DE69636390T2

DE69636390T2 - Glycerinmonolaurat und laurylacetat enthaltende zusammensetzungen zur hautpermeationsbeschleunigung

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Publication number: DE69636390T2
Application number: DE69636390T
Authority: DE
Inventors: L. Terry Palo Alto BURKOTH; T. Lina Palo Alto TASKOVICH; Marzan Nieves Sunnyvale CRISOLOGO; Russell Mountain View BESTE; D. Richard Newark HAMLIN; M. Robert Los Altos GALE; Soo Eun Redwood City LEE; Il Su Los Altos YUM
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: JP3916664B2; GB2305122A; GB2305122B; ATE333898T1; EP0835136A2; CA2221096C; DE19622902A1; MX9709492A; AU714809B2; WO1996040259A3; US5843468A; WO1996040259A2; DE69636390D1; EP0835136B1; GB9611563D0; AU5957296A; CA2221096A1; ES2268707T3; JPH11512073A; DE19622902C2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die transdermale Versorgung mit Alprazolam, noch spezieller auf Zusammensetzungen zur Erhöhung der perkutanen Absorption von Alprazolam, wenn es in Transdermale-Wirkstoff-Versorgungssystemen oder -vorrichtungen enthalten ist. Noch spezieller bezieht sich diese Erfindung auf die transdermale Versorgung mit Alprazolam unter Verwendung eines neuen dualen Permeationsbeschleunigers, umfassend Glycerinmonolaurat und Laurylacetat.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "transdermal" perkutane Versorgung eines Wirkstoffs durch Haut- oder Schleimhautgewebe in den Kreislauf durch topische Anwendung.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "therapeutisch wirksame" Menge oder Rate auf die Menge oder Rate eines Mittels oder Wirkstoffs, die benötigt wird, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis zu erreichen.
Wie hier verwendet, bezieht sich die Phrase "vorbestimmter Bereich von" auf einen definierten Bereich von intaktem nicht defektem Haut- oder Schleimhautgewebe. Dieses Gebiet ist in der Regel im Bereich von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm².
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Monoglycerid" auf ein Monoglycerid einer Fettsäure oder einer Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren oder Mischungen hiervon mit anderen Materialien, worin die Monoglycerid-Komponente mindestens 50 Gew.-% aufweist, und beispielsweise enthält Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolinoleat.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolaurat" auf Glycerinmonolaurat an sich oder eine Mischung von Glyceriden, worin Glycerinmonolaurat in der größten Menge vorliegt.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Glycerinmonooleat" auf Glycerinmonooleat an sich oder eine Mischung von Glyceriden, worin Glycerinmonooleat in der größten Menge vorliegt.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolinoleat" auf Glycerinmonolinoleat an sich oder eine Mischung von Glyceriden, worin Glycerinmonolinoleat in der größten Menge vorliegt.
Wie hier verwendet, bezieht sich die Phrase "wasserabsorbierendes Polymer" auf ein hydrophiles Polymer, das in der Lage ist, Wasser zu absorbieren, und enthält, ist aber nicht beschränkt auf Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohol und Polyaminoacrylate.
Der transdermale Weg der parenteralen Versorgung mit Arzneistoffen liefert viele Vorteile und transdermale Systeme zur Versorgung einer weiten Vielzahl von Arzneistoffen oder anderen nützlichen Wirkstoffen sind in den US-Patenten Nrn. 3 598 122, 3 598 123, 3 731 683, 3 797 494, 4 286 592, 4 314 557, 4 379 454, 4 435 180, 4 559 222, 4 568 343, 4 573 999, 4 588 580, 4 645 502, 4 704 282, 4 816 258, 4 849 226, 4 908 027, 4 943 435 und 5 004 610 beispielsweise beschrieben. In vielen Fällen wurde von Wirkstoffen, die als ideale Kandidaten für die transdermale Versorgung erscheinen, festgestellt, dass sie niedrige Permeabilität durch intakte Haut aufweisen, so dass sie für die Vorsorgung in therapeutisch wirksamen Mengen aus sinnvoll ausgelegten Vorrichtungen nicht freigesetzt werden können.
In einem Versuch, die Hautpermeabilität zu erhöhen, so dass Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen bei therapeutisch wirksamen Raten abgegeben bzw. geliefert werden können, wurde vorgeschlagen, die Haut mit verschiedenen Chemikalien vorzubehandeln, oder gleichzeitig der Wirkstoff in Gegenwart eines Permeationsbeschleunigers freizugeben. Verschiedene Materialien wurden hierfür vorgeschlagen, wie beschrieben in den US-Patenten Nrn. 3 472 931, 3 527 864, 3 896 238, 3 903 256, 3 952 099, 4 046 886, 4 130 643, 4 130 667, 4 299 826, 4 335 115, 4 343 798, 4 379 454, 4 405 616, 4 746 515, 4 788 062, 4 820 720, 4 863 738, 4 863 970 und 5 378 730; in dem britischen Patent Nr. 1 011 949; und Idson, "Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sci. (1975), 64: 901–924.
Um als verwendbar betrachtet zu werden, sollte ein Permeationsbeschleuniger die Fähigkeit haben, die Permeabilität der Haut für mindestens eines und bevorzugt eine signifikante Anzahl von Wirkstoffen zu verstärken. Noch wichtiger sollte dieser in der Lage sein, die Hautpermeabilität derart zu vergrößern, dass die Wirkstofffreisetzungsrate aus einem sinnvoll ausgelegten System (bevorzugt 5 bis 50 cm²) bei therapeutischen Leveln liegt. Wenn der Beschleuniger zusätzlich auf die Hautoberfläche aufgebracht wird, sollte dieser bei verlängertem Aussetzen und unter Okklusion nicht toxisch, nicht reizend, und nicht empfindlich bei wiederholter Aufnahme sein. Bevorzugt sollte dieser geruchlos sein und in der Lage sein, Freisetzungs- bzw. Versorgungsmittel ohne Brennen oder kribbelnde Empfindungen zu erzeugen.
Es ist häufig schwer, vorherzusagen, welche Verbindungen als Permeationsbeschleuniger arbeiten, und welche Permeationsbeschleuniger für spezielle Wirkstoffe arbeiten. In systemischen Arzneistoffversorgungsanwendungen kann eine Verbindung, die die Permeabilität von einem Wirkstoff oder einer Familie von Wirkstoffen verstärkt, nicht notwendigerweise die Permeabilität eines anderen Wirkstoffs oder einer Familie von Wirkstoffen verstärken. Daher muss die Verwendbarkeit einer speziellen Verbindung als Permeationsbeschleuniger sorgfältig analysiert werden.
Das US-Patent Nr. 4 954 487 und die EP 0 043 738 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein penetrierendes Vehikel, bestehend im wesentlichen aus einer C₁-C₄-Diolverbindung und einer Zellhüll-Funktionsstörungsverbindung. Laurylacetat ist offenbart als geeignete Zellhüll-Funktionsstörungsverbindung.
Das US-Patent Nr. 5 026 556 offenbart eine Zusammensetzung für die transdermale Versorgung mit Buprenorphin, umfassend eine Menge von Buprenorphin in einem Träger, der ein polares Lösungsmittelmaterial aufweist, das aus der Gruppe, bestehend aus C₃-C₄-Diolen, C₃-C₆-Triolen und Mischungen hiervon ausgewählt ist, sowie einem polaren Lipidmaterial, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Mischungen hiervon. Laurylacetat wird als ein geeignetes polares Lipidmaterial offenbart.
Das US-Patent Nr. 5 149 538 offenbart die transdermale Versorgung eines Opioids. Bevorzugte Permeationsbeschleuniger sind gesättigte und ungesättigte Fettalkohole, Fettalkoholester oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Das US-Patent Nr. 5 162 410 offenbart druckempfindliche Heißschmelz-Siliconkleberzusammensetzungen, die zur Verwendung in der transdermalen Arzneistofffreisetzung geeignet sind.
Das US-Patent Nr. 5 352 456 offenbart eine transdermale Arzneistofffreisetzungsvorrichtung, die einen anfänglichen Puls im Fluss des Arzneistoffs bereitstellt, gefolgt von einem wesentlich kleineren Fluss des Arzneistoffs, wobei die Vorrichtung ein Arzneistoff-Reservoir, eine Verstärkungsschicht, die über dem Reservoir liegt, und Wirkstoff zur Aufrechterhaltung der Vorrichtung auf der Haut umfasst.
Die WO 95/09006 offenbart eine Zusammensetzung zur Verstärkung der transdermalen Versorgung mit Arzneistoffen, wobei die Zusammensetzung den zu verabreichenden Arzneistoff und eine ein Monoglycerid und ein Lactatester umfassende Permeationsbeschleunigende Mischung aufweist.
Während im Stand der Technik bekannt ist, Permeationsbeschleuniger zu kombinieren, verwendet diese Erfindung eine neue Kombination von Dodecylacetat (Laurylacetat) und Glycerinmonolaurat (GML), und der kombinierte Effekt ist eine signifikante und überraschende Verbesserung gegenüber der Verwendung von GML oder Laurylacetat allein.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wurde festgestellt, dass GML, das für die Verstärkung der Wirkstoff-Permeation in vitro bekannt ist, keine gute in vitro/in vivo-Korrelation zeigt. Ergebnisse, die von in vivo-Tests unter Verwendung von GML als Permeationsbeschleuniger abgeleitet wurden, wurden nicht als so konsistent wie die Ergebnisse aus in vitro-Tests gefunden. Co-Lösungsmittel, wie Laurylacetat, Ethylacetat und Myristyllactat haben alle das Potential die Wirkstoff-Permeation effektiv zu verstärken, wenn sie mit GML kombiniert werden. Jedoch zeigen diese Kombinationen von Co-Lösungsmitteln und GML inkonsistentes Verhalten von einem Lot einer Formulierung zu einem anderen.
Wir nehmen an, dass diese inkonsistente Leistungsfähigkeit auf die Tatsache zurückgeführt werden kann, dass diese Co-Lösungsmittel nicht mit einem hohen Reinheitsgrad erhältlich sind. Das in den folgenden Vergleichsbeispielen verwendete Lauryllactat wurde beispielsweise mit zwei verschiedenen Mischungen erhalten: Ceraphyl 31 oder einem reinen Lauryllactat (beide von ISP Van Dyk, Bellevue, NJ). Ceraphyl 31 ist eine Mischung von 50,6% Lauryllactat, 19,1% Myristyllactat, 8,8% Laurylalkohol, 8,3% Palmityllactat, 3,7% Stearyllactat und 3,5% Myristylalkohol. Das reinere Lauryllactat ist erhältlich als eine Mischung von 82,8% Lauryllactat, 11% Lauryllactylacetat und 4% 1-Dodecanol.
Zusätzlich zum Problem der inkonsistenten Leistungsfähigkeit macht ebenfalls das Misslingen, ein Co-Lösungsmittel mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten, schwierig, das System zu charakterisieren, in dem die Mischung verwendet wird. Daher können Co-Lösungsmittel, wie Ceraphyl 31, nicht in Produkten verwendbar sein, die behördlicher Nachprüfung unterliegen.
Gemäß dieser Erfindung wurde von Laurylacetat, einem mit einem hohen Reinheitsgrad erhältlichen Co-Lösungsmittel, festgestellt, dass es die Probleme der Inkonsistenz und Charakterisierung reduziert oder eliminiert.
Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung von Materialien zur transdermalen Versorgung mit Alprazolam mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran, umfassend, in Kombination:

(a) Alprazolam, und
(b) einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1 bis 40 Gew.-% Laurylacetat und 1 bis 40 Gew.-% eines Monoglycerids, wobei der Wirkstoff und der Permeationsbeschleuniger in einem Träger dispergiert sind.

Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine druckempfindliche bzw. Heißschmelz-Kleberzusammensetzung für die transdermalen Verabreichung von Alprazolam, umfassend, bezogen auf das Gewicht:

(a) 0,1 bis 30% Alprazolam;
(b) 30 bis 90% eines durckempfindlichen bzw. Heißschmelz-Klebers;
(c) 1 bis 40% eines Permeationsbeschleunigers, der in der Lage ist, den Kleber zu plastifizieren, der Laurylacetat, ein Monoglycerid oder eine Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren oder eine Mischung hiervon umfasst.

Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Alprazolam mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran bereitgestellt, umfassend:

(a) ein Alprazolam-Reservoir, umfassend Alprazolam und einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1 bis 40 Gew.-% Laurylacetat und 1 bis 40 Gew.-% eines Monoglycerids;
(b) eine Abdeckung hinter der hautabgewandten Oberfläche des Wirkstoff-Reservoirs; und
(c) Mittel zum Erhalt des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran.

Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur transdermale Verabreichung von Alprazolam mit einer therapeutischen wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran bereitgestellt, umfassend:

(a) ein erstes Reservoir, umfassend Alprazolam und einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1 bis 40 Gew.-% Laurylacetat und 1 bis 40 Gew.-% eines Monoglycerids;
(b) ein zweites Reservoir, umfassend eine zusätzliche Menge der Permeationsbeschleuniger-Mischung;
(c) eine die (Abgabe-)Rate kontrollierende Membran zwischen dem ersten und dem zweiten Reservoir;
(d) eine Abdeckung hinter der hautabgewandten Oberfläche des ersten Reservoirs; und
(e) Mittel zum Erhalten des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran.

Ebenfalls ist ein Verfahren für die transdermale Co-Verabreichung eines Wirkstoffs mit einer therapeutisch wirksamen Rate zusammen mit einer Hautpermeationsbeschleunigenden Menge von Laurylacetat und einem Monoglycerid oder einer Mischung von Monoglyceriden einer Fettsäure beschrieben.
Ebenfalls werden Permeationsbeschleunigerzusammensetzungen zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen, die die transdermale Co-Verabreichung eines Wirkstoffs mit einer therapeutisch wirksamen Rate mit verbesserter in vivo-Wirksamkeit liefern, beschrieben.
Ebenfalls werden Permeationsbeschleunigerzusammensetzungen zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen, umfassend ein Monoglycerid und ein Co-Lösungsmittel, worin das Co-Lösungsmittel stabil ist und mit einem hohen Reinheitsgrad erhältlich ist, woraus Systeme resultieren, die noch charakterisiert werden, beschrieben.
Ebenfalls werden Permeationsbeschleunigerzusammensetzungen zur Verwendung in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen, die konsistente Ergebnisse für ein Lot einer Formulierung zu einem anderen bereitstellen, beschrieben.
Diese und andere Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden ohne weiteres aus der nachfolgenden Beschreibung anhand der beigefügten Figuren ersichtlich.
1 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform einer transdermalen Therapeutischen-Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
2 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen Therapeutischen-Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann.
3 ist eine Querschnittsansicht noch einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen Therapeutischen-Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung, die gemäß dieser Erfindung eingesetzt werden kann.
4 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausführungsform einer transdermalen Therapeutischen-Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung, die gemäß dieser Erfindung eingesetzt werden kann.
5 ist eine Darstellung des Flusses von Alprazolam durch die menschliche Epidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwendung verschiedener Beschleuniger.
6 ist eine Darstellung des Flusses von Alprazolam durch die menschliche Epidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwendung verschiedener Konzentrationen von GML mit Laurylacetat oder Lauryllactat.
7 ist eine Darstellung des Flusses von Testosteron durch die menschliche Epidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwendung verschiedener Konzentrationen von GML mit Laurylacetat oder Lauryllactat.
8 ist eine Darstellung des Flusses von Oxybutynin durch die menschliche Epidermis unter Verwendung verschiedener Co-Lösungsmittel für GML.
9 ist eine Darstellung des Flusses von Testosteron durch die menschliche Epidermis bei 35°C unter Verwendung verschiedener Formulierungen von GML mit Laurylacetat.
Gemäß der Erfindung wird GML mit Laurylacetat als einem Co-Lösungsmittel kombiniert, um eine verbesserte Permeationsbeschleuniger-Mischung bereitzustellen. Laurylacetat, erhältlich mit 97 bis 99% Reinheit, ist wirksam als ein Co-Lösungsmittel für GML und verstärkt effektiv die Permeation von verschiedenen Wirkstoffen durch die Haut. Die Kombination von Laurylacetat und GML ist eine potente Permeationsbeschleuniger-Mischung, die nicht reizend für die Haut ist, konsistente Ergebnisse bereitstellt und ein System liefert, das noch leichter charakterisiert wird als andere GML-/Co-Lösungsmittel-Mischungen unter Verwendung von Co-Lösungsmitteln von niedriger Reinheit.
Zusätzlich zu seinem höheren Reinheitsgrad hat Laurylacetat ebenfalls größere Stabilität als Lauryllactat und kann eine größere Menge GML solubilisieren, somit kann es einer größeren Menge an GML ermöglichen, die Haut zu erreichen. Eine bevorzugte Permeationsbeschleunigerzusammensetzung dieser Erfindung umfasst Laurylacetat von 97 bis 99% Reinheit, zusammen mit GML. Es ist weiterhin bevorzugt, dass das Laurylacetat mindestens 97% Reinheit in Kombination mit Glycerinmonolaurat, enthaltend mindestens 50% der Haupt-Monoglyceridkomponente und mit einem Monoestergehalt von mindestens 51%, verwendet wird.
Es wurde nun festgestellt, dass eine Kombination von GML und Laurylacetat verwendet werden kann, um die Permeabilität von Wirkstoffen durch Körperflächen und insbesondere durch die Haut effektiv zu verstärken. Speziell wurde festgestellt, dass GML und Laurylacetat die Permeabilität der Haut derart verstärken, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs aus sinnvoll ausgelegten Vorrichtungen bei therapeutisch wirksamen Raten freigesetzt bzw. abgegeben werden können.
Das System der Erfindung ist bevorzugt eine transdermale Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung, umfassend eine Matrix, die angepasst ist, um in Wirkstoff- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Haut oder Schleimhaut platziert zu werden. Das System muss von einer Größe sein, die für die Anwendung des Wirkstoffs und des Beschleunigers auf den menschlichen Körper verwendbar ist.
Die Gebräuchlichkeit eines dualen GML-/Laurylacetat-Permeationsbeschleunigers wurde, wie in den folgenden Beispielen zu sehen, demonstriert: Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist Alprazolam.
Laurylacetat wurde hier als ein geeignetes Co-Lösungsmittel für GML demonstriert. Laurylacetat kann ebenfalls als ein Co-Lösungsmittel zusammen mit anderen Monoglyceriden verwendet werden. Typischerweise waren Monoglyceriden erhältlich als eine Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Monoglycerid, das die Hauptkomponente darstellt, von deren Komponente die Mischung ihren Namen ableitet. Beispielsweise ist ein kommerzielles Monoglycerid Emerest 2421 Glycerinmonooleat (Emery Division, Quantum Chemical Corp.), das eine Mischung von Glycerinoleaten mit einem Glycerinmonooleatgehalt von 58 Gew.-% und einen gesamten Monoestergehalt von 58 Gew.-% darstellt.
Andere Beispiele von kommerziellen Monoglyceriden sind Myverol 1899K Glycerinmonooleat (Eastman Chemical Products), das einen Glycerinmonooleatgehalt von 61% und einen Gesamt-Monoestergehalt von 93% aufweist, und Myverol 1892K Glycerinmonolinoleat, das einen Glycerinmonolinoleatgehalt von 68% und einen minimalen Gesamt-Monoestergehalt von 90% aufweist. Die Monoester werden aus jenen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt. Die Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein und enthalten beispielsweise Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitinsäure. Monoglycerid-Permeationsbeschleuniger umfassen beispielsweise Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat und Glycerinmonolinoleat.
Transdermale Wirkstoff-Versorgungssysteme werden typischerweise unter Verwendung eines "In-Line"-Kontaktklebers, d.h. einer Schicht eines Klebers, positioniert zwischen dem Wirkstoff-Reservoir des Versorgungssystems und der Haut, in Kontakt mit der Haut gehalten. Glycerinmonooleat mit einem Gesamt-Monoestergehalt von weniger als etwa 65% wechselwirkt nachteilig mit bekannten Klebematerialien in einem derartigen Ausmaß, dass der Kleber nicht funktionieren kann, um eine Versorgungsvorrichtung auf der Haut zu halten. Daher, wenn ein In-Line-Kleber als ein Teil einer transdermalen Versorgungsvorrichtung vorhanden ist, so dass ein Permeationsbeschleuniger durch den Kleber passieren muss, und wenn Glycerinmonooleat als der zweite Permeationsbeschleuniger verwendet wird, muss das Glycerinmonooleat einen Gesamt-Monoestergehalt von mindestens 65% aufweisen.
Die Verabreichung des Wirkstoffs Alprazolam umfasst die Verabreichung des Wirkstoffs bei einer therapeutisch wirksamen Rate auf einen Bereich einer Körperoberfläche (z.B. Haut) oder -Membran und gleichzeitige Verabreichung von GML und Laurylacetat auf den Bereich der Körperoberfläche oder -Membran mit Raten, die ausreichend sind, um im wesentlichen die Permeation des Bereichs für die Wirkstoff-Formulierung zu erhöhen.
Die GML- und Laurylacetat-Mischung und der freizusetzende Wirkstoff werden in Wirkstoff- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung für die geeignete Körperoberfläche, bevorzugt in einem Träger hierfür, platziert und an Ort und Stelle für die gewünschte Zeitspanne gehalten. Die Wirkstoff- und Permeationsbeschleuniger-Mischung wird typischerweise mit einer physiologisch kompatiblen Matrix oder einem Träger dispergiert, die/der direkt auf die Körperoberfläche oder Haut beispielsweise als Salbe, Gel, Creme, Zäpfchen oder sublinguale oder bukkale Tablette aufgebracht werden kann, aber noch bevorzugter aus einer transdermalen therapeutischen Versorgungsvorrichtung, wie noch vollständiger nachfolgend beschrieben wird, verabreicht wird. Wenn in Form einer Flüssigkeit, Salbe, Creme oder Gel direkt auf die Haut verabreicht wird, ist es bevorzugt, wenn auch nicht erforderlich, die Stelle der Verabreichung zu okkludieren. Derartige Zusammensetzungen können ebenfalls andere Permeationsbeschleuniger, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünnungsmittel, Pigmente, Vehikel, inerte Füllstoffe, Hilfsstoffe, Gelierungsmittel, Vasokonstriktoren und andere Komponenten von typischen Zusammensetzungen, wie im Stand der Technik bekannt, eingesetzt werden.
Der hier beschriebene duale GML-/Laurylacetat-Permeationsbeschleuniger hat einen permeationsbeschleunigenden Effekt auf den Transport von Alprazolam durch Körperoberflächengewebe im allgemeinen, zusätzlich für die Haut. Weil jedoch die Haut eine der effektivsten Barrieren für die Permeation von Alprazolam in den Körper darstellt, macht es den Effekt von GML und Laurylacetat auf die Hautpermeation extrem verwendbar für die transdermale Versorgung. Die nachfolgende Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung ist daher in erster Linie auf die Verbesserung der systemischen Versorgung mit Alprazolam durch Permeation durch die Haut gerichtet.
Eine Ausführungsform einer transdermalen Versorgungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung wird in 1 veranschaulicht. In 1 umfasst die Vorrichtung 1 ein Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger enthaltendes Reservoir ("Wirkstoff-Reservoir") 2, das bevorzugt in Form einer Matrix, enthaltend Alprazolam und den darin dispergierten Beschleuniger, vorliegt. Eine impermeable Abdeckungs- bzw. Verstärkungsschicht 3 ist benachbart zu einer Oberfläche des Wirkstoff-Reservoirs 2 vorgesehen. Klebstoffauflage 4 hält die Vorrichtung 1 auf der Haut und kann zusammen mit den verbleibenden Elementen der Vorrichtung hergestellt werden oder separat hiervon vorgesehen sein. Mit bestimmten Formulierungen kann die Klebstoffauflage 4 bevorzugt ein In-Line-Kontaktkleber, wie eine Klebstoffschicht 28, wie in 3 gezeigt, sein. Die impermeable Abdeckschicht 3 ist bevorzugt geringfügig größer als das Wirkstoff-Reservoir 2 und verhindert in dieser Art und Weise, dass die Materialien im Wirkstoff-Reservoir 2 mit dem Klebstoff in der Auflage 4 nachteilig wechselwirken. Eine abziehbare oder entfernbare Außenlage 5 wird ebenfalls mit der Vorrichtung 1 bereitgestellt und wird gerade vor Einsatz der Vorrichtung 1 auf die Haut entfernt.
2 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die Vorrichtung 10, die in Platzierung auf der Haut 17 gezeigt ist. In dieser Ausführungsform umfasst die transdermale Wirkstoff-Versorgungsvorrichtung 10 ein Multilaminat-Wirkstoff-Formulierungs-/Beschleuniger-Reservoir 11 mit mindestens zwei Zonen 12 und 14. Zone 12 besteht aus einem Wirkstoff-Reservoir im wesentlichen wie im Hinblick auf 1 beschrieben. Zone 14 umfasst ein Permeationsbeschleuniger-Reservoir, das bevorzugt aus im wesentlichen derselben Matrix, die in Zone 12 verwendet wird, hergestellt ist. Zone 14 umfasst GML und Laurylacetat, das durchweg dispergiert ist, und ist im Wesentlichen frei von irgendeinem unlöslichen Wirkstoff. Eine Raten-kontrollierende Membran 13 zur Kontrolle der Freisetzungsrate der GML-Laurylacetat-Mischung von der Zone 14 zur Zone 12 wird zwischen den zwei Zonen platziert. Eine Rate-Kontrollmembran (nicht gezeigt) zur Kontrolle der Freisetzungsrate des Beschleunigers von Zone 12 zur Haut kann ebenfalls optional eingesetzt werden und würde zwischen der Haut 17 und der Zone 12 vorliegen.
Die Rate-Kontrollmembran 13 kann aus permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind, um die Rate von Wirkstoffen in und aus Versorgungsvorrichtungen zu kontrollieren, und die eine Permeabilität für den Permeationsbeschleuniger niedriger als dem Matrixmaterial von Zone 12 hat. Geeignete Materialien umfassen Polyethylen, Polyvinylacetat und Ethylenvinylacetat-Copolymere.
Ein Vorteil der in 2 beschriebenen Vorrichtung ist, dass die Wirkstoff-beladene Zone 12 an der Hautoberfläche eher konzentriert ist als durch die gesamte Masse des kombinierten Wirkstoffs und Beschleuniger-Reservoirs, wie Reservoir 2 in 1. Dies reduziert die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung, während eine geeignete Versorgung mit Permeationsbeschleuniger aufrechterhalten wird.
Überlagert über dem Wirkstoff-Formulierungs-/Beschleuniger-Reservoir 11/12 der Vorrichtung 10 ist eine impermeable Abdeckung bzw. Unterschicht 15 und eine Klebstoff auflage 16, wie oben hinsichtlich 1 beschrieben. Zusätzlich wäre eine abstreifbare Außenlage (nicht gezeigt) bevorzugt auf der Vorrichtung vor Verwendung, wie beschrieben im Hinblick auf 1, vorzusehen, die vor Anwendung der Vorrichtung 10 auf der Haut 17 entfernt wird.
In den Ausführungsformen der 1 und 2 weisen der Träger oder das Matrixmaterial ausreichende Viskosität auf, um deren Form ohne Sickern oder Fließen aufrecht zu halten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein niedrig-viskoses fließbares Material darstellt, kann die Zusammensetzung beispielsweise vollständig in einer permeablen oder mikroporösen Membran mit Hautkontakt eingeschlossen sein, wie bekannt aus dem Stand der Technik aus dem US-Patent Nr. 4 379 454 (oben angeführt).
Eine weitere Ausführungsform ist in 3 veranschaulicht. Die Vorrichtung 20 umfasst ein Wirkstoff-Reservoir 22, das sowohl der Wirkstoff als auch den GML-/Laurylacetat-Permeationsbeschleuniger enthält. Das Reservoir 22 ist bevorzugt in der Form einer Matrix, die den Wirkstoff und den darin dispergierten Beschleuniger enthält. Das Reservoir 22 ist zwischen einer Abdeckschicht 24 angeordnet, die bevorzugt für sowohl den Wirkstoff als auch die Permeationsbeschleuniger-Mischung impermeabel ist, und befindet sich in In-Line-Kontakt mit der Klebstoffschicht 28. In 3 wird das Wirkstoff-Reservoir 22 aus einem Material, wie einem gummiartigen Polymer, gebildet, das ausreichend viskos ist, um seine Form aufrechtzuerhalten. Die Vorrichtung 20 haftet an der Oberfläche der Haut 17 mittels der Kontakt-Klebstoffschicht 28. Der Kleber für Schicht 28 sollte so ausgewählt werden, dass dieser kompatibel ist und mit irgendeinem Wirkstoff oder insbesondere dem GML-/Laurylacetat-Permeationsbeschleuniger nicht wechselwirkt. Die Klebstoffschicht 28 kann optional Beschleuniger und/oder Wirkstoff enthalten. Eine abstreifbare Außenlage (nicht gezeigt) wird normalerweise entlang der freigelegten Oberfläche der Klebstoffschicht 28 bereitgestellt und wird vor der Anwendung der Vorrichtung 20 auf die Haut 17 entfernt. In einer alternativen Ausführungsform liegt eine Raten-kontrollierende Membran (nicht gezeigt) vor, und das Wirkstoff-Reservoir 22 ist zwischen der Abdeckschicht 24 und der Raten-Kontrollmembran mit der auf der Hautseite der Raten-Kontrollmembran vorhandenen Klebstoffschicht 28 angeordnet.
Verschiedene für die Herstellung der verschiedenen Schichten der transdermalen Vorrichtungen von den 1 bis 3 geeignete Materialien sind im Stand der Technik bekannt oder werden in den zuvor erwähnten sogenannten transdermalen Vorrichtungspatenten offenbart.
Die das Wirkstoff-/Permationsbeschleuniger-Reservoir der 1 bis 3 aufbauende Matrix kann ein Gel oder ein Polymer sein. Geeignete Materialien sind mit dem Wirkstoff, GML, Laurylacetat und jeder anderen Komponente im System kompatibel. Geeignete Matrixmaterialien enthalten, ohne Begrenzung, natürlichen und synthetischen Gummi- oder anderes Polymermaterial, beispielsweise verdicktes Mineralöl oder Petroleumgelee. Die Mat rix ist bevorzugt ein Polymer und noch bevorzugter ein wasserfreies Polymer. Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß dieser Erfindung wird aus Ethylenvinylacetat(EVA)-Copolymer des im US-Patent Nr. 4 144 317 beschriebenen Typs hergestellt und wird bevorzugt ausgewählt aus jenen EVAs mit einem Vinylacetat(VA)-Gehalt in einem Bereich von etwa 9 bis 60%, bevorzugt etwa 28 bis 60%, VA. Insbesondere gute Ergebnisse können unter Verwendung von EVA von 40% Vinylacetatgehalt erhalten werden.
Zusätzlich zu einem Wirkstoff und GML-/Laurylacetat, die für die Erfindung wesentlich sind, kann die Matrix, wenn notwendig, ebenfalls Stabilisatoren, Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Klebrigmacher, Hilfsstoffe und andere herkömmliche Komponenten von transdermalen Versorgungsvorrichtungen, wie diese im Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
4 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Vorrichtung 30 enthält eine Matrix 31 mit einem Wirkstoff und der darin dispergierten GML-/Laurylacetat-Permationsbeschleuniger-Mischung und kann zusätzlich eine Abdeckschicht 32 enthalten, die den Wirkstoff enthält, und dessen Verlust verhindert. Die Matrix 31 enthält bevorzugt ebenfalls, aber nicht notwendigerweise, ein wasserabsorbierendes Polymer, um Langzeit-Tragbarkeit des Matrixsystems zu verbessern. Eine Freisetzungs-Außenlage (in 4 nicht gezeigt) kann ebenfalls enthalten sein und wird vor Platzieren der Vorrichtung auf der Haut 17 entfernt.
Das Matrixmaterial 31 umfasst einen hydrophoben druckempfindlichen bzw. Haftschmelz-Kleber und umfasst bevorzugt einen Polysiloxan-Kleber. Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren wasserabsorbierenden Polymere sind im Stand der Technik bekannt und enthalten beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyaminoacrylate und Polyvinylalkohol. Polyvinylpyrrolidon ist bevorzugt.
Die Abdeckschicht 32 ist eine elastomere Lage oder ein Film, der im wesentlichen für den ausgewählten Wirkstoff und die Permeationsbeschleuniger impermeabel ist und eine Dicke von etwa 1 bis 100 μm aufweist. Geeignete Abdeckmaterialien sind im Stand der Technik bekannt und enthalten beispielsweise Hochdruck- oder Mitteldruck-Polyethylen, Polypropylen, Polyester und Siliconelastomere.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des in 4 gezeigten Matrixsystems wird die Vorrichtung 30 durch Extrudieren und Kalandrieren der Kleberzusammensetzung zwischen zwei unterschiedliche Freisetzungssubstrate hergestellt. Eines dieser Freisetzungssubstrate wird daraufhin entfernt, und das System wird auf eine Abdeckschicht laminiert.
Heißschmelzverarbeitung der klebenden Zusammensetzung wird durch Zugeben des Polysiloxan-Klebers, der in einem Trägerlösungsmittel gelöst wird, und Hilfsstoffen, die den Polysiloxan-Kleber plastifizieren können, hergestellt. Dies ermöglicht den Hilfsstoffen, in der Lösung fein gemischt zu werden. Das Trägerlösungsmittel wird daraufhin abgedampft, resultierend in einem Heißschmelz- oder druckempfindlichen Kleber, der durch die Hilfsstoffe bereits plastifiziert ist. Der Kleber kann dann mit zusätzlichen Hilfsstoffen, wie Wirkstoffen und wasserabsorbierenden Polymeren, unter Verwendung von Mischausrüstung, die im Stand der Technik bekannt ist, und darauffolgende Heißschmelzverarbeitung bei der Herstellung gemischt werden.
Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform sind die plastifizierenden Hilfsstoffe Permeationsbeschleuniger, die die Plastifizierung des Polysiloxan-Klebers zu einer viel geringeren komplexen Viskosität und einer signifikant kleineren Viskosität bei Zeitskalen entsprechend den Verfahrensscherungsraten, typischerweise von etwa 100 Rad/s, durchführen können. Geeignete komplexe dynamische Viskositäten für die extrudierbare Klebstoffzusammensetzung reichen von 10³ bis 10⁷ gm/cm·s (Poise), abhängig von den Verarbeitungstemperaturen und der Scherungsrate. Glycerinmonolaurat und Laurylacetat sind die bevorzugten Plastifizierungs-Hilfsstoffe.
Die Menge des Wirkstoffs Alprazolam, das in den in den 1 bis 4 gezeigten therapeutischen Vorrichtungen vorliegt und erforderlich ist, um einen therapeutischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von vielen Faktoren, wie der minimal notwendigen Dosierung des Wirkstoffs, der Permeabilität der Matrix, der Klebstoffschicht und der Raten-Kontrollmembran, wenn vorhanden, und der Zeitspanne, für die die Vorrichtung auf der Haut fixiert wird. Es gibt tatsächlich keine obere Grenze für die maximale Menge von in der Vorrichtung vorliegendem Wirkstoff. Die minimale Menge des Wirkstoffs wird durch die Anforderung bestimmt, dass ausreichende Mengen von Wirkstoff in der Vorrichtung vorliegen müssen, um die gewünschte Rate an Freisetzung über die vorgegebene Anwendungsdauer aufrechtzuerhalten.
Der Wirkstoff wird im Allgemeinen durch die Matrix bei einer Konzentration über der Sättigung, d.h. bei einer Einheitsaktivität, dispergiert. Die Überschussmenge wird bestimmt durch die beabsichtigte verwendbare Haltbarkeit des Systems. Jedoch kann der Wirkstoff mit einem anfänglichen Niveau unterhalb der Sättigung, ohne von dieser Erfindung abzuweichen, vorliegen. Im allgemeinen kann der Wirkstoff bei anfänglichen untersättigten Levels vorliegen, wenn 1) der Hautfluss des Wirkstoffs ausreichend niedrig ist, derart, dass die Reservoir-Wirkstoffverarmung langsam und klein ist, 2) nicht konstante Versorgung des Wirkstoffs erwünscht oder akzeptabel ist, und/oder 3) Sättigung des Reservoirs bei Verwendung aufgrund der Migration von Wasser in das Reservoir aus der Haut, wo Wasser im Überfluss verfügbar ist, erreicht wird.
Die GML- und Laurylacetatmischung wird über die Matrix dispergiert, bei einer Konzentration, die ausreicht, um Permeationsbeschleuniger-Konzentrationen für den Beschleuniger im Reservoir über die erwartete Verabreichungsdauer bereitzustellen.
In der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff durch die Haut oder andere Körperoberfläche bei einer therapeutisch wirksamen Rate (d.h. einer Rate, die ein effektives therapeutisches Ergebnis bereitstellt) freigesetzt, und der duale GML-/Laurylacetat-Permeations beschleuniger wird bei einer Permeationsbeschleuniger-Rate (d.h. einer Rate, die erhöhte Permeabilität der Anwendungsstelle für den Wirkstoff bereitstellt) für eine vorbestimmte Zeitdauer freigesetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung, wie die in 3 veranschaulichte (entweder mit oder ohne eine Raten-Kontrollmembran), worin das Reservoir 22 umfasst: 30 bis 80 Gew.-% Polymer (bevorzugt EVA mit einem Vinylacetatgehalt von 40 Gew.-%), 0,1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, 1 bis 40 Gew.-% GML und 1 bis 40 Gew.-% Laurylacetat. Die In-Line-Klebstoffschicht 28 umfasst einen Kleber, der mit dem Permeationsbeschleuniger kompatibel ist. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist eine Vorrichtung, wie oben beschrieben, worin die Permeationsbeschleuniger-Mischung von Glycerinmonolaurat und Laurylacetat 20% GML und 12% Laurylacetat umfasst.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Matrixsystem wie das in 4 veranschaulichte, worin die Matrix umfasst: 40 bis 90 Gew.-% Polymer (bevorzugt ein Polysiloxan-Kleber), 0,1 bis 25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, 1 bis 30 Gew.-% GML und 1 bis 30 Gew.-% Laurylacetat.
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können ausgelegt sein, um effektiv Wirkstoff für eine ausgedehnte Zeitspanne von bis zu 7 Tagen oder länger freizusetzen. 7 Tage sind im allgemeinen die maximale Zeitgrenze zur Anwendung einer einzelnen Vorrichtung, weil die Hautstelle durch eine Okklusionsperiode von mehr als 7 Tagen nachteilig beeinträchtigt wird. Wo es erwünscht ist, die Wirkstofffreisetzung für mehr als 7 Tage zu haben (wie beispielsweise, wenn ein Hormon für eine verhütende Wirkung eingesetzt wird), wenn eine Vorrichtung an Ort und Stelle für dessen effektive Zeitdauer vorliegt, wird diese mit einer frischen Vorrichtung, bevorzugt auf einer anderen Hautstelle, ersetzt.
Die transdermalen therapeutischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung werden in einer im Stand der Technik bekannten Art und Weise hergestellt, wie durch Verfahren, beispielsweise beschrieben in den zuvor hier aufgelisteten transdermalen Vorrichtungspatenten. Die folgenden Beispiele 1 und 3 werden angeführt, um die Praxis der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen. Ebenfalls sind zusätzliche Beispiele, die außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung fallen, beschrieben.
BEISPIEL 1
Der Effekt verschiedener Permeationsbeschleuniger-Mischungen auf den transdermalen Fluss von Alprazolam wurde studiert. Die Wirkstoff/Permeations-Reservoirs wurden durch Mischung von Ethylenvinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) in einem Innenmischer (Brabender-Typ) hergestellt, bis die EVA 40 Pellets zusammenschmolzen. Alprazolam, GML, Glycerinmonooleat (GMO), Laurylacetat (Penta International Corp., Livingston, NJ), Lauryllactat und Myristyllactat wurden dann wie in Tabelle 1 gezeigt zugegeben. Die Mischung wurde gemischt, gekühlt und zu einem 5 mil dicken Film kalandriert.
Der Film wurde dann an einer Seite eines Medpar^®-Abdeckung bzw. Rückseite (3M, St. Paul, Mn) und an einem Acrylat-Kontaktkleber (3M Acrylic MSP 041991P) auf der entgegengesetzten Seite laminiert. Das Laminat wurde dann in 2,54 cm²-Kreise unter Verwendung eines Stahlstanzers geschnitten.
TABELLE 1 Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoir-Zusammensetzung (Gew.-%)
Kreisförmige Stücke der menschlichen Epidermis wurden auf den Rezeptor-Abschnitt von horizontalen Permeationszellen mit dem Stratum corneum gegenüber dem Donor-Abschnitt der Zelle angebracht. Die Freisetzungsaußenlage des Laminats wurde entfernt, und die Systeme wurden über der Stratum corneum-Seite der Epidermis zentriert. Der Donor-Abschnitt wurde dann mit dem Rezeptor-Abschnitt gehalten. Ein bekanntes Volumen von Rezeptorlösung (20 ml, 0,01 M Kaliumphosphat, pH 6 + 2% Isopropylalkohol) wurden bei 35°C equilibriert und in dem Rezeptor-Abschnitt platziert. Luftblasen wurden aus dem Rezeptor-Abschnitt entfernt, die Zelle wurde verschlossen und in einen Wasserbad-Schüttler bei 35°C gegeben.
Bei vorgegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlösung aus den Zellen entfernt und mit gleichem Volumen an frischer Rezeptorlösung, die zuvor bei 35°C equilibriert wurde, ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Ampullen bei 4°C gelagert, bis der Alprazolamgehalt durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) untersucht wurde. Aus der Wirkstoffkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösungen, dem Permeationsbereich und dem Zeitintervall wurde der Fluss des Wirkstoffs durch die Epidermis wie folgt berechnet: (Wirkstoffkonzentration × Volumen an Rezeptor)/(Bereich × Zeit) = Fluss (μg/cm²·h).
Die transdermalen Flüsse der verschiedenen Systeme sind in 5 gezeigt. Wie in 5 gezeigt, erreichte das System, umfassend die GML/Laurylacetat-Permeationsbeschleuniger-Mischung, den größten Fluss von Alprazolam durch die Haut.
BEISPIEL 2
Der Effekt von GML und verschiedenen Co-Lösungsmitteln auf den transdermalen Fluss von Oxybutynin wurde bestimmt. Die Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoirs mit den in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch die in Beispiel 1 beschriebene Prozedur hergestellt.
TABELLE 2 Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoir-Zusammensetzung (Gew.-%)
Die Wirkstoff-Reservoirs wurden dann auf eine Wasserdampf-durchlässige Sontara^® gesponnene vernetzte Polyester-Abdeckung bzw -Rückseite (Code 80632B, DuPont, Wilmington, DE), auf einer Seite, und eine 1 mil dicken Celgard^® (Hoechst Celanese, Charlotte, NC)-Filmbindungsschicht (mikroporöses Polypropylen), auf der anderen, laminiert. Das Laminat wurde dann unter Verwendung einer Stahlstanze in 1,98 cm²-Kreise geschnitten. Die ausgestanzten Systeme wurden dann gewogen und bei 35°C zur Equilibrierung in einen Ofen gegeben.
Die transdermalen in vitro-Oxybutynin-Permeationsraten durch die menschliche Epidermis der oben beschriebenen Systeme wurden bestimmt. Die getesteten Systeme wurden so maskiert, dass keine der Vorrichtungen, außer für die Haut-Kontaktoberfläche, der Rezeptorlösung ausgesetzt wurde. Für jedes getestete System wurde die Freisetzungsaußenlage entfernt, und die Oxybutynin-Freisetzungsoberfläche wurde zentriert und gegen die Stratum corneum-Seite einer Scheibe menschlicher Epidermis platziert, die unmittelbar vor der Verwendung trocken getupft wurde. Die überschüssige Epidermis wurde um die Vorrichtung herumgelegt.
Die Anordnung wurde dann an die flache Seite eines Teflon^®-Halters eines Freisetzungs-Raten-Stabs unter Verwendung von Draht- und Nylongewebe befestigt. Der Stab, der mit dem System befestigt war, wurde in eine 50 cm³-Teströhre, gefüllt mit einem bekannten Volumen von Rezeptorlösung (0,05 M Phosphatlösung, pH 6,0), platziert. Konstantes vertikales Rühren wurde durchgeführt, indem der Stab an einem Kreuzstab befestigt wurde, der mit einem Rührer verbunden war, der den Stab und das System in der Teströhre vertikal hin- und herbewegte. Die Rezeptorlösung wurde bei 35°C gehalten.
Bei vorgegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlösung aus der Teströhre entfernt, mit einem gleichen Volumen frischer Rezeptorlösung, die zuvor bei 35°C equilibriert wurde, ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Ampullen gelagert und im Kühlschrank aufbewahrt, bis sie durch HPLC auf den Oxybutyningehalt untersucht wurde.
Der transdermale Fluss von Oxybutynin durch menschliche Epidermis aus diesen Systemen ist in 8 gezeigt. Wie in 8 demonstriert, war der resultierende Hautfluss der GML/Laurylacetat-Formulierung größer als derjenige von GML allein.
BEISPIEL 3
Systeme, umfassend Permeationsbeschleuniger-Mischungen von GML/Laurylacetat wurden mit Systemen, umfassend Mischungen von GML/Lauryllactat, verglichen, um den Effekt auf den transdermalen Fluss von Alprazolam zu beobachten. Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoirs mit den in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch die in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren hergestellt.
Diese Reservoirformulierungen wurden dann in transdermalen Fluss-Studien unter Verwendung derselben in Beispiel 1 beschriebenen Apparaturen und Prozeduren verwendet. Der Effekt der Konzentration von GML, Laurylacetat und Lauryllactat auf den Fluss von Alprazolam durch menschliche Epidermis aus EVA 40 Monolithen bei 35°C ist in 6 gezeigt. Wie in 6 demonstriert, lieferte die GML/Laurylacetat-Mischung einen überragenden Fluss von Alprazolam durch Haut von bis zu dreimal von demjenigen einer GML/Lauryllactat-Mischung. Die 15/25-Mischung von GML/Laurylacetat erreichte einen stationären Fluss am schnellsten.
TABELLE 3 Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoir-Zusammensetzung (Gew.-%)
BEISPIEL 4
Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoirs wurden unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, wobei Alprazolam durch Testosteron ersetzt wurde. Die Zusammensetzung der Wirkstoff-Reservoire sind in Tabelle 4 gezeigt.
TABELLE 4 Wirkstoff/Permeationsbeschleuniger-Reservoir-Zusammensetzung (Gew.-%)
Das in Beispiel 1 beschriebene Haut-Fluss-Experiment wurde für diese Systeme wiederholt, wobei die Rezeptorlösung durch 0,1% Phenol ersetzt wurde. Der Effekt der Konzentration von GML, Laurylacetat und Lauryllactat auf den Fluss von Testosteron durch die menschliche Epidermis von EVA 40 Monolithen bei 35°C ist in 7 gezeigt.
BEISPIEL 5
Ein Matrix-Typ-System gemäß 4 wurde gemäß der nachfolgenden Prozedur hergestellt. GML und Laurylacetat wurden in eine Polysiloxan-Klebstofflösung (XT 4502, Dow Corning) gemischt. In einem getrennten Schritt wurde Polyvinylpyrrolidon (PVP) (Povidone, ISP Van Dyk, Bellevue, NJ) in Ethanol gelöst. Dann wurde Testosteron zur Ethanol/PVP-Lösung zugegeben und die resultierende Lösung für etwa 1 Stunde gemischt. Diese Lösung wurde dann zur GML/Laurylacetat/Polysiloxan-Lösung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf etwa 50°C erhitzt und dann für einige Stunden gemischt, bis eine feine weiße Dispersion erhalten wurde. Die Dispersion wurde dann auf eine Abdeckung bzw. Rückseite (Cotrans 9720, 3M) mit einer nassen Dicke von etwa 10 bis 17 mil gegossen. Die Lösung wurde dann in einem Trockenofen bei 70°C für etwa 1 Stunde erhitzt. Der resultierende Guss hatte 3 bis 5 mil Dicke und wurde auf eine Freisetzungsaußenlage (FDC/PET, 3 M-1022) laminiert. 2,5 cm²-kreisförmige Stücke wurden dann formgeschnitten und in den in vitro-Haut-Fluss-Experimenten gemäß Beispiel 1 verwendet. Die Zusammensetzungen der gemäß dieser Prozedur hergestellten Formulierungen sind in Tabelle 5 gezeigt. Jede der Formulierungen enthielt Testosteron bei einer Konzentration in der Matrix im Überschuss der Sättigung.
TABELLE 4 Matrix-Zusammensetzung (Gew.-%)
Das in Beispiel 1 beschriebene Haut-Fluss-Experiment wurde für diese Systeme wiederholt, wobei die Rezeptorlösung durch 0,1% Phenol ersetzt wurde. Der Effekt der Konzentration von GML und Laurylacetat auf den Fluss von Testosteron durch menschliche Epidermis aus den Matrix-Systemen bei 35°C ist in 9 gezeigt. Wie in 9 zu sehen, resultierten GML und Laurylacetat enthaltende Formulierungen in einer 4- bis 10-fachen Zunahme im Fluss gegenüber der EVA-Kontrolle ohne Beschleuniger.

Claims

Zusammensetzung von Materialien zur transdermalen Versorgung mit Alprazolam mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran, umfassend, in Kombination: (a) Alprazolam, und (b) einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1–40 Gew.-% Laurylacetat und ein Monoglycerid, worin der Wirkstoff und der Permeationsbeschleuniger in einem Träger dispergiert sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat darstellt, das in 1–40 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Wirkstoff in einer Menge im Überschuß zu seiner Sättigung im Träger vorhanden ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Laurylacetat eine Reinheit von mindestens 97% aufweist.
Druckempfindliche bzw. Haftschmelz-Kleberzusammensetzung für die transdermale Verabreichung von Alprazolam, umfassend, bezogen auf das Gewicht: (a) 0,1–30% Alprazolam; (b) 30–90% eines druckempfindlichen bzw. Haftschmelz-Klebers; (c) 1–40% eines Permeationsbeschleunigers, der in der Lage ist, den Kleber zu plastifizieren, der Laurylacetat, ein Monoglycerid oder eine Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren oder Mischungen hiervon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Zusammensetzung einen druckempfindlichen bzw. Haftschmelz-Kleber darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend eine Viskosität im Bereich von 10³–10⁷ gm/cm·sec (Poise).
Zusammensetzung nach Anspruch 7, umfassend eine Viskosität im Bereich von 2 × 10⁵–10⁶ gm/cm·sec (Poise).
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, worin die Zusammensetzung 1–30% Glycerinmonolaurat und 1–30 Gew.-% Laurylacetat umfasst.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 9, weiterhin umfassend 1–30 Gew.-% eines wasserabsorbierenden Polymers.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das wasserabsorbierende Polymer Polyvinylpyrrolidon darstellt.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Alprazolam mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran, umfassend: a) ein Alprazolam-Reservoir, umfassend Alprazolam und einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1–40 Gew.-% Laurylacetat und ein Monoglycerid; b) eine Abdeckung hinter der hautabgewandten Oberfläche des WirkstoffReservoirs; und c) Mittel zum Erhalten des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran.
Vorrichtung zur trandermalen Verabreichung von Alprazolam mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch Permeation durch eine Körperoberfläche oder -membran, umfassend: a) ein erstes Reservoir, umfassend Alprazolam und einen dualen Permeationsbeschleuniger, umfassend 1–40 Gew.-% Laurylacetat und ein Monoglycerid; b) ein zweites Reservoir, umfassend eine zusätzliche Menge der Permeationsbeschleuniger-Mischung; c) eine die (Abgabe-)Rate kontrollierende Membran zwischen dem ersten und dem zweiten Reservoir; d) eine Abdeckung hinter der hautabgewandten Oberfläche des ersten Reservoirs; und e) Mittel zum Erhalten des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran.
Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, worin das Monoglycerid 1–40 Gew.-% Glycerinmonolaurat darstellt.
Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14, worin die Mittel zum Erhalten des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran einen Kontaktkleber darstellen.
Vorrichtung nach Anspruch 12, worin das Alprazolam-Reservoir umfasst: i) 1–30 Gew.-% Alprazolam, ii) 5–40 Gew.-% Laurylacetat, iii) 5–40 Gew.-% Glycerinmonolaurat und iv) 30–60 Gew.-% Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.
Vorrichtung nach Anspruch 16, worin das Alprazolam-Reservoir 20% GML und 12% Laurylacetat umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, worin das Laurylacetat eine Reinheit von mindestens 97% aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, worin die Mittel zum Erhalten des Reservoirs in Alprazolam- und Permeationsbeschleuniger-übertragender Beziehung zur Körperoberfläche oder -membran einen druckempfindlichen bzw. Haftschmelz-Kleber darstellen, der ebenfalls als das Alprazolam-Reservoir fungiert.
Vorrichtung nach Anspruch 19, weiterhin umfassend 1–30% eines wasserabsorbierenden Polymers.
Vorrichtung nach Anspruch 20, worin das wasserabsorbierende Polymer ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und einem Polyaminoacrylat.
Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 21, worin der druckempfindliche bzw. Haftschmelz-Kleber einen Polysiloxankleber umfasst.
Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 22, worin das Laurylacetat eine Reinheit von mindestens 97% aufweist.