DE69724811T2 - Pentafluorobenzensulfonamide und analoge - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Das Gebiet der Erfindung ist Pentafluorbenzolsulfonamid Derivate und Analoge und ihre Verwendung als pharmalogisch aktive Wirkstoffe.
  • Hintergrund
  • Eine Anzahl menschlicher Krankheiten stammt von Prozessen unkontrollierter oder abnormaler Zeltproliferation. Am vorherrschendsten von diesen ist Krebs, ein allgemeiner Name für einen umfangreichen Bereich von bösartigem Verhalten der Zellen, die durch ungeregeltes Wachstum, Mangel an Differenzierung und die Fähigkeit, lokale Gewebe zu befallen und Metastasen zu bilden, gekennzeichnet sind. Diese neoplastischen Bösartigkeiten beeinträchtigen in verschiedenem Ausmaß jedes Gewebe und Organ im Körper. Eine große Zahl an therapeutischen Wirkstoffen wurde in den letzten paar Jahrzehnten zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten entwickelt. Die im allgemeinen am meisten verwendeten Arten von Antikrebs-Wirkstoffen enthalten: DNA-alkylierende Wirkstoffe (z. B. Cycfophosphamid, Ifosfamid), Antimetabolite (z. B. Methotrexat, ein Folat-Antagonist, und 5-Fluoruracil, ein Pyrimidin-Antagonist), Mikrotubuli Disruptoren (z. B. Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel), DNA Interkalatoren (z. B. Doxorubicin, Daunomycin, Cisplatin) und Hormon Therapie (z. B. Tamoxifen, Flutamid). Das ideale antineopiastische Arzneimittel würde Krebszellen selektiv abtöten mit einem weitreichenden therapeutischen Index hinsichtlich seiner Toxizität für nicht-bösartige Zellen. Es würde außerdem seine Wirksamkeit gegen bösartige Zellen selbst nach einem dauerhaften Aussetzen des Arzneimittels bewahren. Leider besitzt keine der gegenwärtigen Chemotherapien ein ideales Profil. Die meisten besitzen sehr beschränkte therapeutische Indizes und in praktisch jedem Fall werden geringen subletalen Konzentrationen eines chemotherapeutischen Wirkstoffs ausgesetzte krebsartige Zellen Widerstandsfähigkeit gegenüber solch einem Wirkstoff und ziemlich oft Cross-Resistenzen gegenüber einigen anderen neoplastischen Wirkstoffen entwickeln.
  • Schuppenflechte, eine übliche chronische Hautkrankheit, die durch die Präsenz von trockenen Schuppen und Flecken gekennzeichnet ist, wird im allgemeinen als das Ergebnis abnormaler Zellproliferation gehalten. Die Krankheit resultiert aus übermäßiger Proliferation der Epidermis und mangelhafter Entwicklung von Keratinocyten. Schuppenflechte betrifft oft die Kopfhaut, Ellbogen, Knie, den Rücken, das Gesäß, die Nägel, Augenbrauen und Genitalbeieiche und kann in der Heftigkeit von leicht bis extrem entkräftend reichen, dabei auf psoriatische Arthritis, Psoriasis pustulosa und exfoliative psoriatische Dermatitis hinauslaufen. Es gibt kein therapeutisches Heilmittel für Schuppenflechte. Leichtere Fälle werden oft mit örtlichen Kortikosteroiden behandelt, aber schwerere Fälle können mit antipioliferativen Wirkstoffen, wie Antimetabolit Methotrexat, der DNA Synthese Inhibitor Hydroxyurea und mit Mikrotubuli Disrupter Colchicin behandelt werden.
  • Andere Krankheiten, die mit einem abnormal hohen Grad an Zellproliferation verbunden werden, umfassen Restenosis, wobei glatte Gefäßmuskelzelten betroffen sind, entzündliche Krankheiten, wobei Endothelzellen, entzündliche Zellen und glomerulare Zellen betroffen sind, Herzinfarkt, wobei Herzmuskelzellen betroffen sind, glomerulare Nephritis, wobei Nierenzellen betroffen sind, Tiansplantat-Abstoßungen, wobei Endothelzellen betroffen sind, Infektionskrankheiten wie HIV-Infektion und Malaria, wobei bestimmte Immunzellen und/oder infizierte Zellen betroffen sind, und dergleichen.
  • Entsprechend ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen zu liefern, die direkt oder indirekt toxisch sind, um aktiv Zellen zu teilen, und nützlich in der Behandlung von Krebs und Schuppenflechte sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung besagter Zustände.
  • Methoden zum Abtöten aktiv proliferierender Zellen, wie krebsartige Zellen, und zur Behandlung von allen Arten von Krebs werden beschrieben. Auch Methoden zur Behandlung von Schuppenflechte werden beschrieben.
  • Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen ersichtlich werden.
  • Fielding et al., J. Fluorine Chem 59 (1992) 15-31 beschreibt die Synthese und Reaktionen von 4-Sulfo-2,3,5,6-Tetrafluoro Benzoesäure.
  • Fadeeva et al. (Chemical abstracts 76(5) 1972 No. 24866) beschreibt gaschromatographische Trennung von Schwefel und Fluor enthaltenden Pyrolyse Produkten. Gerig et al, J. Chem. Soc. Comm. 6(1987), 482-484 beschreibt, wie der aromatische Ring von Pentafluorbenzolsulfonamid langsam rotiert, wenn dieser Inhibitor an der aktiven Stelle von menschlicher Kohlensäure-Anhydrase II festgehalten wird, aber die Rotation viel schneller als die Dissoziierung des Enzym-Inhibitor-Komplexes ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Verwendung einer Verbindung nach Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch einen abnormal hohen oder ungewünscht hohen Grad an Zellproliferation gekennzeichnet ist, was Krebs oder Schuppenflechte bedeutet, in welcher Formel 1 ist:
    Figure 00030001
    in welcher:
    Y ist -S(O)- oder -S(O)2-;
    Z ist -NR1R2 oder -OR3, in welcher R1 und R2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyt,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)alkyl, und
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    in welcher R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00040001
    einen Substituenten zu geben,
    in welcher E eine Bindung darstellt, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen, und der
    von R1, E, R2 und dem Stickstoff gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst oder vorzugsweise R1 und R2 kovalent zu einem Teit verbunden sein können, der mit dem Stickstoff Atom von NR1R2 einen 5- oder 6- gliedrigen heterozyklischen Ring bildet;
    und in welcher R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist.
  • Substituenten für die Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl Radikale sind unabhängig gewählt aus:
    -H
    -OH
    -O-(C1-C10)Alkyl
    =O
    -NH2
    -NH-(C1-C10)Alkyl
    -N[(C1-C10)alkyl]2
    -SH
    -S-(C1-C10)Alkyl
    -halo
    -Si[(C1-C10)Alkyl]3
    in einer Zahl von Null bis (2N + 1), wobei N die Gesamtanzahl von Kohlenstoff Atomen in einem solchen Radikal ist.
  • Substituenten für die Aryl- oder Heteroarylgruppen sind unabhängig gewählt aus:
    -halo
    -OH
    -O-R'
    -O-C(O)-R'
    -NH2
    -NHR'
    -NR'R''
    -SH
    -SR'
    -R'
    -CN
    -NO2
    -CO2H
    -CO2-R'
    -CONH2
    -CONH-R'
    -CONR'R''
    -O-C(O)-NH-R'
    -O-C(O)-NR'R''
    -NH-C(O)-R'
    -NR''-C(O)-R'
    -NH-C(O)-OR'
    -NR''-C(4)-R'
    -NH-C(NHr)=NH
    -NR'-C(NHr)=NH
    -NH-C(NHr)=NR'
    -S(O)-R'
    -S(O)2-R'
    -S(O)2-NH-R'
    -S(O)2-NR'R''
    -N3
    -CH(Ph)2
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy
    substituiertem oder unsubstituiertem Arylamin
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylamin
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    Perfluor(C1-C4)Alkoxy und
    Perfluor(C1-C4)Alkyl,
    in einer Zahl von Null bis hin zu der Gesamtanzahl von offenen Valenzen an dem aromatischen Ringsystem;
    und wobei R1 und R2 unabhängig gewählt sind aus:
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Alkynyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Heterocycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C6)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C6)Cycloalkadienyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanloxy-(C1-C4)Alkyl, und
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroantoxy-(C1-C4)Heteroalkyl.
  • Zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl oder Heteroaryl Rings können optional durch einen Substituenten der Formel -T-C(O)-(CH2)n-U- ersetzt werden, in welcher T und U aus N, O und C unabhängig gewählt sind und n = 0 – 2 ist. Alternativ können zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl oder Heteroaryl Rings optional durch einen Substituenten der Formel -A-(CH2)p-B- ersetzt werden, in welcher A und B aus C, O, N, S, SO, SO2 und SO2NR1 unabhängig gewählt sind und p = 1 – 3 ist. Eine der Einfachbindungen des derart neu gebildeten Rings kann optional durch eine Doppelbindung ersetzt werden. Alternativ können zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl oder Heteroaryl Rings optional durch einen Substituenten der Formel -(CH2)4-X-(CH2)r- ersetzt werden, in welcher q und r unabhängig 1–3 sind und X aus O, N, S, SO, SO2 und SO2NR1 gewählt ist. Der Substituent R1 in SO2NR1 ist aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl gewählt.
  • In einer anderen Ausführung ermöglicht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die die Formel II oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz davon hat, für die Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung von krebsartigem Zellwachstum, in welcher Formel II ist:
    Figure 00070001

    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, in welcher:
    Y ist -S(O)- oder -S(O2)-; und
    Z ist -NR1R2, in welcher R2 eine optional substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, und
    R1 gewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyt,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanloxy-(C1-C4)Alkyl, und
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    in welcher R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00090001
    einen Substituenten zu geben,
    in welcher E eine Bindung darstellt, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen, und der von R1, E, R2 und dem Stickstoff gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst oder vorzugsweise R1 und R2 kovalent zu einem Teit verbunden sein können, der mit dem Stickstoff Atom von NR1R2 einen 5- oder 6- gliedrigen heterozyklischen Ring bildet;
    unter der Bedingung, dass:
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 dann eine substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 ein aus 1-Naphthyl, 5-Chinolyl oder 4-Pyridyl gewähltes Ringsystem ist, R1 dann entwreder kein Wasserstoff oder R2 durch wenigstens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)-, R2 Phenyl und R1 eine Propylen-Einheit ist, die den Stickstoff von -NR1R2- in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an die 2- Position von dem Phenyl-Ring anbindet, um ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin System zu bilden, einer oder mehr der verbleibenden Wertigkeiten an dem derart gebildeten bizyklischen System mit wenigstens einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 mit 3-(1-Hydroxyehtyl), 3-Dimethylamin, 4-Dimethytamin, 4-Phenyl, 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-Diethylaminmethyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 2-(1-Pyrrolyl) oder 2-Methoxy-4-(1-Morpholin) substituiertes Phenyl ist, R1 dann entweder kein Wasserstoff ist oder wenn R1 Wasserstoff ist, einer oder mehr der verbleibenden Wertigkeiten an dem Phenyl-Ring von R2 mit einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 2-Methylbenzothiazol-5-yl, 6-Hydroxy-4-Methyl-Pyrimidin-2-yl, 3-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 5-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 4-Carboethoxy-1-Phenylpyrazol-5-yl, 3-Methylpyrazol-5-yl, 4-Chlor-2-Methylthiopyrimidin-6-yl, 2-Tiifluormethyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-Naphthyl, 4-Methylthiazol-2-yl, 6,7-Dihydroindan-5-yl, 7-Chlor-5-Methyl-l,8-Naphthyridin-2-yl, 5,7-Dimethyt-l,8-Naphthyridin-2-yl oder 3-Cyanopyrazol-4-yl ist, R' eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Bezeichnung "Alkyl" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint, wenn nicht anders angegeben, ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffketten-Radikal, einschließlich Di- und Multiradikale, das mit der Anzahl von Kohlenstoff Atomen gekennzeichnet ist (d. h. C1-C10 meint einer bis zu zehn Kohlenstoffe) und gerade oder verzweigte Kettengruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Homologe und Isomere von n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1-Methyl-4-Isopropylhexyl und dergleichen umfasst. Die Bezeichnung "Alkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alkan stammt, wie durch das Beispiel -CH2CH2CH2CH2- erläutert wird. Ein "geringeres Alkyl" ist eine kürzere Alkyl Kette, die im allgemeinen sechs oder weniger Kohlenstoff-Atome hat.
  • Die Bezeichnung "Heteroalkyl" für sich allein oder in Kombination mit einer anderen Bezeichnung meint, wenn nicht anders angegeben, ein stabiles gerades oder verzweigtes Kettenradikal, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoff-Atomen besteht und aus ein oder zwei Heteroatomen, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht und in welcher die Stickstoff und Schwefel Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff Heteroatom optional quaternisiert sein kann. Das Heteroatom kann bzw. die Heteroatome können an jeder Position der Heteroalkyl-Gruppe angeordnet sein, einschließlich zwischen dem Rest der Heteroalkyl-Gruppe und dem Fragment, mit dem es (bzw. sie) verbunden ist (bzw. sind), genauso gut wie es (bzw. sie) an das am meisten entfernte Kohlenstoff-Atom in der Heteroalkyl-Gruppe angebunden sein kann (bzw. können). Beispiele umfassen -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CHZ-CH2-OH, CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-NH-CH3 und -CH2-CH2-S(O)2-CH3. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinanderfolgend sein, wie z. B. -CH2-NH-OCH3. Die Bezeichnung "Heteroalkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von Heteroalkyl stammt, wie durch die Beispiele -CH2-CH2-S-CH2-CH2- und -CH2-S-CH2-CH2-NH- erläutert wird.
  • Die Bezeichnungen "Cycloalkyl" und "Heterocycloalkyl" für sich allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen bedeuten, wenn nicht anders angegeben, zyklische Versionen von "Alkyl" beziehungsweise "Heteroalkyl". Beispiele von Cycloalkyl umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Beispiele von Heterocycloalkyl umfassen 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrothien-2-yl, Tetrahydrothien-3-yl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl und derartige.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade Kette oder eine verzweigte einfach ungesättigte oder zweifach ungesättigte Hydrocarbon-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoff-Atomen hat. Beispiele umfassen Vinyl, Propenyl (Allyt), Crotyl, Isopentenyl, Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentadienyl und die höheren Homologe und Isomere. Ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alken stammt, wird durch das Beispiel -CH=CH-CH2- erläutert.
  • Die Bezeichnung "Heteroalkenyl" für sich allein oder in Kombination mit einer anderen Bezeichnung meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade oder verzweigte Kette eines einfach ungesättigten oder zweifach ungesättigten Hydrocarbon-Radikals, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoff-Atomen besteht und aus ein oder zwei Heteroatomen, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinanderfolgend angeordnet sein. Beispiele umfassen -CH=CN-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CN=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 und -CH2-CH=CN-CH2-SH.
  • Die Bezeichnung "Alkynyl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade Kette oder eine verzweigte Nydrocarbon-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoff-Atomen hat und eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff dreifach Bindungen enthält, wie Ethynyl, 1-und 2-Propynyl, 4-But-1-ynyl und die höheren Homologe und Isomere.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-Gruppe wie oben definiert, die mit dem Rest des Moleküls über ein Sauerstoff-Atom verbunden ist, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy und die höheren Homologe und Isomere.
  • Die Bezeichnungen "Halo" und "Halogen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meinen, wenn nicht anders angegeben, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.
  • Die Bezeichnung "Aryl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Gruppe. Die maximale Anzahl von an jedem an diesen Ringsystemen erlaubten Substituenten ist fünf beziehungsweise sieben beziehungsweise sieben. Die Substituenten sind aus der Gruppe von akzeptablen Substituenten, die oben aufgeführt sind, gewählt.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint, wenn nicht anders angegeben, ein unsubstituiertes oder substituiertes, stabiles, monozyklisches oder bizyklisches heterozyklisches aromatisches Ringsystem, das aus Kohlenstoff-Atomen und aus zwischen eins bis vier Heteroatomen besteht, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Atom optional quaternisiert sein kann. Das heterozyklische System kann, wenn nicht anders angegeben, an jedes Heteroatom oder Kohlenstoff-Atom angebunden sein, das eine stabile Struktur gewährt. Das heterozyklische System kann mit von einem bis zu vier Substituenten substituiert oder unsubstituiert sein, die unabhängig aus der Liste der oben aufgeführten akzeptablen aromatischen Substituenten gewählt sind. Beispiele solcher Heterozyklen umfassen 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, Pyrazinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Benzothiazolyl, Purinyl, 2-Benzimidazolyl, 5-Indolyt, 1-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 3-Chinolyl und 6-Chinolyl.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen nach Formel 1 umfassen Salze von diesen Verbindungen mit vergleichsweise nicht toxischen Säuren oder Basen, die von den speziellen auf speziellen Verbindungen nach Formel 1 resultierenden Substituenten abhängen. Wenn Verbindungen nach Formel 1 relativ säurehaltige Funktionalitäten enthalten, können Basen-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form der Verbindung 1 mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Base, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Basen-Zusatzsalze umfassen Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Ammonium-, orgArylsches Amin- oder Magnesium-Salz oder ein ähnliches Salz. Wenn Verbindungen nach Formel 1 relativ basische Funktionalitäten enthalten, können Säure-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form der Verbindung 1 mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Säure, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren-Zusatzsalze umfassen jene, die von anorgArylschen Säuren wie Salzsäure, Biomwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Monowasserstoffkohlensäure, Phosphorsäure, Monowasserstoffphosphorsäure, Diwasseistoffphosphorsäure, Schwefelsäure, Monowasserstoffschwefelsäure, Iodwasserstoffsäure oder phosphorige Säure und dergleichen stammen, genauso wie die Salze, die von vergleichsweise nicht toxischen orgArylschen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Iso-Buttersäure, Oxasäure, Maleinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Suberinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Phthalsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen stammen. Auch eingeschlossen sind Salze von Aminsäuren wie Arginat und dergleichen und Salze von orgArylschen Säuren wie Gluconsäure oder Galakturonsäure und dergleichen (vgl., zum Beispiel, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, Seite 1-19 (1977)). Bestimmte spezifische Verbindungen nach Formel 1 enthalten sowohl basische als auch säurehaltige Funktionalitäten, die es den Verbindungen erlauben, sowohl in Basen- als auch in Säuren-Zusatzsalze umgewandelt zu werden.
  • Die freie Grundform kann durch Kontaktieren des Salzes mit einer Base oder Säure und durch Isolieren der Stammverbindung in der konventionellen Weise regeneriert werden. Die Stammform der Verbindung unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie etwa die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber im übrigen sind die Salze zu der Stammform der Verbindung gemäß den Zielen der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • Bestimmte in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindungen können in ungelösten Formen ebenso existieren wie in gelösten Formen, einschließlich hydrierter Formen. Im allgemeinen sind die gelösten Formen zu den ungelösten Formen äquivalent und sind dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • Bestimmte in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindungen besitzen asymmetrische Kohlenstoff-Atome (optische Zentren); die Racemate, Diastereomere und individuellen Isomere sind alte dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können auch unnatürliche Anteile von atomaren Isotopen an einem Atom oder an mehreren Atomen, die solche Verbindungen bilden, besitzen. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen radiomarkiert sein, wie zum Beispiel Tritium (3H) oder Kohlenstoff-14 (14C). Alle isotopischen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob radioaktiv oder nicht, sind dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • In verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen nach Formel I ist Y durch S(O2) und Z durch NR1R2 gebildet, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 wie folgt ein substituiertes, vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiertes, Phenyl ist. In einer Gruppe oder bevorzugten Verbindung ist Y durch S(O2) und Z durch NR1R2 gebildet, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die vorzugsweise in der Para-Position durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist: Hydroxy, Amin, (C1-C10)Alkoxy, (C1-C10)Alkyl, (C1-C10)Alkylamin und [Di(C1-C10)Alkyl]amin, mit bis zu vier zusätzlichen Substituenten, die unanhängig aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C10)Alkoxy, (C1-C10)Alkyl und [Di(C1-C10)Alkyl]amin gewählt sind. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen nach Formel 1, wo es keine Verbindungsgruppe E zwischen R1 und R2 gibt.
  • Anschauungsbeispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen und Verbindungen umfassen:
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol;
    4-Dimethylamin-1-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol;
    4-Methyl-6-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    4,6-Dimefhoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    2-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-(N,N,-Dimethylamin)-1-(N-Ethylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    4-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol;
    3-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Isopropoxy-1-Pentafluorphenyfsulfonamidbenzol;
    3-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1,3-Difluor-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Fluor-4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Methylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Ethylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Carbodioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,3-Dihydroxy-2-Ethoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonylindol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(2,3-Dihydro)indol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2-Dihydro)chinolin;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2,3,4-Tetrahydro)chinolin;
    3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-[N-5-Hydroxypent-l-yl)pentafluorphenyt-Sulfonamid]benzol;
    4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsuffonamidbenzof;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamid-3-(Trifluormethyl)benzol;
    4-Methoxy-l-[N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid]benzol;
    1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    1-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid]-4-Methoxy-Benzol;
    1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenyfsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzo(;
    4-Methoxy-1-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    3-Amin-4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Butoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol;
    6-Pentafluorphenylsulfonamidchinolin;
    2,3-Dihydro-5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]thiophen;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]furan;
    3-Hydroxy-4-(1-Propenyl)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methylmercapto-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol;
    4-(1-Methyl)ethoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Amin-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    7-Hydroxy-2-Pentafluorphenytsulfonamidnaphthalin;
    3-Phenoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(1-Morpholin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzot;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol;
    2-Hydroxy-l,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol;
    3-Hydroxy-5-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Chlorhydrat;
    2-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin; und
    2-Aryllin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
  • Beispiele der bevorzugtesten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen umfassen:
    4(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Ethylendioxy-4-Penfafluorphenytsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Peritafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Fluor-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-S-Hydroxy-l-Penfafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-l-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol; und
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol.
  • Exemplarische Verbindungen, die eine oder mehr wertvolle biologische Aktivitäten, wie eine pharmalogische, toxikologische, metabolische, etc., besitzen, umfassen:
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Dimethylamin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methyl-6-Methoxy-2-Pentafluorphenylsuffonamidpyrtmidin;
    4,6-Dimethoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    2-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-(N,N,-Dimethylamin)-1-(N-Ethylpentaftuorphenylsulfonamid)benzol;
    4-tert-Butoxy-1-Pentaftuorphenylsulfonamidbenzol;
    3-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1,3-Difluor-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Methylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfanamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Ethylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Carbodioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,3-Dihydroxy-2-Ethoxy-5-Pentaftuorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonylindol;
    1-Pentafluorphenytsulfonyl(2,3-Dihydro)indol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyt(1,2-Dihydro)chinolin;
    1-Pentafluorphenytsulfonyl(1,2,3,4-Tetrahydro)chinolin;
    3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-[N-5-Hydroxypent-l-yl)pentafluorphenyl-Sulfonamid]benzol;
    4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-l-Pentafluorpheny(sulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-(Trifluormethyl)benzol;
    4-Methoxy-l-[N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid]benzol;
    1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    1-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid]-4-Methoxy-Benzol;
    1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsutfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-l-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    3-Amin-4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol;
    4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-l-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol;
    4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol;
    4-(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Methylendioxy-4-Pentaftuorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Amin-l-Pentafluorphenylsutfonamidbenzol;
    Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenytsulfonamidindazol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol;
    3,5-Dimethoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Ethoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    7-Hydroxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidnaphthalin;
    3-Phenoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(1-Morpholin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenytsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol;
    2-Hydroxy-1,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenytsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol;
    4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Fluor-4-Cyclopropoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    6-Pentafluorphenylsulfonamidchinotin;
    2,3-Dihydro-5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]thiophen;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]furan;
    3-Hydroxy-4-(1-Propenyl)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-5-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-l-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Chlorhydrat; und
    2-Analin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Ausführungsform der Erfindung haben spezifische pharmalogische Eigenschaften. Beispiele der bevorzugtesten Verbindungen dieser Ausführungsform der Erfindung umfassen:
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentaftuorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-l-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; und
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. SYNTHESE Schema Synthesen von Pentafluorphenylsulfonamiden, Sulfon-Estern, Sulfinamiden und Sulfin-Estem
    Figure 00210001
    Schema II Alternative Synthese von N,N-disubstituierten Pentafluorphenylsulfonamiden.
    Figure 00220001
    Schema III Synthesen von Phenolen
    Figure 00220002
  • Eine Methode zur Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen umfasst die Kombination von Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid mit einem Amin, das die allgemeine Formel R1R2NH hat, unter Bedingungen, durch welche das Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid und Amin derart reagieren, dass sie die gewünschte Verbindung bilden, und die Isolation der Verbindung.
  • Verbindungen mit der generischen Struktur 1 bis 3 (Schema 1) können durch Reagieren des geeigneten Start-Amins in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Äther, Toluol oder Benzol in Anwesenheit von einer Base, wie Pyridin, p-Dimethylaminpyridin, Triethylamin, Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat und Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid beziehungsweise Pentafluorphenylsulfinyl Chlorid, hergestellt werden. Pyridin selbst kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin und DMF und bevorzugte Basen sind Pyridin, Trtethylamin und Kaliumkarbonat. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der generischen Struktur 1 können auch erzielt werden durch die Behandlung des Start-Sulfonamids (Schema II) mit einer Base, wie LDA, NaH, Dimsylsalz, Alkyllithium, Kaliumkarbonat unter einer Inert-Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, DMF oder THF mit einer alkylierenden Gruppe, die eine durch E in Schema I1 dargestellte Rest-Gruppe, wie Cl, Br, I, MSO-, TSO-, TFAO-, enthält. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist THF und die bevorzugte Base ist Lithium Bis(trimethylsilyl)amid. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Sulfon-Ester (2) und Sulfin-Ester (4) können durch Reagieren des geeigneten Start-Phenols in einem Lösungsmittel, wie THF, DMF, Toluol oder Benzol in Anwesenheit von einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder 4-Dimethylaminpyridin mit Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid beziehungsweise Pentafluorphenylsulfinyl Chlorid, hergestellt sein. Pyridin selbst kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin und DMF und bevorzugte Basen sind Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Struktur 5, wobei al eine aromatische Gruppe und x eins bis drei ist, können von den entsprechenden Methyläthern (Schema III) durch Reagieren mit Bor-Tribromid in einem Lösungsmittel von geringer Polarität, wie Hexan oder CH2Cl2, unter einer Inert-Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen –45°C und 30°C erzielt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in CH2Cl2 bei ungefähr 30°C durchgeführt.
  • Gelegentlich können die Substrate für die in den Schemata 1 – III gezeigten Transformationen funktionelle Gruppen (zum Beispiel Amin, Hydroxy oder Carboxy) enthalten, die nicht unmittelbar mit den Bedingungen der gegebenen Reaktion vereinbar sind. In solchen Fällen können diese Gruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt und diese Schutzgruppe im Anschluss an die Transformation entfernt werden, um die ursprüngliche Funktionalität zu gewähren, die gut bekannte Prozeduren nutzt, wie jene, die in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecfive Groups in Organic Synthesis, Zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991, erläutert sind.
  • Die als initiale Startstoffe verwendeten Verbindungen können von kommerziellen Quellen gekauft werden oder alternativ durch Standardprozeduren, die jedem Fachmann gut bekannt sind, leicht synthetisch hergestellt werden.
  • Einige der Verbindungen nach Formel 1 können als Stereoisomere existieren und die Endung umfasst alte aktiven stereoisomerischen Formen dieser Verbindungen. In dem Falte von optisch aktiven Isomeren können solche Verbindungen von entsprechenden optisch aktiven Precursorn erzielt werden, durch Verwendung der oben beschriebenen Prozeduren oder durch Auflösung von razemischen Mischungen. Die Auflösung kann durch die Verwendung verschiedener Techniken, wie Chromatographie, wiederholte Rekristallisierung von abgeleiteten asymmetrischen Salzen oder Derivatisierung, durchgeführt werden, diese Techniken sind jedem Fachmann gut bekannt.
  • Die Verbindungen nach Formel 1, die in Natura säurehaltig oder basisch sind, können eine breite Vielfalt an Salzen mit verschiedenen anorgArylschen und orgArylschen Basen beziehungsweise Säuren bilden. Diese Salze müssen pharmalogisch akzeptabel zur Verabreichung an Säugetiere sein. Säuren von säurehaltigen Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind leicht hergestellt, indem die Säure-Verbindung mit einer geeigneten Molarmenge der gewählten anorgArylschen oder orgArylschen Base in einem wasserhaltigen oder geeignetem orgArylschem Lösungsmittel behandelt wird und dann das Lösungsmittel verdampft wird, um das Salz zu erhalten. Säure-Zusatzsalze der Basen-Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, können ähnlich erzielt werden, durch die Behandlung mit der gewünschten anorgArylschen oder orgArylschen Säure und durch nachfolgende Lösungsmitielverdampfung und Isolierung.
  • Die Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, können auf vielfältige Weise markiert sein. Zum Beispiel können die Verbindungen als radioaktive Isotope zur Verfügung gestellt werden; zum Beispiel Tritium und die 14C-Isotope. Auf ähnliche Weise können die Verbindungen vorteilhaft, kovalent oder nicht kovalent, zu einer breiten Vielfalt von verbundenen Verbindungen verbunden sein, die Pro-Pharmakons oder eine Funktion als Träger, Labels, Hilfsstoffe, Koaktivierungsmittel, Stabilisatoren etc. liefern. Deshalb umgeben Verbindungen, die die erforderlichen strukturellen Begrenzungen haben, solche Verbindungen, die direkt oder indirekt verbunden sind (z. B. durch ein Verbindungsmolekül), mit solchen verbundenen Verbindungen.
  • Eine breite Vielfalt an Symptomen kann, sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch, mit den Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass die zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen effektive Regler der Zellproliferation sind. Begrenzung von Zellwachstum wird durch die Kontaktaufnahme einer Zielzelte, in oder ex vivo, mit einer effektiven Menge von einer oder mehreren der zu Grunde liegenden Verbindungen oder Zusammensetzungen bewirkt. Verbindungen können auf ihre Fähigkeit hin, Zellproliferation zu regulieren, geprüft werden, wobei Zell- und Tiermodelle verwendet werden, um die Hemmung des Zeltwachstums und die Zytotoxizität auszuwerten, wobei diese Modelle in dem Fachgebiet bekannt sind, aber durch die Methode von S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-224 exemplarisch dargestellt sind, um die Wirkungen der Verbindungen auf Zellwachstum zu ermitteln.
  • Bedingungen, verantwortlich für die Behandlung durch die Verbindungen und Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen verschiedene neoplastische Krankheiten, abnormale Zellproliferationen und metastasenbildende Krankheiten, wobei jegliche aus einer breiten Vielfalt von Zellentypen betroffen sein können, einschließlich Krebsarten wie Kaposi's Sarkom, Wilms Tumor, Lymphom, Leukämie, Myelom, Melanom, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkiebs etc. und andere wie Schuppenflechte.
  • Von vielen der zu Grunde liegenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie sich an die β-Untereinheit von Tubulin binden und in die normale Tubulin-Funktion eingreifen. Deshalb liefern die Verbindungen Wirkstoffe, um die zytoskelettartige Struktur und/oder Funktion zu regulieren. Bevorzugte Verbindungen binden irreversibel oder kovalent und stellen deshalb eine verbesserte Anwendung gegenüber der herkömmlichen Technik der Mikrotubuli Disruptoren wie Colchicin dar. Die Verbindungen können vorteilhafterweise kombiniert sein und/oder in Kombinationen mit anderen antiproliferativen chemotherapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, die sich von den zu Grunde liegenden Verbindungen unterscheiden (vgl. Margolis et al. (1993) US 5,262,409 ). Zusätzliche relevante Literatur umfasst: Woo et al. (1994) W094/08041; Bouchard et al. (1996) WO96113494; Bombardelli et al. (1996) WO96/11184; Bonura et al. (1992) WO92115291.
  • ANALYSE
  • Es wurde dargestellt, dass die zu Grunde liegenden Zusammensetzungen pharmakologische Wirksamkeit in in vitro und in in vivo Untersuchungen besitzen, z. B. dass sie zu spezifischer Regulierung einer Zellenphysiologie fähig sind, um einen damit einen in Verbindung stehenden pathologischen Befund zu reduzieren oder eine Prophylaxe zu liefern oder zu verbessern. Bevorzugte Verbindungen zeigen die spezifische Toxizität gegenüber verschiedenen Zellentypen an. Bestimmte Verbindungen und Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, üben ihre zytoxischen Wirkungen durch Interaktion mit zellularem Tubulin aus. Für bestimmte bevorzugte Verbindungen und Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ist diese Interaktion kovalent und irreversibel. Zum Beispiel resultiert das Aussetzen einer breiten Vielfalt von Gewebe- und Zeltproben, z. B. menschliche Brustkarzinom MCF7 Zellen, zu fritiierten Formen von diesen bevorzugten Verbindungen, z. B. Verbindung 7 (Beispiel 72), in der irreversiblen Kennzeichnung von nur einem feststellbaren Zeltprotein, das als Tubulin feststellt wurde. Dieses Protein ist ein Schlüsselkomponent von Mikrotubuli, die das Zytoskelett bilden und auch kritische Rollen in vielen anderen Aspekten der Zellenphysiologie spielen, einschließlich der Zellteilung. Die Kennzeichnung von Tubulin durch die zu Grunde liegenden, bevorzugten Verbindungen zeigt sich auch abhängig von der Dosis. Die Stelle kovalenter Bindung an Tubulin ist als Cystein-239 an der β-Tubulin-Kette identifiziert. Der selbe Cys-239 Rest ist selektiv kovalent modifiziert, wenn er in einer breiten Vielfalt von Cys-239 vorhanden ist, das β-Tubulin-Petide (z. B. Ser-234 bis Met-267) enthält, die in vitro oder in vivo gegeben sind. Im Einklang mit der Fähigkeit dieser Verbindungen, sich mit β-Tubulin zu binden, resultierte die Behandlung einer breiten Vielfalt von Zell- und Gewebetypen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen in einer ausgedehnten, irreversiblen Störung des Zytoskeletts der meisten Zellen.
  • Wie interalia in Luduena (1993) Mol Biol of the Cell 4, 445-457 beschrieben, definiert Tubulin eine Familie von Heterodimeren von zwei Polypeptiden, benannt a und ß. Überdies stellen Tiere multiple Formen (Isotypen) von sowohl a als auch ß Polypeptiden von multiplen α und β Genen dar. Viele (3 Isotypen umfassen ein konserviertes Cystein, Cys-239 (von menschlichem β2-Tubulin: wegen Upstream-Sequenz-Variationen ist die absolute Position von Cys-239 variabel, obwohl Cys-239 von jedem Fachmann leicht durch seine relative Position identifiziert werden kann (d. h. im Zusammenhang innerhalb einer umgebenden Konsenssequenz, z. B. wenigstens einem 8-wertigen, bevorzugt 12-wertigen, bevorzugter 16-wertigen, am bevorzugtesten 20-wertigen Rest-Konsens-Peptid-Bereich des Isotyps oder Fragments davon, wobei dieser Bereich Cys-239 enthält). Mit selektiver Bindung an Cys-239 ist gemeint, dass Cys-239 bevorzugt im Vergleich zu allen anderen Resten gebunden wird, einschließlich von Cysteinen des Proteins, wenigstens um einen Faktor 2, vorzugsweise 10, bevorzugter 100, am bevorzugtesten 1000. In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel ist Cys-230 im wesentlichen ausschließlich und bevorzugt ausschließlich gebunden. Mit selektiver Bindung an oder Modifizierung von Tubulin ist gemeint, dass Tubulin bevorzugt im Vergleich zu allen anderen Proteinen modifiziert wird, wenigstens um einen Faktor 2, vorzugsweise 10, bevorzugter 100, am bevorzugtesten 1000. In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel ist Tubulin im wesentlichen ausschließlich und bevorzugt ausschließlich modifiziert.
  • Verbindungen können in vitro nach ihrer Fähigkeit, Zeltwachstum zu hemmen, bewertet werden, zum Beispiel wie in S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-224 beschrieben. Darüber hinaus sind etablierte Tiermodelle zur Auswertung antiproliferativer Effekte von Verbindungen in dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel ist gezeigt, dass einige der hier offenbarten Verbindungen das Wachstum menschlicher Tumore hemmen, einschließlich MDR und Taxol und/oder Vinblastin-resistente Tumore, die in immundefiziente Mäuse verpflanzt wurden (wobei eine Methodologie ähnlich jener verwendet wurde, die von J. Rygaard und C. O. Povlsen (1969) Acta Pathol. Mircobiol.
  • Stand. 77: 758-760 berichtet wurde und von B. C. Giovanella und J. Fogh (1985) Adv. Cancer Res. 44: 69-120 wiederholt wurde).
  • FORMULIERUNG UND VERABREICHUNG
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen können dazu verwendet werden, Krankheiten zu behandeln oder medizinische Prophylaxe zu liefern, das Wachstum von Tumoren zu verlangsamen und/oder zu reduzieren. Diese Methoden umfassen im allgemeinen das Kontaktieren von Zellen mit oder an den Wirt die Verabreichung einer effektiven Menge der Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen.
  • Die Zusammensetzungen und Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können in jeder effektiven Art und Weise, wie über orale, parenterale oder lokale Wege, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in Dosierungen von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 2000 mg pro Tag verabreicht, auch wenn Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit der Zielkrankheit des Patienten und des Verabreichungsweges auftreten werden. Bevorzugte Dosierungen werden oral zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 20 mg/kg, bevorzugter zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 2 mg/kg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
  • Die Verbindungen können mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, wie sterile Salzlösung oder ein anderes Medium, Wasser, Gelatine, ein Öl etc., kombiniert werden, um pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen zu bilden. Die Zusammensetzungen und/oder Verbindungen können allein oder in Kombination mit jedem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel etc. verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder multiplen Dosierungen erfolgen. Nützliche Träger umfassen feste, halb-feste oder flüssige Medien, einschließlich Wasser und nicht toxische orgArylsche Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen können in Form eines Pro-Pharmakons verwendet werden, das metabolisch zu der zu Grunde liegenden Verbindung durch den rezipierenden Wirt konvertiert sein kann. Eine breite Vielfalt von Pro-Pharmakon-Formulierungen sind in dem Fachgebiet bekannt.
  • Die Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form geliefert werden, einschließlich Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, harte Bonbons, Puder, Sprays, Cremes, Zäpfchen etc. Als solche können die Verbindungen, in pharmazeutisch akzeptabeln Dosierungseinheiten oder im ganzen, in eine breite Vielfalt an Behältern eingefügt werden. Zum Beispiel können Dosierungseinheiten in einer Vielfalt an Behältern, einschließlich Kapseln, Pillen etc., eingeführt werden.
  • Die Zusammensetzungen können vorteilhaftennreise kombiniert und/oder in Kombination mit anderen antiproliferativen therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoffen, die sich von den zu Grunde liegenden Verbindungen unterscheiden, verwendet werden. In vielen Fällen erhöht die Verabreichung in Verbindung mit den zu Grunde liegenden Zusammensetzungen die Wirksamkeit von solchen Wirkstoffen. Mustergültige antiproliferative Wirkstoffe umfassen Cyclophosphamid, Methotrexat, Adriamycin, Cisplatin, Daunomycin, Vincristin, Vinblastin, Vinarelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Tamoxifen, Flutamid, Hydroxyurea und Mischungen davon.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen finden auch in einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen Verwendung, einschließlich diagnostischer Untersuchungen. In bestimmten Untersuchungen und in in vivo Verteilungsstudien ist es wünschenswert, markierte Versionen der zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen zu verwenden, z. B. Radioligand-Verlagerungs-Untersuchungen. Dem gemäß können Verbindungen und Zusammensetzungen, die in der Erfindung verwendet werden, eine feststellbare Markiening umfassen, die spektroskopisch (z. B. fluoreszierend), radioaktiv etc. sein kann.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Illustration und nicht zur Einschränkung gegeben.
  • BEISPIELE
  • 1H NMR Spektren wurden mit einem Varian Gemini 400 MHz NMR Spektrometer aufgenommen. Wichtige Peaks sind tabellarisch angeordnet in der Reihenfolge: Menge (s, Singulet; d, Dublet; t, Triplet; q, Quartet; m, Multiplet), Kopplungskonstante(n) in Hertz, Anzahl von Protonen. Elektron-Ionisierungs (EI) Massenspektren wurden mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer aufgenommen. Fast Atom Bombardment (FAB) Massenspektroskopie wurde in einem VG analytical ZAB 2-SE Nochfeld-Massenspektrometer durchgeführt. Massenspektroskopie-Ergebnisse werden als Masse-Ladungs-Verhältnis dargestellt und der relative Ionen-Überschuss ist in Klammern dargestellt. Beispiel 1
    Figure 00300001
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid (3 g, 14,6 mmol), das in Pyridin (50 mL) bei 0°C unter Argon suspendiert wurde, wurde tropfenweise Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (2,38 mL, 16 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt und auf Zimmertemperatur aufgewärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 3 h gerührt. Das Volumen der Mischung wurde dann zu 10 mL unter reduziertem Druck verringert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Reaktion mit Wasser abgelöscht. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die orgArylschen Schichten wurden verbunden und mit Salzlake gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit CH2Cl2 eluiert wurde. Das Titelprodukt wurde als ein weißer Feststoff mit 63% Ertrag (3,4 g) erhalten. 1H NMR (CDCl3): 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,92 ppm (s, 6H). FAB m/z (relativer Überschuss): 367 (100%, M + H+), 135 (30%), 121 (25%). Anal. calcd. für C14H11F5N2O2S: C 45,95, H 3,03. N 7,65. Gefunden: C 45,83, N 2,99, N 7,62 Beispiel 2
    Figure 00310001
    3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,94 ppm (s, 6H). FAB m/z: 366 (100%, M+). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-(N,N-Dimethylamin)anilin ersetzt wurde. Beispiel 3
    Figure 00310002
    1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,21 ppm (s, 4H). FAB m/z: 381 (100%, M + H+). Anal. calcd. für C14N8F5NO4S: C 44,09, H 2,12, N 3,68, S 8,39. Gefunden: C 43,83, H 2,19, N 3,62, S 8,20. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Ethylendioxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 4
    Figure 00320001
    1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,97 ppm (s, 2H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Methylendioxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 5
    Figure 00320002
    1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,98 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H). EI, m/z: 383 (50, M+), 152 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Dimethoxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 6
    Figure 00330001
    2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Pentafluorphenyfsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,93 (s, 1H), 6,7–6,8 (m, 3H), 5,68 (bs, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI, m/z: 333 (20, M+), 138 (100). mp 118–120°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Nydroxy-4-Methoxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 7
    Figure 00330002
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (DMSO): 11,15 (broad s, 1H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,5 2,5 Hz, 1H), 6,94 ppm (dd, J = 8,8 1,5 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 3H). EI, m/z: 371 (20, M+), 140 (100). Anal. calcd. für C13H7HF6N1O3S1: C 42,06, H 1,90, N 3,77, S 8,64. Gefunden: C 42,19, N 1,83, N 3,70, S 8,60. Mp 118–119°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Fluor-p-Arylsidin ersetzt wurde. Beispiel 8
    Figure 00340001
    4-Methoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,83 ppm (s, 3H). EI, m/z: 353 (60, M+), 122 (100). M. p. 102–103°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-Methoxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 9
    Figure 00340002
    3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CD3OD): 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,2 Hz, 1H) 6,60 (dd, J = 1,3 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,52 ppm (dd, J = 2,4 Hz 8,3 Hz, 1H). EI, m/z: 339 (80, M+), 256 (50), 81 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-HydroxyAnilin ersetzt wurde. Beispiel 10
    Figure 00350001
    4-Hydroxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CD3OD): 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,65 ppm (d, J = 8,9 Hz, 2H). EI, m/z: 339 (30, M+). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-Hydroxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 11
    Figure 00350002
    1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85–6,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 ppm (s, 3H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Dimethylanyilin ersetzt wurde. Beispiel 12
    Figure 00360001
    4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 7,0 Hz, 7,3 Hz, 4H), 1,10 ppm (t, J = 7,2 Hz, 6H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-(N,N-Diethylamin)anilin ersetzt wurde. Beispiel 13
    Figure 00360002
    4-Amin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 ppm (d, J = 8,7 Hz, 2H). EI, m/z: 338 (7, M+), 107 (100), 80 (40). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 1,4-Diaminbenzol ersetzt wurde. Beispiel 14
    Figure 00370001
    Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13–7,2 (m, 3H), 7,0 ppm (s, 1H). EI, m/z: 323 (90, M+), 92 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch Aryllin ersetzt wurde. Beispiel 15
    Figure 00370002
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol. 1H NMR (CD3OD): 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H). EI, m/z: 364 (50, M + H+), 133 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Aminindazol ersetzt wurde. Beispiel 16
    Figure 00380001
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindol. 1N NMR (CDCl3): 8,2 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,3 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 ppm (s, 1H), 6,50 ppm (s, 1H). EI, m/z: 362 (M+), 131 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Aminindol ersetzt wurde. Beispiel 17
    Figure 00380002
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol. 4-(N,N-Dimethylamin)-1-(Pentafluorphenylsulfonamid)benzol (100 mg, 0,273 mmol) wurde in trockenem THF (2,5 mL) aufgelöst und zu dem System wurde unter N2 bei Zimmertemperatur eine 1 M Lösung von Lithium Bis(trimethylsilyl)amid (0,274 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 min gerührt, anschließend wurde Mel (65 mg, 0,028 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt durch HPLC gereinigt, wobei Kieselerde als die stationäre Phase verwendet und mit 20% EtOAc/Hex (v/v) eluiert wurde, um das Produkt als einen weißen Feststoff mit 60% Ertrag (62 mg) zu erhalten. EI m/z: 380 (35, M+), 149 (100). 1H NMR (CD3OD) 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H) 2,93 (s, 6H). Anal. calcd. für C15H13F5SO2N2: C 47,37, N 3,45, N 7,37. Gefunden: C 47,37, N 3,49, N 7,32. Beispiel 18
    Figure 00390001
    1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1-Hydroxy-2-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (250 mg, 0,678 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff suspendiert. Zu der Mischung wurde BBr3 als eine 1 M Lösung in CH2Cl2 (0,746 mmol, 1,1 eq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Eis (75 mL) gegossen und 3 mal mit 30 mL-Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die orgArylsche Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselerde gereinigt, wobei mit 30% (v/v) EtOAc/Hex eluiert wurde, um das Produkt als einen weißen Feststoff mit 41% Ertrag (98 mg) zu erhalten. 1H NMR (DMSO): 10,63 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,39 ppm (dd, J = 9 Hz 3 Hz, 1H). Beispiel 19
    Figure 00400001
    4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer gerührten Lösung von p-Phenetidin (0,100 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wurde Pentafluorphenyl Sulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, anschließend Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und mit 20% Ammoniumchlorid (2 x 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 x 20 mL) gewaschen. Die orgArylsche Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), und das Ethylacetat wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein rötlich-braunes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (3.1 Ethylacetat/Nexan) ergab die Titelverbindung (0,222 g, 83%). 1H NMR (CDCl3) 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,37 ppm (t, J = 7 Hz, 2H). IR (rein) 3000–3600, 1750 cm–1. EI m/z: 367 (M+), 154, 136.
  • Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 26 wurden durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch das geeignete Amin ersetzt wurde. Beispiel 20
    Figure 00400002
    3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3,5-Dimethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 6,91 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,72 ppm (s, 6H). Beispiel 21
    Figure 00410001
    3-Ethoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Ethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,56 ppm (t, J = 6 Hz, 3H). Beispiel 22
    Figure 00410002
    7-Nydroxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidnaphthalin. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 2-Amin-7- Hydroxynaphthalin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,88 ppm (q, J = 8 Hz, 1 N). Beispiel 23
    Figure 00420001
    3-Phenoxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Phenoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1h). Beispiel 24
    Figure 00420002
    3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispie! 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Methoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 1H). Beispiel 25
    Figure 00430001
    4-(1-Morpholin)-1-PentafluorphenylsulfonamidbenzoL. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 4-(1-Morpholin)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8 Hz, 4H), 3,15 ppm (t, J = 8 Hz, 4H). Beispiel 26
    Figure 00430002
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3,4,5-Trimethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,14 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,59 (s, 3H).
  • Beispiel 27
  • 1,3-Dimethoxy-2-Hydroxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol.
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol.
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydioxybenzol.
  • 1,2,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (269 mg, 0,65 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff suspendiert. Zu der Mischung wurde BBr3 als eine 1 M Lösung in CH2Cl2 (3,26 mmol, 5 eq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Eis (75 mL) gegossen und 3 mal mit 30 mL-Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, verdampft, und der Rückstand wurde der Chromatographie über Kieselerde ausgesetzt, wobei mit 30% (v/v) EtOAc/Hex etuiert wurde, um die drei Produkte zu erhalten. Die Verbindungen der Beispiele 28 und 29 wurden auf ähnliche Weise wie die oben beschriebene hergestellt, wobei mit dem Produkt von Beispiel 20 begonnen und es mit BBr3 behandelt wurde.
    Figure 00440001
    1,3-Dimethoxy-2-Hydioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 10,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,66 ppm (s, 6H).
    Figure 00440002
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 10,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,66 ppm (s, 3H).
    Figure 00450001
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 6,13 ppm (s, 2H). Beispiel 28
    Figure 00450002
    3-Hydroxy-5-Methoxy-l-Pentaffuorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 11,2 (s, 1 N), 9,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,63 (s, 3H). Beispiel 29
    Figure 00460001
    3,5-Dihydroxy-l-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 7,15 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,31 (s, 2H). Beispiel 30
    Figure 00460002
    2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol. Hergestellt durch Ausführung einer ähnlichen Prozedur wie der von Beispiel 18, wobei 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol durch das geeignete nichtsubstituierte Sulfonamid (Produkt von Beispiel 7) ersetzt wurde. 1H NMR (CDCL3): 6,97-6,94 (m, 2H), 6,89 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,35 ppm (t, J = 1 Hz). E) m/z: 385 (20, M+), 154 (100). Anal. calcd. für C14H9F6NO3: C 43,64, N 2,35, N 3,64. Gefunden: C 43,55, N 2,38, N 3,65. Beispiel 31
    Figure 00470001
    2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 ppm (s, 3H). EI m/z: 433 (35, M+), 202 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Brom-4-Methoxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 32
    Figure 00470002
    2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulforiamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI m/z (rel. Überschuss): 387 (10, M+), 156 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Chlor-4-Methoxyanilin ersetzt wurde. Beispiel 33
    Figure 00480001
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Hydrochlorid. 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (2 g, 5,5 mmol) wurde in 15 mL Diethyläther bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff aufgelöst. Gasförmiges HCl wurde für 5 min in die Reaktionsmischung gesprudelt. Die Mischung wurde gefiltert und der resultierende Feststoff zweimal mit 15 mL Portionen von eiskaltem Diethyläther gewaschen, um das Produkt als einen weißen Feststoff (1,89 g, 86% Ertrag) zu erhalten. 1H NMR (CD3OD): 7,62 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 3,28 ppm (s, 6H). FAB m/z: 367 (100%, M + H+), 135 (90%), 121 (45%). Anal. calcd. für C14H13ClF5N2O2S: C 41,79, N 3,01, N 6,97, S 7,95. Gefunden: C 41,71, H 3,05, N 7,01, S 7,96. Beispiel 34
    Figure 00480002
    3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Difluoranilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,13 (m, 3H), 6,91 ppm (m, 1H). EI m/z (relativer Überschuss): 359 (20), 128 (100). Anal. calcd. für C13H4F7NO2S: C 40,12, N 1,12, N 3,90. Gefunden: C 40,23, N 1,17, N 3,89. Beispiel 35
    Figure 00490001
    4-Trtftuormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-(Trifluormethoxy)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDC13) 7,18 ppm (m, 4H). EI. m/z (relativer Überschuss): 407 (20), 176 (100). Anal. calcd. für C13H5F8NO3S: C 38,34, N 1,24, N 3,44. Gefunden: C 38,33, H 1,30, N 3,43. Beispiel 36
    Figure 00490002
    2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-DimethyL-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Amin-2-Chlorpyridin ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO-d6): 8,18 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,75, 2,89 Hz, 1H), 7,50 ppm (d, J = 8,75 Hz, 1H). EI m/z 358 (20, M+), 127 (1.00). Anal. calcd. für C11H4ClF5N2O2S: C 36,83, H 1,12, N 7,81, S 8,94, Cl 9,90. Gefunden: C 37,00, H 1,16, N 7,78, S 8,98, Cl 10,01. Weiße Kristalle mit M. P. 144–145°C. Beispiel 37
    Figure 00500001
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-(N-(5-Hydroxypentyl)-Penfafluorphenylsulfonamid)benzol. N-(5-Hydroxypentyl)-2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Aminbenzol wurde durch reduktive Aminierung von 5-Amin-2-Methoxy Phenol mit Glutardialdehyd mit NaBH4 in MeOH hergestellt. 2-Hydroxy-1-MethoxY-4-(N-(5-Hydroxypentyl)-Pentafluorphenyisulfonamid)benzol wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-l,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch N-(5-Hydroxypentyl)-2-Hydroxy-l-Methoxy-4-Aminbenzol ersetzt wurde. 1H NMR (CDC13): 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,59, 2,48 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,7 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 1,5 ppm (m, 6H). Anal. calcd. für C18H18F5NO5S: C 47,47, N 3,98, N 3,08, S 7,04. Gefunden: C 47,47, H 4,04, N 3,11, S 6,97. Weiße Kristalle mit M. P. = 118°C. Beispiel 38
    Figure 00500002
    4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 46 hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-t-Butoxyanilin ersetzt wurde 4-t-Butoxyanilin wurde mittels der Methode von Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065) hergestellt. 1H NMR (CDCl3): d 7,07 (m, 2), 6,92 (m, 2), 6,88 (m, 1), 1,31 (s, 9). MS (EI): m/z 395 (1, M+), 339 (28), 108 (100). Anal. calcd. für C16H14F5NO3S: C 48,61, H 3,57, N 3,54, S 8,11. Gefunden: C 48,53, H 3,60, N 3,50, S 8,02. Beispiel 39
    Figure 00510001
    1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 6 mit N-Bromsuccinimid in Dichlormethan hergestellt. 1H NMR (CDCl3) 7,28 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,89 ppm (s, 3H). EI, m/z (relativer Überschuss): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anal. calcd. für C13H8BrF5NO4S: C 34,84, N 1,57, N 3,13, S 7,15. Gefunden: C 34,75, N 1,60, N 3,07, S 7,08. Beispiel 40
    Figure 00510002
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 6 mit N-Bromsuccinimid in Dichlormethan hergestellt. 1H NMR (CDCl3) 7,28 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI, m/z (relative Menge/Überfluss): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anal. calcd. für C13H8BrF5NO4S: C 34,84, N 1,57, N 3,13, S 7,15. Gefunden: C 34,84, N 1,57, N 3,05, S 7,06. Beispiel 41
    Figure 00520001
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 7 mit Bromwasser hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,49 (d, J = 11,72 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 ppm (s, 3H). EI m/z: 449 (20, M+), 451 (20), 228 (100), 230 (100). Anal. calcd. für C13H6BrF6NO3S: C 34,69, N 1,34, N 3,11, S 7,12, Br 17,75. Gefunden: C 34,76, H 1,29, N 3,05, S 7,12, Br 17,68. Weiße Kristalle mit M. P. = 109°C. Beispiel 42
    Figure 00520002
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Natriumsalz. Die Verbindung wurde durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 6 mit einer äquimolaren Menge von 1 N NaOH(aq) hergestellt. Die Mischung wurde dann lyophilisiert und der Rückstand von Ethylacetat/Äther rekristallisiert. 1H NMR (DMSO) 8,40 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,62 ppm (s, 3H). Anal. catcd. für C13H7F5NNaO4S: C 39,91, H 1,80, N 3,58, Na 5,88, S 8,19. Gefunden: C 39,79, H 1,86, N 3,50, Na 5,78, S 8,07. Beispiel 43
    Figure 00530001
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Kaliumsatz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 42 hergestellt, wobei 1 N NaOH durch 1 N KOH ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 8,30 (br s, 1 H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,61 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13H5F5KNO4S: C 38,33, N 1,73, N 3,44, S 7,87. Gefunden: C 38,09, H 1,79, N 3,39, S 7,97.
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Beispiel 44
    Figure 00560001
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Kaliumsalz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 43 hergestellt, wobei die Verbindung von Beispiel 6 durch Beispiel 7 ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 6,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,68 ppm (s, 3H). Anal. cafcd. für C13H6F6KNO3S: C 38,15, H 1,48, N 3,42, S 7,83. Gefunden: C 38,09, H 1,51, N 3,35, S 7,73. M. P. = 202–205°C. Beispiel 45
    Figure 00560002
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Natriumsalz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 44 hergestellt, wobei 1 N KOH durch 1 N NaOH ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 6,80 (t, J = 10 HNz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13N6F6NNaO3S: C 39,71, N 1,54, N 3,56, Na 5,85, S 8,15. Gefunden: C 39,56, H 1,62, N 3,49, Na 5,88, S 8,08. M. P. > 250°C. Beispiel 46
    Figure 00570001
    3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von Pentafluorphenytsulfonyl Chlorid (0,15 mL, 1,00 mmol) in MeON (4 mL) wurde 3-Chloranilin (260 g, 2,04 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und dann durch einen Silika-Gel-Stopfen gefiltert. Das Filtrat wurde konzentruiert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das auf chromatographischen Wege 265 mg (74%) des Produkts lieferte. 1H NMR (CDC13): d 7,28–7,24 (m, 1H), 7,21–7,17 (m, 2H), 7,10–7,08 (m, 1H), 7,07 (s, 1H). MS (EI): m/z 357 (42, M+), 258 (76), 126 (87), 99 (100) Anal. catcd. für C12H5ClFSNO2S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Gefunden: C 40,18, H 1,35, N 3,84, S 8,90. Beispiel 47
    Figure 00570002
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4- Chloranilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): d 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 2H). MS (EI): m/z 357 (27, M+), 258 (38), 126 (100), 99 (85). Anal. calcd. für C12N5ClF5NO2S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Gefunden: C 40,19, N 1,37, N 3,87, S 8,88. Beispiel 48
    Figure 00580001
    3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 3-Nitroanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): d 8,14 (s, 1H), 8,06–8,03 (m, 2H), 7,66–7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). MS (EI): m/z 368 (54, M+), 137 (70), 91 (100). Anal. calcd. für C12N5F5N2O4S: C 39,14, H 1,37, N 7,61, S 8,71. Gefunden: C 39,39, H 1,45, N 7,46, S 8,58. Beispiel 49
    Figure 00580002
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-Trifluormethylbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-Methoxy-3-Trifluormethylanilin ersetzt wurde, das durch die Hydrierung der entsprechenden Nitro-Verbindung erzielt wurde. Weißer Feststoff, mp 121–123°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,43–7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 1H), 3,88 (s, 3H). MS (EI): m/z 421 (16, M+), 190 (100). Anal. calcd. für C14N7F8No3S: C 39,92, N 1,67, N 3,32, S 7,61. Gefunden: C 40,17, H 1,68, N 3,28, S 7,67. Beispiel 50
    Figure 00590001
    4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (448 mg, 1,27 mmol) in THF (3 mL) wurde Triphenylphosphin (333 mg, 127 mmol) und Allylalkohol (0,09 mL, 1,27 mmol) hinzugefügt. Diethylazodicarboxylat (0,20 mL, 1,27 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei RT gerührt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes NaCl (10 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 x 10 mL) extrahiert. Die kombinierten orgArylschen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3 (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Blitzchromatographie (25 : 25 : 1/Hexane : CH2Cl2 : EtOAc) lieferte 451 mg (90%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 59–60°C. 1H NMR (CDC13): d 7,06 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,3, 2H) 3,80 (s, 3H). MS (EI): m/z 393 (33, M+), 162 (100), 134 (66). Anal. calcd. für C16H11F5NO3S: C 48,98, N 2,83, N 3,57, S 8,17. Gefunden: C 49,13, N 3,15, N 3,63, S 8,15. Beispiel 51
    Figure 00600001
    1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 50 beschriebenen hergestellt, wobei Allylalkohol durch 3-Buten-1-ol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 64–66°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,10–5,04 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (q, J = 6,9, 2H). MS (EI): m/z 407 (13, M+), 366 (24), 135 (100). Anal. calcd. für C17N14F5NO3S: C 50,13, N 3,46, N 3,44, S 7,87. Gefunden: C 50,25, N 3,51, N 3,43, S 7,81. Beispiel 52
    Figure 00600002
    4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 50 beschriebenen hergestellt, wobei Allylalkohol durch 4-Penten-1-ol ersetzt wurde. Niedrig schmelzender, halbfester Stoff. 1H NMR (CDC13): d 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,02–4,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,04, 2H), 2,11 (q, J = 6,9, 2H), 1,60 (Pentet, J = 7,3, 2H). MS (EI): m/z 421 (30, M+), 190 (100). Anal. calcd. für C18N16F5NO3S: C 51,31, H 3,83, N 3,32, S 7,61. Gefunden: C 51,44, H 3,89, N 3,38, S 7,54. Beispiel 53
    Figure 00610001
    1-(N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid)4-Methoxybenzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol (101 mg, 0,26 mmol) in Aceton : Wasser (8 : 1, 1 mL) bei RT wurde N-Methylmorpholin N-oxid (34,0 mg, 0,29 mmol) und OsO4 (0,10 mL von 0,16 M Lösung in H2O, 1,60 x 10–2 mmol) hinzugefügf. Nachdem bei RT für 18 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem NaHSO3 (5 mL) behandelt und man ließ es bei RT rühren. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes NaHSO3 (5 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 x 10 mL) extrahiert. Die kombinierten orgArylschen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Blitzchromatographie (1 : 1, 1 : 2/Hexane : EtOAc) lieferte 90 mg (83%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 130–131°C. 1H NMR (CDC13): d 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90–3,65 (m, 5H). Anal. calcd. für C16N13F5NO5S: C 45,08, N 3,07, N 3,29, S 7,52. Gefunden: C 45,09, N 3,33, N 3,27, S 7,46. Beispiel 54
    Figure 00610002
    1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 53 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol durch 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 126–128°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78–3,73 (m, 1H), 3,64 (dd, 1, J = 2,0, 10,7, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3, 11,2, 1H), 2,67 (bs, 1 H), 1,92 (bs, 1H), 1,62 (m, 2H). Beispiel 55
    Figure 00620001
    1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 53 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol durch 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafuorphenylsulfonamid)benzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 116-118°C. 1H NMR (CDC13): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 7,5, 10,8, 1H), 1,90 (bs, 2H), 1,66–1,49 (m, 4H). Anal. catcd. für C18N18F5NO5S: C 47,48, N 3,98, N 3,08, S 7,04. Gefunden: C 47,58, N 3,95, N 3,06, S 6,95. Beispiel 56
    Figure 00630001
    1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Zu einer Lösung von 1-(N-(3-Butenyt)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol (410 mg, 1,01 mmol) in THF (6,5 mL) bei –78°C wurde hinzugefügt BH3.THF (1,00 mL von einer 1 M Lösung in THF, 1,00 mmol). Nachdem bei –78°C für 1 h und bei 0°C für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 mL) und Natriumperborat (513 mg, 5,14 mmol) behandelt. Nachdem bei RT für 2 h Berührt wurde, wurde die Mischung auf H2O (20 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 x 15 mL) extrahiert. Die kombinierten orgArylschen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl (20 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Chromatographie (2 : 1/Hexane : EtOAc) lieferte 270 mg (64%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 88–90°C. 1H NMR (CDC13): d 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,0, 2H), 1,63–1,55 (m, 5H), 1,50 (bs, 1H). Anat. calcd. für C17H16F5NO4S: C 48,00, N 3,79, N 3,29, S 7,54. Gefunden: C 48,08, H 3,76, N 3,34, S 7,46. Beispiel 57
    Figure 00630002
    4-Methoxy-1-(N-(5-Nydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 56 beschriebenen hergestellt, wobei 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol durch 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 96-97°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,8, 2H), 3,62 (t, J = 6,4, 2H), 1,58–1,43 (m, 6H). Anal. calcd. für C18H18F5NO4S: C 49,20, N 4,13, N 3,19, S 7,30. Gefunden: C 49,11, N 4,09, N 3,14, S 7,19. Beispiel 58
    Figure 00640001
    4-Methoxy-3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-Methoxy-3-Nitroanilin ersetzt wurde, das durch die Methode von Norris (Aust. J. Chem. 1971, 24, 1449) hergestellt wurde. Orange-gelber Feststoff, mp 95–97°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,64 (d, J = 2,7, 1H), 7,51 (dd, J = 2,7, 9,0, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0, 1H), 3,95 (s, 3H). Anal. calcd. für C13N7F5N2O5S: C 39,21, N 1,77, N 7,03, S 8,05. Gefunden: C 39,19, H 1,73, N 6,97, S 7,95. Beispiel 59
    Figure 00640002
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (627 mg, 1,58 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde 10% Pd/C (51 mg) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas bei 1 atm Druck Berührt. Nach 14 h wurde die Mischung durch ein Celit-Kissen gegeben und das Filtrat wurde konzentriert, um einen festen Rückstand zu geben. Silika-Gel-Chromatographie (2 : 1, 1 : 1/Hexane : EtOAc) lieferte 542 mg (93%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 142–143°C. 1H NMR (DMSO-d6): 10,64 (s, 1), 6,68 (d, J = 8,4, 1H), 6,44 (d, J = 2,1, 1H), 6,30 (d, J = 2,1, 8,4, 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). Anal. calcd. für C13H9F5N2O3S: C 42,40, H 2,46, N 7,61, S 8,71. Gefunden: C 42,29, H 2,36, N 7,52, S 8,60. Beispiel 60
    Figure 00650001
    4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (203 mg, 0,763 mmol) in MeOH (4 mL) wurde 4-Butoxyanilin (0,26 mL, 1,53 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf 1 M HCl (15 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 x 10 mL) extiahiert. Die kombinierten orgArylschen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Blitzchromatographie (25 : 25 : 1/Hexane : CH2Cl2 : EtOAc) lieferte 189 mg (63%) des Produkts. 1H NMR (CDCl3): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,5, 2H) 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5, 2H). MS (EI): m/z 395 (30, M+), 164 (35), 108 (100). Anal. calcd. für C16H14F5NO3S: C 48,61, N 3,57, N 3,54, S 8,11. Gefunden: C 48,54, N 3,53, N 3,50, S 8,02. Beispiel 61
    Figure 00660001
    1-Pentaftuorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispie! 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Phenoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 7,36–7,30 (m, 2H), 7,15–7,10 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,98–6,90 (m, 4H). MS (EI): m/z 415 (32, M+), 184 (100), 77 (66). Anal. calcd. für C18N10F5NO3S: C 52,05, N 2,43, N 3,27, S 7,72. Gefunden: C 51,78, N 2,45, N 3,25, S 7,53. Beispiel 62
    Figure 00660002
    4-Benzyloxy-1-Pentaftuorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Benzyloxyanilin ersetzt wurde. 4-Benzyloxyanilin wurde von dem kommerziell verfügbaren Hydrochloridsalz durch Behandlung mit wasserhaltiger NaOH erzielt. 1H NMR (CDCl3): 7,38–7,37 (m, 4H), 7,36–7,32 (m, 1H), 7,10–7,08 (m, 2H), 7,91–7,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,01 (s, 1H). MS (EI): m/z 429 (19, M+), 91 (100). Anal. calcd. für C19H12F5NO3S: C 53,14, N 2,82, N 3,26, S 7,45. Gefunden: C 53,07, N 2,78, N 3,21, S 7,35. Beispiel 63
    Figure 00670001
    4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-(Methylmercapto)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 2,44 (s, 3H). MS (EI): m/z 369 (24, M+), 138 (100), 77 (66). Anal. calcd. für C13H8F5NO2S2: C 42,28, N 2,18, N 3,79, S 17,36. Gefunden: C 42,20, N 2,21, N 3,72, S 17,28. Beispiel 64
    Figure 00670002
    2-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-ButoxyANIlin durch o- Anisidin ersetztwurde. 1H NMR (CDCl3): d 7,54 (dd, J = 1,5, 8,0, 1H), 7,13 (dt, J = 1,5, 8,0, 1H), 6,94 (dt, J = 1,2, 8,0, 1H), 6,84 (dd, J = 1,2, 8,0 1H), 3,79 (s, 3H). MS (EI): m/z 353 (82, M+), 122 (100), 94 (95). Anal. calcd. für C13H8F5No3S: C 44,19, N 2,28, N 3,97, S 9,06. Gefunden: C 44,10, H 2,26, N 3,92, S 9,03. Beispiel 65
    Figure 00680001
    4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Allyloxyanilin ersetzt wurde. 4-Allyloxyanilin wurde mittels der Methode von Butera hergestellt (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). 1H NMR (CDCl3): 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,04–5,94 (m, 1H), 5,30–5,34 (m, 1H), 5,29–5,25 (m, 1H), 4,48–4,46 (m, 2H). MS (EI): m/z 379 (11, M+), 148 (32), 41 (100). Anal. calcd. für C15H10F5NO3S: C 47,50, N 2,66, N 3,96, S 8,45. Gefunden: C 47,53, H 2,68, N 3,62, S 8,37. Beispiel 66
    Figure 00690001
    1-Pentafluorphenytsulfonamid-4-Propoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Propoxyanilin ersetzt wurde. 4-Propoxyanilin wurde durch katalytische Hydrierung von 4-Allyloxynitrobenzol erzielt. 4-Allyloxynitrobenzol wurde mittels der Methode von Butera hergestellt (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). 1H NMR (CDC13): 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4, 3H). MS (Et): m/z 381 (20, M+), 150 (40), 108 (100). Anal. calcd. für C15H12F5NO3S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Gefunden: C 47,01, H 3,20, N 3,61, S 8,31. Beispiel 67
    Figure 00690002
    4-(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Isopropoxyanilin ersetzt wurde. 4-Isopropoxyanilin wurde von 4-Fluornitrobenzol in Analogie zu der Methode von Day hergestellt (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). 1H NMR (CDCl3): 7,08 (m, 2H), 7,00 (s, 1 H), 6,81 (m, 2H), 4,48 (Neptet, J = 6,1, 1H), 1,30 (d, J = 6,04, 6H). MS (EI): m/z 381 (7, M+), 339 (8), 108 (100). Anal. calcd. für C15N12F5NO3S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Gefunden: C 47,08, N 3,18, N 3,60, S 8,34. Beispiel 68
    Figure 00700001
    1-Pentafluorphenytsulfonyloxybenzol. Zu einer gerührten Lösung von Phenol (0,068 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wird Pentafluorphenytsulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt, mit 20% Ammoniumchlorid (2 x 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 x 20 mL) gewaschen. Die orgArylsche Schicht wird getrocknet (Natriumsulfil), und das Ethylacetat unter Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (311 Ethylacetat 1 Hexan) ergibt die Titelverbindung. Beispiel 69
    Figure 00700002
    1-Pentafluorphenylsulfonylindol. Zu einer gerührten Lösung von Indol (0,085 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wird Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt, mit 20% Ammoniumchlorid (2 x 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 x 20 mL) gewaschen. Die orgArylsche Schicht wird getrocknet (Natriumsulfat), und das Ethylacetat unter Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (3/1 Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung. Beispiel 70
    Figure 00710001
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol. Zu 3-Fluor-p-Arylsidin (3 g, 21,2 mmol), das in THF (50 mL) mit Pyridin (1,84 g, 23,3 mmol) bei 0°C unter Argon suspendiert wurde, wird tropfenweise Pentafluorphenylsulfinyl Chlorid (5,3 g, 21,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 30 min bei 0°C gerührt und es wird ihr ermöglicht, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und es folgt TLC. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und die Reaktion mit Wasser abgelöscht. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die orgArylschen Schichten werden verbunden und mit Salzlake und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben. Beispiel 71
    Figure 00720001
    2-Aryllin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin. Zu einer Lösung von Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (863 mg, 3,24 mmol) in Pyridin (9 mL) bei RT wurde 3-Amin-2-Analinpyridin (600 mg, 3,24 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT über Nacht gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 1 M HCl (50 mL) und CH2Cl2 (50 mL) aufgeteilt. Die orgArylsche Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, dass durch MPLC gereinigt wurde, um 377 mg (28%) des Produkts als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 8,50 (bs, 1H), 7,80 (d, J = 5,1, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (t, J = 8,0, 2H), 7,25 (d, J = 8,0, 2H), 7,11 (t, J = 7,3, 1H), 6,80 (dd, J = 5,6, 7,7, 1H), 4,20 (bs, 1H). MS (FAB): m/z 438 (M + Na), 416 (M + H).
  • Beispiel 72
  • 4-[3H]-1-Fluor-2-Methoxy-5-Penfafluorsulfonamidbenzol. Eine Lösung von 1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (27,8 mg, 0,058 mmol; hergestellt in Beispiel 41) in Ethylacetat (2 mL) wurde mit 100 mg von 10% Palladium auf Kohle behandelt. Die Luft in dem Reaktionsgefäß wurde entfernt und durch Tritium-Gas ersetzt. Nach 2 h Umrühren bei Zimmertemperatur wurde der Katalysator gefiltert, das Lösungsmittet wurde verdampft und das Rohprodukt durch preparative Dünnschichtchromatographie (TLC) gereinigt, wobei Dichlormethan als Eluent verwendet wurde. Die Reinheit der Probe wurde durch HPLC charakterisiert, wobei eine Microsorb Kieselerde (250 x 4,6 mm) 5 mm Säule und 15% Ethylacetat/Nexan als mobile Phase verwendet wurde. Die Elution von Material wurde durch die Verwendung eines UV Detektors bei 254 nm und eines Beta Ram Detektors ermittelt. Es wurde festgestellt, dass die chemische Reinheit dieses Materials 100% ist, und die radiochemische Reinheit war 99,3%. Die spezifische Aktivität dieses Materials war Ci/mmol.
  • Beispiel 73
  • Verbindungen werden nach ihrer Fähigkeit bewertet, in vitro das Wachstum von HeLa Zellen zu hemmen, die eine unsterbliche Zellenlinie darstellen, die von einem menschlichen Hals-Karzinom stammen, die im allgemeinen verwendet werden, um die Zytotoxizität von potentiellen therapeutischen Wirkstoffen zu bewerten. Die folgenden Daten reflektieren die Zytotoxizität ausgewählter Beispiele der vorliegenden Erfindung.
  • Die angegebenen Werte stellen die Konzentration der Testverbindung dar, die erforderlich ist, um zu 50% das Auffassungsvermögen von Alamar Blue (Biosource International, Camarillo, CA) durch HeLa Zeltkulturen zu hemmen, was in direkter Wechselbeziehung mit dem gesamten Stand des Zeltmetabolismus in der Kultur steht und im allgemeinen als ein geeigneter Anzeiger von Zeltwachstum akzeptiert ist. Der Test wurde entsprechend der Methode von S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-224 durchgeführt. Die folgenden ausgewählten Beispiele zeigen starke zytotoxische Aktivität in dieser Untersuchung, wobei IC50 Werte von weniger als 0,05 μM bis zu 10 μM reichen.
    Verbindung IC 50 (μM)
    Beispiel 1 < 0 05
    Beispiel 2 0,15
    Beispiel 3 1,5
    Beispiel 4 10
    Beispiel 6 < 0,05
    Beispiel 7 < 0,05
    Beispiel 8 < 0,05
    Beispiel 9 1
    Beispiel 12 0,15
    Beispiel 15 1
    Beispiel 17 10
    Beispiel 25 10
    Beispiel 30 1,5
    Beispiel 31 0,5
    Beispiel 32 0,1

Claims (42)

  1. Verwendung einer Verbindung nach Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch einen abnormal hohen oder ungewünscht hohen Grad an Zeltproliferation gekennzeichnet ist, was Krebs oder Schuppenflechte ist, wobei Formel 1 ist:
    Figure 00740001
    wobei: Y für -S(O)- oder -S(O)2- steht; und Z für -NR1R2 oder -OR3 steht, wobei R1 und R2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, wobei R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00750001
    einen Substituenten zu geben, wobei E eine Bindung, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen darstellt, und der von R1, E, R2 und dem Stickstoffatom gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst; und wobei R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist.
  2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung nach Formel 1, Y ist SO2 und Z ist -NR1R2, wobei R2 optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl ist.
  3. Die Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, R2 optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Pyridyl ist, und es keine Verbindungsgruppe E zwischen R1 und R2 gibt.
  4. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 substituiertes Phenyl ist, wobei die zahlenmäßig sich zwischen eins und vier bewegenden Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, optional mit einem oder zwei (C1-C6)Alkyl substituiertem Amin, optional substituiertem Arylamin, optional substituiertem Heteroarylamin, optional substituiertem Phenoxy und Halogen.
  5. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei R1 Wasserstoff und R2 substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Amin, (C1-C6)Alkylamin und Di(C1-C6)Alkylamin, und an einer oder mehreren der Positionen 3- und 4- des Phenyl-Rings in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe angeordnet sind.
  6. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 Wasserstoff ist und R2 in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an den Positionen 3- und 4- substituiertes Phenyl mit einem zweiwertigen Teil ist, der zusammen mit den Kohlenstoftatomen 3- und 4-des Phenyl-Rings einen 5- oder 6- gliedrigen Ring bildet.
  7. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei der zweiwertige Teil -OCH2CH2O-, OCH2O-, -C=CNH- oder -C=NNH- ist.
  8. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei R1 Wasserstoff ist und die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amin, (C1-C6)Alkylamin und Di(C1-C6)Alkylamin.
  9. Die Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amin und Dimethylamin.
  10. Die Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Substituenten von R2 an einer oder mehreren der Positionen 3- und 4- des Phenyl-Rings in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe sind.
  11. Die Verwendung nach Anspruch 10, wobei R2 monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl ist.
  12. Die Verwendung nach Anspruch 8, wobei R2 ein trisubstituiertes Phenyl ist.
  13. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung nach Formel 1 Y für SO2 steht und Z für -NR1R2 steht, wobei R' Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist und R2 eine unsubstituierte oder optional substituierte Naphthyl-Gruppe ist.
  14. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei R2 eine durch Phenoxy oder optional substituiertem Phenoxy substituierte Phenyl-Gruppe ist.
  15. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei R2 ein durch eine heterozyklische Gruppe an der 4- Position in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe substituierter Phenyl-Ring ist.
  16. Die Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 kovalent zu einem Teil verbunden sind, der mit dem Stickstoffatom von NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bildet.
  17. Die Verwendung nach Anspruch 16, wobei R1 eine -CH=CH- Gruppe ist, die in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe mit der 2- Position der R2 Phenyl-Gruppe verbunden ist, ein optional substituiertes Indol bildend.
  18. Die Verwendung nach Anspruch 16, wobei R1 eine -(CH2)3- Gruppe ist, die in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe mit der 2- Position der R2 Phenyl-Gruppe verbunden ist, ein optional substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin bildend.
  19. Die Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 ein optional substituiertes (C2-C10)Alkyl oder optional substituiertes (C2-C6)Heteroalkyl ist.
  20. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung gewählt ist aus: 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol , 3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Amin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol, 5-Pentafluorphenylsulfonamidindol, 4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol, 4-(N,N-Dimethylamin)-1-(Pentafluorphenylsulfonamid)benzol, 1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 7-Hydroxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidnaphthalin, 3-Phenoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4(Morpholin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol, 2-Hydroxy-1,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol, 1,3-Dimethoxy-2-Hydroxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol, 3-Hydroxy-5-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol, 2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Chlorhydrat, 3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin, 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-[N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid]benzol, 4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; Natriumsalz, 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; Kaliumsalz, 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; Natriumsalz, 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; Kaliumsalz, 3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-Trifluormethylbenzol, 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol, 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol, 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol, 1-(N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol, 1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol, 1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol, 1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol, 4-Methoxy-1-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol, 4-Methoxy-3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol, 4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol, 4-(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 1-Pentafluorphenylsulfonyloxybenzol, 1-Pentafluorphenylsulfonylindol, 1-Pentafluorphenylsulfonyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 2-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin, 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfinamid, 4-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, und 2-Anilin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyrtdin.
  21. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ist: 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz; oder 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsatz.
  22. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Wachstum der Zielzelle gehemmt wird, indem besagte Zelle mit einer effektiven Menge der Verbindung nach Formel 1 in Kontakt gebracht wird.
  23. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der proliferative Krankheitszustand Krebs oder ein krebsartiger Zustand ist.
  24. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der proliferative Krankheitszustand Schuppenflechte ist.
  25. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Medikament für orale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung vorgesehen ist.
  26. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Medikament für eine Verabreichung in Verbindung mit einer therapeutisch effektiven Menge eines antineoproliferativen, chemotherapeutischen oder zytotoxischen Mittels vorgesehen ist, das nicht durch die Formel 1 repräsentiert wird.
  27. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung als ein Pro-Pharmakon zu verabreichen ist.
  28. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei die Verbindung mit einem zielenden Molekül verbunden ist, das die Verbindung vorzugsweise zu einer angezielten Zelle führt.
  29. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung nach Formel 1 eine Verbindung nach Formel II oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung von krebsartigem Zeltwachstum ist, wobei Formel II ist
    Figure 00810001
    wobei: Y ist -S(O)- oder -S(O2)-; und Z ist -NR1R2, wobei R2 eine optional substituierte Aryl- oder Heteroarylgnippe ist, und R1 gewählt ist aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroanloxy-(C1-C4)Alkyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, wobei R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00830001
    einen Substituenten zu geben, wobei E eine Bindung, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen darstellt, und der von R1, E, R2 und dem Stickstoff gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst; unter der Bedingung, dass: in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 eine substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist; in, dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 ein aus 1-Naphthyl, 5-Chinolyl oder 4-Pyridyl gewähltes Ringsystem ist, R1 entweder kein Wasserstoff ist oder R2 durch wenigstens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist; in dem Fall, dass Y -S(O2), R2 Phenyl und R1 eine Propyleneinheit ist, die an den Stickstoff von -NR1R2- in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an der 2-Position des Phenyl-Rings angebunden ist, um ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-System zu bilden, und einer oder mehr der verbleibenden Valenzen an dem derart gebildeten bizyklischen System mit wenigstens einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist; in dem Fall, dass Y -S(O2)- ist und R2 mit 3-(1-Hydroxyehtyl), 3-Dimethylamin, 4-Dimethylamin, 4-Phenyl, 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-Diethylaminmethyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 2-(1-Pyrrolyl) oder 2-Methoxy-4-(1-Morpholin) substituiertes Phenyl ist, R1 entweder kein Wasserstoff ist oder wenn R1 Wasserstoff ist, ist einer oder sind mehr der verbleibenden Valenzen an dem Phenyl-Ring von R2 mit einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert; in dem Fall, dass Y -S(O2)- ist und R2 2-Methylbenzothiazol-5-yl, 6-Hydroxy-4-Methyl-Pyrimidin-2-yl, 3-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 5-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 4-Carboethoxy-1-Phenylpyrazol-5-yl, 3-Methylpyrazol-5-yl, 4-Chlor-2-Methylthiopyrimidin-6-yl, 2-Trifluormethyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-Naphthyl, 4-Methylthiazol-2-yl, 6,7-Dihydroindan-5-yl, 7-Chlor-5-Methyl-1,8-Naphthyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-1,8-Naphthyridin-2-yl oder 3-Cyanopyrazol-4-yl ist, R1 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
  30. Die Verwendung nach Anspruch 29, wobei R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, Y -S(O2)- ist und es keine Verbindungsgruppe E zwischen R1 und R2 gibt.
  31. Die Verwendung nach Anspruch 30, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 substituiertes Phenyl ist, wobei die zahlenmäßig sich zwischen eins und vier bewegenden Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, optional mit einem oder zwei (C1-C6)Alkyl substituiertem Amin, optional substituiertem Arylamin, optional substituiertem Heteroarylamin, optional substituiertem Phenoxy und Halogen.
  32. Die Verwendung nach Anspruch 31, wobei R1 Wasserstoff und R2 substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Amin, (C1-C6)Alkylamin und Di(C1-C6)Alkylamin, und an einer oder mehreren der Positionen 3- und 4- des Phenyl-Rings in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe angeordnet sind.
  33. Die Verwendung nach Anspruch 29, wobei R1 Wasserstoff und R2 in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an den Positionen 3- und 4- substituiertes Phenyl mit einem zweiwertigen Teil ist, der zusammen mit den Kohlenstoffatomen 3- und 4-des Phenyl-Rings einen 5- oder 6- gliedrigen Ring bildet.
  34. Die Verwendung nach Anspruch 33, wobei der zweiwertige Teil -C=CNH- oder C=NNH- ist.
  35. Die Verwendung nach Anspruch 29, wobei R1 Wasserstoff ist und die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amin, (C1-C6)Alkylamin und Di(C1-C6)Alkylamin.
  36. Die Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amin und Dimethylamin.
  37. Die Verwendung nach Anspruch 36, wobei die Substituenten von R2 an einer oder mehreren der Positionen 3- und 4- des Phenyl-Rings in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe sind.
  38. Die Verwendung nach Anspruch 37, wobei R2 monosubstituiertes, disubstituiertes oder trisubstituiertes Phenyl ist.
  39. Die Verwendung nach Anspruch 30, wobei R2 ein durch eine heterozyklische Gruppe an der 4- Position in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe substituierter Phenyl-Ring ist.
  40. Die Verwendung nach Anspruch 29, wobei R1 und R2 kovalent zu einem Teil verbunden sind, der mit dem Stickstoffatom von NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bildet.
  41. Die Verwendung nach Anspruch 40, wobei R1 eine -CH=CH- Gruppe ist, die in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe mit der 2- Position der R2 Phenyl-Gruppe verbunden ist, ein optional substituiertes Indol bildend.
  42. Die Verwendung nach Anspruch 40, wobei R1 eine -(CH2)3- Gruppe ist, die in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe mit der 2- Position der R2 Phenyl-Gruppe verbunden ist, ein optional substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin bildend.
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