DE69736750T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Zusammensetzungen, die ein Rapamycin, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin, and einen IL-2 Transkriptionsinhibitor, insbesondere FK-506, enthalten, und auf synergistische Kombinationen aus einem IL-2 Transkriptionsinhibitor und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
  • 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin hat die folgende Struktur:
    Figure 00010001
  • Diese Verbindung wird weiter beschrieben in WO 94 09 010 A, Beispiel 8. 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin ist ein semisynthetisches Derivat von Rapamycin. Die Strukturformel von Rapamycin ist in H. Kesseler, H. et al., 1993; Helv. Chim. Acta 76: 117, angegeben, wobei auch zahlreiche immunsuppressive Derivate und Analoga von Rapamycin bekannt sind. Rapamycin ist ein Immunsuppressivum, hat aber trotz seiner ersten Auffindung vor über 20 Jahren keine Verbreitung im Markt gefunden. Rapamycin ist schwierig zu formulieren, da es schlecht löslich ist und eine schlechte orale Bioverfügbarkeit aufweist. Das 40-O-(2-Hydroxyethyl)-derivat von Rapamycin verfügt dagegen über bessere Formulierungseigenschaften und pharmakokinetische Eigenschaften. Sowohl Rapamycin als auch 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin zeigen aber bei einer in vitro Verabreichung bei höheren Dosen Nebeneffekte.
  • Cyclosporin A, das auch als Ciclosporin oder Cyclosporine bekannt ist, ist ein immunsuppressives cyclisches Undecapeptid. Seine Struktur wird beispielsweise beschrieben in The Merck Index, 11. Auflage, Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) unter der Nummer 2759. Formulierungen von Cyclosporin A sind unter der Marke SANDIMMUN® oder SANDIMMUNE® im Handel erhältlich, und eine Mikroemulsionsvorkonzentratformulierung von Cyclosporin A wird unter der Marke NEORAL® oder OPTORAL® vertrieben. Cyclosporin A findet breite Anwendung als ein Immunsuppressivum, beispielsweise zur Prävention und Behandlung einer Transplantatabstoßung nach einer Organtransplantation und einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, beispielsweise nach einer Knochenmarktransplantation. Bei höheren Dosierungen kann es jedoch eine Funktion von Niere und Leber beeinträchtigen. Ferner ist Cyclosporin A schwierig zu formulieren, da es in den meisten pharmazeutisch annehmbaren Lösemitteln, beispielsweise wässrigen pharmazeutischen Systemen, im Wesentlichen unlöslich ist, wobei seine orale Bioverfügbarkeit in den meisten Formulierungen variabel ist. Schließlich bereitet Cyclosporin A trotz seiner hohen Wirksamkeit bei der Prävention und Behandlung akuter Abstoßungsepisoden bei Transplantatpatienten und seines Beitrags für ein langzeitiges Überleben des Transplantats bei einer chronischen Abstoßung, die sich als Arteriostenose infolge einer Proliferation vaskularer glatter Muskulatur in das Transplantat, nämlich einer Transplantat-Gefäß-Krankheit, manifestiert, ein ernsthaftes Problem für einige Patienten nach erfolgter Transplantation, beispielsweise für Empfänger von Herztransplantaten. Cyclosporin A, welches vorwiegend T-Zellen inhibiert, ist auch nicht besonders wirksam zur Verhinderung einer durch Antikörper mediierten Abstoßung, wozu es nach einer Xenotransplantation kommt.
  • FK506 ist ein Macrolidimmunsuppressivum, das herstellbar ist durch Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993. Die Struktur von FK506 wird gezeigt im Anhang zum oben erwähnten Merck Index unter dem Eintrag A5. FK506 wird ebenfalls als ein Immunsuppressivum angewandt. Es hat trotz seines starken Unterschieds zu Cyclosporin A einen ähnlichen Wirkungsmechanismus und hemmt T-Zellen über eine Cytokinsuppression, insbesondere eine IL-2 Suppression. Es ist etwas stärker als Cyclosporin A, aber auch stärker toxisch und ist ebenfalls schwierig zu formulieren, da es eine niedrige Löslichkeit und eine variable Bioverfügbarkeit und einen Metabolismus aufweist.
  • Immunsuppressive Verbindungen, deren immunsuppressive Aktivität sich prinzipiell oder in einem signifikanten Anteil von ihrer direkten oder indirekten Inhibition einer IL-2 Gentranskription ableitet, beispielsweise Corticosteroide, Ascomycine und Cyclosporine, insbesondere Cyclosporin A und FK506, und deren verschiedene immunsuppressive Derivate und Analoga, insbesondere Verbindungen, die wenigstens genauso wirksam sind wie Cyclosporin A bei einem IL-2 Reportergenversuch, werden hierin als IL-2 Transkriptionsinhibitoren bezeichnet.
  • Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass IL-2 Transkriptionsinhibitoren und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin synergistisch wirksam sind, sodass eine wirksame Immunsuppression nach Coverabreichung bei Dosierungen zu bemerken ist, die gut unter den wirksamen Dosierungen einer individuellen Verabreichung liegen. Ferner eignet sich diese synergistische Kombination zur Behandlung, beispielsweise Linderung, oder Prävention nicht nur einer akuten Abstoßung, sondern auch einer chronischen Abstoßung und einer Abstoßung eines Xenotransplantats. Eine Coverabreichung der beiden Verbindungen in synergistisch wirksamen Mengen erlaubt signifikant niedrigere Dosierungen einer jeden Verbindung bei einer Immunsuppression, wodurch sich die Nebenwirkungen reduzieren und die pharmazeutische Anwendbarkeit einer solchen Behandlung durch Prävention einer chronischen Abstoßung und einer Abstoßung eines Xenotransplantats verbessert wird.
  • Ein Synergismus wird gemäß der Beschreibung in Berenbaum, Clin. Exp. Immunol., 1977, 28, Seite 1, berechnet unter Anwendung eines Zwischenwirkungsfaktors zur Korrektur von Unterschieden in Mechanismen zwischen den beiden Wirkstoffen, wie dies in Chou, et al. Transpl. Proc., 1994, 26, Seite 3043, beschrieben ist. Der Index für den Synergismus wird gemäß folgender Formel berechnet:
    Figure 00030001
    worin die Dosen der Verbindungen A und B diejenige Dosis repräsentieren, welche in einer bestimmten Kombination verwendet wird, und worin AE und BE die individuellen Dosen von A und B sind, welche die gleiche Wirkung ergeben. Liegt das Ergebnis bei unter 1, dann besteht ein Synergismus. Liegt das Ergebnis bei 1, dann ist die Wirkung additiv, wenn das Ergebnis größer als 1 ist, dann sind A und B antagonistisch. Wie bereits oben beschrieben zeigen Cyclosporin A und 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin einen Synergieindex von etwa 0,3 bis etwa 0,7 in vivo und von etwa 0,8 in vitro. Durch Auftragung eines Isobologramms der Dosis A/AE gegen die Dosis B/BE lässt sich die Kombination mit einem Maximum an Synergie bestimmen. Das synergistische Verhältnis, welches ausgedrückt wird durch das Gewichtsverhältnis der beiden Zusammensetzungen mit synergistischen Mengen längs dieses Isobologramms, insbesondere nahe dem Punkt einer maximalen Synergie, kann dann zur Bestimmung von Formulierungen verwendet werden, die ein optimales synergistisches Verhältnis der beiden Verbindungen enthalten.
  • Bemerkenswert ist, dass IL-2 Transkriptionsinhibitoren und 40-O-(2-Hydroxethyl)-rapamycin über eine Synergie bei zwei Niveaus verfügen. Bei einem mechanistischen Niveau, wie es beispielsweise bei in vitro Ergebnissen zu sehen ist, wird die intrinsische immunsuppressive Wirksamkeit der beiden Verbindungen synergistisch erhöht durch eine Coverabreichung. Ferner werden bei einem pharmakokinetischen Niveau die beobachteten Blutspiegel beider Verbindungen nach einer Coverabreichung signifikant verbessert gegenüber Blutspiegeln, die sich durch einzelne Verabreichung einer der beiden Verbindungen erreichen lassen, sodass dementsprechend die beobachtete in vivo Synergie sogar noch größer ist als dies auf Basis der in vitro Ergebnisse vorherzusagen gewesen wäre. Die mechanistische Synergie in Kombination mit der pharmakokinetischen Wechselwirkungssynergie ist äußerst überraschend, wobei es gerade diese Kombination an Wirkstoffen sein dürfte, über die nun wohl erstmalig berichtet wird und bei der es eine signifikante Synergie sowohl des mechanistischen Spiegels als auch des pharmakokinetischen Spiegels gibt. Der praktische Effekt daraus aus der sicht der Patienten ist, dass beide Wirkstoffe bei niedrigeren Dosen wirksamer sind mit weniger Nebeneffekten und einer verbesserten Bioverfügbarkeit. Überraschenderweise ist es daher nun möglich, dass die Wirkstoffe zu einer fixen Kombination formuliert werden können, welche die Konvenienz für den Patienten stark erhöht.
  • Zu den Indikationen, wofür diese Kombination von Interesse ist, gehören insbesondere autoimmune und inflammatorische Zustände sowie Zustände, die mit einer Transplantatabstoßung assoziiert oder dafür kausal sind, beispielsweise eine Behandlung unter Einschluss einer Linderung, Erniedrigung, Eliminierung oder Heilung von Ätiologie oder Symptomen, oder zur Prävention unter Einschluss einer wesentlichen oder vollständigen Restriktion, Prophylaxe oder Verhinderung der folgenden Zustände:
    • a) Eine akute Abstoßung eines Organtransplantats oder Gewebetransplantats, beispielsweise eine Behandlung von Empfängern von beispielsweise Herz-, Lunge-, kombinierten Herz-Lunge-, Leber-, Niere-, Pankreas-, Haut-, Darm- oder Corneatransplantaten, insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung einer durch T-Zellen mediierten Abstoßung und auch von Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, wie nach einer Rückenmarktransplantation.
    • b) Chronische Abstoßung eines transplantierten Organs, insbesondere Prävention einer Transplantat-Gefäß-Krankheit, wie dies beispielsweise gekennzeichnet ist durch eine Stenose der Arterien des Transplantats als Ergebnis einer inneren Verdickung infolge einer Proliferation glatter Muskelzellen und damit zusammenhängende Effekte.
    • c) Abstoßung eines Xenotransplantats unter Einschluss einer akuten, hyperakuten oder chronischen Abstoßung eines Organs, was dann auftritt, wenn sich der Organdonor bezüglich seiner Spezies vom Rezipienten unterscheidet, insbesondere eine Abstoßung, welche durch B-Zellen mediiert ist, oder eine durch Antikörper mediierte Abstoßung.
    • d) Autoimmunkrankheiten und inflammatorische Zustände, insbesondere inflammatorische Zustände mit einer Ätiologie unter Einschluss einer immunologischen oder autoimmunen Komponente, wie Arthritis, beispielsweise rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans, und anderer rheumatischer Krankheiten. Bestimmte Autoimmunkrankheiten, für die die erfindungsgemäße synergistische Kombination verwendet werden kann, sind unter anderem autoimmune hämatologische Störungen, einschließlich beispielsweise hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, reiner Erythrozytenanämie und idiopathischer Thrombozytopenie, systemischer Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodermie, Wegener Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich beispielsweise ulcerative Colitis und Morbus Crohn, endokrine Ophthalmopathie, Graves Krankheit, Sarkoidose, Multiple Sklerose, primär biliäre Zirrhose, juveniler Diabetes – Diabetes mellitus Typ I – Uveitis – vordere und hintere –, Keratokonjunktivitis sicca und Frühjahrskonjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis – mit und ohne nephrotischem Syndrom –, beispielsweise einschließlich einem idiopathisch nephrotischem Syndrom oder der Minimal change Nephropathie, und juvenile Dermatomyositis. Autoimmune und inflammatorische Zustände der Haut dürften ebenfalls einer Behandlung und Prävention unter Verwendung der erfindungsgemäßen synergistischen Kombination zugänglich sein, wie beispielsweise Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Erythema multiforma, Dermatitis herpetiformis, Skleroderma, Vitiligo, hypersensitive Angiitis, Urticaria, bullöses Pemphigoid, Lupus erythematosus, Pemphigus, Epidermolysis bullosa acquisita und weitere inflammatorische oder allergische Zustände der Haut, wie inflammatorische Zustände der Lungen und Atemwege unter Einschluss von Asthma, Allergien und Pneumoconiose.
  • Zur Erfindung gehört daher auch die Bereitstellung von Produkten zur Coverabreichung eines IL-2 Transkriptionsinhibitors (beispielsweise von FK506) und von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in synergistisch wirksamen Mengen, wie beispielsweise:
    • 1. Die Verwendung eines IL-2 Transkriptionsinhibitors (beispielsweise von FK506) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Coverabreichung in synergistisch wirksamen Mengen mit 40-O-(2- Hydroxyethyl)-rapamycin, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
    • 2. Die Verwendung von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Coverabreichung in synergistisch wirksamen Mengen mit einem IL-2 Transkriptionsinhibitor (beispielsweise von FK506), beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
    • 3. Ein Kit aus Teilen, umfassend einen IL-2 Transkriptionsinhibitor (beispielsweise von FK506) und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in separaten Einheitsdosierungsformen, worin diese Einheitsdosierungsformen zur Verabreichung der zwei Verbindungen in synergistisch wirksamen Mengen geeignet sind, zusammen mit Gebrauchsanweisungen, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist. Dieser Kit kann ferner auch Mittel zur Erleichterung der Complience bei der Verabreichung der Verbindung enthalten, beispielsweise einen Aufkleber oder Zeichnungen.
    • 4. Die Verwendung eines IL-2 Transkriptionsinhibitors (beispielsweise von FK506) bei der Herstellung eines pharmazeutischen Kits, der zur Erleichterung einer Coverabreichung mit 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin verwendet werden soll, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
    • 5. Die Verwendung von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin bei der Herstellung eines pharmazeutischen Kits, der zur Erleichterung einer Coverabreichung verwendet werden soll, mit einem IL-2 Transkriptionsinhibitor (beispielsweise von FK506) mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
    • 6. Einen IL-2 Transkripitonsinhibitor (beispielsweise FK506) und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin als eine kombinierte pharmazeutische Zubereitung zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
    • 7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen IL-2 Transkripitonsinhibitor (beispielsweise FK506) und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin umfasst, beispielsweise in synergistisch wirksamen Mengen, in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünndungsmittel oder Träger, beispielsweise zur Verwendung bei einer Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder einer Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
  • Unter synergistisch wirksamen Mengen wird eine Menge an IL-2 Transkriptionsinhibitor und eine Menge an 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin verstanden, die individuell unter den jeweils wirksamen Dosen für die relevante Indikation liegen, aber pharmazeutisch wirksam sind bei einer Coverabreichung, beispielsweise in einem synergistischen Verhältnis, wie dies oben berechnet worden ist. Ferner wird unter einer synergistisch wirksamen Menge eine Menge an IL-2 Transkriptionsinhibitor und eine Menge an 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin verstanden, die individuell gleich sein kann zu ihren jeweiligen wirksamen Dosen für eine relevante Indikation und die zu einer überadditiven Wirkung führt.
  • Die Molmenge an vorhandenem 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin ist signifikant niedriger und beträgt vorzugsweise die Hälfte oder weniger als die Menge an IL-2 Transkriptionsinhibitor. Synergistische Verhältnisse von Cyclosporin A zu 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin auf das Gewicht bezogen reichen daher zweckmäßigerweise von 2:1 bis 180:1, vorzugsweise von 5:1 bis 50:1, besonders bevorzugt von 10:1 bis 20:1, und betragen beispielsweise etwa 16:1. Synergistische Verhältnisse von Cyclosporin A zu 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin auf das Gewicht bezogen sind beispielsweise 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1 oder liegen über 50:1 und betragen beispielsweise 60:1.
  • Die absoluten Dosen der Verbindungen variieren in Abhängigkeit vom jeweiligen Individuum, dem Verabreichungsweg und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Zur Prävention und Verhinderung einer Transplantatabstoßung wird beispielsweise eine Initialdosis verabreicht, die dem etwa 2-3fachen der Aufrechterhaltungsdosis entspricht, wobei diese Verabreichung zweckmäßigerweise 4 bis 14 Stunden vor der Transplantation beginnt, worauf sich eine tägliche Dosierung, die etwa dem 2-3fachen der Aufrechterhaltungsdosis entspricht, während einer Zeitdauer von 1 bis 2 Wochen anschließt und diese Dosis dann allmählich erniedrigt wird mit einer Geschwindigkeit von etwa 5% pro Woche, bis die Aufrechterhaltungsdosis erreicht ist. Synergistisch wirksame Mengen von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und Cyclosporin A für eine orale Verabreichung zwecks Prävention und Behandlung einer Transplantatabstoßung bei größeren Tieren, beispielsweise beim Menschen, liegen im Allgemeinen bei Mengen an Cyclosporin A bis zu 5 mg/kg/Tag und reichen beispielsweise von 0,5 mg/kg/Tag bis 3 mg/kg/Tag, wobei diese Mengen vorzugsweise etwa 1,5 mg/kg/Tag betragen, in Kombination oder Coverabreichung mit Mengen an 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin bis zu 2,5 mg/kg/Tag, beispielsweise von 0,01 mg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag, und betragen vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg/Tag, bei einem beschriebenen synergistischen Verhältnis. Geeignete Einheitsdosierungsformen für eine orale Coverabreichung dieser Verbindungen können daher größenordnungsmäßig 0,1 bis 70 mg, vorzugsweise 1,0 bis 10 mg, 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und 1 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, Cyclosporin A enthalten. Die Tagesdosis für eine orale Verabreichung wird vorzugsweise als Einzeldosis eingenommen, kann aber auch über zwei, drei oder vier Dosen pro Tag verteilt sein. Für eine intravenöse Verabreichung ist die wirksame Dosis niedriger als die für eine orale Verabreichung erforderliche Dosis und beträgt beispielsweise etwa ein Drittel der oralen Dosis. Die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin A und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin unterliegt in einem bestimmten Ausmaß einer individuellen Variabilität, so dass eine Messung der Blutspiegel an Cyclosporin und/oder 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin angezeigt scheint, wozu man sich vorzugsweise monoklonaler und auf Antikörpern basierender Essays bedient, wie dies in der Technik für Cyclosporin A und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin bekannt ist, was insbesondere während der ersten wenigen Monate getan wird, um für eine Etablierung einer optimalen Aufrechterhaltungsdosis für den jeweiligen Patienten zu sorgen.
  • Unter einer Coverabreichung wird eine Verabreichung des 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycins und des IL-2 Transkriptionsinhibitors, wie Cyclosporin A, zusammen oder praktisch gleichzeitig (beispielsweise innerhalb von 15 min oder weniger) entweder im gleichen Vehikel oder in unterschiedlichen Vehikeln verstanden, sodass nach einer oralen Verabreichung beispielsweise beide Verbindungen simultan im Magen vorhanden sind. Vorzugsweise werden die Verbindungen als eine fixe Kombination verwendet, beispielsweise als eine pharmazeutische Formulierung gemäß obiger Ziffer 4.
  • Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß obiger Ziffer 5. gehören Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung nach irgendeinem herkömmlichen Weg geeignet sind, insbesondere Zusammensetzungen für eine enterale Verabreichung, beispielsweise eine orale Verabreichung, wie in Form von Trinklösungen, Tabletten oder Kapseln, oder die sich für eine parenterale Verabreichung eignen, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen. Normalerweise sind für eine systemische Verabreichung orale Dosierungsformen bevorzugt, obgleich für einige Zustände, beispielsweise zur Verhinderung einer Abstoßung von Lebertransplantaten, eine intravenös injizierbare Form erwünscht ist. Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß obiger Ziffer 5. gehören auch Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung eignen, beispielsweise in Form einer Hautcreme, einer Salbe, eines Gels oder einer ähnlichen Zubereitung, insbesondere in Kombination oder Assoziation mit Mitteln zur Verbesserung der Penetration, beispielsweise für die Behandlung autoimmuner oder inflammatorischer Zustände der Haut, und auch als Zusammensetzungen in Form einer Augencreme, eines Augengels oder einer Augentropfenzubereitung, beispielsweise zur Anwendung auf dem Auge, und inhalierbare Zusammensetzungen, beispielsweise zur Anwendung bei der Behandlung von autoimmunen und inflammatorischen Zuständen der Lungen und der Atemwege.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß obiger Ziffer 5., beispielsweise zur oralen Verabreichung, sind zweckmäßigerweise Emulsionen, Mikroemulsionen, Emulsionsvorkonzentrate oder Mikroemulsionsvorkonzentrate, oder auch feste Dispersionen, insbesondere Wasser-in-Öl Mikroemulsionsvorkonzentrate oder Öl-in-Wasser Mikroemulsionen, die den IL-2 Transkritptionsinhibitor (beispielsweise FK 506) und das 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in einem synergistischen Verhältnis enthalten.
  • Ein Emulsionsvorkonzentrat ist eine Formulierung, die in einem wässrigen Medium, beispielsweise in Wasser oder in Magensaft, eine Emulsion bildet. Eine Emulsion ist eine opake oder praktisch opake kolloidale Dispersion, die gebildet wird, wenn ihre Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden, beispielsweise eine Zusammensetzung, die dispergierte Teilchen mit einer Größe von über etwa 2000 Å (200 nm) im Durchmesser enthält, wie dies beispielsweise in GB 2 270 842 A beschrieben ist. Ein Mikroemulsionsvorkonzentrat ist eine Formulierung, die in einem wässrigen Medium, beispielsweise in Wasser oder im Magensaft, spontan eine Mikroemulsion bildet. Eine Mikroemulsion ist eine transparente oder leicht opaleszente kolloidale Dispersion, die spontan oder praktisch spontan gebildet wird, wenn ihre Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden, beispielsweise eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung, die dispergierte Tröpfchen mit einer Größe von weniger als etwa 2000 Å (200 nm) im Durchmesser, im Allgemeinen weniger als 1500 Å (150 nm), typisch von 30 bis 1000 Å (3 bis 100 nm), wie dies beispielsweise in GB 2 222 770 A beschrieben ist.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen ähneln denen, die Cyclosporin A und 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin in einem synergistischen Verhältnis in einer Öl-in-Wasser-Mikroemulsion oder in einem Wasser-in-Öl-Mikroemulsionsvorkonzentrat enthalten, das zur Bildung einer Mikroemulsion befähigt ist, und eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid umfassen, worin die hydrophile Phase, die lipophile Phase und das Tensid beispielsweise den Beschreibungen in GB 2 222 770 A , GB 2 257 359 A oder WO 96 13 273 A entsprechen. Die hydrophile Phase kann 5 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen und beträgt beispielsweise bis zu 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.-%. Die lipophile Phase kann 5 bis 85 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen und beträgt beispielsweise 10 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 70 Gew.-%. Das Tensid kann 5 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen und beträgt vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%.
  • Zu geeigneten Komponenten für die hydrophile Phase gehören unter anderem die in GB 2 222 770 A beschriebenen Komponenten, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer C1-C5-Alkyl- oder ein Tetrahydrofurfuryldi- oder ein Partialester hiervon oder ein niedermolekulares Mono- oder Poly-oxyalkandiol, beispielsweise ein Diethylenglykolmonoethylether, wie er im Handel unter der Marke Transcutol® erhältlich ist, oder ein Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether, wie er im Handel unter der Marke Glycofurol® erhalten werden kann, oder insbesondere 1,2-Propylenglykol, oder Dimethylisosorbid, und diese Komponenten können optional ferner auch niedere Alkanole, beispielsweise Ethanol, einschließen.
  • Zu geeigneten Komponenten für die lipophile Phase gehören unter anderem mittelkettige Fettsäuretriglyceride, gemischte Mono-, Di- und Triglyceride und veresterte ethoxylierte Pflanzenöle, insbesondere gereinigte Mono-, Di- und Triglyceride aus glycerolysiertem Maisöl, das beispielsweise frei oder im Wesentlichen frei an Glycerin und gesättigten Fettsäurekomponenten ist, wie dies beispielsweise in GB 2 284 615 B1 beschrieben und beansprucht wird.
  • Bei einer Ausführungsform umfasst die lipophile Phase ein Umesterungsprodukt aus Maisöl und Glycerin, das einen Gehalt an gesättigten Fettsäuren von Mono-, Di- und Triglyceriden aufweist und einen Glyceringehalt von weniger als 10 Gew.-%, beispielsweise weniger als 5 Gew.-%, wie 2 Gew.-% oder weniger, enthält. Solche Umesterungsprodukte umfassen unter anderem
    • i) etwa 25 bis etwa 50 Gew.-%, beispielsweise 30 bis 40 Gew.-%, Monoglyceride, etwa 30 bis etwa 60 Gew.-%, beispielsweise etwa 45 bis etwa 55 Gew.-%, Diglyceride und wenigstens 5 Gew.-% Triglyceride, beispielsweise etwa 7,5 bis etwa 15 Gew.-% hiervon,
    • ii) einen Gehalt an Linolsäure-, Ölsäure- und Linolensäuremono-, -di- und -triglyceriden von wenigstens 85 Gew.-%, und einen gesamten gesättigten Fettsäuregehalt an Mono-, Di- und Triglyceriden von weniger als 10 Gew.-%.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das Umesterungsprodukt einen Gesamtgehalt an Palmitinsäure und Stearinsäure von Mono-, Di- und Triglyceriden von weniger als 10 Gew.-%.
  • Zu geeigneten Tensiden gehören unter anderem Reaktionsprodukte aus natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Ethylenglykol, beispielsweise polyethoxylierte Ricinusöle, wie sie beispielsweise unter der Marke CREMOPHOR® (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Band 1, 3. Auflage, 1989), beispielsweise als CREMOPHOR® RH 40 oder als CREMOPHOR® EL erhältlich sind, Polyoxyethylenglycinfettsäureester, wie sie beispielsweise unter der Marke TAGAT®, beispielsweise als TAGAT® TO erhältlich sind, und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, beispielsweise Mono-, Di- und Trilauryl-, -palmityl-, -stearyl- und -ölsäureester der bekannten Art, wie sie beispielsweise unter der Marke TWEEN® erhältlich sind, wie beispielsweise TWEEN® 40 oder TWEEN® 80. Diese und weitere Tenside werden ebenfalls in GB 2 222 770 A und GB 2 257 359 A beschrieben.
  • Die Zusammensetzungen können optional ferner auch Geschmacksmittel und/oder Antioxidantien enthalten, beispielsweise α-Tocopherol, typischerweise in einer Menge von 0,05 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Weiter können diese Zusammensetzungen saure Stabilisierungsmittel enthalten, beispielsweise Malonsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Milchsäure, beispielsweise in einer Menge von 0,05 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform compoundiert, was beispielsweise durch Abfüllung in oral verabreichbare Kapselhüllen geschieht. Die Kapselhüllen können aus Weichgelatine oder Hartgelatine bestehen. Erfindungsgemäße stabile Weichgelatinekapseln lassen sich nach dem in GB 2 282 586 A beschriebenen Verfahren herstellen. Gewünschtenfalls können die pharmazeutischen Zusammensetzungen aber auch in Form einer Trinklösung vorliegen und Wasser oder irgendein sonstiges wässriges System enthalten, sodass sich zum Trinken geeignete Emulsionssysteme oder Mikroemulsionssysteme ergeben.
  • In Abhängigkeit vom verwendeten Trägermaterial kann eine feste Dispersion in Form eines einfachen eutektischen Gemisches, einer festen Lösung oder einer festen micellaren Lösung, einer Glassuspension oder Glaslösung aus einer Assoziation aus Wirkstoff und Komplex gebildet werden, die den IL-2 Transkriptionsinhibitor zusammen mit 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in feiner bis molekular disperser Form enthält. Bei einer Ausführungsform wird daher eine feste Dispersion gebildet, welche ein Copräzipitat aus dem IL-2 Transkriptionsinhibitor mit 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und einem Trägermedium enthält, wie dies beispielsweise in WO 97 03 654 A beschrieben ist. In der festen Dispersion liegen der IL-2 Transkriptionsinhibitor und das 40-O-(2-Nydroxyethyl)-rapamycin in amorpher oder praktisch amorpher Form vor und sind physikalisch an das Trägermedium gebunden. Das Trägermedium, welches typischerweise in einer Menge zwischen 10 und 99,5 Gew.-% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, kann umfassen ein wasserlösliches Polymer, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylpyrrrolidon, Hydroxypro pylcellulose oder Derivate hiervon, ein Polyethylenglykol, beispielsweise PEG 2000, PEG 4000 oder PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients), ein gesättigtes polyglykolisiertes Glycerid, wie es beispielsweise unter der Marke Gelucir® erhältlich ist, beispielsweise als Gelucir® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 oder 35/10, oder ein Cyclodextrin, beispielsweise ein β-Cyclodextrin oder ein α-Cyclodextrin.
  • Das Trägermedium kann ferner ein Tensid enthalten, wie es beispielsweise oben beschrieben worden ist, oder ein bekanntes Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer oder ein Blockcopolymer hiervon, wie es beispielsweise unter den Marken Pluronic® oder Poloxamer® erhältlich ist, beispielsweise Poloxamer® 188, ein ethoxyliertes Cholesterin, beispielsweise Solulan® C24, ein Vitaminderivat, beispielsweise Tocopherolpolyethylenglykolsuccinat; Natriumdodecylsulfat oder Natriumlaurylsulfat; eine Gallensäure oder ein Salz hiervon, beispielsweise Cholsäure, Glykolsäure oder ein Salz hiervon, beispielsweise Natriumcholat, oder Lecithin. Ist in der festen Dispersion ein Tensid vorhanden, dann beträgt dessen Menge allgemein bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beispielsweise 1 bis 15 Gew.-%. In der festen Dispersion können gewünschtenfalls auch andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe eingeschlossen sein, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind. Sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als eine feste Dispersion formuliert, dann können sie beispielsweise in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Granulats oder eines Pulvers, beispielsweise in Form eines Säckchens, verabreicht werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats oder einer festen Dispersion, beispielsweise der hierin beschriebenen Art, welche 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und einen IL-2 Transkriptionsinhibitor, beispielsweise FK 506, in einem synergistischen Verhältnis enthält, wie dies beispielsweise oben beschrieben worden ist, zur Verwendung bei einer Behandlung oder Prävention eines Zustands der oben beschriebenen Art, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention eines autoimmunen oder inflammatorischen Zustands oder einer Transplantatabstoßung, insbesondere einer chronischen Abstoßung oder einer Abstoßung eines Xenotransplantats, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist, beispielsweise als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Cyclosporin A und Rapamycin in einem synergistisch wirksamen Verhältnis in einer Öl-in-Wasser Mikroemulsion oder in einem Wasser-in-Öl Mikroemulsionsvorkonzentrat enthält, das zur Bildung einer Mikroemulsion fähig ist, welche eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid umfasst, worin beispielsweise die hydrophile Phase, die lipophile Phase und das Tensid den Beschreibungen in GB 2 222 770 A , GB 2 257 359 A oder WO 96 13 273 A entsprechen, worin beispielsweise die hydrophile Phase 5 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung, beispielsweise 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 40 Gew.%, ausmachen kann, die lipophile Phase 5 bis 85 Gew.-% der Zusammensetzung, beispielsweise 10 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 70 Gew.-%, betragen kann und das Tensid in einem Anteil von 5 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, vorhanden sein kann, oder es kann sich dabei auch um eine pharmazeutische Zusammensetzung handeln, die Cyclosporin A und Rapamycin in einem synergistisch wirksamen Verhältnis in Form einer festen Dispersion enthält, beispielsweise als ein Copräzipitat von Cyclosporin A mit Rapamycin und einem Trägermedium, beispielsweise der oben und in WO 97 03 654 A beschriebenen Art, wobei diese Zusammensetzung optional ferner auch ein Ten sid, beispielsweise der oben beschriebenen Art, beispielsweise in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beispielsweise 1 bis 15 Gew.-%, enthalten kann.
  • Beispiel 1
  • Synergismus zwischen 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und Cyclosporin A in vitro
  • Es wird eine Synergie gezeigt zwischen dem 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und Cyclosporin A bei der Zwei-Wege-Lymphocytenreaktion an der Maus. Hierzu werden Nierenzellen von BALB/c und CBA Mäusen (1 × 105 von jedem Stamm) im Doppel in flachbödigen Mikrotiterplatten mit 96 Löchern in Abwesenheit oder Anwesenheit einer reihenverdünnten Verbindung in serumfreiem Medium gezüchtet. Nach 4 Tagen wird 3H-Thymidin zugesetzt. 16 h später werden die Zellen geerntet, wobei die Inkorporation von 3H-Thymidin durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen wird. Die Zellproliferation wird ermittelt in Abwesenheit von Verbindungen (100% Wert) oder in Anwesenheit von reihenverdünnten Verbindungen oder Verbindungskombinationen bestimmt. Die maximale Inkorporation von 3H-Thymidin (100% Wert) beträgt etwa 240 × 103 cpm und der Hintergrund einer Einführung von 3H Thymidin in nicht stimulierte Zellen liegt bei etwa 5 × 103 cpm. Die Wirkstoffkonzentrationen, bei denen die maximale proliferative Antwort um 70% (IC70 Wert) gehemmt wird, werden unter Verwendung der Logistikfunktion mit vier Parametern berechnet. Der IC70 Wert für Cyclosporin A liegt bei 21 nM und der IC70 Wert für 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin beträgt 0.3 nM. In Kombinationen wird die lymphozytische Proliferation bestimmt in Gegenwart von 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 und 0,8 nM 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin zusammen mit 2,5, 5,0, 10, 15, 20 oder 25 nM Cyclosporin A. Für jede Wirkstoffkombination wird der jeweilige IC70 Wert jeder einzelnen Verbindung berechnet. Diese IC70 Werte werden in relative Einheiten bezüglich der IC70 Werte der jeweiligen Einzelbehandlungen mit Wirkstoff konvertiert. Diese relativen IC70 Einheiten sind graphisch in der 1 als Isobologramm gezeigt. Der konkave Verlauf dieses Isoblologramms weist auf eine synergistische Wirkung zwischen den beiden Verbindungen hin. Der Synergieindex bei der am stärksten synergistischen Kombination wird mit einem Wert von 0,8 berechnet, beispielsweise einem Wert von A/AE von 0,19 für 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und einem Wert von 0,52 für Cyclosporin A.
  • Beispiel 2
  • Synergismus zwischen 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und Cyclosporin A in vivo
  • Es wird ein Synergismus in vivo gezeigt unter Anwendung von Modellen für eine Allotransplantation einer orthotopen Niere und eines heterotopen Herzens bei männlichen Lewis-Ratten (RT11 Halotyp) unter Verwendung von Donororganen aus männlichen DA Ratten (RT1a Halotyp).
  • Nach 7 Tagen wird eine Nierentransplantation durch kontralaterale Nephrektomie durchgeführt. Bei der Nephrektomie wird das Transplantat makroskopisch inspiziert, wobei der Versuch beendet wird, falls die Abstoßung makroskopisch evident ist. Die überlebenden Tiere werden täglich hinsichtlich klinischer Anzeichen einer renalen Dysfunktion überwacht.
  • Die Allotransplantate des Herzens werden in das Abdomen transplantiert, und zwar mit Anastomosen zwischen der Donoraorta und der infrarenalen abdomenalen Aorta des Rezipienten und zwischen der rechten Pulmonalaorta des Donors und der Vena cava inferior des Rezipienten. Das Abdomen wird täglich palpiert, wobei bestimmt wird, ob das Transplantat noch schlägt. Im Falle eines Aufhörens des Herzschlags wird der Versuch beendet.
  • Sowohl bei den Allotransplantatversuchen der Niere als auch dem Herzen liegt der Endpunkt bei den langzeitig Überlebenden bei 100 Tagen. In allen Fällen wird das Transplantat bei einer Autopsie entfernt, in gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. 4 μm dicke Sektionen werden mit Hematoxylin und Eosin angefärbt und auf Anzeichen einer Abstoßung geprüft, wobei eine Zellabstoßung bewertet wird als eine Abstoßung, eine marginale Abstoßung, eine leichte Abstoßung, eine moderate Abstoßung oder eine starke Abstoßung, bezogen auf das Ausmaß einer mononuklearen Zellinfiltration und Schädigung des Parenchyms (Tubuli in der Niere, Myocyten im Herzen).
  • Dabei stoßen unbehandelt belassene Lewis-Ratten nach einer Transplantation ein Nierenallotransplantat innerhalb von 7 Tagen ab, und zwar mit einer Histologie einer starken zellularen Abstoßung, während das heterotope Herzallotransplantat bei nicht-behandelten Rezipienten zwischen dem 7. und dem 10. Tag nach der Transplantation zu schlagen aufhört, und zwar mit einer ähnlichen Histologie einer schweren zellularen Abstoßung.
  • Cyclosporin A (NEORAL®) und/oder 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin werden täglich oral in einem Mikroemulsionsvorkonzentratträger verabreicht. Die dabei erhaltenen Überlebensdaten und histologischen Daten des Allotransplantats sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. Die minimal wirksame Dosis von Cyclosporin A, bei welcher sich ein langzeitiges Überleben des Allotransplantats zeigt, liegt bei 5,0 mg/kg Körpergewicht mit einer leichten Abstoßung der Transplantathistologie. Für 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin muss eine Dosis von 5,0 mg/kg für ein langzeitiges Überleben eines Nierenallotransplantats gegeben werden, wobei diese Dosis bei einem Herzallotransplantat nicht voll wirksam ist. Bei einer Kombinationsbehandlung wird eine Dosis von 1,0 oder 2,0 mg/kg Cyclosporin mit Dosen von 9,5, 1,0 oder 2,0 mg/kg 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin kombiniert. Ein langzeitiges Überleben des Nierentransplantats ist bei den niedrigsten Dosen beider Verbindungen zu erkennen, während sich ein langzeitiges Überleben des Herzallotransplantats bei einer Dosis von 1,0 mg/kg einer jeden Verbindung zeigt. Darüber hinaus ist auch die Histologie des langzeitigen Überlebens von Allotransplantaten verbessert. Auf Basis der minimal wirksamen Dosis, die ein langzeitiges Überleben bei einer Behandlung mit einer einzelnen Verbindung ergibt (5,0 mg/kg für Cyclosporin A, > 5,0 mg/kg für 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin), beträgt der Synergieindex für das Modell der Nierentransplantation etwa 0,3 (1,0 mg/kg Cyclosporin A) bis 0,5 (2,0 mg/kg Cyclosporin A) und beträgt für das Herztransplantat < 0,5 (1,0 mg/kg Cyclosporin A) und < 0,7 (2,0 mg/kg Cyclosporin A). Die in vivo Synergie der Verbindungen ist daher sogar größer als dies aus den in vitro Ergebnissen vorher sagbar gewesen wäre.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
    • a 14 Tage tägliche Behandlung
  • Beispiel 3
  • Pharmakokinetische Wechselwirkung
  • Man verabreicht männlichen Ratten durch 3H-markiertes 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin zusammen mit durch 14C-markiertem Cyclosporin A entweder intravenös als Bolus (1 mg/kg bzw. 3 mg/kg) oder oral als Mikroemulsion (1,5 mg/kg bzw. 3 mg/kg). Die Gesamtblutkonzentration beider Verbindungen wird durch Flüssigkeitschromatographie – revers isotope Verdünnung (LC-RID) bestimmt. Die Wechselwirkung zwischen 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin und Cyclosporin A wird ermittelt durch Vergleich der Pharmakokinetiken nach einer Coverabreichung mit einer Dosis, die nach Verabreichung einer jeden zu prüfenden Verbindung allein erhalten worden ist, wobei die dabei gewonnenen Ergebnisse aus den folgenden Tabellen 2 und 3 hervorgehen.
  • Figure 00140001
  • Figure 00140002
  • Clearence und Volumen der Verteilung von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin werden erniedrigt (zweifach) durch Coverabreichung mit Cyclosporin A, während andererseits die Disposition von Cyclosporin A nicht durch 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin beeinflusst wird. Die Zunahme der Blutspiegel von 40-0-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin (zweifach), welche nach oraler Coverabreichung mit Cyclosporin zu beobachten ist, kann auf die Erniedrigung der Clearance und des Volumens der Verteilung zurückzuführen sein, während man die zweifache Erhöhung der Blutspiegel an Cyclosporin nach einer oralen Coverabreichung mit 40-0-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin auf eine höhere Absorption zurückführen kann.
  • Beispiel 4
  • Kombinierte Formulierung
  • Es wird eine Weichgelatinekapsel hergestellt, die für eine orale Verabreichung geeignet ist und die die folgende Zusammensetzung in einer Dosierung von 500 mg enthält
    Cyclosporin A 50 mg
    40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin 5 mg
    1,2-Propylenglykol 50 mg
    Absolutes Ethanol 50 mg
    Mono-, Di- und Triglyceride von Maisöl 154,5 mg
    Cremophor® RH40 190 mg
    DL-alpha-Tocopherol 0,5 mg
    Gesamtmenge 500 mg
  • Diese Zusammensetzung ist stabil, wobei sich keine Präzipitation beobachten lässt.
  • Beispiele 5 bis 9
  • Kombinierte Formulierungen
  • Es werden Weichgelatinekapseln hergestellt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind und die die folgende Zusammensetzung in einer Dosierung von 500 mg enthält
    Figure 00150001
  • Diese Zusammensetzunen sind stabil, wobei sich keine Präzipitation beobachten lässt.
  • Beispiel 10
  • Es wird eine feste Dispersionsformulierung hergestellt, die die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält.
    Cyclosporin A 10
    40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin 1
    HPMC 3 cP 75
    Poloxamer 188 14
  • Die Bestandteile werden in einem 1:1 Gemisch aus absolutem Ethanol und Aceton gelöst. Die Lösemittel werden verdampft, und der erhaltene trockene Rückstand wird zu einem feinen Pulver mit einer mittleren Teilchengröße um 0,1 bis 0,4 mm vermahlen. Die feinen Pulver werden tablettiert oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (9)

  1. Verwendung eines IL-2 Transkriptionsinhibitors bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Coverabreichung in synergistisch wirksamen Mengen mit 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
  2. Verwendung von 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Coverabreichung in synergistisch wirksamen Mengen mit einem IL-2 Transkriptionsinhibitors, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
  3. Kit aus Teilen, umfassend einen IL-2 Transkriptionsinhibitor und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in separaten Einheitsdosierungsformen, worin diese Einheitsdosierungsformen zur Verabreichung der zwei Verbindungen in synergistisch wirksamen Mengen geeignet sind, zusammen mit Gebrauchsanweisungen, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptionsinhibitor ausgeschlossen ist.
  4. Kit nach Anspruch 3, weiter umfassend Mittel zur Erleichterung einer Compliance mit der Verabreichung.
  5. IL-2 Transkriptionsinhibitor und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin als eine kombinierte pharmazeutische Zubereitung zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung in synergistisch wirksamen Mengen, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptioninhibitor ausgeschlossen ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen IL-2 Transkriptionsinhibitor und 40-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, mit der Maßgabe, dass Cyclosporin A als der IL-2 Transkriptioninhibitor ausgeschlossen ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in der Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats oder einer festen Dispersion.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, die eine Mikroemulsionsvorkonzentratformulierung ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, die eine feste Dispersionsformulierung ist.
DE69736750T 1996-07-30 1997-07-29 Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände Expired - Lifetime DE69736750T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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