DE69634009T2

DE69634009T2 - Implantierbare vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimitteln unmittelbar an einen inneren teil des körpers

Info

Publication number: DE69634009T2
Application number: DE69634009T
Authority: DE
Inventors: A. Paul PEARSON; Paul Ashton
Original assignee: Control Delivery Systems Inc
Current assignee: PEARSON, PAUL A., LEXINGTON, KY., US; Control Delivery Systems Inc
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2016-09-27
Also published as: EP0863729A1; AU717209B2; CA2230947C; ATE284179T1; EP0863729A4; JPH11512711A; US6001386A; CA2230947A1; PT863729E; AU7371896A; EP0863729B1; TW367252B; ES2233981T3; DE69634009D1; US5773019A; WO1997011655A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine einfache und implantierbare Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels mit einem inneren Kern, der eine wirksame Menge eines Mittels mit geringer Löslichkeit enthält, bedeckt von einer nicht-bioerodierbaren Polymerüberzugsschicht, die für das Mittel mit geringer Löslichkeit permeabel ist. Die Polymerüberzugsschicht hält ebenfalls das Arzneimittel in korrekter anatomischer Stellung und verhindert im Wesentlichen die Desintegration des Arzneimittelkerns, während die Rate der Arzneimittelfreisetzung nicht wesentlich verschlechtert wird.
Stand der Technik
Uveitis ist eine Krankheit des Auges, die innerhalb des Auges lokalisiert werden kann, einschließlich der hinteren und vorderen Kammer des Auges, wie auch im Glaskörper. Uveitis, die Entzündung der Uvea, ist verantwortlich für etwa 10% der Beeinträchtigungen des Sehvermögens in den Vereinigten Staaten.
Panuveitis bezeichnet die Entzündung der gesamten uvealen (vaskularen) Schicht des Auges. Die hintere Uveitis bezeichnet im Allgemeinen Chorioretinitis, und vordere Uveitis bezeichnet Iridocyclitis. Die Entzündungsprodukte, d.h. Zellen, Fibrin, überschüssiges Protein, dieser Entzündungen werden üblicherweise in den Fluidräumen des Auges, einschließlich der vorderen Kammer, der hinteren Kammer und dem Glasraum, wie auch dem Gewebe, das bei der Entzündungsantwort involviert ist, gefunden. Uveitis kann folgend auf eine chirurgische oder traumatische Beschädigung des Auges als Komponente einer Autoimmunstörung, wie rheumatoider Arthritis, Behcet's Krankheit, Spondylitis ankylosans, Sarcoidose, wie auch durch eine isolierte immun-vermittelte Augenstörung, d.h. Pars planitis, Iridocyclitis, usw., nicht-assoziiert mit bekannten Ätiologien und folgend auf bestimmte systemische Krankheiten, die verursachen, dass Antikörper-Antigen-Komplexe in uvealen Geweben abgeschieden werden, auftreten. Zusammen repräsentieren diese Störungen nicht-infektiöse Uveitis.
Cyclosporin A, ein 1.2 kD-cyclisches Peptid, welches im Wesentlichen wasserunlöslich ist, inhibiert die Entwicklung von experimentell induzierter Uveitis effektiv. Bei Versuchen an Menschen wurde gezeigt, dass Cyclosporin A wirksam ist bei der Behandlung chronischer Uveitis, insbesondere der, die mit Behcet's Krankheit assoziiert ist.
Unglücklicherweise besitzt die systemische Therapie mit Cyclosporin A starke Nachteile. Cyclosporin A, welches systemisch verwendet wurde, wurde ebenfalls mit dem hohen Auftreten von renaler Toxizität, in einigen Fällen mit Hepatotoxizität, Bluthochdruck und einem erhöhten Auftreten opportunistischer Infektionen assoziiert. Die systemischen Nebenwirkungen von Cyclosporin A sind so stark und so üblich, dass seine Verwendung zur Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit oder in einigen Fällen einer das Sehvermögen bedrohenden Krankheit nicht empfohlen wird. Die systemische Toxizität ist so, dass das National Eye Institu te empfohlen hat, dass bei Uveitis, die nur ein Auge betrifft, Cyclosporin nicht verabreicht werden soll. Weiterhin ist eine systemische Anwendung von Cyclosporin A durch seine hohen Kosten beschränkt. Ebenfalls soll bemerkt werden, dass wegen der schlechten okularen Verfügbarkeit die topische Abgabe dazu führt, dass man die therapeutischen Konzentrationen des Arzneimittels im hinteren Teil des Auges nicht erhält.
Dementsprechend besteht ein starker Bedarf für die Eliminierung der unerwünschten physiologischen und ökonomischen Probleme, die mit der Cyclosporin A-Behandlung von Uveitis einhergehen, während die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung erhalten bleiben sollen.
Die systemische Toxizität von Cyclosporin A kann durch Abgabe des Arzneimittels lokal minimal gehalten werden. Obgleich die direkte intravitreale Injektion experimentale Autoimmun-Uveitis (EAU) verhindert, ist die wiederholte Injektion kein praktischer Verabreichungsweg.
Bedingt durch die Risiken, die bestimmte Arzneimittel verursachen, haben die Forscher Systeme für die Verabreichung solcher Arzneimittel entwickelt um die Behandlung von Beschwerden und Krankheiten zu erleichtern. Diese Systeme wurden hauptsächlich so entwickelt um die Freisetzungsrate der eingearbeiteten Arzneimittel zu verringern und zu kontrollieren. Jedoch können mit diesen Systemen nicht die überraschenden und unerwarteten Ergebnisse, die durch die vorliegende Erfindung erhalten werden, erreicht werden.
Beispielweise betrifft die US-Patentschrift Nr. 5 091 185 für Castillo et al. implantierbare Pellets für die Veterinärverwendung, umfassend ein bioaktives Material, wie Somatotropin, beschichtet mit einem Polyvinylalkoholpolymeren zur Verlängerung der Freisetzung des bioaktiven Materials nach der Implantation. Die parenterale Verabreichung beschichteter Pellets erfolgt durch subkutane Implantation und kann chirurgisch oder durch Injektion kleiner Pellets durch eine Nadel erreicht werden. Jedoch wird in dem Castillo-Patent nicht gelehrt, dass das Polyvinylalkoholpolymer auf eine Temperatur erhitzt werden sollte, die höher ist als etwa 100°C, um Änderungen in der Kristallstruktur des Polymeren zu bewirken, so dass es nicht erodierbar wird. Somatotropine sind wärmeempfindlich und zersetzen sich schnell beim Erhitzen über 100°C, so dass ein solches Erhitzen bei den Systemen, die in dem Castillo-Patent beschrieben werden, unpraktisch ist.
Das US-Patent Nr. 4 300 557 für Refojo et al. betrifft ein verbessertes Verfahren für die Abgabe eines lipidlöslichen labilen Arzneimittels durch Diffusion aus einer implantierbaren Siliconkapsel an einer Stelle im Tierkörper, die mit dem Arzneimittel behandelt werden soll, wobei die Siliconkapsel mit einem Rohr versehen ist, das an dem distalen Ende versiegelt, und dessen innere Wand mit einem longitudinalen Schlitz von 1 bis 1,5 mm versehen ist um die Kapsel nach der Implantation zu füllen. Die Kapsel wird chirurgisch nahe der Stelle, die behandelt werden soll, implantiert, so dass das Rohr zum Füllen ohne weitere chirurgische Verfahren zugänglich ist. Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung wird das Arzneimittel in konstan ter Rate durch einen expandierbaren Silicon-Mikroballon, implantiert periokular zu der intraokularen Stelle innerhalb eines Tierkörpers, abgegeben.
Die US-Patentschrift Nr. 4 649 047 für Kaswan betrifft ein Verfahren zur Behandlung von beispielsweise Uveitis, die innerhalb des Augapfels auftritt, durch topische Verabreichung von Cyclosporin an das Auge.
Die US-Patentschrift Nr. 4 923 699 für Kaufman betrifft ein Augenbehandlungssystem, bei dem dreidimensionale Teilchen aus bioerodierbarem Material einer spezifischen Größe, die in einem flüssigen Träger oder in einem Salbenträger suspendiert sind, mit einem pH, der für das Auge annehmbar ist, topisch an das Auge abgegeben werden. Verschiedene Mittel können zur Erhöhung der Viskosität, Erleichterung der Suspension und/oder Verbesserung der okularen Verträglichkeit zugegeben werden.
Die US-Patentschrift Nr. 3 832 252 für Higuchi et al. betrifft eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung, umfassend eine innere feste Matrix mit festen Teilchen des Arzneimittels, dispergiert innerhalb. Irgendein festes Material, das chemisch mit dem Arzneimittel kompatibel ist und für den Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion permeabel ist, kann verwendet werden.
Die US-Patentschrift Nr. 4 309 996 für Theeuwes betrifft ein System, umfassend ein mikroporöses Diffusionsmittel für die Abgabe eines günstigen Mittels an eine fluide Umgebung der Verwendung in einer Rate nullter Ordnung während einer längeren Zeit bei dieser Rate. Das System besteht im Wesentlichen aus einer mikroporösen Wand oder einem Teil einer mikroporösen, teilweise semipermeablen Wand, die eine Kammer umgibt mit einem Raum, der das Mittel enthält, getrennt durch eine Abtrennung von einem Raum, der einen expandierbaren Teil enthält.
Die US-Patentschrift Nr. 4 309 776 für Berguer betrifft eine intravaskulare Implantationsvorrichtung mit einer Kammer für die Aufnahme transplantierter Zellen, die in eine Wand eines Blutgefäßes implantiert wird oder die zwischen einer Arterie und einer Vene in eine Wand jeder zum Zwecke der Einführung von Hormonkomponenten in den Blutstromkreislauf des Menschen implantiert wird. Es wird beschrieben, dass das Material, aus dem die Kammer-bildende Vorrichtung hergestellt ist, in dem Blutgefäß toleriert werden muss, ohne dass Thrombose verursacht wird, und es sollte die Wahl verschiedener Porositätsgrade erlauben.
Die US-Patentschrift Nr. 4 973 304 betrifft Vorrichtungen, die in medizinischen oder Veterinäranwendungen als Implantate oder als Einsätze Verwendung finden. Die Vorrichtungen können chirurgisch in den Körper implantiert werden oder in einen Körperraum eines menschlichen Patienten oder eines Tiers eingeführt werden, so dass die aktive Substanz aus der Vorrichtung durch Hydrogelfenster in den umgebenden Körperteil diffundiert. Die Vorrichtung kann in Form eines Rohres aus wasserdurchlässigem Material mit mindestens einer Öffnung in der Rohrwand bestehen.
Die US-Patentschrift Nr. 5 378 475 betrifft ein Abgabesystem für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, umfassend ein Reservoir, umfassend das wirksame Mittel, eine erste Polymerbeschichtungsschicht, die im Wesentlichen für den Durchgang des wirksamen Mittels inpermeabel ist, und eine zweite Polymerbeschichtungsschicht, die für den Durchgang des wirksamen Mittels permeabel ist. Mindestens ein kleiner Teil des Reservoirs ist nicht mit der ersten Beschichtungsschicht beschichtet, während die zweite Beschichtungsschicht die erste Beschichtungsschicht und den nicht-beschichteten Teil des Innenkerns vollständig bedeckt.
Die US-Patentschrift Nr. 3 618 604 betrifft einen Arzneimittel-abgebenden Okulareinsatz, umfassend einen flexiblen Körper aus einem polymeren Material, der in Tränenflüssigkeit unlöslich ist und eine nicht-perforierte Oberfläche hat. Das polymere Material enthält ein Arzneimittel, welches in einer therapeutisch wirksamen Menge durch Diffusion durch das polymere Material in das Auge abgegeben wird.
Die oben beschriebenen Systeme und Vorrichtungen sollen eine verzögerte Freisetzung der Arzneimittel ergeben, die wirksam sind zur Behandlung von Patienten mit den gewünschten lokalen oder systemischen Konzentrationen um bestimmte physiologische oder pharmakologische Wirkungen zu ergeben. Jedoch sind mit ihrer Verwendung viele Nachteile verbunden. Der Bedarf für ein besseres Freisetzungssystem ist bei der Behandlung von Uveitis besonders signifikant. Es besteht ein lang vorhandener Bedarf für eine verbesserte Vorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels an einen Patienten um die gewünschte lokale oder systemische physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erhalten.
Beschreibung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die für die kontrollierte und verzögerte Freisetzung einer Zusammensetzung geeignet ist, so dass eine gewünschte lokale oder systemische physiologische oder pharmakologische Wirkung erhalten wird, und die, wenn sie einmal implantiert ist, eine kontinuierliche Freisetzung an die befallene Fläche ergibt, ohne dass zusätzliche Invasionen in dem Bereich erforderlich sind.
Die Erfindung wird in den beigefügten Ansprüchen definiert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurde die Vorrichtung so entwickelt, dass sie das Mittel mit geringer Löslichkeit in korrekter anatomischer Lage hält und die Desintegration des inneren Kerns verhindert. Durch Aufrechterhaltung der Oberfläche werden durch die Vorrichtung Fluktuationen in den Freigabeeigenschaften vermieden. Gemäß einer Ausführungsform werden Fluktuationen, die durch Änderungen in der Zusammensetzung des Badfluids verursacht werden, ebenfalls eliminiert.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung einen inneren Kern, umfassend eine wirksame Menge eines Mittels von geringer Löslichkeit und eine nicht-erodierbare Polymerüberzugsschicht, wobei die Polymerschicht für das Mittel von geringer Löslichkeit permeabel ist und wobei die Polymerüberzugsschicht den Innenkern teilweise oder vollständig bedeckt.
Der vorliegenden Erfindung liegt ebenfalls die Aufgabe zugrunde, eine okulare Vorrichtung, die für die direkte Implantation in das Auge geeignet ist, zur Verfügung zu stellen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass solche Vorrichtungen eine Freisetzung mit verzögerter Wirkung bzw. eine hinhaltende Arzneimittelfreigabe, eine kontrollierte Freisetzung verschiedener Zusammensetzungen zur Behandlung des Auges ohne Gefahr nachteiliger Nebenwirkungen erlauben.
Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein okulares Abgabesystem zur Verfügung zu stellen, das auf eine intraokulare Linse angewendet werden kann um eine Entzündung oder eine Trübung der hinteren Kapsel zu verhindern.
Erfindungsgemäß soll eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt werden, mit der therapeutische Gehalte von trans-Retinsäure, cis-Retinsäure und anderen verwandten retinoiden Verbindungen im Auge erreicht und aufrecht erhalten werden können.
Die obigen und andere Aufgaben der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden genauen Beschreibung und den Zeichnungen offensichtlich, wobei nur bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen gezeigt und beschrieben werden, nur zur Erläuterung zur besten Art für die Durchführung der Erfindung. Wie es leicht erkennbar ist, kann die vorliegende Erfindung innerhalb des bekannten Stands der Technik modifiziert werden, ohne dass der Erfindungsgedanke, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, verlassen wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern und der permeable Polymerüberzug dargestellt sind.
2 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern, der permeable Polymerüberzug gemäß der Erfindung und eine Ausdehnung der Polymerüberzugsschicht als Mittel für die Befestigung dargestellt sind.
3 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern, die permeable Polymerüberzugsschicht und eine Ausdehnung der Polymerüberzugsschicht, enthaltend einen Trägerring als Mittel für die Befestigung, dargestellt sind, wobei der Trägerring ausreichend Raum ermöglicht für eine Naht, die zwischen dem Arzneimittelkern und dem Trägerring durchgeht.
4 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern, die permeable Polymerüberzugsschicht und eine Ausdehnung der Polymerüberzugsschicht, enthaltend einen Trägerring als Mittel für die Befestigung, dargestellt sind, wobei der Trägerring eine Schlaufe bildet, durch die eine Naht geführt werden kann.
5 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern, die permeable Polymerüberzugsschicht und eine Ausdehnung der Polymerüberzugsschicht, enthaltend ein Stützmaterial als Mittel für die Befestigung, dargestellt sind.
6 ist eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform der Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels, in der der innere Arzneimittelkern, die permeable Polymerüberzugsschicht und eine Ausdehnung der Polymerüberzugsschicht, enthaltend ein Stützmaterial als Mittel für die Befestigung, dargestellt sind.
7 ist eine graphische Darstellung, in der dargestellt wird, dass 0,5% Albumin-nicht-beschichtete Retinsäurepellets wesentlich schneller freigesetzt werden als Retinsäure in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen.
8 zeigt die Clearance von Cyclosporin aus dem Glaskörper nach einer 1 μg-Injektion.
9 zeigt die Clearance von Cyclosporin aus dem Glaskörper nach einer 10 μg-Injektion.
10 zeigt die Cyclosporinkonzentrationen im Gewebe nach einer 10 μg-Injektion in den mittleren Glaskörper.
11 zeigt die Glaskörperkonzentration von Cyclosporin nach der Implantation der Vorrichtung, gemessen über 6 Monate.
12 zeigt die Cyclosporinkonzentrationen im Gewebe nach der Implantation der Vorrichtung, gemessen über 6 Monate. Die Balken stellen SEM dar.
13 zeigt die ERG-Werte, die eine Abnahme in der skotopischen b-Wellenamplitude erläutern. Die Werte werden als Verhältnis der b-Wellenamplitude in einem Arzneimittel zur b-Wellenamplitude in einem Kontrollauge dargestellt. Die Balken stellen SEM dar.
14 zeigt die ERG-Werte, die die Gewinnung von ERG, folgend auf die Entfernung der Vorrichtung für die verzögerte Freigabe, enthaltend Cyclosporin, erläutern. Die Werte sind als Verhältnis der b-Wellenamplitude im Arzneimittelauge zur b-Wellenamplitude im Vergleichsauge dargestellt. Die beiden stellen SEM dar.
15 zeigt die ERG-Werte im Affen im Verlauf von 6 Monaten, die kein Auftreten von retinaler Toxizität zeigen. Die Balken stellen SEM dar.
Beschreibung der Erfindung
Die genannten Erfinder haben überraschend und unerwarteterweise gefunden, dass eine Vorrichtung, die für die kontrollierte und verzögerte Freisetzung eines Mittels geeignet ist, das wirksam ist um die gewünschten lokalen oder systemischen physiologischen oder pharmakologischen Wirkungen zu erhalten.
Die Vorrichtung umfasst einen inneren Kern, umfassend eine wirksame Menge eines Mittels mit geringer Löslichkeit und eine nicht-bioerodierbare Polymerüberzugsschicht, wobei die Polymerüberzugsschicht für das Mittel mit geringer Löslichkeit permeabel ist, wobei die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern bedeckt und die Freisetzungsrate nicht beschränkt.
Nachdem die Vorrichtung einmal implantiert ist, gibt sie eine kontinuierliche Zufuhr des Mittels in das Innere des Körpers, ohne dass zusätzlich invasive Penetrationen in diese Bereiche erforderlich sind. Statt dessen verbleibt die Vorrichtung im Körper und dient als kontinuierliche Quelle für das Mittel in dem betroffenen Bereich. Gemäß einer anderen Ausführungsform umfasst die Vorrichtung weiter ein Mittel für die Befestigung, wie eine Ausdehnung der nicht-erodierbaren Polymerüberzugsschicht, ein Stützglied oder einen Trägerring. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung für die direkte Implantation in den Glaskörper des Auges geeignet.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt die verlängerte konstante Freisetzung von Mitteln mit geringer Löslichkeit während einer spezifizierten Zeit von Monaten (beispielsweise 3 Monaten, 6 Monaten) oder Jahren (beispielsweise 1 Jahr, 5 Jahren, 10 Jahren, 20 Jahren), bis das Mittel im Wesentlichen verbraucht ist.
Geeignete Mittel mit geringer Löslichkeit, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Modifizierungsmittel für eine Immunantwort, wie Cyclosporin A und FK 506, Corticosteroide, wie Dexamethason und Triamcinolonacetonid, angiostatische Steroide, wie Trihydroxysteroid, Antiparasitika, wie Atovaquon, Anti-Glaucom-Mittel, wie Ethacrynsäure, Antibiotika, einschließlich von Ciprofloxacin, Differenzierungsmodulatoren, wie Retinoide (beispielsweise trans-Retinsäure, cis-Retinsäure und Analoga), antivirale Mittel, einschließlich Verbindungen mit hohem Molekulargewicht (10-mer) niedriger Löslichkeit, Antisenseverbindungen, Mittel gegen Krebs, wie BCNU, nicht-steroide antiinflammatorische Mittel, wie Indomethacin und Flurbiprofen, Co-Arzneimittel, einschließlich Co-Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit aus Salzen oder Konjugaten synergistischer pharmakologischer Mittel, wie Suramin/Amilorid oder 5-FU/THS, und Kombinationen davon. Diese Verbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sollten in einer Form mit niedriger Löslichkeit vorliegen. Es wird auf ein irgendein pharmazeutisches Standardlehrbuch für die Verfahren zur Herstellung einer Form des Arzneimittels mit niedriger Löslichkeit verwiesen.
Material, das für die Herstellung der Polymerüberzugsschicht der Vorrichtung geeignet ist, umfasst natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, die mit den Körperflüssigkeiten und dem Augengewebe verträglich sind und die im Wesentlichen in den Körperflüssigkeiten unlöslich sind, mit denen das Material in Kontakt kommt. Zusätzlich vermeiden geeignete Materialien im Wesentlichen eine Wechselwirkung zwischen dem Mittel mit niedriger Löslichkeit im inneren Kern der Vorrichtung und den Protein-haltigen Komponenten in der Körperflüssigkeit. Die Verwendung von sich leicht auflösenden Materialien oder von Materialien, die in den Augenflüssigkeiten stark löslich sind oder die eine Wechselwirkung zwischen dem Mittel mit niedriger Löslichkeit im inneren Kern und den Protein-haltigen Komponenten in Körper flüssigkeiten erlauben, sollten vermieden werden, da die Auflösung der Wand oder die Wechselwirkung mit den Protein-haltigen Komponenten, die Konstanz der Arzneimittelfreisetzung, wie auch die Fähigkeit der Vorrichtung, an ihrer Stelle während längerer Zeit zu bleiben, beeinflussen würde. Geeignete Polymere, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Polyvinylalkohol, Ethylenvinylacetat, Silicon, Polymilchsäure, Nylon, Polypropylen, Polycarbonat, Cellulose, Celluloseacetat, Polyglykolsäure, Polymilchglykolsäure, Celluloseester oder Polyethersulfon. Die Polymerüberzugsschicht ist nicht bioerodierbar und ist gegenüber dem Mittel mit geringer Löslichkeit permeabel, ohne dass die Freisetzungsrate begrenzt wird.
Die Cyclosporine, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können sowohl natürliche als auch synthetische Cyclosporine sein. Beispielsweise kann Cyclosporin A bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Andere Formen von Cyclosporinen (beispielsweise Isomere) können ebenfalls verwendet werden. Gemische aus mindestens zwei unterschiedlichen Cyclosporinen können verwendet werden. Die einzige Forderung ist die, dass das Cyclosporin die erforderliche Aktivität vis-a-vis Uveitis besitzt und von extrem niedriger Löslichkeit ist.
Die Vorrichtung ermöglicht, dass eine große Vielzahl von Arzneimitteln und anderen Mitteln ins Innere eines Körpers, bevorzugt in das Auge, abgegeben werden können. Cyclosporin A mit niedriger Löslichkeitsform ist ein bevorzugtes Arzneimittel, das in der Abgabevorrichtung verwendet wird.
Die erfindungsgemäße nicht-bioerodierbare Polymerüberzugsschicht kann den Innenkern vollständig oder teilweise bedecken. In dieser Hinsicht kann irgendein Teil der Oberfläche des Innenkerns bis zu und einschließlich 100% mit der Polymerüberzugsschicht bedeckt sein, solange das Pellet gegenüber Desintegration geschützt ist, verhindert wird, dass es physikalisch von der erforderlichen Stelle verlagert wird und solange die Polymerüberzugsschicht die Freisetzungsrate nicht nachteilig verzögert.
Das Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers zur Einstellung der gewünschten lokalen oder systemischen physiologischen oder pharmakologischen Wirkung umfasst das chirurgische Implantieren der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels in das Säugetier und Passiererlassen des Mittels durch die Vorrichtung um in direkten Kontakt mit dem Säugetier zu kommen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel-Abgabesystem kann dem Säugetier über irgendeinen Verabreichungsweg, der bekannt ist, verabreicht werden. Solche Wege der Verabreichung umfassen intraokular, intraartikular, subkutan, vaginal, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, dermal und ähnliche. Zusätzlich können eine oder mehrere der Vorrichtungen zu einem Zeitpunkt verabreicht werden oder mehr als ein Mittel kann in den inneren Kern eingeschlossen sein.
Die erfindungsgemäße Arzneimittel-Abgabevorrichtung ist besonders für die direkte chirurgische Implantation in das Auge geeignet.
Die gesamte Struktur ist aus einem Material hergestellt, welches mit dem humanen Gewebe, mit dem es in Kontakt kommt, kompatibel ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Material der Vorrichtung Polyvinylalkohol. Wenn ein Stützglied in einer bevorzugten Ausführungsform vorhanden ist, kann das Stützglied aus irgendeinem Material, das von dem menschlichen Körper toleriert wird, zusammengesetzt sein, bevorzugt aus Ethylenvinylacetat, Teflon, Silicon, Silicongummi und Nylon.
Diese Verfahren für die Verabreichung und Techniken für ihre Herstellung sind dem Fachmann geläufig. Techniken für ihre Herstellung werden in Remington's Pharmaceutical Sciences beschrieben.
Die Arzneimittel-Abgabevorrichtung kann während einer ausreichenden Zeitdauer und bei Bedingungen verabreicht werden, die die Behandlung der Krankheit im fraglichen Stadium erlauben.
Für die lokalisierte Arzneimittelabgabe kann die Vorrichtung an oder nahe der Wirkungsstelle implantiert werden. Dies ist der Fall für erfindungsgemäße Vorrichtungen, die bei der Behandlung von Augenerkrankungen, Primärtumoren, rheumatischer und arthritischer Krankheiten und chronischem Schmerz verwendet werden. Die Vorrichtung kann zur Kontrolle der Rate der Arzneimittelabgabe in irgendeinem inneren Teil des Körpers verwendet werden.
Für die systemische Erleichterung können die Vorrichtungen subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal implantiert werden. Dies ist der Fall, wenn die Vorrichtungen verzögerte systemische Konzentrationen abgeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Diese Beispiele und andere Äquivalente erläutern dem Fachmann die vorliegende Beschreibung.
BEISPIEL 1
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung wurde hergestellt. Diese Vorrichtung war zusammengesetzt aus einem 5 mg-Kern aus Cyclosporin A (erhalten von National Eye Institute als Geschenk), beschichtet mit Polyvinylalkohol (PVA) (erhalten von Polysciences, Inc.) und erhitzt auf 110°C während 10 Minuten. Ihre Ausführung ähnelt der von 2. Die Vorrichtung wurde in den Glaskörper von 3 Affen implantiert und erschien sicher. Ein weiterer Affe erhielt ein identisches Pellet und wurde nach 6 Monaten getötet, und eine Probe des Glaskörpers wurde entnommen. Die Analyse zeigte, dass die Konzentration von Cyclosporin 60 ng/ml betrug. Dies zeigt an, dass das System zur Aufrechterhaltung therapeutischer Konzentrationen des Arzneimittels (in diesem Falle Cyclosporin) im Auge während längerer Zeiten verwendet werden kann. Bedingt durch die "weiche" Natur von PVA beim Erhitzen auf 110°C kann eine verbesserte Vorrichtung einen Trägerring oder ein Stützelement (4 oder 6) enthalten.
BEISPIEL 2
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung wurde hergestellt. Diese Vorrichtung war zusammengesetzt aus 3 mm/12 mg-Scheiben aus Retinsäure, umhüllt von einem Silicon. Sie ähnelt der 3 im Aussehen. Das Implantat wurde hergestellt, indem ein dünner Film aus Silicon hergestellt wurde. Ein 2,5 mm-Loch wurde dann durch den Film geschnitten, und die Retinsäurepellets wurden direkt über dem Loch unter Verwendung von Silicon fixiert. Eine Schlaufe aus Prolennahtmaterial wurde über das Pellet gelegt und auf der Oberfläche des Films fixiert, so dass ein "Spalt" von über 1 mm zwischen dem Pellet und der Naht den ganzen Weg herum vorhanden war. Der gesamte Aufbau wurde dann erneut mit dem Silicon beschichtet. Diese Pellets wurden auf die Oberfläche der Sklera in 3 Kaninchen genäht, und die ERGs wurden jede Woche während 5 Wochen bestimmt. Es traten keine Anzeichen für Toxizität auf.
BEISPIEL 3
Pellets aus Retinsäure wurden durch Komprimieren von 2 mg der Verbindung in einer 1,5 mm Parr-Instrumenten-Presse hergestellt. Einige Pellets wurden dann mit PVA beschichtet und auf 120°C erhitzt und so zugerichtet, dass eine Nahtzunge, so angebracht, wie in 2 dargestellt, zurückblieb, während andere Pellets nicht beschichtet wurden. Die nicht-beschichteten Pellets und die Vorrichtungen wurden in 1 ml Phosphatpuffer (pH 7,4), enthaltend 0,5% Albumin bei 37°C, eingetaucht. Nach 24 Stunden wurde der Puffer durch frischen ersetzt, und die Menge an Arzneimittel, die freigesetzt wurde, wurde durch HPLC berechnet. Nach ungefähr 25 Tagen wurde Puffer, enthaltend 1,0% Albumin zugegeben, und der Versuch wurde weitergeführt.
Wie aus der in 7 dargestellten graphischen Darstellung ersichtlich ist, setzen 0,5% Albumin-nicht-beschichtete Retinsäurepellets signifikant schneller die Retinsäure frei als die Vorrichtungen. Dies ist teilweise auf die Beschichtung zurückzuführen, die verhindert, dass kleine Pulverteilchen von der Oberfläche ausflocken und die Oberfläche erhöhen. Durch die Erhöhung der Albuminkonzentration wird die Freisetzungsrate der Retinsäure aus den Pellets stark erhöht, sie hat jedoch eine minimale Wirkung auf die Freisetzung aus der Vorrichtung.
Diese Stabilisierung ist bei vielen Krankheiten wichtig, insbesondere bei ophthalmischen Krankheiten. Bei einigen Augenkrankheiten kann die Albuminkonzentration im Glaskörper und in der wässrigen Flüssigkeit um den Faktor 40 erhöht werden. Ohne Freisetzung würden die stabilisierenden Eigenschaften der Vorrichtung eine starke Erhöhung in der Freisetzungsrate mit nicht vorhersehbaren Folgen verursachen.
BEISPIEL 4
Alle Tierversuche wurden unter Verwendung von Neuseeland-Albino-Kaninchen irgendeines Geschlechts mit einem Gewicht von ungefähr 2 kg durchgeführt, und es wurde den Richtlinien gefolgt, die von der Association for Research in Vision and Ophthalmology für Tiere in der Forschung festgelegt wurden.
Vierundzwanzig Tiere (Gruppe 1) wurden verwendet. Cyclosporin wurde in Stammlösungen von 50:50 Ethanol: Wasser in einer Konzentration von 1 μg/20 μl und 10 μg/20 μl eingemischt. ³H-markiertes Cyclosporin (1 μCi/20 μl) wurde ebenfalls zu der Stammlösung gegeben. Die Tiere wurden mit Ketamin (60 mg) und Xylazin (20 mg) anästhesiert, und die Pupillen wurden mit einem Tropfen Phenylephrinhydrochlorid (2,5%) und Tropicamid (1%) dilatiert. Eine intravitreale Injektion von Cyclosporin wurde dann durch den Superior-Rectusmuskel ungefähr 5 mm hinter dem Limbus unter Verwendung einer 30 Gauge-Nadel verabreicht. Zwölf Tiere erhielten eine Dosis von 1 μg (20 μl), und zwölf Tiere erhielten eine Dosis von 10 μg (20 μl). Die Injektion erfolgte im Mittelglaskörperhohlraum, und es wurde Vorsicht walten gelassen um die Linse zu vermeiden. Für die 1 μg-Gruppe wurden 3 Tiere nach 0,5, 3, 6 und 24 Stunden getötet. Für die 10 μg-Gruppe wurden 3 Tiere nach 0,5, 6, 24 und 48 Stunden getötet. Die Augen wurden entnommen und dann unmittelbar bei –70°C gefroren. Gewebe wurden für den Assay, wie im Folgenden beschrieben, präpariert. Die intravitreale Halbwertszeit und das Verteilungsvolumen wurden aus der Regressionsanalyse einer 1n-Konzentration gegenüber der Zeitauftragung bestimmt.
Folgend auf die 1 μg-Injektion betrug die Regressionsgleichung von 1n-Konzentration gegenüber der Zeit gegenüber Glaskörpergehalten y = –1,17 – 0,15x (R² = 0,99), was einer Halbwertszeit von 4,2 Stunden und einem Verteilungsvolumen von 3,2 ml (8) entspricht. Folgend auf die 10 μg-Injektion betrug die Regressionsgleichung für die Glaskörpergehalte y = 1,75 – 0,058x (R² = 0,99), was einer Halbwertszeit von 10,8 Stunden und einem Verteilungsvolumen von 1,7 ml (9) entspricht. Die Analyse der Gewebeproben (10) zeigt relativ hohe Linsenkonzentrationen. Der Arzneimittelgehalt in der Linse verbliebt während der ganzen Untersuchungsdauer hoch. Dreißig Minuten nach der 1 μg-Injektion betrug die Menge an Cyclosporin im Glaskörper 0,39 μg, während die gesamte vorhandene Arzneimittelmenge in allen verbleibenden Okularen Gewebeproben 0,27 μg betrug. Somit betrug das Verhältnis von Gesamtgewebe-Cyclosporins zu Glaskörper 0,69. Dreißig Minuten nach der 10 μg-Injektion waren 7 μg Cyclosporin im Glaskörper und 0,75 μg Cyclosporin in Geweben, was einem Gesamtgewebe-Cyclosporin zu Glaskörper-Cyclosporin-Verhältnis von 0,11 entspricht.
BEISPIEL 5
Achtzehn Tiere (Gruppe 2) wurden verwendet. Die Vorrichtungen bestanden aus einem Kern aus 5 mg Cyclosporin, das mit 13,6 μCi ³H-Cyclosporin markiert war.
Der Kern, der einen Durchmesser von 2,5 mm hatte, wurde mit verschiedenen Schichten aus Polyvinylalkohol beschichtet und dann in der Wärme bei 104°C während einer Stunde behandelt. Unter Anästhesie wurde Cryopexie an den Superior-Temporalquadranten angewendet. Das Cryopexie wurde 3 mm posterior und parallel zum Limbus eingesetzt und erstreckte sich 4 mm von dem Superior-Rectus-Muskel in Richtung auf den lateralen Rectus. Zwei Wochen später wurde ein Einschnitt durch diese Fläche von 4 mm gemacht, und die Vorrichtung wurde in den Glaskörper eingesetzt und an der Sklera befestigt. Die Tiere wurden nach 1, 2, 4, 9, 18 und 26 Wochen mit einer Überdosis Pentobarbital getötet. Die Augen wurden entnommen und unmittelbar bei –70°C gefroren, und dann wurden die Gewebe für den Assay, wie im Folgenden beschrieben, präpariert.
Zum Zeitpunkt der Dissektion wurden die Vorrichtungen entfernt und in 15 ml 95%iges Ethanol zur Extraktion des Arzneimittels, das in jeder Vorrichtung verblieb, gegeben. Proben dieser Lösung wurden analysiert, und die Menge an Restarzneimittel wurde für jede Vorrichtung berechnet. Drei Vorrichtungen wurden statistisch ausgewählt und auf ähnliche Weise analysiert um die Menge an Arzneimittel in der Vorrichtung zum Zeitpunkt null zu bestimmen.
Die Augen der Beispiele 4 und 5 wurden seziert, während sie noch gefroren waren. Gewebeproben (Cornea, Linse, Iris und Retina/Sklera) wurden abgetrennt und insgesamt in 5 ml Szintillationsfluid gegeben. Die wässrigen und glasigen Teile wurden in getrennte Glasampullen gegeben, und dann wurden 50 μl entfernt und in 5 ml Szintillationsfluid gegeben. Zur Maximierung der Arzneimittelwiedergewinnung wurde die Pipettenspitze mindestens fünfmal mit Szintillationsfluid gespült, indem es aufgezogen wurde und zurück in die Ampulle gegeben wurde. Eine Woche später wurden die Proben unter Verwendung eines Beckman LS7800-Szintillationszählers (Irvine, CA) gezählt. Diese Werte (Zerfallereignisse pro Minute) wurden dann in Arzneimittelkonzentration umgewandelt. Die Gewebeproben wurden vor dem Zugeben in die Szintillationsflüssigkeit gewogen, und die Ergebnisse wurden als μg Cyclosporin pro g Nassgewicht ausgedrückt.
Die Extraktions/Zähleffizienz für jedes Gewebe wurde durch Analyse von Kontrollgewebe n, die mit bekannten Konzentrationen an ³H-Cyclosporin versehen waren, bestimmt. Die Gewebe wurden in Szintillationsfluid eingetaucht und periodisch gezählt, bis Gleichgewichte vorhanden waren. Unter Verwendung dieser Technik wurden die folgenden Extraktionszähleffizienten erhalten: Cornea = 53 ± 7%, Linse = 31 ± 4%, Sklera/Retina = 34 ± 5% (Mittel ± SD). Die Wiedergewinnung aus Kontrollampullen, die kein Gewebe enthielten, betrug 100 ± 3%. Der Prozentgehalt der Wiedergewinnung wurde verwendet um die gemessenen Konzentrationen in die korrigierten Konzentrationen für alle Gewebeproben umzuwandeln. Diese Analyse wurde nicht für die Iris durchgeführt wegen der Schwierigkeit in der Zuverlässigkeit bei der Zugabe der Lösung zu dem Gewebe ohne "Kontaminierung" der Ampulle.
Die Vorrichtung ergibt konstante und verzögerte Konzentrationen an Cyclosporin im Auge. Wenn alle Zeitpunkte umfasst wurden, betrug die durchschnittliche Glaskörperkonzentration 0,76 μg/ml (Bereich 0,18–3,3 μg/ml). In zwei Augen war die gemessene Glaskörperkonzentration signifikant höher als dieser Durchschnitt (2,7 μg/ml und 3,3 μg/ml) und schien das Ergebnis von einem Fehler bei der Probenentnahme zu sein, beruhend auf der Korrelation mit Gewebekonzentrationen in diesen Augen. Wenn diese zwei Augen ausgenommen sind, betrug die durchschnittliche Glaskörperkonzentration 0,50 μg/ml. Die Glaskörpergehalte sind in 11 dargestellt. Die Gewebegehalte nach der Implantation der Vorrichtung (12) waren ähnlich wie die Gehalte nach der intravitrealen Injektion sehr signifikant für die relativen hohen Gehalte in der Linse. Auf Grundlage des wiedergewonnenen Arzneimittels aus den wiedergeprüften Vorrichtungen trat keine signifikante Abnahme in der Menge an Arzneimittel in der Vorrichtung zu irgendeinem Zeitpunkt auf, verglichen mit den Vorrichtungen, die für den Arzneimittelgehalt zum Zeitpunkt null analysiert wurden.
BEISPIEL 6
Es wurden elf Tiere (Gruppe 3) verwendet. Die Vorrichtungen, die verwendet wurden, waren identisch mit denen von Beispiel 5, ausgenommen, dass sie kein radiomarkiertes Cyclosporin enthielten. Jedes Tier wurde einer Cryopexie in dem temporalen Quadranten bilateral, wie oben beschrieben, unterworfen. Zwei Wochen später wurde eine Arzneimittelvorrichtung in das rechte Auge eingesetzt. Eine Vorrichtung, die nur Polymere enthielt, wurde in das linke Auge eingesetzt. Vor der Einsetzung der Vorrichtung erfolgte eine Prüfung, bestehend aus einer Ophthalmoskopie und einer Elektroretinographie (ERG). Skotopische und photopische Elektroretinogramme (ERG's) wurden von beiden Augen unter Verwendung von Kontaktlinsenelektroden (ERG-Jet) mit einer Zwei-Kanal-Vorrichtung zur Mittlung klinischer Signale (Cadwell 5200, Kennewick, WA) und einer Ganzfeld-Flash-Einheit (Cadwell VPA-10, Kennewick, WA) durchgeführt. Dunkelheit-angepasste ERGs wurden mindestens 30 Minuten nach der Dunkelheitanpassung durchgeführt und bei 0,33 Hz ausgelöst, und 20 Stimulusdarstellungen waren die Durchschnittswerte. Licht-adaptierte ERGs wurden bei 2,8 Hz nach mindestens 5 Minuten nach Lichtadaption gemessen, und sie waren ebenfalls der Durchschnitt von 20 Stimuli. Die entstehenden Wellen wurden auf ihre Amplitude und Latenz bewertet. Zur Minimierung der Wirkung der individuellen und täglichen Variationen (13–15) wurden die ERG-Antworten unter Verwendung eines Verhältnis der Amplitude des Versuchs (rechts) zu der Amplitude des Vergleichs bewertet. Wenn die Amplituden der Versuchs- und Vergleichsaugen gleich waren, ist das Verhältnis 1. Eine Abnahme in dem Verhältnis zeigt eine relative Abnahme in der Amplitude des Versuchsauges.
Die Prüfungen wurden an den Tagen 1, 7, 14 und dann alle zwei Wochen während der nächsten 6 Monate wiederholt. Drei Tiere wurden nach 6 Wochen und zwei Tiere wurden nach 16 Wochen getötet. Zur Bestimmung der reversiblen Toxizität wurde die Vorrichtung aus 3 Tieren nach 16 Wochen entnommen. Diese Tiere wurden wöchentlich während zwei Monate untersucht und dann getötet. Die verbleibenden zwei Tiere wurden nach 26 Wochen getötet. Nach dem Töten wurden die Tiere mit einem Fixativ (entweder 10%iges gepuffertes Formalin oder 6%iges Phosphat-gepufferte Glutaraledehyd) über den linken Ventrikel perfundiert. Die Augen wurden entnommen und in das Fixativ gegeben. Drei 3 mm bis 6 mm-Proben aus dem Posteriorpol wurden dann in entweder Paraffin oder Kunststoff eingebettet und seziert. Eine Sezierung von jeder Probe wurde in einer maskierten Weise für das Auftreten von Toxizität geprüft.
Ein Tier starb an einer unbestimmten Ätiologie unmittelbar nach der Implantation der Vorrichtung. Die ERG-Prüfung der verbleibenden Augen zeigte eine Abnahme in der b-Wellenamplitude, sowohl bei phototopischen als auch bei skotopischen Bedingungen, in dem Arzneimittel-enthaltenden Auge nach einer Woche. Diese Verringerung der b-Welle schritt über den nächsten Monaten fort und verblieb dann während dem Rest der Untersuchungszeit (13) stabil. Die Latenz und Amplitude der skotopischen a-Welle waren in allen Augen normal. Nach einem Monat war eine geringe fokale Posteriorkapseltrübung in den Augen, die das Arzneimittel enthielten, vorhanden. Dieser Katarakt wurde direkt über dem Implantat lokalisiert und schritt nicht fort. Der Rest der Untersuchung war normal. Keines der Vergleichsaugen entwickelte entweder eine Abnahme in der b-Wellenamplitude oder die fokale Linsentrübung, die in den mit Arzneimittel behandelten Augen beobachtet wurde. In drei Tieren, bei denen die Vorrichtung zur 16. Woche entfernt wurde, kehrte das ERG zu normal zurück (14). Diese Änderung trat nach 2 Wochen in zwei der Tiere auf. Bei dem dritten Tier verblieb das ERG unterdrückt, und die Untersuchung zeigte einen weißen kleinen Flecken im Glaskörper, von dem angenommen wurde, dass er Rest-Cyclosporin war, welches in dem Auge zurückgelassen wurde, bedingt durch eine Schädigung der Vorrichtung zum Zeitpunkt der Erklärung. Im Laufe der nächsten zwei Monate verschwand dieser Flecken in der Größe, und je kleiner er wurde, umso normaler wurde das ERG. Die fokale Linsentrübung in diesen drei Tieren löste sich ebenfalls allmählich auf, und zum Zeitpunkt der Tötung, ausgenommen von einer sehr geringen Glaskörpertrübung an der Implantatstelle, war die Prüfung bei allen drei Tieren normal. Eine histopathologische Untersuchung zeigte keinen Unterschied in den Arzneimittel- und Vergleichsaugen.
BEISPIEL 7
Drei Cynomologous-Affen wurden verwendet. Die Tiere wurden unter Verwendung von Ketamin (30 mg/kg) für alle Verfahren anästhesiert. Arzneimittel-enthaltende Vorrichtungen, die 6 mg Cyclosporin enthielten, wurden in das rechte Auge implantiert, und die Kontrollvorrichtungen, die nur das Polymere alleine enthielten, wurden in das linke Auge, wie beschrieben, implantiert. Die Affen hatten eine gut entwickelte Pars plana, so war die Cryopexie nicht erforderlich. Alle Vorrichtungen wurden 3 mm posterior zum Limbus im inneren temporalen Quadranten implantiert. Die Tiere wurden nach 1 Woche, nach 2 Wochen, nach 4 Wochen, nach 2 Monaten, 4 Monaten und 6 Monaten anästhesiert und wurden mit indirekter Ophthalmoskopie und Elektroretinographie untersucht. Die Elektroretinographie wurde wie beschrieben durchgeführt, ausgenommen, dass der Durchschnitt von 5 Antworten mit einem Nicolet CA-1000 klinischen Durchschnittsmessgerät (Madison, WI) und einem CKA-Ganzfeld-Flash (Gaithersburg, MD) bestimmt wurde. Nach 6 Monaten wurde eine Probe des Bluts mit HPLC auf Cyclosporin analysiert (Detektionsgrenze = 25 ng/ml). Nach 6 Monaten wurden die Tiere mit einer Überdosis von Pentobarbital getötet und dann unmittelbar über das linke Ventrikel mit 10% gepuffertem Formalin perforiert. Die Augen wurden in ein Fixiermittel gegeben und dann danach in Paraffin eingebettet, seziert und in maskierter Form auf das Auftreten von Toxizität untersucht.
Während die Gehalte an Cyclosporin, die durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erhalten wurden, eine fokale Linsentrübung und eine Abnahme in der b-Wellenamplitude in den Kaninchen verursachten, waren keine Anzeichen von Toxizität bei der verzögerten intravitrealen Abgabe von Cyclosporin in den Cynomologous-Affen zu beobachten. Die Linsen blieben klar, und es trat keine Änderung im ERG während der 6 Monate Untersuchungszeit auf. Die Menschen besitzen eine retinale Anatomie ähnlich wie die Primaten und besitzen ein gößeres Glaskörpervolumen, was dazu dienen kann, die konstante Zustandskonzentration von Cyclosporin innerhalb des Glaskörpers zu erniedrigen. Serumgehalte von Cyclosporin wurden in dem Affen nicht nachgewiesen. Dies steht in Übereinstimmung mit der langsamen Freisetzungsrate des Arzneimittels und der systemischen Verteilung des Arzneimittels und beweist weiterhin, dass eine lokale intraokulare Abgabe nicht mit systemischer Toxizität assoziiert ist. Es gab keinen Augenschein von Toxizität aufgrund der klinischen Untersuchung, d.h., es gab keinen Anschein für eine Kataraktbildung. Die okularen Medien verblieben klar, und die Retina erschien während der Untersuchung normal. Die intraokularen Vorrichtungen zeigten nach 6 Monaten keine visuell erkennbare Änderung in der Menge an Cyclosporin, die in der Vorrichtung vorhanden war. Es traten keine Anzeichen von Toxizität aufgrund der Elektroretinogaphie auf. Spezifisch blieb die b-Wellenamplitude während der Untersuchung normal (15). Die histopathologische Analyse zeigte keine Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit dem Arzneimittel. In einem Auge trat eine geringe Entzündung auf, die um den intraskleralen Teil der Vorrichtung beobachtet wurde. Diese Entzündung schien sowohl die Naht als auch das Polymere zu umgeben. Blutproben, die nach 6 Monaten entnommen wurden, zeigten keine messbaren Gehalte von Cyclosporin.
Die Clearance von Cyclosporin, folgend auf die intravitreale Injektion, war relativ schnell. Dies steht in Übereinstimmung mit der schnellen Clearance von anderen lipophilen Verbindungen, wie Steroiden, die in dem Auge über den Posteriorweg austreten. Die Clearance von Cyclosporin aus dem Glaskörper, folgend auf eine 1 μg-Injektion, war schneller als folgend auf eine 10 μg-Injektion. Es gibt verschiedene Faktoren, die eine langsamere Clearance des Arzneimittels, folgend auf die höheren Mengen von Arzneimittel, verursachen können: 1) Die beobachtete Änderung kann ein Artefakt sein, resultierend aus einem Arzneimittelverlust während der Probenentnahme. Wenn dies jedoch auftritt, sollte die offensichtliche Eliminierung nicht der Kinetik der beobachteten ersten Ordnung folgen, da proportional mehr Cyclosporin zu späteren Zeitpunkten verloren gehen würde; 2) Cyclosporin ist eine relativ unlösliche Verbindung und kann sich in höheren Konzentrationen abscheiden. Wenn dies auftritt, würde man erwarten, dass die Eliminierung nicht der beobachteten Kinetik erster Ordnung folgt; 3) Die Clearance kann durch einen gesättigten aktiven Transportmechanismus erfolgen. Obgleich diese Erklärung für die Abnahme in der Eliminierungsrate bei höheren Konzentrationen gelten würde, würde sie alleine keine Abnahme im Verteilungsvolumen, wie es beobachtet wurde, verursachen (3,2 ml nach 1 μg, 1,7 ml nach 10 μg); 4) Die Aufteilung in etwas Gewebe oder Schicht kann nach einem Sättigungsmechanismus erfolgen. Wenn dies gemäß einer Sättigungsstufe auftritt, wäre eine niedrigere Anfangs-Arzneimittelkonzentration proportional stärker beeinflusst, was ein gößeres Verteilungsvolumen ergeben würde. Die Verteilung scheint der Grund für den Unterschied in der Eliminierung der Kinetik für die beiden Dosismengen zu sein. Das Verhältnis des gesamten Gewebe-Cyclosporins zu Glaskörper-Cyclosporin erläutert, dass ein wesentlich geringerer Prozentsatz des Arzneimittels sich in den Geweben verteilt, folgend auf die 10 μg-Injektion (von 0,69 bis 0,11), was weiter eine geeignete Teilungswirkung als Mechanismus unterstützt für die langsamere Clearance von Cyclosporin, folgend auf die 10 μg-Injektion. Bei der Situation der verzögerten Abgabe sind die Eliminierungsmechanismen wahrscheinlich gesättigt. Daher werden pharmakokinetische Parameter, bestimmt folgend auf die 10 μg-Injektion, gelten.
Die Abgabevorrichtung ergibt über lange Zeit anhaltende Gewebe- und Glaskörperkonzentrationen bei einer relativ niedrigen Konzentration. Die Freisetzungsrate aus der Vorrichtung kann geschätzt werden aufgrund der Parameter, die in den Beispielen gemessen werden. Es wird angenommen, dass die Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung sich einer konstanten Infusion in vivo nähert, beruhend auf einem früheren Versuch mit diesem Vorrichtungstyp und auf der in vitro-Bewertung dieser Vorrichtung. Unter diesen Bedingungen: Css = IR/[Vd*(1n2)/T1/2]worin Css die Konzentration in konstantem Zustand, IR die Infusionsfreisetzungsrate, Vd das Volumen der Verteilung und T1/2 die intravitreale Halbwertszeit bedeuten. Das Verteilungsvolumen beträgt 1,7 ml, und die intravitreale Halbwertszeit beträgt 10,8 Stunden unter der Annahme, dass diese Parameter durch die Werte, die aus der 10 μg-Injektion, wie oben beschrieben, stammen, genähert sind. Die intravitreale Konzentration in stabilem Zustand, die durch die Vorrichtung erhalten wurde, betrug ungefähr 0,6 μg/ml, und somit ist die Freisetzungsrate der Vorrichtung ungefähr 1,3 μg/Tag. Diese Rate zeigt an, dass die Vorrichtung eine verzögerte intravitreale Gehalte bzw. Konzentrationen während etwa 10 Jahren ergeben würde. Die genannten Erfinder waren nicht in der Lage, eine signifikante Abnahme in dem Arzneimittelkern der Vorrichtung im Verlauf von 6 Monaten festzustellen. Die Änderung in der Menge von Cyclosporin, die in den Arzneimittelkern eingearbeitet wird (5 mg ± 10%) zum Zeitpunkt der Herstellung, kombiniert mit einer relativ geringen Abnahme des Arzneimittels im Verlauf der Untersuchung (Abnahme von 5%, bezogen auf die errechnete Freisetzungsrate), verringert die Fähigkeit, geringe Änderungen im Arzneimittelkern im Verlauf der Zeit festzustellen, aber die relativ konstanten Arzneimittelgehalte im Kern im Verlauf der 6 Monate Beobachtungszeit erläutern, dass die wahre Freisetzungsrate der Vorrichtung sehr langsam ist.
BEISPIEL 8
Ciprofloxacin wird üblicherweise als HCl-Salz geliefert. Freies Ciprofloxacin wurde aus einer Lösung des Salzes durch Neutralisation mit 1,0 M NaOH und Filtration des Präzipitats hergestellt. 2 mg freies Ciprofloxacin wurden dann in Pellets mit einem Durchmesser von 1,5 mm × 1,0 mm unter Verwendung eines Parr-Instruments einer entsprechend angepassten Tablettenpresse verpresst. Eine 5%ige Lösung von PLA wurde als "Klebemittel" verwendet um eine 7-0 Nylonnaht an die Pellets anzubringen.
BEISPIEL 9
Die Freisetzung aus diesen Vorrichtungen wurde bei 37°C durch Eintauchen in 1 ml Phosphatpuffer (pH 7,4) oder eine Lösung, zusammengesetzt aus 20% Serum:80% Phosphatpuffer, bestimmt. Das gesamte Medium wurde alle 24 Stunden während 6 Tagen entfernt und durch frisches, vorerhitztes Medium ersetzt. Die Proben wurden erneut gemäß HPLC analysiert. Die Freisetzung aus dieser Vorrichtung war linear im Verlauf der Untersuchung, und sie war relativ unabhängig von der Serumkonzentration. Bei einer getrennten Untersuchung war die Freisetzung im Verlauf einer zwanzigtägigen Zeit linear.
BEISPIEL 10
sDie intravitrealen Ciprofloxacin-Konzentrationen wurden in neuseeländischen weißen Kaninchen (2–3 kg) bestimmt. Die Tiere wurden in zwei Gruppen geteilt und erhielten entweder eine subconjunktivale Injektion einer Ciprofloxacinsuspension oder eine intravitreale Vorrichtung. Die Vorrichtung des Arzneimittelreservoir-Typs wurde in den Tieruntersuchungen verwendet, da in vitro gefunden wurde, dass sie am vielversprechendsten ist. Alle Tiere wurden gemäß den etablierten Richtlinien für die Verwendung der Tiere in der Forschung behandelt.
BEISPIEL 11
Ciprofloxacinsuspension für die Injektion wurden hergestellt, indem 5 mg steriles Ciprofloxacin direkt in sterile Spritzen abgewogen wurde und 1 ml sterile isotonische Salzlösung zugegeben wurde. Unmittelbar vor der Injektion wurden die versiegelten Spritzen 60 Minuten beschallt um Homogenität sicherzustellen.
Die erste Gruppe von Tieren erhielt eine subkonjunktivale Injektion von 5 mg Ciprofloxacin. Zwei Tiere wurden nach 1, 3 und 7 Tagen getötet, und ihre Augen wurden sofort freigelegt und bei –70°C gefroren.
BEISPIEL 12
sDie verbleibende Gruppe von 8 Tieren erhielt intravitreale Implantate in jedes Auge. Die Tiere wurden dann mit einem 50:50-Gemisch aus Ketamin und Rompun und topischem Proparacain anästhesiert, und die Augen wurden dann mit 1% Mydriacyl und 2.% Phenylephrin dilatiert. Nach einer superiortemporalen konjunktivalen Peritometrie wurde ein MVR-Messer verwendet um einen 2 mm skleralen Einschnitt, 2 mm posterior und parallel zum Limbus zu machen. Die Vorrichtung wurde dann in den Glaskörper eingesetzt und durch die dilatierte Pupille beobachtet. Die Naht wurde durch den Einschnitt durchgeführt, und die Vorrichtung wurde benachbart zu der skleralen Wand befestigt. Die gleiche Naht wurde dann zum Schließen der Wunde verwendet. Die Konjunktiva wurde verschlossen, und Polysporin-Salbe wurde in das Auge gegeben. Flash- und 20 Hz-Flicker-Elektroretinogramme (ERG) wurden unmittelbar vor der Implantation und nach der Tötung durchgeführt. Die Augen wurden mit einer Schlitzlampe und indirekter Biomikroskopie unmittelbar vor dem Töten geprüft.
Die Tiere wurden 1, 3, 7 und 14 Tage danach getötet. Die Augen wurden unmittelbar danach entnommen und bei –70°C gefroren. Glaskörper und Flüssigkeits-Analysen wurden, wie oben beschrieben, durchgeführt. 4 Augen wurden zu jedem Zeitpunkt verwendet. Zum Zeitpunkt des Tötens wurden die Vorrichtungen aus dem Glaskörper entfernt, in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und gemäß HPLC zur Bestimmung der Menge an Ciprofloxacin, die in der Vorrichtung verblieb, analysiert.
Nach subkonjunktivaler Injektion einer Ciprofloxacinsuspension konnten in dem subkonjunktivalen Raum Teilchen des Arzneimittels während 7 Tage beobachtet werden. Trotzdem sind die Ciprofloxacin-Konzentrationen, sowohl in dem wässrigen als auch in dem Glaskörper, unter den Analysemengengrenzen zu allen Zeitpunkten (< 0,2 μg/ml). Im Gegensatz dazu behielten Augen, die die Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung empfangen hatten, Glaskörpergehalte von Ciprofloxacin über 1 μg/ml (die MIC₉₀ für die meisten Pathogene).
Eine Analyse des Glaskörpers aus Augen, die eine Reservoirvorrichtung erhalten hatten, zeigten mittlere Glaskörpergehalte von 2,2 +/– 0,8 μg/ml, die während der Dauer der Untersuchung beibehalten wurden. Die Analyse der Erläuterungsvorrichtungen zeigte, dass die Freisetzung linear ist, während sie sich im Glaskörper befindet, mit einer mittleren Freisetzungsrate von 2,5 μg/h, und würde einer mittleren Vorrichtungsdauer von 4 Wochen entsprechen.
Die ERG-Untersuchungen zeigten keinen signifikanten Unterschied in den Prä- und Post-Implantationswellenformen oder Amplituden, trotz den verzögerten Arzneimittelgehalten in dem Glaskörper. Schlitzlampenprüfung zeigte eine milde Glaskörperzelle an 7 Tagen, die sich in 14 Tagen auflöste. Die indirekte Biomikroskopie zeigte, dass die Vorrichtungen stabil sind ohne Migration und ohne Ablösung der Retina.
Der Zweck der obigen Beschreibung und der Beispiele besteht in der Erläuterung von einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen ohne Beschränkung. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Modifizierungen und Änderungen mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung durchgeführt werden können, ohne dass von der Offenbarung der Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, abgewichen wird.

Claims

Abgabevorrichtung zur gleichmäßigen hinhaltenden Arzneimittelfreigabe („sustained release") umfassend: einen inneren Kern umfassend eine wirksame Menge eines Mittels von geringer Löslichkeit, das in Körperflüssigkeiten eine geringe Löslichkeit aufweist; und eine nicht bioerodierbare Polymerüberzugsschicht, wobei die Polymerschicht für das Mittel von geringer Löslichkeit permeabel ist, worin die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern bedeckt und nicht als die Freigaberate einschränkend wirkt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Polymerüberzugsschicht mit einem Mittel zur Befestigung bereitgestellt ist, um den inneren Kern in der korrekten anatomischen Position zu halten.
Vorrichtung nach Anspruch 2, worin die Polymerüberzugsschicht ein natürlich vorkommendes oder synthetisches Material darstellt, das mit Körperflüssigkeiten und Augengeweben biologisch kompatibel ist und das die Interaktion zwischen dem Mittel von geringer Löslichkeit im inneren Kern und proteinartigen Komponenten in der umgebenden Badeflüssigkeit zur Verhinderung einer verstärkten Freigabe weitgehend reduziert.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Mittel von geringer Löslichkeit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Modifikatoren der Immunantwort, Corticosteroiden, angiostatischen Steroiden, Antiparasitika, Antiglaukomatosa, Antibiotika, Antisense-Verbindungen, Differenzierungsmodulatoren, antiviralen Mitteln, Antikrebsmitteln, nichtsteroidalen Entzündungshemmern und Codrugs von geringer Löslichkeit.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Mittel von geringer Löslichkeit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ciclosporin A, trans-Retinsäure, cis-Retinsäure, anderen Retinoiden und Antisense-Verbindungen von geringer Löslichkeit.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Polymer einen wärmebehandelten Polyvinylalkohol umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Polymer Silicon darstellt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, weiter umfassend ein Mittel zur Befestigung.
Vorrichtung nach Anspruch 8, worin das Mittel zur Befestigung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Verlängerung der Polymerüberzugsschicht, einem Verstärkungsglied oder einem Stützring.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern vollkommen bedeckt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bestehend aus: einem inneren Kern, umfassend eine wirksame Menge eines Mittels von geringer Löslichkeit; und eine nicht bioerodierbare Polymerüberzugsschicht, wobei die Polymerschicht für das Mittel von geringer Löslichkeit permeabel ist, worin die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern bedeckt.
Verwendung eines Mittels von geringer Löslichkeit, das in Körperflüssigkeiten eine geringe Löslichkeit aufweist, bei der Herstellung einer Abgabevorrichtung zur gleichmäßigen hinhaltenden Arzneimittelfreigabe zur Behandlung eines Säugerorganismus, um eine gewünschte lokale oder systemische physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erhalten, welche Vorrichtung Folgendes umfasst: einen inneren Kern umfassend eine wirksame Menge des genannten Mittels von geringer Löslichkeit; und eine nicht bioerodierbare Polymerüberzugsschicht, wobei die Polymerschicht für das Mittel von geringer Löslichkeit permeabel ist, worin die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern bedeckt und nicht als die Freigaberate einschränkend wirkt.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Polymerüberzugsschicht den inneren Kern in der korrekten anatomischen Position hält und weitgehend die Disintegration des inneren Kerns verhindert.
Verwendung nach Anspruch 13, worin die Polymerüberzugsschicht die Interaktion zwischen dem Mittel von geringer Löslichkeit im inneren Kern und proteinartigen Komponenten in der umgebenden Badeflüssigkeit zur Verhinderung einer verstärkten Freigabe weitgehend eliminiert.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Vorrichtung zur chirurgischen Implantation in das Auge bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Vorrichtung Mittel zur Befestigung, wie zum Beispiel eine Nahtlasche, einschließt.
Verwendung nach Anspruch 12 bei der Herstellung einer Abgabevorrichtung zur gleichmäßigen hinhaltenden Freigabe von Arzneimitteln zur Behandlung der Uveitis, der altersbedingten Makuladegeneration oder der Cytomegalievirus-Retinitis.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Polymerüberzugsschicht weitgehend unlöslich und in Körperflüssigkeiten inert und mit den Augengeweben kompatibel ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin das Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ciclosporin A, trans-Retinsäure, cis-Retinsäure, anderen Retinoiden und Antisense-Verbindungen von geringer Löslichkeit.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Vorrichtung zur gleichmäßigen hinhaltenden Freigabe zur direkten chirurgischen Implantation an einem gewünschten Ort bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Vorrichtung zur gleichmäßigen hinhaltenden Freigabe eine wirksame Menge des Mittels von geringer Löslichkeit für eine Zeitdauer von mindestens 5 Jahren abgibt.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die Vorrichtung zur hinhaltenden Freigabe eine wirksame Menge des Mittels von geringer Löslichkeit für eine Zeitdauer von mindestens 10 Jahren abgibt.