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FACHGEBIET
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige, für die dermatologische Anwendung
adaptierte Zusammensetzungen, die eine gebrauchsfertig optimierte
Löslichkeit
und die systemischen Wirkstofftransport-Eigenschaften für den Auftrag
von Wirkstoffen und therapeutischen Mitteln auf die Haut von Menschen
und Tieren aufweisen, als auch die Methoden für ihre Zubereitung und Anwendung.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Über lange
Zeit wurde die Haut als der bevorzugte Verabreichungsweg für kosmetische
Anwendungen und dermatologische Therapien betrachtet, doch hat die
Einführung
transdermaler Nitroglycerin-Pflaster den Weg über die Haut zur Verabreichung
einer systemischen Arzneimitteltherapie eröffnet. Zu drei Arten bekannter
Produktanwendungen, welche die Barriereeigenschaften der Haut für den Wirkstofftransport
ausnutzen, zählen
kosmetische, topische und transdermale Anwendungen. Die optimale
Darreichungsstrategie zur Verabreichung von Pharmazeutika über die
Haut variiert in Abhängigkeit
von den einzelnen Pharmazeutika und den verschiedenen krankhaften
Zuständen.
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Bei
kosmetischen Anwendungen dringt der Wirkstoff in vernachlässigbarem
Maße über die
Hornschicht (Stratum corneum) hinaus ein. Folglich wäre jeglicher
Träger,
der die Durchdringung minimiert oder die Rückhaltung des Wirkstoffträgers innerhalb
oder auf der Hornschicht unterstützt,
von enormem Vorteil. Für transdermale
Anwendungen ist eine langanhaltende (steady state) Wirkstoffverabreichung
bevorzugt. Diese langanhaltende Verabreichung erfordert die Verwendung
von Raten-kontrollierenden Membranen, die den systemischen Durchbruch
der hochpermeablen Wirkstoffe verlangsamen, wie z. B. Nitroglycerin.
Diese Art von Kontrolle kann durch Verwendung matrixartiger Pflaster
erreicht werden, wie die Transportrate durch Anwendung polymerer
Klebstoffe und Lösungsmittel
modifizieren. Für
die topische Verabreichung ist ein minimaler systemischer Durchbruch
in jedem Fall bevorzugt. Um der lebensfähigen Epidermis und Dermis
eine angemessene Dosis zuzuführen,
müssen
jedoch große
Mengen an Wirkstoff die intakte Hautbarriere, d. h. die Hornschicht,
oder die läsionale
Transportbarriere, d. h. den Wundschorf, Plaque etc., durchqueren.
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Einige
dermatologische Erkrankungen, z. B. Akne, erfordern multiple Verabreichungsstrategien,
da vielfältige
Anforderungen an die Darreichung gestellt sind. Bei Akne handelt
es sich um eine chronische Entzündung
der Talgdrüseneinheit
von Gesicht und Rumpf, die gewöhnlich
in der Adoleszenz aufgrund komplexer Wechselwirkungen von Androgenen
und Bakterien auftritt. Bei Jugendlichen führt im Blutkreislauf befindliches Androgen
zu einer beträchtlich
erhöhten
Talgproduktion. Die Talgdrüsen
vergrößern sich
enorm und sondern mehr Sebum ab als die unreifen Talgdrüsenkanäle aufnehmen
können.
Gleichzeitig erhöht
sich die Zahl der anaeroben Bakterien (Propionibacterium acnes),
die sich vom Sebum ernähren,
wobei Triglyceride zu Fettsäuren
umgewandelt werden, aufgrund einer Volumenzunahme der Nahrungsquelle
enorm zu. Die Zunahme der verengten unreifen Kanäle und der bakteriellen Abfallprodukte
führt zu
verstopften Follikeln und der typischen Akneentzündung. Der Schweregrad der
Akne für
einen bestimmten anatomischen Ort entspricht der Zahl der Talgdrüsen pro
Einheit Haut.
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Bei
Akne, die oftmals mit Antibiotika behandelt wird, handelt es sich
um einen Zustand, bei dem eine hochspezialisierte topische Wirkstoffverabreichung
erforderlich ist. Idealerweise würde
ein topisches antimikrobielles Mittel primär in die Talgdrüseneinheit
bei lediglich minimaler aktiver Durchquerung der Hautbarriere verabreicht
werden. Das obere Drittel der Talgdrüseneinheit ist mit einer intakten
Hornschicht ausgekleidet, wobei es sich um dieses obere Drittel
der Haarfollikel handelt, in das der Talgdrüsenkanal das Sebum ausscheidet.
Daher besteht Bedarf an einer Behandlungsform für Akne, bei welcher die Mengen
an antimikrobiellem Wirkstoff im oberen Drittel der Talgdrüseneinheit
maximiert werden.
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Außerdem ist
es bei Verwendung eines entzündungshemmenden
Mittels zur Behandlung von Akne wichtig, die Menge an Wirkstoff
zu erhöhen,
die die intakte, das obere Drittel der Talgdrüseneinheit auskleidende Hornschicht
durchqueren wird. Per Definition handelt es sich bei einer Entzündung um
die Reaktion der lebensfähigen
Epidermis auf Reizstoffe und Allergene. Um den Umfang der Entzündung zu
vermindern, muss die Wirksubstanz die Hornschicht durchqueren und
in die Kaskade der entzündlichen
Ereignisse eingreifen. Idealerweise erfordert die Verabreichung
eines entzündungshemmenden
Mittels gegen Akne die Aufrechterhaltung von Konstantmengen. Bis
heute wurde kein ideales Transportsystem realisiert, das antimikrobielles Mittel
oberhalb der Hornschicht und entzündungshemmende Mittel unter
die Hornschicht zuführt.
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Andere
dermatologische Erkrankungen, zum Beispiel Herpes-Läsionen,
erfordern multiple Transportstrategien, da sich die Barriereeigenschaften
der Läsion
im Krankheitsverlauf enorm verändern.
Beginnend mit dem Frühsyndrom
und verlaufend mit der Bildung von kleinen Hautbläschen, weist
die Läsion
eine intakte Transportbarriere durch die Hornschicht auf, weshalb
eine maximale Penetrationsfähigkeit
des Wirkstoffs erforderlich ist. Solange vorhanden, verzögert die
Hornschicht das Durchdringen zum Zielgewebe und verlängert die
Zeitspanne, in der der gelöste
Wirkstoff im Zielgewebe verbleibt. Während dieses Stadiums der Läsion durchquert
der mikropartikuläre
Wirkstoff die intakte Hornschicht nicht wesentlich und zeigt daher
keine tatsächliche
Wirkung bei der Behandlung der Läsion.
Brechen die kleinen Hautbläschen
der Herpes-Läsion
einmal auf, so ist die Hornschicht nicht länger vorhanden und wird der
gelöste
Wirkstoff schnell über
das Zielgewebe hinaus geschwemmt und erbringt so einen minimalen
oder unwesentlichen Nutzen. Vom Zeitpunkt ab, zu dem das Hautbläschen bricht,
und durch die komplette Bildung des Wundschorfs hindurch ist der
mikropartikuläre
Wirkstoff direkt an der Zielfläche
angelagert, wo er für
einen anhaltenden und signifikanten therapeutischen Nutzen langsam
freigesetzt werden kann. Daher müssen
zum Zwecke einer geeigneten Dosierung an die lebensfähige Epidermis
vom Zeitpunkt des Frühsymptoms
bis zur Schorfbildung an der Herpes-Läsion zwei
deutlich unterschiedliche Wirkstofftransport-Strategien verfolgt
werden.
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Hauterkrankungen
wie Akne und Herpes-Läsionen
dienen als konzeptuelle Beispiele dafür, dass therapeutische Ansätze enorm
unterschiedliche Wirkstofftransport-Profile erfordern können, doch
werden alle Hauterkankungen am besten mittels einer speziellen Wirkstofftransport-Strategie
behandelt, die spezifisch auf das Pharmazeutikum und die jeweilige
Erkrankung zugeschnitten ist. Einige Erkrankungen werden am besten unter
Anwendung einer gepulsten oder gespritzten Verabreichung behandelt,
bei der hohe Mengen an Wirkstoff innerhalb eines kurzen Zeitraums
verabreicht werden. Diese Art von Behandlung sättigt die Empfängerstellen
und schafft eine maximale mikrobielle oder virale Replikationshemmung,
wodurch sie die optimale Therapie für bestimmte Erkrankungen bietet.
Umgekehrt stellt ein kosmetisches, topisches oder transdermales Produkt,
das eine langanhaltende Wirkstoffverabreichung bei gleichzeitiger
Minimierung der Zuführung
des Arzneimittelträgers
bietet, das bevorzugte Transportprofil über die Haut für andere
Erkrankungen dar. Folglich ist ein Trägersystem, das zur Optimierung
des Transportprofils für
die Pharmakologie des Wirkstoffs und die Natur des krankhaften Zustands
eingestellt werden kann, erforderlich, um die Wirksamkeit der auf
die Haut aufgetragenen pharmazeutischen Produkte zu fördern.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Trägersystem,
welches eine dermatologische Zusammensetzung umfasst, die in einem
halbfesten wässrigen
Gel besteht, in welchem Gel ein Pharmazeutikum gelöst wird,
so dass das Pharmazeutikum die Fähigkeit
zum Durchqueren der Hornschicht der Epidermis und zum systemischen
Verfügbarwerden
aufweist, und wobei die Zusammensetzung außerdem ein Pharmazeutikum in
einem mikropartikulären
Zustand enthält,
das die Hornschicht der Epidermis nicht leicht durchquert. Das Verhältnis von
mikropartikulärem
Pharmazeutikum zu gelöstem
Pharmazeutikum ist einstellbar, doch beträgt vorzugsweise fünf oder
weniger. Das mikropartikuläre
Pharmazeutikum und das gelöste
Pharmazeutikum können
derselbe Wirkstoff sein oder können
auch verschiedene Wirkstoffe sein.
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Die
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung werden ebenfalls gezeigt. Darüber hinaus werden Verfahren
zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, die den topischen Auftrag
der dermatologischen Zusammensetzungen der Erfindung umfassen, gezeigt.
Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung
in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung dermatologischer
Erkrankungen oder Zustände
wie Akne, Herpes-Läsionen
und Dermatitis. Zur Behandlung von Akne werden antimikrobielle Mittel
mit entzündungshemmenden
Eigenschaften wie Dapson verwendet. Zur Behandlung von Herpes-Läsionen werden
antivirale Mittel oder antivirale Mittel in Kombination mit Lokalanästhetika
verwendet, und zur Behandlung von Dermatitis werden entzündungshemmende
Mittel eingesetzt.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
vorliegende Erfindung umfasst Zusammensetzungen zur Anwendung auf
der Haut, die mikropartikuläre
Wirkstoffpräzipitate
in einstellbaren Verhältnissen
von mikropartikulärem
Wirkstoff zu gelöstem
Wirkstoff bilden können,
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und Verfahren zur
Behandlung von Hauterkrankungen unter Verwendung dieser Zusammensetzungen.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung erweisen sich in der Behandlung
von Hautzuständen
oder -erkrankungen unter Verwendung kosmetischer oder topischer
Pharmazeutika, als auch in der systemischen Behandlung von Krankheiten
unter Verwendung transdermaler Pharmazeutika, als nützlich.
Die vorliegende Erfindung ist besonders wirksam bei der Behandlung
von Akne mit antimikrobiellen Wirkstoffen, die für entzündungshemmende Eigenschaften
bekannt sind, wie etwa Dapson. Die Erfindung ist außerdem besonders
nützlich
bei der Behandlung von Herpes-Läsionen und
Dermatitis.
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Bei
einer Ausführungsform
richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein neuartiges pharmazeutisches Trägersystem,
welches eine dermatologische Zusammensetzung umfasst, die in einem
halbfesten wässrigen Gel
besteht, wobei die Zusammensetzung ein optimales Gleichgewicht zwischen
einem gelösten
Pharmazeutikum, welches zum Durchqueren der Hornschicht bereitgestellt
wird, um systemisch verfügbar
zu werden, und einem mikropartikulären Pharmazeutikum zeigt, das
in oder oberhalb der Hornschicht zurückgehalten wird, um als Speicher
zu dienen oder eine Wirksamkeit in der oberen Hornschichtzone zu
erbringen. Das mikropartikuläre
Pharmazeutikum und das gelöste
Pharmazeutikum können
die gleichen oder verschiedene Wirkstoffe sein.
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Das
mikropartikuläre
Pharmazeutikum kann einen kristallinen Präzipitanten oder einen amorphen
Präzipitanten
umfassen.
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Das
optimale Gleichgewicht wird mit einem halbfesten Gel-Trägersystem
erreicht, in welchem mikropartikuläre pharmazeutische Präzipitate
in reproduzierbaren Verhältnissen
bezüglich
des gelösten
Pharmazeutikums gebildet werden. Für einen breiten Anwendungsbereich
der Zusammensetzung sollte das Verhältnis von mikropartikulärem zu gelöstem Pharmazeutikum
nicht größer als
fünf bei
therapeutischen Mengen an verwendetem Wirkstoff sein.
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Eine
Zusammensetzung mit einem Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum von weniger als zwei kann die größte Menge an Pharmazeutikum
bereitstellen, die zur sofortigen Verteilung aus der Hornschicht
in die lebensfähige
Epidermis zur Verfügung
steht. Dies sollte eine minimale Speicherkapazität gewährleisten, doch könnte nicht
für eine
verzögerte
Abgabe oder eine maximale Wirksamkeit in der Supracorneumzone sorgen.
Eine Zusammensetzung mit einem Verhältnis von mikropartikulärem zu gelöstem Pharmazeutikum
von zwei oder größer könnte die
Menge an Wirkstoff, die zur sofortigen Verteilung aus der Hornschicht
in die lebensfähige
Epidermis verfügbar
ist, reduzieren. Dies sorgt für
eine maximale Speicherkapazität
und gewährleistet
eine verzögerte
Freisetzung bei maximaler Wirksamkeit in der Supracorneumzone. Bei
der vorliegenden Erfindung sollte das Verhältnis von mikropartikulärem Wirkstoff
zu gelöstem
Wirkstoff nicht größer als
50, vorzugsweise nicht größer als
10 und am bevorzugtesten nicht größer als 5 sein. Die Wirkstoffverabreichung
aus der Formulierung aus mikropartikulärem/gelöstem Pharmazeutikum kann zur
Bereitstellung höherer
Mengen an Wirkstoff an der Supracorneumzone unter Aufrechterhaltung
der Menge an Wirkstoff, die aus der Hornschicht heraus und in die
lebensfähige
Epidermis eintritt, trotz einer 10-fach erhöhten Menge an auf die Haut
aufgetragenem Pharmazeutikum, optimiert werden.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen halbfeste
und gelartige Vehikel, zu denen ein polymeres Verdickungsmittel,
Wasser, Konservierungsstoffe, grenzflächenaktive Mittel oder Emulgatoren,
Antioxidanzien, Sonnenschutzmittel und ein Lösungsmittel oder gemischtes
Lösungsmittelsystem zählen. Das
Lösungsmittel oder
gemischte Lösungsmittelsystem
ist für
den Erhalt des Verhältnisses
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum wichtig. Die Verwendung von mikropartikulärem Wirkstoff
sollte jedoch die Funktionsfähigkeit
der polymeren Verdickungsmittel- oder Konservierungsmittelsysteme
nicht beeinträchtigen.
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Zu
polymeren Verdickungsmitteln, die Verwendung finden können, zählen solche,
die den Fachleuten des Gebiets bekannt sind, wie die hydrophilen
und hydroalkoholischen Gelbildner, die häufig in der kosmetischen und
pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden. Vorzugsweise umfasst
der hydrophile oder hydroalkoholische Gelbildner "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich,
Cleveland, OH), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton,
NJ), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington,
DE), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington,
DE) oder "STABILEZE® (ISP
Technologies, Wayne, NJ). Vorzugsweise umfasst der Gelbildner etwa
0,2 bis etwa 4 Gew.-% der Zusammensetzung. Genauer gesagt liegt
der bevorzugte Gewichtsprozentbereich der Zusammensetzung für "CARBOPOL®" bei etwa 0,5 bis
etwa 2%, während
der bevorzugte Gewichtsprozentbereich für "NATROSOL®" und "KLUCEL®" zwischen etwa 0,5
und etwa 4% beträgt.
Der bevorzugte Gewichtsprozentbereich der Zusammensetzung sowohl
für "HYPAN®" und "STABILEZE®" liegt bei etwa 0,5
und etwa 4%.
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Bei "CARBOPOL®" handelt es sich
um eines der zahlreichen vernetzten Acrylsäurepolymere, die den allgemein übernommenen
Namen Carbomer tragen. Diese Polymere sind wasserlöslich und
bilden auf die Neutralisation mit einem Ätzmittel wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Triethanolamin oder anderen Aminbasen hin ein klares
oder leicht trübes
Gel. Bei "KLUCEL®" handelt es sich
um ein Cellulosepolymer, das in Wasser dispergiert wird und auf
die vollständige
Hydrierung hin ein gleichförmiges
Gel bilden. Zu weiteren bevorzugten gelbildenden Polymeren zählen Hydroxyethylcellulose,
Cellulosegummi, MVE/MA-Decadien-Grosspolymer, PVM/MA-Copolymer oder
eine Kombination davon.
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Auch
Konservierungsmittel können
bei dieser Erfindung verwendet werden, die vorzugsweise etwa 0,05
bis 0,5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung ausmachen. Die Verwendung
von Konservierungsmitteln gewährleistet,
dass bei einer mikrobiellen Verunreinigung des Produkts die Formulierung
das Mikroorganismenwachstum verhindert oder vermindert. Zu einigen
bei dieser Erfindung nützlichen
Konservierungsmitteln zählen
Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Chloroxylenol, Natriumbenzoat,
DMDM-Hydantoin, 3-Iod-2-propylbutylcarbamat, Kaliumsorbat, Chlorhexidindigluconat
oder eine Kombination davon.
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Als
ein Sonnenschutzmittel kann Titandioxid als Prophylaxe gegen eine
Photosensibilisierung verwendet werden. Ein alternatives Sonnenschutzmittel
ist Methylcinnamat. Darüber
hinaus kann BHA als ein Antioxidans als auch zum Schutz des Ethoxydiglycols
und/oder Dapsons vor Entfärbung
aufgrund von Oxidation verwendet werden. Ein alternatives Antioxidans
stellt BHT dar.
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Zu
Pharmazeutika zur Anwendung bei allen Ausführungsformen der Erfindung
zählen
antimikrobielle Mittel, entzündungshemmende
Mittel, antivirale Mittel, Lokalanästhetika, Corticosteroide,
destruktive Therapeutika, Antimykotika und Antiandrogene. Bei der
Behandlung von Akne zählen
zu verwendbaren Wirkstoffen antimikrobielle Mittel, insbesondere
solche mit entzündungshemmenden
Eigenschaften wie Dapson, Erythromycin, Minocyclin, Tetracyclin,
Clindamycin und weitere antimikrobielle Mittel. Die bevorzugten
Gewichtsprozente für
die antimikrobiellen Mittel betragen 0,5 bis 10%. Bei der topischen
Behandlung von Herpes-Läsionen zählen zu
verwendbaren Wirkstoffen antivirale Mittel und Lokalanästhetika.
Bei Nukleosid-Analoga wie Acyclovir, Famciclovir, Penciclovir, Valacyclovir
und Ganciclovir ist eine Konzentration von etwa 1,0 bis 10 Gew.-% bevorzugt.
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Zu
den Lokalanästhetika
zählen
Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Dyclonin,
Dyclonin-Hydrochlorid, Dimethisoquin-Hydrochlorid, Dibucain, Dibucain-Hydrochlorid,
Butambenpicrat und Pramoxin-Hydrochlorid. Eine bevorzugte Konzentration
der Lokalanästhetika
beträgt
etwa 0,25 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Anästhetika
wie Benzocain können
ebenfalls bei einer bevorzugten Konzentration von etwa 2 bis etwa
25 Gew.-% verwendet werden.
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Zu
verwendbaren Corticosteroiden zählen
Betamethasondipropionat, Fluocinolonacetonid, Betamethasonvalerat,
Triamcinolonacetonid, Clobetasolpropionat, Desoximeta son, Diflorasondiacetat,
Amcinonid, Flurandrenolid, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisonbutyrat
und Desonid, welche bei Konzentrationen von etwa 0,01 bis 1 Gew.-%
empfohlen sind. Bevorzugte Konzentrationen für Corticosteroide wie Hydrocortison oder
Methylprednisolonacetat betragen etwa 0,2 bis etwa 5,0 Gew.-%.
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Auch
destruktive Therapeutika wie Salicylsäure oder Milchsäure können verwendet
werden. Eine Konzentration von etwa 2 bis etwa 40 Gew.-% ist bevorzugt.
Cantharidin wird vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 5
bis etwa 30 Gew.-% verwendet. Zu typischen Antimykotika, die bei
dieser Erfindung verwendet werden können und zu ihren bevorzugten
Gewichtskonzentrationen zählen:
Oxiconazolnitrat (0,1% bis 5,0%), Ciclopiroxolamin (0,1% bis 5,0%),
Ketoconazol (0,1% bis 5,0%), Miconazolnitrat (0,1% bis 5,0%) und
Butoconazolnitrat (0,1% bis 5,0%). Für die topische Behandlung von
seborrhoischer Dermatitis, Hirsutismus, Akne und Alopezie kann der
Wirkstoff (active pharmaceutical) ein Antiandrogen wie Flutamid
oder Finasterid in bevorzugten Gewichtsanteilen von etwa 0,5% bis
10% enthalten.
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Typischerweise
zählen
zu Therapieformen unter Verwendung einer Wirkstoffkombination Antibiotika
in Kombination mit Lokalanästhetika
wie Polymycin-B-Sulfat und Neomycinsulfat in Kombination mit Tetracain
für topische
antbiotische Gele zur Bereitstellung einer Infektionsprophylaxe
und zur Schmerzlinderung. Ein anderes Beispiel besteht in der Verwendung
von Minoxidil in Kombination mit einem Corticosteroid wie Betamethasondiproprionat
für die
Behandlung von Alopezie ereata. Die Kombination aus einem Entzündungshemmer
wie Cortison mit einem Antimykotikum wie Ketoconazol für die Behandlung
von Tinea-Infektionen stellt ebenfalls ein Beispiel dar.
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Bei
einer Ausführungsform
umfasst die Erfindung eine dermatologische Zusammensetzung mit etwa 0,5
bis 4,0% Carbomer und etwa 0,5 bis 10% eines Pharmazeutikums, das
sowohl in einem gelösten
Zustand als auch einem mikropartikullären Zustand existiert. Das
gelöste
Pharmazeutikum weist die Fähigkeit
zum Durchqueren der Hornschicht auf, das mikropartikuläre Pharmazeutikum
dagegen nicht. Die Zugabe einer Aminbase, Kaliumhydroxidlösung oder
Natriumhydroxidlösung
vervollständigt
die Gelherstellung. Genauer gesagt kann das Pharmazeutikum Dapson,
ein antimikro bielles Mittel mit entzündungshemmenden Eigenschaften,
enthalten. Ein bevorzugtes Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Dapson beträgt
fünf oder
weniger.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
umfasst die Erfindung etwa 1% Carbomer, etwa 80–90% Wasser, etwa 10% Ethoxydiglycol,
etwa 0,2% Methylparaben, etwa 0,3 bis 3,0% Dapson einschließlich sowohl
mikropartikulären
Dapsons und gelösten
Dapsons, und etwa 2% an Ätzmittel.
Genauer gesagt kann das Carbomer "CARBOPOL®980" umfassen und das Ätzmittel
Natriumhydroxidlösung
sein.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung Dapson und Ethoxydiglycol, was ein optimiertes
Verhältnis
von mikropartikulärem
Wirkstoff zu gelöstem
Wirkstoff ermöglicht.
Dieses Verhältnis
bestimmt die Menge an verabreichtem Wirkstoff im Vergleich zur Menge
an in oder über
der Hornschicht zur Wirkungsentfaltung in der Supracorneumzone zurückgehaltenem
Wirkstoff. Das System aus Dapson und Ethoxydiglycol kann gereinigtes
Wasser in Kombination mit "CARBOPOL®"-gelbildendem Polymer, Methylparaben,
Propylparaben, Titandioxid, BHA und einem Ätzmittel zur Neutralisation
des "CARBOPOL®" enthalten.
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Eine
andere bevorzugte Ausführungsform
dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung von
Herpes-Läsionen,
welche ein halbfestes wässriges
Gel umfasst; ein erstes Pharmazeutikum im Gel, teilweise in einer
mikropartikulären
Form und teilweise in einer gelösten
Form, wodurch eine optimierte Verabreichung für Läsionen im Frühstadium
bereitgestellt wird, wenn das Pharmazeutikum gelöst ist, und eine optimierte
Verabreichung für
Läsionen
im späteren
Stadium bereitgestellt wird, wenn das Pharmazeutikum in einer mikropartikulären Form
vorliegt; und ein zweites, im Gel gelöstes Pharmazeutikum, welches
einen Nutzen während
der gesamten Fortentwicklung der Läsion bietet. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung Acyclovir und 1-Methyl-2-pyrrolidon,
was ein optimiertes Verhältnis
von mikropartikulärem
Wirkstoff zu gelöstem
Wirkstoff für
die Behandlung von Herpes-Läsionen ermöglicht.
Acyclovir kann in gelösten
und mikropartikulären
Formen vorhanden sein. Das Verhältnis
bestimmt die Menge an Wirkstoff, die bis zum Zeitpunkt der Bläschenbildung
an der Läsion
transportiert wird, im Vergleich zur Menge an Wirkstoff, die zur
Einlagerung in die Läsion
nach Aufbrechen des Bläschens
zur Verfügung
steht. Das Wirkstoff-Verabreichungssystem aus Acyclovir und 1-Methyl-2-pyrrolidon kann gereinigtes
Wasser in Kombination mit KLUCEL®-Hydroxypropylcellulose-gelbildendem
Polymer, Methylparaben und Propylparaben enthalten.
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Bei
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
kann ein Kombinations-Wirkstoffsystem von Acyclovir und Tetracain-HCl
mit 1-Methyl-2-pyrrolidon formuliert werden, um sowohl eine antivirale
als auch lokalanästhetische
Wirkung zu erzielen. Bei Tetracain-HCl handelt es sich um ein Lokalanästhetikum,
das die Membranfunktion verändert
und Schmerz blockiert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst Acyclovir 5 Gew.-% der Zusammensetzung. Das System aus Acyclovir,
Tetracain-HCl und 1-Methyl-2-pyrrolidon kann gereinigtes Wasser,
Natriumlaurylsulfat, KLUCEL®-Hydroxypropylcellulose-gelbildendes
Polymer, Methylparaben und Propylparaben enthalten. Von der Kombination
aus einem Lokalanästhetikum
und Natriumlaurylsulfat wurde gezeigt, dass sie eine wirksame Therapie
für Herpes-Läsionen darstellt.
Die Kombination aus dem Nukleosid-Analogon Acyclovir mit der Kombination
aus Tetracain-HCl und Natriumlaurylsulfat als Anästhetikum und antiviralem Mittel
für das
Spätstadium
sollte eine komplette topische Therapie für Herpes-Läsionen bieten.
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Die
relativen prozentualen Anteile für
jedes der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Reagenzien
können
in Abhängigkeit
von der gewünschten
Stärke
der Zielformulierung, Gelviskosität und dem gewünschten
Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum variieren. Sofern nicht anders bezeichnet, sind alle
oben aufgelisteten Reagenzien den Fachleuten des Gebiets bei üblicher
Sachkenntnis herkömmlicherweise
bekannt und sind von Vertreibern pharmazeutischer oder kosmetischer
Arzneistoffträger kommerziell
beziehbar.
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Mit
der vorliegenden Erfindung werden außerdem Methoden zur Herstellung
der wie oben beschriebenen dermatologischen Zusammensetzungen bereitgestellt.
Bei einer allgemeinen Form umfasst das Verfahren zur Herstellung
einer dermatologischen Gelzusammensetzung mit Präzipitaten aus gelöstem Wirkstoff
und mikropartikulärem
Wirkstoff die Schritte des vollständigen Auflösens eines Pharmazeutikums
in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch;
des Zugebens und ausreichend Dispergierens eines polymeren Verdickungsmittels
in Wasser; und des Kombinierens des gelösten Pharmazeutikums mit dem
dispergierten polymeren Verdickungsmittel. Alternativ kann dem gelösten Pharmazeutikum
langsam Wasser zugegeben werden, gefolgt von der Zugabe eines polymeren
Verdickungsmittels. Ethoxydiglycol und 1-Methyl-2-pyrrolidon stellen
die bevorzugten Lösungsmittel
zur Verwendung bei dieser Erfindung dar.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen Zusammensetzung
mit gelöstem
und mikropartikulärem
Pharmazeutikum die Schritte des Erzeugens einer homogenen Dispersion
durch ausreichend kräftiges
Rühren
von gereinigtem Wasser, um einen Wirbel zu erzeugen, und des Siebens
von Gelpolymer in den im Wasser entstandenen Wirbel unter kontinuierlichem Rühren; des
Herstellens einer pharmazeutischen Komponente durch Lösen von
Methylparaben und Propylparaben in Ethoxydiglycol durch Mischen
zum Erhalt einer Lösung,
und des Vermengens eines aktiven Pharmazeutikums mit der Lösung, bis
sich das Pharmazeutikum gelöst
hat; des Vermischens der pharmazeutischen Komponente mit der homogenen
Dispersion zum Erhalt einer mikropartikulären pharmazeutischen Dispersion; und
des Zugebens eines Ätzmittels.
Das aktive Pharmazeutikum kann jegliche der oben genannten Arten
umfassen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das aktive
Pharmazeutikum Dapson. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst das aktive Pharmazeutikum Acyclovir oder Acyclovir in Kombination
mit Tetracain oder Tetracain-HCl.
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Die
Reihenfolge, in der die Reagenzien kombiniert werden, kann von Bedeutung
sein, was von den jeweils für
das Zielgemisch erforderlichen speziellen Reagenzien abhängt. Zum
Beispiel kann nach Lösen
eines Pharmazeutikums wie Dapson in einem Lösungsmittel wie Ethoxydiglycol
dem Dapson in der Ethoxydiglycollösung langsam Wasser zugegeben
werden, oder es kann das Dapson in der Ethoxydiglycollösung dem Wasser
unter Mischen zugegeben werden. Die Zugabe des Dapsons in der Ethoxydiglycollösung zum
Wasser kann zu einer geringeren Polydispersität der Mikropartikel-Größen führen als
die Zugabe des Wassers zum Dapson in der Ethoxydiglycollösung.
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Das
Carbomer wird generell in der Wasserkomponente der Formulierung
dispergiert, während
die verbliebenen Inhaltsstoffe gelöst oder dispergiert werden
in derjenigen der beiden Komponenten, die sich am besten zum Lösen oder
Dispergieren des Inhaltsstoffs eignet. Zum Beispiel wird das Lösen von
Methylparaben, Propylparaben und BHA in Ethoxydiglycol vorgeschlagen.
Nach dem Kombinieren der Ethoxydiglycol-Komponente und der Wasserkomponente
wird ein Neutralisationsmittel zur Formulierung des Gels zugegeben.
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Schließlich sind
bei einer anderen Ausführungsform
der Erfindung die Zusammensetzungen der Erfindung in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen durch
topischen Auftrag der Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich.
Dies erweist sich als sinnvoll für
die Behandlung von Erkrankungen wie Akne, Herpes-Läsionen,
seborrhoische Dermatitis, Hirsutismus und Alopezie. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
umfasst die Behandlung des dermatologischen Zustandes den topischen
Auftrag einer Gelzusammensetzung, welche ein gelöstes Pharmazeutikum umfasst,
das die Fähigkeit
zum Durchqueren der Hornschicht der Epidermis und zum systemischen
Verfügbarwerden
aufweist, und ein mikropartikuläres
Pharmazeutikum, das eine lediglich minimale Fähigkeit zum Durchqueren der
Hornschicht in seinem mikropartikulärem Zustand aufweist. Bei einer
Ausführungsform
umfasst das gelöste
Pharmazeutikum und mikropartikuläre
Pharmazeutikum etwa 1,0% bis 10% antivirales Mittel. Bei einer anderen
Ausführungsform
umfasst das gelöste
Pharmazeutikum und mikropartikuläre
Pharmazeutikum etwa 0,5% bis 10% Antiandrogen.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Behandlung von Akne den topischen Auftrag einer Gelzusammensetzung,
die ein gelöstes
entzündungshemmendes
Pharmazeutikum und ein mikropartikuläres antimikrobielles Pharmazeutikum
umfasst, wobei das gelöste
entzündungshemmende
Pharmazeutikum die Hornschicht der Epidermis durchquert und in die
unteren zwei Drittel der Talgdrüseneinheit
absorbiert wird, während
das mikropartikuläre
antimikrobielle Pharmazeutikum vor allem in das obere Drittel der
Talgdrüseneinheit
abgegeben wird, indem es die Hornschicht der Epidermis lediglich
minimal durchquert. Vorzugsweise umfassen das gelöste Pharmazeutikum
und das mikropartikuläre
Pharmazeutikum Dapson.
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Bei
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Behandlung von Herpes-Läsionen
den topischen Auftrag einer halbfesten Gelzusammensetzung, die ein
halbfestes wässriges
Gel umfasst; ein erstes Pharmazeutikum in dem Gel, welches teilweise
in mikropartikulärer
Form und teilweise in gelöster
Form vorliegt, um eine optimierte Verabreichung bei Läsionen im
Frühstadium
im gelösten
Zustand zu ermöglichen,
und eine optimierte Verabreichung an Läsionen im Spätstadium
bei Vorliegen in einer mikropartikulären Form zu ermöglichen;
und ein zweites, in dem Gel gelöstes
Pharmazeutikum, das einen Nutzen während der gesamten Fortentwicklung
der Läsion
bietet. Vorzugsweise umfasst das erste Pharmazeutikum ein Nukleosid-Analogon, und umfasst
das zweite Pharmazeutikum ein Lokalanästhetikum. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
umfasst das Nukleosid-Analogon Acyclovir, Penciclovir, Famciclovir,
Valacyclovir oder Ganciclovir, und umfasst das Lokalanästhetikum
Tetracain, Dyclonin, Dibucain oder ein Salz davon wie Tetracain-HCl,
Dyclonin-HCl oder Dibucain-HCl. Bevorzugter macht Acyclovir 5 Gew.-%
und Tetracain-HCl 2–5
Gew.-% der Zusammensetzung aus.
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Die
folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um den Fachleuten des
Gebiets bei üblicher
Sachkenntnis die Umsetzung und Anwendung der Methoden und Zusammensetzungen
der Erfindung zu ermöglichen.
Diese Beispiele sollen den Rahmen dessen, was die Erfinder als ihre
Erfindung betrachten, nicht einschränken. Weitere Vorteile und
Abwandlungen werden für
Fachleute des Gebiets ohne weiteres erkennbar sein.
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In
Beispielen 1 bis 6 sind Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen
der Erfindung beschrieben, welche mikropartikuläres kristallines Dapson, gelöstes Dapson
und Kombinationen der beiden enthalten. Die Beispiele bieten Veranschaulichungen
der Verfahren, die zur Kontrolle des Verhältnisses von gelösten zu mikropartikulären Pharmazeutika
im Endprodukt eingesetzt werden können. Da mikropartikuläre Pharmazeutika
oberhalb der Hornschicht bei vernachlässigbarer Durchdringung zurückgehalten
und gelöste
Pharmazeutika in die Hornschicht eindringen, ist eine Kontrolle
des Verhältnisses
zwischen den beiden Epidermalbereichen bei der Entwicklung einer
Zusammensetzung wichtig, deren Transportweg zur Darreichung der
Pharmazeutika über
die Haut optimiert ist.
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In
Beispiel 7 ist ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen
dieser Erfindung unter Verwendung zweier unterschiedlicher Pharmazeutika
in Kombination beschrieben, was ein in der Zusammensetzung gelöstes Pharmazeutikum
und ein in einem mikropartikulären
Zustand vorhandenes Pharmazeutikum ergibt, so dass zwei Epidermalbereiche
mit zwei unterschiedlichen Wirkstoffen behandelt werden können. In
Beispiel 8 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
mit einem teilweise in einem mikropartikulären Zustand und teilweise in
einem gelösten
Zustand vorhandenen Pharmazeutikum in Kombination mit einem unterschiedlichen
gelösten
Pharmazeutikum bereitgestellt. In Beispielen 9 bis 11 werden Auswertungen
der Zusammensetzungen und der hierin beschriebenen Verfahren vorgestellt.
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BEISPIEL 1
-
Im
folgenden Beispiel wird ein Verfahren zur Herstellung eines topischen
Therapeutikums bereitgestellt, in welchem die pharmazeutische Komponente
eine Kombination aus gelöstem
und mikrokristallinem Dapson darstellt. Aufgrund der Natur des mikrokristallinen
Dapsons im Endprodukt des Beispiels 1 wird mikrokristallines Dapson
in oder oberhalb der Hornschicht zurückgehalten und dient damit
als ein Speicher oder zur Bereitstellung einer Wirksamkeit in der
Supracorneumzone. Das gelöste
Dapson durchdringt die Hornschicht. Das Verfahren aus Beispiel 1
kann auch zur Herstellung einer Zusammensetzung dieser Erfindung
verwendet werden, die weitere Pharmazeutika, wie etwa die oben beschriebenen,
enthält.
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Eine
polymere Verdickungskomponente wurde durch Einbringen von 85,7 Gramm
gereinigtem Wasser in ein Gefäß, das sich
zur Aufnahme von 100 Gramm des fertiggestellten halbfesten Produkts
eignet, und langsames Einsieben von einem Gramm "CARBOPOL®980" in den durch schnelles
Rühren
des gereinigten Wassers gebildeten Wirbel hergestellt. War eine
homogene Dispersion von "CARBOPOL®980" und Wasser erreicht,
so wurde das Rühren
zur Minimierung der Aufnahme von Luft reduziert. Als nächstes wurde
eine aktive pharmazeutische Komponente durch Beschicken eines Behälters von
geeigneter Größe mit 10,0
g Ethoxydiglycol hergestellt. 0,2 g Methylparaben und 0,1 g Propylparaben
wurden dem Ethoxydiglycol zugegeben und vermischt, bis der gesamte
kristalline Feststoff gelöst
war. 1,0 g Dapson wurden dem Ethoxydiglycol zugegeben und vermischt,
bis der Wirkstoff vollständig
gelöst
war.
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Die
polymere Verdickungskomponente wurde der pharmazeutischen Komponente
unter Rühren
zugegeben, was zur sofortigen Bildung von kristallinen Mikropartikeln
führte.
Sobald die Dispersion homogen war, wurden 2,0 g einer wässrigen
10% w/w Natriumhydroxidlösung
zum Neutralisieren des CARBOPOL®980
und Bilden des Gels zugegeben.
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BEISPIEL 2
-
Im
folgenden Beispiel wird ein anderes topisches Therapeutikum hergestellt,
bei welchem es sich bei der pharmazeutischen Komponente um gelöstes Dapson
handelt. Das Verfahren aus Beispiel 2 kann auch zur Herstellung
einer Zusammensetzung dieser Erfindung, die weitere Pharmazeutika
enthält,
angewendet werden.
-
Zur
Herstellung der Zusammensetzung aus Beispiel 2 wurde die Verfahrensweise
aus Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden spezifischen Gewichtsanteile
an Reagenzien befolgt. Das gesamte Dapson wurde im Gel des Endprodukts
gelöst,
weshalb keine kristallinen Mikropartikel entstanden, als die polymere
Verdickungskomponente der pharmazeutischen Komponente zugesetzt
wurde. Alle Gewichtsanteile der Reagenzien sind pro 100 Gramm des
Produkts angegeben.
| Komponente | Gewicht/100
g Produkt |
| Polymere
Verdickungskomponente | |
| Wasser | 86,67
g |
| "CARBOPOL 980" | 1,0
g |
| Pharmazeutische
Wirkkomponente | |
| Ethoxydiglycol | 10,0
g |
| Methylparaben | 0,2
g |
| Propylparaben | 0,1
g |
| Dapson | 0,03
g |
| Ätzmittel/Aminkomponente | |
| 100%
w/w Natriumhydroxid | 2,0
g |
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BEISPIEL 3
-
Im
folgenden Beispiel wird noch ein weiteres topisches Therapeutikum
bereitgestellt, bei dem es sich bei der pharmazeutischen Komponente
um gelöstes
Dapson handelt. Das Verfahren aus Beispiel 3 kann ebenfalls zur
Herstellung einer Zusammensetzung dieser Erfindung angewendet werden,
die weitere Pharmazeutika wie die in dieser Anmeldung bezeichneten
enthält.
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Die
Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Reagenzien
in den unten angegebenen Mengen befolgt. Das gesamte Dapson wurde
im Gel des Endprodukts gelöst,
weshalb sich keine kristallinen Mikropartikel auf die Zugabe der
polymeren Verdickungskomponente zur pharmazeutischen Komponente
hin bildeten. Alle Gewichtsanteile der Reagenzien sind pro 100 Gramm
des Produkts angegeben.
| Komponente | Gewicht/100
g Produkt |
| Polymere
Verdickungskomponente | |
| Wasser | 86,6
g |
| "CARBOPOL 980" | 1,0
g |
| Pharmazeutische
Wirkkomponente | |
| Ethoxydiglycol | 10,0
g |
| Methylparaben | 0,2
g |
| Propylparaben | 0,1
g |
| Dapson | 0,1
g |
| Ätzmittel/Aminkomponente | |
| 100%
w/w Natriumhydroxid | 2,0
g |
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BEISPIEL 4
-
Im
folgenden Beispiel wird noch ein weiteres topisches Therapeutikum
bereitgestellt, bei welchem es sich bei der pharmazeutischen Komponente
um gelöstes
Dapson handelt. Das Verfahren aus Beispiel 4 kann auch zur Herstellung
einer Zusammensetzung dieser Erfindung angewendet werden, die weitere
Pharmazeutika wie die in dieser Anmeldung bezeichneten enthält.
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Die
Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Reagenzien
in den unten angegebenen Mengen befolgt. Alle Gewichtsanteile der
Reagenzien sind pro 100 Gramm des Produkts angegeben.
| Komponente | Gewicht/100
g Produkt |
| Polymere
Verdickungskomponente | |
| Wasser | 86,4
g |
| "CARBOPOL 980" | 1,0
g |
| Pharmazeutische
Wirkkomponente | |
| Ethoxydiglycol | 10,0
g |
| Methylparaben | 0,2
g |
| Propylparaben | 0,1
g |
| Dapson | 0,3
g |
| Ätzmittel/Aminkomponente | |
| 100%
w/w Natriumhydroxid | 2,0
g |
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BEISPIEL 5
-
Im
folgenden Beispiel wird noch ein weiteres topisches Therapeutikum
vorgestellt, bei welchem es sich bei der pharmazeutischen Komponente
um eine Kombination aus gelöstem
und mikrokristallinem Dapson handelt. Aufgrund der Natur des mikrokristallinen
Dapsons im Endprodukt aus Beispiel 5 wird dieses in erster Linie
in oder oberhalb der Hornschicht zurückgehalten und dient daher
als ein Speicher oder zur Bereitstellung einer Arzneimittelwirksamkeit
in der Supracorneumzone. Das Verfahren aus Beispiel 5 kann zur Herstellung einer
Zusammensetzung dieser Erfindung angewendet werden, welches weitere
Pharmazeutika wie die in dieser Anmeldung bezeichneten enthält.
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Die
Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Reagenzien
in den nachstehend beschriebenen Mengen befolgt. Alle Gewichtsanteile
der Reagenzien sind pro 100 Gramm des Produkts angegeben.
| Komponente | Gewicht/100
g Produkt |
| Polymere
Verdickungskomponente | |
| Wasser | 86,2
g |
| "CARBOPOL 980" | 1,0
g |
| Pharmazeutische
Wirkkomponente | |
| Ethoxydiglycol | 10,0
g |
| Methylparaben | 0,2
g |
| Propylparaben | 0,1
g |
| Dapson | 0,5
g |
| Ätzmittel/Aminkomponente | |
| 100%
w/w Natriumhydroxid | 2,0
g |
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BEISPIEL 6
-
Im
folgenden Beispiel wird noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung
eines topischen Therapeutikums vorgestellt, bei welchem es sich
bei der pharmazeutischen Komponente um eine Kombination aus gelöstem und
mikrokristallinem Dapson handelt. Aufgrund der Natur des mikrokristallinen
Dapsons im Endprodukt des Beispiels 6 wird dieses in erster Linie
in oder oberhalb der Hornschicht zurückgehalten und dient daher
als ein Speicher oder zur Bereitstellung einer Arzneimittelwirksamkeit
in der Supracorneumzone. Das Verfahren aus Beispiel 6 kann auch
zur Herstellung einer Zusammensetzung dieser Erfindung angewendet
werden, das weitere Pharmazeutika wie die in dieser Anmeldung bezeichneten
enthält.
-
Die
Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Reagenzien
in den nachstehend beschriebenen Mengen befolgt. Alle Gewichtsanteile
der Reagenzien sind pro 100 Gramm des Produkts angegeben.
| Komponente | Gewicht/100
g Produkt |
| Polymere
Verdickungskomponente | |
| Wasser | 83,7
g |
| "CARBOPOL 980" | 1,0
g |
| Pharmazeutische
Wirkkomponente | |
| Ethoxydiglycol | 10,0
g |
| Methylparaben | 0,2
g |
| Propylparaben | 0,1
g |
| Dapson | 3,0
g |
| Ätzmittel/Aminkomponente | |
| 100%
w/w Natriumhydroxid | 2,0
g |
-
BEISPIEL 7
-
In
Beispiel 7 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
dieser Erfindung beschrieben, die ein mikropartikuläres kristallines
Pharmazeutikum, Dapson, in Kombination mit einem unterschiedlichen gelösten Pharmazeutikum,
Dyclonin-HCl, enthält.
Da mikropartikuläre
Pharmazeutika oberhalb der Hornschicht bei vernachlässigbarem
Eindringen zurückgehalten
werden und gelöste
Pharmazeutika in die Hornschicht eindringen, ermöglicht die Verwendung unterschiedlicher
Wirkstoffe für
die beiden Formen (mikropartikulär
und gelöst)
die Behandlung zweier Epidermalbereiche mit verschiedenen Arzneimitteln.
Dies ermöglicht weitere
Optionen zur Entwicklung optimaler Transportwege zur Verabreichung
der Pharmazeutika über
die Haut.
-
Eine
aktive pharmazeutische Komponente wurde durch Beschicken eines Behälters von
geeigneter Größe mit 15,0
g Ethoxydiglycol hergestellt. 0,3 g Methylparaben und 0,15 g Propylparaben
wurden dem Ethoxydiglycol zugesetzt und vermischt, bis der gesamte
kristalline Feststoff gelöst
war. 1,5 g Dapson wurden dem Ethoxydiglycol zugegeben und vermischt,
bis der Wirkstoff komplett gelöst
war.
-
Eine
aktive pharmazeutische Komponente, die gelöst bleiben sollte, wurde durch
Beschicken eines Behälters
von geeigneter Größe mit 127,8
Gramm gereinigtem Wasser hergestellt. 1,5 Gramm Dyclonin-HCl wurden
dem Wasser unter Mischen zugegeben, bis der gesamte Wirkstoff vollständig gelöst war.
-
Die
Lösungsmittelphase
wurde der wässrigen
Phase zugegeben, woraufhin sich kristalline Mikropartikel des Dapsons
sofort bildeten. 3,75 Gramm "NATROSOL®250
PHARM". wurden zum
Erhalt eines topischen Gels zugegeben, das mikrokristallines Dapson
und gelöstes
Dyclonin-HCl enthielt. Das Vorhandensein des mikrokristallinen Dapsons
wurde durch Lichtmikroskopie bestätigt.
-
BEISPIEL 8
-
In
Beispiel 8 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
dieser Erfindung beschrieben, das ein teilweise in mikropartikulärer Form
vorliegendes Pharmazeutikum und ein teilweise in gelöster Form vorliegendes
Pharmazeutikum in Kombination mit einem unterschiedlichen gelösten Pharmazeutikum
enthält. Die
Zusammensetzung findet speziell Anwendung in der Behandlung von
Herpes-Läsionen.
Das Pharmazeutikum sowohl in der gelösten als auch der mikropartikulären Form
bietet eine optimierte Verabreichung bei Läsionen im Frühstadium
in gelöster
Form und eine optimierte Verabreichung bei Läsionen im späteren Stadium, in
Form einer mikropartikulären
Substanz. Das zusätzliche
gelöste
Pharmazeutikum bietet einen Nutzen während der gesamten Fortentwicklung
der Läsion.
-
Eine
aktive pharmazeutische Komponente wurde durch Beschicken eines Behälters von
geeigneter Größe mit 44,0
g an 1-Methyl-2-pyrrolidon hergestellt. 0,16 g Methylparaben und
0,08 g Propylparaben als Konservierungsmittel wurden dem 1-Methyl-2-pyrrolidon
zugegeben und vermischt, bis der gesamte kristalline Feststoff gelöst war.
8,0 g an 1 N NaOH wurden mit dem 1-Methyl-2-pyrrolidon und dem Konservierungsmittelgemisch
vor der Zugabe von 4,0 g Acyclovir vermischt. Auf die Erhitzung
auf etwa 50°C
hin wurden alle der zugegebenen Materialien gelöst, was eine klare einphasige
Lösung
ergab.
-
Eine
aktive pharmazeutische Komponente, die gelöst bleiben sollte, wurde durch
Beschicken eines Behälters
von geeigneter Größe mit 17,36
g gereinigtem Wasser hergestellt. 4,0 g Tetracain-HCl und 0,8 g
Natriumlaurylsulfat wurden dem Wasser unter Vermischen zugegeben,
bis die gesamten Feststoffe gelöst
waren.
-
Die
Lösungsmittelphase
wurde der wässrigen
Phase zugegeben, woraufhin sich sofort kristalline Mikropartikel
des Acyclovir bildeten. 1,60 g KLUCEL®HF-Hydroxypropylcellulose
wurden zum Erhalt eines topischen Gels zugegeben, das mikrokristallines
Acyclovir, gelöstes
Acyclovir und gelöstes
Tetracain-HCl und Natriumlaurylsulfat enthielt. Das Vorhandensein
von mikrokristallinem Acyclovir wurde durch Lichtmikroskopie bestätigt.
-
BEISPIEL 9 – AUSWERTUNG
-
In
Beispiel 9 werden die Zusammensetzungen aus Beispielen 1 bis 6 ausgewertet
und wird gezeigt, dass eine Erhöhung
des Dapsongehalts in der Zusammensetzung dieser Erfindung von 0
auf 0,3% die Menge an Dapson erhöht,
die in die Haut eindringt, wohingegen eine weitere Mengenerhöhung an
Dapson über
0,3% hinaus ein mikropartikuläres
Dapson ergibt, das oberhalb der Hornschicht oder der Supracorneumzone
zurückbleibt.
Daher nimmt die Menge an Dapson, die in die Haut eindringt, bei
Zusammensetzungen mit einer über
0,3% erhöhten
Dapsonmenge nicht inkrementell zu.
-
In
Beispiel 9 wurden Experimente vorgenommen, indem ausgeschnittene
menschliche Haut auf eine standardmäßige vertikale Diffusionszelle
vom Franz-Typ mit einer Öffnung
von 15 mm, einem Volumen von 7,0 ml und ausgestattet mit einem Hanson-Helix-Rührer unter
Verwendung eines Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung/Ethoxydiglycol-Gemischs
als der Rezeptorphase aufgebracht wurde. Eine humane Bauchhaut der
vollen Dicke wurde von einem Leichnam innerhalb von 24 Stunden nach
Eintritt des Todes entfernt. Das Subkutangewebe wurde unter Verwendung
eines #22-Skalpellmessers entfernt. Das Gewebe wurde zu Abschnitten von
5 × 15
cm geschnitten, wobei Vorsicht waltete, um eine Verunreinigung der
Hornschicht mit Subkutanfett zu vermeiden. Jeder der 5 × 15 cm-Abschnitte
wurde in einen sterilen Kunststoffbeutel eingebracht und auf Nasseis
bis zur Einbringung in die Tiefkühlbox
(maximale Transportdauer 2 Stunden) gelagert. Ein einzelner Hautabschnitt
von 5 × 15
cm wurde aus der Tiefkühlbox
am Tage der in vitro-Hautpermeations-Studie entnommen. Die Haut
wurde aufgetaucht, gespült,
mit einem Tuch trockengetupft und auf die Franz-Diffusionszelle aufgebracht. Die Proben
wurden mit 10 mg der Formulierung, d. h. der endgültigen Dosis,
dosiert. Die Rezeptorlösungen
wurden mittels Umkehrpasen-HPLC unter Anwendung eines UV-Nachweises
untersucht.
-
Die
kumulative Wirkstoffkonzentration in der Rezeptorlösung wurde über einen
Zeitraum von 72 Stunden hinweg überwacht.
Die Daten in Tabelle 1 zeigen die mittleren Mengen an Wirkstoff,
die in im Quadruplikat vorgenommenen In-vitro-Hautpermeations-Experimenten transportiert
wurden, wobei jede Formulierung unter Verwendung derselben Spenderhaut
an jedem von vier verschiedenen Tagen ausgewertet wurde. Wie aus
Tabelle 1 ersichtlich, nimmt die kumulative Menge an gelöstem Dapson,
die durch die Hornschicht transportiert wurde, bis zu der Dapsonmenge
zu, bei der die Bildung des mikropartikulären Dapsons erreicht war, d.
h. bis zu 0,3 Gew.-% Dapson. Bei Konzentrationen von über 0,3%
nahm die Menge an gelöstem
Wirkstoff nicht zu und blieb die Menge an verabreichtem Wirkstoff
dieselbe. Folglich wurde die überschüssige Wirkstoffmenge (oberhalb
0,3 Gew.-%) in der Hornschicht oder Supracorneumzone zurückgehalten.
-
Bei
diesem Arzneimittel-Verabreichungssystem führte das Verhältnis von
mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum von 1,5 bis 15 zu steigenden Mengen an für die antimikrobielle
Wirkung in der Supracorneumzone verfügbarem Wirkstoff, wobei eine
festgelegte Menge an für
die entzündungshemmende
Wirkung in der lebensfähigen
Epidermis verfügbarem
Dapson beibehalten blieb.
-
Tabelle
1
Dapson-Konzentration in der Rezeptorlösung auf die in vitro-Dosierung
von 10 mg topisch aufgetragenem halbfestem Gel hin
-
BEISPIEL 10 – AUSWERTUNG
-
In
Beispiel 10 wird die Wichtigkeit der Anwendung eines optimalen Verhältnisses
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum gezeigt. Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass
bei derselben Menge an aufgebrachtem Wirkstoff die Menge an Wirkstoff
in der Supracorneumzone durch bessere Einstellung des Verhältnisses
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Pharmazeutikum optimiert werden kann.
-
In
Beispiel 10 wurden die Verfahrensweisen aus Beispiel 9 angewandt,
einschließlich
der Franz-Diffusionszelle und der experimentellen Methode; allerdings
wurden Formulierungen mit 1% Dapson verglichen. Formulierung Nummer
1 wurde gemäß dem Beispiel
1 hergestellt und enthielt 1% Dapson und 10% Ethoxydiglycol mit
einem Verhältnis
von mikropartikulärem
Wirkstoff zu gelöstem
Wirkstoff von 5. Formulierung Nummer 2 wies folgende Zusammensetzung
auf: 1% Dapson, 25% Ethoxydiglycol, 70,7% Wasser, 1% "CARBOPOL 980", 0,2% Methylparaben,
0,1% Propylparaben und 2% Natriumhydroxidlösung (10% w/w). Für Formulierung
Nummer 2 wird das gesamte Dapson ohne Vorhandensein von mikropartikulärem Wirkstoff
gelöst.
-
Etwa
10 mg Produkt wurden in die Haut eingerieben, woraufhin nach 72
Stunden jeglicher Wirkstoff im Supracorneum mit Klebestreifen von
der Hautoberfläche
abgezogen wurde. Die Haut wurde in kleine Stücke geschnitten und extrahiert,
wobei die Rezeptorlösung
direkt untersucht wurde. Für
Formulierung Nummer 1 (Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Wirkstoff gleich 5) verblieben 68 ± 4% der aufgetragenen Dosis
in der Supracorneumzone, wohingegen lediglich 52 ± 3% der
Formulierung 2 (Verhältnis
von mikropartikulärem
zu gelöstem
Wirkstoff = 0) in der Supracorneumzone verblieben. Jeder Wert stellt
den Mittelwert aus Triplikat-Experimenten
dar.
-
Tabelle
2
Verteilung von Dapson in verschiedenen Hautschichten nach
72 Stunden der in vitro-Permeationsstudie
-
BEISPIEL 11 – AUSWERTUNG
-
In
Beispiel 11 wird gezeigt, dass eine 2% Acyclovirlösung in
1-Methyl-2-pyrrolidon dieselbe durch die intakte Haut verabreichte
Menge wie eine 5% Acyclovir-Gelformulierung bereitstellt, die etwa
2% gelöstes
Acyclovir und 3% mikropartikuläres
Acyclovir enthält.
Diese Verabreichungsergebnisse werden mit der standardmäßigen Acyclovir-Verabreichungsformulierung
an die intakte Haut (Spruance, 1986 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Band 29, Nr. 5, Seiten 730–732)
verglichen, die sich aus 5% Acyclovir, gelöst in 95% Dimethylsulfoxid
(DMSO) zusammensetzt. Die 95/5 DMSO/Acyclovir-Standardformulierung
ist als 60-mal durchlässiger als
die handelsübliche
ZOVIRAX®-Salbe
(5% Acyclovir in einer Polyethylenglycol-Basis) bekannt.
-
In
Beispiel 11 wurden die Verfahrensweisen aus Beispiel 9 angewandt,
außer
dass Dosen der Formulierungen von 50–500 Mikroliter auf dermatomierte
menschliche Haut aufgetragen wurden, die bis 48 Stunden nach dem
Tode nicht eingefroren worden war. Die Formulierung aus Beispiel
8, welche 5% Acyclovir enthält (wovon
etwa 40% in gelöster
und 60% in einer mikropartikulären
Form vorliegen) wurde zusammen mit 2% Acyclovir in 1-Methyl-2-pyrrolidon
getestet. Im direkten Vergleich mit dem 95/5 DMSO/Acyclovir-Hautverabreichungsstandard
transportierten sowohl das 5% Acyclovir-Kombinationsgel aus Beispiel 8 als auch
die 2% Acyclovir in 1-Methyl-2-pyrrolidon-Lösung
20–25%
des Acyclovir-Verabreichungsstandards. Das Vorhandensein von kristallinem
mikropartikulärem
Wirkstoff erhöht
nicht den Transport des Acyclovirs durch die intakte Haut. Der Transport
des gelösten
Acyclovir wird als optimiert erachtet, da er mehr als das 10-fache
des Hauttransports von Acyclovir aus der kommerziellen ZOVIRAX®-Formulierung
beträgt.
-
Für Fachleute
des Gebiets wird erkennbar sein, dass zwar spezifische Ausführungsformen
beschrieben und veranschaulicht wurden, doch Abwandlungen und Veränderungen
ohne Abweichung vom Rahmen der Erfindung vorgenommen werden können.
