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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zum Anfertigen eines injizierbaren Präparates
und auf eine Vorrichtung zum Durchführen des Verfahrens.
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Es ist bekannt, dass injizierbare
Formen sofort bioverfügbar
sind und eine mögliche
Art der passiven Verabreichung an den Patienten, sowie eine ideale
Art der Behandlung in Notfällen
darstellen.
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Ein anderer wichtiger Grund für die Entwicklung
von parenteralen Formen der Verabreichung ist die Verwendung von
aktiven Prinzipien (PA), die bei einer oralen Verabreichung deutlich
verschlechtert und/oder nicht absorbiert werden.
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Unter diesen aktiven Prinzipien,
die aus verschiedenen Gründen
eine injzierbare Form erfordern, befinden sich zahlreiche Produkte,
die im wässrigen Medium
instabil sind, und zwar sowohl in Form einer Lösung, als auch in Form einer
Suspension oder einer Dispersion.
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Um eine mögliche Hydrolyse und alle möglichen
physikalischen oder chemischen Probleme zu vermeiden, die mit einer
flüssigen
Zubereitung zusammenhängen
(Ausfällung,
Aggregation, Adsorption, Kristallisation, ...) wird häufig eine
Form der Zubereitung verwendet, in der die aktiven Prinzipien in
einer festen, getrockneten oder gelösten Form konserviert werden.
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Die Anfertigung der flüssigen Form,
die für die
Injektion notwendig ist, findet daher unmittelbar kurz vor der Injektion
statt.
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Diese Anfertigung besteht darin,
die Trockenmasse mit der flüssigen
Lösung
oder der Suspension der aktiven Prinzipien zu hydrieren.
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Traditionell erfolgt dieser Arbeitsgang
in einem versiegelten Flakon, welcher die Trockenmasse enthält. Die
Flüssigkeit
wird mit Hilfe einer Spritze in den Flakon eingefüllt, deren
Nadel einen Stöpsel
in Form einer Trennwand durchstechen kann.
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Die flüssige Form wird anschließend in
die Spritze eingezogen, damit sie injiziert werden kann.
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Die Zeit, die für diesen delikaten Vorgang notwendig
ist, und das damit zusammenhängende Risiko
einer Kontaminierung, haben die Spezialisten auf dem Gebiet der
medizinischen Technologie dazu geführt, Geräte zu entwickeln, welche die
unmittelbare Zubereitung sicherer und einfacher gestalten, und dafür so wenig
Elemente wie möglich
zu verwenden.
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In diesem Sinne kennt man aus den
Patenten EP-A-0 664 136, DAIKYO SEIKO, EP-0 599 649 PHARMACIA, WO-9511051,
eine Spritze mit zwei Abteilen oder "Bypass-Spritze" bekannt, in der in derselben Spritze
das flüssige
Medium und das feste Medium enthalten sind, das in der Spritze direkt
vor der Injektion rehydratisiert wird.
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Außerdem haben verschiedene Hersteller Vorrichtungen
vorgeschlagen, in denen die Spritze mit dem Flakon verbunden ist
und die ordnungsgemäße Herstellung
des Präparats
kontrolliert wird (französische
Patente DEBIOTECH 2 705 898, 2 715 311, 2 717 086).
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Mit diesen neuen Vorrichtungen ist
es jedoch nicht möglich,
bestimmte Fehler von traditionellen Systemen zu vermeiden, die Probleme
in bezug auf den Verlust Präparats
in seinem Totvolumen verursachen, wodurch die Rehydratisation nicht
automatisch und statisch erfolgen kann, sondern manuell und dynamisch
durchgeführt
werden muss, das heißt,
die Strömung
der Flüssigkeit
und der Transfer nach der Hydratation die Trockenmasse und insbesondere
die aktiven Prinzipien verschieben. Die injizierbare Form hat daher
nicht unbedingt dieselbe Verteilung oder Homogenität, wie die
Trockenmasse. Dies verursacht insbesondere im Falle von Suspensionen
bestimmte Probleme.
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Die Tatsache, dass das Präparat dynamisch ist
und manuell hergestellt wird, kann je nach dem Benutzer zu starken
Unterschieden führen,
und zwar je nach der Geschwindigkeit, mit der er handelt, je nach
der Art, in der er die Flüssigkeit
einfüllt
und in der er die Evakuierung der Luft kontrolliert. Schließlich kann
die Kraft, mit der die festen aktiven Prinzipien hydriert werden,
mehr oder minder die Entstellung einer Emulsion aus Mikroluftbläschen verursachen.
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Die Zeit, die für Lösung oder die Herstellung der
Suspension und die Vermischung des flüssigen Mediums notwendig ist,
bedingen die Homogenität des
Präparats.
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Im Falle von Suspensionen kann eine schlechte
Homogenität
oder der Beginn der Sedimentierung Probleme bei der Dosierung und
der Verabreichung verursachen.
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Ein Verfahren und eine Vorrichtung
nach dem Oberbegriff der Ansprüche
1 bis 10 ist aus der Anmeldung WO-A-94/01150 bekannt.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung
besteht darin, ein Verfahren vorzuschlagen, mit dessen Hilfe diese
verschiedenen Nachteile überwunden
werden können.
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Nach der vorliegenden Erfindung enthält das Verfahren
für die
Herstellung eines injizierbaren Präparats die Schritte, die im
Anspruch 1 offenbart sind.
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Mit Hilfe des Verfahrens für die Herstellung und
Verpackung unter Vakuum des Präparats
nach der vorliegenden Erfindung können sowohl die vorgenannten
Probleme (Totvolumen, manuelle Aktivierung, Injizierbarkeit) als
auch die Probleme der injizierten flüssigen Formulierung (Homogenität, Entlüftung) vermieden
werden.
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Nach einer Ausführungsart des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird der Trockenmasse eine Schicht aus einer Trägermasse beigegeben, die anschließend bei
der Anfertigung des injizierbaren Präparats als flüssiger Kolben
verwendet wird, um die anderen Schichten zu bedrücken und den Verlust der aktiven
Prinzipien während
der Injektion zu reduzieren.
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Nach einer anderen Form des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Trockenmasse in einer Spritze verpackt, die an einer automatischen
Vorrichtung für
die Rehydratisation befestigt ist. Für die Herstellung der Trockenmasse
wird eine Flüssigkeit,
welche das aktive Prinzip enthält,
eingefroren, und dann auf die Oberfläche der eingefrorenen Flüssigkeit
eine bestimmte Menge der Lösung
der Trägermasse
aufgetragen, und dann wird diese Lösung der Trägermasse eingefroren und anschließend wird
die gesamte Masse gelöst.
Auf diese Weise erhält
man zwischen dem Kolben der Spritze und den Feststoffen des unter
Vakuum stehenden aktiven Prinzips ein Volumen der Lösung, das
nur die Trägermasse
enthält, die
nach der automatischen Rehydratisation und der Verschiebung des
Kolbens für
die Entleerung der Spritze nach der Beendigung der Injektion ein
Totvolumen am Boden der Spritze und der Injektionsnadel aufweist.
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Dieses Verfahren für die Herstellung
und die Verpackung führt
zu einer automatischen Rehydratisation. Der Benutzer muß dann nur
die Vorrichtung betätigen,
damit die Flüssigkeit
die Trockenmasse erneut in dem Zustand konditioniert, in dem sie
sich vor der Trocknung oder der Lösung befunden hat. Nach der
Aktivierung erfolgt die unmittelbare Herstellung automatisch, das
heißt,
die Einzelteile der Vorrichtung verschieben sich nur unter der Wirkung
der Flüssigkeit,
welche durch die Ansaugung durch das Vakuum angezogen wird, in dem
sich die Trockenmasse befindet.
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Diese Eigenschaft der Verpackung
unter Vakuum ist vom Benutzer unabhängig und die Hydrierung führt zu einer
unmittelbaren Rückkehr
in die Situation der flüssigen
Form vor der Trocknung oder der Lösung.
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Die Trockenmasse und das aktive Prinzip bleiben
während
dieser Hydrierung statisch, das heißt, sie wird von der Flüssigkeit
nicht verschoben.
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Diese unmittelbare Zubereitung kann
also direkt injiziert werden, ohne dass es notwendig wäre, sie
zu verrühren,
sie zu transferieren oder vor der Injektion die Luft abzulassen.
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Für
dieses Verfahren für
die Zubereitung und die Verpackung können verschiedene Vorrichtungen oder
Behälter
verwendet werden, die derzeit verfügbar sind, vorausgesetzt, sie
erfüllen
die Forderung der Aufbewahrung der Form unter Vakuum bis zur Rehydratisation.
Das oder die Elemente der Vorrichtung müssen diese Rehydratisation
ermöglichen,
wobei ein Kontakt mit der Umgebungsluft vermieden werden muß.
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Diese Besonderheit erfordert ebenfalls
spezifische Vorrichtungen oder Elemente für dieses Verfahren der Zubereitung
des Präparats
und seiner Verpackung. Diese Vorrichtungen und Elemente werden später noch
beschrieben.
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Die Techniken für die Konditionierung der Trockenmasse
unter Vakuum in dieser Vorrichtung und ihrer Verpackung werden aus
den bekannten Techniken abgeleitet (Schlauch für die Blutabnahme, Verpackung
in einer Plastikfolie ....). Diese Verpackung der Trockenmasse und
der aktiven Prinzipien unter Vakuum kann außerdem die Inaktivierung (Stickstoff)
ersetzen und die Stabilität
des Präparats insbesondere
gegen Temperaturen (thermische Isolierung) und die Kompatibilität des Behälters (Kontaktisolierung)
verbessern.
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Die vorstehend genannten Vorteile
des Verfahrens und der Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung,
die nachstehend noch erklärt
werden, sind für
bestimmte Präparate
besonders wichtig:
- – Bei einem leicht löslichen
festen Präparat
besteht der Vorteil darin, dass sofort ein flüssiges Präparat ohne Luftbläschen hergestellt
werden kann, das entlüftet
worden ist.
- – Bei
einem entweder aufgrund seiner Viskosität oder der notwendigen Zeit
für seine
Lösung schwerer
löslichem
festen Präparat
vermeidet die Formulierung unter Vakuum die Emulgierung von Luft
in der Flüssigkeit,
und vereinfacht und beschleunigt die Löslichkeit.
- – Bei
einer Suspension, und insbesondere bei einer Suspension von Retardmikrosphären (Décapeptyl
3,75 B.I.) vermeidet die Formulierung unter Vakuum die Probleme
der Enthomogenisierung und die Risken einer Ausfällung, das heißt, einer Verstopfung,
und verringert daher die notwendige Zeit für die Wiederherstellung. Die
galenische Zubereitung unter Vakuum und die vorher befüllte Vorrichtung
ermöglichen
es, das Totvolumen und damit den Verlust des aktiven Prinzips wesentlich zu
reduzieren.
- – Schließlich ist
es bei einer Dispersion, und insbesondere bei halbfesten Trockenmassen,
die eine sehr starke Viskosität
in der hydrierten Form haben, praktisch unvermeidbar, auf ein Verfahren für die Zubereitung
und Konditionierung der Trockenmasse unter Vakuum zurückzugreifen.
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Die wässrige nicht flüssige oder
halbfeste Form, die nach der Hydrierung unter Vakuum erreicht wird,
kann außerdem
unterschiedliche und bessere Eigenschaften des Aussalzens haben,
als die Formen, die an der Luft hydriert worden sind. Die Tatsache,
dass keine Luft in der Dispersion eingefangen worden ist, erlaubt
es, das Volumen bei gleicher Menge zu verringern (wodurch die Aussalzung
verbessert wird), und vermeidet ein Aufbrechen der Struktur während der
Lagerung in-situ, wodurch die Aussalzung ebenfalls verändert werden
kann.
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Das Verfahren, die Konditionierung
und die Vorrichtungen werden hier für flüssige wässrige Formen beschrieben.
Selbstverständlich
kann der gesamte Umfang der vorliegenden Erfindung mit den gleichen
Vorteilen auch auf flüssige
Formen (Lösungen,
Suspensionen oder Dispersionen) angewendet werden, die aus einer
Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, aus einem organischen
Lösungsmittel
oder aus anderen Flüssigkeiten,
wie zum Beispiel injizierbaren Ölen
hergestellt werden.
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Die Geschwindigkeit des Prozesses
der Herstellung und seine Durchführung
in einer hermetischen Verpackung kompensieren die Viskosität, oder aber
die Risiken der Verdampfung von bestimmten Flüssigkeiten.
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Die Vorrichtung für die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
enthält
die Merkmale, die im Anspruch 10 offenbart sind.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung bestehen die Mittel für die Konditionierung unter
Vakuum aus einer gegen Gase abgedichteten Spritze, und die Mittel
für die
Konditionierung der Flüssigkeit
bestehen aus einem Behälter, der
einen Kolben enthält.
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Die Spritze wird vorher mit der unter
Vakuum stehenden Festmasse befällt,
deren Konditionierung eine unmittelbare Injektion nach der Hydrierung
ohne Verrührung
erlaubt, und den Transfer der Lösung oder
der Suspension mit Hilfe einer Nadel aus dem Behälter der Zubereitung der Flüssigkeit
an die Spritze vermeidet.
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Ein weiterer Vorteil der im Vakuum
konditionierten Vorrichtungen besteht darin, dass es dadurch möglich ist,
das Volumen der Behälter
für die
Flüssigkeit
und der Feststoffe zu reduzieren, und dabei die Genauigkeit des
injizierten Volumens zu erhöhen.
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Das Fehlen von Luft erlaubt es, das
Abteil, welches die Feststoffe enthält, vollkommen zu befüllen. Das
Volumen, das in dem Abteil der Flüssigkeit enthalten ist, kann
genau berechnet werden, damit es das Volumen einnehmen kann, das
bei der Zubereitung frei gelassen worden ist, ebenso wie die durch
die Vorrichtung verursachten Verluste. Dieses Volumen kann jedoch
auch im Überschuss
vorhanden sein, da es sich um das Volumen des Vakuums in den Feststoffen
handelt, mit dessen Hilfe exakt die Menge der Flüssigkeit fixiert werden kann,
die für
die Rehydratisation notwendig ist.
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Die Vorrichtung, welche die Flüssigkeit
für die
Rehydratisation enthält,
ist vorzugsweise in einem leckdichten Behälter angeordnet, dessen Volumen
sich allmählich
ohne Einschränkung
verringern kann, wenn die Flüssigkeit
in den Behälter
der unter Vakuum befindlichen Trockenmasse übertragen wird.
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Dies kann insbesondere sehr einfach
mit Hilfe einer Kapsel oder einer Kartusche oder mit einer vorher
befüllten
Spritze erreicht werden, deren Kolben sich zusammen mit der Bewegung
der Flüssigkeit
verschiebt.
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Der Behälter kann ebenfalls aus einem
vorher befüllten
weichen Plastikbeutel bestehen, dessen flexible Wände der
Bewegung der Flüssigkeit
folgen.
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Das Element für die Verbindung der Flüssigkeit
mit dem Vakuum unter Schutz gegen die Umgebungsluft kann aus einer
Trennwand, einem Ventil, einem Schieber oder einem Einfüllhahn bestehen.
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Eines der Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens
und seiner Vorrichtungen besteht darin, dass die Totvolumen reduziert
werden. Dies wird nicht nur dadurch erreicht, dass das Volumen der Verbindungselemente
(Flüssigkeit/Vakuum)
oder der Injektion (Nadel/Spritze) verringert wird, sondern auch
mit Hilfe des statischen Prozesses der Rehydratisation, welcher
es erlaubt, das Totvolumen mit einer Flüssigkeit ohne aktives Prinzip
und daher ohne Verluste bei der Injektion zu befüllen.
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Daher können das Verbindungselement und/oder
die Nadel mit der Flüssigkeit
ohne das aktive Prinzip befüllt
werden, um dadurch die eventuellen Verluste zu vermeiden.
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Außerdem ist es mit Hilfe desselben
statischen Prozesses möglich,
den vorstehend erwähnten "Flüssigkeitskolben" ohne das aktive
Prinzip vorzusehen, welcher das Totvolumen der Injektionsspritze
nach der Verabreichung enthält,
wodurch der Verlust des aktiven Prinzips noch weiter reduziert werden
kann. Dies kann in einfacher Weise dadurch erreicht werden, dass
nach dem Einfrieren der flüssigen
Formulierung, welche das aktive Prinzip enthält, ein berechnetes Volumen
einer Trägermasse
beigemischt wird, wie zum Beispiel Mannitol, welches zusammen mit
der Formulierung eingefroren und gelöst wird. Dank der statischen
und raschen Rehydratisation vermischen sich die beiden Flüssigkeiten,
nachdem sie reformiert worden sind, praktisch nicht mehr, und die
Flüssigkeit
ohne das aktive Prinzip kann dann die gesamte das aktive Prinzip
enthaltende Flüssigkeit
aus der Spritze und der Nadel (wie zum Beispiel in Form eines "Flüssigkolbens") ausstoßen, so
dass Verluste vermieden werden können.
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In allen Fällen (Lösung, Suspension oder Dispersion)
wird, nachdem die Trockenmasse getrocknet oder gelöst worden
ist, wenn die Spritze an dem Verbindungselement, der Nadel oder
der Trennwand verschlossen worden ist, der unter Vakuum stehende
Kolben mit oder ohne Blockiersystem zum Beispiel im Inneren des
Lyophilisats positioniert werden. Wenn die Spritze geöffnet ist,
kann man sie bei während
der Konditionierung unter Vakuum in einer Plastikfolie verpacken.
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Selbst wenn die Konditionierung der
verschlossenen Spritze zuerst unter Vakuum durchgeführt wird,
so hat man doch den Vorteil, dass anschließend diese Spritze so unter
Vakuum so verpackt werden kann, dass die Verpackung und nicht die
Spritze die luftdichte Abdichtung während der Lagerung gewährleistet.
Dadurch ergibt sich eine doppelte Sicherheit und erleichtert außerdem die
Kontrolle der Integrität
der Verpackung vor der Verwendung (Öffnung).
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Das Produkt oder die endgültige Form
nach der Hydrierung der Trockenmasse kann eine der nachstehend genannten
Formen haben:
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1) Lösungen
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Das aktive Prinzip, das zum Beispiel
mit Mannitol verbunden wird, wird in Wasser gelöst, um ein injizierbares Präparat herzustellen.
Die Lösung wird
entsprechend dem Volumen im Inneren der Spritzen verteilt. Die Spritzen
werden nach einem traditionellen Verfahren eingefroren und gelöst, und
das feste Lyophilisat wird unter Vakuum mit der Spritze verpackt,
die an den anderen Elementen der Vorrichtung für die unmittelbare Rehydratisation
befestigt oder nicht befestigt ist.
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2) Suspensionen
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Im Falle von zum Beispiel Retardmikrosphären wird
die Dosis der Mikrosphären
in der Spritze abgewogen. Dann wird das Volumen der Dispersionsflüssigkeit
beigemischt. Anschließend
werden die Mikrosphären
mechanisch in der Flüssigkeit
dispergiert. Diese Dispersion wird vorzugsweise mit Hilfe von Ultraschallwellen
durchgeführt.
Anschließend wird
die Dispersion vorzugsweise rasch in flüssigem Stickstoff eingefroren.
Dadurch erhält
man eine homogene Dispersion der Mikrosphären in der eingefrorenen Flüssigkeit.
Die Flüssigkeit
enthält
den Raster des Lyophilisats, wie zum Beispiel das Mannitol. Es wird
eine Trockenmasse gelöst
und hergestellt, in dem die Mikrosphären durch den Raster in dem
idealen Zustand der homogenen Dispersion der Flüssigkeit suspendiert werden.
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3) Dispersionen
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Im Falle eines halbfesten Implantats,
wie zum Beispiel der halbfesten Substanz Autogel BIM 23014 C wird
die Dosierung des aktiven Prinzips im Inneren einer luftdichten
Spritze gewogen.
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Das mit Hilfe des Verfahrens und
der Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung erhaltene Produkt
enthält
eine Trockenmasse für
die parenterale Verabreichung, die unter Vakuum im Inneren einer Injektionsvorrichtung
konditioniert worden ist, die ebenfalls ein flüssiges Volumen enthält, das
durch die Ansaugung der Trockenmasse vermischt werden kann, um das
injizierbare Präparat
wiederherzustellen.
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Die Trockenmasse kann aus einer gelösten Form
bestehen, oder aber aus einem Pulver nach der Entfernung des Lösungsmittels
bestehen.
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Weitere Besonderheiten und Vorteile
der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der Lektüre der nachfolgenden
Beschreibung, die in bezug auf die beigefügten Zeichnungen durchgeführt wird,
in denen eine gewisse Anzahl von Ausführungsarten der vorliegenden
Erfindung als nicht einschränkende Beispiele
dargestellt sind.
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Die 1 zeigt
eine Vorderansicht einer luftdichten Spritze, die ein aktives Prinzip
enthält;
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Die 2 zeigt
die Komprimierung des aktiven Prinzips in der in der 1 dargestellten Spritze;
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Die 3 zeigt
die Vakuumbehandlung des aktiven Prinzips der in der 2 dargestellten Spritze;
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Die 4 zeigt
eine Vorderansicht in der Längsrichtung
der in der 3 dargestellten
Spritze, die mit Hilfe eines Ventils an einen Flüssigkeitsbehälter angeschlossen
ist, wobei sich dieses Ventil in der geschlossenen Stellung befindet;
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Die 5 zeigt
die Ansaugung der Flüssigkeit
in die Spritze, welche die Trockenmasse nach der Öffnung des
Ventils enthält;
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Die 6 zeigt
die komplementäre
Phase der Vermischung der Flüssigkeit
mit der Trockenmasse durch Ansaugung des Gemisches in den Behälter, der
anfänglich
mit der Flüssigkeit
befüllt
worden ist;
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Die 7 zeigt
den Schritt der Befüllung
einer kleinen Spritze aus einer vorher befüllten Spritze, die von der
zweiten Spritze getrennt worden ist;
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Die 8 zeigt
eine Ansicht der in der 7 dargestellten
kleinen Spritze, die bereit ist, an einen Flüssigkeitsbehälter angeschlossen
zu werden;
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Die 9 zeigt
eine Ansicht der in der 8 dargestellten
Spritze, die über
ein Ventil an einen Flüssigkeitsbehälter angeschlossen
ist;
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Die 10 zeigt
einen in der 9 dargestellten
Zusammenbau aus Spritze und Flüssigkeitsbehälter, der
unter Vakuum verpackt worden ist;
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Die 11 bis 14 zeigen die sukzessiven Schritte
der Durchführung
einer ersten Ausführungsart
des Verfahrens und der Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung;
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Die 15 bis 17 zeigen ähnliche
Vorderansichten wie die Darstellungen der 11 bis 14,
welche den Einsatz einer zweiten Ausführungsart der erfindungsgemäßen Vorrichtung
darstellen;
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Die 18 bis 21 zeigen den Einsatz einer dritten
Ausführungsart
des Verfahrens und der Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung;
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Die 22 zeigt
eine Vorderansicht in Längsrichtung
einer vierten Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 23 bis 25 zeigen die einzelnen Schritte
der Zusammensetzung und der Konditionierung in einer Vakuumverpackung
nach einer fünften Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 26 bis 29 zeigen Vorderansichten
in der Längsrichtung
und im Teilschnitt der Durchführung
einer sechsten Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 30 bis 32 zeigen Vorderansichten
in der Längsrichtung,
welche die Durchführung
einer siebten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung darstellen;
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Die 33 bis 36 zeigen Ansichten der Durchführung einer
achten Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 37, 38 und 39 zeigen die einzelnen Schritte der
Durchführung
einer neunten Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Injektionsspritze;
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Die 40, 41 und 42 zeigen teilweise Vorderansichten von
drei möglichen
Varianten der Ausführungsart
der in den 37 bis 39 dargestellten erfindungsgemäßen Spritze;
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Die 43 zeigt
einen Querschnitt einer teilweisen Vorderansicht einer zehnten Ausführungsart der
erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 44 zeigt
eine ähnliche
Ansicht, wie die Darstellung der 40 einer
elften Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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Die 45 zeigt
einen Längsschnitt
und eine teilweise Vorderansicht einer zwölften Ausführungsart der erfindungsgemäßen Spritze;
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Die 46 zeigt
einen Längsschnitt
und eine teilweise Vorderansicht einer dreizehnten Ausführungsart
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
für die Konditionierung.
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Nachstehend wird zunächst in
bezug auf die Darstellungen der 1 bis 10 eine Ausführungsart des
erfindungsgemäßen Verfahrens
für die
Anfertigung eines injizierbaren Präparats und der Vorrichtung
für die
Rehydratisation unter Vakuum beschrieben.
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In eine Spritze 1, die anstelle
der Injektionsspritze mit einem Ventil 2 ausgerüstet ist,
wird ein aktives Prinzip 3 eingefüllt, das gewogen und auf ein Volumen
begrenzt wird, das nahe oder gleich dem Volumen ist, das von der
halbfesten Trockenmasse unter dem Druck des Kolbens 4 (2) der Spritze 1 vor
oder nach der Entlüftung
eingenommen wird. In den Darstellungen der 2 und 3 kann
man zum Beispiel erkennen, dass das aktive Prinzip 3 durch den
von seiner Kolbenstange 5 getragenen Kolben 3 vor
der Entlüftung
komprimiert wird, wobei dieser Arbeitsgang in dem in der 3 dargestellten Stadium durchgeführt wird.
Die Kolbenstange 5 wird mit einer Sicherung 26 für die Rückhaltung
des Kolbens 4 ausgestattet, das am Ende der Spritze 1 anliegt,
und zwar aufgrund des in dem aktiven Prinzip 3 herrschenden
Vakuums.
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Das aktive Prinzip 3 kann
vorbehandelt werden, damit es sich an das endgültige Volumen anpassen kann
und/oder die nachfolgende Hydrierung verbessert. Auf diese Weise
kann man die Korngröße durch
Feinmahlen, Sprühtrocknen
oder Lösung
in einer bestimmten Konzentration bestimmt werden.
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Die Spritze 1 für die Dosierung,
welche das unter Vakuum stehende aktive Prinzip 3 enthält, wird dann
(siehe 4) mit Hilfe
des leckdichten Ventils 2 mit derselben Spritze 6 verbunden,
die ein Volumen 7 der Flüssigkeit für die Rehydratisation der Trockenmasse 3,
wie zum Beispiel Wasser enthält.
Dieses flüssige
Volumen wird in der Spritze 6 durch den Kolben 8 und
die Kolbenstange 9 dieser Spritze gehalten.
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Anschließend wird das Ventil 2 geöffnet (siehe 5), so dass die Flüssigkeit 7 durch
Ansaugung unter Vakuum in die Trockenmasse 3 fließen kann,
oder aber durch mechanische Einwirkung auf den Kolben 8 weitergeleitet
wird. Anschließend
kann das Sicherungsteil 26 entfernt werden.
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Anschließend vermischt sich das Präparat zuerst
in der Spritze 1 und wird dann. entweder sofort oder nach
einer gewissen Zeit der Hydrierung dadurch erneut vermischt, dass
es zwischen den beiden Spritzen hin- und herbewegt wird. Diese Hubbewegung
wird durch mechanische Einwirkung auf den Kolben 8 und
den Kolben 4 erreicht, wie zum Beispiel mit Hilfe eines
Spritzenstößels oder
einer hydraulischen Presse.
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Sobald das Gemisch homogen ist, wird
dieses Gemisch entweder sofort oder nach einer gewissen Ruhezeit
im Inneren von kleinen Spritzen 11 der Einspritzvorrichtung
durch volumetrische Dosierung aus einer der beiden Spritzen 1 und 6 für die Vermischung
verteilt, die große
Abmessungen haben. Wenn die Menge und die Genauigkeit der Dosierung in
den Spritzen 11 keine direkte Verteilung aus der Spritze
für die
Zubereitung des Gemischs erlaubt, und zwar insbesondere dann, wenn
die Spritze 6 für die
Vermischung ein großes
Volumen hat, wird für
die Verteilung eine Zwischenspritze mit einem kleineren Durchmesser
verwendet.
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Zum Beispiel kann die Spritze 11 als
Zwischenspritze verwendet werden. Der Inhalt der großen Spritze 6 wird
daher in mehreren Zwischenspritzen 11 mit einer geringeren
Kapazität
verteilt, und anschließend
werden diese Zwischenspritzen in einem abschließenden Schritt in mehrere kleine
Spritzen mit einem geringem Fassungsvermögen entleert.
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Zum Beispiel kann man aus einer Menge
von 200 ml, das in den Spritzen 6 zubereitet wurde, 10 Spritzen
mit einem Inhalt von 10 ml verwenden, um Einheitsdosen von 0,2 ml
in die endgültigen
Spritzen zu füllen.
Die endgültigen
Spritzen 11 oder 12, die mit dem halbfesten Produkt 13 befüllt wurden
und mit ihrem Kolben 14 und ihrer Stange 15 ausgerüstet worden
sind (siehe 8), werden
anschließend
gelöst und
unter Vakuum verpackt, und dann (siehe 9) an eine automatische Vorrichtung 16 für die unmittelbare
Rehydratisation angeschlossen. Diese Vorrichtung 16 kann
selbst aus einer Spritze bestehen, welche die Flüssigkeit 17 enthält und mit
Hilfe eines leckdichten Ventils 2 an die Spritzen 11 oder 12 angeschlossen
ist.
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Schließlich wird die so hergestellte
Vorrichtung (siehe 9)
in einer Vakuumverpackung 18 verpackt, die fertig für die Injektion
des injizierbaren Präparats
ist, das durch die Vermischung der Flüssigkeit 17 mit der
Trockenmasse 13 hergestellt worden ist, wobei diese Injektion
durch Ansaugung aufgrund des Vakuums, unter dem sich die Trockenmasse 13 befindet,
erfolgt.
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In der in den 11 bis 14 dargestellten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung wird die Trockenmasse 18 in
eine Spritze 19 eingefüllt,
die an einer automatischen Vorrichtung 21 für die Rehydratisation
befestigt ist, die ein Volumen 22 der Flüssigkeit
enthält,
und die aus einem Behälter
besteht, der einen Kolben 23 enthält. Das Lyophilisat oder der Trockenmasse 18 wird
unter Vakuum in eine Spritze 19 eingefüllt, bevor diese Spritze an
den Flüssigkeitsbehälter 21 angeschlossen
wird. Die Mittel für
die Verbindung zwischen dem Behälter 21 und
der Spritze 19 bestehen in dem beschriebenen Beispiel aus einem
Anschluß 28 mit
einer Trennwand 24, in die das Ende einer Einspritznadel 25 der
Spritze 19 eingestochen wird. Diese Spritze ist außerdem mit
einer Sicherung 26 ausgerüstet, welches die Kolbenstange 27 und
ihren Kolben 28 unter Berücksichtigung des Vakuums, unter
dem der Trockenmasse 18 steht, in der richtigen Position
hält. Die
gesamte Vorrichtung wird unter Vakuum in einer weichen Verpackung 31 konditioniert.
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Um das in der 11 dargestellte injizierbare Präparat zu
verwenden, entfernt man zuerst die Verpackung 31, und dann
drückt
man die Spritze 19 mit Hilfe ihrer Kolbenstange 27 so,
dass die Nadel 25 in die Trennwand 24 gestochen
wird (siehe die 12 und 13). Wenn das Ende der Nadel 25 in
das flüssige
Volumen 22 eintaucht, wird die Flüssigkeit durch das Vakuum in
der Trockenmasse 18 angesaugt, mit der sie sich ohne Veränderung
des von der Trockenmasse 18 eingenommenen Volumens vermischt,
während
der Kolben 23 in Richtung der Spritze 19 gleitet.
Danach entfernt der Benutzer das Sicherungsteil 26, den
Behälter 21 und
den Verschluss 29 (siehe 14)
und die Spritze ist dann bereit für die Injektion des darin enthaltenen
Präparats.
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In dem in den 15 bis 17 dargestellten Beispiel
wird das Lyophilisat oder die Trockenmasse 18 unter Vakuum
in die Spritze 19 eingefüllt, die an einen Flüssigkeitsbehälter 21 (hier
eine Kapsel, wie sie in dem Beispiel der 11 bis 14 dargestellt
ist) über ein
Ventil 31 angeschlossen, das zum Beispiel mit einer Vierteldrehung
betätigt
werden kann. Die Spritze 19 ist unter Vakuum in einer weichen
Verpackung 32 konditioniert und über einen Anschluß 33 an
den Flüssigkeitsbehälter 21 angeschlossen,
wobei dieser Anschluß 33 das
Ventil 31 enthält.
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Für
die unmittelbare Vorbereitung der Rehydratisation wird dann das
Ventil 31 geöffnet,
damit die Flüssigkeit 22 automatisch
durch Ansaugung aus der Kapsel 21 in die Spritze 19 fließen kann
(siehe die 16), während der
Kolben 23 der Kapsel 21 seine Hubbewegung gegenüber der
Spritze 19 durchquert. Anschließend werden die Kapsel 21 und
das Ventil 31 (siehe die 17)
der Spritze 19 abgetrennt, um dann an dieser Spritze die
Injektionsnadel 25 zu befestigen, und das in der Spritze 19 hergestellte
Gemisch ist dann bereit für
die Injektion.
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In der in den 18 bis 21 dargestellten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung wird die Spritze 34 unter Vakuum
in einer weichen Verpackung 35 verpackt und an einem Anschluß 36 für die Verbindung
mit dem Flüssigkeitsbehälter 37 befestigt,
der aus einer Kapsel besteht. Dieser Anschluß 36 dient dazu, die
Kunststoffverpackung 35 (siehe 19) zu durchstechen und die Spritze 34 an
dem Flüssigkeitsbehälter 37 (Wasser)
zu befestigen.
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Der Anschluß 36 wird von einem
axialen Kanal 39 so durchquert, dass mit Hilfe der Durchbohrung
der Kunststoffverpackung 35 durch den Anschluß 36 das
Volumen der Flüssigkeit 38 mit
der festen Trockenmasse 41 verbunden wird, die über den Anschluß 36 die
Flüssigkeit 38 (siehe 20), den Kolben 23,
welcher die Bewegung der Flüssigkeit 38 begleitet,
ansaugt. Der Behälter 37 entleert
sich daher automatisch, um die Trockenmasse 41 zu rehydrieren.
Anschließend
wird er von der Spritze 34 (siehe 21) getrennt, und die Injektionsnadel 25 wird auf
die Spritze 34 aufgesetzt.
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In der in der 22 dargestellten Ausführungsart der vorliegenden
Erfindung enthält
die Vorrichtung eine Spritze, die über einen Deckel 43 an eine
Trennkapsel 44 angeschlossen ist, welche die Flüssigkeit 45 enthält. Die
die Trockenmasse enthaltende Spritze 42 (feste Form 46)
ist mit einer Injektionsnadel 47 ausgerüstet, die im Inneren des Deckels 43 in
einer Verkleidung 48 aus einem weichen Material, wie zum
Beispiel einem Elastomer gegenüber der
Trennkapsel 49 an Ort und Stelle gehalten wird. Die Nadel 47 kann
dann in die Trennkapsel 49 gestochen werden, um die Passage
der Flüssigkeit 45 in die
Spritze 42 und damit die Rehydratisation der Trockenmasse
des aktiven Prinzips 46 einzuleiten.
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In der in den 23 bis 25 dargestellten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung ist die Spritze 51 mit einer
Injektionsnadel 52 ausgestattet, welche in einen Deckel 53 eingesetzt
ist, in dessen Innerem sie gleiten kann, um das innere Volumen der Spritze 51,
welche die Trockenmasse 54 enthält, mit dem Behälter oder
der Kapsel 55 zu verbinden, welche die Flüssigkeit 56 enthält. Diese
beiden Elemente werden getrennt hergestellt und anschließend an die
Vorrichtung für
die unmittelbare Rehydratisation (siehe die 24 und 25)
durch die Verbindung des Deckels 53 mit dem Ende 55a der
Kapsel 55 mit Hilfe eines entsprechenden Anschlusses 57 hergestellt (siehe 25).
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Der Zusammenbau wird unter Vakuum
in einer weichen Verpackung 58 konditioniert, die nach Entfernung
dieser Verpackung 58 einsatzbereit ist, wenn die Nadel 52 in
das Ende 55a eingestochen worden ist und die Flüssigkeit 56 in
die Trockenmasse 54 eingesaugt wird.
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Die Nadel 52 wird in die
Trennwand 53a eingestochen, welche sie während der
Rehydratisation unter Vakuum der Trockenmasse 54 durch
die Flüssigkeit 56 vollständig durchbohrt.
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In den Darstellungen in den 26 bis 29 wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
der Trockenmasse 58 eine Trägermasse 59 beigemischt, die
anschließend
bei der Herstellung des injizierbaren Präparats als flüssiger Kolben
verwendet wird, um die anderen Schichten zu verschieben und den Verlust
des aktiven Prinzips während
der Injektion zu reduzieren.
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Das Gerät enthält außer der Spritze 61,
welche das feste aktive Prinzip 58 enthält, einen Behälter 62,
der einen Kolben 60 und die Flüssigkeit 63 für die Rehydratisation
enthält,
sowie eine Trennwand 64, mit welcher der Behälter 62 an
der Spritze 61 verschlossen wird, und in welche die Injektionsspritze 25 eingestochen
wird. Die Spritze 61 ist mit dem Sicherungsteil 26 für die Halterung
ihres Kolbens 65 und seiner Kolbenstange 27 ausgerüstet, wobei
dieses Sicherungsteil 26 am Ende des Körpers der Spritze anliegt.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird
nach dem Einfrieren der Flüssigkeit,
welche das aktive Prinzip enthält,
und nach der Verflüssigung oder
Trocknung, eine bestimmte Menge der Trägerlösung, wie zum Beispiel Mannitol,
auf die Oberfläche der
eingefrorenen Flüssigkeit
aufgetragen. Anschließend
wird auch dieses Volumen eingefroren und die Gesamtmasse (58, 59)
wird anschließend
verflüssigt. Auf
diese Weise wird zwischen dem Kolben 65 und der Trockenmasse 58 des
unter Vakuum stehenden aktiven Prinzips ein Volumen 59 der
Verflüssigung hergestellt,
das nur die Trägermasse
(Mannitol) enthält.
Dieses Volumen 59 wird nach der automatischen und statischen
Rehydratisation durch das Durchstechen der Trennwand 64 durch
die Nadel 25 (siehe 27),
und der Abtrennung des Behälters 62 verwendet,
um die flüssige
Form 66 des aktiven Prinzips zu bedrücken. Nach der Injektion füllt das
Volumen 59 die Totvolumen 59a (siehe 29) am Boden der Spritze 61 und
der Nadel 25 aus.
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Mit Hilfe des Flüssigkeitskolbens 59 können daher
praktisch alle Verluste des aktiven Prinzips vermieden werden, wodurch
ein wesentlicher Vorteil in bezug auf die Herstellkosten erreicht
werden kann.
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Die in den 30, 31 dargestellte
Ausführungsart
des Injektionsgerätes
nach der vorliegenden Erfindung enthält einen weichen Flüssigkeitsbehälter, der
aus einem elastischen Beutel 67 besteht, der ein flüssiges Volumen 68 für die Rehydratisation
enthält.
Der Beutel 67 ist über
einen Stöpsel 72,
der mit einer Trennwand 72 ausgestattet ist, an die Spritze 69 angeschlossen,
und kann von der Nadel durchstochen werden. Die Spritze, 69,
welche die feste Rezeptur 74 enthält, wird unter Vakuum in einer
weichen Hülle 73 verpackt.
Durch die Betätigung
des Kolbens 28 kann mit Hilfe der Nadel 25 die
unter Vakuum verpackte Rezeptur 74 mit dem flüssigen Volumen 68 für die Rehydratisation
in Kontakt gebracht werden (siehe 31).
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Sobald die Vermischung erfolgt ist,
wird die Verpackungshülle 73 entfernt,
der Beutel 67 abgetrennt und der mit einer Trennwand ausgestattete Stöpsel 71 entfernt,
und dann ist die Spritze 69 einsatzbereit (siehe 32).
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In der Darstellung der 33 bis 36 enthält das Gerät eine in einer Vakuumverpackung 76 verpackte
Spritze, sowie einen Behälter 77 für die Flüssigkeit 78,
der mit einem Stöpsel 70 ausgestattet
ist. Die Injektionsnadel 25, die über ihre Halterung 79 eine
Verbindung herstellt, wird vorher durch einen Stöpsel 70 in einen Kapselbehälter 77 eingeführt. Der Behälter 77 kann
dadurch so an die Spritze angeschlossen werden, dass die Verpackung 76 an
dem Anschluss 79 durchstochen werden kann (siehe 34).
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Nachdem dieser Arbeitsgang durchgeführt worden
ist, wird das flüssige
Volumen 78 mit der festen Rezeptur 81 so kontaktiert,
dass die Flüssigkeit
in die Spritze 75 eingesaugt wird (siehe 35). Dann genügt es, die Kapsel 77,
ihren Stöpsel 70 und
die Kunststoffverpackung 76 zu entfernen, um die Spritze 75 einsatzbereit
zu machen (siehe 36).
In dieser Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung bilden die Spritze 25 und ihre
Halterung 79 den eigentlichen Anschluss, wobei die Nadel 25 vorher
in den Stöpsel 70 der
Kapsel 77 eingestochen worden ist.
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In der in den 37 bis 39 dargestellten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung enthält die
Vorrichtung für
die Konditionierung und die Rehydratisation unter Vakuum der injizierbaren
Rezeptur eine Spritze 81 mit einer Nadel 116,
die von einem Stöpsel 110 umgeben
wird. Diese Spritze enthält zwei
Abteile 82, 83, welche jeweils die Flüssigkeit 82a und
die feste Rezeptur 83a enthalten. Diese Abteile werden
durch einen ersten an eine Kolbenstange 85 angeschlossenen
Kolben 84 und drei weitere unabhängige Kolben 86, 87, 88 begrenzt,
die zwischen dem Kolben 84 und der Einspritzöffnung 89 angeordnet
sind. Diese drei Kolben 86 bis 88 sind jeweils
voneinander unabhängig,
das heißt,
sie sind nicht miteinander verbunden.
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Die Spritze 81 wird mit
einer Flüssigkeit
befällt,
welche das aktive Prinzip 83 enthält. Das Präparat wird anschließend lyophilisiert
und das entstandene Lyophilisat 83a wird mit Hilfe der
drei flachen und unabhängigen
Kolben 86, 87, 88 unter Vakuum am Boden
der Spritze konditioniert. Anschließend wird das flüssige Volumen 82a für die Rehydratisation
in die Spritze 81 eingefüllt, und dann wird der Kolben 84 mit
seiner Kolbenstange 85 hinter der Flüssigkeit 82a so positioniert,
wie das für
eine Spritze mit zwei Abteilen üblich
ist. Der Kolben 84 besteht aus einem nicht steifen Standardgummi.
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Wenn man mit Hilfe der Kolbenstange 85 an dem
Kolben 84 zieht, werden die drei flachen Kolben 86 bis 88 angesaugt
(siehe 38), die dadurch
gekippt werden und die feste Rezeptur 83a mit der Flüssigkeit 82a vermischen.
Während
der Ansaugung und der gleitenden Bewegung des Kolbens 84 vermischen
sich die feste Rezeptur und die Flüssigkeit und werden durch die
Hubbewegung der Kolben 86 bis 88 miteinander vermengt.
Die Flüssigkeit
(wie zum Beispiel Wasser) vermischt sich automatisch mit der festen
Rezeptur und stellt das flüssige
Präparat
des aktiven Prinzips wieder her, das anschließend sofort injiziert werden
kann (siehe 39).
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Mit diesem System kann die spezielle
Bypass-Spritze vermieden werden, und kann daher mit Hilfe einer
Standardspritze hergestellt werden.
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Die Positionierung der drei unabhängigen flachen
Kolben 86 bis 88 in der Spritze könnte eine gute
Vermischung des Gemisches aus Flüssigkeit/Lyophilisat
verhindern, aber durch die Anordnung der drei Kolben wird dieses
Risiko vermieden. Der maximale Rotationswinkel der Kolben hängt von dem
Abstand zwischen den Kolben im Ruhezustand zusammen. Diese Kolben
sind relativ nahe aneinander angeordnet, um eine Drehung in einem
Winkel von 90° zu
verhindern, und sobald die beiden Kammern 82, 83 miteinander
kommunizieren, unterliegen die Kolben 86 bis 88 nicht
mehr einer Kraft, durch die sie solange verschoben werden können, bis
sie mit dem Einspritzkolben 84 in Kontakt treten.
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Im Sinne einer noch besseren Sicherheit kann
als Variante zwischen den Kolben 86 bis 88 eine
elastische Verbindung vorgesehen werden, mit deren Hilfe sie paarweise
verbunden werden. Diese Verbindungen können so zentriert werden, wie
die Verbindungen 120 und 121 (siehe 40), oder asymmetrisch angeordnet
werden, wie die Verbindungen 122, 123 (siehe 41), oder aber auch wie die
Verbindungen 124, 125 auf derselben Seite der Achse
der Spritze 81 angeordnet werden (siehe 42).
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Diese Anordnungen erlauben es, die
Kolben mit Hilfe einer flexiblen Verbindung miteinander zu verbinden,
wobei jeder der Kolben frei geschwenkt werden kann.
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Das Gerät, das in der 43 dargestellt ist, enthält eine
Spritze, die vorher mit einer unter Vakuum stehenden Festmasse 92 befällt worden
ist, sowie eine Kapsel 93, welche die Flüssigkeit 94 enthält und mit
einer Trennwand 95 und einem Anschluss 96 für die Verbindung
zwischen der Spritze 91 und dem Behälter 93 ausgerüstet ist.
Die Injektionsnadel 25 wird in den Anschluss 96 so
eingeführt,
dass sie die Trennwand 95 perforieren kann.
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Sobald das angespitzte Ende der Nadel 25 in die
Trennwand eingestochen worden ist, werden die feste Masse 92 und
die flüssige
Masse 94 miteinander in Kontakt gebracht, und die Flüssigkeit 94 wird
in die feste Rezeptur 92 der Spritze 91 eingesaugt.
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In der in der 43 dargestellten Variante der in der 44 dargestellten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung ist der Kolben 97 des Flüssigkeitsbehälters 93 mit
einer Kolbenstange ausgerüstet,
nachdem die Flüssigkeit 94 in
diesen Behälter 93 eingefüllt worden
ist, wodurch sich der Vorteil ergibt, dass jegliches Risiko einer
irrtümlichen
Betätigung vermieden
werden kann.
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In der in der 45 dargestellten Ausführungsart der vorliegenden
Erfindung enthält
das Gerät
eine Spritze 99 mit zwei Abteilen 101, 102,
die durch einen zentralen Bypass 103 voneinander getrennt
sind, der durch eine lokale Ausbuchtung der Wand der Spritze hergestellt
wird, und an dieser Stelle eine Vergrößerung des Querschnitts bewirkt.
Eines der beiden Abteile, das heißt, das Abteil 101,
welches die Flüssigkeit 101a für die Rehydratisation
enthält, ist
mit zwei unabhängigen
Kolben 104, 105 ausgestattet, zwischen denen die
Flüssigkeit
angeordnet werden kann.
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Nachstehend wird das Verfahren für die Zubereitung
des injizierbaren Präparats
mit Hilfe dieses Gerätes
beschrieben.
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In das Abteil 102, das zwischen
dem Bypass 103 und der Injektionsnadel 25 angeordnet
ist, wird eine Flüssigkeit,
die das aktive Prinzip 102a enthält, eingefüllt und eingefroren, und dann
wird an dem Bypass 103 eine Lösung einer Grundmasse 106 beigemischt,
die anschließend
ebenfalls eingefroren wird. Die Grundmasse kann aus einem verdünnten kalten Mannitol
bestehen. Die Gesamtmasse wird unter Vakuum lyophilisiert, und dann
wird der erste Kolben 104 auf die unter Vakuum stehende
Grundmasse 106 aufgesetzt, und anschließend wird das zweite Abteil 101 mit
der Flüssigkeit 101a befüllt, und
dann wird der zweite Kolben 105 auf die Flüssigkeit 101a aufgesetzt
und dann wird die (nicht dargestellte) Kolbenstange des zweiten
Kolbens 105 installiert.
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Anschließend wird mit Hilfe des zweiten
Kolbens 105 ein Druck beaufschlagt, mit dessen Hilfe die
unter Vakuum lyophilisierte Grundmasse 106 dadurch zusammengedrückt wird,
dass der erste Kolben 104 gleitet und das Niveau des Bypass 103 erreicht.
Die Flüssigkeit 101a fließt dann
automatisch über
den Bypass 103 in das erste Abteil 102 und rehydratisiert
die unter Vakuum stehende Festmasse 102a und schließlich erhält man das
für die
Injektion fertige Präparat.
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Der Vorteil dieses Systems im Vergleich
zu der üblichen
Verwendung eines Bypass liegt darin, dass die nicht ausgefüllten Volumen
für die
erneute Lösung
oder Suspension vermieden werden können, und die verlorenen Volumen
an dem Bypass der Kolben am Boden der Spritze und der Nadel mit
einem flüssigen
Präparat
ohne das aktive Prinzip befüllt
werden kann, vorausgesetzt, dass sich das rehydratisierte aktive
Prinzip nicht vor der Injektion mit der rehydratisierten Grundmasse
vermischen kann. Dies ist zum Beispiel bei den Mikrosphären des
PLGA (Polylactilglyzerinsäure)
der Fall.
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Auf diese Weise kann man zum Beispiel
eine Menge von 2 ml oder mehr in eine Bypassspritze 59 einfüllen, die
anfänglich
nur für
eine Menge von 1 ml vorgesehen worden ist.
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Das in der 46 dargestellte Gerät enthält eine mit einer Injektionsnadel 25 ausgestattete
Spritze, welche eine Trennwand 108 enthält. Diese Trennwand ist mit
einer kurzen Nadel 109 ausgestattet, die dadurch verschlossen
wird, dass sie in einen Injektionskolben 111 der Spritze
eingestochen wird. Die Trennwand 108 kann die Flüssigkeit 112 für die Rehydratisation
enthalten und die Spritze 107 kann die Trockenmasse 113 enthalten.
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Die Trennwand 108 ist mit
einem Kolben 114 und einer Kolbenstange 115 ausgerüstet, die
eine Länge
haben, die ausreichend ist, um die Trennwand 108 als Kolbenstange
des Injektionskolbens 11 zu verwenden. Die Trennwand 108,
welche einer kleinen Spritze mit einer kurzen Nadel 109 entspricht, wird
vorher mit der Flüssigkeit 112 befüllt und
in den Zylinder der Spritze 107 eingesetzt. Die kurze Nadel 109 wird
dadurch verschlossen, dass sie in den Injektionskolben 111 eingestochen
wird. Die Aktivierung des Gerätes
erfolgt durch das Einstechen der Nadel 109 der Trennwand 108 in
den Injektionskolben 111. Durch dieses Einstechen kann
die Flüssigkeit 112 in den
Behälter
der Spritze 107 fließen,
der zwischen dem Injektionskolben 111 und der Nadel 25 angeordnet
ist, und die unter Vakuum stehende Festmasse 113 enthält, wodurch
das injizierbare Präparat
wieder hergestellt werden kann.
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In dieser Ausführungsart der vorliegenden Erfindung übernimmt
der Injektionskolben 111 die Rolle einer Trennwand oder
Barriere zwischen dem Volumen der Flüssigkeit 112 und der
unter Vakuum stehenden Festmasse 113. Daher befindet sich
das gesamte Gerät
in derselben Spritze 107 und die Nadel 25 wird
nicht verwendet, um die Trennwand zu durchstechen und als Verbindungselement
zu dienen.
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Um im Falle einer halbfesten Substanz
die Trockenmasse herzustellen, wird die flüssige Dispersion in die Spritze 107 eingefüllt, lyophilisiert
oder getrocknet und mit dem Injektionskolben 111 unter
Vakuum verpackt.
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Das mit Hilfe dieses Gerätes und
des Verfahrens nach der vorliegenden erhaltene Präparat, das in
den verschiedenen Ausführungsarten
der vorliegenden Erfindung beschrieben worden ist, und die in den
Zeichnungen dargestellt sind, enthält generell eine Trockenmasse
für die
parenterale Verabreichung an den Patienten, die unter Vakuum in
einem Injektionsgerät
verpackt ist, die ebenfalls ein flüssiges Volumen enthält, welches
durch Ansaugung mit der Trockenmasse vermischt werden kann, um das injizierbare
Präparat
wieder herzustellen.
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Die Trockenmasse kann eine lyophilisierte Form
haben, oder aus einem Pulver bestehen, das jeweils nach der Entfernung
des Lösungsmittels
erhalten wird.
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Die Trockenmasse kann das einzige
aktive Prinzip enthalten, oder aber das aktive Prinzip und eine
injizierbare Grundmasse, wie zum Beispiel Mannitol enthalten.
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Das Volumen, welches die unter Vakuum stehende
Trockenmasse enthält,
entspricht dem Volumen, welches von dem injizierbaren Präparat eingenommen
wird, das nach der Vermischung der Trockenmasse mit der notwendigen
Flüssigkeit
hergestellt worden ist.
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Die Flüssigkeit kann zum Beispiel
aus Wasser bestehen, oder aus einem wässrigen Medium oder einem organischen
Lösungsmittel
mit oder ohne Wasser, oder aber aus einer anhydriden Flüssigkeit oder
aus einem injizierbaren Öl
bestehen.
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Das erhaltene injizierbare Präparat kann
aus einer flüssigen
Lösung
bestehen, oder aber aus einer festen Suspension in einer Flüssigkeit
bestehen, oder aber aus einem Gel oder eventuell auch aus einer
halbfesten Dispersion bestehen.
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Das Vakuum, welches für das Herstellverfahren
nach der vorliegenden Erfindung notwendig ist, besteht aus einem
Vakuum, das ausreicht, um den Abruf der Flüssigkeit
für die
Wiederherstellung vor der Injektion (Hydratation od. dgl.) in dem
gesamten zu injizierenden Volumen zu bewirken, ohne dass Luftblasen,
leere Bereiche oder Bereiche mit einem noch trockenen Produkt zurückbleiben.
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Nach den traditionellen Verfahren
für die Konditionierung
von trockenen oder lyophilisierten Präparaten, kann man ein "teilweises Vakuum" aus Luft oder einem
inerten Gas (Stickstoff, Sauerstoff) verwenden, bevor der Behälter verschlossen
wird, der die Trockenmasse enthält,
um dadurch einen Überdruck
nach dem Verschluss zu vermeiden.
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Dieses partielle Vakuum kann durch
einen Verschluss mit einer Rückkehr
auf den atmosphärischen
Druck kompensiert werden, oder aber in dem Flakon oder der Spritze
kann ein leichter Unterdruck aufgebaut werden, um während der
Beimischung des flüssigen
Mediums einen Überdruck
zu vermeiden.
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Selbstverständlich ist es möglich, einen
Flakon unter einem "totalen
Vakuum" nach der
Lyophilisation zu verschließen,
dies ist aber von keinerlei Interesse für die Rekonditionierung der
Festmasse, ausgenommen in dem präzisen
Fall der vorliegenden Erfindung, in dem die Festmasse das gesamte
unter Vakuum stehende Volumen ausfüllt, und in dem die Flüssigkeit
genau das freibleibende Volumen direkt in dem Injektionsgerät (Spritze)
ausfüllt.
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Das teilweise Vakuum kann zwischen
einem Wert von 0,9 und 0,6 des atmosphärischen Druckes liegen, Das
gesamte Vakuum kann als das Vakuum definiert werden, das mindestens
der Hälfte
des atmosphärischen
Druckes entspricht, und vorzugsweise mindestens dem niedrigen Druck
bei 1/10 des atmosphärischen
Druckes entspricht.
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Dieses totale Vakuum kann ebenfalls
als das Vakuum definiert werden, das mit Hilfe einer Vakuumpumpe
hergestellt wird, die zum Beispiel für einen Lyophilisator verwendet
wird. Mit Hilfe einer Rotationspumpe mit einem doppelten Dosierventil
kann ein Druck von 1·10–3 mbar
oder 1 μbar
erreicht werden.
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Das in der vorliegenden Erfindung
eingesetzte Vakuum kann daher unter 100 mbar, oder bevorzugt unter
10 mbar, oder sogar unter 0,1 mbar liegen.