DE69727221T2

DE69727221T2 - Technik zur epilepsiebehandlung durch hirnzellenanregung und medikamenteninfusion

Info

Publication number: DE69727221T2
Application number: DE69727221T
Authority: DE
Inventors: Scott Ward; T. Mark RISE
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2017-04-29
Also published as: US5978702A; EP0904119A1; AU2746897A; US5713923A; DE69727221D1; EP0904119B1; WO1997042990A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf Nervengewebestimulations- und Infusionssysteme und insbesondere auf solche Systeme, die neurologische Erkrankungen, die einen Zustand erzeugen, der aus dem Einsetzen eines Anfalls, z. B. einer Epilepsie, resultiert, behandeln.
Beschreibung der verwandten Technik
Epileptische Anfälle sind die äußeren Anzeichen einer übermäßigen und/oder übersynchronen anomalen Aktivität von Neuronen in der Großhirnrinde. Anfälle sind gewöhnlich selbstbegrenzend. Es treten viele Arten von Anfällen auf. Die Verhaltensmerkmale eines Anfalls reflektieren Funktionen desjenigen Abschnitts der Rinde, in dem die Überaktivität auftritt. Anfälle können generalisiert sein und scheinbar bzw. anscheinend das gesamte Gehirn gleichzeitig betreffen. Generalisierte Anfälle können bloß zum Verlust des Bewusstseins führen und werden dann Absencen genannt (früher als "Petit mal" bezeichnet). Als andere Möglichkeit kann der generalisierte Anfall zu einer Konvulsion mit tonisch-klonischen Muskelkontraktionen führen ("Grand-mal"-Anfall). Manche Anfallstypen, partielle Anfälle, beginnen in einem Teil des Gehirns und bleiben örtlich begrenzt. Die betroffene Person kann während des gesamten Anfalls bei Bewusstsein bleiben. Wenn die Person das Bewusstsein verliert, wird von einem komplex-partiellen Anfall gesprochen.
Forscher haben in Studien mit Tieren verschiedene Nachweismethoden entwickelt, um die Existenz eines Systems, das die Ausbreitung und/oder die Entstehung von verschiedenen Anfallsarten kontrollieren kann, aufzuzeigen. Die Beteiligung der Substantia nigra, eines bestimmten Abschnitts des Gehirns, der als Teil des neuralen Schaltkreises gilt, der als Basalganglien bezeichnet wird, wurde zuerst von Gale (Fed. Proc. 44, 2414–2424, 1985) vorgeschlagen. Um diese Beobachtung zu untermauern, wurden durch Forschung erhebliche Beweise herbeigeschafft und von Depaulis, Vergnes und Marescaux (Progress in Neurobiology, 1994, 42: 33–52) in einem Review besprochen. Forscher haben gezeigt, dass die Inhibition der Substantia nigra die Schwelle für das Auftreten von Anfällen in experimentellen Tiermodellen der Epilepsie erhöht.
Neurowissenschaftler haben nun bessere Kenntnisse der neuralen Verbindungen, die die Basalganglien bilden. Diese Verbindungen werden in einem Review von Alexander, Crutcher, und DeLong, "Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, 'prefrontal' and 'limbic' functions.", Prog. Brain Res. 85: 119–146, besprochen. Die Substantia nigra erhält Input vom Nucleus subthalamicus (STN), der exzitatorisch ist und Glutamat als Neurotransmitter zur Informationsübertragung an der Synapse mit sich bringt. Bergman u. a. haben gezeigt, dass eine Läsion des Nucleus subthalamicus den hemmenden Output des inneren Segments des Globus pallidus und der Substantia nigra reticulata (SN) verringert (H. T. Bergman, T. Wichmann, und M. R. DeLong, 1990, Science, 249: 1436–1438). Der Nucleus subthalamicus erhält Input vom äußeren Segment des Globus pallidus (GPe). Dieser Input ist inhibitorisch mit GABA als Transmittersubstanz. Daher verstärkt eine erhöhte Aktivität der Neuronen im GPe die Hemmung von Neuronen im Nucleus subthalamicus, die die Erregung von Neuronen in der Substantia nigra verringert.
Neurochirurgen waren bisher in der Lage, die Symptome vieler Nervenerkrankungen zu vermindern, indem sie Läsionen in bestimmten Gehirnbereichen setzen. Läsionen des ventralen lateralen Anteils des inneren Globus pallidus und des ventralen intermediären Thalamus können bestimmte Bewegungsstörungen lindern. Außerdem ist gezeigt worden, dass eine geregelte tiefe Gehirnstimulation (Deep Brain Stimulation = DBS) mit hohen Frequenzen (100 Hz oder höher) verschiedener Gehirnstrukturen die Symptome von Tremor, Rigor, Akinesie oder Hemiballismus lindern, verringern oder völlig beenden kann, sehr ähnlich dem Setzen einer Läsion. Veröffentlichte Stimulationsziele umfassen den VIM (ventraler intermediärer Thalamus), den Nucleus subthalamicus und den inneren Globus pallidus.
Benabid u. a. (The Lancet, Bd. 337: 16. Februar 1991, S. 403–406) haben gezeigt, dass Stimulation des ventralen intermediären Thalamuskerns Tremor hemmt. In diesem Fall bewirkt die Stimulation mit Frequenzen um 100 bis 185 Impulse pro Sekunde dieselbe physiologische Antwort wie eine Läsion dieser Region. Benabid's Forschungsgruppe hat diese Arbeit auf die Stimulation des Subthalamus ausgedehnt, um bei der Reduzierung der Symptome von Bewegungsstörungen mitzuwirken ("VIM and STN Stimulation in Parkinson's disease", Movement Disorders, Bd. 9, Supplement 1 (1994); "Effect on Parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation", The Lancet, Bd. 345, 14. Januar 1995). Seit einiger Zeit ist bekannt, dass elektrische Stimulation von Neuronen mit niedrigeren Reizimpulsfrequenzen die Neuronen aktiviert.
Die elektrische Stimulation des Nervensystems ist zur Unterdrückung von Anfällen angewandt worden. Cooper u. a. haben das Kleinhirn stimuliert ["The Effect of Chronic Stimulation of Cerebellar Cortex on Epilepsy in Man", I. S. Cooper, I. Amin, S. Gilman und J. M. Waltz in The Cerebellum, Epilepsy and Behavior, Cooper Riklan and Snider, herausgegeben von Plenum Press, NY, 1974]. Velasco u. a. haben den Nucleus centromedianus des Thalamus stimuliert [Electrical Stimulation of the Centromedian Thalamic Nucleus in control of Seizures: Long-Term Studies, F. Velasco, M. Velasco, A. L. Velasco, F. Jimenez, I. Marquez, and M. Rise, Epilepsia, 36(1): 63–71, 1995]. Sussman u. a. haben den anterioren Nucleus des Thalamus zur Behandlung von Epilepsie stimuliert [Sussman N. M., Goldman H. W., Jackel R. A., "Anterior Thalamic Stimulation in Medically Intractable Epilepsy Part II: Preliminary Clinical Results", Epilepsia 1988; 29: 677]. Durand stimulierte den Fokus der Anfallsentstehung elektrisch, um die synchronisierte neurale Aktivität im Hippokampus-Schnitt-Modell zu hemmen [Durand, D. "Electrical Stimulation Can Inhibit Synchronized Neuronal Activity", Brain Research, 382: 139–144, 1986., Durand, D. and Warman E., Desynchronization of Epileptiform Activity by Extracellular Current Pulses in Rat hippocampal Slices, Journal of Physiology (1994), 480.3]. Kürzlich wandten Schiff u. a. die Chaostheorie zur Stimulationsapplikation am Anfallsfokus an, um den Anfall abzubrechen [S. Schiff, K. Jerger, D. Duong, T. Chang, M. Spano & W. Ditto, "Controlling Chaos in the Brain", Nature, Bd. 370, 25. August 1994].
Die Infusion von bestimmten Medikamenten in eine Gehirnregion kann die Erregbarkeit der Neuronen am Infusionsort beeinflussen. Smith u. a. infundierten Lidocainhydrochlorid in den Fokus von Ratten mit fokal ausgelösten generalisierten Anfällen und zeigten, dass der Anfall unterdrückt werden konnte [Douglas Smith, Scott Krahl, Ronald Browning and Edwin Barea, "Rapid Cessation of Focally Induced Generalized Seizures in Rats Through Microinfusion of Lidocaine Hydrochlorid into the Focus", Epilepsia, 34(1): 43–53, 1993]. Depaulis u. a. [Brain Re search, 498 (1998) 64–72] haben Muscimol in die Substantia nigra von Ratten infundiert, was das Auftreten von Spike-and-Wave-Entladungen im Tiermodell der nichtkonvulsiven Epilepsie unterdrückt. Mirski, McKeon und Ferrendelli [Brain Research, 397 (1986) 377–380] zeigten, dass die Infusion eines Hemmstoffes der GABA-Transaminase in den anterioren Nucleus des Thalamus Ratten gegen PTZ-induzierte generalisierte Anfälle schützt, aber nicht gegen solche, die durch einen maximalen Elektroschock verursacht wurden, während die Infusion des Wirkstoffs in die Substantia nigra den gegenteiligen Effekt hatte.
US-A-5.474.547 offenbart eine implantierbare Vorrichtung, die neuroinhibitorische Verbindungen in einer Gehirnregion freisetzt, um einen Anfall auf Grund von Epilepsie abzuschwächen.
Forscher haben Algorithmen ersonnen, um den Beginn eines Anfalls zu erkennen. Qu and Gotman berichten über ein System, das Muster elektrischer Aktivität erkennt, die einer Schablone, die durch Aufzeichnung eines echten Anfalls entwickelt wurde, gleichen [H. Qu and J. Gotman, "A Seizure Warning System for Long-term Epilepsy Monitoring", Neurology, 1995, 45: 2250–2254]. Osario u. a. haben über einen Algorithmus zur Anwendung auf Signale, die von intrakraniellen Elektroden aufgezeichnet wurden, berichtet, der eine 100%-ige Anfallerkennungsquote ermöglicht, die zu 0% falsch negative Ergebnisse und äußerst selten falsch positive Ergebnisse erbrachten [I. Osario, M. Frei, D. Lerner, S. Wilkinson, "A Method for Accurate Automated Real-time Seizure Detection", Epilepsia, Bd. 36, Suppl. 4, 1995].
WO-A-97/40871, das dem Stand der Technik entspricht und somit nach Art. 54(3) EPÜ ausschließlich im Sinne der Neuheit relevant ist, offenbart ein System mit den Merk malen von Anspruch 1, jedoch weder einen Signalgenerator noch eine Stimulationselektrode.
Die vorliegende Erfindung schafft ein System für die Verwendung wenigstens eines Medikaments für die Behandlung einer neurologischen Erkrankung, die einen Zustand erzeugt, der aus einem epileptischen Anfall resultiert, mit: einer implantierbaren Pumpe; einem Katheter, der mit einem proximalen Ende mit der Pumpe gekoppelt ist und einen Förderabschnitt besitzt, der so beschaffen ist, dass er eine vorgegebene Dosis des wenigstens einen Arzneimittels in einen vorgegebenen Infusionsort in einem Gehirn infundiert; einem Sensor, der in Reaktion auf den Zustand, der aus einem epileptischen Anfall resultiert, ein Sensorsignal erzeugt; und Steuermitteln, die in Reaktion auf das Sensorsignal die Dosis regulieren, wodurch die neurologische Krankheit behandelt wird; gekennzeichnet durch einen Signalgenerator, der Stimulationsimpulse erzeugt; und wenigstens eine Elektrode, die mit dem Signalgenerator gekoppelt ist und auf die Stimulationsimpulse anspricht, um den vorgegebenen Infusionsort elektrisch zu stimulieren, wodurch die neurologische Krankheit sowohl durch Arzneimittelinfusion als auch durch elektrische Stimulation behandelt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung verwendet ein Medikament oder mehrere Medikamente sowie die elektrische Stimulation zur Behandlung einer neurologischen Krankheit wie etwa der Epilepsie. Die Behandlung wird durch eine implantierbare Pumpe und einen Katheder ausgeführt, dessen proximales Ende mit der Pumpe gekoppelt ist und der einen Förderabschnitt für die Infusion von therapeutischen Dosen des einen Medikaments oder der mehreren Medikamente in einen vorgegebenen Infusionsort in einem Gehirn aufweist. Die Behandlung kann auch zur elektrischen Stimulation eines vorgegebenen Stimulationsorts im Gehirn vorgenommen werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erzeugt der Sensor ein Sensorsignal, das auf einen Zustand bezogen ist, der aus dem Einsetzen eines Anfalls einschließlich einem Anfall selbst resultiert. Auf das Sensorsignal ansprechende Steuermittel regeln den Signalgenerator und die Pumpe so, dass die neurologische Erkrankung behandelt wird und Anfälle abgeschwächt oder beseitigt werden.
Durch Anwendung der obigen Techniken können neurologische Erkrankungen einschließlich der Epilepsie behandelt werden und Anfälle mit einem Wirkungsgrad und einer Zuverlässigkeit, die durch herkömmliche Techniken nicht verfügbar waren, abgeschwächt oder beseitigt werden und bis zu einem Grad, der durch Verfahren oder Vorrichtungen des Standes der Technik unerreichbar war, gesteuert werden.
Diese und weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden deutlich beim Lesen der folgenden genauen Beschreibung, die ausschließlich beispielhalber gegeben wird und sich auf die begleitende Zeichnung bezieht, worin sich gleiche Bezugszeichen stets auf gleiche Teile beziehen und worin:
1 eine schematische Darstellung einer in ein Gehirn eingepflanzten Katheder-Elektrode-Kombination gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und eines Signalgenerators und einer Pumpe, die mit der Katheder-Elektrode-Kombination gekoppelt sind, ist;
2 ein schematischer Blockschaltplan eines Sensors und einer Analog-Digital-Umsetzerschalter ist, die in der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet werden;
3 ein Ablaufplan ist, der eine bevorzugte Form eines Mikroprozessorprogramms zeigt, das den Sensor zur Steuerung der dem Gehirn verabreichten Medikamentendosis verwendet wird;
4 ein schematischer Blockschaltplan eines Mikroprozessors und der zugehörigen Schaltungsanordnung ist, die den Sensor verwenden, um die dem Gehirn verabreichte Stimulation zu steuern;
5 eine längs der Linie 5-5 in 6 aufgenommene Querschnittsansicht der Katheder-Elektrode-Einheit ist;
6 eine schematische Ansicht der in 1 gezeigten und in der Nähe von neuralem Gewebe angeordneten Katheder-Elektrode-Einheit ist; und
die 7A–7C Zeitablaufpläne sind, die die Beziehung zwischen der Verabreichung von Medikamenten und der elektrischen Stimulation von neuralem Gewebe zeigen.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Wie in 1 gezeigt ist, kann ein System oder eine Vorrichtung 10, das bzw. die in Übereinstimmung mit der bevorzugten Ausführungsform ausgeführt ist, unter der Haut eines Patienten eingepflanzt sein. Die Vorrichtung weist eine Öffnung 14 auf, in die eine hypodermale Nadel durch die Haut hindurch eingeführt werden kann, um eine Menge eines flüssigen Mittels wie etwa eines Medikaments oder Arzneimittels zu injizieren. Das flüssige Mittel wird von der Vorrichtung 10 durch eine Kathederöffnung 20 in einem Katheder 22 verabreicht. Der Katheder 22 ist so positioniert, dass er das Mittel an spezifische Infusionsorte in einem Gehirn (B) abgibt. Die Vorrichtung 10 kann die Form der Vorrichtung annehmen, die in dem US-Patent Nr. 4.692.147 (Duggan), übertragen an Medtronic Inc., Mineapolis, Minnesota gezeigt und mit dem gleichen Bezugszeichen versehen ist.
Das distale Ende des Katheders 22 endet in einem zylindrischen, hohlen Rohr 22A, dessen distales Ende 25 durch herkömmliche stereotaktische chirurgische Techniken in einen Abschnitt der Basalganglien des Gehirns implantiert worden ist. Das Ende 25 ist in der bevorzugten Ausführungsform (6) mit mikroporösen Abschnitten 27–29 versehen; jedoch könnten auch mehrere Löcher oder Schlitze in den Abschnitten 27–29 verwendet werden. Zusätzliche Details über die Abschnitte 27–29 können erhalten werden aus WO-A-9633761 mit dem Titel "Intraparenchymal Infusion Catheder System", eingereicht am 28. April 1995 auf den Namen Dennis Elsberry u. a. und übertragen an den Unterzeichner der vorliegenden Anmeldung. In 5 umfasst das Rohr 22A eine äußere zylindrische Isolierhülle 30 und eine innere zylindrische Isolierhülle 30 32, die einen zylindrischen Kathederhohlraum 34 definiert. Wie gezeigt ist, sind in dem Rohr 22A eine Mehrfadenspule, Drahtlitzen oder eine flexible gedruckte Schaltung 36 eingebettet.
Wie in 1 gezeigt ist, ist das Rohr 22A durch ein Loch in der Hirnschale 123 operativ eingepflanzt worden, während zwischen der Hirnschale und der Kopfhaut 125 ein Katheder 22 eingepflanzt worden ist. Um dem Rohr 22A Steifheit zu verleihen, wenn es in das Gehirn oder ein anderes neurales Gewebe eingeführt wird, kann in seiner Mitte ein Mandrin angeordnet sein. Nach dem der Mandrin entfernt worden ist, bildet der mittlere Hohlraum 34 einen Katheder, der für die Infusion eines Mittels einschließlich eines Medikaments verwendet werden kann. Der Katheder 22 ist in der gezeigten Weise an die einge pflanzte Vorrichtung 10 angefügt.
Die Vorrichtung 10 wird in einer subklavikularen, subkutanen Tasche in einen menschlichen Körper eingepflanzt. Alternativ kann die Vorrichtung 10 in das Abdomen eingepflanzt werden.
Der Katheder 22 kann in zwei Zwillingsrohre 22A und 22B unterteilt sein (nicht gezeigt), die bilateral bzw. beide Seiten betreffend in das Gehirn eingepflanzt werden (nicht gezeigt). Alternativ kann das Rohr 22B von einem separaten Katheder und einer separaten Pumpe mit Medikamenten versorgt werden.
Zurück zu 1, ein System oder eine Vorrichtung 16, die in Übereinstimmung mit der bevorzugten Ausführungsform ausgeführt sind, kann ebenfalls unter der Haut eines Patienten eingepflanzt worden sein. Die Vorrichtung 16 kann die Form eines modifizierten Signalgenerators Modell 7424 annehmen, der von Medtronic Inc. unter dem Warenzeichen Itrel II^® hergestellt wird.
Das distale Ende des Rohrs 22A endet in Stimulationselektroden 38 und 40 (6), die Neuronen N1–N3 stimulieren können. Jede der Elektroden 38 und 40 ist über einen Leiter aus Draht 36 einzeln mit der Vorrichtung 16 verbunden (5). Die Drähte verlassen den Katheder 22, um ein Kabel 42 zu bilden, das in der in 1 gezeigten Weise an die eingepflanzte Vorrichtung 16 angefügt wird. Obwohl die bevorzugte Ausführungsform zwei Elektroden an dem Rohr 22A zeigt (6), erfordern manche Anwendungen eine größere Anzahl.
Wie in 1 gezeigt ist, ist die Vorrichtung 16 ebenso in einer subklavikularen, subkutanen Tasche in einen menschlichen Körper eingepflanzt. Alternativ kann die Vorrichtung 16 an einem andern Ort wie etwa in dem Abdomen eingepflanzt sein.
Ein Sensor 130, der einen Zustand erfassen kann, der aus dem Einsetzen eines Anfalls einschließlich einem Anfall selbst resultiert, ist in einen Abschnitt des Körpers eines Patienten eingepflanzt worden. Der Sensor umfasst ein Rohr 50, das Aufzeichnungselektroden 52 und 53 trägt. Der Sensor 130 ist so beschaffen, dass er ein Attribut des Körpers erfasst, das sich vor oder während eines Anfalls verändert. Der Sensor 130 kann an einer eigenen Zuleitung angeordnet sein, wie in 1 gezeigt ist, oder an dem Rohr 22A angeordnet sein.
Der Sensor 130 kann die Form einer Vorrichtung annehmen, die geeignet ist, die Nervenzellen- oder Axonenaktivität zu erfassen, die mit den Wegen an der Ursache eines Anfallsymptoms zusammenhängt oder Ereignisse anzeigt, die durch das Einsetzen eines Anfalls hervorgerufen werden. Ein solcher Sensor kann, wie in 1 gezeigt ist, tief im Gehirn angeordnet sein. Für eine solche Erfassung kann der Sensor 130 die Form einer Elektrode annehmen, die in den Thalamus, die innere Kapsel, den Hippokampus, den Kortex oder die Basalganglien des Gehirns eingesetzt ist. Alternativ kann die Elektrode in den Fokus eines Anfalls oder einen Teil des zentralen Nervensystems, wo die Anfälle beginnen, eingesetzt sein. Signale, die von dem Sensor empfangen werden, können vor der Übertragung an die Schaltungsanordnung, die in der Vorrichtung 10 oder Vorrichtung 16 enthalten ist, verstärkt werden. Außerdem kann vom Sensor 130 ein über der kortikalen Oberfläche aufgezeichnetes Gehirn-EEG erfasst werden.
Eine nochmals andere Form des Sensors 130 würde eine Vorrichtung umfassen, die geeignet ist, Nervenverbund-Wirkungspotentiale (z. B. entweder sensorisch afferente In formationen von Muskeln oder Hautrezeptoren oder efferente motorische Potentiale, die den betreffenden Muskel steuern) zu erfassen.
Der Sensor 130 kann die Form eines Messwandlers annehmen, der aus einer Elektrode mit einer aufgebrachten ionenselektiven Beschichtung besteht, die geeignet ist, die in dem interstitiellen Raum eines Bereichs des Gehirns wie etwa dem Hippokampus oder dem Thalamus festgestellten Menge einer bestimmten Transmittersubstanz oder ihrer Abbau-Nebenprodukte direkt umzuwandeln. Der Spiegel der interstitiellen Transmittersubstanz ist ein Indikator für die relative Aktivität der Gehirnregion und das Einsetzen eines Anfalls. Ein Beispiel dieses Typs eines Messwandlers ist in dem Artikel "Multichannel semiconductor-based electrodes für in vivo electrochemical and electrophysiological studies in rat CNS" von Craig G. van Horne, Spencer Bement, Barry J. Hoffer und Greg A. Gerhardt, veröffentlicht in Neuroscience Letters, 120 (1990) 249–252, beschrieben.
Der Sensor 130 kann dreidimensionale oder zweidimensionale Bewegungsmerkmale der Anfallaktivität erfassen, beispielsweise über einen Beschleunigungsmesser. Ein solcher Sensor, der für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist in dem US-Patent Nr. 5.293.879 (Vonk u. a.) beschrieben. Ein weiterer geeigneter Beschleunigungsmesser findet sich in Schrittmachern, die von Medtronic Inc. hergestellt werden und in dem US-Patent Nr. 5.674.258 mit dem Titel "Package Integrated Accelerometer", eingereicht am 8. März 1995 im Namen von James Sikorski und Larry R. Larson, beschrieben sind. Der Sensor 130 kann ebenso in der Vorrichtung 10 angeordnet sein, um eine anomale Bewegung, die aus der zu behandelnden Bewegungsstörung resultiert, zu erfassen.
Der Sensor 130 kann auch geeignet sein, die Anziehungsrichtung oder die Bewegung in Bezug auf ein Objekt (z. B. einen Magneten), das entweder eingepflanzt oder in der Nähe angebracht ist, zu erfassen. Der Sensor 130 muss nicht im Gehirn eingepflanzt sein. Der Sensor 130 kann auch die Form einer Vorrichtung annehmen, die geeignet ist, eine Kraft in Muskeln oder an Gelenken oder einen Druck zu erfassen.
Der Sensor 130 kann ein Muskel-EMG in einem, zwei oder mehreren Muskeln oder in wechselseitigen Muskeln an einem Gelenk erfassen. Für eine solche Erfassung muss der Sensor 130 die Form einer Zuleitung mit einer oder mehreren Aufzeichnungselektroden, die in den betreffenden Muskel eingesetzt sind, annehmen.
Bei bestimmten Patiententypen kann der Sensor 130 die Form einer Vorrichtung wie etwa der in dem US-Patent Nr. 5.031.618 (Mullett) gezeigten Vorrichtung annehmen, die die Körperhaltung des Patienten erfasst.
Der Sensor 130 kann physiologische Parameter wie etwa die Herzfrequenz oder die Atmungsfrequenz erfassen. Der Sensor 130 kann physisch außerhalb des Körpers angeordnet sein und durch Telemetrie mit dem eingepflanzten Teil kommunizieren.
In 2 sind die Ausgänge der Elektroden 52 und 53 des Sensors 130 über ein Kabel 132, das die Leiter 134 und 135 enthält, mit dem Eingang eines Analog-Digital-Umsetzers 140 verbunden. Alternativ würde der Ausgang eines externen Feedback-Sensors über eine Telemetrie-Abwärtsstrecke mit dem eingepflanzten Impulsgenerator kommunizieren. Der Ausgang des Analog-Digital-Umsetzers ist mit Anschlüssen EF2 BAR und EF3 BAR verbunden, die in 11A des US-Patents Nr. 4.692.147 ("'147-Patent") gezeigt sind. Bevor der Umsetzer 140 mit den Anschlüssen verbunden würde, würde der in 11A gegenwärtig gezeigte Demodulator 101 getrennt werden.
Die vorliegende Erfindung kann durch eine Bereitstellung von sieben verschiedenen Arzneimitteldosierungen, die in 0,1-ml-Schritten zwischen den Wahlen von einer 0-Dosis bis zu einer 1,0-ml-Dosis gehen, implementiert sein. Das Zeitintervall zwischen den Dosierungen kann in sieben Wahlen im Bereich von einer Stunde bis zu zwölf Stunden gewählt werden. Dies ist die Art von Dosierung und Intervall, die in Verbindung mit der in dem '147-Patent gezeigten Vorrichtung 10 beschrieben ist (Spalte 5, beginnend bei Zeile 63). Die sieben Arzneimitteldosierungen und die entsprechenden Zeitschritte können in einen RAM 102a (11B) des '147-Patents geladen werden. Die geeignete Arzneimitteldosierung und das geeignete Intervall werden durch einen Computeralgorithmus ausgewählt, der den Ausgang des Umsetzers 140 abliest und die passende Wahl trifft.
Ein exemplarischer Computeralgorithmus ist in 3 gezeigt. Ein in der Vorrichtung 10 enthaltener Mikroprozessor 100 liest im Schritt 150 den Umsetzer 140 ab und speichert im Schritt 152 einen oder mehrere Werte in dem RAM 102a. Im Schritt 154 wird eine von sieben Dosierungen gewählt, wobei im Schritt 156 ein geeignetes Zeitintervall gewählt wird. Die gewählte Dosierung eines Arzneimittels wird dann in dem gewählte Intervall durch den Katheder 22 und das Rohr 22A an die Basalganglien des Gehirns verabreicht, wie in dem '147-Patent beschrieben ist.
Für manche Arten von Anfallskrankheiten ist weder ein Mikroprozessor noch ein Analog-Digital-Umsetzer erforderlich. Das Ausgangssignal des Sensors 130 kann durch ein geeignetes elektronisches Filter gefiltert werden, um ein Steuersignal für eine Pumpe des in dem '147-Patent gezeigten Typs zu liefern.
Die Art der Medikamente, die von der Vorrichtung 10 in das Gehirn abgegeben werden, hängt vom spezifischen Ort, an dem das distale Ende 25 des Rohrs 22A operativ eingepflanzt worden ist, ab. Die geeigneten Medikamente für den Gebrauch in Verbindung mit dem Abschnitt der Basalganglien oder des Thalamus, in dem das Rohr 22A endet, zusammen mit der Wirkung des Medikaments auf jenen Abschnitt des Gehirns sind in der folgenden Tabelle I aufgelistet.
TABELLE I
In der obigen Tabelle I bedeutet VL Thalamus ventrolateraler Thalamus, GPi bedeutet inneres Segment des Globus pallidus, SNr bedeutet Substantia nigra, STN bedeutet Nucleus subthalamicus, Neostriatum bedeutet die Kombination aus dem Nucleus caudatus und dem Putamen und GPe bedeutet externes Segment des Globus pallidus.
Typische stereotaktische Koordinaten für die in Tabelle I beschriebenen Abschnitte eines normalen Gehirns sind in der folgenden Tabelle II identifiziert:
TABELLE II
In der obigen Tabelle: beziehen sich die medial-lateralen Dimensionen auf die Mittellinie des Gehirns, beziehen sich die anterior-posterioren Dimensionen auf den Mittelpunkt zwischen dem vorderen Nervenstrang und dem hinteren Nervenstrang, wobei negativ die posteriore Richtung angibt, beziehen sich die dorsal-ventralen Dimensionen auf eine Linie, die die Mittelpunkte des vorderen und des hinteren Nervenstrangs verbindet, wobei negativ ventral bedeutet und wobei alle Dimensionen in Zentimetern angegeben sind.
Exemplarische Bereiche von Dosierungen und Medikamentenkonzentrationen für die in Tabelle I identifizierten Medikamente sind in der folgenden Tabelle III angegeben:
TABELLE III
In der obigen Tabelle bedeutet μM Mikromol bzw. mikromolar.
Alternativ könnten diese Mittel in den Seitenventrikel oder dritten Ventrikel des Gehirns oder genau unterhalb der Dura über dem Kortex oder in den intrathekalen Raum infundiert werden. In diesem Fall würde sich das Medikament zum geeigneten Wirkungsort ausbreiten.
Ein Medikament kann im Wesentlichen kontinuierlich (im Rahmen der Bedingungen der bestimmten Abgabevorrichtung, die verwendet wird) oder während diskontinuierlicher Intervalle, die so koordiniert sind, dass die sie Halbwertzeit des bestimmten Mittels, das zu infundieren ist, oder zirkadiane Rhythmen wiedergeben, verabreicht werden. Als Beispiel: Anfälle nehmen normalerweise während der Nacht, wenn die Person schläft, zu, so dass die Medikamentenverabreichungsraten in der Weise erhöht werden sollten, dass dies in die Stunden zwischen 22 h und 7 h fällt.
Der Mikroprozessor 100 in der Vorrichtung 10 kann so programmiert sein, dass eine gesteuerte Medikamentenmenge an die in der Tabelle I beschriebenen spezifischen Gehirnorte abgegeben wird. Alternativ, wie in Verbindung mit 3 beschrieben worden ist, kann der Sensor 130 zusammen mit einem Regelsystem verwendet werden, um die Höhe der Medikamentenverabreichung, das zur Abschwächung neuraler Symptome erforderlich ist, automatisch zu bestimmen.
Die Anmelder haben entdeckt, dass der Wirkungsgrad der Behandlung erhöht werden kann, wenn das neurale Gewebe stimuliert wird, während die Medikamente wie oben beschrieben verabreicht werden. Die Stimulation kann durch eine modifizierte Form des als Vorrichtung 16 (1) implementierten ITREL-II-Signalgenerators, die in 4 beschrieben ist, erreicht werden. Der Ausgang des Sensors 130 ist durch ein Kabel 132, das die Leiter 134 und 135 enthält, mit dem Eingang eines Analog-Digital-Umsetzers 206 verbunden. Alternativ würde der Ausgang eines externen Sensors über eine Telemetrie-Abwärtsstrecke mit dem eingepflanzten Impulsgenerator kommunizieren. Der Ausgang des Analog-Digital-Umsetzers 206 ist über einen Peripheriebus 202, der Adress-, Daten- und Steuerleitungen umfasst, mit einem Mikroprozessor 200 verbunden. Der Mikroprozessor 200 verarbeitet die Sensordaten je nach Typ des verwendeten Messwandlers in unterschiedlicher Weise. Wenn das Signal am Sensor 130 einen von dem Arzt programmierten und in einem Speicher 204 gespeicherten Pegel überschreitet, werden über einen Ausgangstreiber 224 höhere Stimulationsmengen angelegt.
Die Reizimpulsfrequenz wird unter Verwendung des Busses 202 durch Einprogrammieren eines Wertes in einen programmierbaren Frequenzgenerator 208 gesteuert. Der programmierbare Frequenzgenerator liefert über eine Unterbrechungsleitung 210 ein Unterbrechungssignal an den Mikroprozessor 200, wenn ein Reizimpuls zu erzeugen ist. Der Frequenzgenerator kann durch das von Harris Corporation vertriebene Modell CDP1878 ausgeführt sein.
Die Amplitude für jeden Reizimpuls wird unter Verwendung des Busses 202 in einen Digital-Analog-Umsetzer 218 einprogrammiert. Das analoge Ausgangssignal wird zur Steuerung der Reizimpulsamplitude über einen Leiter 220 an eine Ausgangstreiberschaltung 224 geschickt.
Der Mikroprozessor 200 programmiert außerdem unter Verwendung des Busses 202 ein Impulsbreite-Steuermodul 214. Die Impulsbreitesteuerung liefert über einen Leiter 216 einen Freigabeimpuls, dessen Dauer gleich der Impulsbreite ist. Von der Vorrichtung 16 werden dann über das Kabel 22 und die Zuleitung 22A Impulse mit den gewählten Eigenschaften an die Basalganglien, den Thalamus oder einen anderen Bereich des Gehirns abgegeben.
Der Mikroprozessor 200 führt einen Algorithmus aus (nicht gezeigt), um eine über einen geschlossenen Regelkreis gesteuerte Stimulation zu bewirken. Sobald die Stimulationsvorrichtung 16 eingepflanzt ist, programmiert der Arzt über Telemetrie bestimmte Schlüsselparameter in den Speicher der eingepflanzten Vorrichtung ein. Diese Parameter können nachträglich, falls erforderlich, aktualisiert werden. Alternativ kann der Arzt die Verwendung von Vorgabewerten wählen. Der Arzt muss den Wertebereich für die Impulsbreite, die Amplitude und die Frequenz, die die Vorrichtung 10 zur Optimierung der Therapie verwenden kann, programmieren.
Der Algorithmus zur Wahl der Parameter ist je nachdem, ob der Arzt gewählt hat, die neurale Aktivität am Stimulationsziel zu blockieren oder die neurale Aktivität zu fördern, unterschiedlich. Wenn die neuronale Aktivität blockiert werden soll, wird die Vorrichtung 16 mit einer Frequenz im Bereich von 50 bis 2500 Hz programmiert. Wenn die neuronale Aktivität gefördert werden soll, wird die Reizimpulsfrequenz im Bereich von 2 bis 100 Hz gewählt.
Die Stimulation kann kontinuierlich angewandt werden, um das Einsetzen von Anfällen prophylaktisch zu unterbinden, oder in Antwort auf ein Signal am Sensor 130, das den Beginn eines Anfalls anzeigt, eingeschaltet werden. Die Reizimpulsparameter können durch den Computeralgorithmus innerhalb eines Bereiches eingestellt werden, der vom Arzt in einem Versuch, die Unterdrückung eines Anfalls zu optimieren, spezifiziert wird.
Die elektrische Stimulation von neuralem Gewebe kann imp lementiert werden, indem an die Elektroden 38 und 40 (6) Impulse mit Amplituden von 0,1 bis 20 Volt, Impulsbreiten, die von 0,02 bis 1,5 Millisekunden gehen, und Impulsfrequenzen, die von 2 bis 2500 Hz gehen, geliefert werden. Die geeigneten Stimulationsimpulse werden von der Vorrichtung 16 auf der Grundlage des Computeralgorithmus und der vom Arzt eingestellten Parameter erzeugt.
Bei manchen Arten von Anfallskrankheiten ist weder ein Mikroprozessor noch ein Analog-Digital-Umsetzer erforderlich. Das Ausgangssignal des Sensors 130 kann durch ein geeignetes elektronisches Filter gefiltert werden, um ein Steuersignal für die Vorrichtung 16 zu liefern.
Die Art der Stimulation, die von der Vorrichtung 16 an das Gehirn verabreicht wird, hängt vom spezifischen Ort, an dem die Elektroden 38 und 40 des Rohrs 22A operativ eingepflanzt worden sind, ab. Die geeignete Stimulation für den Abschnitt der Basalganglien oder des Thalamus, in dem das Rohr 22A endet, zusammen mit der Wirkung der Stimulation auf jenen Abschnitt des Gehirns für Anfallskrankheiten sind in der folgenden Tabelle IV aufgelistet.
TABELLE IV
In der obigen Tabelle IV bedeutet VL Thalamus ventrolateraler Thalamus, GPi bedeutet inneres Segment des Globus pallidus, SN bedeutet Substantia nigra, STN bedeutet Nucleus subthalamicus, LT bedeutet den Lenticulo-Thalamus-Faserweg, Neostriatum bedeutet die Kombination aus dem Nucleus caudatus und dem Putamen und GPe bedeutet externes Segment des Globus pallidus.
Koordinaten für die in Tabelle IV beschriebenen Abschnitte des Gehirns sind dieselben, die in Verbindung mit Tabelle II beschrieben worden sind.
Ein Mikroprozessor oder eine kundenspezifische integrierte Schaltung innerhalb der Vorrichtung 16 kann so programmiert sein, dass die gewünschte Stimulation an die spezifischen, in Tabelle IV beschriebenen Gehirnorte abgegeben werden. Alternativ kann der Sensor 130 zusammen mit einem Regelsystem verwendet werden, um die Art der Stimulation, die zur Abschwächung von Anfallsymptomen erforderlich ist, auf der Grundlage der oben beschriebenen Behandlungsweisen automatisch zu bestimmen.
Die 7A–7C zeigen verschiedene Zeitpunkte, zu denen eine Infusion und Stimulation durch das Rohr 22A angewandt werden kann. In 7A kann beispielsweise auf die Erkennung einer neuralen Aktivität folgend, die das Ein setzen eines Anfalls ankündigt, vom Zeitpunkt T1 bis zum Zeitpunkt T1 eine alleinige Infusion angewandt werden. Wenn die Infusion geeignet ist, die neurale Aktivität zu unterdrücken und dadurch das Einsetzen des Anfalls zu verhindern, würde nach dem Verstreichen einer gewissen Zeit oder nach einer Änderung des durch den Sensor 130 erfassten Signals, die Infusion gestoppt werden. Wenn andererseits die durch den Sensor 130 erfasste neurale Aktivität angibt, dass eine potenzielle Anfallsaktivität nicht unterdrückt worden ist, kann zwischen den Zeitpunkten T2 und T3 sowohl eine Infusion als auch eine Stimulation in einem Maße angewandt werden, dass der Anfall unterdrückt wird. Die Infusion und die Stimulation würden nach dem Verstreichen einer gewissen Zeit und nach einer entsprechenden Änderung des Signals am Sensor 130 gestoppt werden. Obwohl in dieser Ausführungsform die Stimulation der Infusion im Hintergrund überlagert ist, ist auch eine Anwendung der Infusion im Hintergrund einer Stimulation möglich, was bei manchen Arten von Anfällen gleichwertig oder wirksamer sein kann.
Wie in 7B gezeigt ist, kann die Stimulation periodisch während der Infusionszeitspanne entweder routinemäßig oder in Reaktion auf eine vom Sensor oder vom Patienten erzeugte Anforderung angewandt werden. Eine kontinuierliche tonische Infusion eines pharmazeutischen Mittels (oder eine Stimulation), die von einem Sensor entkoppelt wäre, würde für eine allgemeine Anfallunterdrückung sorgen, während die Kopplung der Stimulation (oder der Infusion) mit dem Sensorsignal in Reaktion auf einen "durchbrechenden" Anfall eine zusätzliche Therapie bewirken würde.
Wie in 7C gezeigt ist, kann die Infusion eines Mittels zur Aktivierung einer neuronalen Population mit der Anwendung von elektrischer Stimulation der gleichen Population abgewechselt werden. Das Abwechseln von Infusions- und Stimulationstherapien kann gegenüber dem kontinuierlichen Anwenden nur einer Therapieform zu einem vermehrten Nutzen führen.
Durch Anwenden der obigen Techniken für die Medikamenteninfusion und die elektrische Stimulation können neurale Erkrankungen mit einem Grad an Genauigkeit gesteuert werden, der zuvor unerreichbar war.

Claims

System für die Verwendung wenigstens eines Arzneimittels für die Behandlung einer neurologischen Erkrankung, die einen Zustand erzeugt, der aus einem Anfall bzw. epileptischen Anfall resultiert, mit: einer implantierbaren Pumpe (10); einem Katheter (22), der mit einem proximalen Ende mit der Pumpe gekoppelt ist und einen Förderabschnitt besitzt, der so beschaffen ist, dass er eine vorgegebene Dosis des wenigstens einen Arzneimittels in einen vorgegebenen Infusionsort in einem Gehirn infundiert; einem Sensor (130), der in Reaktion auf den Zustand, der aus einem Anfall resultiert, ein Sensorsignal erzeugt; und Steuermitteln (100), die in Reaktion auf das Sensorsignal die Dosis regulieren, wodurch die neurologische Krankheit behandelt wird; einem Signalgenerator (16), der Stimulationsimpulse erzeugt; und wenigstens einer Elektrode (38, 40), die mit dem Signalgenerator gekoppelt ist und auf die Stimulationsimpulse anspricht bzw. reagiert, um den vorgegebenen Infusionsort elektrisch zu stimulieren, wodurch die neurologische Krankheit durch Arzneimittelinfusion und durch elektrische Stimulation behandelt wird.
System nach Anspruch 1, bei dem der Sensor (130) Mittel zum Erfassen einer Nervenzellen- oder Axon-Aktivität aufweist.
System nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Steuermittel einen Mikroprozessor (100) aufweisen.
System nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Steuermit tel ein elektrisches Filter aufweisen.
System nach einem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Signalgenerator (16) ferner Mittel zum Regulieren der Stimulationsimpulse aufweist.
System nach Anspruch 5, bei dem die Mittel zum Regulieren der Stimulationsimpulse Mittel (224) zum Regulieren der Impulsamplitude der Stimulationsimpulse aufweisen.
System nach Anspruch 5 oder 6, bei dem die Mittel zum Regulieren der Stimulationsimpulse Mittel (208) zum Regulieren der Impulsfrequenz der Stimulationsimpulse aufweisen.
System nach Anspruch 5, 6 oder 7, bei dem die Mittel zum Regulieren der Stimulationsimpulse Mittel (214) zum Regulieren der Impulsbreite der Stimulationsimpulse aufweisen.