DE69721481T2

DE69721481T2 - Wirkstoffformulierungen mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE69721481T2
Application number: DE69721481T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marc Ruiz
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-15
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2017-01-16
Also published as: DK0874642T3; ES2197982T3; CA2242986C; EP0874642B1; PT874642E; DE69721481D1; US5980945A; CA2242986A1; EP0874642A1; ATE238813T1; WO1997026015A1; AU1206497A

Description

Hintergrund der Erfindung
Bioabbaubare Polymerformulierungen für die verzögerte Freisetzung sind verwendet worden, um Wirkstoffe über einen verlängerten Zeitraum zu verabreichen. Siehe z. B. US-A-3 773 919 und US-A-4 767 628. Diese Formulierungen liegen im Allgemeinen in der Form von festen zylindrischen Implantaten, Mikrokapseln oder Mikrosphären vor. Feste Implantate erfordern Eingriffe in den Patienten, die oft sehr schmerzvoll sind, was zu geringer Patientenzufriedenheit führt. Feste Mikrokapseln und Mikrosphären, die in den Patienten injiziert werden, sind oft schwer reproduzierbar herzustellen und können daher variierende Abgabeprofile aufweisen. Ferner erfordern Mikrokapseln und Mikrosphären Lyophilisierung, um Agglomerisation der Teilchen während der Lagerung und große Nadeln für die Injizierung zu vermeiden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung liefert eine Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung, die einen Wirkstoff, ein bioabbaubares Polymer, das in Wasser unlöslich ist (d. h., weniger als 0,01 mg/ml bei 25°C), und ein Ölvehikel einschließt, das 10 bis 100 Vol% eines pharmazeutisch annehmbaren und bioabbaubaren Öls und 0 bis 90 Vol.% eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Trägers einschließt. Der Wirkstoff und das bioabbaubare Polymer sind in dem Ölvehikel gelöst.
Die Menge eines Wirkstoffs, der in einem Ölvehikel gelöst ist, hängt von seiner Löslichkeit ab und kann von 1 bis 500 mg/ml des Ölvehikels betragen. Der Wirkstoff kann ein Peptid, z. B. Somatostatin, Luteinisierungshormon-freisetzendes Hormon ("LHRH"), Wachstumshormon-freisetzendes Peptid, Bombesin, Gastrin-freisetzendes Peptid, Calcitonin, Bradykinin, Galanin, Melanocyt-stimulierendes Hormon, Wachstumshormon-freisetzender Faktor, Amylin, Adrenomedullin, Tachykinin, Sekretin, parathy roides Hormon, Enkephalin, Endothelin, Calcitoningen-freisetzendes Peptid, Neuromedin, parathyroides Hormon-freisetzendes Protein, Glucagon, Neurotensin, adrenokortikotrophes Hormon, Peptid YY, Glucagon-freisetzendes Peptid, vasoaktives Intestinalpeptid, pituitäres adenyliertes Cyclase-aktivierendes Peptid, Motilin, Substanz P, Neuropeptid Y, Thyrotropin-stimulierendes Hormon und Analoga und Fragmente davon sein. Beispiele eines Steroidwirkstoffs schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf 17-β-Hydroxyöstradiol und Progesteron.
Der Wirkstoff kann in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Verfügung gestellt werden. Beispiele solcher Salze schließen ein aber sind nicht beschränkt auf solche, die mit organischen Säuren (z. B. Essig-, Milch-, Malein-, Zitronen-, Äpfel-, Ascorbin-, Succin-, Benzoe-, Methansulfon-, Toluolsulfon- oder Pamoinsäure), anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure), polymeren Säuren (z. B. Tanninsäure, Hydroxymethylcellulose, Polymilch-, Polyglykol- oder Copolymeren von Polymilch-glykol-Säuren).
Ein geeignetes bioabbaubares Polymer, um in der Anwendung dieser Erfindung verwendet zu werden, ist Polyester. Beispiele von Monomeren, die verwendet werden, um solch ein Polyester zu bilden, schließen ein aber sind nicht beschränkt auf ϵ-Caprolactam, Milchsäure, Glykolsäure, ϵ-caprolaktischer Säure, p-Dioxanon, ϵ-caprionischer Säure, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Alkylenoxylat, Cycloalkylen, Cycloalkylenoxylat, Alkylensuccinat und 3-Hydroxybutyrat. Man beachte, dass alle optisch aktive Isomere oder Racemate verwendet werden können. Weiter kann der Polyester ein Copolymer sein, hergestellt aus zwei oder mehr verschiedenen Monomeren.
Das bioabbaubare Polymer kann eine Flüssigkeit sein, oder eine Glasübergangstemperatur oder eine Schmelztemperatur von bis zu 200°C haben. Es kann ein Molekulargewicht (gemittelt) von 500 bis 150 000 Dalton, bevorzugt 1000 bis 75 000 Dalton haben. Polymere mit höheren Molekulargewichten verzögern die Freiset zung des Wirkstoffs aus der Formulierung. Allgemein gesagt können 1 bis 500 mg (bevorzugt 15 bis 300 mg) des Polymers in 1 ml des Ölvehikels gelöst werden.
Beispiele von bioabbaubarem Öl, einem wesentlichen Bestandteil des Ölvehikels schließen Öle, die von Pflanzen (z. B. Maisöl, Kokosnussöl, Leinsamenöl, Olivenöl, Palmenöl, Sonnenblumensaatöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Sesamöl oder Castoröl), Tieren (z. B. Sardinenöl, Cod-Leber-Öl, Walöl, Spermöl) erhalten wurden, Paraffinöl, oder Triglyceridderivate wie Miglyol (Labafac, Gattefusse, Lyon, Frankreich) oder Mischungen davon ein.
Das Ölvehikel kann außerdem eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare flüssige Träger enthalten, z. B. Lösungsmittel von entweder dem Wirkstoff oder dem Polymer, wie Wasser und Ethanol. Die Menge eines zugegebenen Trägers sollte mit dem zur Bildung des Vehikels verwendeten Öl mischbar bleiben. Wenn notwendig kann ein pharmazeutisch annehmbarer flüssiger Ester oder Polyether zu dem Ölvehikel zugegeben werden, um bei der Lösung des Wirkstoffs oder des Polymers in dem Ölvehikel zu helfen. Beispiele von geeigneten Estern schließen Benzylbenzoat (das bei der Lösung des Polymers, wie einem Polyester, helfen kann), oder Polyethylenglykol, z. B. PEG 400 (das bei der Lösung des Wirkstoffes, wie einem Peptid, helfen kann) ein. Der Ester oder Polyether kann 0,1 bis 90 Vol% des Ölvehikels ausmachen.
Das Ölvehikel kann außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Tensid einschließen, um die Formulierung zu klären. Beispiele von geeigneten Tensiden schließen Polysorbate (z. B. TWEEN 80 oder SPAN 80) ein.
Daher ist mit einem "Ölvehikel" ein wasserunmischbares Medium gemeint, in dem ein Wirkstoff und ein bioabbaubares Polymer gelöst sind. Es enthält mindestens ein Öl und kann außerdem einen flüssigen Träger für den Wirkstoff oder das Polymer, einen flüssigen Ester oder Polyether oder ein Tensid enthalten.
Sterilisierung von Formulierungen kann durch Mikrofiltration sichergestellt werden. Diese spezialisierte Technik, die für niedrigviskose flüssige Formulierungen, die gegenüber Hitze oder anderen Sterilisierungsmethoden labil sind, beruht auf der physikalischen Entfernung von Mikroorganismen durch Absorption auf einen Filter oder Siebmechanismus. Die Abtrennung von Mikroorganismen von dem Filtrat kann Wechselwirkungen einschließen, die mit elektrostatischen Kräften oder mechanischen Sieben durch die Größe, Form und Dehnbarkeit der Stoffe verbunden sind. Beispiele von Filtern zur Erreichung von Sterilität haben eine nominale Porosität von 0,22 μm. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können bei 4°C von Sonnenlicht geschützt gelagert werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in dem systemischen Kreislauf durch parenterale, z. B. intramuskuläre oder subkutane, Verabreichung, orale, ophthalmische, nasale oder pulmonare Verabreichung verteilt werden.
Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die detaillierte Beschreibung der Erfindung und auch aus den Ansprüchen offensichtlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wird angenommen, dass der Fachmann auf der Basis der hierin gegebenen Beschreibung die Erfindung in ihrer breitesten Ausdehnung nutzen kann. Die folgenden spezifischen Beispiele, die verschiedene Wege der Herstellung und Testung verschiedener Formulierungen dieser Erfindung zeigen, sind daher als ausschließlich illustrativ und nicht als in irgendeiner Weise beschränkend gegenüber dem Rest der Erfindung konstruiert.
Wenn nicht anders definiert, sind alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, mit derselben Bedeutung versehen, die allgemein durch den Fachmann verstanden wird, an den sich diese Erfindung richtet.
Beispiel 1
In einen 100 ml Becher wurden 6 ml Benzylbenzoat und 8 ml Polyethylenglykol 400 (PEG 400) gemischt. 6 ml Sesamöl wurden dann zugegeben und in dem Becher gemischt, eine ölige Substanz bildend. Die ölige Substanz wurde dann mit 50 mg eines bioabbaubaren Polymers gemischt und wurde zu demselben Becher gegeben und durch Erhitzen des Bechers auf 60°C gelöst, während gerührt wurde. Der Becher wurde dann gekühlt. 10 mg Blue Patent V Farbstoff (Prolabo, Fontenay Sous, Bois, Frankreich; verwendet hier als Wirkstoffsubstitut für experimentelle Zwecke) wurde in 0,1 ml Wasser und 0,1 mg TWEEN 80, gelöst in 0,9 ml Ethanol, mit der öligen Substanz gemischt, um die Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu ergeben. Das bioabbaubare Polymer war ein Copolymer, das 50 Gew.-% D,L-Milchsäure und 50 Gew.-% glykolische Säure ("50/50 PLGA") umfasste und ein mittleres Molekulargewicht zwischen 20000 und 30000 Dalton hatte und unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardmethoden synthetisiert worden war. Siehe z. B. US-Patente Nrn. 2 703 316 oder 2 758 987.
2 ml der resultierenden Formulierung zur verzögerten Freisetzung wurden in ein Vial gegossen, das in 20 ml destilliertes Wasser enthielt. Das Öl setzte sich am Boden des Vials ab und bildete eine Emulsion. Unter Rühren mit einem Magnetrührer bildete die Emulsion Globuli. Die blaue Farbe verblieb in den Emulsionsglobuli und wurde langsam über die Zeit in das umgebende Wasser freigesetzt. Die anschließende Zugabe von 3 ml Methylenchlorid, einem Lösungsmittel des Copolymers, zu dem Vial zersetzte die Emulsion und führte zu einer schnellen Freisetzung der blauen Farbe in das destillierte Wasser.
Beispiel 2
Die Formulierung, die gemäß den Verfahren, die in Beispiel 1 oben beschrieben wurden, hergestellt wurde, wurde in ein Vial gegossen, das 20 ml Saline enthielt. Wieder war der Farbstoff innerhalb der co-gelierten Globuli enthalten und wurde bei Zugabe von 3 ml von Methylenchlorid langsam in die umgebende Saline freigesetzt.
Beispiel 3
8 ml PEG 400 und 6 ml Benzylbenzoat wurden in einen 100 ml Becher gegeben und darin gemischt. 500 mg von 50/50 PLGA-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 30000 bis 40000 wurde in denselben Becher gegeben und durch Erhitzen des Bechers auf 60°C während gerührt wurde gelöst. Der Becher wurde dann gekühlt. 51 mg des wasserlöslichen Acetatsalzes des LHRH-Agonisten Triptorelin^TM (p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂) wurde in einem Lösungsmittel gelöst, das aus 0,1 ml Wasser und 0,9 ml Ethanol bestand, und die resultierende Lösung wurde dann zugegeben und in dem Becher gemischt. 6 ml Castoröl wurden dann langsam zugegeben und in demselben Becher gemischt. Schließlich wurden 100 μl Ethanol zugegeben und in demselben Becher gemischt, um die resultierende Formulierung zu klären.
Die Formulierung wurde in ein Vial gegeben, das destilliertes Wasser enthielt, und das Vial wurde geschüttelt. Die Formulierung emulgierte als Globuli in dem Vial. Die Globuli hatten einen mittleren Durchmesser von 60 nm. Hochauflösende Flüssigchromatographie zeigte im wesentlichen keine Zersetzung des LHRH-Agonisten während des Formulierungsverfahrens.
Beispiel 4
Die in Beispiel 3 beschriebene Formulierung wurde in Wistar-Ratten (IFFA Credo, St. Germain, Sur L'Arbesle, Frankreich) mit einer Dosis von 400 μg Peptid pro kg Gewicht der Ratte injiziert. Plasmaniveaus von Testosteron (ng/ml) wurden aus Blutproben bestimmt, die an verschiedenen Tagen durch sinus retroorbitale Entnahme gesammelt wurden. 50 μl der Blutprobe, 200 μl von I¹²⁵-Testosteron und 200 μl von Antiserum wurden in Röhrchen gegossen, die geschüttelt und während 24 Stunden bei 37°C inkubiert wurden. Das Immunopräzipitantreagenz Propanol (1 ml) wurde in jedes Röhrchen gegeben, und alle Röhrchen wurden 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Der Überstand wurde nach Zentrifuga tion eliminiert, und die Radioaktivität wurde mit einem Multigammazähler LKB-WALLAC Modell 1261 (LKB, Les Ulis, Frankreich) gemessen.
Die Daten sind in Tabelle I präsentiert. Wie die Daten zeigen, setzt die Formulierung den LHRH-Agonisten kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens 29 Tagen frei, wie durch die Inhibierung des Testosterons in den Ratten angezeigt wird.
Beispiel 5
Das obige Synthese-Protokoll aus Beispiel 3 wurde mit dem Unterschied durchgeführt, dass 62 mg des unlöslichen Pamoatsalzes von Triptorelin^TM, gelöst in 1 ml Ethanol, anstelle von 51 mg des Acetatsalzes von Triptorelin^TM, gelöst in 0,1 ml Wasser und 0,9 ml Ethanol, verwendet wurde. Die resultierende Formulierung wurde in Wistar-Ratten mit einer Konzentration von 400 μg/kg, wie in Beispiel 4 durchgeführt, injiziert. Die Daten sind in Tabelle II präsentiert. Die Formulierung setzte den LHRH-Agonisten über einen Zeitraum von mindestens 17 Tagen frei.
Beispiel 6
8 ml PEG 400 und 6 ml Benzylbenzoat wurden in einen 100 ml Becher gegeben und gemischt. 50 mg 50/50 PLGA-Copolymer wurde dann in denselben Becher gegeben und durch Erhitzen des Bechers auf 60°C unter Rühren gelöst. 90 Gew.-% des Copolymers hatten ein mittleres Molekulargewicht von 20000 bis 30000, während 10 Gew.-% des Copolymers ein mittleres Molekulargewicht von 1500 bis 2000 hatten. Der Becher wurde dann gekühlt. 388 mg des Pamoatsalzes des Somastotatin-Agonisten LANREOTID (D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂) wurden in 1 ml Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde zugegeben und in demselben Becher gemischt. Schließlich wurden 6 ml Castoröl langsam in denselben Becher gegeben, um die Formulierung verzögerter Freisetzung zu ergeben.
Beispiel 7
Die in Beispiel 6 beschriebene Formulierung wurde intramuskulär in Wistar-Ratten mit einer Dosis von 6 mg Peptid pro kg Gewicht der Ratte injiziert. Blut für die Peptidanalyse wurde in Aprotinin-Röhrchen gesammelt, um jegliche Peptidzersetzung (Laboratoire CHOAY, Gentilly, Frankreich) zu verhindern. Die Proben wurden unverzüglich zentrifugiert und das Plasma abgetrennt und bis zum Radioimmunoassay ("RIA") zur Bestimmung der Mengen des Wirkstoffs (ng/ml) bei –20°C gelagert. RIA wurde nach der Immu nisierung von Kaninchen mit Peptid entwickelt, das an Rinderserumalbumin konjugiert war, um einen spezifischen Antikörper zu erhalten. Iod 125 wurde verwendet, um LANREOTID zu markieren.
Die Daten sind in Tabelle III präsentiert. Die Formulierung setzte LANREOTIDE über einen Zeitraum von mindestens 12 Tagen langsam frei.
Beispiel 8
Das obige Syntheseprotokoll in Beispiel 6 wurde mit der Abweichung durchgeführt, dass 365 mg des Acetatsalzes von LAN-REOTID, gelöst in 0,1 ml Wasser und 0,9 ml Ethanol, anstelle von 388 mg Pamoatsalz von LANREOTID, gelöst in 1 ml Ethanol, verwendet wurden. Diese Formulierung wurde in Wistar-Ratten mit einer Dosis von 6 μg/kg injiziert und RIA wurde in den in Beispiel 7 beschrieben Weisen durchgeführt. Die Daten sind in Tabelle IV präsentiert. Die Formulierung setzte langsam das Peptid über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen frei.
Beispiel 9
10 ml PEG 400 und 8 ml Benzylbenzoat wurden in einen 100 ml Becher gegeben und gemischt. 1 g von 50/50 PLGA-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 40000 bis 50000 wurde in denselben Becher gegeben und durch Erhitzen des Bechers auf 60°C unter Rühren gelöst. Der Becher wurde dann gekühlt. Dann wurden 200 mg des Steroids 17β-Hydroxy-Östradiol zugegeben und in dem Becher gemischt. 4 ml Castoröl wurde dann langsam zugegeben und in demselben Becher gemischt.
Beispiel 10
Die in Beispiel 9 beschriebene Formulierung wurde intramuskulär in Wistar-Ratten mit einer Dosis von 4 mg/kg injiziert. Die Konzentration des Steroids wurde unter Verwendung eines EIA (Enzymimmunoassay)-Kit (Cayman Chemical, SPI-BIO, Massay, Frankreich) bestimmt. Die Daten sind in Tabelle V präsentiert. Die Formulierung setzte das 17β-Hydroxy-Östradiol langsam über einen Zeitraum von mindestens 11 Tagen frei.
Beispiel 11
10 ml PEG 400 und 8 ml Benzylbenzoat wurden in einen 100 ml Becher gegeben und gemischt. 1 g 50/50 PLGA-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 40000 bis 50000 wurde dann in denselben Becher gegeben und durch Erhitzen des Bechers auf 60°C unter Rühren gelöst. Der Becher wurde dann gekühlt. 200 mg Progesteron wurde dann zugegeben und in dem Becher gemischt. 4 ml Castoröl wurde dann mit 2 ml Ethanol gemischt und langsam in denselben Becher gegeben, um die Formulierung verzögerter Freisetzung zu ergeben.
Beispiel 12
Die Formulierung aus Beispiel 12 wurde in Wistar-Ratten mit einer Dosis von 4 μg/kg injiziert. Die Konzentration des Steroids (ng/ml Plasma) wurde unter Verwendung eines EIA-Kits (Cayman Chemical, SPI-BIO, Massay, Frankreich) bestimmt. Die Daten sind in Tabelle VI präsentiert. Die Formulierung setzte das Progesteron langsam über einen Zeitraum von mindestens 11 Tagen frei.
Andere Ausführungsformen
Es ist zu verstehen, dass, während die Erfindung in Zusammenhang mit der detaillierten Beschreibung davon beschrieben wurde, die vorhergehende Beschreibung dazu gedacht ist, zu illustrieren und nicht den Bereich der Erfindung zu beschränken, der durch den Bereich der angehängten Ansprüche definiert ist. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen liegen innerhalb der Ansprüche.

Claims

Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung, die ein Arzneimittel, ein biologisch abbaubares Polymer, das in Wasser unlöslich ist, und ein Ölvehikel umfasst, das pharmazeutisch akzeptables Öl, das biologisch abbaubar ist, und pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger enthält, der das Arzneimittel oder das Polymer löst, wobei das Öl und der Träger 10 bis 100 Vol.% beziehungsweise 0 bis 90 Vol.% des Ölvehikels stellen: wobei sowohl das Arzneimittel als auch das Polymer in dem Ölvehikel gelöst werden.
Formulierung nach Anspruch 1, bei der die Menge des Polymers 1 bis 500 mg pro ml des Ölvehikels beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Menge des Polymers 15 bis 300 mg pro ml des Ölvehikels beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Molekulargewicht des Polymers 500 bis 150 000 Dalton beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das Polymer aus einem Monomer ausgewählt aus ?-Caprolacton, Milchsäure, Glykolsäure und einer Kombination davon hergestellt ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das Molekulargewicht des Polymers 1000 bis 75 000 Dalton beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Öl Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Castoröl oder eine Mischung derselben ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das Ölvehikel ferner pharmazeutisch akzeptablen Ester oder Polyether umfasst, um die Auflösung des Arzneimittels oder Polymers zu erleichtern, wobei der Ester oder Polyether 0,1 bis 90 Vol.% des Ölvehikels stellen.
Formulierung nach Anspruch 8, bei der der Ester oder Polyether Benzylbenzoat, Polyethylenglykol oder eine Mischung derselben ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Ölvehikel ferner ein pharmazeutisch akzeptables oberflächenaktives Mittel umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Arzneimittel ein Peptid ist.
Formulierung nach Anspruch 11, bei der das Peptid ein Somatostatin-Agonist oder ein LHRH-Agonist ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der das Arzneimittel ein Steroid ist.
Formulierung nach Anspruch 13, bei der das Steroid 17-β-Hydroxyöstradiol oder Progesteron ist.