aktivität nach Sprühtrocknen wurde als 74 ± 1% bestimmt.
- BEISPIEL VII
- 0,3%-IGE BETA-INTERFERONFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG, DIE HUMANSERUMALBUMIN ENTHÄLT
- A. Formulierung
- Eine Beta-Gesamtinterferon-Menge, IFN-β, wurde erhalten von Toray Industries, Inc., Tokyo, Japan. Eine 0,3%-ige IFN-β-Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,025 mg IFN-β pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 5,54 mg/ml Humanserumalbumin (HSA), 2,3 mg/ml Citratpuffer und 0,345 mg/ml NaCl bei einem pH-Wert von 4,5.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 0,3%-igen IFN-β-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 93°C Einspeisungsrate 2,7 ml/min Auslasstemperatur 62°C - C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverformulierung wurde unter Verwendung der in Beispiel I beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 0,3%-ige IFN-β-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 66,0% HSA, 27,4% Citrat, 4,1% NaCl. Die Formulierung enthielt 4,22% Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 1,62 μm MMD bestimmt, wobei 94,8% der Teilchen < 5 μm aufwiesen.
- Die zugeführte Dosis des 0,3%-igen IFN-β-Pulvers wurde als 9,9 μg/mg oder 66,0 ± 4,0% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 2,0 μm MMAD bestimmt, wobei 85 % der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Die IFN-β-Aktivität des Pulvers wurde durch IFN-β-Enzymimmunoassay (Toray-Fuji Bionics) gemessen und wurde als 109 ± 8% der erwarteten Aktivität bestimmt.
- BEISPIEL VIII
- 0,3%-IGE BETA-INTERFERONFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG, DIE RAFFINOSE ENTHÄLT
- A. Formulierung
- Eine Beta-Gesamtinterferon-Menge, IFN-β, wurde erhalten von Toray Industries, Inc., Tokyo, Japan. Eine 0,3%-ige IFN-β-Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,025 mg IFN-β pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 4,7 mg/ml Raffinose, 1.0 mg/ml Humanserumalbumin (HSA), 2,3 mg/ml Citratpuffer und 0,3 mg/ml NaCl bei einem pH-Wert von 4,5.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 0,3%-igen IFN-β-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs hergestellt, unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners, unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 145°C Einspeisungsrate 5,0 ml/min Auslasstemperatur 87°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 97 °C für etwa 5 Minuten durch langsames Erniedrigen der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverformulierung wurde unter Verwendung der in Beispiel I beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 0,3%-ige IFN-β-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 56,4 Raffinose, 11,9% HSA, 27,4% Citrat, 3,5% NaCl. Die Formulierung enthielt 0,69 Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,06 μm MMD bestimmt, wobei 88,9% der Teilchen < 5 μm waren.
- Die zugeführte Dosis des 0,3%-igen IFN-β-Pulvers wurde als 10,2 μg/mg oder 68,0 ± 2,0% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 2,5 μm MMAD bestimmt, wobei 84 % der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Die IFN-β-Aktivität des Pulvers wurde gemäß IFN-β-Enzymimmunoassay (Toray-Fuji Bionics) gemessen und wurde als 109 ± 8% der erwarteten Aktivität gemessen.
- BEISPIEL IX
- 93%-IGE FORMULIERUNG VON HEPARIN MIT NIEDEREM MOLEKULARGEWICHT ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Gesamtheparinnatriumsalz-Menge mit niederem Molekulargewicht (mittleres Molekulargewicht: ungefähr 6000) aus Schweineintestinalmukosa, Heparin (LMW), wurde erhalten von Sigma Chemical, St. Louis, MO. Eine 93%-ige Heparin-(LMW)-Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 6,9 mg Heparin (LMW) pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 0,5 mg/ml HSA bei einem pH-Wert von 6,9.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 93%-igen Heparin-(LMW)-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs hergestellt, unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners, unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 140°C Einspeisungsrate 3,8 ml/min Auslasstemperatur 85°C Zerstäuberkühlmitteltemperatur 2–8°C Cyclonkühlmitteltemperatur 20°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 80 °C für etwa 10 Minuten durch langsames Erniedrigen der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der Trockenpulverformulierung, die oben beschrieben ist, wurde durchgeführt, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 93%-ige Heparin-(LMW)-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 7,0 HSA.
- Die zugeführte Dosis des 93%-igen Heparin(LMW)-Pulvers wurde als 60,0 ± 1,0 % bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde mit 3,5 μm MMAD bestimmt, wobei 70% der Teilchen < 5,0 μm im Durchmesser aufwiesen.
- BEISPIEL X
- 97%-IGE UNFRAKTIONIERTE HEPARINFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Menge unfraktioniertes Gesamtheparinnatriumsalz aus Schweineintestinalmukosa, Heparin, wurde erhalten von Sigma Chemical, St. Louis, MO. Eine 97%-ige Heparinformulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 7,0 mg Heparin pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 0,25 mg/ml HSA bei einem pH-Wert von 6,55.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver der 97%-igen Heparinformulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs, unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners, unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 150°C Einspeisungsrate 4,0 ml/min Auslasstemperatur 85°C Zerstäuberkühlmitteltemperatur 2–8°C Cyclonkühlmitteltemperatur 20°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 80 °C für etwa 10 Minuten durch langsames Erniedrigen der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverformulierung wurde unter Verwendung der in Beispiel i beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 97%-ige Heparintrockenpulverzusammensetzung enthielt 3,0% HSA. Die Formulierung enthielt 5,11% Feuchtigkeit.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,0 bis 2,5 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis des 97%-igen Heparinpulvers wurde als 79,0 ± 6,0% bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde mit 3,2 μm MMAD bestimmt, wobei 70% der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- BEISPIEL XI
- LIPIDVEKTORGENFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Mene pCMVβ DNA : Lipidvektor wurde von der Genzyme Corporation, Cambridge, MA erhalten. Eine 0,71%-ige DNA : Lipidvektor-Formulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 0,005 : 0,03 mg DNA-Lipidvektor pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 5,3 mg/ml Glycin (J. T. Baker), 0,3 mg/ml HSA bei einem pH-Wert von 6,4.
- B. Sprühtrocknen
- Das Trockenpulver der DNA : Lipid-Vektor-Formulierung, das oben beschrieben ist, wurde durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs hergestellt, unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners, unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 120°C Einspeisungsrate 3,8 ml/min Auslasstemperatur 71°C Zerstäuberkühlmitteltemperatur 2–8°C Cyclonkühlmitteltemperatur 2–8°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 65 °C für etwa 5 Minuten durch langsames Abkühlen der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der oben beschriebenen Trockenpulverformulierung wurde unter Verwendung der in Beispiel i beschriebenen Verfahren durchgeführt, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige 0,71%-ige DNA : Lipid-Vektor-Trockenpulverzusammensetzung enthielt 93,97% Glycin und 5,32% HSA.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,0 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis 97%-iges Heparin (HMW) Pulver wurde als 64,0 ± 1,0 bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde als 2,4 μm MMAD bestimmt, wobei 75 % der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Die Aktivität nach Sprühtrocknen wurde als 160% des erwarteten Werts bestimmt.
- BEISPIEL XII
- ADENOVIRUSVEKTORGENFORMULIERUNG ZUR PULMONALEN VERABREICHUNG
- A. Formulierung
- Eine Menge pCMVβ DNA : Adenovirusvektor wurde erhalten von der Genzyme Corporation, Cambridge, MA. Eine DNA : Adenovirusvektorformulierung wurde erhalten durch Vereinigen von 108 PFU/ml DNA : Lipidvektor pro 1,0 ml entionisiertem Wasser mit 6,1 mg/ml Glycin (J. T. Baker), 2,5 mg/ml HSA, 1,9 mg/ml Phosphatpuffer, bei einem pH-Wert von 7,4.
- B. Sprühtrocknen
- Ein Trockenpulver aus der DNA : Lipid-Vektor-Formulierung, die oben beschrieben ist, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen des wässrigen Gemischs unter Verwendung eines Buchi Laborsprühtrockners, unter den folgenden Bedingungen:
Temperatur des wässrigen Gemischs 2–8°C Einlasstemperatur 105°C Einspeisungsrate 2,9 ml/min Auslasstemperatur 72°C Zerstäuberkühlmitteltemperatur 2–8°C Cyclonkühlmitteltemperatur 20°C - Als das wässrige Gemisch verbraucht war, wurde die Auslasstemperatur bei 70 °C für etwa 10 Minuten durch langsames Absenken der Einlasstemperatur gehalten, um ein sekundäres Trocknen vorzusehen.
- C. Charakterisierung
- Die folgende Charakterisierung der Trockenpulverformulierung, die oben beschrieben ist, wurde durchgeführt, unter Verwendung der in Beispiel i beschriebenen Verfahren, es sei denn, es ist anders angegeben.
- Die obige DNA-Adenovirusvektortrockenpulverzusammensetzung enthielt 58 Glycin und 24% HSA und 18% Phosphatpuffer.
- Die Teilchengrößenverteilung der Zusammensetzung wurde als 2,3 μm MMD bestimmt.
- Die zugeführte Dosis des 97%-igen Heparin-(HMW)-Pulvers wurde als 51,0 ± 1,0 % bestimmt.
- Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde mit 1,8 μm MMAD bestimmt, wobei 80% der Teilchen < 5,0 μm Durchmesser aufwiesen.
- Die Aktivität nach Sprühtrocknen wurde als 76% des erwarteten Werts bestimmt.
Claims (31)
- Verfahren zum Herstellen einer sprühgetrockneten, auf Arzneimittel basierenden, dispergierbaren Trockenpulverzusammensetzung zur pulmonalen Verabreichung, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge eines Makromoleküls und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) humanem Serumalbumin, (ii) Kohlenhydrate, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, Cyclodextrinen, Maltodextrinen, Raffinose und Alditolen, (iii) Aminosäuren und (iv) Polypeptiden, wobei das Verfahren umfasst: Bereitstellen eines wässrigen Gemischs des Makromoleküls und des pharmazeutisch verträglichen Trägers und Sprühtrocknen des Gemischs unter Bedingungen, die wirkungsvoll sind, um ein respirables Trockenpulver herzustellen, unter der Bedingung, dass das Molekül weder Insulin noch ein Interferon ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das Makromolekül ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Calcitoninen, Erythropoietin, Faktor IX, G-CSF, GM-CSF, Wachstumshormon, Heparin, Heparin mit niederem Molekulargewicht, Interleukin-2, LHRH, Somatostatin-Analoges, Vasopressin-Analoges, Amylin, ziliarer neurotropher Faktor, Interleukin-3, Interleukin-4, M-CSF, Nervenwachstumsfaktor, parathyroides Hormon, Thymosin alpha-1, IIb/IIIa-Inhibitor, alpha-1 Antittrypsin, anti-RSV Antikörper, CFTR Gen, DNase, BPI Protein, anti-CMV Antikörper, Interleukin-1 Rezeptor und Nukleinsäuren.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das wässrige Gemisch des Makromoleküls und des Trägers ein homogenes Gemisch ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin das wässrige Gemisch des Makromoleküls und des Trägers eine Lösung ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das respirierbare Trockenpulver, das in dem Sprühtrocknungsschritt hergestellt wird, einzelne Teilchen umfasst, worin der Träger und das Makromolekül gleichmäßig gemischt sind.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das respirierbare Trockenpulver, das in dem Sprühtrocknungsschritt hergestellt wird, bei pulmonaler Verabreichung an einen Patienten, der es benötigt, eine schnelle systemische Absorption des Makromoleküls erlaubt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Träger im wesentlichen frei von Penetrationsverstärkern ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Träger ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Galactose, D-Mannose, Sorbose, Lactose, Trehalose, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Raffinose, Mannitol und Xylitol.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Träger eine Aminosäure ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Zusammensetzung weiterhin eine hydrophobe Aminosäure umfasst.
- Verfahren ach Anspruch 10, worin die hydrophobe Aminosäure ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Tryptophan, Thyrosin, Leucin und Phenylalanin.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin das Makromolekül ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Interleukin-1 Rezeptor, parathyroides Hormon, alpha-1 Antitrypsin, Heparin mit niederem Molekulargewicht und Nukleinsäuren.
- Sprühgetrocknete, auf Arzneimittel basierende, dispergierbare Zusammensetzung zur pulmonalen Verabreichung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Makromoleküls und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 erhältlich ist.
- Trockenpulverzusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend Teilchen, die eine gleichmäßige Verteilung von Makromolekül und Träger aufweisen.
- Trockenpulverzusammensetzung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, worin 95% der Masse der Zusammensetzung Teilchen mit einer Teilchengröße unter 10 Mikrometer umfassen.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend Teilchen mit einer Größe im Bereich von 1,0 – 5,0 Mikrometer mittlerem Massedurchmesser (MMD).
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, umfassend Teilchen mit einer Größe im Bereich von 1,0 – 4,0 Mikrometer mittlerem Massedurchmesser (MMD).
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend Teilchen mit einer Aerosolteilchengröße im Bereich von 1,0 – 5,0 Mikrometer mittlerem aerodynamischem Massedurchmesser (MMAD).
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, umfassend Teilchen mit einer Aerosolteilchengröße im Bereich von 1,0 – 4,0 Mikrometer mittlerem aerodynamischen Massedurchmesser (MMAD).
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die verabreichte Dosis größer als 30% ist.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die verabreichte Dosis größer als 60% ist.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 21, mit einem homogenen Aufbau.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 22, umfassend weniger als 5% Abbauprodukte.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 23, welche bei pulmonaler Verabreichung an ein Individuum sich rasch in der Fluidschicht der alveolaren Auskleidung der Lunge löst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 24 mit einem Feuchtigkeitsgehalt unter 10 Gew.-%.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 25 worin das Makromolekül bei Verabreichung durch Inhalation rasch systemisch absorbiert wird.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 26, umfassend Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer.
- Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 27, worin das Makromolekül eine Nukleinsäure ist.
- Aerosolisierte Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 28.
- Dosiseinheitsform zur pulmonalen Verabreichung einer Zusammensetzung auf Makromolekülbasis, umfassend einen Einheitsdosisrezipienten, enthaltend die Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 28.
- Verfahren zum Aerosolisieren einer Trockenpulverzusammensetzung die auf einem Arzneimittel basiert, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels, das auf einem Makromolekül basiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Verfahren umfasst: Dispergieren einer Menge einer Trockenpulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 28 in einem Gasstrom, um ein Aerosol zu bilden und Einschließen des Aerosols in einer geeigneten Kammer für nachfolgende Inhalation des Aerosols durch einen Patienten.
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