DE69724420T2 - Verfahren zum inhalieren trockener pulver - Google Patents
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Description
- Stand der Technik
- In der Literatur sind beträchtliche Informationen hinsichtlich der In-Vitro- und In-Vivo-Leistung von Massdosis-Inhalatoren und von Trockenpulver-Inhalatoren berichtet worden. Im allgemeinen sind Massdosis-Inhalatoren unabhängig von Inhalationsflussraten, aber sie erfordern merkliche Koordination, und sogar dann werden sie nur ungefähr 20% der nominalen Dosis in die Lungen liefern. Studien radioaktiv markierter Abscheidungen von Massdosis-Inhalatoren zeigen typischerweise, dass sich die gewöhnlichen drei Mikrometerteilchen hauptsächlich in den zentraleren Atemwegen abscheiden. Kürzlich hat die 3 M Corporation, Minneapolis, MN, USA, Daten vorgelegt, die aufzeigen, dass, wenn die Teilchengröße auf eine Aerosolgrößenverteilung (MMAD) von 1.5 Mikrometern reduziert werden könnte, sich ein Anstieg in der Gesamtmenge der Teilchen- und peripheren Abscheidungen ergeben könnte. Dieses Ergebnis scheint die verbreitetere Annahme zu bestätigen, dass kleinere Teilchen benötigt werden, um die periphere Abscheidung zu maximieren (d. h. Teilchen im 1–2 Mikrometer Größenbereich).
- Jetzt haben im Falle der Trockenpulver-Inhalatoren die meisten Studien gezeigt, dass die Hauptstreitfrage, die die Trockenpulverabgabe betrifft, mit der Abhängigkeit der Flussraten zusammenhängt. Die Leistung der jetzt gebräuchlichen Trockenpulver-Inhalatoren variieren erheblich mit Inhalationsflussraten, die von 15 bis 120 Litern/min Inspirationsmenge reichen. Um ein Trockenpulver ausreichend einheitlich zu zerstäuben, sind im allgemeinen wenigstens 60 Liter/min Inspirationsfluss notwendig, um inhalierbare Teilchen zu ergeben. Für einige Produkte sind Inhalationsflussraten, die bedeutend größer als 60 l/min sind, notwendig, bevor eine ausreichende Zerstäubung auftreten kann. Sowohl die an den Patienten abgegebene Gesamtmenge der Wirkstofformulierung, als auch die aerodynamische Teilchengröße werden durch Steigern der Inhalationsflussrate beeinflusst. Zum Beispiel können bei 30 l/min die aerodynamischen Größen der aktiven Teilchen so groß wie 8–10 Mikrometer sein, aber über 60 l/min kann dieselbe Massdosis-Inhalatorformulierung 2–4 Mikrometer sein. Zusätzlich kann die Dosis-zu-Dosis-Variation bedeutend größer sein, wenn die Flussrate verringert wird.
- Unglücklicherweise steht das Erfordernis, den Patienten kräftig atmen zu lassen, wenn er einen Massdosis-Inhalator benutzt, in direktem Gegensatz, die Abscheidung zu maximieren. Die herkömmliche Denkweise ist, dass 30 l/min eine gut kontrollierte Inhalationsflussrate ist. Und momentan liegen keine Daten vor, die zeigen, dass durch Verwendung existierender Massdosis-Inhalator-Technologie merklich einheitliche und periphere Teilchenabscheidung bei irgendeiner Flussrate vorgekommen war.
- Schließlich wird nun allgemein angenommen, dass eine sehr kleine Teilchengröße erforderlich ist, um ein Protein effizient systemisch durch die Lungen zu verabreichen, um die periphere Abscheidung, bevorzugt in den Alveolen, zu erleichtern. Die Größe, die für diesen Zweck oft als notwendig angesehen wird, liegt im Bereich eines Mikrometers.
- Aussage der Erfindung
- Bei Verwendung des Trockenpulver-Inhalationssystems, das in der PCT/US93/09751, veröffentlicht am 28. April 1994, beschrieben wird (hier als Spiros-System bezeichnet), wurde die folgende In-Vitro und In-Vivo Beobachtung gemacht
- 1. Die In-Vitro Abgabe von verschiedenen Wirkstoff/Lactose-Gemischen hat sich als flussratenunabhängig über einen Flussratenbereich von 15 bis 60 l/min gezeigt. Sowohl die Größe der aktiven Teilchen, als auch die Menge des abgegebenen Wirkstoffes, waren unabhängig von der Flussrate.
- 2. Bei Verwendung einer Technik der radioaktiven Markierung wurde die Unabhängigkeit der Flussraten des Abgabesystems in-vivo bestätigt (15 bis 60 l/min). Zusätzlich zeigte diese Studie klar, dass sogar mit einer langsamen Inhalationsrate (weniger als 60 l/min) der Wirkstoff einheitlich überall in die Lunge einschließlich der Peripherie abgegeben wurde. Tatsächlich gibt es eine Tendenz, eine höhere periphere Lungenabgabe bei der kleineren Flussrate zu haben.
- 3. Bei den Massdosis-Inhalatorstudien, bei denen die in-vitro bestimmte MMAD zwischen 2 und 3 Mikrometern ist, ist die in-vivo Abgabe normalerweise zwischen 10 und 20% der nominalen Dosis angegeben. Man hat gezeigt, dass die Abgabe von Albuterol aus dem Spiros-System sich als gleich oder besser als das, was von den Massdosis-Inhalatoren erwartet wird, erwiesen hat, obwohl sogar die aerodynamische Teilchengröße der aktiven Teilchen ungefähr 4.5 Mikrometer war.
- 4. Jüngste pharmakokinetische Daten (Blutspiegel) aus einem Vergleich von Beclomethason, das aus einem Massdosis-Inhalator abgegeben wurde, mit Spiros zeigten, dass vom Spiros-System doppelt soviel Wirkstoff zur Lunge abgegeben wurde. Erneut war die Teilchengröße der aktiven Teilchen im Trockenpulver-Inhalator-System zwischen 4 bis 5 Mikrometern, während die Massdosis-Inhalator-Formulierung zwischen 3 bis 4 Mikrometern war.
- 5. Bei Verwendung von Calcitonin als Modellpeptid für die systemische Abgabe hat man die Bioaktivität nach der Dosierung mit dem Spiros-System im Vergleich mit einer subkutanen Injektion größer als 20% geschätzt. Im Gegensatz dazu hat ein zugelassenes nasales Produkt nur 3% biologische Verfügbarkeit. Überraschenderweise war die Teilchengröße des Calcitonins aus der Calcitonin/Lactose-Mischung 4–5 Mikrometer, trotzdem wurde eine exzellente systemische Verfügbarkeit erreicht (>20%).
- Unter Verwendung der obigen Beobachtungen können nun die folgenden Schlussfolgerungen hinsichtlich Trockenpulverabgabe gezogen werden.
- Bis ein Trockenpulver-Inhalator entwickelt wurde, der das Pulver bei niedrigen inspiratorischen Flussraten hinreichend zerstäubt, war es nicht möglich, die Leistung des Trockenpulver-Inhalators von dem Inhalationverhalten der Patienten zu trennen. Somit wurde die Beziehung zwischen der Teilchengröße und der Abscheidung mit der Leistung des Trockenpulver-Inhalators selbst verwechselt. Mit der Entwicklung des Spiros-Systems haben wir nun gezeigt, dass unter niedrigen Flussratenbedingungen die Teilchengrößen, die als oberes Ende zum Erreichen guter Lungenabscheidung angesehen wären, tatsächlich eine einheitliche Abscheidung überall im Atemwegstrakt bereitstellen können.
- Dabei bedeutsam wird die Abgabe des Trockenpulvers aus dem Spiros-System nicht länger von der Inhalationsflussrate des Patienten verringert, wie es der Fall bei bestehenden Trockenpulver-Inhalatoren ist. Langsames, tiefes Einatmen ist der Schlüssel zu der gesteigerten Wirkstoffabgabe und zu peripherer Abscheidung. Somit muss das Abgabesystem unter diesen Bedingungen effizient arbeiten. Mit dem bei niedrigem Inhalationsfluss zerstäubten Trockenpulver wurden gegenüber dem, was für kommerziell erhältliche Massdosis-Inhalatoren oder Trockenpulver-Inhalatoren erwartet werden konnte, überraschend gute Resultate erhalten.
- Die Ergebnisse, die in-vivo erhalten wurden, waren möglich, da 1) Spiros inhalationsflussratenunabhängig ist und 2) Spiros das Pulver effizient zerstäubt. Deshalb konnten die Patienten geschult werden und von dem langsamen, tiefen Inhalationsverhalten profitieren. Die langsame, tiefe Inhalation erlaubt es, mehr Teilchen durch den Rachen zu führen (und nicht durch Aufprall gesammelt zu werden) und zur Verfügung zu stehen, um sich in der Lunge abzuscheiden. Zweitens dehnt das langsame tiefe Inhalationsverhalten die Lungen vollständig aus, wobei die Teilchen weiter in die Lunge gebracht werden, und es verhindert einen vorzeitigen Aufprall der größeren Teilchen in den oberen Atemwegen.
- Um die langsame Inhalation zu vereinfachen, ist ein Gerätewiderstand erforderlich. Wenn man auf keinen Widerstand stößt, dann ist es für einen Patienten schwierig, langsam einzuatmen. Das ist es, was oft bei Massdosis-Inhalatoren und einige Trockenpulver-Inhalatoren wie Rotohaler und Spinhaler beobachtet wird. Wenn der Flusswiderstand zu hoch ist, ergibt sich daraus eine Unbehaglichkeit für den Patienten, wenn der Inhalator bei der optimalen Flussrate benutzt wird. Es kann ebenso höhere Luftgeschwindigkeiten in den Leitungen zur Folge haben. Dieser Anstieg in der Geschwindigkeit erhöht durch das Auftreffen die obere Atemwegsabscheidung. Es steht dann weniger abgeschiedener Wirkstoff für die unteren Regionen der Lunge zur Verfügung. Der Wirkstoff kann ein systemischer oder lokaler Wirkstoff für die Behandlung von Asthma sein. Der Wirkstoff kann ein Protein, ein Polypeptid oder ein Hormon, für die Behandlung der Lunge oder anderer Bedingungen sein.
- Detaillierte Beschreibung
- 1. Ein Trockenpulver-Inhalationssystem, welches aus einem mikronisierten Wirkstoff im Bereich von 1 bis 7 Mikrometern, der alleine oder in Mischungen mit Lactose oder einigen anderen geeigneten inerten Trägern (d. h. Zuckern, Salzen) ist, besteht.
- 2. Das Inhalationssystem sollte über den Bereich von Interesse, d. h. 10 oder 15–60 l/min, flussratenunabhängig sein.
- 3. Die Aerosolgrößenverteilung (MMAD) des abgeschiedenen Aerosols (Kaskadenimpaktor 26.3 l/min, UPS Rachen) sollte 3.5–7 und bevorzugt 3–6 Mikrometer sein. Zusätzlich sollte der respirable Anteil (Anteil der Teilchen, die den Impaktoreinlass mit einer Teilchengröße weniger als 5.8 Mikrometern durchdringen) größer sein als 20%. Das bevorzugteste Niveau würde größer als 30 bis 40% sein. Dies beschreibt die Effizienz des Gerätes, um das Pulver zu zerstäuben. Ein Gerät wie der Beclomethason-Rotohaler, der als flussratenunabhängig über diesen Bereich angesehen werden kann, gibt ein Aerosol von 10 Mikrometern und einen respirablen Anteil von 2.6% ab.
- Der Gerätewiderstand (Neigung des Flusses vs. Drucktropfen-Kurve (in Einheiten von (cm H2O1/2))) sollte 0.12 bis 0.21, mit einem bevorzugtesten Bereich von 0.12 bis 0.18 sein.
Claims (11)
- Verwendung eines Trockenpulverwirkstoffes für die Herstellung eines Medikaments zur Inhalation, wobei die Inhalation die Schritte umfasst: a) Bereitstellen einer Trockenpulverwirkstoffzusammensetzung mit einer Wirkstoffteilchengröße von 1–7 Mikrometern und einer Aerosolgrößenverteilung des abgegebenen Aerosols von 3–6 Mikrometern; b) Einfüllen der Trockenpulverwirkstoffzusammensetzung in einen Inhalator, der im allgemeinen flussratenunabhängig ist und wobei der Inhalator einen Einatmungs-Flusswiderstand von 0.12 bis 0.21 (cm H2O)1/2 über einen Bereich von 10 bis 60 l/min hat; c) Einatmen der Wirkstoffzusammensetzung aus dem Inhalator mit einer Einatmungsflussrate von 15–60 l/min, was eine Abgabeeffizienz von wenigstens 20%, gemessen durch den respirablen Anteil, bewirkt.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Wirkstoffzusammensetzung aktive Teilchen beinhaltet und die aerodynamische Teilchengröße der aktiven Teilchen 4.5 Mikrometer ist.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff einen systemischen oder einen lokalen Wirkstoff zur Behandlung von Asthma umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Protein, ein Polypeptid oder ein Hormon umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Prozentsatz der Teilchen größer als 5 Mikrometer 30–90 ist.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Inhalator einen Flusswiderstand von 0.12 bis 0.18 (cm H2O)1/ 2 hat.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Wirkstoffzusammensetzung einen inerten Träger beinhaltet.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Beclamethason umfasst.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der respirable Anteil (Anteil der Teilchen, die den Inpaktoreinlass mit einer Teilchengröße von weniger als 5.8 Mikrometern durchdringen) wenigstens 20% ist.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Flusswiderstand 0.12 bis 0.21 (cm H2O)1/2 über den Bereich von 15–60 l/min ist.
- Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Aerosolgrößenverteilung des abgegebenen Aerosols von 3.5 bis 5.5 Mikrometern ist.
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