DE69637277T2

DE69637277T2 - Hochreine tocopherolphosphate, verfahren zu ihrer herstellung und analyse, und kosmetika

Info

Publication number: DE69637277T2
Application number: DE69637277T
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kawasaki-shi OONISHI; Tsutomu Kawasaki-shi NOZAWA; Takami Kawasaki-shi OOE; Keisuke Kawasaki-shi MANO; Naoaki Kawasaki-shi MISU; Yohei Kawasaki-shi KURATA; Shinobu Minato-ku ITO; Eiji Minato-ku OGATA
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2016-10-18
Also published as: DE69637277D1; EP0798305B1; CN1173869A; WO1997014705A1; US5965750A; JP4115524B2; US6046181A; EP0798305A4; CN1069320C; EP0798305A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinen Tocopherylphosphaten, die in Wasser in annähernd neutralen Bereich löslich sind.
Hintergrund der Erfindung
Tocopheryl ist im Allgemeinen als Vitamin E bekannt. Tocopheryl ist in Pflanzenölen, wie Erdnussöl und Sojabohnenöl, in großen Mengen enthalten.
Vitamin E, d. h. Tocopherol, wurde untersucht, um seine antisterile Wirkung zu erklären. Was während der Untersuchungen die größte Aufmerksamkeit auf sich zog, war die antioxidative Wirkung von Tocopherol. Außerdem wurden plötzlich umfangreiche biologische Wirkungen von Tocopherolen, einschließlich von Tocopherol und Salzen davon, erkannt.
Diese Wirkungen der Tocopherole sind erkannt worden, so dass Tocopherole jetzt in einem breiten Bereich von Anwendungen eingesetzt werden, beispielsweise nicht nur in Arzneimittelzubereitungen, kosmetischen Bestandteilen und Tiernahrungsmitteladditiven, sondern auch als Zusatzstoffe für Lebensmittel, Gesundheitsnahrung und Kunststoffe.
Die Tocopherole haben jedoch den Nachteil, dass sie in Wasser unlöslich sind, obwohl sie in Fetten und Ölen und organischen Lösungsmitteln, wie Aceton und Ethanol, löslich sind und viskos und ölig erscheinen, so dass ihre Handhabung eingeschränkt ist und sie durch die Einwirkung durch Licht, Hitze, Basen und dergleichen an der Luft leicht oxidiert werden.
Deshalb sind in den letzten Jahren umfangreiche Untersuchungen beispielsweise zur Umwandlung von Tocopherol in seine Derivate durchgeführt worden, um die Hydrophilie des Tocopherols zu erhöhen. Beispiele solcher Versuche zur Erhöhung der Hydrophilie von Tocopherol umfassen die Synthese eines Phosphorsäuredieesters von Tocopherylglycerin und eines Salzes davon (vgl. die Japanische Patentveröffentlichung Nr. 6(1994)-87875 ), die Synthese eines Tocopherolglycosids (vgl. beispielsweise die Japanische Patentveröffentlichung Nr. 60(1985)-56994 ) und die Synthese eines Ethylenglycolderivats von Tocopherylphosphat (vgl. Yakugaku Zasshi, 75, 1332 (1955)) und Chem. Pharm. Bull., 19, 687 (1971)). Außerdem umfassen Beispiele der vorstehend genannten Versuche die Synthese eines Phosphorsäuredieesters von L-Ascorbinsäure/dl-Tocopherol (vgl. die Japanische Patentveröffentlichungen Nr. 59(1984)-219295 , 62(1987)-205091 und 02(1990)-111722 ).
Es müssen jedoch alle Tocopherolderivate, die in dem vorstehend genannten Literaturstellen offenbart sind, über mehrere Reaktionsstufen synthetisiert werden, so dass das Problem besteht, dass die Produktion schwierig und teuer ist.
Überdies ist eine wässrige Emulsionszusammensetzung, die Tocopherol in hoher Konzentration enthält, in der Japanischen Patentveröffentlichung 7(1995)-037381 vorgeschlagen worden, die spezifisch ein Alkalimetallsalz eines Hemibernsteinsäureesters von Tocopherylphosphat enthält, jedoch keine Auflösungshilfsmittel oder Emulgiermittel enthält. Außerdem sind Tocopherylnicotinate vorgeschlagen worden (vgl. beispielsweise die offengelegte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 55(1980)-049074 ).
Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen müssen jedoch über mehrere Reaktionsstufen synthetisiert werden, so dass das Problem besteht, dass die Produktion schwierig und teuer ist. Außerdem sind diese Verbindungen in Wasser kaum löslich, so dass das Problem besteht, dass die Zugaben dieser Verbindungen zu einer Vielzahl von kosmetischen Zubereitungen schwierig ist.
Es ist berichtet worden, dass ein Natriumsalz von Tocopherylphosphat ein hydrophiles Tocopherolderivat ist, dessen Synthese relativ einfach ist (vgl. Yakugaku Zasshi, 75, 1332 (1955), Japanische Patentveröffentlichungen Nrn. 37(1962)-1737 und 03(1991)-32558 und Khim.-Fram. Zh., 17(7), 840 (1983)).
Nakagawa et al. haben jedoch in der pharmazeutischen Zeitschrift (Yakugaku Zasshi, 75(11), 1332 (1955)) beschrieben, dass eine wässrige Lösung von Tocopherylphosphat, erhalten durch die Reaktion von Tocopherol mit einem Oxiphosphorsäuretrichlorid, emulgiert wird, wenn sie annähernd in den neutralen Bereich gebracht wird, oder Niederschläge bildet, die im Wasser nicht löslich sind.
E. E. Zhukova et al. haben in der Zeitschrift (Khim.-Fram. Zh., 17(7), 840 (1983)) beschrieben, dass ein Tocopherylphosphat durch Umsetzen eines Oxiphosphorsäuretrichlorids, dass mit einer Schutzgruppe substituiert ist, mit einem Tocopherol und durch Entfernen der Schutzgruppe erhalten werden kann, wobei jedoch die Ausbeute niedrig ist und nur durch ein Dinatriumsalz in Wasser löslich ist, d.h. das Tocopherylphosphat ist nur bei einem pH-Wert von mindestens 10 löslich.
JP-A-4208209 (Abstract) offenbart eine Zusammensetzung, die Tocopherylphosphate enthält, die durch Phosphorilieren von Tocopherol enthalten werden, WO 93/02661 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tocopherylphosphaten durch Phosphorilieren von Tocopherol. EP-127471 A2 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von Phosphorsäuredieestern und die Verwendung derselben. US-A-5053222 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die einen Diester von Phosphorsäure mit Ascorbinsäure enthält. JP-A-62167475 (Abstract) offenbart ein Verfahren zum Analysieren der Reinheit von Vitamin E.
KHIMIKO-FARMATSVETICHESKIJ ZHURNAL, 1985, Vol. 19, Nr. 1, S. 75-77 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Tocopherylphosphat hoher Reinheit durch Einsatz einer Verfahrensstufe, bei der Nebenprodukte auf Grund der unterschiedlichen Löslichkeiten des Produkts und der Nebenprodukte in spezifischen Lösungsmitteln entfernt werden.
KHIMIKO-FARMATSVETICHESKIJ ZHURNAL, 1983, Vol. 17, Nr. 7, S. 840-844 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Tocopheryl phosphat durch Behandeln einer Intermediatverbindung mit Isoamylnitrit.
JP-A-5944375 (Abstract) offenbart eine wässrige Lösung von Tocopherylphosphat, die durch Zugeben eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels stabilisiert wird.
Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend genannten Probleme zu lösen. Sie haben gefunden, dass das Alkalimetall von Tocopherylphosphat im annähernd neutralen Bereich aus dem folgenden Grund emulgiert oder ausgefällt wird.
D.h. es wurde gefunden, dass wenn ein Oxyphosphorsäuretrihalogenid mit einem Tocopherol in Anwesenheit eines Entsäureungsmittels, wie Pyrridin, umgesetzt wird und die Phosphorhalogenbindung des Produkts hydrolysiert wird, nicht nur das Tocopherylphosphat erhalten wird, sondern auch eine Verunreinigung von P,P'-Bistocopheryldiphosphat als Nebenprodukt gebildet wird. Es wurde außerdem gefunden, dass dieses P,P'-Bistocopheryldiphosphat in einer neutralen wässrigen Lösung geringe Löslichkeit aufweist, so dass ein Feststoff aus einer wässrigen Lösung ausgefällt wird, worin eine bestimmte Konzentration von P,P'-Bistocopheryldiphosphat enthalten ist, wodurch eine Trübung und Ausfällung bewirkt wird.
Die Erfinder haben außerdem umfangreiche Untersuchungen auf der Grundlage der vorstehend genannten Ergebnisse durchgeführt. Es wurde gefunden, dass eine wässrige Lösung von Tocopherylphosphaten, die im neutralen Bereich klar ist, erhalten werden kann entweder durch eine spezifische Behandlung des vorstehend genannten Gemisches von Tocopherylphosphat und P,P'-Bistocopheryldiphosphat unter spezifischen Bedingungen, wodurch eine selektive Zersetzung des P,P'-Bistocopheryldiphosphat bewirkt wird, oder durch Umsetzen eines Tocopherols mit einem Oxiphosphorsäuretrihalogenid und anschließendes Behandeln des Reaktionsgemisches durch ein spezielles Verfahren, so dass das Tocopherylphosphat unter Bedingungen hergestellt wird, so dass kein P,P'-Bistocopheryldiphosphat gebildet wird oder dessen Bildung minimiert wird. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Ergebnisse vervollständigt worden.
Was Kosmetika betrifft, sind herkömmliche Zubereitungen, die Tocopherylphosphate enthalten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung mit den folgenden Problemen behaftet.
Die Zugabe des Tocopherylphosphats und/oder des Salzes davon, das durch ein herkömmliches Syntheseverfahren hergestellt worden ist, zu Kosmetika ist mit dem Problem behaftet, dass das Tocopherylphosphat oder das Salz davon bis zu einem erheblichen Grad in einer alkalischen wässrigen Lösung löslich ist, jedoch in einer annähernd neutralen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 5-9 kaum löslich ist, wobei dieser pH-Wert üblicherweise für kosmetische Zwecke eingesetzt wird, so dass die Zugabe dieser Verbindung zu einer Vielzahl von kosmetischen Zubereitungen schwierig ist. Insbesondere ist die Zugabe des Tocopherylphosphats, das durch ein herkömmliches Syntheseverfahren hergestellt worden ist, zu Kosmetika mit einem hohen Wassergehalt, wie Duftwasser, welches derzeit ein Hauptprodukt bei den Kosmetika ist, mit dem Problem behaftet, dass Probleme auftreten, wie die Veränderung der Viskosität, das Aufbrechen der Emulgierung und das Ausfallen von unlöslichen Materialien in der Zubereitung im Laufe der Zeit, so dass die Qualität der Kosmetika deutlich abnimmt.
Das Verfahren, bei dem beispielsweise ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel zu dem Tocopherylphosphat gegeben wird, durch dieses wie vorstehend beschrieben emulgiert und dispergiert wird (vgl. die Japanische Patentveröffentlichung Nr. 03(1991)-3255 ), ist als Mittel zum Lösen der vorstehend genannten Probleme bekannt. Dieses Verfahren hat jedoch die Nachteile, dass eine zusätzliche Emulgierstufe eingesetzt werden muss, so dass das Verfahren komplizierter wird und eine kosmetische Zubereitung vom Emulsionstyp erhalten wird, die sich schwer anfühlt und eine Produktion von klarem Duftwasser, was derzeit ein Hauptprodukt bei den Kosmetika ist, erschwert. Außerdem besteht das Problem, dass eine kosmetische Zubereitung, deren Zeitstabilität im Hinblick auf einen Stabilitäts test über einen Zeitraum von 3 Jahren bei Raumtemperatur, einem Stabilitätstest im annähernd neutralen Bereich und ein beschleunigter Test bei 40°C, dem Kosmetika aushalten sollten, zufriedenstellend ist, nicht erhalten werden kann.
Im Gegensatz dazu sind das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphaten und die durch dieses Verfahren hergestellten hochreinen Tocopherylphosphate gegenüber dem Stand der Technik dahingehend vorteilhaft, dass die Menge an Verunreinigungen sehr gering ist und die Tocopherylphosphate hohe Löslichkeit aufweisen, zeitunabhängig im neutralen Bereich nicht ausfallen und zu Kosmetika gegeben werden können.
In dem vorstehend beschriebenen Verfahren des Standes der Technik wird das Tocopherylphosphat durch Umsetzung eines Oxiphosphorsäuretrihalogenids mit einem Tocopherol in Anwesenheit von Pyrridin und durch Hydrolysieren der Phosphorhalogenbindung des Reaktionsprodukts unter alkalischen Bedingungen hergestellt. Das die Bildung nicht nur des Tocopherylphosphats, sondern auch einer Verunreinigung von P,P'-Bistocopheryldiphosphat in diesem Verfahren des Standes der Technik unvermeidlich ist, wurde durch ein Verfahren zur Analyse der Verunreinigungen von den Erfindern der vorliegenden Erfindung bestätigt.
Als Ergebnis der Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, das das P,P'-Bistocopheryldiphosphat in Wasser schwach löslich ist, insbesondere im annähernd neutralen Bereich von pH 5-9 im Wasser schwach löslich ist, so dass deren Zugabe zu Kosmetika dazu führen würde, dass P,P'-Bistocopheryldiphosphat in der Zubereitung im Laufe der Zeit kristallisiert und somit Niederschläge bildet.
Deshalb ist es erforderlich den Gehalt an P,P'-Bistocopheryldiphosphat zu kontrollieren und dementsprechend ein Verfahren zum Messen der Qualität des selben zu etablieren und Mittel zum selektiven Zersetzen und Entfernen des P,P'-Bistocopheryldiphosphats zu entwickeln, um eine kosmetische Zubereitung von Tocopherylphosphat zu erhalten, die im neutralen Bereich stabil ist.
Es ist üblich, eine Analyse von Tocopherylphosphaten in den meisten Fällen durch Spectroskopie mit Ultraviolettbestrahlung oder Bestrahlung mit sichtbarem Licht oder durch 31_P-NMR durchzuführen (vgl. beispielsweise Bioact. Mol., 3, 235 (1987)). Mit der Verwendung eines solchen Analyseverfahrens wird es jedoch schwierig, das Verhältnis des Anteils von Tocopherylphosphat zu P,P'-Bistocopheryldiphosphat zu bestimmen, wenn P,P'-Bistocopheryldiphosphat in einer Probe in einer geringen Menge von nur weniger Prozenten enthalten ist. Der Gehalt einer Verbindung, die keine Phoshoratome enthält, wie Tocopherol als Ausgangsmaterial, kann außerdem durch ein solches analytisches Verfahren nicht gemessen werden, und es besteht das Problem, dass die Zubereitung einer analytischen Probe und deren Messung relativ zeitaufwändig ist. Somit gibt es kein Verfahren zur Bereitstellung eines hochreinen Tocopherylphosphats auf der Grundlage einer genauen Messung des Gehaltes solcher Verunreinigungen. Die Verwendung des im Stand der Technik erhaltenen Tocopherylphosphats führt zu einem Zumischen von Verunreinigungen in die Kosmetika, was nicht nur die Sicherheit der Kosmetika bedroht, sondern auch zu der Gefahr führt, dass die Qualität der kosmetischen Zubereitung beeinträchtigt wird, insbesondere durch das Auftreten von Sedimenten im Laufe der Zeit. Somit unterliegt die Verwendung von Tocopherylphosphaten als kosmetische Bestandteile umfangreichen Einschränkungen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben diese Probleme gelöst und haben ein analytisches Verfahren bereitgestellt, welches den leichten Nachweis von Tocopherylphosphaten und die Messung des Gehalts derselben bei hoher Genauigkeit ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung soll die vorstehend genannten Probleme des Standes der Technik lösen, und es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung hoch reinen Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon bereitzustellen, das in Wasser im annähernd neutralen Bereich löslich ist und hochstabil ist (im Folgenden werden diese Verbindung zusammengefasst als "Tocopherylphosphate" bezeichnet).
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon bereit, wobei P,P'-Bistocopheryldiphosphat und/oder ein Salz davon in einem Anteil von nicht mehr als 3 Gew.-% enthalten ist, welches das Hydrolysieren eines Gemisches von:
einem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon (i) und eines P,P'-Bistocopheryldiphosphats und/oder eines Salzes davon (ii) unter sauren Bedingungen umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon, wie vorstehend beschrieben, welches die folgenden Stufen umfasst:
Umsetzen eines Tocopherols mit einem Oxiphosphortrihalogenit und Behandeln des Reaktionsgemisches mit einer sauren oder basischen wässrigen Lösung unter Bildung eines Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon, worin ein als Nebenprodukt gebildetes P,P'-Bistocopheryldiphosphat und/oder Salz davon enthalten ist,
Hydrolysieren des P,P'-Bistocopheryldiphosphats und/oder Salzes davon unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls Neutralisieren oder Alkalisieren des Hydrolysats unter basischen Bedingungen (basische wässrige Lösung).
In dem durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen hochreinen Tocopherylphosphat und/oder Salz davon (hochreine Tocopherylphosphate) sind keine oder nur extrem geringe Mengen von P,P'-Bistocopheryldiphosphaten enthalten. Die hochreinen Tocopherylphosphate zeigen oxidationshemmende und blutzirkula tionsfördernde Wirkungen und weisen hervorragende Wasserlöslichkeit auf. Die wässrige Lösung von hochreinen Tocopherylphosphaten mit einer Konzentration von 3 Gew.-% mit einem pH-Wert von 8,5 ist klar oder im Wesentlichen klar. Die hochreinen Tocopherylphosphate sind außerdem pulverig, so dass deren Handhabung extrem einfach ist, sie führen zu keiner Hautreizung oder allergenen Reaktion und sind somit dermatologisch sicher. Deshalb sind die hochreinen Tocopherylphosphate als kosmetische Bestandteile nützlich.
In der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "klar oder im Wesentlichen klar" auf die Klarheit, die gemäß den Kriterien beurteilt wird, die auf den Seiten 1312-1313, general rule, commentary II, zweite Auflage von "Japanese Standards of Cosmetic Ingredients", herausgegeben von der Society of Japanese Pharmacopoeia und veröffentlicht von Yakuji Nippo, Ltd. im Jahr 1984 beschrieben sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein Systemdiagramm, das den Aufbau des in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Analysiergerätes zeigt;
2 ist ein Chromatogramm, das die Ergebnisse des analytischen Beispiels 1 zeigt;
3 ist ein Chromatogramm, das die Ergebnisse des analytischen Beispiels 2 zeigt.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Zuerst wird im Folgenden das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon (hochreine Tocopherylphosphate) beschrieben.
Hochreines Tocopherylphosphat und/oder Salz davon
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen hochreinen Tocopherylphosphate enthalten mindestens 97 Gew.-% vorzugs weise mindestens 98 Gew.-% und noch stärker bevorzugt mindestens 99,5 Gew.-% Tocopherylphosphat, das beispielsweise durch die nachstehende Formel (I) und/oder ein Salz davon (ii) dargestellt sind. Je niedriger der Gehalt an P,P'-Bistocopheryldiphosphat, beispielsweise dargestellt durch die nachstehende Formel (II) und/oder ein Salz davon (ii) (P,P'-Bistocopheryldiphosphate), ist, desto wünschenswerter ist es. Der Gehalt an P,P'-Bistocopheryldiphosphaten in den hochreinen Tocopherylphosphaten ist 3 Gew.-% oder niedriger, vorzugsweise 2 Gew.-% oder niedriger und noch stärker bevorzugt 0,5 Gew.-% oder niedriger, mit der Maßgabe, dass die Gesamtheit der Tocopherylphosphate (i) und der P,P'-Bistocopheryldiphosphate (ii) 100 Gew.-% ist.
Wenn der Gehalt an P,P'-Bistocopheryldiphosphaten als Verunreinigungen in einem Tocopherylphosphat enthaltenden Material 3 Gew.-% übersteigt, ist es wahrscheinlich, dass die Löslichkeit des Materials in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 5 bis 9 gering wird und eine Trübung und Ausfällung im Laufe der Zeit auftritt, so dass eine Zugabe des Materials zu verschiedenen Kosmetika schwierig wird.
Es ist bevorzugt, dass eine wässrige Lösung des hochreinen Tocopherylphosphats und/oder zeitlich davon beispielsweise im Hinblick auf den Einsatz in verschiedenen Kosmetika, Arzneimitteln, Nahrungsmittelzusatzstoffen, Nahrungsmitteln (einschließlich Gesundheitsnahrungsmittel) und dergleichen klar oder im Wesentlichen klar ist.
Das vorstehend beschriebene Tocopherylphosphat wird beispielsweise durch die folgende Formel dargestellt:
In der Formel (I) stellt jeder der Substituenten R¹ bis R³ unabhängig voneinander eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom dar, und R stellt C₁₆H₃₃ oder C₁₆H₂₇ dar. Wenn R C₁₆H₃₃ (Tocopheroltyp) ist, wird es beispielsweise durch die folgende Formel dargestellt:
Wenn andererseits R C₁₆H₂₇ (Tocotrienoltyp) ist, wird es beispielsweise durch die folgende Formel dargestellt:
Beispiele der durch die Formel (I) dargestellten Tocopherylphosphate umfassen α-, β-, γ- und δ-Tocopherylphosphate und α-, β-, γ- und δ-Tocotrienylphosphate.
Salze der vorstehend beschriebenen Tocopherylphosphate sind beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze der Tocopherylphosphate. Spezifische Beispiele davon umfassen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze von α-, β-, γ- und δ-Tocopherylphosphaten und Alkalimetall-, Erdalkallimetall- und Ammoniumsalze von α-, β-, γ- und δ-Tocotrienylphosphaten.
Das vorstehend beschriebene P,P'-Bistocopheryldiphosphat wird beispielsweise durch die folgende Formel dargestellt:
In der Formel (II) stellt jeder der Substituenten R¹ bis R³ unabhängig voneinander eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom dar, und R stellt, wie vorstehend beschrieben, C₁₆H₃₃ oder C₁₆H₂₇ dar.
Beispiele von durch die Formel (II) dargestellten P,P'-Bistocopheryldiphosphaten umfassen P,P'-Bis-α-, β-, γ- und δ-tocopherylhypophosphate und P,P'-Bis-α-, β-, γ- und δ-tocotrienylhypophosphate.
Salze der vorstehend beschriebenen P,P'-Bistocopheryldiphosphate sind beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze von Tocopherylphosphaten. Spezifische Beispiele davon umfassen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze von P,P'-Bis-α-, β-, γ- und δ-tocopherylhypophosphaten und Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze von P,P'-Bis-α-, β-, γ- und δ-tocotrienylhypophosphaten.
In dem vorstehend beschriebenen hochreinen Tocopherylphosphaten sind keine oder, falls überhaupt vorhanden, nur extrem geringe Mengen (3 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 2 Gew.-% oder weniger und noch stärker bevorzugt 0,5 Gew.-% oder weniger in den hochreinen Tocopherylphosphaten) an P,P'-Bistocopheryldiphosphaten enthalten. Die hochreinen Tocopherylphosphate zeigen oxidationshemmende und blutzirkulationsfördernde Wirkungen und haben hervorragende Wasserlöslichkeit. Überdies sind die hochreinen Tocopherylphosphate pulverig, so dass deren Handhabung extrem einfach ist, und sie führen, wie nachstehend beschrieben, zu keinen Hautreizungen oder allergenen Reaktionen, so dass sie dermatologisch sicher sind. Deshalb sind die hochreinen Tocopherylphosphate als kosmetisches Bestandteile nützlich.
Im Folgenden wird das Verfahren zu Herstellung der vorstehend beschriebenen hochreinen Tocopherylphosphate in der Reihenfolge der einzelnen Reaktionsstufen beschrieben.
Herstellung von hochreinen Tocopherylphosphaten
In einem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Tocopherol (1) zuerst mit einem Oxiphosphortrihalogenid (2) umgesetzt, wodurch eine Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol (3) erhalten wird:
worin R¹ bis R³ und R wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom darstellt.
Tocopherol
Tocopherol wird beispielsweise durch die vorstehende Formel (1) dargestellt, und spezifische Beispiele davon umfassen α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol und δ-Tocopherol und α-, β, γ- und δ-Tocotrienole. Unter diesen wird α-Tocopherol bevorzugt eingesetzt.
Wenn R C₁₆H₂₇ ist, kann es beispielsweise durch die vorstehende Formel (r-1) dargestellt sein. Wenn andererseits R C₁₆H₂₇ ist, kann es beispielsweise durch die Formel (r-2) dargestellt sein. Es sind nicht nur synthetische Tocopherole, sondern auch natürliche Tocopherole (optisch aktiv) bekannt. In der vorliegenden Erfindung werden beliebige der d-, l- und dl-Isomere eingesetzt.
Oxiphosphortrihalogenid
Das Oxiphosphortrihalogenid (2) ist nicht besonders eingeschränkt, und das Halogenatom X kann Chlor, Brom, Fluor und Iod sein. Beispielsweise kann Oxiphosphortrichlorid eingesetzt werden.
Dieses Oxiphosphortrihalogenid (2) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, stärker bevorzugt 1 bis 1,3 Moläquivalenten pro Mol Tocopherol eingesetzt.
Ein Lösungsmittel kann in der vorstehend beschriebenen Reaktion verwendet werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen organische nichtreaktive Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Isopropylether und Methyl-tert-butylether.
Die Reaktion des Tocopherols (1) mit dem Oxiphosphortrihalogenid (2) wird im Allgemeinen bei –20 bis 50°C, vorzugsweise bei 0 bis 30°C durchgeführt.
Eine Base, wie Pyrridin, Triethylamin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, kann als Entsäuerungsmittel zugegeben werden, um ein in dieser Reaktion gebildetes Wasserstoffhalogenid abzufangen (zu neutralisieren). Die Base kann zu dem Reaktionssystem in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalenten und stärker bevorzugt 1 bis 2 Moläquivalenten pro Mol Tocopherol zugegeben werden.
Wie vorstehend beschrieben wurde, kann die Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol, die beispielsweise durch die vorstehende Formel (3) dargestellt ist, durch Umsetzen des Tocopherols mit dem Oxiphosphortrihalogenid vorzugsweise unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
In der vorliegenden Erfindung kann das Tocopherylphosphat und/oder ein Salz davon (Tocopherylphosphate) durch Hydrolysieren dieser Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol (3) in einer sauren oder basisch wässrigen Lösung erhalten werden. Bei dieser Hydrolyse werden P,P'-Bistocopheryldiphosphat und/oder ein Salz davon (P,P'-Bistocopheryldiphosphate) als Nebenprodukt gebildet.
Zuerst wird die Hydrolyse der Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol (3) unter basischen Bedingungen (Formel (4) stellt eine Base oder Wasser dar, was im Folgenden ebenfalls zutrifft) beschrieben. Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphat durch Hydrolyse einer Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol unter basischen Bedingungen und anschließend durch saure Bedingungen
worin, wie vorstehend definiert wurde, jeder der Substituenten R¹ bis R³ unabhängig voneinander eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und R C₁₆H₃₃ oder C₁₆H₂₇ darstellt, und worin A¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder Ammonium darstellt, X ein Halogenatom darstellt und N die Zahl ist, die der Wertigkeit von A¹ entspricht, mit der Maßgabe, dass die Formeln (5) und (6) Strukturen zeigen, die erhalten werden, wenn die Wertigkeit von A¹ 1 ist.
In der vorliegenden Erfindung wird die Phosphorhalogenbindung (P-X) der Oxiphosphordihalogenidverbindung von durch die vorstehende Formel (3) dargestellten Tocopherol beispielsweise durch die Verbindung der Formel (4) hydrolysiert.
Die Base ist nicht besonders eingeschränkt und ist beispielsweise ein beliebiges Hydroxid von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Ammonium, dargestellt durch die vorstehende Formel A¹-(OH)n (4). Geeignete Beispiele davon sind Natrium- und Kaliumhydroxide.
Wenn die Base in der Form einer wässrigen Lösung eingesetzt wird, ist die Basenkonzentration im Bereich von 0,5 bis 10 N, vorzugsweise 1 bis 3 N. Die Base wird in einer Menge von 1 bis 7 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4 Moläquivalenten pro Mol des eingesetzten Tocopherols verwendet. Ein Lösungsmittel wird im Allgemeinen in dieser Reaktion eingesetzt und kann dasselbe sein, wie in der vorstehenden Reaktion des Tocopherols mit dem Oxiphosphortrihalogenid. Die Hydrolysereaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 15 bis 35°C während 30 Minuten bis 10 Stunden, vorzgusweise 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Es werden nicht nur Tocopherylphosphate der vorstehenden Formel (5), nämlich Tocopherylphosphat der nachstehenden Formel (I) und/oder ein Salz davon, hergestellt, es werden vielmehr auch beispielsweise P,P'-Bistocopheryldiphosphate der vorstehenden Formel (6), nämlich P,P'-Bistocopheryldiphosphat der nächstehenden Formel (II) und/oder ein Salz davon als Nebenprodukt durch die vorstehend beschriebene Hydrolyse der Phosphorhalogenbindung (P-X) der Oxiphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol (3) unter Verwendung der Base (beispielsweise der Verbindung der Formel (4) gebildet). Tocopherylphosphat:
worin R¹ bis R³ und R wie vorstehend definiert sind. P,P'-Bistocopheryldiphosphat:
worin R¹ bis R³ und R wie vorstehend definiert sind.
Wenn beispielsweise die Tocopherylphosphate der vorstehenden Formel (5), einschließlich die Verbindung der vorstehenden Formel (I) und die P,P'-Bistocopheryldiphosphate der vorstehenden Formel (6), einschließlich der Verbindung der vorstehenden Formel (II), in Wasser im neutralen Bereich (beispielsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 9) dispergiert werden, ist es schwierig, die P,P'-Bistocopheryldiphosphate der vorstehenden Formel (6) einschließlich der Verbindung der vorstehenden Formel (II), welche Niederschläge bilden, aufzulösen.
Wenn jedoch das Gemisch der Tocopherylphosphate der Formel (5) und der P,P'-Bistocopheryldiphosphate der Formel (6) einer hydrolytischen Reaktion unter sauren Bedingungen gemäß der folgenden Formel ausgesetzt wird:
worin R¹ bis R³, R und A¹ wie vorstehend definiert sind, kann ausschließlich das Tocopherylphosphat der Formel (5)-1 (Formel (I)) erhalten werden.
Das heißt, wenn das Reaktionsgemisch, das die Tocopherylphosphate (5) als Monomer und die sekundär gebildeten P,P'-Bistocopheryldiphosphate (6) als Dimer enthält, einer Hydrolysebehandlung unter sauren Bedingungen ausgesetzt wird, werden die P,P'-Bistocopheryldiphosphate der vorstehenden Formel (6) und/oder Salze davon (P,P'-Bistocopheryldiphosphate), die in dem Reaktionsgemisch enthalten sind, unter sauren Bedingungen hydrolysiert, so dass die P,P'-Bistocopheryldiphosphate in das Tocopherylphosphat (Monomer) der Formel (5)-1 umgewandelt werden. Die Tocopherylphosphate (5) sind während der Hydrolyse der P,P'-Bistocopheryldiphosphate stabil.
Die Säure zur Verwendung in der vorstehend beschriebenen Hydrolyse der P,P'-Bistocopheryldiphosphate ist nicht besonders eingeschränkt. Sie ist beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure kann bevorzugt eingesetzt werden.
Die vorstehend beschriebene Säure kann vor ihrem Einsatz mit Wasser verdünnt werden. Obwohl die Säurekonzentration der sauren wässrigen Lösung nicht besonders eingeschränkt ist, sind im Hinblick auf die Durchführbarkeit in der nachfolgenden Reinigungsstufe stärkere Verdünnungen bevorzugt. Es ist bevorzugt, dass die Säurekonzentration der sauren wässrigen Lösung im Bereich von 0,5 bis 1,1 N ist. In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Isopropylether, Methyl-tert-butylether und N-Propylalkohol. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei 5000 bis zu einer Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt wird, vorzugsweise 70 bis 110°C während 30 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden durchgeführt.
Im Hinblick auf die Hydrolyse der Verbindungen (5) und (6) unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Säure ist es außerdem bekannt, dass die Phosphorsäureesterbindung (P-O) im Allgemeinen relativ leicht hydrolysiert und gespalten werden kann. Beispielsweise haben die Erfinder bestätigt, das wenn das Tocopherylphosphat der folgenden Formel (a-1) unter sauren Bedingungen erhitzt wird, die Reaktion der folgenden Formel stattfindet, so dass das Tocopheryl (a-2) und die Phosphatgruppe sehr rasch in dem mit "h" markierten Bereich durch Hydrolyse gespalten wird, so dass das Tocopherol (a-2) und Glycerolphosphorsäure (a-3) gebildet werden:
Die Erfinder haben jedoch gefunden, dass selbst beim Erhitzen auf 10°C unter sauren Bedingungen auf dieselbe Weise wie vor stehend beschrieben, die Hydrolyse der Tocopherol-Phosphat-Bindung (C-O-P) in dem Tocopherylphosphat, das keinen Glycerinrest wie in der vorliegenden Erfindung aufweist, überhaupt nicht stattfindet, dagegen die P,P'-Bistocopheryldiphosphate der Formel (6) hydrolysiert werden, so dass das gewünschte Tocopherylphosphat erhalten werden kann.
Herstellung des hochreinen Tocopherylphosphats durch Hydrolyse der Oxyphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol unter sauren Bedingungen
Die Hydrolyse der vorstehend beschriebenen Oxyphosphordihalogenidverbindung von Tocopherol (3) unter Verwendung einer Säure (einschließlich einer sauren wässrigen Lösung, was im Folgenden ebenfalls zutrifft) beispielsweise gemäß der folgenden Reaktion wird nachstehend beschrieben:
worin R¹ bis R³ und R wie vorstehend definiert sind.
Die vorstehend beschrieben Hydrolyse der Tocopheryl enthaltenden Oxyphosphordihalogenidverbindung (3) unter sauren Bedingungen spaltet die Phosphor-Halogenbindung (P-X) dieser Verbindung (3) aufgrund der Wirkung des Wassers, so dass nicht nur das Tocopherylphosphat der vorstehenden Formel (5)-1, sondern auch das P,P'-Bistocopheryldiphosphat der vorstehenden Formel (6)-1 als Nebenprodukt gebildet wird.
Unter diesen sauren Bedingungen wird jedoch die P-O-P-Bindung des P,P'-Bistocopheryldiphosphats der vorstehenden Formel (6)-1 durch weiteres Erhitzen hydrolysiert. Im Ergebnis wird nur das Tocopherylphosphat der vorstehenden Formel (5)-1 durch die Reaktion unter sauren Bedingungen gebildet.
D.h., das Umsetzen des Tocopherols (1) mit dem Oxyphosphortrihalogenid (2) und das Hydrolysieren des Reaktionsgemisches unter sauren Bedingungen ermöglicht die Herstellung des Tocopherylphosphats (5)-1 in hoher Effizienz unter Einsatz einer geringeren Anzahl von Stufen als in dem vorstehend beschriebenen Verfahren, welches das Hydrolysieren der Verbindung (3) mit einer Base und das weiter Hydrolysieren unter sauren Bedingungen umfasst.
Die für die vorstehende Reaktion einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt. Sie ist beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure.
Die vorstehende Säure kann vor ihrem Einsatz mit Wasser verdünnt werden. Die Säurekonzentration der sauren wässrigen Lösung ist im Bereich von 0,5 bis 10 N, vorzugsweise 3 bis 9 N. Die Säure wird in einer Menge von 0,5 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalenten pro Mol der Base eingesetzt, die als Entsäuerungsmittel eingesetzt wird. Außerdem kann in dieser Reaktion ein Lösungsmittel verwendet werden. Dasselbe Lösungsmittel, das in der Reaktion des Tocopherols mit dem Oxyphosphortrihalogenid eingesetzt wird, kann verwendet werden. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 50°C bis zu einer Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt wird, vorzugsweise bei 70 bis 110°C während 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden durchgeführt.
In der vorliegenden Erfindung kann das so erhaltene Tocopherylphosphat gegebenenfalls neutralisiert werden oder alkalisiert werden, indem die vorstehend beschrieben basische wässrige Lösung eingesetzt wird.
Obwohl das hochreine Tocopherylphosphat der Formel (I) (Formel (5)-1) und/oder ein Salz davon, das durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt worden ist, eine niedrige Toxizität aufweist und als solches als kosmetischer Bestandteil eingesetzt werden kann, kann das Tocopherylphosphat der Formel (I) gegebenenfalls mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, so dass das Tocopherylphosphat zu einem pharmakologisch geeigneten Salz von Tocopherylphosphat umgewandelt wird.
Das Tocopherylphosphat kann in der Form eines Salzes, beispielsweise eines anorganischen Salzes, wie als Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz, oder eines Aminsalzes, wie als Hexylaminsalz, eingesetzt werden. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, mit einer hohen Wasserlöslichkeit sind bevorzugt.
Bei der Bildung eines Salzes von Tocopherylphosphat wird das Tocopherylphosphat im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid umgesetzt, welches das vorstehend beschriebene Salz bilden kann.
Bei dieser Reaktion wird das Tocopherylphosphat der Formel (I) vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge des 1/4- bis 5-fachen des Gewichts des Tocopherylphosphats eingesetzt.
In der vorliegenden Erfindung wird die Salzbildungsreaktion durch Eintropfen einer Lösung, erhalten durch Auflösen von 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Moläquivalenten pro Mol des Tocopherylphosphats, eines Alkalimetall hydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, in die so hergestellte Lösung von Tocopherylphosphat durchgeführt.
Es ist bevorzugt, dass die Konzentration des Alkalimetallhydroxids in der eingetropften Lösung im Hinblick darauf, dass eine Zersetzung des Tocopherylphosphats verhindert werden kann, gering ist. Die Konzentration ist besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 5 N. Bei dem vorstehend beschriebenen Eintropfen der Alkalimetalllösung wird das Reaktionssystem vorzugsweise auf 0 bis 50°C, insbesondere auf 10 bis 30°C eingestellt.
Das so synthetisierte hochreine Tocopherylphosphat der Formel (I) und/oder des Alkalimetallsalzes davon (hochreine Tocopherylphosphate) enthält kaum oder überhaupt keine P,P'-Bistocopheryldiphosphate (II), so dass die folgende klare Lösung bereitgestellt wird.
D.h., eine klare wässrige Lösung wird dadurch bereitgestellt, dass bewirkt wird, dass Tocopherlyphosphat (Tocopherylphosphate) in einer Menge von 3 Gew.-% enthalten sind, dass Wasser zugegeben wird, so dass der PH-Wert der Lösung 8,5 wird, und dass gegebenenfalls der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxid oder Phosphorsäure reguliert wird.
Das durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltene Tocopherylphosphat enthaltende Material ist hochrein und enthält kaum oder überhaupt keine P,P'-Bistocopheryldiphosphate. Der Gehalt an P,P'-Bistocopheryldiphosphaten ist nur bis zu 3 Gew.-% (nämlich 97 bis 100 Gew.-% Tocopherylphosphat (i)), vorzugsweise bis zu 0,5 Gew.-% (nämlich 99,5 bis 100 Gew.-% Tocopherylphosphat (i)) pro 100 Gew.-% der Gesamtheit von Tocopherylphosphaten (i) und P,P'-Bistocopheryldiphosphaten (ii).
Analyse von Tocopherylphosphaten
Im Folgenden wird das Verfahren zur Analyse der in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Tocopherylphosphate beschrieben.
Bei der Messung des Gehalts an Tocopherylphosphat und/oder eines Metallsalzes davon (I) gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Hochleistungsflüssigchromatographiesäule, bepackt mit einem Gel aus Poly(meth)acrylat mit daran gebundenen langkettigen Alkylgruppen eingesetzt, um eine effektive Analyse durchzuführen.
Das Analyseverfahren kann beispielsweise unter Verwendung in 1 gezeigten analytischen Vorrichtung durchgeführt werden. Ein Eluat 1 wird mit Hilfe einer Flüssigkeitseinspeisungspumpe 2 in die Hochleistungsflüssigchromatographiesäule 5, gepackt mit einem Gel aus einem Polymethacrylat mit daran gebundenen langkettigen Alkylgruppen, eingespeist. Gleichzeitig wird eine analytische Probe 3 durch ein Probeneinspritzteil 4 in das Eluat gespritzt. Die Probenauftrennung wird in der vorstehend beschriebenen Säule 5 durchgeführt. Das Eluat aus dieser Säule wird in ein spectrophotometrisches Nachweisgerät für den ultravioletten Bereich und sichtbaren Bereich 6 eingespeist, und die Analyse und der Nachweis werden durchgeführt. Bei Bedarf wird ein Aufnahmegerät eingesetzt (nicht gezeigt).
Die analytische Säule zur Verwendung in der analytischen Methode ist vorzugsweise eine Säule, die mit einem Gel aus Polymethacrylat mit daran gebundenen langkettigen Alkylgruppen gepackt ist. In der gelgepackten Säule sind die vorstehenden langkettigen Alkylgruppen vorzugsweise lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 6 bis 60 Kohlenstoffatomen, insbesondere 8 bis 28 Kohlenstoffatomen. Eine Säule, die mit einem Gel aus Polymethacrylat mit daran gebundenen Octadecylgruppen gepackt ist (beispielsweise Shodex RS pak D18-613 und DE 413 hergestellt von Showa Denko K.K.), ist am geeignetsten.
Hinsichtlich der Elemente der analytischen Vorrichtung gibt es keine besondere Einschränkung, solange das vorstehend beschriebene Packmaterial eingesetzt wird. Übliche Flüssigkeitseinspei sungspumpen, Probeneinspritzungsvorrichtungen, Nachweisvorrichtungen und Aufnahmegeräte, die üblicherweise in der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie eingesetzt werden, können verwendet werden.
Das Material, die Form und die Größe der Säule, die mit dem vorstehend beschriebenen Packungsmaterial zu packen ist, sind nicht besonders eingeschränkt. Beispielsweise kann eine Edelstahlsäule in geeigneter Weise eingesetzt werden.
Obwohl das Eluat nicht besonders eingeschränkt ist, solange es in der Lage ist, Tocopherylphosphate von Verunreinigungen abzutrennen, ist es bevorzugt, dass das Eluat aus Methanol (MeOH) und Wasser (enthaltend Natriumacetat) zusammengesetzt ist. In der vorliegenden Erfindung ist das Volumenverhältnis von MeOH zu H₂O vorzugsweise im Bereich von 100/0,9 bis 100/1,1, insbesondere 100/1 (enthaltend 0,05 Mol CH₃COONa pro Liter der Gesamtmenge aus MeOH und Wasser), was im Hinblick auf die Abtrennungsleistung hervorragend ist.
Das Analyseverfahren ermöglicht die Messung der Reinheit von Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon (beispielsweise eines Alkalimetallsalzes) (anders ausgedrückt, den Gehalt an Verunreinigungen) in einer Probe, beispielsweise einer kosmetischen Probe, auf einfachere Weise und mit höherer Genauigkeit als in dem herkömmlichen Analyseverfahren.
Deshalb kann die Messung der Tocopherylphosphatmenge in einer kosmetischen Zubereitung durchgeführt werden.
Wirkung der Erfindung
In den in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen hochreinen Tocopherylphosphaten sind keine oder nur extrem geringe Mengen an P,P'-Bistocopheryldiphosphaten enthalten.
Die hochreinen Tocopherylphosphate zeigen oxidationshemmende und blutzirkulationsfördernde Wirkungen und haben im Vergleich mit herkömmlichen Materialien, die Tocopherylphosphate enthalten, eine deutlich erhöhte Wasserstabilität.
Die hochreinen Tocopherylphosphate sind pulverig, so dass ihre Handhabung extrem einfach ist, sie führen zu keinen Hautreizungen und allergenen Reaktionen und stellen die dermatologische Sicherheit sicher. Deshalb sind die hochreinen Tocopherylphosphate als kosmetische Bestandteile nützlich.
Die Kosmetika, in denen die vorstehenden hochreinen Tocopherylphosphate enthalten sind, haben die vorstehend beschriebenen Eigenschaften.
Selbst wenn die Kosmetika wässrig sind und erst nach einer langen Zeit aufgebraucht werden, bilden die enthaltenen Tocopherylphosphate keinerlei unlösliche Niederschläge in den erfindungsgemäßen Kosmetika. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Kosmetika hinsichtlich der Zeitstabilität bzw. Lagerungsstabilität hervorragend.
Die herkömmlichen Analysemethoden können die Wirkung der Ausfällung, die bei der Lagerung von Tocopherylphosphaten, die in Kosmetika enthalten sind, über einen längeren Zeitraum auftreten, nicht ausreichend analysieren.
Im Gegensatz dazu hat das Analyseverfahren für Tocopherylphosphate, das von den Erfindern gefunden wurde, durch den Einsatz von Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit einem Gel aus Poly(meth)acrylat mit daran gebundenen langkettigen Alkylgruppen (vorzugsweise Octadecylgruppen) gepackt ist, identifiziert, dass die vorstehend genannte Ursache das Mischen von Verunreinigungen aus P,P'-Bistocopheryldiphosphaten ist. Der Gehalt solcher Verunreinigungen kann im Wesentlichen eliminiert werden oder kann auf einen extrem geringen Wert gesenkt werden, indem die Tocopherylphosphate gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Die Verwendung der hochreinen Tocopherylphosphate, die keine oder nur extrem geringe Mengen solcher Verunreinigungen in Kosmetika enthalten, kann die Kosmetika bereitstellen, die hinsichtlich der Stabilität, insbesondere der Zeitstabilität, hervorragend sind und keine Ausfällung von unlöslichen Materialien aufweisen.
In dem in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Analyseverfahren wird eine Hochleistungsflüssigchromatographiesäule, gepackt mit einem Gel aus einem Polymethacrylat mit daran gebundenen langkettigen Alkylgruppen (vorzugsweise Octadecylgruppen), eingesetzt, um dadurch die Gehalte an Tocopherylphosphaten und P,P'-Bistocopheryldiphosphaten genauer und einfacher als mit den herkömmlichen Analyseverfahren zu messen.
Beispiel
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
Der Ausdruck "%", der im Folgenden verwendet wird, bedeutet "Gew.-%" und in jeder Zubereitung ist die Summe der jeweiligen Prozentwerte aller Bestandteile 100 Gew.-%, solange sich aus dem Zusammenhang nichts anderes ergibt.
Beispiel A-1
25,0 g (0,05 Mol) dl-α-Tocopherol wurden in 75 ml Toluol, enthaltend 9,3 g Pyrridin, aufgelöst.
9,8 g (0,064 Mol) Oxyphosphortrichlorid wurden in diese Lösung bei Raumtemperatur (etwa 15°C) bis 50°C unter Schütteln eingetropft.
Nach dem vollständigen Ablauf des Eintropfens wurde eine weitere Reaktion bei Raumtemperatur während 3 Stunden durchgeführt. Danach wurden 100 ml einer 10%-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure zugegeben, um jegliches ausgefälltes Salz aufzulösen. Das Gemisch wurde in eine organische Schicht und eine Wasserschicht mit Hilfe eines Scheidetrichters aufgetrennt.
100 ml einer 10%-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure wurden zu der abgetrennten organischen Schicht gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, um eine Reaktion zu bewirken.
Danach wurden 5 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und eine organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml einer 5%-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure gewaschen, konzentriert und getrocknet. 100 ml 2-Propanol wurden zu dem erhaltenen getrockneten Konzentrat gegeben.
25 ml Methanol, worin 2,4 g Natriumhydroxid aufgelöst worden war, wurden in das Gemisch eingetropft und 1 Stunde bei gleichbleibender Temperatur umgesetzt. Gebildete Niederschläge wurden abgetrennt, in 1 Liter Methanol aufgelöst und auf 150 ml konzentriert. Dann wurden 200 ml Aceton in das Konzentrat eingetropft, wobei ein weißer Niederschlag gebildet wurde. Der Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 18,2 g eines weißen Pulvers des hochreinen Natriumsalzes von dl-α-Tocopherylphosphat erhalten wurden.
³¹P-NMR (CD₃OD, δ-Wert, Einheit: ppm, Referenz: 85 Phosphorsäure)
2,9
Infrarotabsorptionsspektrum (FT-IR, KBr, cm^–1)
1030
1111
1169
1250
2500 bis 3200
Elementaranalyse

Berechnet (%, Anmerkung 1) Gemessen (%)

C: 65,39 65,80

H: 9,46 9,13

Anmerkung 1: berechnet unter der Annahme, dass die Formel C₂₉H₅₀O₅PNa ist.

Beispiel A-2
25,0 g (0,058 Mol) dl-α-Tocopheryl wurden in 75 ml Toluol, enthaltend 9,3 g Pyrridin, gelöst und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt.
9,8 g (0,064 Mol) Oxyphosphortrichlorid wurden in die gekühlte Lösung über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Schütteln eingetropft.
Nach dem vollständigen Ablauf des Eintropfens wurde das Eisbad entfernt, und eine weitere Reaktion wurde während 3 Stunden durchgeführt. Danach wurden 50 ml einer 6N wässrigen Lösung von Schwefelsäure zugegeben und unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in eine organische Schicht und eine Wasserschicht mit Hilfe eines Scheidetrichters aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde durch Eindampfen konzentriert und getrocknet. 100 ml 1-Propanol wurden zu dem erhaltenen getrockneten Konzentrat gegeben.
25 ml Methanol, worin 2,40 g Natriumhydroxid ausgelöst waren, wurden in das Gemisch eingetropft, auf 35 bis 40°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur umgesetzt. Gebildete Niederschläge wurden abgetrennt, in 1 Liter Methanol aufgelöst und auf 150 ml konzentriert. Danach wurden 20 ml Aceton in das Konzentrat eingetropft, wodurch ein weißer Niederschlag gebildet wurde. Der Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 18,9 g eines weißen Pulvers erhalten wurden.
Das so erhaltene hochreine Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat wurde auf die selbe Weise wie in Beispiel A-1 analysiert. Alle chemischen Verschiebungen im ³¹P-NMR und Peakpositionen des Infrarotabsorbtionsspektrums stimmten mit denjenigen in Beispiel A-1 überein, und die Elemtaranalysewerte stimmten ebenfalls im Rahmen der Fehlerabweichungen überein.
Beispiel A-3
25, 0 g (0,05 Mol) dl-α-Tocopherol wurden in 75 ml Methyl-tert-butylether, enthaltend 9,3 g Pyrridin, aufgelöst und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt.
9,8 g (0,064 Mol) Oxyphosphortrichlorid wurden in das gekühlte Reaktionssystem über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Schütteln eingetropft.
Nach dem vollständigen Ablauf des Eintropfens wurde das Eisbad entfernt, und eine weitere Reaktion wurde während 5 Stunden durchgeführt. Danach wurden 95 ml einer 2N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und es wurde 10 Minuten geschüttelt. Danach wurden 100 ml einer 10%-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure zugegeben, und das Gemisch wurde in eine organische Schicht und eine wässrige Schicht mit Hilfe eines Scheidetrichters aufgetrennt.
Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde durch Eindampfen konzentriert und getrocknet. 100 ml Toluol und 100 ml einer 1N wässrigen Lösung von Schwefelsäure wurden zu dem erhaltenen getrockneten Konzentrat gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei eine Reaktion bewirkt wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, konzentriert und getrocknet. Das erhaltene getrocknete Konzentrat wurde aus 150 ml Hexan umkristallisiert, wodurch 19,8 g dl-α-Tocopherylphosphat erhalten wurden.
Beispiel A-4
20 μl einer Lösung, die durch Auflösen von 10 mg (+/–)-DL-Tocopherylphosphat (hergestellt von Sigma) in einem Eluat erhalten wurde, wurde in eine Analysevorrichtung eingespritzt, die eine Säule, gepackt mit einem Gel aus einem Polymethacrylat mit daran gebundenen Octadecylgruppen (Shodex RS pak D18-613 mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Länge von 150 mm), und eine spectrophotometrische Nachweisvorrichtung für den ultravioletten und sichtbaren Bereich, wie in 1 gezeigt, aufwies, und es wurde eine Analyse durchgeführt. Auf diese Weise wurde das Chromatogramm der 2 erhalten.
Die Ergebnisse der ³¹P-NMR zeigen, dass in 2 der Peak A Tocopherylphosphat und der Peak B P,P'-Bistocopheryldiphosphat entspricht. Die Analyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eluat: MeOH/H₂O mit einem Volumenverhältnis von 100/1 (enthaltend 0,05 MOl CH₃COONa pro Liter der Gesamtmenge an MeOH und H₂O)
Elutionsrate: 0,5 ml/min
Spectrophotometer für den ultravioletten und sichtbaren Bereich: 875-UV, hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.
Nachweisewellenlänge: 287 nm
Säulentemperatur: 40°C.
Beispiel A-5
Das hochreine Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat, das in Beispiel A-1 erhalten wurde, wurde unter den selben Bedingungen wie in Beispiel 3 analysiert, wobei das Chromatogramm der 3 erhalten wurde. Der Peak C hatte die selbe Retentionszeit wie Peak A in Beispiel 3. Deshalb ist es offensichtlich, dass die dem Peak C ergebende Verbindung, nämlich das weiße Pulver, das in Beispiel A-1 erhalten wurde, Tocopherylphosphat ist. Die Menge des P,P'-Bistocopheryldiphosphats war unter der Nachweisgrenze.
Beispiel A-6
3,0 g des hochreinen Natriumsalzes von dl-α-Tocopherylphosphat, erhalten in Beispiel A-1, wurden in 87 ml Wasser bei Raumtemperatur (25°C) aufgelöst, und 1N Chlorwasserstoffsäure wurde allmählich zugetropft, um den pH-Wert der wässrigen Lösung zu regulieren. Auf diese Weise wurde eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert mit 8,5 erhalten. In diesem Verfahren wurde ein pH-Messgerät (pH meter D-12, hergestellt von Horiba Seisakusho Co., Ltd.) eingesetzt.
Wasser wurde zu der wässrigen Lösung gegeben, so dass deren Gesamtgewicht 100 g betrug. Die wässrige Lösung war klar oder im Wesentliche klar.
3,0 g des in Beispiel A-3 erhaltenen hochreinen dl-α-Tocopherylphosphats wurden in 77 ml Wasser bei Raumteperatur (25°C) suspendiert, und 12 ml einer 1N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden allmählich zugetropft, um das dl-α-Tocopherylphosphat aufzulösen. Danach wurde eine 1N wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure allmählich zugetropft, um den pH-Wert der wässrigen Lösung zu regulieren. Auf diese Weise wurde eine wässrige Lösung mit einem pH-WErt von 8,5 erhalten. In diesem Verfahren wurde ein pH-Messgerät (pH meter D-12, hergestellt von Horiba Seisakusho Co., Ltd.) eingesetzt.
Wasser wurde zu der wässrigen Lösung gegeben, so dass deren Gesamtgewicht 100 g war. Die wässrige Lösung war klar oder im Wesentlichen klar.
Kriterien für die Beurteilung als "klar oder im Wesentlichen klar"
Im Folgenden wird die Beurteilung als "klar oder im Wesentlichen klar" auf der Grundlage der Kriterien durchgeführt, die auf den Seiten 1312-1313, General rule, commentary II, zweite Auflage von "Japanese Standards of Cosmetic Ingredients", herausgegeben von der Society of Japanese Pharmacopoeia und veröffentlicht von Yakuji Nippo, Ltd. im Jahr 1984 angegeben sind.
D.h., mit der Bezeichnung "klar" ist der Zustand definiert, bei dem die Trübung nicht höher ist als diejenige, wenn Wasser zu 0,2 ml der nachstehend beschriebenen Trübungsstandardlösung gegeben wird, so dass das Gesamtvolumen 20 ml wird, und 1 ml verdünnte Salpetersäure (verdünnt durch Zugeben von Wasser zu einem Volumen Salpetersäure, so dass das Gesamtvolumen 3 Volumen wird; im Folgenden als "1 3" beschrieben), 0,2 ml einer Dextrinlösung (Wasser wird zu 1 g Dextrin gegeben, so dass das Gesamtvolumen 50 ml wird; im Folgenden als "1 50" beschrieben) und 1 ml einer Silbernitratreagenzlösung werden zugegeben und die Lösung dann 15 Minuten stehengelassen wird mit der Maßgabe, dass Schwebeteile im Wesentlichen nicht beobachtet werden.
Der Ausdruck "im Wesentlichen klar" ist als der Zustand definiert, bei dem die Trübung nicht höher ist als in Wasser, das zu 0,5 ml der Trübungsstandardlösung gegeben wird, so dass das Gesamtvolumen 20 ml wird, und 1 ml verdünnter Salpetersäure (1 3), 0,2 ml einer Dextrinlösung (1 50) und 1 ml einer Silbernitratreagenzlösung zugegeben werden und die Lösung dann 15 Minuten stehengelassen wird mit der Maßgabe, dass im Wesentlichen keine Schwebeteile beobachtet werden.
Die vorstehend beschriebene Trübungsstandardlösung wird durch Zugeben von Wasser zu 14,1 ml einer 0,1 N Chlorwasserstoffsäure hergestellt, so dass das Gesamtvolumen genau 50 ml wird, danach werden 10,0 ml entnommen und es wird Wasser zugegeben, so dass das Gesamtvolumen 1000 ml wird.
Kosmetika

Tabelle 1 listet die Abkürzungen für die in den folgenden Beispielen eingesetzten Bestandteile auf (Kosmetika). Tabelle 1

Beschreibung des Bestandteils	Abkürzung
dl-α-Tocopherylphosphat	VEP-1
Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat	VEP-2
d-α-Tocopherylphosphat	VEP-3
Natriumsalz von d-α-Tocopherylphosphat	VEP-4
Kaliumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat	VEP-5
Magnesiumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat	VEP-6

Unter den in Tabelle 1 aufgelisteten Tocopherylphosphaten wurde dl-α-Tocopherylphosphat (VEP-1) durch das vorstehend beschriebene Verfahren des Beispiels A-3 hergestellt, und das Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat (VEP-2) wurde durch das vorstehend beschriebene Verfahren des Beispiels A-1 hergestellt.
Die anderen Tocopherylphosphate der Tabelle 1 wurden jeweils durch das Verfahren hergestellt, das einem der Verfahren der Beispiele A-1 bis A-3 ähnlich ist.
Beispiel B-1

Ein Duftwasser wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol	39,6%
1,3-Butylenglycol	9,5%
Castoröl	4,9%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Methylparaben	0,2%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-2

Eine milchige Lotion wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Avocadoöl	11,0%
Behenylalkohol	0,6%
Stearinsäure	0,4%
Glycerinfettsäureester	0,9%
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester	1,1%
Polyoxyethylenalkylether	0,4%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
1,3-Butylenglycol	10,1%
Methylparaben	0,2%
Parfum	0,4%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-3

Eine Creme wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Squalin	11,1%
Stearinsäure	7,8%
Stearylalkohol	6,0%
Bienenwachs	1,9%
Propylenglycolmonostearat	3,1%
Polyoxyethylencetylether	1,1%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
1,3-Butylenglycol	11,9%
Methylparaben	0,2%
Parfum	0,4%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel 5-4

Eine Packung wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Polyvinylalkohol	14,5%
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose	4,8%
1,3-Butylenglycol	2,9%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Ethylalkohol	10,0%
Methylparaben	0,1%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-5

Ein Lippenstift wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Castoröl	45,3%
Hexadecylalkohol	25,2%
Lanolin	3,9%
Bienenwachs	4,8%
Ozokerit	3,4%
Candelillawachs	6,2%
Carnaubawachs	2,1%
Methylparaben	0,1%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Titanoxid	2,1%
rotes Pigment	4,8%
Parfum	0,1%
Wasser	Rest

Beispiel B-6

Eine Grundierung wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

flüssiges Paraffin	23,5%
Isopropylpalmitat	14,3%
Lanolinalkohol	1,8%
Lanolinacetat	2,9%
microkristallines Wachs	6,5%
Ozokerite	7,7%
Candelillawachs	0,4%
Methylparaben	0,1%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Titanoxid	14,5%
Kaolin	13,9%
Talc	5,7%
Farbpigment	3,9%
Parfum	0,5%
Wasser	Rest

Beispiel B-7

Eine Zahnpasta wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

sekundäres Calciumphosphatdihydrat	45,5%
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose	0,5%
Carrageenan	0,5%
Glycerin	9,8%
Sorbitol	9,7%
Saccharinnatrium	0,1%
Natriumlaurylsulfat	2,3%
Natriumchlorid	2,1%
α-Tocopherol	0,4%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Antisepticum	0,1%
Parfum	0,5%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-8

Ein Gurgelwasser wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol	34,6%
Glycerin	14,5%
α-Tocopherol	0,4%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Parfum	0,1%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-9

Ein Haarwachstumsmittel wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol	60,0%
Castoröl	4,3%
Resorcinol	0,7%
Methylparaben	0,1%
Capsicumtinktur	0,4%
α-Tocopherol	0,5%
VEP-2	1,5%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-10

Ein Shampoo wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Laurylsäuretriethanolamin	15,0%
Laurinsäurediethanolamid	3,3%
Polyacrylsäuretriethanolaminsalz	0,3%
Zinkpyridium-1-thio-N-oxid	1,1%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Pigment	Spure
Parfum	0,5%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-11

Eine Spülung wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid	1,4%
Stearylalkohol	0,6%
Glycerinmonostearat	1,5%
Natriumchlorid	0,2%
VEP-2	1,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-12

Ein Bademittel wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Natriumbicarbonat	35,5%
Zitronensäure	37,1%
Polyethylenglycol	2,1%
Magnesiumoxid	1,1%
α-Tocopherol	0,5%
VEP-2	23,0%
Magnesiumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Natriumsalz von (Ascorbinsäure)-2-phosphat	1,0%
Pigment	Spure
Parfum	2,0%

Beispiel B-13

Ethylalkohol	39,6%
1,3-Butylenglycol	9,5%
Castoröl	4,9%
VEP-2	1,0%
Ascorbinsäureglucosid	1,0%
Kojisäure	1,0%
Plazentaextrakt	1,0%
Arbutin	1,0%
Methylparaben	0,2%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-14
Ein Duftwasser wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol 39,6%

1,3-Butylenglycol 9,5%

Castoröl 4,9%

VEP-5 3,0%

Methylparaben 0,2%

gereinigtes Wasser Rest
Beispiel B-15

Avocadoöl	11,0%
Behenylalkohol	0,6%
Stearinsäure	0,4%
Glycerinfettsäureester	0,9%
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester	1,1%
Polyoxyethylenalkylether	0,4%
VEP-5	3,0%
1,3-Butylenglycol	10,1%
Methylparaben	0,2%
Parfum	0,4%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-16

Squalin	11,1%
Stearinsäure	7,8%
Stearylalkohol	6,0%
Bienenwachs	1,9%
Propylenglycolmonostearat	3,1%
Polyoxyethylencetylether	1,1%
VEP-1	1,0%
VEP-2	2,0%
1,3-Butylenglycol	11,9%
Methylparaben	0,2%
Parfum	0,4%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-17
Eine Packung wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Polyvinylalkohol 14,5%

Natriumsalz von Carboxymethylcellulose 4,8%

1,3-Butylenglycol 2,9%

VEP-1 3,0%

Ethylalkohol 10,0%

Methylparaben 0,1%

gereinigtes Wasser Rest
Beispiel B-18

Eine Lippenfarbe wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Castoröl	45,3%
Hexadecylalkohol	25,2%
Lanolin	3,9%
Bienenwachs	4,8%
Ozokerite	3,4%
Candelillawachs	6,2%
Carnaubawachs	2,1%
Methylparaben	0,1%
VEP-1	2,0%
VEP-2	1,0%
Titanoxid	2,1%
rotes Pigment	4,8%
Parfum	0,1%
Wasser	Rest

Beispiel B-19

flüssiges Paraffin	23,5%
Isopropylpalmitat	14,3%
Lanolinalkohol	1,8%
Lanolinacetat	2,9%
mikrokristallines Wachs	6,5%
Ozokerite	7,7%
Candelillawachs	0,4%
Methylparaben	0,1%
VEP-4	3,0%
Titanoxid	14,5%
Kaolin	13,9%
Talc	5,7%
Farbpigment	3,9%
Parfum	0,5%
Wasser	Rest

Beispiel B-20

sekundäres Calciumphosphatdihydrat	45,5%
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose	0,5%
Carrageenan	0,5%
Glycerin	9,8%
Sorbitol	9,7%
Saccharinnatrium	0,1%
Natriumlaurylsulfat	2,3%
Natriumchlorid	2,1%
α-Tocopherol	0,4%
VEP-3	1,0%
Antisepticum	0,1%
Parfum	0,5%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-21
Ein Gurgelwasser wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol 34,6%

Glycerin 14,5%

α-Tocopherol 0,4%

VEP-3 1,0%

Parfum 0,1%

gereinigtes Wasser Rest
Beispiel B-22
Ein Haarwachstumsmittel wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Ethylalkohol 60,0%

Castoröl 4,3%

Resorcinol 0,7%

Methylparaben 0,1%

Capsicumtinktur 0,4%

α-Tocopherol 0,5%

VEP-4 0,5%

gereinigtes Wasser Rest
Beispiel B-23

Laurylsäuretriethanolamin	15,0%
Laurinsäurediethanolamid	3,3%
Polyacrylsäuretriethanolaminsalz	0,3%
Zinkpyridium-1-thiol-N-oxid	1,1%
VEP-6	0,1%
VEP-1	0,4%
Pigment	Spuren
Parfum	0,5%
gereinigtes Wasser	Rest

Beispiel B-24
Eine Spülung wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid 1,4%

Stearylalkohol 0,6%

Glycerinmonostearat 1,5%

Natriumchlorid 0,2%

VEP-5 1,0%

gereinigtes Wasser Rest
Beispiel B-25
Ein Bademittel wurde durch ein übliches Verfahren nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Natriumbicarbonat 35,5%

Zitronensäure 37,1%

Polyethylenglycol 2,1%

Magnesiumoxid 1,1%

α-Tocopherol 0,5%

VEP-4 23,0%

Pigment Spuren

Parfum 2,0%
Vergleichsbeispiele B-1 bis B-3
Die Wirkungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die folgenden Vergleichsbeispiele demonstriert.
Ein sechsmonatiger Stabilitätstest bei 40°C wurde für jedes der Kosmetika durchgeführt, d.h. für die VEP-2 enthaltenden kosmetischen Zubereitungen der Beispiele B1-B3, um die Wirkungen der vorliegenden Erfindung zu bestätigen und entsprechende Kontrollzubereitungen (Vergleichsbeispiele), in denen Reagenzien des Standes der Technik, nämlich (±)-DL-Tocopherylphosphat (hergestellt von Sigma, enthaltend 19 Gew.-% P,P'-Bistocopheryldiphosphat) anstelle des in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen VEP-2 eingesetzt wurden, wobei diese Präparationen 0,3 des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels POE (20) Sorbitanmonooleat zugesetzt enthielten.
Die Ergebnisse wurden nach den folgenden Kriterien beurteilt. D.h., ein Punkt wurde vergeben, wenn ein Niederschlag auftrat, so dass die praktische Verwendung der Zubereitung schwierig wurde; zwei Punkt wurden vergeben, wenn ein leichter Niederschlag auftrat, die Zubereitung jedoch immer noch in der Praxis eingesetzt werden konnte; drei Punkte wurden vergeben, wenn kaum Niederschlag auftrat; und vier Punkte wurden vergeben, wenn überhaupt kein Niederschlag auftrat. Es nahmen zwanzig Testpersonen an der Beurteilung teil und die vergebenen Punkte wurden zusammengezählt und gemittelt, wobei einfache Mittelwerte erhalten wurden, die in Tabelle 2 aufgelistet sind.

Die Ergebnisse der Vergleichstests zeigen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, dass die kosmetischen Zubereitungen, die das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene VEP-2 (das Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat) enthielten, zu einer hervorragenden Unterdrückung der Ausbildung von Niederschlägen im Vergleich zu den Kontrollen (Vergleichsbeispielen) führten, wodurch Tocopherylphosphat enthaltende Kosmetika bereitgestellt wurden, bei denen selbst bei einer Lagerung über einen langen Zeitraum keine Ausfällung auftrat. Tabelle 2

Getestete Kosmetika	Beurteilungspunkte im Niederschlagstest (Mittelwert der von 20 Testpersonen vergebenen Punkte)
Beispiel B-1	3,2
korrespondierendes Vergleichsbeispiel	0,7
Beispiel B-2	3,7
korrespondierendes Vergleichsbeispiel	0,6
Beispiel B-3	3,1
korrespondierendes Vergleichsbeispiel	0,5

Analytisches Beispiel 1
20 μl einer Lösung, die durch Auflösen von 20 mg eines Duftwassers, dessen Formulierung die selbe war wie in Beispiel B-1, außer dass VEP-2 mit gelassen wurde und zu der 1 (±)-DL-Tocopherylphosphat (hergestellt von Sigma) zugegeben wurde, in einem Eluat erhalten wurde, wurde in eine Analysevorrichtung eingespritzt, die eine Säule gepackt mit einem Gel aus einem Polymethacrylat mit daran gebundenen Octadecylgruppen (Shodex RS pak D18-613 mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Länge von 150 mm), und mit einem spectrophotometrischen Detektor für den ultravioletten und sichtbaren Bereich ausgestattet war, eingespritzt, und es wurde eine Analyse durchgeführt. Es wurde gefunden, dass klar voneinander getrennte Peaks erhalten werden konnten, wobei einer Tocopherylphosphat und der andere P,P'-Bistocopheryldiphosphat zugeordnet werden konnte, so dass deren Konzentrationen bestimmt werden konnten. Das erhaltene Chromatogramm ist in 2 gezeigt.
Es wurde bestätigt, dass in 2 der Peak A Tocopherylphosphat und der Peak B P,P'-Bistocopheryldiphosphat zugeordnet werden kann, indem Tocopherylphosphat und P,P'-Bistocopheryldiphosphat, die durch ³¹P-NMR identifiziert wurden, eingesetzt wurden.
Die Konzentrationen von Tocopherylphosphat und P,P'-Bistocopheryldiphosphat waren 0,8 bzw. 0,2%.
Die chromatographische Analyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eluat: MeOH (Methanol)/H₂O in einem Volumenverhältnis von 100/1 (enthaltend 0,05 Mol CH₃COONa pro Liter der Gesamtmenge von Methanol und H₂O)
Elutionsrate: 0,5 ml/min
Spectrophotometer für den ultravioletten und sichtbaren Bereich: 875-UV, hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.
Nachweiswellenlänge: 287 nm
Säulentemperatur: 40°C.
Analytisches Beispiel 2
Das in Beispiel A-1 erhaltene hochreine Natriumsalz von dl-α-Tocopherylphosphat wurde unter den selben Bedingungen wie in dem vorstehenden analytischen Beispiel 1 analysiert, wodurch das Chromatogramm der 3 erhalten wurde. In 3 wurde der Peak C dem Natriumsalz von Tocopherylphosphat zugeordnet. Die Menge von P,P'-Bistocopheryldiphosphaten war unter der Nachweisgrenze.
Analytisches Beispiel 3
20 mg des Duftwassers des Beispiels B-1, enthaltend 1% des hochreinen Natriumsalzes von dl-α-Tocopherylphosphat (VEP-2), das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurde, wurde unter den selben Bedingungen wie in dem vorstehenden analytischen Beispiel 1 analysiert. Wie in dem vorstehenden analytischen Beispiel 2 wurde nur der Peak beobachtet, der Tocopherylphosphat zugeordnet werden konnte. Die Menge des P,P'-Bistocopheryldiphosphats war unter der Nachweisgrenze.

Claims

Verfahren zur Herstellung von hochreinem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon, wobei P,P'-Bistocopheryldiphosphat und/oder ein Salz davon in einem Anteil von nicht mehr als 3 Gew.-% bezogen auf das Gewicht, enthalten ist, welches das Hydrolysieren eines Gemisches von: einem Tocopherylphosphat und/oder eines Salzes davon (i) und eines P,P'-Bistocopheryldiphosphats und/oder eines Salzes davon (ii) unter sauren Bedingungen umfaßt
Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Tocopherylphosphats und/oder eines Salzes davon nach Anspruch 1, welches die folgenden Stufen umfaßt: Umsetzen eines Tocopherols mit einem Oxyphosphortrihalogenid und Behandeln des Reaktionsgemisches mit einer sauren oder basischen wässerigen Lösung unter Bildung eines Tocopherylphosphats und/oder eines Salzes davon, worin ein als Nebenprodukt gebildetes P,P'-Bistocopheryldiphosphat und/oder Salz davon enthalten ist, Hydrolysieren des P,P'-Bistocopheryldiphosphats und/oder Salzes davon unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls Neutralisieren oder Alkalisieren des Hydrolysats unter basischen Bedingungen.