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1. TECHNISCHES GEBIET:
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Die
vorliegende Offenbarung betrifft implantierbare, formbare, biologisch
abbaubare Polymermaterialien, die in der Medizin für chirurgische
Eingriffe verwendet werden.
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2. STAND DER TECHNIK:
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Biologisch
abbaubare Materialien werden im medizinischen Bereich für eine Vielzahl
von Zwecken verwendet, einschliesslich für Vorrichtungen zur Freisetzung
von Wirkstoffen und als Hilfsmittel in der Gewebeheilung. Die physikalischen
und chemischen Eigenschaften solcher Materialien können wie
bei verschiedenen Polymermaterialien variieren, z.B. hinsichtlich
des Schmelzpunkts, der Abbaugeschwindigkeit, der Steifheit usw.
Die Variabilität
der physikalischen und chemischen Eigenschaften erlaubt es, dass
die aus solchen Materialien hergestellten Produkte zur Anpassung
an bestimmte Anwendungen massgeschneidert werden können.
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Absorbierbares
chirurgisches Nahtmaterial kann aus biologisch abbaubaren Polymeren,
wie beispielsweise Glykolid und Lactid, hergestellt werden. Biologisch
abbaubare Polymere können
zur Beschichtung von chirurgischen Nahtmaterialien verwendet werden,
z.B. betrifft US-PS 4 624 256 Caprolactonpolymere für Nahtmaterialbeschichtungen.
Wie darin beschrieben wird, enthält
die Beschichtung hochmolekulargewichtiges Polycaprolacton oder ein hochmolekulargewichtiges
Copolymer aus mindestens 90 Gew.% Caprolacton und höchstens
10 Gew.% eines anderen biologisch abbaubaren Monomers, wie beispielsweise
Glykolid und Lactid. Das hochmolekulargewichtige Polycaprolacton
kann mit bis zu 50 Gew.% Gleitmitteln, die Poly(ethylenoxid) einschliessen,
vermischt werden.
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In
US-PS 5 143 730 ist ein resorbierbares Knochenwachs beschrieben.
Das Knochenwachs wird als zur mechanischen Blutstillung auf hartem Körpergewebe
geeignet beschrieben und basiert auf Oligomeren von Glykolsäure und/oder
Milchsäure
mit monofunktionalen und/oder polyfunktionalen Alkoholen und/oder
entsprechenden Carbonsäuren.
Es wird beschrieben, dass ein Gehalt an körperkompatiblen Salzen organischer
und/oder anorganischer Säuren durch
Reaktion von vorhandenen freien Carboxylgruppen gebildet wird. Zur
Regulierung des Durchschnittsmolekulargewichts der Oligomerfraktion
werden Glycerin oder Glycerin-Teilester verwendet.
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US-PS
4 440 789 betrifft eine synthetische, absorbierbare, hämostatische
Zusammensetzung. Wie darin beschrieben, enthält ein halbfestes Knochenversiegelungsmittel
zwischen etwa 65 und 85 Gew.% Polydioxanon in einer Basis, die Ethylen/Propylenoxid-Blockcopolymere,
Polyethylenglykole oder Methoxypolyethylenglykole enthalten kann.
US-PS 5 080 665 betrifft eine verformbare, absorbierbare, chirurgische
Vorrichtung, die aus einem Block- oder Pfropfcopolymer hergestellt
wird. Es wird beschrieben, dass das Copolymer eine Mehrzahl erster
Bindungen, ausgewählt
aus Glykolsäureester-
und Milchsäureester-Bindungen und eine
Mehrzahl zweiter Bindungen, ausgewählt aus 1,3-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxan-2-on
und E-Caprolacton-Bindungen
aufweist. Es wird eine verformbare chirurgische Ausbesserungsvorrichtung
beschrieben, die aus einer Mischung aus einem ersten und einem zweiten
absorbierbaren Polymer hergestellt wird, das erste Polymer entspricht
den ersten oben genannten Bindungen und das zweite Polymer entspricht
den zweiten obigen Bindungen.
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In
US-PS 4 595 713 wird medizinischer Kitt zur Gewebeverstärkung beschrieben
und es wird offenbart, dass er zur Regenerierung von weichem und hartem
verbindendem Gewebe geeignet ist. Wie darin beschrieben wird, ist
das Implantationsmaterial zusammengesetzt aus einem Copolymer aus
60–95 % ε-Caprolacton
und 40-5 % Lactid. Für
das Copolymer verwendete Katalysatoren sind Metallester von Carbonsäuren. Es
wird beschrieben, dass das Polymer bei Heisswassertemperaturen von
etwa 46–71°C (115–160°F) formbar
wird.
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ZUSAMMENFASSUNG:
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Ein
formbares, biologisch abbaubares, chirurgisches Material wird hergestellt
aus einem bioabsorbierbaren Polymer und einem Auslaugmittel, wie in
den Ansprüchen
definiert.
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Es
werden Verfahren zur Herstellung des formbaren, biologisch abbaubaren,
chirurgischen Materials bereitgestellt.
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Das
biologisch abbaubare, chirurgische Material kann als formbares Knochenwachs
im Zusammenhang mit der Reparatur von Wunden verwendet werden. Die
formbare, biologisch abbaubare Natur des implantierbaren chirurgischen Materials
erlaubt es, dass es so geformt werden kann, dass es an darunterliegende
oder darüberliegende
Bereiche des Körpers
angepasst ist. Das biologisch abbaubare, chirurgische Material ist
folglich ein anpassbares Hilfsmittel für eine beliebige geeignete
chirurgische Anwendung, z.B. als Blutstiller, Anker, Flicken usw.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN:
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Ein
biologisch abbaubares, formbares, polymeres, chirurgisches Material
(nachfolgend "chirurgisches
Material"), wie
es hierin beschrieben wird, ist für viele Anwendungen in vivo
anpassbar. Das chirurgische Material wird implantiert und wird am
Ort resorbiert, während
es als Blutstiller, Anker und/oder Flicken dient. Das chirurgische
Material liefert exzellente Formbarkeit und Verarbeitbarkeit bei
sowohl Raum- als auch Körpertemperatur
und gute Stabilität in
vivo während
des anwendbaren Heilungszeitraums. Als Knochenwachs behält das chirurgische Material
nach der Formung in eine gewünschte
Form diese Form für
einen verlängerten
Zeitraum und ist gegenüber
Verformung unter normalen Körperinnenbedingungen
beständig,
wodurch eine dauerhafte Bedeckung des beabsichtigten Ortes erreicht
wird.
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Gemäss einer
Ausführungsform
wird das biologisch abbaubare Sternpolymer hergestellt aus einer
Hauptmenge E-Caprolacton und einer untergeordneten Menge eines Monomers,
das eines oder mehrere aus Hydroxysäuren, Lactonen, Carbonaten und/oder
Mischungen daraus sein kann. Das Polymer wird erhalten durch Polymerisation
der Hauptmenge aus E-Caprolacton und der nebengeordneten Menge aus
mindestens einem der obigen copolymerisierbaren Monomere oder Mischungen
solcher Monomere in Gegenwart eines polyfunktionellen Initiators,
wie beispielsweise eines mehrwertigen Alkoholinitiators. Die Polymerisation
dieser Monomere beinhaltet alle verschiedenen Arten der Monomerzugabe, d.h.
gleichzeitig, sequentiell, simultan gefolgt von sequentiell, sequentiell
gefolgt von simultan usw.
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Geeignete
Monomere, die mit E-Caprolacton copolymerisiert werden können, schliessen
alle bekannten Hydroxysäuren,
Lactone und Carbonate ein, die, wenn polymerisiert, in der Lage
sind, biologisch abgebaut zu werden, z.B. Glykolid, Lactid, p-Dioxanon,
Trimethylencarbonat und dergleichen.
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Geeignete
mehrwertige Alkoholinitiatoren schliessen Glycerin, Trimethylolpropan,
1,2,4-Butantriol, 1,2,6-Hexantriol,
Triethanolamin, Triisopropanolamin, Erythritol, Threitol, Pentaerythritol,
Ribitol, Arabinitol, Xylitol, N,N,N',N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin,
N,N,N',N'-Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylendiamin,
Dipentaerythritol, Allitol, Dulcitol, Glycitol, Altritol, Iditol,
Sorbitol, Mannitol, Inositol und dergleichen ein.
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Das
vorliegende, biologisch abbaubare Polymer kann etwa 85–100, vorzugsweise
mehr als etwa 90 Gew.% von E-Caprolacton abgeleitete Einheiten enthalten,
und der Rest des Copolymers ist von anderen copolymerisierbaren
Monomeren abgeleitet. Das Molekulargewicht des biologisch abbaubaren Polymers
liegt im Bereich von etwa 2.000–30.000 und
die inhärente
Viskosität
des biologisch abbaubaren Polymers liegt im allgemeinen im Bereich
von etwa 0,10–0,60
dl/g, vorzugsweise etwa 0,20–0,50 dl/g,
gemessen in Chloroform bei einer Konzentration von 0,2500 g/dl bei
30°C. Der
mehrwertige Alkoholinitiator, z.B. Mannitol, wird üblicherweise
in geringen Mengen verwendet, z.B. von etwa 0,5–5 Gew.%, vorzugsweise etwa
0,1–2
Gew.%, der Gesamtmonomerenmischung. Gemäss einer Ausführungsform
ist E-Caprolacton in einer Menge von etwa 90,2 Gew.% und Glykolid
in einer Menge von etwa 9,8 Gew.% des biologisch abbaubaren Polymers
vorhanden.
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Mit
den oben beschriebenen Materialien wird mindestens ein Auslaugmittel
vermischt, wodurch eine poröse
Mikrostruktur bereitgestellt wird, die gebildet wird, wenn das Auslaugmittel
aus dem chirurgischen Material ausläuft. Die resultierende poröse Mikrostruktur
ermöglicht
und unterstützt
den Knocheneinwachs durch die Zwischenräume, die dort gebildet wurden,
wo zuvor das Auslaugmittel den Raum ausfüllte. Ferner verringert die
Inkorporierung von einem oder mehreren Auslaugmitteln die Klebrigkeit
und verbessert die Verarbeitbarkeit und Formbarkeit des chirurgischen
Materials. Das Auslaugmittel ist ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid,
Tricalciumphosphat und Hydroxyapatit. Die Menge des Auslaugmittels
liegt im Bereich von etwa 1–70
Gew.% des chirurgischen Materials.
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Das
biologisch abbaubare, formbare, chirurgische Material ist nicht
toxisch und physiologisch inert. In Abhängigkeit von seinen jeweiligen
physikalischen und Bioabsorptionseigenschaften, die in grossen Ausmass
durch die relativen Mengen an Polymer und Tensid beeinflusst werden,
kann das chirurgische Material als Knochenwachs zur Verhinderung oder
zur Unterbrechung von Knochenblutungen oder als Flicken zum Ausfüllen von
Hohlräumen
oder als Anker für
lockeres Gewebe und/oder anderes chirurgisches Hilfsmittel, wie
beispielsweise Nahtmaterial, Befestigungsmittel und dergleichen,
angewandt werden. Die Erhöhung
des prozentualen Anteils des Tensids in dem chirurgischen Material
erhöht
die Weichheit und ermöglicht
eine leichtere Formbarkeit des Materials. Der Chirurg kann das Material
gegebenenfalls auf leicht über
Umgebungstemperatur bis zu einer Temperatur von etwa 40°C erwärmen, wodurch die
Formbarkeit erleichtert wird. Das Material kann vom Chirurgen erwärmt, geknetet
und/oder geformt werden, so dass es an den Anwendungsbereich angepasst
ist, und kann am vorgesehenen Ort zum gewünschten Zweck angewandt werden.
Das Material kann in eine Spritze eingeführt und in den gewünschten
Ort extrudiert werden. Eine solche Anwendung ist für schwer
zu erreichende Gebiete geeignet, wie sie beispielsweise im Bereich
der Dental- oder Kieferchirurgie auftreten.
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Die
nachfolgenden Beispiele wurden zum Zweck der Illustration ausgenommen
und sind nicht als die vorliegende Offenbarung beschränkend anzusehen.
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Einige
der Beispiele wurden lediglich zu Referenzzwecken aufgenommen, und
fallen nicht in den Umfang der Ansprüche.
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BEISPIEL 1
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Trockenes
Glykolid (300,0 g), E-Caprolacton (2.760 g), Zinn(II)octoat als
Katalysator (0,3 g) und trockenes Mannitol als Initiator (39,0 g)
wurden unter N2 für 1 Stunde miteinander vermischt.
Die Mischung wurde in einem Reaktor für 24 Stunden auf eine Temperatur
von 160°C
erhitzt. Es wurde eine mehr als 95 %-ige Konversion der Monomere
in ein Copolymer erhalten. Das Polymer besass ein Molekulargewicht von
etwa 14.000.
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BEISPIEL 2
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In
einem Trockenraum wurden destilliertes Glykolid (30 g), E-Caprolacton
(270 g), Zinn(II)octoat als Katalysator (0,06 g) und trockenes Mannitol
als Initiator (1,95 g) in einen 500 ml-Rundkolben gegeben, der mit
Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen mechanischen
Rührer
aufwies, wurde in ein Ölbad
gegeben und innerhalb von etwa 3 Stunden auf 160 + 3°C erwärmt und
für 24
Stunden bei 160°C
gehalten, wobei unter einem statischen Stickstofffluss gemischt
wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde in einen Vakuumofen gegeben,
für 24
Stunden bei 120°C
nachbehandelt und dann in einen Trockenraum übertragen. Das Polymer wurde
als Polymer A bezeichnet und wies ein Molekulargewicht von etwa 28.000
auf.
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BEISPIEL 3
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25,0
g des Polymers A aus Beispiel 2 und 20,45 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen warmgetrockneten 250 ml-Kolben gegeben. Der Kolben wurde
für 4 Stunden
unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad bei 160°C gegeben.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend in einem Trockenraum abgekühlt und verfestigt wurde. Das
resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 55/45 Polymer
A/Tween® 40
nach Gewicht.
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BEISPIEL 4
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15,0
g des Polymers A aus Beispiel 2 und 12,2 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 3 Stunden unter
statischem Stickstoffgas in ein Ölbad
bei 160°C
gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde.
Das resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 55/45
Polymer A/Tween® 40
nach Gewicht.
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BEISPIEL 5
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15,0
g Polymer A aus Beispiel 1 und 10 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen sauberen 100 ml-Rundkolben
gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen
und der Kolben wurde für
3 Stunden bei 160°C
in ein Ölbad
gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde während der ersten 3 Stunden
nicht gerührt. Dann
wurde der Inhalt über
Nacht bei 150°C
gerührt. Das
resultierende Produkt war ein handformbares Material mit 60/40 Polymer
A/Tween® 40
nach Gewicht.
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BEISPIEL 6
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 4 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist,
vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels
eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde
für 24
Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt zeigte
gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 7
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 4 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
2:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist,
vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels
eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde
für 24
Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt zeigte
gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 8
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 5, das noch nicht vollständig verfestigt
war, wurde in einem Gewichtsverhältnis
von 3:2 mit feinkörnigem
Tricalciumphosphat, das von Hitempco Medical Applications, Inc.
kommerziell erhältlich
ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels
eines Spaltes vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden
in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war härter und
weniger formbar als die obigen Produkte aus den Beispielen 6 und
7.
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BEISPIEL 9
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 5, das noch nicht vollständig verfestigt
war, wurde in einem Gewichtsverhältnis
von 1:1 mit feinkörnigem
Tricalciumphosphat, das von Hitempco Medical Applications, Inc.
kommerziell erhältlich
ist, vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels
eines Spaltes vermischt. Das resultierende Produkt wurde für 24 Stunden in
einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war härter und
weniger formbar als die obigen Produkte aus den Beispielen 6 und
7.
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BEISPIEL 10
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 5 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
2:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP), das von Hitempco Medical Applications, Inc. kommerziell erhältlich ist,
vermischt. Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels
eines Spatels miteinander vermischt. Das resultierende Produkt wurde
für 24
Stunden in einen Trockenraum gegeben. Das resultierende Produkt war
handformbar und geringfügig
klebriger als das obige Produkt aus Beispiel 7.
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BEISPIEL 11
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In
einen Trockenraum wurden Glykolid (30 g), E-Caprolacton (270 g),
Zinn(II)octoat als Katalysator (0,06 g) und trockenes Mannitol als
Initiator (3,9 g) in einen mit Stickstoffgas getrockneten 500 ml-Rundkolben
gegeben. Der Kolben, der einen mechanischen Rührer aufwies, wurde für etwa 24
Stunden bei 160 ± 3°C in ein Ölbad gegeben
und es wurde unter einem statischen Stickstoffgasfluss gemischt.
Der Inhalt des Kolbens wurde in einen Trockenraum gegeben. Das Polymer
wurde als Polymer B bezeichnet und besass ein Molekulargewicht von etwa
14.000.
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BEISPIEL 12
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10,0
g des Polymers B aus Beispiel 11 und 7,39 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde für 4 Stunden
unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad bei 160°C gegeben. Das
Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde.
Das resultierende Produkt war geringfügig weicher und klebriger als
die Produkte, die Polymer A enthielten.
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BEISPIEL 13
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11,25
g des Polymers B aus Beispiel 11 und 13,75 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde an
den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde für 5 Stunden in ein Ölbad bei
160°C gegeben.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend in einem Trockenraum abgekühlt wurde. Das resultierende
Produkt war mit 45/55 Polymer B/Tween® 40
nach Gewicht war weich. Zu dem Produkt wurden 12,5 g feinkörniges Tricalciumphosphat durch
Triturieren mittels eines Spaltes hinzugegeben. Das resultierende
Produkt war handformbar und leicht klebrig.
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BEISPIEL 14
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13,75
g Polymer B aus Beispiel 11 und 11,25 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab in
einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde
an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur
zwischen 160 und 170°C
für 5 Stunden
in ein Ölbad
gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
dann in einem Trockenraum abgekühlt
wurde. Das resultierende Material wies 55/45 Polymer B/Tween® 40
nach Gewicht auf, war jedoch zur Formung per Hand zu hart. Durch
Triturieren mittels eines Spatels wurden 12,5 g feinkörniges Tricalciumphosphat
(Hitempco Medical Applications, Inc.) in das Material eingemischt.
Das resultierende Produkt war handformbar.
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BEISPIEL 15
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5
g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in
einem Vakuumofen bei 107°C
unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der
Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 7,5 g flüssigem Tween® 40
in ein Szintillationsfläschchen übertragen.
Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt war
sehr dünn
und schwierig zu handhaben.
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BEISPIEL 16
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5
g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in
einem Vakuumofen bei 107°C
unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der
Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 11,67 g flüssigem Tween® 40
in ein Szintillationsfläschchen übertragen.
Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt
war aufgrund der hohen Konzentration an Tween® 40
schwer zu vermischen und bildete keine homogene Mischung.
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BEISPIEL 17
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5
g Polymer B aus Beispiel 11 wurden in einen Kolben gegeben und in
einem Vakuumofen bei 107°C
unter statischem Stickstoffgas bis zum Schmelzen erwärmt. Der
Inhalt des Kolbens wurde zusammen mit 5 g flüssigem Tween® 40
in ein Szintillationsfläschchen übertragen.
Die Inhaltsstoffe wurden per Hand vermischt. Das resultierende Produkt härtete zu
einem handformbaren Material, das nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig
wurde.
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BEISPIEL 18
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10,0
g des Polymers B aus Beispiel 11 und 10 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab
in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde
an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur
von 160°C
für 4 Stunden
in ein Ölbad gegeben.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die
gerührt
und anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde.
Das resultierende Produkt härtete
zu einem handformbaren Material, das nach kontinuierlichem Kneten
dünn und
klebrig wurde.
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BEISPIEL 19
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5
g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 0,25 g feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels
eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 5 Gew.% TCP erhalten
wurde. Das erhaltene Produkt war dünn und klebrig.
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BEISPIEL 20
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5
g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 0,75 g feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels
eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 15 Gew.% TCP erhalten
wurde. Das erhaltene Produkt war nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig.
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BEISPIEL 21
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5
g des Produkts aus Beispiel 18 wurden mit 1,25 g feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) durch Triturieren mittels
eines Spatels vermischt, wodurch ein Produkt mit 25 Gew.% TCP erhalten
wurde. Das erhaltene Produkt war nach kontinuierlichem Kneten dünn und klebrig.
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BEISPIEL 22
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10,0
g des Polymers A aus Beispiel 2 und 10 g Tween® 40
wurden zusammen mit einem Rührstab in
einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde
an den Kolben angeschlossen und der Kolben wurde bei einer Temperatur
von 160°C
für 4 Stunden
in ein Ölbad
gegeben. Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
anschliessend in einem Trockenraum über Nacht abgekühlt wurde.
Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 23
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In
einem Trockenraum wurden getrocknetes Glykolid (7,8 g), getrocknetes
E-Caprolacton (69,5 g), Zinn(II)octoat (0,016 g) als Katalysator
und trockenes Mannitol (9,1 g) als Initiator in einen 250 ml-Rundkolben
gegeben, der für
24 Stunden mit Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen
mechanischen Rührer
aufwies, wurde in ein Ölbad
von 160°C
gegeben und für
24 Stunden gerührt. Der
Inhalt des Kolbens wurde unter Vakuum bei 73°C für 20 Stunden nachbehandelt
und in einen Trockenraum gegeben. Das Polymer wurde als Polymer
C bezeichnet und besass ein Molekulargewicht von etwa 4.000.
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BEISPIEL 24
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In
einem Trockenraum wurden destilliertes Glykolid (9,08 g), destilliertes
E-Caprolacton (81,24 g), Zinn(II)octoat (0,018 g) als Katalysator
und Mannitol (8,1 g) als Initiator in einen 250 ml-Rundkolben gegeben,
der für
1 Stunde mit Stickstoffgas getrocknet wurde. Der Kolben, der einen
mechanischen Rührer
aufwies, wurde in ein Ölbad
von 160°C
gegeben und für
24 Stunden gerührt.
Der Inhalt des Kolbens wurde für
16 Stunden bei 65°C
in ein Vakuum gegeben. Das Polymer wurde als Polymer D bezeichnet
und besass ein Molekulargewicht von 4.000.
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BEISPIEL 25
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6,5
g Polymer D aus Beispiel 24 und 3,5 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der
Kolben wurde bei 160°C
für 4 Stunden
in ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend für
48 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende
Produkt war ein handformbares hartes Material mit 65/35 Polymer
D/Pluronic® F68
LF nach Gewicht.
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BEISPIEL 26
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 25 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander
vermischt. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes
Material, nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
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BEISPIEL 27
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7,5
g Polymer D aus Beispiel 24 und 2,5 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 30 Minuten getrocknet. Der
Kolben wurde bei 160°C
für 4 Stunden in
ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend über
Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt
war ein handformbares hartes Material mit 75/25 Polymer D/Pluronic® F68
LF nach Gewicht.
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BEISPIEL 28
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 27 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander
vermischt. Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes
Material, nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
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BEISPIEL 29
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8,5
g Polymer D aus Beispiel 24 und 1,5 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 30 Minuten getrocknet. Der
Kolben wurde bei 160°C
für 4 Stunden in
ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend über
Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt
war ein handformbares hartes Material mit 85/15 Polymer D/Pluronic® F68
LF nach Gewicht. Da Produkt war weicher als das obige Produkt aus
Beispiel 25.
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BEISPIEL 30
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 29 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren per Hand miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt war ein handformbares hartes Material,
nachdem es in einem Trockenraum stehengelassen wurde.
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BEISPIEL 31
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7,0
g Polymer C aus Beispiel 23 und 3,0 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der
Kolben wurde bei 160°C
für 4 Stunden
in ein Ölbad
gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
anschliessend über Nacht
in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war
ein handformbares hartes Material mit 70/305 Polymer C/Pluronic® F68
LF nach Gewicht.
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BEISPIEL 32
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 31 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander
vermischt. Das resultierende Produkt zeigte eine gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 33
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6,0
g Polymer C aus Beispiel 23 und 4,0 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 2 Stunden getrocknet. Der
Kolben wurde bei 160°C
für 4 Stunden in
ein Sandbad gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend für
48 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende
Produkt war ein handformbares hartes Material mit 60/40 Polymer
D/Pluronic® F68
LF nach Gewicht.
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BEISPIEL 34
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Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels miteinander
vermischt. Das resultierende Produkt zeigte eine gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 35
-
Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:2 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit. Im Vergleich
zu dem obigen Produkt aus Beispiel 34 war es geringfügig härter und weniger
klebrig.
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BEISPIEL 36
-
Etwa
1 g des Produkts aus Beispiel 33 wurde in einem Gewichtsverhältnis von
1:3 mit feinkörnigem Tricalciumphosphat
(TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt zeigte gute Handformbarkeit. Im Vergleich
zu dem obigen Produkt aus Beispiel 34 war es geringfügig härter und weniger
klebrig.
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BEISPIEL 37
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Etwa
2 g des Polymers C aus Beispiel 23 wurden in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit feinkörnigem
Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt.
Die Polymere und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel
miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar
und klebrig.
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BEISPIEL 38
-
Etwa
2 g des Polymers C aus Beispiel 23 wurden in einem Gewichtsverhältnis von
1:2 mit feinkörnigem
Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt.
Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren mit einem Spatel
miteinander vermischt. Das resultierende Produkt war handformbar
und leicht klebrig.
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BEISPIEL 39
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Etwa
2 g des Polymers D aus Beispiel 24 wurden in einem Gewichtsverhältnis von
1:1 mit Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications,
Inc.) vermischt. Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren
mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt
war anfänglich hart
aber handformbar und wurde nach kontinuierlichem Kneten weicher.
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BEISPIEL 40
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Etwa
2 g des Polymers D aus Beispiel 24 wurden in einem Gewichtsverhältnis von
1:2 mit Tricalciumphosphat (TCP) (Hitempco Medical Applications,
Inc.) vermischt. Das Polymer und TCP wurden mittels Triturieren
mit einem Spatel miteinander vermischt. Das resultierende Produkt
war handformbar und geringfügig
härter
und weniger klebrig als das obige Produkt aus Beispiel 39.
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BEISPIEL 41
-
10
g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,67 g Pluronic® L
122 und ein mechanischer Rührer
wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben
und dessen Inhalt wurden über
Nacht unter statischem Stickstoffgas getrocknet. Der Kolben wurde
in ein Sandbad von 160°C
gegeben und für
8 Stunden gerührt.
Das resultierende Produkt war inhomogen und wurde für 24 Stunden
in einen Trockenraum gestellt. Das Produkt härtete nicht.
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BEISPIEL 42
-
10
g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,67 g Pluronic® L64
und ein mechanischer Rührer
wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben
gegeben. Der Kolben und dessen Inhalt wurden über Nacht unter statischem
Stickstoffgas getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben
und für
4 Stunden gerührt.
Das resultierende Produkt wies 60/40 Polymer A/Pluronic® L64
nach Gewicht auf und war ein homogenes und handformbares hartes
Material.
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BEISPIEL 43
-
2
g Produkt aus Beispiel 42 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat
(TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt war handformbar.
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BEISPIEL 44
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10,5
g Polymer A aus Beispiel 2 und 4,5 g Pluronic® L64
und ein mechanischer Rührer
wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der
Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 4 Stunden
gerührt.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend für
24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende
Produkt war ein handformbares hartes Material aus 70/30 Polymer A/Pluronic® L64
nach Gewicht.
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BEISPIEL 45
-
2
g Produkt aus Beispiel 44 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat
(TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt war von überlegener Formbarkeit und
Bearbeitbarkeit per Hand.
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BEISPIEL 46
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9,75
g Polymer A aus Beispiel 2 und 5,25 g Pluronic® L64
und ein mechanischer Rührer
wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde eine
statische Stickstoffgaszuführung
angeschlossen und der Inhalt wurde für 1 Stunde getrocknet. Der
Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben und für 5 Stunden
gerührt.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend für über Nacht
in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war
ein handformbares hartes Material aus 65/35 Polymer A/Pluronic® L64
nach Gewicht.
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BEISPIEL 47
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2
g Produkt aus Beispiel 46 wurden in einem Verhältnis von 1:1 mit Tricalciumphosphat
(TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt. Das Produkt
und TCP wurden durch Triturieren mit einem Spatel miteinander vermischt.
Das resultierende Produkt war von überlegener Formbarkeit und
Bearbeitbarkeit per Hand.
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BEISPIEL 48
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3,5
g Polymer A aus Beispiel 2 und 6,5 g Pluronic® L64
und ein mechanischer Rührer
wurden in einen trockenen 100 ml-Rundkolben
gegeben. Es wurde eine statische Stickstoffgaszuführung angeschlossen
und der Inhalt wurde für
1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde in ein Sandbad von 160°C gegeben
und für
4 Stunden gerührt.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend über
Nacht in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt
war nicht gut vermischt und inhomogen.
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BEISPIEL 49
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7,0
g Polymer B aus Beispiel 11 und 7,0 g Pluronic® F77
und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben
gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde angeschlossen und der
Inhalt wurde für
1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde für 4 Stunden in ein Sandbad
von 160°C
gegeben. Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
anschliessend für
24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt
war ein handformbares hartes Material.
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BEISPIEL 50
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7,0
g Polymer C aus Beispiel 23 und 7,0 g Pluronic® F77
und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben
gegeben. Eine statische Stickstoffgaszuführung wurde angeschlossen und der
Inhalt wurde für
1 Stunde getrocknet. Der Kolben wurde für 4 Stunden in ein Ölbad von
160°C gegeben.
Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und
anschliessend für
24 Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Material
ist formbar und von Hand verarbeitbar.
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BEISPIEL 51
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8,0
g Polymer C aus Beispiel 23 und 2,0 g Pluronic® F68
LF-Pastillen und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde
für 4 Stunden
unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad von 160°C gegeben.
Die Polymere schmolzen zu einer Flüssigkeit, die gerührt und über Nacht
in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Produkt war
ein handformbares hartes Material aus 80/20 Polymer C/Pluronic® F68 nach
Gewicht.
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BEISPIEL 52
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2
g des Produkts aus Beispiel 51 wurden in einem Verhältnis von
1:1 mit feinkörnigem
Tricalciumphosphat (TCP) Hitempco Medical Applications, Inc.) vermischt.
Das Produkt und TCP wurden durch Triturieren mittels eines Spatels
vermischt. Das resultierende Material war geringfügig dünn und klebrig. Nach
Stehenlassen in einem Trockenraum für 24 Stunden wurde das Material
härter
und weniger klebrig und zeigte eine gute Handformbarkeit.
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BEISPIEL 53
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7
g Polymer C aus Beispiel 23 und 3 g Pluronic® F68
CS und ein Rührstab
wurden in einen sauberen 100 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde
für 4 Stunden
unter statischem Stickstoffgas in ein Ölbad von 160°C gegeben.
Das Polymer schmolz zu einer Flüssigkeit,
die gerührt
und anschliessend für 24
Stunden in einen Trockenraum gegeben wurde. Das resultierende Material
war hart und nicht per Hand formbar und bestand aus 70/30 Polymer
C/Pluronic® F68
CS nach Gewicht.
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BEISPIEL 54
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Ein
Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 34 (60/40 Polymer C/Pluronic® F68
LF, 1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutstillung einer
Tibialknochenverletzung bei einem Hund verwendet. Das Produkt wurde
per Hand geknetet und auf die Verletzung aufgebracht. Die Blutung
wurde beendet, jedoch löste
sich das Produkt auf und die Blutung kehrte zurück.
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BEISPIEL 55
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Ein
Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 32 (70/30 Polymer C/Pluronic® F68
LF, 1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutungsstillung
der gleichen Tibialknochenverletzung des Hundes aus dem obigen Beispiel
54 verwendet. Das Produkt wurde per Hand geknetet und über dem
zurückgebliebenen
aufgelösten
Produkt, das aus dem obigen Beispiel 54 zurückgeblieben war, aufgebracht.
Die Blutung wurde beendet, jedoch wurde ein Teil des aufgebrachten
Produkts aufgelöst.
100 Minuten später
wurde die Verletzung erneut untersucht und es wurde eine inkonsistente
Topografie festgestellt.
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BEISPIEL 56
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Ein
Teil des Produkts aus dem obigen Beispiel 52 (80/20 Polymer C/Pluronic® F68,
1:1 vermischt mit Tricalciumphosphat) wurde zur Blutstillung einer
Tibialknochenverletzung bei einem Hund verwendet. Das Produkt wurde
per Hand geknetet und auf die Verletzung aufgebracht. Die Blutung
wurde unterbrochen. Das Produkt war leicht aufzubringen und löste sich
nicht auf. 100 Minuten später
wurde die Verletzung erneut untersucht und das Produkt war kohärent und
es trat im Bereich der Verletzung keine Blutung auf.
-
Die
nachfolgenden Ansprüche
kennzeichnen die erfindungsgemässen
Ausführungsformen
zusätzlich
zu denjenigen, die oben detailliert beschrieben wurden.