DE69735067T2 - Verfahren zur herstellung von polymerüberzügen aus polyethylenoxidketten mit kovalent gebundenen bioaktiven substanzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von polymerüberzügen aus polyethylenoxidketten mit kovalent gebundenen bioaktiven substanzen Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen bioaktive Polymerbeschichtungen. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Polymerbeschichtungen, die an hydrophile Abstandsgruppen befestigt sind, die kovalent an bioaktive Mittel gebunden sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist wohl bekannt, bioaktive Materialien zur Beschichtung von Strukturen zu verwenden, die in ein lebendes System einzuführen sind. In den letzten 30 Jahren wurde die Forschung auf diesem Gebiet immer wichtiger und es kam zur Entwicklung von verschiedenen biokompatiblen Substraten zur Verwendung bei Kontakt mit Blut wie z. B. Blutgefäßtransplantate, künstliche Organe, Endoskope, Kanülen.
  • Während verschiedene Materialien verwendet wurden, um solche Substrate herzustellen, wurden synthetische Polymere bedingt durch deren antithrombogene und guten mechanischen Eigenschaften immer populärer als die bevorzugten Materialien. Zum Beispiel ist Polyurethan ein nützliches und wirksames Material mit einer Reihe von klinischen Anwendungen. Obwohl synthetische Polymere wie PTFE und Polyurethan weniger thrombogen als frühere Materialien sind, ist die Thrombusbildung immer noch ein Problem. Ein Thrombus ist die Bildung eines festen Körpers, der aus Elementen des Blutes, z. B. Plättchen, Fibrin, roten Blutzellen und Leukozyten besteht. Die Thrombusbildung wird durch Blutkoagulation und Plättchenhaftung an sowie Plättchenaktivierung auf Fremdsubstanzen bewirkt. Somit ist die Thrombusbildung eine ernst zu nehmende Komplikation in der Chirurgie und der klinischen Anwendung von künstlichen Organen.
  • Verschiedene antithrombogene Mittel wie Heparin wurden entwickelt und in biokompatible Substrate eingebracht, um die Thrombusbildung zu bekämpfen. In einem lebenden System hemmt Heparin die Umwandlung eines Proenzyms (Prothrombin) in seine aktive Form (Thrombin). Thrombin katalysiert eine komplizierte biochemische Kaskade, die letztendlich zu der Bildung eines Thrombus führt.
  • Die Infektion ist auch von ernster Bedeutung für Substrate zur Implantation in einen Wirtsorganismus. Bakterielle, virale und andere Formen einer Infektion können zu lebensbedrohenden Komplikationen führen, wenn ein Substrat in einen Wirtsorganismus implantiert wird. Somit kann die Bindung eines Antiinfektionsmittels an eine Oberfläche eines implantierbaren Substrats das Risiko einer Infektion verringern, wenn ein Substrat in einen Wirtsorganismus eingeführt wird.
  • Das technische Gebiet ist voll von verschiedenen Prozeduren zum Pfropfen bioaktiver Moleküle auf Polymeroberflächen zur Verhinderung der Thrombusbildung und/oder einer Infektion. Zum Beispiel wurden biokompatible Polymeroberflächen mit verschiedenen Vorteilen einschließlich verringerter Thrombogenizität, verbesserter Reibungswiderstandsfähigkeit und verbesserten hydrophilen Gleiteigenschaften beschrieben. Alternativ dazu ist die Herstellung polymerer Oberflächen zur Aufnahme bioaktiver Mittel durch Plasmabehandlung auch auf dem Gebiet gut bekannt.
  • Verschiedene Polyurethanbeschichtungen, zu denen bioaktive Mittel hinzugefügt werden können, wurden auch beschrieben. Zum Beispiel sind bioaktive Mittel, die direkt an das Polymergrundgerüst eines Polymerbeschichtungsmaterials gebunden werden, bekannt. Auch werden Polymerbeschichtungen beschrieben, die entweder kovalent oder ionisch an die Substratoberflächen bindende bioaktive Mittel umfassen. Zum Beispiel werden fotochemische Reaktionen beschrieben, die kovalent bioaktive Mittel an Substratoberflächen binden. Es werden auch quaternäre Ammoniumreagenzien beschrieben, die ionisch ein bioaktives Mittel an ein Substrat binden. Für Polyurethanbeschichtungen wurden verschiedene Abstandsmoleküle in verschiedenen Studien beschrieben, die bioaktive Mittel an Polymersubstrate binden. Diese Studien zeigen, dass bioaktive Mittel wie z. B. Heparin, die an Polymerbeschichtungen gebunden sind, mehr von ihrer Aktivität beibehalten, wenn sie durch einen Abstandshalter auf Abstand von der Oberfläche eines Substrats gehalten werden.
  • Verschiedene Substratoberflächen wurden zuvor beschrieben, die für die Einführung in ein biologisches System geeignet sind. Zum Beispiel offenbaren Yoda et al. in dem U.S. Patent Nr. 5,061,777, dass Polyurethane und Polyurethanharnstoffe, die sowohl hydrophile wie auch hydrophobe Polyethersegmente enthalten, anti-thrombogener als Substrate sind, die ausschließlich aus entweder einem hydrophilen oder einem hydrophoben Polyol hergestellt werden. In ähnlicher Weise offenbart Elton in dem U.S. Patent Nr. 5,077,352 ein Verfahren zur Bildung einer Mischung aus einem Isocyanat, einem Polyol und einem Poly(ethylenoxid) in einer Trägerflüssigkeit. Diese Mischung wird dann erwärmt und gehärtet, um eine Beschichtung aus einem Polyurethan zu bilden, das mit einem Poly(ethylenoxid) komplexiert ist, mit guter Haftung an ein Substrat und guten Antireibungseigenschaften.
  • Eine deutliche Einschränkung dieser biokompatiblen Polymeroberflächen ist jedoch, dass sie nicht vollständig biokompatibel sind. Die Thrombusbildung und Infektion stellt weiterhin Probleme dar, wenn ein Substrat in einen Wirt unter Verwendung dieser biokompatiblen Polymeroberflächen implantiert wird. Somit wurden verschiedene alternative Verfahren zur Herstellung der Oberfläche eines Substrats zur Implantation in einen Wirtsorganismus zur Aufnahme bioaktiver Mittel beschrieben. Die Plasmabehandlung von Substratoberflächen ist ein solches Verfahren.
  • Zum Beispiel offenbarten Hu et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,720,512 ein Verfahren zur Vermittlung verbesserter anti-thrombogener Aktivität auf eine polymere Trägerstruktur durch Beschichtung derselben mit Amin-angereichertem Material, z. B. einem Polyurethanharnstoff, unter Einführung hydrophober Gruppen in die Amin-angereicherte Oberflächenbeschichtung durch Plasmabehandlung mit Fluorverbindungen und die kovalente Bindung eines anti-thrombogenen Mittels an die hydrophobe Amin-angereicherte Oberfläche.
  • Solch ein Verfahren zur Plasmabehandlung einer Substratoberfläche ist in seinem Umfang eingeschränkt, da es nur für bestimmte Substrate funktioniert. Somit stellt es keine allgemein einsetzbare Beschichtungszusammensetzung zur Verfügung, die an eine Reihe von Substratoberflächen binden kann. In einem alternativen Ansatz wurden jedoch verschiedene Verfahren zur Bindung bioaktiver Mittel direkt an Substratoberflächen beschrieben.
  • Zum Beispiel offenbaren Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,642,242 ein Verfahren zur Vermittlung anti-thrombogener Aktivität auf ein Polyurethanpolymermaterial durch die Beschichtung einer Trägerstruktur mit einem protonierten Amin-angereichten Polyurethanharnstoff, das Aktivieren der Amingruppe mit einem alkalischen Puffer und die kovalente Bindung eines anti-thrombogenen Mittels, z. B. Heparin, an den Polyurethanharnstoff mit einem Reduktionsmittel.
  • Bioaktive Mittel, die direkt an die Polymergrundgerüste gebunden sind, leiden an mehreren Einschränkungen. Erstens sind diese bioaktiven Mittel in ihrer in vivo Mobilität eingeschränkt, weil sie direkt an das Polymergrundgerüst gebunden sind. Zweitens kann das Verfahren der Bindung des bioaktiven Mittels an das Polymergrundgerüst die Anzahl der funktionellen Bindungsstellen auf dem bioaktiven Mittel verringern. Drittens schränkt die große Nähe des bioaktiven Mittels zu dem Polymergrundgerüst dessen Fähigkeit zur Wechselwirkung mit seinen physiologischen Substraten ein. Aus all diesen Gründen sind Beschichtungen, die bioaktive Mittel enthalten, die direkt an das Polymergrundgerüst gebunden sind, durch die verringerte Aktivität des bioaktiven Mittels eingeschränkt.
  • Dementsprechend wurden alternative Verfahren zur Bindung bioaktiver Moleküle an Substratoberflächen entwickelt. Insbesondere wurden Verfahren zur ionischen Bindung bioaktiver Mittel an ein Substrat über eine quaternäre Ammoniumverbindung beschrieben. Siehe z. B. Mano in dem U.S. Patent Nr. 4,229,838, Williams et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,613,517, MacGary et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,678,660, Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,713,402 und Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 5,451,424.
  • Diese Verfahren sind jedoch sehr eingeschränkt, da das bioaktive Mittel mit der Zeit aus der Oberfläche des Substrats ausgewaschen wird. Somit ist der Schutz, der durch das ionisch an der Substratoberfläche gebundene bioaktive Mittel bereitgestellt wird, im besten Fall transient. Dementsprechend wurden permanentere Verfahren zur Bindung bioaktiver Moleküle an Substratoberflächen entwickelt. Diese Verfahren umfassen die kovalente Bindung eines bioaktiven Molwküls entweder direkt oder über ein Abstandsmolekül an eine Substratoberfläche.
  • Zum Beispiel wurden fotochemische Reaktionen zur Herstellung von Substratoberflächen zur Aufnahme antithrombogener Mittel beschrieben. Kudo et al. offenbaren in dem U.S. Patent Nr. 4,331,697 ein Verfahren zur Vermittlung einer anti-thrombogenen Aktivität auf ein biomedizinisches Material durch die direkte Bindung eines Heparinderivats an die Oberfläche des Materials über aktinische Strahlung. In ähnlicher Weise offenbaren Kudo et al. auch die Beschichtung einer Oberfläche eines biomedizinischen Materials mit einem Polymer mit einer Carbonsäurehalogenidgruppe und/oder einer Carbonsäureanhydrid-funktionellen Gruppe als eine Seitenkette, die mit einem Heparinderivat reagieren kann.
  • Alternativ dazu offenbaren Guire et al. in den U.S. Patenten Nr. 4,973,493 und 4,979,959 Verfahren zur Bindung bioaktiver Moleküle an Substrate unter Verwendung einer Bindungsgruppe mit funktionalisierten Endgruppen, die vorzugsweise durch unterschiedliche Signale aktiviert werden. Die Bindungsgruppe kann kovalent an ein bioaktives Molekül nach Einführung eines ersten Aktivierungssignals, das die erste funktionalisierte Endgruppe aktiviert, binden. Die Bindungsgruppe ist weiterhin in der Lage, kovalent an das Substrat nach Einführung eines zweiten, unterschiedlichen Signals (fotochemisch), das die zweite funktionalisierte Endgruppe aktiviert, zu binden.
  • Bichon et al. offenbaren in dem U.S. Patent Nr. 4,987,181 ein Substrat mit einem Klebefilm mit anti-thrombogenen Eigenschaften auf seiner Oberfläche. Dieser Klebefilm ist ein olefinisches Copolymer mit Seitengruppen, die zufällig entlang der Hauptkette verteilt sind, worin diese Seitengruppen Carbonsäuregruppen und Gruppen der Formel -CONH-(CH2)n-NH2-CH2-R sind, worin R ein Heparinmolekül oder ein Depolymerisationsfragment eines Heparinmoleküls ist. Der Klebefilm wird auf der Oberfläche über die Foto-ausgelöste Polymerisation eines geeigneten Monomers abgesetzt. Somit ist Heparin oder ein Fragment davon kovalent an das Substrat über eine Aminabstandsgruppe gebunden.
  • Obwohl Abstandsmoleküle ein Mittel zur Optimierung der Bioaktivität von Bioagenzien, die an Substratoberflächen gebunden sind, zur Verfügung stellen, bleiben eine Reihe von Problemen bei den fotochemischen Reaktionen, die verwendet werden, um diese bioaktiven Mittel über Abstandsgruppen an Substratoberflächen zu binden. Mit umfasst von diesen Problemen ist die Fähigkeit des bioaktiven Moleküls, dem fotochemischen Signal zu widerstehen, das verwendet wird, um es an die Substratoberfläche zu binden, sowie die Fähigkeit des Substrats, der Fotostrahlung zu widerstehen. Zum Beispiel zersetzen sich inerte polymere Substrate, z. B. Polytetrafluorethylen, wenn sie fotochemischen Reaktionen ausgesetzt werden, und können nicht mit diesen zusammen verwendet werden. Somit wurden Versuche unternommen, Abstandsmoleküle zu verwenden, um bioaktive Mittel an Substratoberflächen ohne fotochemische reaktive Gruppen zu binden.
  • Zum Beispiel offenbart Park et al. in einem Vier-Schritt-Verfahren die Immobilisierung von Heparin auf einer kommerziellen Zubereitung eines segmentierten Polyetherurethanharnstoffes (PUU) unter Verwendung hydrophiler Poly(ethylenoxid)(PEO)-Abstandshalter von unterschiedlichen Molekulargewichten. Deren Verfahren umfasst (1) die Kopplung von Hexamethyldiisocyanat (HMDI) an ein segmentiertes Polyetherurethanharnstoffgrundgerüst durch eine Allophanat-/Biuret-Reaktion zwischen dem Urethan-/Harnstoff-Stickstoffproton und einer der Isocyanatgruppen auf dem HMDI. Als Nächstes werden (2) die freien Isocyanatgruppen, die an dem Grundgerüst befestigt sind, dann an eine terminale Hydroxylgruppe auf einem PEO befestigt, um einen PUU-PEO-Komplex auszubilden. Als Nächstes (3) werden die freien Hydroxylgruppen des PUU-PEO-Komplexes mit HMDI behandelt, um eine terminale Isocyanatgruppe einzuführen. Zuletzt (4) wird das NCO-funktionalisierte PUU-PEO kovalent an reaktive funktionelle Gruppen auf dem Heparin (-OH und -NH2) gebunden, um ein PUU-PEO-Hep-Produkt herzustellen. K. D. Park und S. W. Kim, "PEO-Modified Surfaces-In Vitro, Ex Vivo and In Vivo Blood Compatiblity", in Poly(Ethylene Glycol) Chemnistry: Biotechnical and Biomedical Applications 283 (J. Milton Harris Ed. 1992). Dieses Verfahren wird hiernach als das "Park-Verfahren" bezeichnet.
  • Das Park-Verfahren leidet jedoch an einigen Nachteilen. Insbesondere wegen der Anzahl der Reaktionsschritte, die in das Park-Verfahren involviert sind, ist die Synthese der Beschichtungszusammensetzung langsam, ineffizient und zu Nebenreaktionen tendierend ist, die zu einer geringen Ausbeute beitragen und zu einer Erhöhung der Menge an vernetztem Polymer.
  • Im Allgemeinen haben alle diese Offenbarungen Substratoberflächen und/oder Beschichtungen dafür angesprochen, die in biologischen Systemen existieren können, und insbesondere können sie die Anti-thrombogenizität der Oberfläche von z. B. medizinischen Substraten erhöhen. Diese Reaktionen sind jedoch im Allgemeinen langsame Mehrschrittsynthesen und sind durch Nebenreaktionen gekennzeichnet, die zu geringen Ausbeuten und zur Bildung von vernetzten Polymeren führen. Zusätzlich können diese Reaktionen nicht universell auf Substratoberflächen angewendet werden. Somit gibt es insbesondere einen Bedarf an einer bioaktiven Beschichtung und einem Verfahren das mit einem breiten Spektrum an Substratoberflächen verwendet werden kann. Zusätzlich gibt es insbesondere einen Bedart für ein Beschichtungsverfahren, das einen hydrophilen Amin-endständigen Abstandhalter zur Maximierung der Bioaktivität des bioaktiven Mittels verwendet. Es gibt auch einen Bedarf an einem vereinfachten bioaktiven Beschichtungsverfahren, das eine höhere Ausbeute des Polymers unter vernachlässigbarer Vernetzung in einem kürzeren Zeitraum zur Verfügung stellt. Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung einer Lösung dafür gerichtet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioaktive Beschichtung, die durch ein Verfahren gebildet wird, das die Bereitstellung eines Polymergrundgerüstes mit wenigstens einer freien reaktiven Funktionalität, die an das Polymergrundgerüst angehängt ist, umfasst. Es wird weiterhin eine hydrophile Abstandsgruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden zur Verfügung gestellt. Eine der reaktiven funktionellen Gruppen der hydrophilen Abstandsgruppe wird dann mit einer oder mehreren der reaktiven Funktionalitäten auf dem Polymergrundgerüst umgesetzt. Ein bioaktives Mittel wird dann kovalent an das nicht-reagierte Ende der Abstandsgruppe über die nicht-reagierte funktionelle Gruppe kovalent gebunden, um das bioaktive Mittel an die Abstandsgruppe zu binden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Beschichtungszusammensetzung für ein Substrat zur Verfügung gestellt, das ein Polyermergrundgerüst mit einer reaktiven funktionellen Gruppe, die kovalent daran gebunden ist, und wenigstens eine daran angehängte Gruppe, die an die reaktive Funktionalität gebunden ist, umfasst. Die angehängte Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    Figure 00070001
    worin R1 eine Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R2 ist ein bioaktives Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Polymerbeschichtung mit einer bioaktiven Gruppe zur Verfügung gestellt, die kovalent durch eine Abstandsgruppe an das Polymergrundgerüst gebunden ist, das das Einführen einer reaktiven Funktionalität in das Polymergrundgerüst; das Umsetzen der reaktiven Funktionalität des Polymergrundgerüstes mit einer hydrophilen Abstandsgruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren endständigen Enden zur Befestigung der Abstandsgruppe als eine an dem Grundgerüst angehängte Gruppe; und das weitere Umsetzen der angehängten Gruppe mit einem bioaktiven Mittel zur kovalenten Bindung der angehängten Gruppe an die angehängte Gruppe umfasst.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Polymer-gebundene bioaktive Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die durch die folgende Struktur dargestellt wird:
    Figure 00080001
    worin P ein biokompatibles Polymergrundgerüst mit einer reaktiven Funktionalität ist. Die reaktive Funktionalität kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Isocyanaten, Carbonsäuren, Aminen und Mischungen davon besteht. R1 ist eine hydrophile Abstandsgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasser stoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilaxanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R2 ist ein bioaktives Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, Antibiotika, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform wird eine bioaktive Beschichtung mit einem polymeren Grundgerüst und einem bioaktiven Mittel, das daran durch eine angehängte hydrophile Abstandsgruppe gebunden ist, zur Verfügung gestellt. Diese bioaktive Beschichtung ist ein Reaktionsprodukt, das ein Polymergrundgerüst mit wenigstens einer freien reaktiven angehängten Gruppe, eine hydrophile Abstandsgruppe mit wenigstens einer funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten endständigen Enden, die mit der freien reaktiven funktionellen Gruppe reaktiv ist, und ein bioaktives Mittel, das kovalent mit einer nicht-reagierten funktionellen Gruppe in der hydrophilen Abstandsgruppe reaktiv ist, umfasst.
  • Somit stellt die Erfindung ein bioaktive Beschichtung, Beschichtungszusammensetzungen und ein Verfahren zur Herstellung derselben her.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Während diese Erfindung durch Ausführungsformen in vielen unterschiedlichen Formen erfüllt wird, werden hierin im Detail bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben werden. Der Umfang der Erfindung wird an den angehängten Ansprüchen gemessen werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue bioaktive Beschichtungen und deren Verwendung zur Entwicklung anti-thrombogener und/oder anti-infektiver Substrate zur Verfügung gestellt. Insbesondere werden neue Reaktionswege zur Synthese heparinisierter Polyurethane bereitgestellt.
  • Die bioaktiven Beschichtungen und das hierin beschriebene Verfahren sind besonders vorteilhaft gegenüber zuvor offenbarten Polymerbeschichtungen, insbesondere dem Park-Verfahren, das oben hierin beschrieben wurde, weil die Zusammensetzung und die Struktur der vorliegenden Beschichtungen besser steuerbar und reproduzierbar sind. Zusätzlich können die Eigenschaften der bioaktiven Beschichtungen der vorliegenden Erfindung leicht variiert werden, z. B. Biostabilität, Hydrophilie, etc. Auch sind die Verfahren des Synthetisierens der vorliegenden bioaktiven Beschichtungen effizienter und nehmen weniger Zeit in Anspruch als zuvor offenbarte Verfahren. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Reaktionen bei niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden können. Wichtig ist, dass die Reaktionswege der vorliegenden Erfindung weniger Vernetzungen bilden und höhere Polymerausbeuten als zuvor beschriebene Verfahren bereitstellen.
  • Die Polymergrundgerüste der vorliegenden Erfindung sind kammartige Polymere, an die bioaktive Mittel wie Heparin befestigt sind. Bevorzugte Polymere sind Siloxan-Urethan-Copolymere, oder am meisten bevorzugt Polyurethane einschließlich Poly(esterurethan)harnstoffe, Poly(etherurethan)harnstoffe, Poly(carbonaturethan)harnstoffe und Mischungen davon.
  • Eine bioaktive Beschichtungszusammensetzung der Erfindung wurde durch ein Verfahren synthetisiert, das das Reagieren eines segmentierten Polyesterurethanharnstoffes wie z. B. einer kommerziell verfügbaren Zubereitung von BIOSPAN® (The Polymer Technology Group, Inc., Emeryville, CA) mit einem Polyol wie z. B. Hexamethylendiisocyanat (HMDI) umfasste. Das resultierende Produkt war ein Poly(esterurethan)harnstoffpolymer, das Isocyanatfunktionalität (I) enthält. Dieses Polymer wurde dann zu einer hydrophilen Abstandsgruppe hinzugefügt, wie z. B. einem Amin-endständiges Poly(ethylenoxid) (II), in der Gegenwart eines optionalen Katalysators, wie z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyldarbodiimidhydrochlorid (EDC), wie es hiernach gezeigt wird:
  • Figure 00100001
  • Das Produkt (III) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist ein Polymer-Abstandsgruppenkomplex. Ein bioaktives Mittel wie Heparin wird dann kovalent an den Polymer-Abstandsgruppenkomplex in der Gegenwart eines Katalysators gebunden, der auch als ein Dehydrierungsmittel in wässrigen Umgebungen dienen kann, wie EDC, wie unten gezeigt wird:
    Figure 00110001
    worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NHCO, NHCOO und NHCONH besteht. Das Produkt (IV) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist durch die Gegenwart wenigstens einer Amidbindung zwischen der Abstandsgruppe und dem bioaktiven Molekül, z. B. Heparin, gekennzeichnet. Diese Zusammensetzung und das Verfahren ihrer Synthese wird hiernach als "Ausführungsform I" bezeichnet werden.
  • Somit wird in der Ausführungsform I ein optionaler Katalysator verwendet, um die Reaktion zu erleichtern, in der die Abstandsgruppe kovalent an das Polyurethangrundgerüst gebunden wird. In ähnlicher Weise wird ein Katalysator verwendet, um die Reaktion zu erleichtern, in der das bioaktive Mittel kovalent an das Polyurethangrundgerüst über die hydrophile Abstandsgruppe gebunden wird. Vorzugsweise katalysiert EDC beide dieser Reaktionen in den Medien der vorliegenden Erfindung. In nicht-wässrigen organischen Lösungsmitteln können viele Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden.
  • Wie Tabelle 1 zeigt, verbessert die vorliegende Erfindung, z. B. Ausführungsform I, die zuvor beschriebenen bioaktiven Beschichtungszusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung derselben, wie das hierin beschriebene Park-Verfahren, wesentlich.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Wie in Tabelle 1 illustriert wird, stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine ungefähr 100%ige Erhöhung der Polymerausbeute bei gleichzeitiger signifikanter Verringerung des Grades der Polymervernetzung, d. h. unerwünschter Nebenreaktionen und Vernetzungsreaktionen, und ohne das Opfern der Heparinbioaktivität zur Verfügung.
  • Das bioaktive Mittel der vorliegenden Erfindung wird an das Polymergrundgerüst über eine Abstandsgruppe gebunden. Die Abstandsgruppe kann aliphatische Kohlenwasserstoffe, Poly(oxyolefine), hydrophile Polyether, hydrophile Polyethylene, modifizierte Polyolefine, aliphatische Polyester, Polyamine, Polysiloxane, Polysilazane, hydrophile Acrylate, hydrophile Methacrylate, Polyaminosäuren und lineare Polysaccharide umfassen. Die Abstandsgruppe ist dahingehend vorgesehen, hydrophil zu sein, um den Vorteil der natürlichen abweisenden Kräfte des hydrophoben Substrats zu nutzen. Die Abstandsgruppe sollte reaktive funktionelle Gruppen an jedem Ende aufweisen, die in der Lage sind, jeweils mit und an das Polymergrundgerüst und das bioaktive Mittel zu reagieren und zu binden. Vorzugsweise sind die reaktiven funktionellen Gruppen an jedem Ende der Abstandsgruppe z. B. NH2-Gruppen, COOH-Gruppen, NCO-Gruppen und Mischungen davon. Ein endständig Amino-blockiertes Poly(ethylenoxid) ist ein bevorzugtes Beispiel solch einer Abstandsgruppe.
  • Zudem sind hydrophile Poly(ethylenoxid)abstandsgruppen bevorzugt, weil diese eine geringe freie Grenzflächenenergie aufweisen, keine Bindungsstellen aufweisen und eine hohe dynamische Bewegung aufzeigen. Diese Eigenschaften sind wichtig, da sie die Aktivität eines PEO-gebundenen bioaktiven Mittels, z. B. Heparin, erhöhen. Siehe K. D. Park et al., supra.
  • Wie zuvor erwähnt, kann die Länge der Abstandsgruppe verwendet werden, um die Aktivität des bioaktiven Mittels zu steuern. Es ist auf dem Gebiet bekannt, dass die anti-thrombogene Aktivität von Heparin erhöht wird, wenn es in einem bestimmten Abstand von dem Substrat, an das es gebunden ist, positioniert ist. Zum Beispiel behielt in einem Vergleich der Polymer-Abstandsgruppe-Heparin-Beschichtungen unter Verwendung einer C6-Alkylabstandsgruppe, PEO 200, PEO 1000 und PEO 4000 die Polymer-PEO 4000-Heparinobertläche die höchste Bioaktivität. Siehe K. D. Park et al., supra. Somit sind Verfahren auf dem Gebiet zur Steuerung der Aktivität eines Polymer-gebundenen bioaktiven Mittels verfügbar. Durch Verwendung solcher Verfahren kann man die optimale Länge der Abstandsgruppe bestimmen. Dementsprechend bedeutet, wie es hierin verwendet wird, "wirksame Distanz", die Distanz zwischen dem gebundenen bioaktiven Mittel und dem Polymergrundgerüst, die mit einer gewünschten Menge an Aktivität in dem bioaktiven Mittel konespondiert.
  • Somit wird in der vorliegenden Erfindung eine Steuerung der Aktivität des bioaktiven Mittels durch die Variation der Länge, d. h. des Molekulargewichts, der Abstandsgruppe erzielt. Die Abstandsgruppe kann ein Molekulargewicht von ungefähr 50 bis 200.000, vorzugsweise ungefähr 100 bis ungefähr 200000 Dalton aufweisen. Vorzugsweise hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 50000 Dalton. Mehr bevorzugt hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis ungefähr 10000 Dalton. Am meisten bevorzugt hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von 4000 Dalton.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine deutliche Verringerung der Thrombusbildung und/oder Infektion, die mit der Verwendung medizinischer Substrate assoziiert ist, durch das Kombinieren eines anti-thrombogenen und/oder eines anti-infektiven Mittels in einer Beschichtung zur Anwendung auf die den Wirts kontaktierende(n) Oberfläche(n) des Substrats erzielt. Es können eine Reihe anti-infektiver Mittel, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich Antibiotika wie Penicillin und antibakterielle Mittel wie Silbersulfadiazin verwendet werden. In ähnlicher Weise können eine Reihe von anti-thrombogenen Mitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich Heparin, Aldehyd-endständiges Heparin, z. B. ein Salpetersäure-zersetztes Heparinmolekül, Hirudin, Hirulog, Prostaglandin, Urokinase, Streptokinase, sulfatiertes Polysaccharid und Albumin verwendet werden. In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, entweder eine doppelt anti-infektive oder anti-thrombogene Wirkung mit zwei oder mehr Mitteln zur Verfügung zu stellen. Zusätzlich kann es wünschenswert sein, eine anti-infektive und eine anti-thrombogene Wirkung durch Kombination von zwei oder mehr dieser unterschiedlichen Mittel zu kombinieren. Die Erfindung wird in Bezug auf das bevorzugte Heparin, ein bekanntes anti-thrombogenes Mittel von bekannter Sicherhieit und hoher anti-koagulatorischer Aktivität, mit dem Verständnis, dass die Erfindung jegliches anti-thrombogenes und/oder anti-infektives Mittel vorsieht, das auf das Polymergrundgerüst durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung aufgepfropft wird, beschrieben werden.
  • Ein Substrat der Erfindung kann jeglicher medizinischer Artikel sein, der mit einer durch Polymer gebundenen, mit bioaktivem Mittel versehenen Beschichtung kompatibel ist, der ohne die Beschichtung zu einer Thrombusbildung und/oder Infektion führen kann, wenn er mit einem Körpergewebe oder einer Flüssigkeit in Kontakt kommt. Beispiele solcher Substrate sind Gefäßzugangs-(arterielle und venöse) Katheter, Einführvorrichtungen, Gefäßimplantate, Endoprotesen, Stents, Stent-Implantatkombinationen, Harnkatheter und assoziierte Substrate wie Abflussbeutel und Verbindungsstücke und alle Schläuche, Beutel und Verbindungsstücke für die Drainage der abdominalen Hohlräume. Bevorzugte Substrate sind Polymere wie z. B. Polyethylenterephthalat (PET) und expandiertes Polytetrafluorethylen (ePTFE). Insbesondere sind kleinkalibrige vaskuläre ePTFE – Implantate bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Für die Zwecke dieser Erfindung ist "vaskuläres Implantate" dahingehend gemeint, Endoprothesen mit zu umfassen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Beschichtungszusammensetzung beschrieben, die ein polymeres Grundgerüst umfasst, an das eine reaktive Funktionalität kovalent gebunden ist. Obwohl eine Isocyanatfunktionalität bevorzugt ist, kann eine Carboxyl- oder andere reaktive Funktionalitäten für das bevorzugte Isocyanat substituiert werden, solange solche eine Funktionalität mit der oben beschriebenen Abstandsgruppe reaktiv ist.
  • In dieser Ausführungsform wird wenigstens eine angehängte Gruppe kovalent an die reaktive Funktionalität (z. B. Isocyanat) des Polymergrundgerüstes gebunden. Diese angehängte Gruppe wird durch die folgende Struktur definiert:
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 jeweils eine Abstandsgruppe und ein bioaktives Mittel sind, wie sie hierin oben definiert werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Polymerbeschichtung beschrieben, in der ein bioaktives Mittel kovalent durch eine Abstandsgruppe an ein Polymergrundgerüst gebunden wird. Wie hierin oben beschrieben wird, wird eine reaktive Funktionalität wie z. B. eine Isocyanatfunktionalität in das Polymergrundgerüst eingeführt. Obwohl die bevorzugte Isocyanatfunktionalität beschrieben wird, kann jegliche Funktionalität verwendet werden, die an der kovalenten Bindung einer Abstandsgruppe an das Polymergrundgerüst teilnehmen kann.
  • Sobald sie an das polymere Grundgerüst gebunden ist, wird die reaktive Funktionalität mit einem Ende einer hydrophilen Abstandsgruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden, wie sie oben beschrieben werden, umgesetzt. Diese Reaktion kann durch einen optionalen Katalysator, wie er hierin zuvor beschrieben wurde, katalysiert werden. Nach so einer Reaktion ist die Abstandsgruppe als eine angehängte Gruppe an das Polymergrundgerüst gebunden. Durch weiteres Reagieren eines nicht-reagierten Endes der Abstandsgruppe mit einem bioaktiven Mittel in der Gegenwart eines optionalen Katalysators wie EDC wird, wie es oben hierin beschrieben wurde, das bioaktive Mittel kovalent an die angehängte Gruppe gebunden.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Polymer-gebundene bioaktive Zusammensetzung mit der folgenden Struktur beschrieben:
  • Figure 00150002
  • In dieser Struktur, wie sie hierin oben beschrieben wird, sind P, R1 und R2 ein biokompatibles Grundgerüst mit Isocyanatfunktionalität, einer Abstandsgruppe und einem bioaktiven Mittel.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst eine bioaktive Beschichtungszusammensetzung ein polymeres Grundgerüst, das eine reaktive Funktionalität, eine hydrophile Abstandsgruppe mit wenigstens einer funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden und ein bioaktives Mittel enthält, das mit der hydrophilen Abstandsgruppe kovalent reaktiv ist. Wie es hierin verwendet wird, bedeutet "kovalent reaktiv", dass das bioaktive Mittel in der Lage ist, eine kovalente Bindung mit einem nicht-reagierten Ende der hydrophilen Abstandsgruppe zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst eine bioaktive Beschichtung ein Polymergrundgerüst und ein bioaktives Mittel, das daran durch eine angehängte hydrophile Abstandsgruppe gebunden ist. Diese bioaktive Beschichtung ist das Reaktionsprodukt der chemischen Kombination eines Polymergrundgerüstes, einer hydrophilen Abstandsgruppe und eines bioaktiven Mittels, die alle hierin oben beschrieben wurden.
  • Nachdem die Erfindung der Art beschrieben wurde, wird es offensichtlich sein, dass dieselbe auf viele Arten variiert werden kann. Solche Variationen werden aber nicht als eine Abweichung von dem Umfang der Erfindung angesehen und alle solche Modifikationen sind dahingehend vorgesehen, in dem Umfang der folgenden Ansprüche mit umfasst zu sein.

Claims (39)

  1. Eine bioaktive Zusammensetzung zur Beschichtung eines Substrats, wobei die Zusammensetzung durch das Verfahren hergestellt wird, das: a) die Bereitstellung eines Polymergrundgerüstes mit wenigstens einer freien reaktiven Funktionalität, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carboxylen, Aminen oder Mischungen davon besteht, worin die wenigstens eine freie reaktive Funktionalität an dem Polymergrundgerüst angehängt ist und mit einer funktionellen Gruppe an einem Ende einer hydrophilen Abstandsgruppe reaktiv ist; b) zusätzlich die Bereitstellung der hydrophilen Abstandsgruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden; c) das Umsetzen einer der reaktiven funktionellen Gruppen auf der Abstandsgruppe mit einer oder mehreren der reaktiven Funktionalitäten auf dem Polymergrundgerüst; und d) die kovalente Bindung eines bioaktiven Mittels an eine nicht reagierte funktionelle Gruppe der Abstandsgruppe, wobei das bioaktive Mittel an die Abstandsgruppe über eine Amidbindung gebunden wird, und worin das Amid eine Gruppe umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NHCO, NHCOO und NHCONH besteht, umfasst.
  2. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin das Poly(urethan)polymergrundgerüst aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem segmentierten Poly(esterurethan)harnstoff, einem Poly(carbonaturethan)harnstoff, einem Poly(etherurethan)harnstoff und Mischungen davon besteht.
  3. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin die hydrophile Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, hydrophilen modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht.
  4. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin die reaktive funktionelle Gruppe auf der Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NH2, COOH, NCO und Mischungen davon besteht.
  5. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin die hydrophile Abstandsgruppe ein Amin-endständiges Poly(ethylenoxid) ist.
  6. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 5, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 100 Dalton bis ungefähr 200.000 Dalton aufweist.
  7. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 5, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 50.000 Dalton aufweist.
  8. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 5, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 1.000 bis ungefähr 4.000 Dalton aufweist.
  9. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin das Molekulargewicht der hydrophilen Abstandsgruppe das bioaktive Mittel in einem biowirksamen Abstand zu dem Polymergrundgerüst positioniert.
  10. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin das bioaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  11. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin das bioaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, einem Aldehyd-endständigen Heparin und pharmazeutischen Salzen davon besteht.
  12. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 1, worin 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid die Reaktion der Abstandsgruppe mit dem Polymer grundgerüst und die kovalente Bindung des bioaktiven Mittels an die Abstandsgruppe getrennt katalysiert.
  13. Eine Beschichtungszusammensetzung für ein Substrat, die ein Polymergrundgerüst mit einer daran angehängten reaktiven Funktionalität aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carboxylen, Aminen oder Mischungen davon besteht, und wenigstens eine daran angehängte Gruppe, die an die reaktive Funktionalität gebunden ist, umfasst, wobei die angehängte Gruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Folgenden besteht:
    Figure 00190001
    worin R1 eine Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, hydrophilen modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R2 ein bioaktives Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  14. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 13, worin R1 ein Reaktionsprodukt einer Reaktion zwischen der reaktiven Funktionalität und einem Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) ist.
  15. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 14, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 100 Dalton bis ungefähr 200.000 Dalton aufweist.
  16. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 14, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 50 Dalton bis ungefähr 200.000 Dalton aufweist.
  17. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 14, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 1.000 bis ungefähr 4.000 Dalton aufweist.
  18. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 13, worin das Molekulargewicht der Abstandsgruppe das bioaktive Mittel in einem biowirksamen Abstand zu dem Polymergrundgerüst positioniert.
  19. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 13, worin das antithrombogene Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Aldehyd-endständigem Heparin und pharmazeutischen Salzen davon besteht.
  20. Die Beschichtungszusammensetzung von Anspruch 13, worin das Polymergrundgerüst ein Polyurethan ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem segmentierten Poly(esterurethan)harnstoff, einem Poly(carbonaturethan)harnstoff, einem Poly(etherurethan)harnstoff und Mischungen davon besteht.
  21. Ein Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Polymerbeschichtung mit einer bioaktiven Gruppe, die kovalent durch eine hydrophile Abstandsgruppe an das Polymergrundgerüst gebunden ist, umfassend: a) das Einführen einer reaktiven Funktionalität in das Polymergrundgerüst, wobei die reaktive Funktionalität aus der Gruppe der Carboxyle, Amine oder Mischungen davon ausgewählt ist, und wobei die reaktive Funktionalität mit einer reaktiven funktionellen Gruppe auf einem endständigen Ende der hydrophilen Abstandsgruppe reaktiv ist; b) das Umsetzen der reaktiven Funktionalität des Polymergrundgerüstes mit der hydrophilen Abstandsgruppe, wobei die Abstandsgruppe wenigstens eine reaktive funktionelle Gruppe an ihren endständigen Enden zur Befestigung der Abstandsgruppe als eine an das Grundgerüst angehängte Gruppe aufweist; und c) das weitere Umsetzen der angehängten Gruppe mit einem bioaktiven Mittel zur kovalenten Bindung der angehängten Gruppe über eine chemische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NHCO, NHCOO, NHCONH besteht.
  22. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive Funktionalität auf dem Polymergrundgerüst mit einer hydrophilen Abstandsgruppe umgesetzt wird, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, hydrophilen modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysachariden besteht.
  23. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive funktionelle Gruppe der Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NH2, COOH, NCO und Mischungen davon besteht.
  24. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive Funktionalität des Polymergrundgerüstes mit einem hydrophilen, Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) umgesetzt wird.
  25. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive Funktionalität des Polymergrundgerüstes mit einem hydrophilen, Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 100 Dalton bis ungefähr 200.000 Dalton umgesetzt wird.
  26. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive Funktionalität des Grundgerüstes mit einem hydrophilen, Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 50.000 Dalton umgesetzt wird.
  27. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die reaktive Funktionalität des Polymergrundgerüstes mit einem Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1.000 bis ungefähr 4.000 Dalton umgesetzt wird.
  28. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die hydrophile Abstandsgruppe, das bioaktive Mittel in einem wirksamen Abstand zu dem Polymergrundgerüst positioniert, wobei die wirksame Distanz durch das Molekulargewicht des Abstandhalters bestimmt wird.
  29. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die angehängte Gruppe mit dem bioaktiven Mittel reagiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  30. Das Verfahren von Anspruch 21, worin die angehängte Gruppe mit Heparin, Aldehyd-endständigem Heparin und pharmazeutischen Salzen davon reagiert.
  31. Das Verfahren von Anspruch 21, worin das weitere Umsetzen der angehängten Gruppe mit einem bioaktiven Mittel in der Gegenwart eines Katalysators vorkommt.
  32. Das Verfahren von Anspruch 21, worin 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid die Reaktion des Grundgerüstes mit der Abstandsgruppe und der Abstandsgruppe mit dem bioaktiven Mittel getrennt katalysiert.
  33. Eine Polymer-gebundene bioaktive Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die durch die folgende Struktur dargestellt wird:
    Figure 00220001
    worin P ein biokompatibles Polymergrundgerüst mit einer reaktiven Funktionalität ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carboxylen, Aminen und Mischungen davon besteht; R1 eine hydrophile Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, hydrophilen modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilaxanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R2 ein bioaktives Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
  34. Die bioaktive Zusammensetzung von Anspruch 33, worin das Polymergrundgerüst ein Polyurethan ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus segmentiertem Poly(esterurethan)harnstoff, Poly(carbonat)urethanharnstoff, Poly(etherurethan)harnstoff und Mischungen davon besteht.
  35. Die bioaktive Zusammensetzung von Anspruch 33, worin R1 ein Reaktionsprodukt einer Reaktion zwischen der reaktiven Funktionalität und einem Amin-endständigen Poly(ethylenoxid) ist.
  36. Die bioaktive Zusammensetzung von Ansprach 35, worin das Amin-endständige Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von ungefähr 100 Dalton bis ungefähr 200.000 Dalton aufweist.
  37. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 33, worin das Molekulargewicht der hydrophilen Abstandsgruppe das bioaktive Mittel in einem biowirksamen Abstand zu dem Polymergrundgerüst positioniert.
  38. Die bioaktive Beschichtung von Anspruch 33, worin das bioaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Aldehyd-endständigem Heparin und pharmazeutischen Salzen davon besteht.
  39. Eine bioaktive Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Beschichtung eines Substrats, wobei die Zusammensetzung ein Polymergrundgerüst und ein bioaktives Mittel, das daran durch eine angehängte hydrophile Abstandsgruppe gebunden ist, aufweist, wobei die Beschichtung das Reaktionsprodukt eines Polymergrundgerüstes mit wenigstens einer freien angehängten Gruppe, wobei die reaktive angehängte Gruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carboxylen, Aminen oder Mischungen davon besteht, und wobei die reaktive angehängte Gruppe mit einer reaktiven funktionellen Gruppe an einem endständigen Ende der hydrophilen Abstandsgruppe reaktiv ist, wobei die hydrophile Abstandsgruppe an ihren ersten und zweiten endständigen Enden wenigstens eine funktionelle Gruppe aufweist, die mit der freien angehängten reaktiven funktionellen Gruppe reaktiv ist; und ein bioaktives Mittel, das mit einer nicht reagierten funktionellen Gruppe in der hydrophilen Abstandsgruppe kovalent reaktiv ist, um eine Amidgruppenbindung des bioaktiven Mittels an die hydrophile Abstandsgruppe auszubilden, wobei die Amidgruppe eine Gruppe umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NHCO, NHCOO und NHCONH besteht, umfasst.
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