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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein die iontophoretische Wirkstoffverabreichung.
insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung eines neuartigen Wirkstoffreservoirs zum Einbau in ein
iontophoretisches Wirkstoffverabreichungssystem. Die Erfindung betrifft
darüber
hinaus neuartige Wirkstoffreservoire sowie iontophoretische Wirkstoffverabreichungssysteme,
die diese Reservoire enthalten.
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Stand der Technik
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Die
Wirkstoffverabreichung durch die Haut bietet viele Vorteile: In
erster Linie stellt eine derartige Verabreichung eine komfortable,
praktische und nicht-invasive Art der Wirkstoffapplikation dar.
Die unterschiedlichen Geschwindigkeiten der Absorption und des Metabolismus,
die bei der oralen Applikation auftreten, werden vermieden, und
auch andere inhärente
Unannehmlichkeiten, wie beispielsweise Magen-Darm-Reizungen und
dergleichen, werden ebenso verhindert. Die transdermale Wirkstoffverabreichung
ermöglicht
es außerdem,
die Konzentration jedes einzelnen Wirkstoffs im Blut in hohem Maße zu kontrollieren.
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Allerdings
sind viele Wirkstoffe aufgrund ihrer Größe, Ionenladungseigenschaften
und Hydrophilie nicht für
die passive transdermale Wirkstoffverabreichung geeignet. Eine Möglichkeit
zur Überwindung
dieser Einschränkung
und zur Bewirkung einer transdermalen Applikation derartiger Wirkstoffe
besteht im Einsatz von elektrischem Strom zum aktiven Transport
von Wirkstoffen in den Körper
durch die intakte Haut. Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft eine
derartige Verabreichungstechnik, d.h. eine iontophoretische Wirkstoffverabreichung,
bzw. Wirkstoffverabreichung durch Elektrotransport.
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In
der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Begriffe „Elektrotransport", „Iontophorese" und „iontophoretisch" auf die transdermale
Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Substanzen unter Einsatz
einer elektromotorischen Kraft, die auf ein wirkstoffhaltiges Reservoir
ausgeübt
wird. Der Wirkstoff kann durch Elektromigration, Elektroporation,
Elektroosmose oder durch eine beliebige Kombination dieser Kräfte verabreicht werden.
Elektroosmose ist auch bekannt als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion,
sowie elektrisch induzierte Osmose. Im Allgemeinen resultiert die
Elektroosmose einer Verbindung in ein Gewebe aus der Migration eines
die Verbindung enthaltenden Lösungsmittels
infolge der Anwendung einer elektromotorischen Kraft auf ein die
therapeutische Verbindung enthaltendes Reservoir, d.h. durch den
Lösungsmittelfluss,
der durch Elektromigration anderer ionischer Substanzen induziert
wird. Während
des Elektrotransportprozesses kann es zu bestimmten Modifikationen
oder Veränderungen
der Haut kommen, wie beispielsweise die Bildung vorübergehend
auftretender Hautporen, was auch als „Elektroporation" bekannt ist. Jeder
elektrisch unterstützte
Stofftransport, der durch Modifikationen oder Veränderungen
der Körperoberfläche begüns tigt wird
(z.B. Porenbildung in der Haut) wird ebenso von dem Begriff „Elektrotransport" mit eingeschlossen,
wie er vorliegend verwendet wird. Daher beziehen sich die vorliegend
verwendeten Begriffe „Elektrotransport", „Iontophorese" und „iontophoretisch" auf (1) den Transport
von geladenen Wirkstoffen oder Substanzen durch Elektromigration, (2)
den Transport ungeladener Wirkstoffe oder Substanzen durch Elektroosmose,
(3) den Transport von geladenen oder ungeladenen Wirkstoffen oder
Substanzen durch Elektroporation, (4) den Transport von geladenen
Wirkstoffen oder Substanzen durch die kombinierten Prozesse der
Elektromigration und Elektroosmose, und/oder (5) den Transport einer
Mischung aus geladenen und ungeladenen Wirkstoffen oder Substanzen durch
die kombinierten Prozesse der Elektromigration und Elektroosmose.
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Vorrichtungen
für den
Transport ionisierter Wirkstoffe durch die Haut sind seit einiger
Zeit bekannt. Das
britische Patent
Nr. 410,009 (1934) beschreibt eine Vorrichtung zur iontophoretischen
Verabreichung, die einen der Nachteile früherer Vorrichtungen behebt,
nämlich
das Erfordernis, den Patienten in der Nähe einer elektrischen Stromquelle
ruhig zu stellen. Die beschriebene Vorrichtung stellt eine galvanische
Zelle dar, gebildet aus den Elektroden und dem Material, das den
zu verabreichenden Wirkstoff enthält, die den für den iontophoretischen
Transport benötigten
Strom selbst herstellt. Diese Vorrichtung gestattete es dem Patienten, sich
während
der Wirkstoffverabreichung zu bewegen, und stellt so eine wesentlich
geringere Beeinträchtigung
der täglichen
Aktivitäten
des Patienten dar, als es bei den früheren iontophoretischen Verabreichungssystemen
der Fall war.
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Derzeitige
iontophoretische Transportsysteme verwenden mindestens zwei Elektroden.
Beide Elektroden werden so angelegt, dass sie in engem elektrischen
Kontakt mit einer Körperhautregion
stehen. Eine Elektrode, die als aktive Elektrode oder Donor-Elektrode
bezeichnet wird, stellt die Elektrode dar, von der der Wirkstoff
in den Körper
verabreicht wird. Die andere Elektrode mit der Bezeichnung „Gegenelektrode" dient dazu, den
elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen. Zusammen
mit der Haut des Patienten wird der Stromkreis durch den Anschluss
der Elektroden an eine elektrische Energiequelle, z.B. eine Batterie,
vervollständigt.
Gewöhnlich
wird zusätzlich
ein Schaltkreis angeschlossen, der den Stromfluss durch die Vorrichtung kontrolliert.
Falls die ionische Verbindung, die in den Körper verabreicht werden soll,
positiv geladen ist, stellt die positive Elektrode (Anode) die aktive
Elektrode dar, und die negative Elektrode (Kathode) dient als Gegenelektrode,
die den Stromkreis schließt.
Im Falle des Transports einer ionischen Substanz, die eine negative Ladung
trägt,
stellt umgekehrt die Kathode die aktive Elektrode dar, während die
Anode als Gegenelektrode dient.
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Bestehende
iontophoretische Vorrichtungen benötigen zusätzlich ein Reservoir oder eine
Quelle der pharmazeutisch wirksamen Substanz, die verabreicht oder
in den Körper eingebracht
werden soll. Derartige Wirkstoffreservoire werden an die Anode oder
die Kathode der iontophoretischen Vorrichtung angeschlossen und
stellen eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter
Wirkstoffe oder Substanzen dar. Die Reservoire dieser Vorrichtungen
können
inerte Füllmaterialien
mit einschließen,
wie es beispielsweise in
WO 91
/1 6944 offenbart ist.
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Daher
kann man sich eine iontophoretische Vorrichtung oder ein iontophoretisches
System mit seiner Donor- und Gegenelektrode als eine elektrochemische
Zelle mit zwei Elektroden vorstellen, wobei jeder Elektrode eine
Halbzellenreaktion zugeordnet ist, zwischen denen elektrischer Strom
fließt.
Wenn elektrischer Strom durch leitfähige Teile des Stromkreises
(z.B. Metall) fließt,
wird der Strom durch einen Elektronenfluss erzeugt (Elektronenleitung),
während
im Falle eines Stromflusses durch flüssigkeitshaltige Teile der
Vorrichtung (insbesondere das Wirkstoffreservoir in der Donor-Elektrode,
das Elektrolytreservoir in der Gegenelektrode und den Körper des
Patienten) der Stromfluss durch Ionentransport bewerkstelligt wird
(Ionenleitung). Der Strom wird durch Ladungstransfer aufgrund von
Oxidations- und Reduktionsreaktionen, die typischerweise an der
Grenzfläche
zwischen dem Metall (z.B. einer Metallelektrode) und der flüssigen Phase
(z.B. der Wirkstofflösung)
stattfinden, von den metallischen Teilen zur flüssigen Phase transportiert.
Eine detaillierte Beschreibung der elektrochemischen Oxidations-
und Reduktionsladungstransferreaktionen, die am elektrisch unterstützten Wirkstofftransport
beteiligt sind, findet sich in Schriften zur Elektrochemie, beispielsweise
in J. S. Newman, Electrochemical Systems (Prentice Hall, 1973) und
A. J. Bard und S. R. Faulkner, Electrochemical Methods, Fundamentals
and Applications, (John Wiley & Sons,
1980).
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Im
Allgemeinen ist es bei der transdermalen Wirkstoffverabreichung
bevorzugt, dass der Wirkstofffluss von der Wirkstoffkonzentration
im Reservoir unabhängig
ist. Konzentrationsunabhängiger
Wirkstofffluss findet gewöhnlich
oberhalb eines bestimmten Konzentrations-Schwellenwertes statt,
und dementsprechend ist es wünschenswert,
eine höhere
Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir beizubehalten.
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Bei
teureren Wirkstoffen, wie beispielsweise Peptiden und Proteinen,
die aus gentechnisch modifizierten Zelllinien hergestellt werden,
und/oder hochwirksamen Wirkstoffen, bei denen auch eine sehr geringe
Dosierung wirksam sein kann, ist es allerdings erwünscht, die
Wirkstoffbeladungsmenge im Reservoir zu minimieren. Obwohl es möglich ist,
die Wirkstoffkonzentration oberhalb des Schwellenwertes, der für den konzentrationsunabhängigen Wirkstofffluss
erforderlich ist, zu halten, indem man sowohl die Wirkstoffbeladung
als auch das Reservoirvolumen verringert, existieren Einschränkungen
darin, wie klein ein Wirkstoffreservoir sein darf.
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So
führt beispielsweise
die Verringerung des Donor-Reservoirvolumens durch Verringerung
der Hautkontaktfläche
zur Erhöhung
des Wahrscheinlichkeit, dass Hautirritationen auftreten, d.h. Entzündungen,
verursacht durch den angelegten elektrischen Strom und/oder Komponenten
der Wirkstoffzusammensetzung, die durch die Haut verabreicht werden.
Weiterhin erhöht
sich die Wahrscheinlichkeit für
einen elektrischen Kurzschluss zwischen den Elektroden und der Haut,
falls das Volumen des Donor-Reservoirs durch Herabsetzung der Reservoirdicke
verringert wird. Außerdem
sind flachere Reservoire auch zwangsläufig schwerer mit einer exakten
Einheitlichkeit herzustellen.
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Daher
besteht ein Bedarf nach einem Verfahren, das es erlaubt, die Wirkstoffbeladung
in einem iontophoretischen Wirkstoffreservoir zu minimieren, während die
Wirkstoffkonzentration oberhalb eines Schwellenwertes beibehalten
wird, die für
den konzentrationsunabhängigen
Wirkstofffluss erforderlich ist, ohne dabei die Größe des Reservoirs
oder das Reservoirvolumen zu verringern. Die vorliegende Erfindung
löst dieses
Problem und betrifft neuartige Wirkstoffreservoire für den Einsatz
in Verbindung mit einem iontophoretischen Wirkstoffverabreichungssystem
und Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Reservoire. Im Gegensatz
zu früheren
Herstellungsverfahren von Wirkstoffreservoiren für den Einsatz in iontophoretischen
Wirkstoffverabreichungssystemen, stellt die vorliegende Erfindung
ein Reservoir zur Verfügung,
das es ermöglicht,
das System durch den Einsatz eines inerten Füllmaterials, das im gesamten
Wirkstoffreservoir dispergiert vorliegt, mit geringeren Wirkstoffmengen
zu beladen.
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Dementsprechend
betrifft die vorliegende Erfindung ein Donor-Reservoir für eine iontophoretische Vorrichtung,
wie in Anspruch 1 definiert, und ein Verfahren zur Minimierung der
Beladungsmenge eines derartigen Donor-Reservoirs mit einer therapeutisch
wirksamen Substanz, wie in Anspruch 24 definiert.
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Die
Erfindung stellt darüber
hinaus eine Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung,
wie in Anspruch 23 definiert, zur Verfügung, die eine kostensparende
Verabreichung therapeutisch wirksamer Substanzen, wie beispielsweise
von Peptiden, Proteinen oder deren Fragmente, erlaubt.
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Weitere
Aspekte, Vorteile und neue Eigenschaften der Erfindung werden zum
Teil in der nachfolgenden Beschreibung dargelegt.
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Kurze Beschreibung der Abbildung
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1 ist
eine perspektivische Explosionsansicht einer Ausführungsform
eines iontophoretischen Wirkstoffverabreichungssystems, das in Verbindung
mit Wirkstoffformulierungen eingesetzt werden kann, die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt sind.
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Beschreibung der Erfindung
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Bevor
die vorliegende Erfindung detailliert beschrieben wird, bleibt anzumerken,
dass diese Erfindung nicht auf besondere Wirkstoffe, Trägermaterialien,
iontophoretische Verabreichungssysteme oder ähnliches beschränkt ist,
da diese variabel sind.
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Es
bleibt weiterhin anzumerken, dass die Singularformen „ein", und „der, die,
das" in der vorliegenden Beschreibung
und in den beigefügten
Ansprüchen
die Pluralformen mit einschließen,
solange aus dem Kontext nicht eindeutig das Gegenteil hervorgeht.
Daher schließt
beispielsweise der Bezug auf „einen
Wirkstoff" oder „eine therapeutisch
wirksame Substanz" eine
Mischung aus zwei oder mehr Wirkstoffen oder Substanzen mit ein,
und der Bezug auf „ein
inertes Füllmaterial" schließt zwei
oder mehr derartiger Füllmaterialien
mit ein, und dergleichen.
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Solange
nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen
Begriffe, die vorliegend verwendet werden, die gleiche Bedeutung,
wie sie üblicherweise
vom Fachmann des Sachgebiets verstanden werden, zu dem die Erfindung
gehört.
Obgleich alle Verfahren und Materialien, die den vorliegend beschriebenen ähneln oder
gleichen, in der Praxis zur Prüfung
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, werden vorliegend die
bevorzugten Materialien und Verfahren beschrieben.
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In
der Beschreibung und in den Ansprüchen wird entsprechend den
nachstehend angegebenen Definitionen die folgende spezifische Terminologie
verwendet.
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Unter
den Begriffen „therapeutisch
wirksame Substanz", „Wirkstoff" oder „pharmazeutisch
wirksame Substanz",
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird ein beliebiges
chemisches Material oder eine Verbindung verstanden, die einen erwünschten
lokalen oder systemischen therapeutischen Effekt ausübt und über Iontophorese
verabreicht werden kann. Beispiele derartiger Substanzen sind nachstehend
aufgeführt.
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Der
Ausdruck „inertes
Füllmaterial" bezieht sich auf
eine Substanz, die im Wesentlichen keinerlei Tendenz aufweist, mit
der therapeutisch wirksamen Substanz in Wechselwirkung zu treten,
was bedeuten soll, dass ein derartiges inertes Füllmaterial nicht in signifikanter
Menge die therapeutisch wirksame Substanz bindet, absorbiert, adsorbiert
oder mit ihr chemisch reagiert. Das Material liegt im Allgemeinen
partikulär
oder faserförmig
vor; es kann aus Glasperlen, einem Polymernetzwerk oder ähnlichem
bestehen, wie es nachstehend im Detail erläutert ist.
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Unter „Polymermatrix" soll eine Lösung eines
Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel,
ein lösungsmittelhaltiges
Polymer, das durch Absorption oder Adsorption des Lösungsmittels
gequollen ist, eine Zusammensetzung mit einer dispergierten lösungsmittelhaltigen
Polymerphase in Verbindung mit einer kontinuierlichen Lösungsmittelphase,
die eine viskose kolloidale Zusammensetzung ausbildet, oder eine
andere Form einer Polymermatrix verstanden werden, welche chemische
und/oder physikalische Charakteristika (z. B. Viskosität, Tensideigenschaften
und dergleichen) aufweist, die eine Einarbeitung eines Wirkstoffs
und die Verwendung als Reservoir in einem iontophoretischen Wirkstoffverabreichungssystem
erlauben.
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Ein „Hydrogel" ist ein Polymer,
das in der Lage ist, die zuvor erwähnten Polymermatrices auszubilden und
mindestens etwa 20 Gew.-% Wasser zu absorbieren.
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In
einer ersten Ausführungsform
wird eine neue Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung
zur Verfügung
gestellt, wobei die Vorrichtung einen Wirkstoff effektiv durch eine
Körperoberfläche eines Lebewesens
verabreichen kann, während
gleichzeitig die Wirkstoffmenge minimiert wird, die im Wirkstoffreservoir
der Vorrichtung enthalten ist. Insbesondere umfasst die iontophoretische
Vorrichtung ein wirkstoffhaltiges Polymerreservoir, das ein vorgegebenes
Volumen (V) aufweist, wobei das Reservoir eine Polymermatrix mit
einer definierten Menge (q) eines darin dispergierten Wirkstoffes
sowie einer Menge eines inerten Füllmaterials umfasst, die geeignet
ist, eine Konzentration (ρ)
der therapeutisch wirksamen Substanz in der Polymermatrix einzustellen,
die größer ist
als q/V. Dieses wirkstoffhaltige Polymerreservoir ist ebenfalls
neu und stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
dar.
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Das
inerte Füllmaterial
trägt somit
zur gewünschten
Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir bei und hält so seinerseits
den Wirkstofffluss aufrecht. Die Wirkstoffkonzentration kann ohne
Größenausgleich
des Wirkstoffreservoirs reduziert werden.
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Geeignete
Substanzen zum Einsatz als inertes Füllmaterial umfassen folgende
Materialien, ohne sich jedoch darauf zu beschränken: Glasperlen; mineralische
Füllmaterialien,
wie Titandioxid, Talk, Quarzpulver oder Glimmer, und polymere Füllmaterialien.
Beispiele für
polymere Füllmaterialien
sind: Polymernetzwerke, wie beispielsweise das Saati Polypropylennetzwerk;
Polymerpulver mit Korngrößen von
etwa 1 μm
bis etwa 150 μm,
wie kolloidale Polymerwachse aus Polyethylen (z.B. Aqua Poly 250),
Polypropylen (z.B. Propyltex® 140S), Polytetrafluorethylen
(z.B. Fluo 300), Fischer-Tropsch-Wachse (z.B. MP-22C, erhältlich von
Micro Powders, Inc.), sowie Mischungen davon; vernetzte Polymerperlen,
wie beispielsweise Styrol/Divinylbenzol (z.B. Amberlite®XAD-4
1090 oder Amberlite®XAD 16-1090), Acryl/Divi nylbenzol
(z.B. Amberlite® XAD-7)
(erhältlich von
Rohm und Haas), oder ähnliche;
Cellulosepolymere, wie beispielsweise vernetzte Dextrane (z.B. Sephadex®)
(erhältlich
von Pharmacia Laborstories); Polymerfeststoffe mit mittleren Molekulargewichten
zwischen etwa 20.000 und etwa 225.000, wie Polyvinylalkohol (z.B.
Airvol® 103,
erhältlich
von Air Products; Mowiol® 4-98 und Mowiol® 66-100,
erhältlich
von Hoechst), Polyvinylpyrrolidon (z.B. Povidone PVP K-29/32; International Speciality
Products); Polyethylenoxid (Union Carbide); Hydroxypropylcellulose
(Aqualon), Hydroxyethylcellulose (Union Carbide), sowie Mischungen
davon.
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Das
Wirkstoffreservoir ist eine Polymermatrix, die im Allgemeinen, aber
nicht zwingend, aus einem Hydrogel besteht. Geeignete Polymere zur
Bildung von Hydrogelreservoiren umfassen: Polyvinylalkohole; Polyvinylpyrrolidon,
Cellulosepolymere, z.B. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und dergleichen;
Polyurethane; Polyethylenoxide; Polyanhydride; Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere
und dergleichen; sowie Mischungen und Copolymere davon.
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Geeignete
Wirkstoffe, die im Zusammenhang mit den neuen Reservoiren und Verabreichungssystemen
gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden können,
umfassen jede pharmazeutisch wirksame Substanz oder Chemikalie,
die iontophoretisch verabreicht werden kann. Im Allgemeinen umfasst
dies Substanzen in allen hauptsächlichen
therapeutischen Gebieten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf:
Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Wirkstoffe, Analgetika
einschließlich
Fentanil, Sufentanil, Buprenorphin und analgetische Kombinationen,
Anästhetika;
Mittel gegen Anorexie, Antiarthritika, Antiasthmatika wie Terbutalin,
Antispasmodika, Antidepressiva, Antidiabetitika, Antidiarrhoetika,
Antihistaminika, entzündungshemmende
Wirkstoffe, Medikamente gegen Migräne, Neuralgetika wie beispielsweise
Scopolamin und Ondansetron, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Wirkstoffe
gegen Parkinson, antipruriginöse
Wirkstoffe, Antipsychotika, Antipyretika, Spasmolytika einschließlich Gastrointestinal-
und Harnwegs-Anticholinergika, Sympathomimetrika, Xanthinderivate,
kardiovaskuläre
Zubereitungen einschließlich
Calciumkanalblocker wie Nifedipin, Beta-Blocker, Beta-Agonisten
wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrythmika, Antihypertensiva wie
Atenolol, ACE-Inhibitoren wie beispielsweise Rinitidin, Diuretika,
Vasodilatoren, einschließlich
allgemeiner, koronaler, peripheraler und zerebraler sowie das zentrale
Nervensystem stimulierender Substanzen, Husten- und Erkältungsmittel,
Dekongestiva, Diagnostika, Hormone wie Parathyroidhormon, Bisphosphoriate,
Hypnotika, Immunosuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika,
Parasympathomimetrika, Prostaglandine, Psychostimulantien, Sedativa
und Tranquilizer. Die Erfindung ist insbesondere nützlich in
Verbindung mit der iontophoretischen Verabreichung von Proteinen,
Peptiden und deren Fragmente, unabhängig davon, ob sie natürlichen Ursprungs
sind oder chemisch bzw. rekombinant hergestellt wurden.
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Bezüglich der
Verabreichung von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und weiteren
derartigen Substanzen weisen diese üblicherweise ein mittleres
Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton auf, und im Allgemeinen
liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40,000 Dalton.
Spezifische Beispiele von Peptiden und Proteinen in dieser Größenordnung
umfassen, jedoch ohne Beschränkung
darauf, GHRH, GHRF, Insulin, Insultropin, Calcitonin, Octreotid,
Endorphin, TRH, NT-36 (N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-Histidyl-L-Prolinamid),
Liprecin, Hormone der Hypophyse (z.B. HGH, HMG, Desmopressinacetat,
usw.), Follikel-Luteoide, αANF,
Wachstumsfaktoren, wie Wachstumsfaktor freisetzender Faktor (growth
factor releasing factor GFRF), βMSH,
Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Plättchen-Wachstumsfaktor, Asparaginase,
Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin,
Kortikotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Thrombozytenaggregationshemmer),
Glucagon, HCG, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukine,
Menotropine, (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase,
Gewebsplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin,
ACTH-Analoge, ANP, ANP-Clearancelnhibitoren, Angiotensin-II-Antagonistika,
Adiuretin-Agonisten, Bradykinin-Antagonisten,
CD4, Ceredase, CSI's,
Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren,
koloniestimulierende Faktoren (Colony Stimulating Factors), Nebenschilddrüsenhormone
und -agonisten, Nebenschilddrüsenhormonantagonisten,
Prostaglandinantagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renininhibitoren,
Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonisten, alpha-1
Antitrypsin (rekombinant), und TGF-beta.
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Luteinisierendes
Hormon-freisetzende Hormone („LHRH") und LHRH-Analoga,
wie beispielsweise Goserelin, Buserelin, Gonadorelin, Napharelin
und Leuprolid stellen eine weitere Peptid- und Proteingruppe in dieser
Größenklasse
dar, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt
werden können.
Ein bevorzugtes LHRH-Analog ist Goserelin. Goserelin ist ein synthetisches
Dekapeptid-Analog von LHRH mit der chemischen Struktur pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2.
Der Wirkstoff ist geeignet für
die Behandlung bösartiger
Prostata- und Brusttumoren und bei der Behandlung bestimmter gynäkologischer
Erkrankungen.
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Das
wirkstoffhaltige Polymerreservoir wird erhalten, indem man definierte
Mengen Wirkstoff und inertes Füllmaterial
in eine Polymermatrix einarbeitet. Die Polymermatrix stellt typischerweise,
jedoch nicht zwingend, eine wässrige
Lösung
dar, die bevorzugt zwischen etwa 1 Gew.-% und 50 Gew.-% Polymer
enthält.
Das inerte Füllmaterial
macht etwa bis zu 60 Vol.-%, bevorzugt zwischen 5 und 60 Vol.-%,
stärker
bevorzugt zwischen 20 und 60 Vol.- %, und am meisten bevorzugt zwischen
40 und 60 Vol.-% des Polymerreservoirs aus. Eine relativ geringe
Menge an Wirkstoff, zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 10 Gew.-%,
bevorzugt zwischen 0,01 Gew.-% und etwa 3 Gew.-%, stärker bevorzugt
zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmischung,
ist alles, was typischerweise in der vorliegenden Erfindung eingesetzt
wird.
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Die
Einarbeitung des Wirkstoffs und des inerten Füllmaterials in die Polymermatrix
kann durch eine beliebige bekannte Methode erfolgen, wie beispielsweise
durch Rührwerke,
Planetenmischer, Grabender-Mischer, Pumpen zur volumetrischen Dosierung,
Extrusionsaustrag oder ähnliches.
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Zur
Herstellung eines wirkstoffhaltigen Polymerreservoirs, das dann
in einem System zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung eingesetzt
werden kann, kann man zuerst den Wirkstoff in die Polymermatrix einarbeiten
und anschließend
das inerte Füllmaterial
in die wirkstoffhaltige Polymermatrix einarbeiten. Alternativ kann
man zuerst das inerte Füllmaterial
in die Polymermatrix einarbeiten und anschließend den Wirkstoff in die füllmaterialhaltige
Polymermatrix einarbeiten. Alternativ kann man beim erfindungsgemäßen Verfahren gleichzeitig
den Wirkstoff und das inerte Füllmaterial
in die Polymermatrix einarbeiten. 1 zeigt
eine repräsentative
Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung, die zusammen
mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffreservoiren
eingesetzt werden kann. Die Vorrichtung 10 enthält ein oberes
Gehäuse 16,
eine bestückte
Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, eine Anode 22,
eine Kathode 24, ein Anodenreservoir 26, ein Kathodenreservoir 28 und
ein hautverträgliches
Adhäsiv 30.
Das obere Gehäuse 16 hat
seitliche Flügel 15, welche
die Fixierung der Vorrichtung 10 auf der Haut des Patienten
unterstützen.
Das obere Gehäuse 16 besteht
bevorzugt aus einem spritzgießbaren
Elastomer (z.B. Ethylenvinylacetat). Die bestückte Leiterplatte 18 enthält einen
integrierten Schaltkreis 19, der mit diskreten Komponenten 40 und
der Batterie 32 verbunden ist. Die bestückte Leiterplatte 18 ist
an dem Gehäuseteil 16 über Stützen (in 1 nicht
dargestellt) befestigt, die durch die Öffnungen 13a und 13b führen. Die
Enden der Stützen
sind erhitzt bzw. angeschmolzen, um die bestückte Leiterplatte 18 durch
Heißverprägung an
dem oberen Gehäuse 16 zu
fixieren. Das untere Gehäuse 20 wird über das
Adhäsiv 30 an
dem oberen Gehäuse 16 befestigt,
wobei die obere Fläche 34 des
Adhäsivs 30 sowohl
an dem unteren Gehäuse 20,
als auch dem oberen Gehäuse 16,
einschließlich
der Unterseiten der Flügel 15 angeklebt
ist.
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Teilweise
dargestellt ist eine Knopfzellbatterie 32 auf der Unterseite
der bestückten
Leiterplatte 18. Zur Energieversorgung der Vorrichtung 10 können auch
andere Batteriearten zum Einsatz gelangen.
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Die
Vorrichtung 10 enthält
im Allgemeinen eine Batterie 32, einen elektronischen Schaltkreis 19, 40, Elektroden 22, 24,
und polymere Wirkstoffreservoire 26, 28; alle
Bestand teile sind in einer in sich geschlossenen Einheit integriert.
Die Ausgänge
(in 1 nicht dargestellt) der bestückten Leiterplatte 18 stehen
durch die Öffnungen 23, 23' in den Vertiefungen 25, 25' im unteren
Gehäuse 20 über elektrisch
leitende Adhäsivstreifen 42, 42' in elektrischem
Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Umgekehrt
stehen die Elektroden 22 und 24 in direktem mechanischen
und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der
Wirkstoffreservoire 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der
Wirkstoffreservoire 26, 28 kontaktieren die Haut
des Patienten über
die Öffnungen 29', 29 im
Adhäsiv 30.
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Die
Vorrichtung 10 enthält
optional eine Einrichtung, die es dem Patienten erlaubt, eine Dosis
des iontophoretisch verabreichten Wirkstoffs selbst zu verabreichen.
Bei Betätigung
des Druckknopfschalters 12 legt der elektronische Schaltkreis
auf der bestückten
Leiterplatte 18 einen vorbestimmten Gleichstrom für ein Verabreichungsintervall
vorbestimmter Länge
an die Elektroden/Reservoire 22, 26 und 24, 28 an.
Der Druckknopfschalter 12 ist günstig an der Oberseite der
Vorrichtung 10 angebracht und kann leicht durch die Kleidung hindurch
betätigt
werden. Eine zweifache Betätigung
des Druckknopfschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitspanne,
z. B. 3 Sekunden, wird bevorzugt zur Aktivierung der Vorrichtung
zur Wirkstoffverabreichung eingesetzt, wodurch gleichzeitig die
Wahrscheinlichkeit einer versehentlichen Betätigung der Vorrichtung 10 minimiert
wird. Vorzugsweise übermittelt
die Vorrichtung dem Anwender ein visuelles und/oder akustisches
Signal zur Bestätigung
des Beginns der Wirkstoffverabreichung, indem eine LED 14 aufleuchtet
und/oder ein akustisches Geräuschsignal
ausgesandt wird von z.B. einem „Beeper". Der Wirkstoff wird dann iontophoretisch durch
die Haut des Patienten, z.B. am Arm, über einen vorbestimmten Verabreichungszeitraum
verabreicht.
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Die
Anode 22 besteht bevorzugt aus Silber und die Kathode 24 besteht
bevorzugt aus Silberchlorid. Beide Reservoire 26 und 28 bestehen
aus einem Polymermaterial, üblicherweise
einem Hydrogel, wie es oben beschrieben ist. Die Elektroden 22, 24 und
die Reservoire 26, 28 sind im unteren Gehäuse 20 enthalten.
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Die
Polymerreservoire 26 und 28 enthalten Wirkstofflösung und
inertes Füllmaterial
gleichmäßig dispergiert
in mindestens einem der Reservoire 26 und 28.
Es können
Wirkstoffkonzentrationen im Bereich zwischen etwa 1 × 10–4 M
bis 1,0 M oder mehr eingesetzt werden, wobei Wirkstoffkonzentrationen
im niedrigeren Wertebereich bevorzugt sind.
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Der
Druckknopfschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf
der bestückten
Leiterplatte 18 und die Batterie 32 sind zwischen
dem oberen Gehäuse 16 und
dem unteren Gehäuse 20 adhäsiv versiegelt.
Das obere Gehäuse 16 besteht
bevorzugt aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das
untere Gehäuse 20 besteht
bevorzugt aus Kunststoff oder elastomerem Folienmaterial (z.B. Polyethylen),
das leicht zur Ausbildung der Vertiefungen 25, 25' verformt und
zur Gestaltung der Öffnungen 23, 23' geschnitten
werden kann. Die montierte Vorrichtung 10 ist bevorzugt
wasserfest (insbesondere spritzwasserfest) und ist besonders bevorzugt
wasserdicht. Das System hat ein flaches Profil, das sich dem Körper einfach
anpasst und gleichzeitig Bewegungsfreiheit an der Stelle und um
die Stelle herum, auf der es getragen wird, erlaubt. Die Reservoire 26 und 28 befinden
sich auf der Seite der Vorrichtung 10, welche die Haut
kontaktiert, und sind ausreichend weit voneinander entfernt, um
einen unbeabsichtigten elektrischen Kurzschluss während einer
normalen Handhabung und Gebrauch zu vermeiden.
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Die
Vorrichtung 10 klebt über
ein umlaufendes Adhäsiv 30,
das eine obere Seite 34 und eine den Körper kontaktierende Seite 36 aufweist,
auf der Körperoberfläche des
Patienten (z.B. der Haut). Die Adhäsivseite 36 ist klebrig,
was gewährleistet,
dass die Vorrichtung 10 während gewöhnlicher Aktivitäten des
Anwenders an der Körperstelle
bleibt und dennoch ein zumutbares Entfernen nach der vorgeschriebenen
Tragezeit (z.B. 24 Stunden) erlaubt. Die obere Adhäsivseite 34 klebt
am unteren Gehäuse 20 und
fixiert die Elektroden und die Wirkstoffreservoire in den Vertiefungen 25, 25' des Gehäuseteils,
und fixiert darüber
hinaus das untere Gehäuse 20 am
oberen Gehäuse 16.
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Obwohl
die vorliegende Erfindung im Hinblick auf die bevorzugten Ausführungsformen
beschrieben wurde, bleibt anzumerken, dass die vorangehende Beschreibung
ebenso wie die nachfolgenden Beispiele lediglich zur Veranschaulichung
der Erfindung dienen und die Erfindung nicht darauf beschränkt sein
soll. Weitere Aspekte, Vorteile und Variationen innerhalb des Umfangs
der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann ersichtlich.
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Beispiel 1
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Herstellung eines Hydrogel-Polymerreservoirs,
das inertes Füllmaterial
in Form von Celluloseacetat enthält
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In
einem 250-ml-Glaskolben mit Heizmantel wurden 59,0 g gereinigtes
Wasser, USP, vorgelegt. In der Öffnung
des Kolbens wurde ein Gummistopfen gesteckt, der mit einem Pulvertrichter,
einem Digitalthermometer und einem Edelstahl-Rührschaft mit Delrin® Paddel
versehen war. Das Wasser wurde mit einem Rührwerk gerührt, während es auf 70 °C erwärmt wurde.
Hydroxypropyl-Methylcellulose (HPMC) (Methocel K-100 MP, Dow Chemical)
wurde dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt,
und die Mischung wurde 5 bis 10 Minuten gerührt, um eine gleichmäßige Dispersion
von HPMC in dem heißen
Wasser herzustellen. 10 g Polyvinylalkohol (Mowiol® 66-100,
Hoechst Celanese) wurden dem Kolben über den Pulvertrichter zugefügt, und
die Mischung wurde auf etwa 90 °C
bis 95 °C
erwärmt
und 70 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die Polyvinylalkohollösung wurde
auf 75 °C
gekühlt
und 15,0 g Celluloseacetat (Aldrich Chemical) wurden in 5,0 g-Einheiten
dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt
und 5 bis 10 Minuten gerührt.
Die Polyvinylalkohollösung wurde
auf 60 °C
gekühlt
und 15,0 g AG 3-X4 (50% HCl Form) (BioRad) Ionenaustauscherharz
wurden dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt,
und die Mischung wurde 5 bis 10 Minuten gerührt. Die Polyvinylalkohollösung wurde
in eine Polypropylenspritze überführt, die
zuvor mit einem Aluminiumheizblock auf 60°C erwärmt wurde, und die Polyvinylalkohollösung wurde über einen
Multicore-Lötpastendispenser
in 2,0 cm2 × 0,16
cm große
Schaumform-Hydrogelreservoire abgesetzt. Die gefüllten Hydrogelreservoire wurden
18 Stunden in einem Gefrierschrank bei –20 °C gehalten. Man entnahm diese
aus dem Gefrierschrank und ließ sie über ein
Intervall von 8 Stunden auf eine Temperatur von 4 °C erwärmen. Das
Hydrogel mit dem inerten Celluloseacetat-Füllmaterial wurde anschließend zu
Wirkstoffverabreichungs-Untersuchungen eingesetzt.
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Beispiel 2
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Herstellung eines Hydrogel-Polymerreservoirs,
das inertes Füllmaterial
in Form von Acryl/Divinylbenzol enthält
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In
einem 250-ml-Glaskolben mit Heizmantel wurden 39.0 g gereinigtes
Wasser, USP, vorgelegt. In die Öffnung
des Kolbens wurde ein Gummistopfen gesteckt, der mit einem Pulvertrichter,
einem Digitalthermometer und einem Edelstahl-Rührschaft mit Delrin® Paddel
versehen war. Das Wasser wurde mit einem Rührwerk gerührt, während es auf 70 °C erwärmt wurde.
Hydroxypropyl-Methylcellulose (HPMC) (Methocel K-100 MP, Dow Chemical)
wurde dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt,
und die Mischung wurde 5 bis 10 Minuten gerührt, um eine gleichmäßige Dispersion
von HPMC in dem heißen
Wasser herzustellen. 10 g Polyvinylalkohol (Mowiol® 66-100,
Hoechst Celanese) wurden dem Kolben über den Pulvertrichter zugefügt, und
die Mischung wurde auf etwa 90 °C
bis 95 °C
erwärmt
und 70 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die Polyvinylalkohollösung wurde
auf 75 °C
gekühlt
und 35,0 g vernetzte Acryl/Divinylbenzol-Polymerperlen (Amberlite® XAD-7;
Rohm & Haas)
wurden dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt
und 5 bis 10 Minuten gerührt.
Die Polyvinylalkohollösung
wurde auf 60 °C
gekühlt
und 15,0 g AG 3-X4 (50% HCl Form) (BioRad) Ionenaustauscherharz
wurden dem Kolben über
den Pulvertrichter zugefügt,
und die Mischung wurde 5 bis 10 Minuten gerührt. Die Polyvinylalkohollösung wurde
in eine Polypropylenspritze überführt, die
zuvor mit einem Aluminiumheizblock auf 60 °C erwärmt wurde, und die Polyvinylalkohollösung wurde über einen
Multicore-Lötpastendispenser
in 2,0 cm2 × 0,16
cm große
Schaumform-Hydrogelreservoire abgesetzt. Die gefüllten Hydrogelreservoire wurden
18 Stunden in einen Gefrierschrank bei –20 °C gehalten. Man entnahm diese
anschließend
aus dem Gefrierschrank und ließ sie über ein
Intervall von 8 Stunden auf eine Temperatur von 4 °C erwärmen. Das Hydrogel
mit dem Amberlite® XAD-7-Füllmaterial
wurde anschließend
zu Wirkstoffverabreichungs-Untersuchungen eingesetzt.
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Beispiel 3
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Herstellung von Polymerreservoiren, die
inerten Füllstoff
und Goserelinacetat enthalten
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Gegenstand
des Versuchs war die Ermittlung der Verträglichkeit einer Goserelinacetatlösung mit
unterschiedlichen Füllmaterialien,
die in Tabelle 1 aufgelistet sind, und die Abschätzung, welche der Materialien Goserelinacetat
irreversibel binden.
Tabelle
1 Untersuchte Füllmaterialien |
Beschreibung | Handelsname | Bezugsquelle |
Polypropylennetzwerk | Saati
Mesh 980/47 | Saati |
Mikronisiertes
Polyethylenwachs | Propyltex
140S | Micron
Powders |
Mikronisiertes
Polytetrafluorethylenwachs | Fluo
300 | Micron
Powders |
Mikronisiertes
Fischer-Tropsch Wachs | MP – 22C | Micron
Powders |
Mikronisiertes
Polyethylenwachs | Aqua
Poly 250 | Micron
Powders |
Titandioxid | Spectraspray
White 50802 | Warner
Franklin |
Styrol/Divinylbenzol-Harz | Amberlite ® XAD-4 | Rohm & Haas |
Acryl/Divinylbenzol-Harz | Amberlite ® XAD-7 | Rohm & Haas |
Styrol/Divinylbenzol-Harz | Amberlite ® XAD16/1090 | Rohm & Haas |
Cellulose
Typ 20 | Sigmacell® | Sigma |
Dextran/Epichlorhydrin | Sephadex® G-25 | Sigma |
Silikagel | Nucleosil® 100-10 | Phenomenex |
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Man
wog eine 0,15 g Probe des inerten Füllmaterials in eine Polypropylenampulle
ein und fügte
2,5 ml Wasser (HPLC-Grad) hinzu. Die Ampulle wurde mit einem Deckel
verschlossen und man ließ die
Probe über Nacht
bei Raumtemperatur equlibrieren, um sicherzustellen, dass das inerte
Füllmaterial
vollständig
hydratisiert vorlag, bevor die Goserelinacetatlösung zugegeben wurde. Die Ampullen
wurden geöffnet
und 0,50 ml einer Goserelinacetatlösung wurden der Probe zugegeben,
damit man eine 1,0 mg/ml Lösung
von Goserelinacetat in Kontakt mit dem inerten Füllmaterial erhielt. Die Proben
wurden bei Raumtemperatur auf ein Schüttelgerät platziert und nach 24 Stunden,
72 Stunden, 1 Woche, 2 Wochen, und 3 Wochen entnommen; dann wurde
die Goserelinacetat-Konzentration in der Lösung mittels HPLC-Assay ermittelt.
Es wurden Vergleichsproben hergestellt, indem man zu 2,5 ml Wasser
(HPLC-Grad) 0,50 ml der Goserelinacetatlösung gab, um eine 1,0 mg/ml
Goserelinacetatlösung
zu erhalten. Die Vergleichs-Goserelinacetatlösungen wurden bei Temperaturen
von 4 °C
und 25 °C
aufbewahrt und bei allen Zeitpunkten getestet. Die Ergebnisse der
HPLC Untersuchungen der Goserelinacetatlösungen in Kontakt mit inertem
Füllmaterial
nach 3 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle
2 Studie zur Testung des Füllmaterials
mit Goserelinacetat |
Füllmaterial
(Handelsname) | Goserelin
(% Vergleich) |
Polypropylennetzwerk
(Saati Mesh 980/47) | 106,4 |
Fluo
300 (mikronisiertes PTFE-Wachs) | 89,9 |
MP – 22C (mikronisiertes
F-T-Wachs) | 119,3 |
Propyltex
140S (mikronisiertes PE-Wachs) | 101,8 |
Aqua
Poly 250 (mikronisiertes PE-Wachs) | 89,5 |
Magnesiumsilikat
(123 Talk) | 70,2 |
Titandioxid
(Spectraspray White 50802) | 80,6 |
Dextran/Epichlorhydrin
(Sephadex® G-25) | 86,4 |
Cellulose
Typ 20 (Sigmacell®) | 70,1 |
Celluloseacetat | 108,5 |
Silikagel
(Nucleosil®100-10) | 51,4 |
Poly(vinylalkohol)
(Airvol 103) | 92,7 |
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Die
Ergebnisse auf Basis der HPLC- Untersuchungen der Proben in Tabelle
2 zeigen, dass Goserelinacetat in akzeptabler Weise mit mikronisierten
Polymerwachsen, wie beispielsweise Polyethylen- und Fischer-Tropsch-Wachs
verträglich
ist. Das Polypropylennetzwerk und Celluloseacetat sind ebenfalls
akzeptable Füllmaterialien,
da im Wesentlichen kein Verlust an Goserelinacetat bei den Untersuchungen
der Testlösungen nach
drei Wochen festgestellt werden konnte. Mineralische Füllstoffe,
wie beispielsweise Titandioxid (Spectraspray White 50802), Silikagel
(Nucleosil®100-10)
und Magnesiumsilikat (123 Talk) zeigten im Kontakt mit Celluloseacetatlösung nach
drei Wochen einen Verlust im Bereich zwischen annähernd 30%
und 50% an Goserelinacetat aus der Testlösung. Amberlite ® XAD-Harze
zeigten im Kontakt mit Celluloseacetatlösung bereits nach 24 Stunden
eine Wiederfindung von 0 % Goserelinacetat.