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Diese
Erfindung bezieht sich allgemein auf α-adrenerge Rezeptorantagonisten,
Zusammensetzungen, die diese enthalten und deren Verwendung bei
der Behandlung menschlicher männlicher
Impotenz.
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Erektionsstörung oder
Impotenz ist eine verbreitete Erkrankung, die wahrscheinlich etwa
zehn bis fünfzehn
Prozent der erwachsenen Männer
betrifft. Es sind einige pharmakologische Behandlungsverfahren verfügbar. Solche
Verfahren haben sich bisher jedoch nicht als überaus zufriedenstellend oder
ohne potentiell schwere Nebenwirkungen bewährt. Derzeit wird Papaverin
verbreitet zur Behandelung von Impotenz verwendet, obgleich Papaverin
zur Überwindung
von Impotenz aufgrund zumindest teilweise schwerer Atherosklerose
ineffektiv ist. Papaverin ist in Fällen, in denen die Funktionsstörung psychogen
oder neurogen ist und schwere Atherosklerose nicht involviert ist,
effektiv. Es ist nachgewiesen worden, daß die Injektion von Papaverin,
einem Glattmuskelrelaxationsmittel, oder Phenoxybenzamin, einem
nicht-spezifischen Antagonisten und Hypotensivum, in einen Corpus
cavernosum eine Erektion herbeiführt,
die für
eine Vaginalpenetration ausreicht. Diese Behandlungen verlaufen
jedoch nicht ohne die ernsthafte und oftmals schmerzhafte Nebenwirkung
Priapismus. Auch in Fällen,
in denen schwere Atherosklerose keine Ursache für die Funktionsstörung ist, wird
die intrakavernosale Injektion von Phentolamin, einem α-adrenergen
Antagonisten, verwendet. Als eine Alternative oder in einigen Fällen als
Zusatz zu α-adrenerger
Blockade wird Prostaglandin E1 (PGE1) via intrakavernosaler Injektion
verabreicht. Eine Hauptnebenwirkung, die häufig mit intrakorporal abgegebenem PGE1
verbunden ist, ist Penisschmerz und Brennen. Daher besteht der Bedarf
nach Behandlungen für menschliche
männliche
Impotenz ohne die unterwünschten
Nebenwirkungen der derzeit verwendeten Mittel.
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Stickstoffmonoxid
(NO) und NO-Donatoren gelten als Mediatoren nicht-vaskulärer Glattmuskelrelaxation.
Diese Wirkung umfaßt
die Dilatation des Corpus cavernosum-Glattmuskels, ein Vorgang der
in das Peniserektionsverfahren involviert ist. Die Wirkungen solcher
Verbindungen zusammen mit α-adrenergen
Rezeptorantagonisten oder den Modifikationen α-adrenerger Rezeptorantagonisten,
die direkt oder indirekt mit einem Stickstoffmonoxidaddukt verknüpft werden
sollen, sind bisher nicht untersucht worden.
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Im
Werdegang der vorliegenden Erfindung ist erkannt worden, daß das Risiko
von Toxizitäten
und Nebenwirkungen, die mit hohen Dosen α-adrenerger Rezeptorantagonisten
verbunden sind, durch die Verwendung nitrosierter oder nitrosylierter α-adrenerger
Rezeptorantagonisten oder deren Verabreichung in Kombination mit
Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, freisetzen oder übertragen,
vermieden werden können.
Solche Toxizitäten
und Nebenwirkungen umfassen Blutdruckabfall, Reflextachykardie und
andere Arrythmien, Ohnmacht und in bezug auf die Mutterkornalkaloide Übelkeit
und Erbrechen und bei längerer
oder übermäßiger Verabreichung
Gefäßinsuffizienz
und Extremitätengangrän. Die α-adrenergen
Rezeptorantagonisten und Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben,
freisetzen oder übertragen,
arbeiten zusammen und sind so mit geringeren Dosen der α-adrenergen
Rezeptorantagonisten genauso wirksam.
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Demgemäß liefert
die Erfindung in einem Aspekt einen nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen
Rezeptorantagonisten, wobei der α-adrenerge
Rezeptorantagonist eine Verbindung ist, die durch ein Sauerstoffatom,
ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom nitrosiert und/oder nitrosyliert
wurde, und eine Verbindung der Formel III oder der Formel VIII ist:
wobei die Verbindung der Formel III:
ist, worin R
h Wasserstoff,
-C(O)O-R
d oder -C(O)-X ist;
X (1)-Y-(C(R
e)(R
f))
p-G-((C(R
e)(R
f))
p-T-Q
oder
(2)
ist, worin G
i eine
kovalente Bindung, -T-C-(O)-, -C(O)-T, -C(Y-C(O)-R
m)-
ist; R
m Heteroaryl oder ein heterocyclischer
Ring ist; W ein heterocyclischer Ring oder NR
iR'
i ist;
worin R
i und R'
i jeweils unabhängig Niederalkyl, Aryl
oder Alkenyl sind; und worin R
j -D oder
-(O)C-R
d ist;
worin a eine ganze Zahl
von 2 oder 3 ist:
D (i) -NO;
(ii) -NO
2;
(iii)
-C(R
d)-O-C(O)-Y-Z-(C(R
e)(R
f))
p-T-Q;
(iv)
-C(O)-T
1-Z-(C(R
e)(R
f))
p-T
2-Q
oder
(v) -C(O)-T(C(R
y)(R
z))
p ist;
worin R
d Wasserstoff,
Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl ist; Y
Sauerstoff, Schwefel oder NR
i ist; R
i Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R
e und R
f jeweils
unabhängig
Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl,
Amino, Alkylamino, Amido, Alkylamido, Dialkylamino oder Carboxy
sind; oder R
e und R
f zusammen
Carbonyl, Cycloalkyl oder verbrücktes
Cycloalkyl sind; p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; T Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ist; Z eine kovalente Bindung, Alkyl, Cycloalkyl,
Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder ein arylheterocyclischer Ring ist;
Q -NO oder -NO
2 ist; T
1 und
T
2 jeweils unabhängig T sind; R
y und
R
z jeweils unabhängig -T
1-(C(R
e)(R
f))
p-G-(C(R
e)(R
f))
p-T
2-Q sind; G eine kovalente Bindung, -T-C(O)-,
-C(O)-T oder Y ist; und wobei die Verbindung der Formel VIII:
ist, worin a, R
i,
R
j, R
e, R
f und D wie oben definiert sind.
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Gemäß einem
anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend
den hierin zuvor definierten nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen
Rezeptorantagonisten und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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Gemäß einem
anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend
den nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten
nach einem der Ansprüche
1–3 und
mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder
freisetzt, die endogenen Synthesekonzentrationen von Stickstoffmonoxid
erhöht
oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese stimuliert, die L-Arginin, ein
S-Nitrosothiol oder
- (i) eine Verbindung, umfassend
mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe;
- (ii) eine Verbindung, umfassend mindestens eine O2N-O-,
O2N-N-, O2N-S- oder
O2N-C-Gruppe;
- (iii) ein N-Oxo-N-nitrosamin, umfassend eine R1R2-N(O-M+)-NO-Gruppe,
worin R1 und R2 jeweils
unabhängig
ein Polypeptid, eine Aminosäure,
ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein
gerader oder verzweigter, gesättigter
oder ungesättigter,
substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer
Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung sind; und
M+ ein Metallkation ist; oder
- (iv) ein Thionitrat mit der Struktur R10-S-NO2, worin R10 ein
Polypeptid, eine Aminosäure,
ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid,
ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter,
substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer
Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist,
ist.
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In
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung
bereit, wie hierin beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer
solchen bedarf.
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In
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung des nitrosierten
und/oder nitrosylierten α-adrenergen
Rezeptorantagonisten bereit, wie hierin zuvor beschrieben, und einer
Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die endogenen
Synthesekonzentrationen an Stickstoffmonoxid erhöht oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese
stimuliert, wie hierin zuvor beschrieben, bei der Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum,
das einer solchen bedarf.
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1 zeigt
den prozentualen Höchstwert
der Erektionsreaktion in vivo, im Vergleich zu der durch 150 μl Papaverin/Phentamin/PGE1
(pap/phent/PGE1) (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) in dem anästhesierten
Kaninchen erzeugten, nach der intrakavernosalen Injektion von 150 μl Yohimbin
(150 μg,
500 μg),
Beispiel 1 (500 μg)
und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate
ist die prozentuale Reaktion des intrakavernosalen Drucks bezogen
auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse
zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an.
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2 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin
(150 μg,
500 μg),
Beispiel 1 (500 μg)
und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate
zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an und die Abszisse
die Dauer in Minuten.
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3 zeigt
den prozentualen Höchstwert
der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1
(30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml)
bei dem anästhesierten
Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von
Yohimbin (150 μg,
500 μg und
1 mg) und Beispiel 2 (500 μg,
1 mg). Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen
Druck, bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde,
und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von
Yohimbin und Beispiel 2 an.
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4 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin
(150 μg,
500 μg und
1 mg) und Beispiel 2 (500 μg
und 1 mg) an. Die Ordinate zeigt die verschiedenen verabreichten
Dosen von Yohimbin und Beispiel 2 an und die Abszisse ist die Dauer
in Minuten.
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5 vergleicht
die Wirkungen der intrakavernosalen Injektionen aus Beispiel 2 (500 μg) und dem Standardgemisch
aus pap/phent/PGE1 auf den systemischen Blutdruck bei dem anästhesierten
Kaninchen.
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6 zeigt
den prozentualen Höchstwert
der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1
(30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml)
bei dem anästhesierten
Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von
Moxisylyt (1 mg) und Beispiel 6 (1 mg) an. Die Ordinate ist die
prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf
den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt
die verabreichten Dosen von Moxisylyt und Beispiel 6 an.
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7 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Moxisylyt
(1 mg) und Beispiel 6 (1 mg). Die Ordinate zeigt die Dosis an Moxisylyt
und Beispiel 6 an und die Abszisse die Dauer in Minuten.
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Der
Ausdruck „Niederalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen, die
ein bis zehn Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf R50O-, wobei R50 Niederalkyl
ist, wie oben definiert. Repräsentative
Beispiele für
Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie vorstehend definiert, die
an eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, angelagert ist. Beispiele
für Alkoxyalkyl
umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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Der
Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -OH.
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Der
Ausdruck „Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie vorstehend definiert, die
an eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, angelagert ist.
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Der
Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen C2-C10-Kohlenwasserstoff, der auch eine oder
mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
umfaßt.
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Der
Ausdruck „Amino", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -NH2.
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Der
Ausdruck „Carboxy", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -C(O)O-.
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Der
Ausdruck „Nitrat", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -O-NO2.
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Der
Ausdruck „Amido", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -C(O)NH-.
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Der
Ausdruck „Alkylamino", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf R11NH-, wobei R11 eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel
Methylamino, Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Alkylamido", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf -C(O)NR11-, wobei R11 wie oben definiert ist.
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Der
Ausdruck „Dialkylamino", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf R12R13N-,
wobei R12 und R13 unabhängig aus
Niederalkyl ausgewählt
sind, zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino und
dergleichen.
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Der
Ausdruck „Nitro", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf die Gruppe -NO2 und „nitrosiert" bezieht sich auf
Verbindungen, die damit substituiert wurden.
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Der
Ausdruck „Nitroso", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf die Gruppe -NO und „nitrosyliert" bezieht sich auf
Verbindungen, die damit substituiert wurden.
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Der
Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem
mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen.
Arylgruppen (einschließlich
bicyclische Arylgruppen) können
unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus
Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Hydroxy, Halogen und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein. Überdies
umfassen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
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Der
Ausdruck „Arylalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf einen Niederalkylrest, an den eine Arylgruppe angelagert
ist. Repräsentative
Arylalkylgruppen umfassen Benzyl, Phenylethyl, Hydroxybenzyl, Fluorbenzyl,
Fluorphenylethyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine alicyclische Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome
umfaßt,
einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Halogen" oder „Halo", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf I, Br, Cl oder F. Der Ausdruck „Halogenalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf einen Niederalkylrest, wie oben definiert, der
mindestens einen Halogensubstituenten trägt, zum Beispiel Chlormethyl,
Fluorethyl oder Trifluormethyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck „Heteroaryl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, enthaltend
einen oder zwei aromatische Ringe und mindestens ein Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring. Heteroarylgruppen
(einschließlich
bicyclische Heteroarylgruppen) können
unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten, die
unabhängig
aus Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Hydroxy, Halogen und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein.
Beispiele für
Heteroarylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Triazol, Thiazol,
Isothiazol, Benzothiazol, Benzoxazol, Thiadiazol, Oxazol, Pyrrol,
Imidazol und Isoxazol.
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Der
Ausdruck „heterocyclischer
Ring" bezieht sich
auf irgendeinen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen nicht-aromatischen
Ring, der mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom
enthält.
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Der
Ausdruck „arylheterocyclischer
Ring", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf einen bi- oder tricyclischen Ring, bestehend
aus einem Arylring, wie vorstehend definiert, der über. zwei
benachbarte Kohlenstoffe der Arylgruppe an einen heterocyclischen
Ring, wie vorstehend definiert, angelagert ist.
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Der
Ausdruck „heterocyclische
Verbindungen" bezieht
sich auf mono- und polycyclische Verbindungen, die mindestens ein
Heteroaryl oder einen heterocyclischen Ring enthalten.
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Verbindungen
der Erfindung, die ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome
aufweisen, können als
die optisch reinen Enantiomere, reinen Diastereomere, Gemische aus
Enantiome ren, Gemische aus Diastereomeren, racemische Gemische aus
Enantiomeren, diastereomere Racemate oder Gemische aus diastereomeren
Racematen vorliegen. Selbstverständlich
rechnet die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfangs mit und
umfaßt
all diese Isomere und Gemische daraus.
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Einige
der nitrosierten und nitrosylierten α-Antagonisten der vorliegenden
Erfindung können
wie in den nachstehend dargestellten Reaktionsschemata I, VII, VIII,
XI, XIX, XX und XXI gezeigt, in denen Ra,
Rb, Rc, Rd, Re, Rf,
Rg, Rh, Ri, R'i, Rj, Rk,
Rl, Rm, Rn, Ro, Rp,
A1, A2, a, n, W
und X wie oben definiert oder wie in den Reaktionsschemata für die Formeln
III oder VIII angegeben, synthetisiert werden. P1 ist
eine Sauerstoffschutzgruppe und P2 ist eine
Schwefelschutzgruppe. Die Reaktionen werden in für die eingesetzten Reagenzien
und Materialien und zur Bewirkung der Transformationen geeigneten
Lösungsmitteln
durchgeführt.
Ein Fachmann für organische
Synthese wird erkennen, daß die
in dem Molekül
vorhandene Funktionalität
mit der vorgeschlagenen chemischen Transformation übereinstimmen
muß. Dies
wird im Hinblick auf die Reihenfolge der Syntheseschritte, die erforderlichen
Schutzgruppen und die Entschützungsbedingungen
gelegentlich das Urteilsvermögen
des Routiniers erfordern. Substituenten an den Ausgangsmaterialien
können
mit einigen der Reaktionsbedingungen, die in einigen der beschriebenen
Verfahren erforderlich sind, inkompatibel sein, alternative Verfahren
und Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind,
werden einem Fachmann jedoch ohne weiteres ersichtlich sein. Die
Verwendung von Schwefel- und Sauerstoffschutzgruppen ist in der Technik
zum Schutz von Thiol- und Alkoholgruppen gegen unerwünschte Reaktionen
während
eines Syntheseverfahrens allgemein bekannt, und viele dieser Schutzgruppen
sind bekannt, vgl. T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
New York (1991).
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Die
oben beschriebenen chemischen Reaktionen werden allgemein im Hinblick
auf ihre breiteste Anwendung zur Herstellung der Verbindungen dieser
Erfindung offenbart. Gelegentlich sind die Reaktionen nicht wie
oben beschrieben auf jede Verbindung im offenbarten Umfang anwendbar.
Die Verbindungen, für
die dies zutrifft, wird ein Fachmann ohne weiteres erkennen. In
all diesen Fällen
können
entweder die Reaktionen erfolgreich durch herkömmliche Modifikationen, die
einem Fachmann bekannt sind, z. B. durch geeigneten Schutz interferierender
Gruppen, durch den Wechsel zu alternativen herkömmlichen Reagenzien, durch
Routinemodifikation der Reaktionsbedingungen und dergleichen, durchgeführt werden,
oder an dere hierin offenbarte oder andere herkömmliche Reaktionen werden zur
Herstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar
sein. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien
bekannt oder ohne weiteres aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen.
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Die
Nitrosoverbindungen der Formel (III), worin Re,
Rf, Rh, Rj und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosylierter
Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema
VII hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu dem
Ester der Formel 8, worin p, Re und Rf wie oben definiert sind, durch die Reaktion
mit einem einen geeigneten, geschützten Alkohol enthaltenden
aktivierten Acylierungsmittel, worin P1 wie
oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung
der Ester sind die Umsetzung des Alkohols mit dem zuvor gebildeten
Säurechlorid
oder symmetrischen Anhydrid der den geschützten Alkohol enthaltenden
Säure.
Bevorzugte Schutzgruppen für
die Alkoholeinheit sind Silylether wie Trimethylsilyl oder ein tert-Butyldimethylsilylether.
Die Entschützung
der Hydroxyleinheit (Fluoridion ist das bevorzugte Verfahren zur
Entfernung der Silyletherschutzgruppen), gefolgt von der Umsetzung
eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionylchloridnitrit,
Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat in einem geeigneten
wasserfreien Lösungsmittel
wie Dichlormethan, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne
eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin, ergibt die Verbindung
der Formel IIIA.
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Die
Nitrosoverbindungen der Formel (III), worin Re,
Rf, Rh, Rj und p wie oben definiert sind und ein S-nitrosylierter
Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema
VIII hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu
dem Ester der Formel 9, worin p, Re und
Rf wie oben definiert sind, durch die Reaktion
mit einem ein geeignetes, geschütztes
Thiol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P2 wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte
Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Alkohols
mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid
oder symmetrischen Anhydrid der das geschützte Thiol enthaltenden Säure. Bevorzugte
Schutzgruppen für
die Thioleinheit sind ein Thioester wie ein Thioacetat oder Thiobenzoat,
ein Disulfid, ein Thiocarbamat wie ein N-Methoxymethylthiocarbamat
oder ein Thioether wie ein Paramethoxybenzylthioether, ein Tetrahydropyranylthioether
oder ein S-Triphenylmethylthioether. Die Entschützung der Thioleinheit (Zink
in verdünnter
wässeriger
Säure,
Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte
Verfahren zur Reduzierung der Disulfidgruppen, während typischerweise eine wässerige Base
zur Hydrolyse der Thioester und N-Methoxymethylthiocarbamate genutzt
wird, und Quecksilbertrifluoracetat, Silbernitrat, oder starke Säuren wie
Trifluoressig- oder Salzsäure
und Wärme
zur Entfernung einer Paramethoxybenzylthioether-, einer Tetrahydropyranylthioether-
oder einer S-Triphenylmethylthioethergruppe verwendet werden), gefolgt
von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionyl chloridnitrit,
Thionyldinitrit, einem Niederalkylnitrit wie tert-Butylnitrit oder
Nitrosiumtetrafluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne
eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung
der Formel IIIB. Alternativ ergibt die Behandlung der Verbindung
9 mit einer stöchiometrischen
Menge Natriumnitrit in wässeriger
Säure die
Verbindung der Formel IIIB.
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Die
Nitroverbindungen der Formel (III), worin Re,
Rf, Rh, Rj und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosierter
Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema
IX hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu dem
Ester der Formel IIIC, worin p, Re und Rf wie oben definiert sind, durch die Reaktion
mit einem ein geeignetes Nitrat enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel
umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die
Umsetzung des Alkohols mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder
symmetrischen Anhydrid der das Nitrat enthaltenden Säure zum
Erhalt einer Verbindung der Formel IIIC.
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Die
Nitrosoverbindungen der Formel (VIII), worin Re,
Rf, Ri, R'i,
a und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosylierter Ester die
D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XIX hergestellt werden.
Die Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 17 wird zu dem Ester der
Formel 18, worin a, p, Re und Rf wie
oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem einen geeigneten,
geschützten
Alkohol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P1 wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte
Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Hydroxyls
mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid
oder symmetrischen Anhydrid der den geschützten Alkohol enthaltenden
Säure.
Bevorzugte Schutzgruppen für
die Alkoholeinheit sind Silylether wie ein Trimethylsilyl- oder
ein tert-Butyldimethylsilylether. Die Entschützung der Hydroxyleinheit (Fluoridion
ist das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der Silyletherschutzgruppen),
gefolgt von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels
wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat
in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan,
THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne eine Aminbase wie
Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung der Formel VIIIA.
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Die
Nitrosoverbindungen der Formel (VIII), worin Re,
Rf, Ri, R'i,
a und p wie oben definiert sind und ein S-nitrosylierter Ester die
D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XX hergestellt werden. Die
Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 17 wird zu dem Ester der Formel
19, worin a, p, Re und Rf wie oben
definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes, geschütztes Thiol
enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P2 wie
oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung
der Ester sind die Umsetzung des Hydroxyls mit dem zuvor gebildeten
Säurechlorid
oder symmetrischen Anhydrid der das geschützte Thiol enthaltenden Säure. Bevorzugte
Schutzgruppen für
die Thioleinheit sind ein Thioester wie ein Thioacetat oder Thiobenzoat,
ein Disulfid, ein Thiocarbamat wie ein N-Methoxymethylthiocarbamat oder
ein Thioether wie ein Paramethoxybenzylthioether, ein Tetrahydropyranylthioether
oder ein S-Triphenylmethylthioether. Die Entschützung der Thioleinheit (Zink
in verdünnter
wässeriger
Säure,
Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte
Verfahren zur Reduzierung der Disulfidgruppen, während typischerweise eine wässerige
Base zur Hydrolyse der Thioester und N-Methoxymethylthiocarbamate
genutzt wird, und Quecksilbertrifluoracetat, Silbernitrat oder starke
Säuren
wie Trifluoressig- oder Salzsäure
und Wärme
zur Entfernung einer Paramethoxybenzylthioether-, einer Tetrahydropyranylthioether-
oder einer S-Triphenylmethylthioethergruppe verwendet werden), gefolgt
von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionylchloridnitrit,
Thionyldinitrit, einem Niederalkylnitrit wie tert-Butylnitrit oder
Nitrosiumtetra fluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne
eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung
der Formel VIIIB. Alternativ ergibt die Behandlung der Verbindung
17 mit einer stöchiometrischen
Menge Natriumnitrit in wässeriger
Säure die
Verbindung der Formel VIIIB.
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Die
Nitroverbindungen der Formel (VIII), worin Re,
Rf, Ri, R'i,
a und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosierter Ester die
D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XXI hergestellt werden. Die
Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 15 wird zu dem Ester der Formel
VIIIC, worin a, p, Re und Rf wie oben
definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes Nitrat
enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel umgewandelt. Bevorzugte
Verfahren zur Bildung der Amide sind die Umsetzung des Amins mit
dem zuvor gebildeten Säurechlorid
oder symmetrischen Anhydrid der das Nitrat enthaltenden Säure zum
Erhalt der Verbindung der Formel VIIIC.
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Wie
oben erwähnt
liefert ein anderer Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung, die
eine therapeutisch wirksame Menge eines α-adrenergen Rezeptorantagonisten
(α-Antagonisten),
der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- oder NO2-Einheit
substituiert sein kann, und eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid
als eine geladene Spezies, d. h. Nitrosonium (NO+)
oder Nitroxyl (NO–), oder als die neutrale
Spezies, Stickstoffmonoxid (NO∙), abgibt, überträgt oder
freisetzt, umfaßt.
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Die
Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen,
umfassen die genannten und/oder nachstehend exemplarisch dargestellten.
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Stickstoffmonoxid
kann in drei Formen existieren: NO– (Nitroxyl),
NO∙ (Stickstoffmonoxid)
und NO+ (Nitrosonium). NO∙ ist
eine hoch reaktive kurzlebige Spezies, die für Zellen potentiell toxisch
ist. Das ist kritisch, da die pharmakologische Wirksamkeit von NO
von der Form, in der es verabreicht wird, abhängt. Im Gegensatz zu NO∙ reagieren
Nitrosonium und Nitroxyl nicht mit O2 oder
O2∙-Spezies
und sind auch gegen die Zersetzung in Gegenwart von Redoxmetallen
resistent. Demzufolge führt
die Verabreichung von NO-Äquivalenten nicht
zur Erzeugung toxischer Nebenprodukte oder der Eliminierung der
aktiven NO-Einheit.
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Verbindungen,
die zur Verwendung in der Erfindung in Betracht gezogen werden,
sind Stickstoffmonoxid und Verbindungen, die Stickstoffmonoxid freisetzen,
oder Stickstoffmonoxid anderweitig direkt oder indirekt an seine
Wirkungsstelle, wie an eine Zellmembran in vivo abgeben oder übertragen.
Wie hierin verwendet umfaßt
der Ausdruck „Stickstoffmonoxid" ungeladene Stickstoffmonoxid-(NO∙) und
geladene Stickstoffmonoxidspezies, insbesondere das Nitrosoniumion
(NO+) und das Nitroxylion (NO–).
Die reaktive Form von Stickstoffmonoxid kann durch gasförmiges Stickstoffmonoxid
bereitgestellt werden. Die Stickstoffmono xid freisetzenden, abgebenden
oder übertragenden
Verbindungen mit der Struktur F-NO, worin F eine Stickstoffmonoxid freisetzende,
abgebende oder übertragende
Einheit ist, umfassen irgendwelche und alle die Verbindungen, die Stickstoffmonoxid
in einer für
seinen vorgesehen Zweck aktiven Form an seine vorgesehene Wirkungsstelle liefern.
Wie hierin verwendet, umfaßt
der Ausdruck „NO-Addukte" irgendwelche der
Stickstoffmonoxid freisetzenden, abgebenden oder übertragenden
Verbindungen, einschließlich
zum Beispiel S-Nitrosothiole, S-Nitrothiole, O-Nitrosoalkohole,
O-Nitroalkohole, Sydnonimine, 2-Hydroxy-2-nitrosohydrazine (NONOate), (E)-Alkyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamine
oder -amide, Nitrosoamine sowie Substrate für die endogenen Enzymen, die
Stickstoffmonoxid synthetisieren. Es wird in Betracht gezogen, daß einige
oder alle dieser „NO-Addukte" an einer Vielzahl
natürlich
anfälliger
oder künstlich
bereitgestellter Bindungsstellen für Stickstoffmonoxid oder Derivate,
die NO abgeben oder freisetzen, mono- oder poly-nitrosyliert oder
-nitrosiert sein können.
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Eine
Gruppe solcher NO-Addukte sind die S-Nitrosothiole, die Verbindungen
sind, die mindestens eine -S-NO-Gruppe umfassen. Solche Verbindungen
umfassen S-Nitroso-polypeptide (der Ausdruck "Polypeptid" umfaßt Proteine und auch Polyaminosäuren, die
keine festgelegte biologische Funktion besitzen und Derivate davon);
S-nitrosylierte Aminosäuren
(einschließlich
natürliche
und synthetische Aminosäuren
und deren Stereoisomere und racemische Gemische und Derivate davon);
S-nitrosylierte Zucker, S-nitrosylierte modifizierte und nicht modifizierte
Oligonucleotide (bevorzugt aus mindestens 5, und stärker bevorzugt
5–200,
Nucleotiden) und S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe, wo der Kohlenwasserstoff
ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter
aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein
kann; S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren
Substituentengruppen neben der S-Nitrosogruppe; und heterocyclische
Verbindungen. S-Nitrosothiole und die Verfahren zur ihrer Herstellung
sind in US-Patent Nr. 5,380,758; Oae et. al., Org. Prep. Proc. Int.,
15(3): 165–198
(1983); Loscalzo et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 249(3): 726–729 (1989)
und Kowaluk et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256: 1256–1264 (1990),
die alle hierin durch Verweis aufgenommen sind, beschrieben.
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Eine
besonders bevorzugte Ausführungsform
dieses Aspektes bezieht sich auf 5-Nitroso-aminosäuren, wo die Nitrosogruppe
mit einer Schwefelgruppe einer Schwefel-enthaltenden Aminosäure oder
einem Derivat davon verknüpft
ist. Solche Verbindungen umfassen beispielsweise die folgenden:
S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitroso-captopril, S-Nitroso-homocystein,
S-Nitroso-cystein und S-Nitroso-glutathion.
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Geeignete
S-nitrosylierte Proteine umfassen Thiol-enthaltende Proteine (wo
die NO-Gruppe an eine oder mehrere Schwefelgruppen an einer Aminosäure oder
einem Aminosäurederivat
davon angelagert ist) aus verschiedenen funktionalen Klassen, einschließlich Enzymen,
wie der Gewebe-ähnliche
Plasminogenaktivator (TPA) und Cathepsin B; Transportproteine, wie
Lipoproteine, Hämoproteine,
wie Hämoglobin
und Serumalbumin; und biologische Schutzproteine, wie die Immunoglobuline
und die Zytokine. Solche nitrosylierten Proteine werden in der PCT-Veröffentlichung
Anmeldenr. WO 93/09806, veröffentlicht
am 27. Mai 1993, beschrieben. Beispiele umfassen polynitrosyliertes
Albumin, wo mehrere Thiol- oder andere nucleophile Zentren in dem
Protein modifiziert sind.
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Weitere
Beispiele geeigneter S-Nitrosothiole umfassen die mit den folgenden
Strukturen:
- (i) CH3[C(Re)(Rf)]xSNO,
worin
x 2 bis 20 gleicht und Re und Rf wie
oben definiert sind;
- (ii) HS[C(Re)(Rf)]xSNO,
worin x 2 bis 20 gleicht und Re und Rf wie oben
definiert sind;
- (iii) ONS[C(Re)(Rf)]xB und
- (iv) H2N-(CO2H)-(CH2)x-C(O)NH-C(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H,
worin x 2 bis 20 gleicht und Re und Rf wie oben
definiert sind; und B aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fluor,
C1-C6-Alkoxy, Cyano,
Carboxamido, Cycloalkyl, Arylalkoxy, Alkylsulfinyl, Arylthio, Alkylamino,
Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl,
Amino, Hydroxyl, Carboxyl, Wasserstoff, Nitro und Aryl.
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Nitrosothiole
können
durch verschiedene Syntheseverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen
wird zunächst
der Thiolpräkursor
hergestellt, dann durch Nitrosierung der Thiolgruppe mit NaNO2 unter sauren Bedingungen (pH etwa 2,5)
in das S-Nitrosothiolderivat umgewandelt, um so das S-Nitrosoderivat
zu erhalten. Säuren,
die für
diesen Zweck verwendet werden können,
umfassen Schwefel-, Essig- und Salzsäuren. Alternativ kann der Präkursor Thiol
durch die Behandlung mit einem Alkylnitrit wie tert-Butylnitrit
nitrosyliert werden.
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Eine
andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die, in denen die Verbindungen
Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen
oder freisetzen und aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen,
die mindestens eine ON-N- oder ON-C-Gruppe umfassen, ausgewählt sind.
Die Verbindung, die mindestens eine ON-N- oder ON-C-Gruppe umfaßt, wird
bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt,
bestehend aus ON-N- oder ON-C-Polypeptiden (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine
und auch Polyaminosäuren,
die keine festgelegte biologische Funktion besitzen, und Derivate
davon); ON-N- oder ON-C-Aminosäuren
(einschließlich
natürliche
und synthetische Aminosäuren
und deren Stereoisomere und racemische Gemische); ON-N- oder ON-C-Zucker; modifizierte
und nicht-modifizierte ON-N- oder ON-C-Oligonucleotide (bevorzugt
aus mindestens 5, und stärker
bevorzugt 5–200
Nucleotiden); ON-O-, ON-N- oder ON-C-Kohlenwasserstoffe, die verzweigte oder
unverzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe sein
können;
ON-N- oder ON-C-Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen
zusätzlich zu
der ON-N- oder ON-C-Gruppe und heterocyclische ON-N- oder ON-C-Verbindungen.
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Eine
andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die Nitrite, die eine -O-NO-Gruppe
aufweisen, worin die organische Matrize, an die die Nitritgruppe
gebunden ist, ein Protein, ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Kohlenhydrat,
verzweigtes oder unverzweigtes und gesättigtes oder ungesättigtes
Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Verbindung ist. Ein bevorzugtes
Beispiel ist die nitrosylierte Form von Isosorbid. Verbindungen
in dieser Gruppe bilden S-Nitrosothiolzwischenprodukte in vivo im
Empfänger-Menschen
oder einem anderen zu behandelnden Lebewesen und können daher
irgendeinen strukturell analogen Präkursor R-O-NO der oben beschriebenen
S-Nitrosothiole umfassen.
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Eine
andere Gruppe solcher Addukte sind Nitrate, die Stickstoffmonoxid
abgeben, übertragen
oder freisetzen, und sind aus Gruppe ausgewählt, bestehend aus Verbindungen,
die mindestens eine O2N-O-, O2N-N-,
O2N-S- oder O2N-C-Gruppe
umfassen. Von diesen sind die, die aus der Gruppe, bestehend aus O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Polypeptiden;
O2N-O-, O2N-N-,
O2N-S- oder O2N-C-Aminosäuren; O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Zuckern;
modifizierten und nicht-modifizierten O2N-O-,
O2N-N-, O2N-S- oder
O2N-C-Oligonucleotiden; O2N-O-,
O2N-N-, O2N-S- oder
O2N-C-Kohlenwasserstoffen, die verzweigte
oder unverzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe
sein können;
O2N-O-, O2N-N-,
O2N-S- oder O2N-C-Kohlenwasserstoffen
mit einer oder mehreren Substituentengruppen neben der O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder
O2N-C-Gruppe und heterocyclischen O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- oder O2N-C-Verbindungen,
ausgewählt
sind, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele sind Isosorbiddinitrat und
Isosorbidmononitrat.
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Eine
andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die Nitrosometallverbindungen,
die die Struktur (R)v-A-M-(NO)v haben.
R umfaßt
Polypeptide (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine
und auch Polyaminosäuren,
die keine festgelegte biologische Funktion besitzen, und Derivate
davon); Aminosäuren
(einschließlich
natürliche
und synthetische Aminosäuren
und deren Stereoisomere und racemische Gemische und Derivate davon);
Zucker; modifizierte und nicht-modifizierte Oligonucleotide (bevorzugt
aus mindestens 5, und stärker
bevorzugt 5–200
Nucleotiden) und einen Kohlenwasserstoff, wobei der Kohlenwasserstoff
ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter
aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff
sein kann; Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen neben
der A-Nitrosogruppe und heterocyclische Verbindungen. A ist S, O
oder N. n und x sind jeweils ganze Zahlen, die unabhängig voneinander
aus 1, 2 und 3 ausgewählt
sind, und M ist ein Metall, bevorzugt ein Übergangsmetall. Bevorzugte
Metalle umfassen Eisen, Kupfer, Mangan, Kobalt, Selen und Luthidium.
In Betracht gezogen werden auch N-nitrosylierte Metallzentren wie
Nitroprussid.
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Eine
andere Gruppe solcher Addukte sind N-Oxo-N-nitrosoamine, die Stickstoffmonoxid
abgeben, übertragen
oder freisetzen, und eine R1R2-N(O-M+)-NO-Gruppe aufweisen, worin R1 und
R2 Polypeptide, Aminosäuren, Zucker, modifizierte
und nicht-modifizierte Oligonucleotide, Kohlenwasserstoffe, wobei
der Kohlenwasserstoff ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter
oder ungesättigter
aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff
sein kann; Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen
und heterocyclische Verbindungen umfassen. M+ ist
ein Metallkation wie beispielsweise ein Metallkation der Gruppe
I.
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Eine
andere Gruppe solcher Addukte sind Thionitrate, die Stickstoffmonoxid
abgeben, übertragen oder
freisetzen, und die Struktur R10-S-NO2 haben, worin R10 wie
oben für
die N-Oxo-N-nitrosoamine
beschrieben ist.
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Mittel,
die die endogene NO-Synthese stimulieren, wie L-Arginin, das Substrat
für die
Stickstoffmonoxidsynthase, sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung auch geeignet.
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Bei
der Verabreichung in vivo kann Stickstoffmonoxid in Kombination
mit pharmazeutischen Trägern und
in den hierin beschriebenen Dosierungen verabreicht werden.
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In
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
männlicher
Impotenz bei einem Individuum, das dieser bedarf, durch die Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die einen
nitrosierten oder nitrosylierten α-Antagonisten
der Erfindung umfaßt,
in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an ein Individuum bereit.
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In
einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
männlicher
Impotenz bei einem Individuumn, das dieser bedarf umfassend das
Behandeln männlicher
Impotenz bei einem Individuum durch die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Zusammensetzung, umfassend einen α-adrenergen
Rezeptorantagonisten (α-Antagonisten),
der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- oder NO2-Einheit
substituiert sein kann, und eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid
abgibt, überträgt oder
freisetzt, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an das
Individuum.
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Die
tägliche
Gesamtdosis, die einem Wirt in Einzel- oder geteilten Dosen verabreicht
wird, kann bei Mengen von beispielsweise etwa 1 bis etwa 100 mg/kg
Körpergewicht
täglich
und üblicher
etwa 3 bis 30 mg/kg liegen. Einheitsdosierzusammensetzungen können zum
Erhalt der täglichen
Dosis Teilmengen davon enthalten.
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Die
Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Erzeugung
einer Einzeldosierform kombiniert wird, wird in Abhängigkeit
des behandelten Wirts und dem jeweiligen Verabreichungsmodus variieren.
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Das
Dosierregime zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen
und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird gemäß einer
Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Art, des Alters, des
Gewichts, des Geschlechts, der Ernährung und des medizinischen
Zustandes des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg,
der pharmakologischen Betrachtungen wie Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik-
und Toxikologieprofile der jeweils eingesetzten Verbindung, ob ein
Arzneimittelabgabesystem genutzt wurde und ob die Verbindung als
ein Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird, ausgewählt. Daher
kann das tatsächlich
eingesetzte Dosierregime stark variieren und sich somit von dem
oben angegebenen bevorzugten Dosierregime unterscheiden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral oder
topisch in Einheitsdosierformulierungen, die herkömmliche,
nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvanzien und Vehikel
enthalten, wie beschrieben verabreicht werden. Die topische Verabreichung
kann auch die Verwendung der transdermalen Verabreichung durch transdermale
Pflaster oder Iontophoresevorrichtungen umfassen. Wie hierin verwendet,
umfaßt
der Ausdruck parenteral subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale
Injektions- oder Infusionstechniken.
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Injizierbare
Präparate
wie zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige
Suspensionen können
gemäß der bekannten
Technik unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel
und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare
Präparat
kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem
nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel
wie beispielsweise eine Lösung
in 1,3-Butandiol sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln,
die eingesetzt werden können,
befinden sich Wasser, Ringer-Lösung
und isotonische Natriumchloridlösung. Überdies
werden herkömmlicherweise
sterile, fette Öle
als ein Lösungsmittel
oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann irgendein
mildes fettes Öl
eingesetzt werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Überdies finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung
bei der Herstellung injizierbarer Stoffe.
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Feste
Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen,
Pulver, Granulate und Gele umfassen. In solchen festen Dosierformen
kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel
wie Saccharose, Lactose oder Stärke
gemischt werden. Solche Dosierformen können wie in der normalen Praxis
auch andere zusätzliche
Substanzen als inerte Verdünnungsmittel
umfassen, z. B. Schmiermittel, Magnesium stearat. Im Falle von Kapseln,
Tabletten und Pillen können
die Dosierformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen
können
außerdem
mit Schutzhüllen
hergestellt werden.
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Flüssige Dosierformen
zur oralen Verabreichung können
pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups
und Elixiere umfassen, die üblicherweise
in der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten.
Solche Zusammensetzungen können
auch Adjuvanzien wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel
und Süßungsmittel,
Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
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Während die
Verbindungen der Erfindung als das alleinige aktive pharmazeutische
Mittel verabreicht werden können,
können
sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, die
bekanntermaßen wirksam
gegen den speziellen Krankheitszustand, der behandelt werden soll,
sind, verwendet werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können als
ein Gemisch aus einem α-Antagonisten
und einem Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden, sie können auch
in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet werden,
die bekanntermaßen
wirksam gegen den speziellen Krankheitszustand, der behandelt werden soll,
sind.
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Die
Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Packung oder Kit, umfassend
einen oder mehrere Behälter,
der/die mit einem oder mehreren Inhaltsstoffen der pharmazeutischen
Zusammensetzungen der Erfindung gefüllt ist/sind. Mit einem solchen
Behälter(n)
kann eine Notiz in der von einer Regierungsbehörde, die die Herstellung, Verwendung
und den Verkauf von Pharmazeutika oder biologischen Produkten regelt,
vorgeschriebenen Form verbunden sein, wobei diese Notiz die Genehmigung
der Behörde
zur Herstellung, Verwendung oder den Verkauf zur menschlichen Verabreichung
widerspiegelt.
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Beispiel 1
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N-(N-L-g-Glutamyl-S-nitroso-L-cysteinyl)glycin
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N-(N-L-g-Glutamyl-L-cysteinyl)glycin
(100 g, 0,325 mol) wurde in desoxidiertem Wasser (200 ml) und 2N
HCl (162 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und dann wurde das Reaktionsgemisch
auf 0°C
abgekühlt.
Unter schnellem Rühren
wurde eine Lösung
aus Natriumnitrit (24,4 g, 0,35 mol) in Wasser (40 ml) zugegeben.
Das Rühren
unter Kühlung
des Reaktions gemisches wurde für
ungefähr
l Stunde fortgesetzt, wonach der gebildete rosafarbene Niederschlag
durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Der Filterkuchen wurde in
gekühltem
40% Aceton-Wasser (600 ml) erneut suspendiert und durch Vakuumfiltration
gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit Aceton (2 × 200 ml) und Ether (100 ml)
gewaschen und dann unter Hochvakuum bei Raumtemperatur im Dunkeln
getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein rosafarbenes Pulver
erhalten wurde. 1H NMR (D2O): 1,98
(m, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H),
3,98 (dd, 1H), 4,53 (m, 1H).
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Beispiel 2
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2-Acyl-17α(3-methyl-3-nitrosothiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethyesterhydrochloridsalz
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2a. 3-Methy-3(2-tetrahydrodyranyl)thiobuttersäure
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3-Methyl-3-thiobuttersäure (4,2
g, 31 mmol), Dihydropyran (2,8 ml, 31 mmol) und 200 μl 4N HCl/Et2O wurden bei Raumtemperatur über Nacht
stehen gelassen. Die flüchtigen
Bestandteile wurden im Vakuum (2 mmHg) eingedampft, wodurch 6,6
g (30 mmol) Material erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung
verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3):
4,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,49–3,56 (Mult.,
1H), 2,73 (dd, J = 1,2 und 13,7 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 13,8 Hz, 1H),
1,84–1,89
(Mult., 2H), 1,55–1,69
(Mult., 4H), 1,51 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
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2b. 3,3'-Dimethyl-3,3'-(2-ditetrahydropyranyl)thiobuttersäureanhydrid
-
Das
Produkt aus Beispiel 2a (1,1 g, 5 mmol) und Triethylamin (710 μl, 5 mmol)
wurden in Ethylacetat (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triphosgen
(250 mg, 0,85 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und die Reaktion
wurde bei 0°C
für 15
Minuten gerührt,
dann auf Raumtemperatur unter fortdauerndem Rühren für 30 Minuten erwärmt. Der
gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das
Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch 1,0
g (5 mmol) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3): 5,03–5,06
(Mult., 2H), 4,04–4,08
(Mult., 2H), 3,46–3,51
(Mult., 2H), 2,89 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 2H),
1,79–1,88
(Mult., 4H), 1,51–1,67
(Mult., 8H), 1,54 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
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2c. 17α(3-Methyl-3-tetrahydropyranylthiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester
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Zu
einer Lösung
aus Yohimbin (1,6 g, 4,5 mmol) in Pyridin (6 ml) wurden das Produkt
aus Beispiel 2b (2,5 g, 6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (730
mg, 6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 6 Tage
gerührt.
Acetonitril (50 ml) wurde zu der Reaktion zugegeben, und dann wurden alle
flüchtigen
Komponenten im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat
(100 ml) gelöst
und mit einer 10%igen Lösung
aus wässerigem
Natriumcarbonat gewaschen. Die wässerige
Waschflüssigkeit
wurde dann einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen
und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Behandlung der Lösung mit
Aktivkohle, gefolgt von Filtrierung und Konzentration des Filtrates
im Vakuum ergaben 2,8 g eines dunklen Sirups.
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Die
Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat,
enthaltend 1 Vol-% Triethylamin, ergab 670 mg (20%) der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3): 7,76
(s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,0 und 7,0 Hz,
1H), 7,12 (ddd; J = 1,3, 7,1 und 7,1 Hz; 1H), 7,07 (ddd; J = 1,1,
7,2 und 7,2 Hz; 1H), 5,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07–5,11 (Mult.,
1H), 4,06–4,11
(Mult., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47–3,55
(Mult., 1H), 3,39 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,02–3,12 (Mult., 2H), 2,97 (dd,
J = 4,5 und 12,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,71 (Mult.,
1H), 2,69 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61–2,65 (Mult., 1H), 2,39 (dd,
J = 2,6 und 11,6 Hz, 1H), 2,23–2,33
(Mult., 2H), 1,71–2,07
(Mult., 5H), 1,58–1,69
(Mult., 8H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), Anal ber. für (C31H42N2O5S-½H2O): C, 66,05; H, 7,69; N, 4,97; S, 5,69,
gefunden C, 65,74; H, 7,33; N, 4,88; S, 5,57.
-
2d. 2-Acyl-17α(3-methyl-3-thiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester
-
Das
Produkt aus Beispiel 2c (620 mg, 1,1 mmol) wurde unter Rückfluß in einem
Gemisch aus Essigsäure
(5 ml) und Acetylchlorid (5 ml) für 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum (2 mmHg) eingedampft. Der Rest wurde zwischen 5%igem
wässerigem
Ammoniumhydroxid und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Waschflüssigkeit
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft,
und der Rest wurde auf Kieselgel unter Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat,
enthaltend 1 Vol-% Triethylamin, chromatographiert, wodurch 210
mg (34%) 2-Acyl-17α(3-methyl-3-thioacetylbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester
erhalten wurden.
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Dieses
Diacetat (180 mg, 0,32 mmol) wurde in Essigsäure (4 ml) gelöst, wozu
Quecksilber(II)-trifluoracetat (190 mg, 0,45 mmol) gegeben wurde,
und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden im Vakuum eingedampft, was einen Gummi hinterließ, der mit
1N HCl (6 ml) verrieben wurde, wodurch ein gelbes Pulver erhalten
wurde. Das Pulver wurde zwischen Ethylacetat und 10%igem wässerigem
Ammoniumhydroxid geteilt. Die organische Phase wurde durch Celite filtriert,
um den vorliegenden grauen Feststoff zu entfernen, und dann wurde
das Filtrat mit Salzlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
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Das
Eindampfen der flüchtigen
Bestandteile im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Kieselgel
unter Elution mit einem Gradienten aus 1 : 1 Hexan/Ethylacetat,
enthaltend 1 Vol.-% Triethylamin, zu Ethylacetat, enthaltend 1 Vol.-%
Triethylamin, chromatographiert wurde, wodurch 60 mg (37%) der Titelverbindung
als ein weißes
Pulver erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3,): 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J
= 6,8 Hz, 1H), 7,23–7,29 (Mult.,
2H), 5,46 (s, 1H), 4,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11 – 3,15 (Mult.,
1H), 3,00 (dd, J = 3,5 und 12,4 Hz, 1H), 2,64–2,84 (Mult., 10H), 2,31 (dd,
J = 2,6 und 11,7 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,04–2,08 (Mult.,
2H), 1,41–1,62
(Mult., 11H). 13C-NMR (CDCl3):
171,6, 170,7, 169,5, 137,3, 136,4, 129,6, 124,1, 122,9, 118,3, 117,2,
114,6, 70,0, 61,0, 59,8, 51,9, 51,8, 50,9, 47,7, 45,6, 37,8, 37,6,
36,22, 36,2, 33,2, 29,9, 27,1, 23,8, 22,3.
-
2e. 2-Acyl-17α(3-methyl-3-nitrosothiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylesterhydrochloridsalz
-
Zu
einer Aufschlämmung
der Verbindung aus Beispiel 2d (40 mg, 0,078 mmol) in 1 : 1 Methanol/1N HCl
(4 ml) mit Dimethylformamid (400 μl)
wurde eine Lösung
aus Natriumnitrit (11 mg, 0,16 mmol) in H2O
(200 μl)
zugegeben. Das weiße
Pulver wurde grün,
als die Aufschlämmung
bei Raumtemperatur für
25 Minuten gerührt
wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurden Dimethylformamid (600 μl) und weiteres
wässeriges
Natriumnitrit (11 mg in 200 μl
H2O) zugegeben, und das Rühren wurde
bei Raumtemperatur für
weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen
CHCl3 und H2O unter
Zugabe von 10%igem wässerigem
Ammoniumhydroxid zu der wässerigen
Phase, bis es gemäß pH-Papier
basisch war, geteilt. Die wässerige
Schicht wurde mit CHCl3 extrahiert, und
die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen
und dann. über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden
im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde in Ether gelöst. Das
Produkt wurde mit etherischer HCl ausgefällt, wodurch 19 mg der Titelverbindung
als ein grüner
Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3: 7,81 (dd, J = 1,7 und 6,8 Hz, 1H) 7,42
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,23–7,29
(Mult., 2H), 5,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H),
3,63 (s, 3H), 3,36 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15,1 Hz, 1H),
3,12 (dd, J = 4,9 und 11,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 3,7 und 12,3 Hz, 1H),
2,72 (s, 3H), 2,63–2,82
(Mult., 3H), 2,31 (dd, J = 2,6 und 11,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00
(s, 3H), 1,0–2,0 (Mult.,
9H).
-
Beispiel 3
-
2-{[β-(4-(S-Nitroso-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonesterhydrochlorid
-
3a. 2-{[β-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]t-butoxycarbonylaminomethyl}-1-tetralon
-
2-{[β-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralon
(3,39 g, 11,5 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und
Di-tert-butyldicarbonat (2,50 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde für
100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft,
und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter
Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) gereinigt, wodurch 2,32 g
(51%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,61–1,89 (m,
1H), 2,15–2,29
(m, 1H), 2,50–2,85
(m, 4H), 2,90–3,08
(m, 2H), 3,29–3,45
(m, 3H), 3,49–3,64
(m, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,19–7,32 (m, 2H), 7,39–7,50 (m,
1H), 8,01 (d, 1H).
-
3b. 2-{[β-(4-(3-Tetrahydropyranylthio-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonester
-
Das
Produkt aus Beispiel 3a (0,300 g, 0,76 mmol) wurde in Pyridin (0,5
ml) gelöst,
und eine Lösung des
Produkts aus Beispiel 2b (0,397 g, 0,95 mmol) in Pyridin (0,5 ml)
wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (4 : 1) gereinigt,
wodurch 0,332 g (73%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) 1,44 (s, 9H), 1,56 (d, 6H), 1,52–1,78 (m, 6H), 1,66–1,97 (m,
1H), 2,16–2,31
(m, 1H), 2,73–3,06
(dd, überlappend
mit Multiplett, 7H), 3,33–3,67
(m, 5H), 4,05–4,17
(m, 1H), 5,09–5,17
(m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13–7,36
(m, 4H), 7,47 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
-
3c. 2-{[β-(4-(3-Mercapto-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]-t-butoxycarbonyl-aminomethyl}-1-tetralonester
-
Das
Produkt aus Beispiel 3b (0,192 g, 0,32 mmol) wurde in Methanol (2
ml) gelöst,
und eine Lösung aus
Silbernitrat (0,117 g, 0,69 mmol) in Wasser (0,4 ml) wurde zugegeben.
Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde eingedampft, der Rest wurde in Aceton/Wasser (1 : 10) suspendiert,
und 1N HCl (1 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei Raumtemperatur
wurde der Niederschlag filtriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,085
g (51%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,58
(d, 6H), 1,73–1,96
(m, 1H), 2,17–2,31
(m, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,64–2,93
(m, 5H), 2,94–3,07
(m, 2H), 3,45 (t, 3H), 3,58–3,67
(m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,15–7,36
(m, 4H), 7,47 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
-
3d. 2-{[β-(4-(3-Mercapto-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethy}-1-tetralonester
-
Das
Produkt aus Beispiel 3c (0,149 g, 0,29 mmol) wurde in Dichlormethan
(3 ml) gelöst,
und Trifluoressigsäure
(3 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde eingedampft, und der Rest wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Wasser
(5 ml) wurde zugegeben, und der pH wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch
gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige
Fraktion wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch 0,098 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
1H NMR (CDCl3, 300
MHz) 1,59 (s, 6H), 1,84–2,03
(m, 1H), 2,15–2,26
(m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,82–3,16
(m, 11H), 7,06 (d, 2H), 7,18–7,35
(m, 4H), 7,49 (t, 1H), 8,00 (1H).
-
3e. 2-{[β-4-(3-S-Nitroso-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonesterhydrochlorid
-
Das
Produkt aus Beispiel 3d (0,081 g, 0,20 mmol) wurde in Methanol (4
ml) gelöst,
und 1N HCl wurde zugegeben. Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,045
g, 0,65 mmol) in Wasser (0,25 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten
bei Raumtemperatur wurde weiteres Natriumnitrit (0,045 g, 0,65 mmol)
in Wasser (0,25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 weitere
Minuten gerührt
und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft,
wodurch 0,072 g (81%) der Titelverbindung als ein grüner Feststoff
erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ:
1,72–1,93
(m, 1H), 2,09 (s, 6H), 2,18–2,30
(m, 1H), 2,84–3,11
(m, 1H), 3,14–3,33 (m,
6H), 3,36–3,57
(m, 4H), 7,03 (d, 2H), 7,18–7,42
(m, 4H), 5,53 (t, 1H), 7,94 (d, 1H).
-
Beispiel 4
-
4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure]ester
-
4a. 3-Methyl-3-(2,4,6-trimethoxyphenylmethylthio)buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 3-Mercapto-3-methylbuttersäure
(B. J. Sweetman et al. J. Med. Chem., 14, 868 (1971)) (4,6 g, 34
mmol) in Methylenchlorid (250 ml), unter Stickstoff und über Eis/Salz
auf 5°C
(Innentemperatur) gekühlt,
wurde Trifluoressigsäure
(82 g, 0,72 mol) zugegeben. Während
der Zugabe wurde kein signifikanter Temperaturanstieg festgestellt.
Zu dieser Lösung
wurde dann tropfenweise eine Lösung
aus 2,4,6-Trimethoxybenzylalkohol (M. C. Munson et al. J. Org. Chem.,
57, 3013 (1992)) (6,45 g, 32 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) so
zugegeben, daß die
Reaktionstemperatur nicht über
5°C anstieg.
Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch für weitere
5 Minuten bei 5°C
gerührt,
und die flüchtigen
Bestandteile wurden im Vakuum (Toluol oder Ethylacetat kann verwendet
werden, um die Entfernung des flüchtigen
Materials zu unterstützen)
eingedampft. Der Rest wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt
und die organische Phase über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das flüchtige Material
im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde mit Aktivkohle behandelt und
aus Diethylether/Hexan umkristallisiert. Das Produkt wurde als ein weißer Feststoff
in 70%iger Ausbeute (7 g) isoliert. Smp. 103–105°C.
1H
NMR (CDCl3): 6,12 (s, 2H), 3,80–3,85 (m,
11H), 2,74 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 13C NMR
(CDCl3) 173,9, 160,6, 158,6, 105,6, 90,5,
55,7, 55,3, 45,9, 43,6, 28,4, 21,0.
-
4b. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-pinerazineethyoxy-[3-(2,4,6-trimethyoxybenzylthio)-3-methyl-buttersäure]ester
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
wurde 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethanol
(0,130 g, 0,35 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (0,017
g, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Pro dukt aus Beispiel
4a (0,211 g, 0,69 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
(0,132 g, 0,69 mmol). Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel
unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) bis (2 : 1) gereinigt,
wodurch die Titelverbindung (0,133 g, 56%ige Ausbeute) erhalten
wurde. 1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ:
1,49–1,53
(d, 6H, J = 2,42 Hz), 2,70–2,84
(m, 8H), 2,98–3,09
(m, 4H), 3,75–3,85
(m, 11H), 3,86 (s, 3H), 4,31–4,36
(m, 2H), 5,43–5,52
(m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,81–6,86
(m, 2H), 6,90–6,93
(m, 2H), 6,97–7,01
(m, 1H), 7,33–7,7
(m, 4H), 7,77–7,82
(m, 1H), 8,23–8,27
(m, 1H).
-
4c. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-mercapto-3-methyl-buttersäure]ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 4b (0,128 g, 0,186 mmol) wurde in Methylenchlorid
(0,50 ml) gelöst,
und dann wurden Anisol (0,13 ml, 1,20 mmol), Phenol (0,013 g, 0,14
mmol), Wasser (0,13 ml) und Trifluoressigsäure (0,80 ml, 10,4 mmol) zugegeben.
Nach dem Rühren
für 1 Stunde
bei Raumtemperatur wurde Toluol (2 ml) zugegeben, und die flüchtigen
Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) gereinigt,
wodurch die Titelverbindung (0,055 g, 60%ige Ausbeute) als ein Feststoff
erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3 300
MHz) 1,49–1,53
(d, 6H, J = 2,42 Hz), 2,59 (s, 1H), 2,69–2,86 (m, 8H), 3,01–3,09 (m,
4H), 3,86 (s, 3H), 4,26–4,39
(m, 2H), 5,53–5,63
(m, 1H), 6,81–6,88
(d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,90–6,95
(m, 2H), 6,98–7,04
(m, 1H), 7,34–7,40
(t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,43–7,78 (m,
3H), 7,79–7,82
(m, 1H) 8,23–8,26
(m, 1H).
-
4d. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure]ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 4c (0,048 g, 0,097 mmol) wurde in Methanol
(5 ml) gelöst
und 1N Salzsäurelösung (1,5
ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und
eine Lösung aus
Natriumnitrit (0,040 g, 0,058 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben.
Nach dem Rühren
für 1 Stunde bei
0°C wurde
das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,045 g, 82%ige Ausbeute)
als ein grüner
Feststoff erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,00 (s, 6H), 3,38–3,50 (m,
13H), 3,88 (s, 3H), 4,31–4,40
(m, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,79–6,95
(m, 5H), 7,33–7,70
(m, 4H), 7,79–7,82
(m, 1H), 8,09–8,12
(m, 1H).
-
Beispiel 5
-
2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
-
5a. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-(2,4,6-trimethoxybenzylthio)-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
wurde 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-amino-6,7-dimethoxychinazolin (0,200
g, 0,52 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und
4-Dimethylaminopyridin (0,025 g, 0,21 mmol) wurde zugegeben, gefolgt
von dem Produkt aus Beispiel 4a (0,319 g, 1,04 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
(0,199 g, 1,04 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C 48 Stunden
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) bis (1
: 5) gereinigt, wodurch 0,072 g (20%ige Ausbeute) der Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,52 (s, 6H), 2,88 (s, 1H),
2,90 (s, 2H), 2,96 (s, 1H), 3,56 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,90–4,01 (m,
16H), 6,48–6,52 (dd,
1H, J = 1,69 und 3,32 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,01–7,05 (d, 1H, J = 3,45 Hz),
7,19 (s, 1H), 7,50–7,53
(m, 1H).
-
5b. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-mecapto-3-methyl-butersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
-
Das
Produkt aus Beispiel 5a (0,160 g, 0,24 mmol) wurde in Methylenchlorid
(0,67 ml) gelöst,
und dann wurden Anisol (0,16 ml, 1,47 mmol), Phenol (0,007 g, 0,047
mmol), Wasser (0,16 ml) und Trifluoressigsäure (0,67 ml, 8,63 mmol) zugegeben.
Nach dem Rühren
für 45
Minuten bei Raumtemperatur wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die
flüchtigen
Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf
Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (30 : 1) bis
(15 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,043 g, 36%ige
Ausbeute) als ein Feststoff erhalten wurde. 1H
NMR (CDCl3 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 2,45 (s, 1H),
3,00 (s, 2H), 3,87–3,94
(d, 6H, J = 6,28 Hz), 3,92–4,06
(m, 8H), 6,53–6,57
(dd, 1H, J = 1,68 und 3,41 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,15–7,18 (d,
1H, J = 3,48 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,54–7,59 (m, 1H).
-
5c. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
-
Das
Produkt aus Beispiel 5b (0,036 g, 0,080 mmol) wurde in Methanol
gelöst,
und 1N Salzsäurelösung (1
ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und
eine Lösung
aus Natriumnitrit (0,067 g, 0,97 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurde
zugegeben. Nach dem Rühren
für 40
min bei 0°C
wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,023 g, 55%ige Ausbeute)
als ein grüner
Feststoff erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ: 2,12 (s, 6H), 3,49 (s, 2H),
3,85–3,99
(m, 14H), 6,51–6,55
(dd, 1H, J = 1,74 und 3,45 Hz), 6,79–6,98 (m, 2H), 7,06–7,09 (d,
1H, J = 3,23 Hz). 7,54–7,58
(m, 1H).
-
Beispiel 6
-
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
-
6a. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol
-
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenolacetatester
(1,00 g, 3,20 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und
Natriumhydroxid (0,317 g, 7,92 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur für
10 Minuten gerührt,
mit Ethylether (10 ml) verdünnt
und mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung
(0,71 g, 93%ige Ausbeute) als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ:
1,10–1,13
(d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,80–2,85 (t,
2H, J = 5,9 Hz), 3,19–3,26
(m, 1H), 4,02–4,07
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,57–6,59
(d, 2H, J = 3,72 Hz).
-
6b. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-[3-(2,4,6-trimethoxybenzylthio)]-3-methyl-buttersäure)ester
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
wurde das Produkt aus Beispiel 6a (0,270 g, 1,14 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid
(2 ml) gelöst
und 4-Dimethylaminopyridin (0,028 g, 0,23 mmol) wurde zugegeben,
gefolgt von dem Produkt aus Beispiel 4a (0,418 g, 1,36 mmol) und
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,260 g, 1,36 mmol).
Das resultierende Gemisch wurde bei 55°C für 24 Stunden gerührt. Das
Lösungsmittel wurde
im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1)
gereinigt, wodurch 0,232 g (39%ige Ausbeute) der Titelverbindung
erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3,
300 MHz) δ:
1,14–1,18
(d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,59 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,72–2,77 (t,
2H, J = 5,9 Hz), 2,93–2,96
(m, 2H), 3,23–3,28
(m, 1H), 3,74–4,02
(m, 11H), 4,03–4,07
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,11 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
-
6c. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-mercapto-3-methyl-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 6b (0,220 g, 0,42 mmol) wurde in Methylenchlorid
(0,30 ml) gelöst,
und Anisol (0,22 ml, 2,02 mmol), Phenol (0,022 g, 0,23 mmol), Wasser
(0,22 ml) und Trifluoressigsäure
(1,0 ml, 13,0 mmol) wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur
wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die flüchtigen Bestandteile wurden
eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel
unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt, wodurch
die Titelverbindung (0,095 g, 64%ige Ausbeute) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ:
1,14–1,16
(d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,58 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 2,87–2,94 (m,
8H), 3,14–3,20
(m, 1H), 3,50–3,53
(m, 2H), 4,31–4,34
(m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,84 (s, 1H).
-
6d. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 6c (0,035 g, 0,10 mmol) wurde in Methanol (5
ml) gelöst,
und 1N Salzsäurelösung (1
ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und
eine Lösung
aus Natriumnitrit (0,014 g, 0,20 mmol) in Wasser (0,7 ml) wurde
zugegeben. Nach dem Rühren
für 20
Minuten bei 0°C
wurde weiteres Natriumnitrit (0,032 g, 0,46 mmol) in Wasser (0,7
ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
eingedampft, wodurch das Produkt (0,028 g, 67%ige Ausbeute) als
ein grüner
Feststoff erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,13–1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz),
2,08–2,11
(m, 9H), 2,95 (s, 6H), 3,13–3,20
(m, 1H), 3,45–3,51
(m, 4H), 4,43–4,46
(m, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,70 (s, 1H) 6,76 (s, 1H).
-
Beispiel 7
-
3-[[4,5-Dihydro-1-(3-S-nitroso-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methyl-phenyl)amino]phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
-
7a. 3-Mercapto-3-methyl-butylacetat
-
3-Mercapto-3-methylbutanol
(Sweetman et al. J. Med. Chem. 14, 868 (1971) (5 g, 42 mmol) und
Pyridin (3,6 ml, 43 mmol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und auf
-78°C abgekühlt. Acetylchlorid
(3,1 ml, 43 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde
für 30
min kalt gehalten und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das
Rühren
wurde für
1,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid
verdünnt,
mit 1N HCl und Salzlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 6,6 g der
Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) δ: 4,25 (t,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 1,41 (s, 3H).
-
7b. 3-Tetrahydropyranylthio-3-methylbutylacetat
-
Das
Produkt von Beispiel 7a (6,6 g, 41 mmol), Dihydropyran (4 ml, 44
mmol) und 4 N HCl/Et2O (1 ml) wurden bei
Raumtemperatur für
24 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden
im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten
wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR
(CDCl3) δ:
4,97 (dd, J = 3,4 und 6,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04–4,09 (Mult., 1H),
3,46–3,52
(Mult., 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42–1,88 (Mult.,
6H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
-
7c. 3-Tetrahydropyranylthio-3-methylbutanol
-
Das
Produkt von Beispiel 7b (800 mg, 3,3 mmol) und Natriumbicarbonat
(1,4 g, 16 mmol) wurden in Methanol (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (30 ml) verdünnt, um
die Salze auszufällen,
und durch Celite filtriert. Das Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit 3 : 1 Hexan/Ethylacetat ergaben
340 mg (51%) der Titelverbindung. 1H NMR
(CDCl3) δ:
4,92 (dd, J = 3,1 und 7,6 Hz, 1H), 4,05 (ddd; J = 4,0, 4,0, und
11,6 Hz, 1H), 3,81 (ddd; J = 6,3, 6,3 und 12,6 Hz, 1H), 3,78 (ddd;
J = 6,3, 6,3 und 12,6 Hz, 1H), 3,49 (ddd; J = 3,8, 7,7 und 11,8
Hz, 1H), 1,79–1,89
(Mult., 4H), 1,60–1,67
(Mult., 4H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), Anal ber. für C10H20O2S: C;
58,78, H; 9,87, S; 15,69, gefunden C; 58,42, H; 9,73, S; 15,58.
-
7d. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-tetrahydropyranylthio-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-tetrahydropyranylthio-3-methyl-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 7c (700 mg, 3,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran
(5 ml) gelöst
und auf -78°C abgekühlt. Zu
dieser Lösung
wurde 2,5M BuLi (1,38 ml, 3,5 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde
bei -78°C
für 20
Minuten gerührt.
Eine Lösung
aus 1,93M Phosgen in Toluol (3,6 ml, 7,0 mmol) wurde auf -78°C abgekühlt, und
die kalte Lösung
aus Lithiumalkoxid wurde schnell über eine Kanüle in die
Phosgenlösung
eingeführt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C für 30 Minuten gerührt und
dann auf Raumtemperatur erwärmt
und für
2 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde durch einen Baumwollstopfen filtriert und konzentriert, wodurch
das Chlorformiat als ein Sirup erhalten wurde. Eine Aufschlämmung aus
3-[[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenolhydrochlorid
(500 mg, 1,6 mmol) und Triethylamin (650 μl, 4,7 mmol) in Methylenchlorid
(10 ml) wurde auf -78°C
abgekühlt.
Das Chlorformiat wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst, und
diese Lösung
wurde zu der Aufschlämmung
zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei -78°C für 30 Minuten
gerührt
und wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dann nacheinander mit
0,1N HCl, gesättigtem wässerigem
Natriumbicarbonat und Salzlösung
gewaschen; gefolgt vom Trocknen über
Natriumsulfat. Das Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie
auf Kieselgel unter Elution mit 2 : 1 Hexan/Ethylacetat ergaben
540 mg (46%) der Titelverbindung. 1H-NMR
(CDCl3) δ:
7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J =
8,2 Hz, 1H), 6,57–6,62
(Mult., 2H), 6,51 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,94–4,99 (Mult., 2H), 4,89 (s,
2H), 4,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03–4,08 (Mult.,
2H), 3,79 (s, 4H) 3,46–3,52
(Mult., 2H), 2,32 (s, 3H), 1,51–2,05
(Mult., 16H).
-
7e. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-thiol-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-thiol-3-methyl-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 7d (400 mg, 0,54 mmol), Mercaptoethanol (760 μl, 10 mmol)
und 4 N HCl in Ether (250 μl,
1 mmol) wurden bei Raumtemperatur für 24 Stunden gehalten. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem
wässerigem
Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet.
-
Salzsäure wurde
zugegeben, und das Lösungsmittel
wurde eingedampft, wodurch ein Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde
mit Ethanol und Ether verrieben. Das Dekantieren der Lösungsmittel
und Unterziehen des Restes einem Hochvakuum über Nacht ergaben 130 mg Feststoff.
Der Feststoff wurde auf Kieselgel unter Elution mit 3 : 1 Hexan/Ethylacetat
chromatographiert, wodurch 30 mg (10%) der Titelverbindung erhalten
wurden. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,18 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,2 Hz,
1H), 6,61 (dd, J = 2,4 und 8,3 Hz, 1H) 6,59 (dd J = 2,1 und 7,9
Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,41 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 3,80 (s, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (t,
J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,76 (s, 1H), 1,75 (s,
1H), 1,43 (s, 12H).
-
7f. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-S-nitroso-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 7e (18 mg, 0,033 mmol) wurde in Dimethylformamid
(200 μl)
gelöst,
und 4 N HCl in Ether (25 μl,
0,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und tert-Butylnitrit
(12 μl,
0,12 mmol) wurde zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch
für 20
Minuten bei 0°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft, und der erhaltene feste Rest wurde
mit Chloroform azeotrop gemacht, wodurch die Titelverbindung als
ein Schaum erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,09
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61–6,72 (Mult.,
6H), 5,10 (br s, 2H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7
Hz, 2H), 4,00–4,10
(Mult., 2H), 3,89–4,00
(Mult., 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,30 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,89 (s, 6H).
-
Beispiel 8
-
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(4-O-nitro-3-buttersäure)ester
-
8a. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-4-brom-buttersäure)ester
-
4-Brombuttersäure (1 g,
6 mmol) und Triethylamin (836 ml, 6 mmol) wurde in Ethylacetat (40
ml) gelöst und
auf 0°C
abgekühlt.
Triphosgen (309 mg, 1,04 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und
die Reaktion wurde bei 0°C
für 15
Minuten gerührt,
dann unter weiterem Rühren
für 1 Stunde
auf Raumtemperatur erwärmt. Der
gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das
Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch ein
helles beigefarbenes Öl
erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das
Produkt aus Beispiel 6a (395 mg, 1,78 mmol) wurde in trockenem Acetonitril
(10 ml) gelöst
und zu dem vorgeformten symmetrischen Anhydrid zugegeben. Scandiumtriflat
(20 mg, 0,04 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde
bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt,
wonach weiteres Triethylamin (203 mg, 2 mmol) zugegeben wurde und
das Rühren
für weitere
4 Stunden fortgesetzt wurde. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert
und der Rest zwischen Ethylacetat und Phosphatpuffer (pH 7,1) geteilt.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft,
wodurch ein braunes Öl
erhalten wurde. Das Öl
wurde auf Kieselgel unter Elution mit 9 : 1 Methylenchlorid/Methanol
chromatographiert, wodurch 152 mg (22%) der Titelverbindung als
ein helles beigefarbenes Öl
erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,84 (s,
1H), 6,69 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 4,7 Hz und 4,7 Hz, 2H), 3,55 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 4,7 Hz und 4,7 Hz, 2H), 3,18 (m,
1H), 2,90 (s, 6H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13
(s, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
-
8b. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(4-iodbuttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 8a (150 mg, 0,39 mmol), Natriumiodid (116 mg,
0,77 mmol) und Aceton (15 ml) wurden bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft und der Rest zwischen Methylenchlorid
und Phosphatpuffer (pH 7,1) geteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft, wodurch 131 mg der rohen Titelverbindung
erhalten wurden, die unmittelbar in den nächsten Schritt überführt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,82 (s,
1H), 6,69 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 5,4 Hz und 5,4 Hz, 2H), 3,32 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 5,4 Hz und 5,4 Hz,
2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,12
(s, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
-
8c. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(O-nitro-buttersäure)ester
-
Das
Produkt aus Beispiel 8b (130 mg, 0,30 mmol) wurde in Acetonitril
(5 ml) gelöst,
und Silbernitrat (102 mg, 0,60 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde
durch eine PTFE-Membran
filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel unter Elution
mit 9 : 1 Methylenchlorid/Methanol chromatographiert, wodurch 19
mg (17%) der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden, das in einem
kleinen Volumen Ethylacetat löslich
gemacht wurde und durch die Zugabe von Ether ausfiel. Smp.: 105–107°C MS: (DCI/NH3): m/z = 369 (M+H)– 1H-NMR (CDCl3) δ: 6,84 (s,
1H), 6,71 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 4,5 Hz
und 4,5 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 4,5 Hz und 4,5 Hz, 2H), 3,19 (m,
1H), 2,99 (s, 6H) 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 2,19 (m, 1H), 2,11 (s,
3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
-
Beispiel 9
-
In-Vivo-Vergleichs-Erektionsreaktionen
-
Männliche
weiße
Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 kg wurden als Tiermodell
verwendet.
-
Die
Tiere wurden zuerst mit einer i. m. Injektion von 25 mg/kg Ketamin
ruhiggestellt, bevor sie mit einer i. v. Bolusinjektion von 10 mg/kg
Profol anästhesiert
und mit einer i. v. Infusion bei 0,5 mg/kg/min gehalten wurden.
Die Beatmung der Tiere erfolgte mit 1% Halothan plus 0,8 l/min O2 und 1 l/min N2O.
Ein 22-Gauge-Gefäßkatheter
wurde in der Femoralarterie zur Messung des systemischen Blutdrucks
plaziert. Es wurde ein Dorsalschnitt am Penis gemacht und der Schwellkörper freigelegt
und zur Messung des intrakavernosalen Drucks mit einer 21-Gauge-Butterfly-Nadel
kanüliert.
-
Die
Arzneimittel wurden in verschiedenen Konzentrationen intrakavernosal
in einem Volumen von 150 μl
durch eine 25-Gauge-Nadel verabreicht. Eine 150-μl-Lösung eines Gemischs aus Papaverin
(30 mg/kg), Phentolamin (1 mg/kg) und Prostaglandin E1 (10 μg/ml) (pap/phent/PGE1)
wurden als eine Standardlösung zum
Vergleich mit der Reaktion auf Yohimbin, der Verbindung aus Beispiel
1, der Verbindung aus Beispiel 2 und der Kombination aus Yohimbin
und der Verbindung aus Beispiel 1 in den Körper injiziert. Dieses pap/phent/PGE1-Gemisch
führt zu
einer maximalen Erektions-induzierenden Wirkung.
-
Wie
in 1 gezeigt, induzierte Yohimbin dosisabhängig eine
Erektionsreaktion bei dem anästhesierten
Kaninchen. Eine 500-μg-Dosis
der Verbindung aus Beispiel 1 konnte bezogen auf die Standarddosis
von pap/phent/PGE1 fast die maximale Reaktion induzieren. Auch die
Kombination aus der submaximalen Dosis von Yohimbin (150 μg) und der
Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg)
induzierte eine maximale Erektionsreaktion. Yohimbin zeigte sowohl
bei der submaximalen als auch der maximal wirksamen Dosis eine sehr
kurze Wirkungsdauer (2). Die Verbindung aus Beispiel
1 führte
zu einer viel längeren
Wirkungsdauer. Die Wirkungsdauer wurde durch eine Kombination der
Verbindung aus Beispiel 1 und Yohimbin gesteigert, und war länger als
die Summe der Dauer jeder dieser Verbindungen allein (2).
-
3 zeigt,
daß die
Verbindung aus Beispiel 2 bei einer Dosis von 500 μg genauso
stark ist wie die Standarddosis von pap/phent/PGE1. Eine höhere Dosis
der Verbindung aus Beispiel 2 (1 mg) ist mindestens genauso wirksam
oder wirksamer als die Standarddosis des pap/phent/PGE1-Gemisches. 4 zeigt,
daß die
Verbindung aus Beispiel 2 den Vorteil hat, daß sie im Vergleich zu Yohimbin
länger
wirkt. 5 demonstriert, daß eine Dosis (500 μg) der Verbindung
aus Beispiel 2, die eine Erektionswirkung herbeiführt, bei
einer intrakavernosalen Injektion jedoch keine Wirkung auf den systemischen
Blutdruck hat. Eine Standarddosis des Gemisches aus pap/phent/PGE1
erzeugte jedoch eine signifikante Verringerung des systemischen
Blutdrucks bei intrakavernosaler Injektion, was darauf schließen läßt, daß die Verbindung
aus Beispiel 2 diese Nebenwirkung nicht hat.
-
1 zeigt
die prozentuale maximale Erektionsreaktion in vivo im Vergleich
zu der, die durch 150 μl pap/phent/PGE1
(30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml)
in dem anästhesierten
Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von
150 μl Yohimbin
(150 μg,
500 μg),
der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus
Yohimbin (150 μg)
und der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate ist die prozentuale
Reaktion des intrakavernosalen Druckes bezogen auf die, die durch
pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen
verabreichten Arzneimittel an.
-
2 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin
(150 μg,
500 μg),
der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus
Yohimbin (150 μg)
und der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate zeigt die verschiedenen
verabreichten Arzneimittel an und die Abszisse die Dauer in Minuten.
-
3 zeigt
den prozentualen Höchstwert
der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1
(30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml)
bei dem anästhesierten
Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von
Yohimbin (150 μg,
500 μg und
1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 2 (500 μg, 1 mg). Die Ordinate ist die
prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf
den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt
die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel
2 an.
-
4 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin
(150 μg,
500 μg und
1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 2 (500 μg und 1 mg) an. Die Ordinate
zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel
2 an und die Abszisse ist die Dauer in Minuten.
-
5 vergleicht
die Wirkungen der intrakavernosalen Injektionen aus Beispiel 2 (500 μg) und dem Standardgemisch
aus pap/phent/PGE1 auf den systemischen Blutdruck bei dem anästhesierten
Kaninchen.
-
6 zeigt
den prozentualen Höchstwert
der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1
(30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml)
bei dem anästhesierten
Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von
Moxisylyt (1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 6 (1 mg) an. Die Ordinate
ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen
auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse
zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Moxisylyt und der
Verbindung aus Beispiel 6 an.
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7 zeigt
die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten
Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Moxisylyt
(1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 6 (1 mg). Die Ordinate zeigt
die Dosis an Moxisylyt und der Verbindung aus Beispiel 6 an und
die Abszisse die Dauer in Minuten.