DE69737980T2

DE69737980T2 - Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen

Info

Publication number: DE69737980T2
Application number: DE69737980T
Authority: DE
Inventors: David S. Dover GARVEY; Joseph D. Cambridge SCHROEDER; Inigo Saenz De Tejada
Original assignee: Nitromed Inc
Current assignee: Nitromed Inc
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-28
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2017-01-29
Also published as: JP2000505424A; AU1756297A; DE69737980D1; EP1018879A1; AU721247B2; ATE368652T1; WO1997027749A1; CA2244879A1; EP1018879A4; EP1018879B1; US5932538A

Description

Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf α-adrenerge Rezeptorantagonisten, Zusammensetzungen, die diese enthalten und deren Verwendung bei der Behandlung menschlicher männlicher Impotenz.
Erektionsstörung oder Impotenz ist eine verbreitete Erkrankung, die wahrscheinlich etwa zehn bis fünfzehn Prozent der erwachsenen Männer betrifft. Es sind einige pharmakologische Behandlungsverfahren verfügbar. Solche Verfahren haben sich bisher jedoch nicht als überaus zufriedenstellend oder ohne potentiell schwere Nebenwirkungen bewährt. Derzeit wird Papaverin verbreitet zur Behandelung von Impotenz verwendet, obgleich Papaverin zur Überwindung von Impotenz aufgrund zumindest teilweise schwerer Atherosklerose ineffektiv ist. Papaverin ist in Fällen, in denen die Funktionsstörung psychogen oder neurogen ist und schwere Atherosklerose nicht involviert ist, effektiv. Es ist nachgewiesen worden, daß die Injektion von Papaverin, einem Glattmuskelrelaxationsmittel, oder Phenoxybenzamin, einem nicht-spezifischen Antagonisten und Hypotensivum, in einen Corpus cavernosum eine Erektion herbeiführt, die für eine Vaginalpenetration ausreicht. Diese Behandlungen verlaufen jedoch nicht ohne die ernsthafte und oftmals schmerzhafte Nebenwirkung Priapismus. Auch in Fällen, in denen schwere Atherosklerose keine Ursache für die Funktionsstörung ist, wird die intrakavernosale Injektion von Phentolamin, einem α-adrenergen Antagonisten, verwendet. Als eine Alternative oder in einigen Fällen als Zusatz zu α-adrenerger Blockade wird Prostaglandin E1 (PGE1) via intrakavernosaler Injektion verabreicht. Eine Hauptnebenwirkung, die häufig mit intrakorporal abgegebenem PGE1 verbunden ist, ist Penisschmerz und Brennen. Daher besteht der Bedarf nach Behandlungen für menschliche männliche Impotenz ohne die unterwünschten Nebenwirkungen der derzeit verwendeten Mittel.
Stickstoffmonoxid (NO) und NO-Donatoren gelten als Mediatoren nicht-vaskulärer Glattmuskelrelaxation. Diese Wirkung umfaßt die Dilatation des Corpus cavernosum-Glattmuskels, ein Vorgang der in das Peniserektionsverfahren involviert ist. Die Wirkungen solcher Verbindungen zusammen mit α-adrenergen Rezeptorantagonisten oder den Modifikationen α-adrenerger Rezeptorantagonisten, die direkt oder indirekt mit einem Stickstoffmonoxidaddukt verknüpft werden sollen, sind bisher nicht untersucht worden.
Im Werdegang der vorliegenden Erfindung ist erkannt worden, daß das Risiko von Toxizitäten und Nebenwirkungen, die mit hohen Dosen α-adrenerger Rezeptorantagonisten verbunden sind, durch die Verwendung nitrosierter oder nitrosylierter α-adrenerger Rezeptorantagonisten oder deren Verabreichung in Kombination mit Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, freisetzen oder übertragen, vermieden werden können. Solche Toxizitäten und Nebenwirkungen umfassen Blutdruckabfall, Reflextachykardie und andere Arrythmien, Ohnmacht und in bezug auf die Mutterkornalkaloide Übelkeit und Erbrechen und bei längerer oder übermäßiger Verabreichung Gefäßinsuffizienz und Extremitätengangrän. Die α-adrenergen Rezeptorantagonisten und Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, freisetzen oder übertragen, arbeiten zusammen und sind so mit geringeren Dosen der α-adrenergen Rezeptorantagonisten genauso wirksam.
Demgemäß liefert die Erfindung in einem Aspekt einen nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten, wobei der α-adrenerge Rezeptorantagonist eine Verbindung ist, die durch ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom nitrosiert und/oder nitrosyliert wurde, und eine Verbindung der Formel III oder der Formel VIII ist: wobei die Verbindung der Formel III:
ist, worin R_h Wasserstoff, -C(O)O-R_d oder -C(O)-X ist;
X (1)-Y-(C(R_e)(R_f))_p-G-((C(R_e)(R_f))_p-T-Q oder
(2)
ist, worin G_i eine kovalente Bindung, -T-C-(O)-, -C(O)-T, -C(Y-C(O)-R_m)- ist; R_m Heteroaryl oder ein heterocyclischer Ring ist; W ein heterocyclischer Ring oder NR_iR'_i ist; worin R_i und R'_i jeweils unabhängig Niederalkyl, Aryl oder Alkenyl sind; und worin R_j -D oder -(O)C-R_d ist;
worin a eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist:
D (i) -NO;
(ii) -NO₂;
(iii) -C(R_d)-O-C(O)-Y-Z-(C(R_e)(R_f))_p-T-Q;
(iv) -C(O)-T¹-Z-(C(R_e)(R_f))_p-T²-Q oder
(v) -C(O)-T(C(R_y)(R_z))_p ist;
worin R_d Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl ist; Y Sauerstoff, Schwefel oder NR_i ist; R_i Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R_e und R_f jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Amino, Alkylamino, Amido, Alkylamido, Dialkylamino oder Carboxy sind; oder R_e und R_f zusammen Carbonyl, Cycloalkyl oder verbrücktes Cycloalkyl sind; p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; T Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist; Z eine kovalente Bindung, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder ein arylheterocyclischer Ring ist; Q -NO oder -NO₂ ist; T¹ und T² jeweils unabhängig T sind; R_y und R_z jeweils unabhängig -T¹-(C(R_e)(R_f))_p-G-(C(R_e)(R_f))_p-T²-Q sind; G eine kovalente Bindung, -T-C(O)-, -C(O)-T oder Y ist; und wobei die Verbindung der Formel VIII:
ist, worin a, R_i, R_j, R_e, R_f und D wie oben definiert sind.
Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend den hierin zuvor definierten nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend den nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten nach einem der Ansprüche 1–3 und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die endogenen Synthesekonzentrationen von Stickstoffmonoxid erhöht oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese stimuliert, die L-Arginin, ein S-Nitrosothiol oder

(i) eine Verbindung, umfassend mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe;
(ii) eine Verbindung, umfassend mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe;
(iii) ein N-Oxo-N-nitrosamin, umfassend eine R₁R₂-N(O-M⁺)-NO-Gruppe, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung sind; und M⁺ ein Metallkation ist; oder
(iv) ein Thionitrat mit der Struktur R₁₀-S-NO₂, worin R₁₀ ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist,

In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung bereit, wie hierin beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer solchen bedarf.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung des nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten bereit, wie hierin zuvor beschrieben, und einer Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die endogenen Synthesekonzentrationen an Stickstoffmonoxid erhöht oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese stimuliert, wie hierin zuvor beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer solchen bedarf.
1 zeigt den prozentualen Höchstwert der Erektionsreaktion in vivo, im Vergleich zu der durch 150 μl Papaverin/Phentamin/PGE1 (pap/phent/PGE1) (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) in dem anästhesierten Kaninchen erzeugten, nach der intrakavernosalen Injektion von 150 μl Yohimbin (150 μg, 500 μg), Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion des intrakavernosalen Drucks bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an.
2 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin (150 μg, 500 μg), Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an und die Abszisse die Dauer in Minuten.
3 zeigt den prozentualen Höchstwert der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1 (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) bei dem anästhesierten Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von Yohimbin (150 μg, 500 μg und 1 mg) und Beispiel 2 (500 μg, 1 mg). Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel 2 an.
4 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin (150 μg, 500 μg und 1 mg) und Beispiel 2 (500 μg und 1 mg) an. Die Ordinate zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel 2 an und die Abszisse ist die Dauer in Minuten.
5 vergleicht die Wirkungen der intrakavernosalen Injektionen aus Beispiel 2 (500 μg) und dem Standardgemisch aus pap/phent/PGE1 auf den systemischen Blutdruck bei dem anästhesierten Kaninchen.
6 zeigt den prozentualen Höchstwert der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1 (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) bei dem anästhesierten Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von Moxisylyt (1 mg) und Beispiel 6 (1 mg) an. Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verabreichten Dosen von Moxisylyt und Beispiel 6 an.
7 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Moxisylyt (1 mg) und Beispiel 6 (1 mg). Die Ordinate zeigt die Dosis an Moxisylyt und Beispiel 6 an und die Abszisse die Dauer in Minuten.
Der Ausdruck „Niederalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen, die ein bis zehn Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R₅₀O-, wobei R₅₀ Niederalkyl ist, wie oben definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie vorstehend definiert, die an eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, angelagert ist. Beispiele für Alkoxyalkyl umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -OH.
Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie vorstehend definiert, die an eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, angelagert ist.
Der Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen C₂-C₁₀-Kohlenwasserstoff, der auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfaßt.
Der Ausdruck „Amino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -NH₂.
Der Ausdruck „Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)O-.
Der Ausdruck „Nitrat", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -O-NO₂.
Der Ausdruck „Amido", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)NH-.
Der Ausdruck „Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R₁₁NH-, wobei R₁₁ eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkylamido", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)NR₁₁-, wobei R₁₁ wie oben definiert ist.
Der Ausdruck „Dialkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R₁₂R₁₃N-, wobei R₁₂ und R₁₃ unabhängig aus Niederalkyl ausgewählt sind, zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
Der Ausdruck „Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Gruppe -NO₂ und „nitrosiert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert wurden.
Der Ausdruck „Nitroso", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Gruppe -NO und „nitrosyliert" bezieht sich auf Verbindungen, die damit substituiert wurden.
Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclische Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein. Überdies umfassen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
Der Ausdruck „Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Niederalkylrest, an den eine Arylgruppe angelagert ist. Repräsentative Arylalkylgruppen umfassen Benzyl, Phenylethyl, Hydroxybenzyl, Fluorbenzyl, Fluorphenylethyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine alicyclische Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfaßt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo", wie hierin verwendet, bezieht sich auf I, Br, Cl oder F. Der Ausdruck „Halogenalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Niederalkylrest, wie oben definiert, der mindestens einen Halogensubstituenten trägt, zum Beispiel Chlormethyl, Fluorethyl oder Trifluormethyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, enthaltend einen oder zwei aromatische Ringe und mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring. Heteroarylgruppen (einschließlich bicyclische Heteroarylgruppen) können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Benzothiazol, Benzoxazol, Thiadiazol, Oxazol, Pyrrol, Imidazol und Isoxazol.
Der Ausdruck „heterocyclischer Ring" bezieht sich auf irgendeinen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7gliedrigen nicht-aromatischen Ring, der mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält.
Der Ausdruck „arylheterocyclischer Ring", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen bi- oder tricyclischen Ring, bestehend aus einem Arylring, wie vorstehend definiert, der über. zwei benachbarte Kohlenstoffe der Arylgruppe an einen heterocyclischen Ring, wie vorstehend definiert, angelagert ist.
Der Ausdruck „heterocyclische Verbindungen" bezieht sich auf mono- und polycyclische Verbindungen, die mindestens ein Heteroaryl oder einen heterocyclischen Ring enthalten.
Verbindungen der Erfindung, die ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können als die optisch reinen Enantiomere, reinen Diastereomere, Gemische aus Enantiome ren, Gemische aus Diastereomeren, racemische Gemische aus Enantiomeren, diastereomere Racemate oder Gemische aus diastereomeren Racematen vorliegen. Selbstverständlich rechnet die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfangs mit und umfaßt all diese Isomere und Gemische daraus.
Einige der nitrosierten und nitrosylierten α-Antagonisten der vorliegenden Erfindung können wie in den nachstehend dargestellten Reaktionsschemata I, VII, VIII, XI, XIX, XX und XXI gezeigt, in denen R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h, R_i, R'_i, R_j, R_k, R_l, R_m, R_n, R_o, R_p, A₁, A₂, a, n, W und X wie oben definiert oder wie in den Reaktionsschemata für die Formeln III oder VIII angegeben, synthetisiert werden. P¹ ist eine Sauerstoffschutzgruppe und P² ist eine Schwefelschutzgruppe. Die Reaktionen werden in für die eingesetzten Reagenzien und Materialien und zur Bewirkung der Transformationen geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt. Ein Fachmann für organische Synthese wird erkennen, daß die in dem Molekül vorhandene Funktionalität mit der vorgeschlagenen chemischen Transformation übereinstimmen muß. Dies wird im Hinblick auf die Reihenfolge der Syntheseschritte, die erforderlichen Schutzgruppen und die Entschützungsbedingungen gelegentlich das Urteilsvermögen des Routiniers erfordern. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit einigen der Reaktionsbedingungen, die in einigen der beschriebenen Verfahren erforderlich sind, inkompatibel sein, alternative Verfahren und Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, werden einem Fachmann jedoch ohne weiteres ersichtlich sein. Die Verwendung von Schwefel- und Sauerstoffschutzgruppen ist in der Technik zum Schutz von Thiol- und Alkoholgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens allgemein bekannt, und viele dieser Schutzgruppen sind bekannt, vgl. T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991).
Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen werden allgemein im Hinblick auf ihre breiteste Anwendung zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung offenbart. Gelegentlich sind die Reaktionen nicht wie oben beschrieben auf jede Verbindung im offenbarten Umfang anwendbar. Die Verbindungen, für die dies zutrifft, wird ein Fachmann ohne weiteres erkennen. In all diesen Fällen können entweder die Reaktionen erfolgreich durch herkömmliche Modifikationen, die einem Fachmann bekannt sind, z. B. durch geeigneten Schutz interferierender Gruppen, durch den Wechsel zu alternativen herkömmlichen Reagenzien, durch Routinemodifikation der Reaktionsbedingungen und dergleichen, durchgeführt werden, oder an dere hierin offenbarte oder andere herkömmliche Reaktionen werden zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar sein. In allen Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder ohne weiteres aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen.
Die Nitrosoverbindungen der Formel (III), worin R_e, R_f, R_h, R_j und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosylierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema VII hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu dem Ester der Formel 8, worin p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem einen geeigneten, geschützten Alkohol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P¹ wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Alkohols mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der den geschützten Alkohol enthaltenden Säure. Bevorzugte Schutzgruppen für die Alkoholeinheit sind Silylether wie Trimethylsilyl oder ein tert-Butyldimethylsilylether. Die Entschützung der Hydroxyleinheit (Fluoridion ist das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der Silyletherschutzgruppen), gefolgt von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin, ergibt die Verbindung der Formel IIIA.
Schema VII
Die Nitrosoverbindungen der Formel (III), worin R_e, R_f, R_h, R_j und p wie oben definiert sind und ein S-nitrosylierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema VIII hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu dem Ester der Formel 9, worin p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes, geschütztes Thiol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P² wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Alkohols mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der das geschützte Thiol enthaltenden Säure. Bevorzugte Schutzgruppen für die Thioleinheit sind ein Thioester wie ein Thioacetat oder Thiobenzoat, ein Disulfid, ein Thiocarbamat wie ein N-Methoxymethylthiocarbamat oder ein Thioether wie ein Paramethoxybenzylthioether, ein Tetrahydropyranylthioether oder ein S-Triphenylmethylthioether. Die Entschützung der Thioleinheit (Zink in verdünnter wässeriger Säure, Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte Verfahren zur Reduzierung der Disulfidgruppen, während typischerweise eine wässerige Base zur Hydrolyse der Thioester und N-Methoxymethylthiocarbamate genutzt wird, und Quecksilbertrifluoracetat, Silbernitrat, oder starke Säuren wie Trifluoressig- oder Salzsäure und Wärme zur Entfernung einer Paramethoxybenzylthioether-, einer Tetrahydropyranylthioether- oder einer S-Triphenylmethylthioethergruppe verwendet werden), gefolgt von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionyl chloridnitrit, Thionyldinitrit, einem Niederalkylnitrit wie tert-Butylnitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung der Formel IIIB. Alternativ ergibt die Behandlung der Verbindung 9 mit einer stöchiometrischen Menge Natriumnitrit in wässeriger Säure die Verbindung der Formel IIIB.
Schema VIII
Die Nitroverbindungen der Formel (III), worin R_e, R_f, R_h, R_j und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema IX hergestellt werden. Die Alkoholgruppe der Formel 7 wird zu dem Ester der Formel IIIC, worin p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes Nitrat enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Alkohols mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der das Nitrat enthaltenden Säure zum Erhalt einer Verbindung der Formel IIIC.
Schema IX
Die Nitrosoverbindungen der Formel (VIII), worin R_e, R_f, R_i, R'_i, a und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosylierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XIX hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 17 wird zu dem Ester der Formel 18, worin a, p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem einen geeigneten, geschützten Alkohol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P¹ wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Hydroxyls mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der den geschützten Alkohol enthaltenden Säure. Bevorzugte Schutzgruppen für die Alkoholeinheit sind Silylether wie ein Trimethylsilyl- oder ein tert-Butyldimethylsilylether. Die Entschützung der Hydroxyleinheit (Fluoridion ist das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der Silyletherschutzgruppen), gefolgt von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit oder Nitrosiumtetrafluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung der Formel VIIIA.
Schema XIX
Die Nitrosoverbindungen der Formel (VIII), worin R_e, R_f, R_i, R'_i, a und p wie oben definiert sind und ein S-nitrosylierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XX hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 17 wird zu dem Ester der Formel 19, worin a, p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes, geschütztes Thiol enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel, worin P² wie oben definiert ist, umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Ester sind die Umsetzung des Hydroxyls mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der das geschützte Thiol enthaltenden Säure. Bevorzugte Schutzgruppen für die Thioleinheit sind ein Thioester wie ein Thioacetat oder Thiobenzoat, ein Disulfid, ein Thiocarbamat wie ein N-Methoxymethylthiocarbamat oder ein Thioether wie ein Paramethoxybenzylthioether, ein Tetrahydropyranylthioether oder ein S-Triphenylmethylthioether. Die Entschützung der Thioleinheit (Zink in verdünnter wässeriger Säure, Triphenylphosphin in Wasser und Natriumborhydrid sind bevorzugte Verfahren zur Reduzierung der Disulfidgruppen, während typischerweise eine wässerige Base zur Hydrolyse der Thioester und N-Methoxymethylthiocarbamate genutzt wird, und Quecksilbertrifluoracetat, Silbernitrat oder starke Säuren wie Trifluoressig- oder Salzsäure und Wärme zur Entfernung einer Paramethoxybenzylthioether-, einer Tetrahydropyranylthioether- oder einer S-Triphenylmethylthioethergruppe verwendet werden), gefolgt von der Umsetzung eines geeigneten Nitrosylierungsmittels wie Thionylchloridnitrit, Thionyldinitrit, einem Niederalkylnitrit wie tert-Butylnitrit oder Nitrosiumtetra fluorborat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF, DMF oder Acetonitril mit einer oder ohne eine Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindung der Formel VIIIB. Alternativ ergibt die Behandlung der Verbindung 17 mit einer stöchiometrischen Menge Natriumnitrit in wässeriger Säure die Verbindung der Formel VIIIB.
Schema XX
Die Nitroverbindungen der Formel (VIII), worin R_e, R_f, R_i, R'_i, a und p wie oben definiert sind und ein O-nitrosierter Ester die D-Gruppe wie oben definiert darstellt, können gemäß Schema XXI hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe des Phenols der Formel 15 wird zu dem Ester der Formel VIIIC, worin a, p, R_e und R_f wie oben definiert sind, durch die Reaktion mit einem ein geeignetes Nitrat enthaltenden aktivierten Acylierungsmittel umgewandelt. Bevorzugte Verfahren zur Bildung der Amide sind die Umsetzung des Amins mit dem zuvor gebildeten Säurechlorid oder symmetrischen Anhydrid der das Nitrat enthaltenden Säure zum Erhalt der Verbindung der Formel VIIIC.
Schema XXI
Wie oben erwähnt liefert ein anderer Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines α-adrenergen Rezeptorantagonisten (α-Antagonisten), der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- oder NO₂-Einheit substituiert sein kann, und eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid als eine geladene Spezies, d. h. Nitrosonium (NO⁺) oder Nitroxyl (NO^–), oder als die neutrale Spezies, Stickstoffmonoxid (NO∙), abgibt, überträgt oder freisetzt, umfaßt.
Die Verbindungen, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, umfassen die genannten und/oder nachstehend exemplarisch dargestellten.
Stickstoffmonoxid kann in drei Formen existieren: NO^– (Nitroxyl), NO∙ (Stickstoffmonoxid) und NO⁺ (Nitrosonium). NO∙ ist eine hoch reaktive kurzlebige Spezies, die für Zellen potentiell toxisch ist. Das ist kritisch, da die pharmakologische Wirksamkeit von NO von der Form, in der es verabreicht wird, abhängt. Im Gegensatz zu NO∙ reagieren Nitrosonium und Nitroxyl nicht mit O₂ oder O₂∙-Spezies und sind auch gegen die Zersetzung in Gegenwart von Redoxmetallen resistent. Demzufolge führt die Verabreichung von NO-Äquivalenten nicht zur Erzeugung toxischer Nebenprodukte oder der Eliminierung der aktiven NO-Einheit.
Verbindungen, die zur Verwendung in der Erfindung in Betracht gezogen werden, sind Stickstoffmonoxid und Verbindungen, die Stickstoffmonoxid freisetzen, oder Stickstoffmonoxid anderweitig direkt oder indirekt an seine Wirkungsstelle, wie an eine Zellmembran in vivo abgeben oder übertragen. Wie hierin verwendet umfaßt der Ausdruck „Stickstoffmonoxid" ungeladene Stickstoffmonoxid-(NO∙) und geladene Stickstoffmonoxidspezies, insbesondere das Nitrosoniumion (NO⁺) und das Nitroxylion (NO^–). Die reaktive Form von Stickstoffmonoxid kann durch gasförmiges Stickstoffmonoxid bereitgestellt werden. Die Stickstoffmono xid freisetzenden, abgebenden oder übertragenden Verbindungen mit der Struktur F-NO, worin F eine Stickstoffmonoxid freisetzende, abgebende oder übertragende Einheit ist, umfassen irgendwelche und alle die Verbindungen, die Stickstoffmonoxid in einer für seinen vorgesehen Zweck aktiven Form an seine vorgesehene Wirkungsstelle liefern. Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „NO-Addukte" irgendwelche der Stickstoffmonoxid freisetzenden, abgebenden oder übertragenden Verbindungen, einschließlich zum Beispiel S-Nitrosothiole, S-Nitrothiole, O-Nitrosoalkohole, O-Nitroalkohole, Sydnonimine, 2-Hydroxy-2-nitrosohydrazine (NONOate), (E)-Alkyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamine oder -amide, Nitrosoamine sowie Substrate für die endogenen Enzymen, die Stickstoffmonoxid synthetisieren. Es wird in Betracht gezogen, daß einige oder alle dieser „NO-Addukte" an einer Vielzahl natürlich anfälliger oder künstlich bereitgestellter Bindungsstellen für Stickstoffmonoxid oder Derivate, die NO abgeben oder freisetzen, mono- oder poly-nitrosyliert oder -nitrosiert sein können.
Eine Gruppe solcher NO-Addukte sind die S-Nitrosothiole, die Verbindungen sind, die mindestens eine -S-NO-Gruppe umfassen. Solche Verbindungen umfassen S-Nitroso-polypeptide (der Ausdruck "Polypeptid" umfaßt Proteine und auch Polyaminosäuren, die keine festgelegte biologische Funktion besitzen und Derivate davon); S-nitrosylierte Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und deren Stereoisomere und racemische Gemische und Derivate davon); S-nitrosylierte Zucker, S-nitrosylierte modifizierte und nicht modifizierte Oligonucleotide (bevorzugt aus mindestens 5, und stärker bevorzugt 5–200, Nucleotiden) und S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe, wo der Kohlenwasserstoff ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann; S-nitrosylierte Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen neben der S-Nitrosogruppe; und heterocyclische Verbindungen. S-Nitrosothiole und die Verfahren zur ihrer Herstellung sind in US-Patent Nr. 5,380,758; Oae et. al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165–198 (1983); Loscalzo et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 249(3): 726–729 (1989) und Kowaluk et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256: 1256–1264 (1990), die alle hierin durch Verweis aufgenommen sind, beschrieben.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform dieses Aspektes bezieht sich auf 5-Nitroso-aminosäuren, wo die Nitrosogruppe mit einer Schwefelgruppe einer Schwefel-enthaltenden Aminosäure oder einem Derivat davon verknüpft ist. Solche Verbindungen umfassen beispielsweise die folgenden: S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitroso-captopril, S-Nitroso-homocystein, S-Nitroso-cystein und S-Nitroso-glutathion.
Geeignete S-nitrosylierte Proteine umfassen Thiol-enthaltende Proteine (wo die NO-Gruppe an eine oder mehrere Schwefelgruppen an einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat davon angelagert ist) aus verschiedenen funktionalen Klassen, einschließlich Enzymen, wie der Gewebe-ähnliche Plasminogenaktivator (TPA) und Cathepsin B; Transportproteine, wie Lipoproteine, Hämoproteine, wie Hämoglobin und Serumalbumin; und biologische Schutzproteine, wie die Immunoglobuline und die Zytokine. Solche nitrosylierten Proteine werden in der PCT-Veröffentlichung Anmeldenr. WO 93/09806, veröffentlicht am 27. Mai 1993, beschrieben. Beispiele umfassen polynitrosyliertes Albumin, wo mehrere Thiol- oder andere nucleophile Zentren in dem Protein modifiziert sind.
Weitere Beispiele geeigneter S-Nitrosothiole umfassen die mit den folgenden Strukturen:

(i) CH₃[C(R_e)(R_f)]_xSNO, worin x 2 bis 20 gleicht und R_e und R_f wie oben definiert sind;
(ii) HS[C(R_e)(R_f)]_xSNO, worin x 2 bis 20 gleicht und R_e und R_f wie oben definiert sind;
(iii) ONS[C(R_e)(R_f)]_xB und
(iv) H₂N-(CO₂H)-(CH₂)_x-C(O)NH-C(CH₂SNO)-C(O)NH-CH₂-CO₂H, worin x 2 bis 20 gleicht und R_e und R_f wie oben definiert sind; und B aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fluor, C₁-C₆-Alkoxy, Cyano, Carboxamido, Cycloalkyl, Arylalkoxy, Alkylsulfinyl, Arylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, Amino, Hydroxyl, Carboxyl, Wasserstoff, Nitro und Aryl.

Nitrosothiole können durch verschiedene Syntheseverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen wird zunächst der Thiolpräkursor hergestellt, dann durch Nitrosierung der Thiolgruppe mit NaNO₂ unter sauren Bedingungen (pH etwa 2,5) in das S-Nitrosothiolderivat umgewandelt, um so das S-Nitrosoderivat zu erhalten. Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Schwefel-, Essig- und Salzsäuren. Alternativ kann der Präkursor Thiol durch die Behandlung mit einem Alkylnitrit wie tert-Butylnitrit nitrosyliert werden.
Eine andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die, in denen die Verbindungen Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen und aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, die mindestens eine ON-N- oder ON-C-Gruppe umfassen, ausgewählt sind. Die Verbindung, die mindestens eine ON-N- oder ON-C-Gruppe umfaßt, wird bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus ON-N- oder ON-C-Polypeptiden (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine und auch Polyaminosäuren, die keine festgelegte biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); ON-N- oder ON-C-Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und deren Stereoisomere und racemische Gemische); ON-N- oder ON-C-Zucker; modifizierte und nicht-modifizierte ON-N- oder ON-C-Oligonucleotide (bevorzugt aus mindestens 5, und stärker bevorzugt 5–200 Nucleotiden); ON-O-, ON-N- oder ON-C-Kohlenwasserstoffe, die verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe sein können; ON-N- oder ON-C-Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen zusätzlich zu der ON-N- oder ON-C-Gruppe und heterocyclische ON-N- oder ON-C-Verbindungen.
Eine andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die Nitrite, die eine -O-NO-Gruppe aufweisen, worin die organische Matrize, an die die Nitritgruppe gebunden ist, ein Protein, ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Kohlenhydrat, verzweigtes oder unverzweigtes und gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Verbindung ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist die nitrosylierte Form von Isosorbid. Verbindungen in dieser Gruppe bilden S-Nitrosothiolzwischenprodukte in vivo im Empfänger-Menschen oder einem anderen zu behandelnden Lebewesen und können daher irgendeinen strukturell analogen Präkursor R-O-NO der oben beschriebenen S-Nitrosothiole umfassen.
Eine andere Gruppe solcher Addukte sind Nitrate, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, und sind aus Gruppe ausgewählt, bestehend aus Verbindungen, die mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe umfassen. Von diesen sind die, die aus der Gruppe, bestehend aus O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Polypeptiden; O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Aminosäuren; O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Zuckern; modifizierten und nicht-modifizierten O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Oligonucleotiden; O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Kohlenwasserstoffen, die verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe sein können; O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Kohlenwasserstoffen mit einer oder mehreren Substituentengruppen neben der O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe und heterocyclischen O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Verbindungen, ausgewählt sind, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele sind Isosorbiddinitrat und Isosorbidmononitrat.
Eine andere Gruppe solcher NO-Addukte sind die Nitrosometallverbindungen, die die Struktur (R)_v-A-M-(NO)_v haben. R umfaßt Polypeptide (der Ausdruck „Polypeptid" umfaßt Proteine und auch Polyaminosäuren, die keine festgelegte biologische Funktion besitzen, und Derivate davon); Aminosäuren (einschließlich natürliche und synthetische Aminosäuren und deren Stereoisomere und racemische Gemische und Derivate davon); Zucker; modifizierte und nicht-modifizierte Oligonucleotide (bevorzugt aus mindestens 5, und stärker bevorzugt 5–200 Nucleotiden) und einen Kohlenwasserstoff, wobei der Kohlenwasserstoff ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann; Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen neben der A-Nitrosogruppe und heterocyclische Verbindungen. A ist S, O oder N. n und x sind jeweils ganze Zahlen, die unabhängig voneinander aus 1, 2 und 3 ausgewählt sind, und M ist ein Metall, bevorzugt ein Übergangsmetall. Bevorzugte Metalle umfassen Eisen, Kupfer, Mangan, Kobalt, Selen und Luthidium. In Betracht gezogen werden auch N-nitrosylierte Metallzentren wie Nitroprussid.
Eine andere Gruppe solcher Addukte sind N-Oxo-N-nitrosoamine, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, und eine R₁R₂-N(O-M⁺)-NO-Gruppe aufweisen, worin R₁ und R₂ Polypeptide, Aminosäuren, Zucker, modifizierte und nicht-modifizierte Oligonucleotide, Kohlenwasserstoffe, wobei der Kohlenwasserstoff ein verzweigter oder unverzweigter und gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann; Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Substituentengruppen und heterocyclische Verbindungen umfassen. M⁺ ist ein Metallkation wie beispielsweise ein Metallkation der Gruppe I.
Eine andere Gruppe solcher Addukte sind Thionitrate, die Stickstoffmonoxid abgeben, übertragen oder freisetzen, und die Struktur R₁₀-S-NO₂ haben, worin R₁₀ wie oben für die N-Oxo-N-nitrosoamine beschrieben ist.
Mittel, die die endogene NO-Synthese stimulieren, wie L-Arginin, das Substrat für die Stickstoffmonoxidsynthase, sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung auch geeignet.
Bei der Verabreichung in vivo kann Stickstoffmonoxid in Kombination mit pharmazeutischen Trägern und in den hierin beschriebenen Dosierungen verabreicht werden.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung männlicher Impotenz bei einem Individuum, das dieser bedarf, durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die einen nitrosierten oder nitrosylierten α-Antagonisten der Erfindung umfaßt, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an ein Individuum bereit.
In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung männlicher Impotenz bei einem Individuumn, das dieser bedarf umfassend das Behandeln männlicher Impotenz bei einem Individuum durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, umfassend einen α-adrenergen Rezeptorantagonisten (α-Antagonisten), der gegebenenfalls mit mindestens einer NO- oder NO₂-Einheit substituiert sein kann, und eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an das Individuum.
Die tägliche Gesamtdosis, die einem Wirt in Einzel- oder geteilten Dosen verabreicht wird, kann bei Mengen von beispielsweise etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht täglich und üblicher etwa 3 bis 30 mg/kg liegen. Einheitsdosierzusammensetzungen können zum Erhalt der täglichen Dosis Teilmengen davon enthalten.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Erzeugung einer Einzeldosierform kombiniert wird, wird in Abhängigkeit des behandelten Wirts und dem jeweiligen Verabreichungsmodus variieren.
Das Dosierregime zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Art, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts, der Ernährung und des medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg, der pharmakologischen Betrachtungen wie Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik- und Toxikologieprofile der jeweils eingesetzten Verbindung, ob ein Arzneimittelabgabesystem genutzt wurde und ob die Verbindung als ein Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird, ausgewählt. Daher kann das tatsächlich eingesetzte Dosierregime stark variieren und sich somit von dem oben angegebenen bevorzugten Dosierregime unterscheiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral oder topisch in Einheitsdosierformulierungen, die herkömmliche, nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, wie beschrieben verabreicht werden. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung der transdermalen Verabreichung durch transdermale Pflaster oder Iontophoresevorrichtungen umfassen. Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck parenteral subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken.
Injizierbare Präparate wie zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen können gemäß der bekannten Technik unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Überdies werden herkömmlicherweise sterile, fette Öle als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann irgendein mildes fettes Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Überdies finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Stoffe.
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und Gele umfassen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke gemischt werden. Solche Dosierformen können wie in der normalen Praxis auch andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, z. B. Schmiermittel, Magnesium stearat. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können außerdem mit Schutzhüllen hergestellt werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere umfassen, die üblicherweise in der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel und Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
Während die Verbindungen der Erfindung als das alleinige aktive pharmazeutische Mittel verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, die bekanntermaßen wirksam gegen den speziellen Krankheitszustand, der behandelt werden soll, sind, verwendet werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können als ein Gemisch aus einem α-Antagonisten und einem Stickstoffmonoxiddonator verabreicht werden, sie können auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet werden, die bekanntermaßen wirksam gegen den speziellen Krankheitszustand, der behandelt werden soll, sind.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Packung oder Kit, umfassend einen oder mehrere Behälter, der/die mit einem oder mehreren Inhaltsstoffen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung gefüllt ist/sind. Mit einem solchen Behälter(n) kann eine Notiz in der von einer Regierungsbehörde, die die Herstellung, Verwendung und den Verkauf von Pharmazeutika oder biologischen Produkten regelt, vorgeschriebenen Form verbunden sein, wobei diese Notiz die Genehmigung der Behörde zur Herstellung, Verwendung oder den Verkauf zur menschlichen Verabreichung widerspiegelt.
Beispiel 1
N-(N-L-g-Glutamyl-S-nitroso-L-cysteinyl)glycin
N-(N-L-g-Glutamyl-L-cysteinyl)glycin (100 g, 0,325 mol) wurde in desoxidiertem Wasser (200 ml) und 2N HCl (162 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt. Unter schnellem Rühren wurde eine Lösung aus Natriumnitrit (24,4 g, 0,35 mol) in Wasser (40 ml) zugegeben. Das Rühren unter Kühlung des Reaktions gemisches wurde für ungefähr l Stunde fortgesetzt, wonach der gebildete rosafarbene Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Der Filterkuchen wurde in gekühltem 40% Aceton-Wasser (600 ml) erneut suspendiert und durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit Aceton (2 × 200 ml) und Ether (100 ml) gewaschen und dann unter Hochvakuum bei Raumtemperatur im Dunkeln getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein rosafarbenes Pulver erhalten wurde. ¹H NMR (D₂O): 1,98 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,53 (m, 1H).
Beispiel 2
2-Acyl-17α(3-methyl-3-nitrosothiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethyesterhydrochloridsalz
2a. 3-Methy-3(2-tetrahydrodyranyl)thiobuttersäure
3-Methyl-3-thiobuttersäure (4,2 g, 31 mmol), Dihydropyran (2,8 ml, 31 mmol) und 200 μl 4N HCl/Et₂O wurden bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum (2 mmHg) eingedampft, wodurch 6,6 g (30 mmol) Material erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): 4,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,49–3,56 (Mult., 1H), 2,73 (dd, J = 1,2 und 13,7 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,84–1,89 (Mult., 2H), 1,55–1,69 (Mult., 4H), 1,51 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
2b. 3,3'-Dimethyl-3,3'-(2-ditetrahydropyranyl)thiobuttersäureanhydrid
Das Produkt aus Beispiel 2a (1,1 g, 5 mmol) und Triethylamin (710 μl, 5 mmol) wurden in Ethylacetat (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triphosgen (250 mg, 0,85 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und die Reaktion wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur unter fortdauerndem Rühren für 30 Minuten erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch 1,0 g (5 mmol) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃): 5,03–5,06 (Mult., 2H), 4,04–4,08 (Mult., 2H), 3,46–3,51 (Mult., 2H), 2,89 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 1,79–1,88 (Mult., 4H), 1,51–1,67 (Mult., 8H), 1,54 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
2c. 17α(3-Methyl-3-tetrahydropyranylthiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung aus Yohimbin (1,6 g, 4,5 mmol) in Pyridin (6 ml) wurden das Produkt aus Beispiel 2b (2,5 g, 6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (730 mg, 6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Tage gerührt. Acetonitril (50 ml) wurde zu der Reaktion zugegeben, und dann wurden alle flüchtigen Komponenten im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit einer 10%igen Lösung aus wässerigem Natriumcarbonat gewaschen. Die wässerige Waschflüssigkeit wurde dann einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H₂O, Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Behandlung der Lösung mit Aktivkohle, gefolgt von Filtrierung und Konzentration des Filtrates im Vakuum ergaben 2,8 g eines dunklen Sirups.
Die Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat, enthaltend 1 Vol-% Triethylamin, ergab 670 mg (20%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): 7,76 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,0 und 7,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd; J = 1,3, 7,1 und 7,1 Hz; 1H), 7,07 (ddd; J = 1,1, 7,2 und 7,2 Hz; 1H), 5,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07–5,11 (Mult., 1H), 4,06–4,11 (Mult., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47–3,55 (Mult., 1H), 3,39 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,02–3,12 (Mult., 2H), 2,97 (dd, J = 4,5 und 12,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,71 (Mult., 1H), 2,69 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61–2,65 (Mult., 1H), 2,39 (dd, J = 2,6 und 11,6 Hz, 1H), 2,23–2,33 (Mult., 2H), 1,71–2,07 (Mult., 5H), 1,58–1,69 (Mult., 8H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), Anal ber. für (C₃₁H₄₂N₂O₅S-½H₂O): C, 66,05; H, 7,69; N, 4,97; S, 5,69, gefunden C, 65,74; H, 7,33; N, 4,88; S, 5,57.
2d. 2-Acyl-17α(3-methyl-3-thiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester
Das Produkt aus Beispiel 2c (620 mg, 1,1 mmol) wurde unter Rückfluß in einem Gemisch aus Essigsäure (5 ml) und Acetylchlorid (5 ml) für 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum (2 mmHg) eingedampft. Der Rest wurde zwischen 5%igem wässerigem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Waschflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde auf Kieselgel unter Elution mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat, enthaltend 1 Vol-% Triethylamin, chromatographiert, wodurch 210 mg (34%) 2-Acyl-17α(3-methyl-3-thioacetylbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
Dieses Diacetat (180 mg, 0,32 mmol) wurde in Essigsäure (4 ml) gelöst, wozu Quecksilber(II)-trifluoracetat (190 mg, 0,45 mmol) gegeben wurde, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum eingedampft, was einen Gummi hinterließ, der mit 1N HCl (6 ml) verrieben wurde, wodurch ein gelbes Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde zwischen Ethylacetat und 10%igem wässerigem Ammoniumhydroxid geteilt. Die organische Phase wurde durch Celite filtriert, um den vorliegenden grauen Feststoff zu entfernen, und dann wurde das Filtrat mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab einen Feststoff, der auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten aus 1 : 1 Hexan/Ethylacetat, enthaltend 1 Vol.-% Triethylamin, zu Ethylacetat, enthaltend 1 Vol.-% Triethylamin, chromatographiert wurde, wodurch 60 mg (37%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃,): 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,23–7,29 (Mult., 2H), 5,46 (s, 1H), 4,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11 – 3,15 (Mult., 1H), 3,00 (dd, J = 3,5 und 12,4 Hz, 1H), 2,64–2,84 (Mult., 10H), 2,31 (dd, J = 2,6 und 11,7 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,04–2,08 (Mult., 2H), 1,41–1,62 (Mult., 11H). ¹³C-NMR (CDCl₃): 171,6, 170,7, 169,5, 137,3, 136,4, 129,6, 124,1, 122,9, 118,3, 117,2, 114,6, 70,0, 61,0, 59,8, 51,9, 51,8, 50,9, 47,7, 45,6, 37,8, 37,6, 36,22, 36,2, 33,2, 29,9, 27,1, 23,8, 22,3.
2e. 2-Acyl-17α(3-methyl-3-nitrosothiolbutoxy)yohimban-16α-carbonsäuremethylesterhydrochloridsalz
Zu einer Aufschlämmung der Verbindung aus Beispiel 2d (40 mg, 0,078 mmol) in 1 : 1 Methanol/1N HCl (4 ml) mit Dimethylformamid (400 μl) wurde eine Lösung aus Natriumnitrit (11 mg, 0,16 mmol) in H₂O (200 μl) zugegeben. Das weiße Pulver wurde grün, als die Aufschlämmung bei Raumtemperatur für 25 Minuten gerührt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurden Dimethylformamid (600 μl) und weiteres wässeriges Natriumnitrit (11 mg in 200 μl H₂O) zugegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CHCl₃ und H₂O unter Zugabe von 10%igem wässerigem Ammoniumhydroxid zu der wässerigen Phase, bis es gemäß pH-Papier basisch war, geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit CHCl₃ extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde in Ether gelöst. Das Produkt wurde mit etherischer HCl ausgefällt, wodurch 19 mg der Titelverbindung als ein grüner Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃: 7,81 (dd, J = 1,7 und 6,8 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,23–7,29 (Mult., 2H), 5,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,36 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 4,9 und 11,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 3,7 und 12,3 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,63–2,82 (Mult., 3H), 2,31 (dd, J = 2,6 und 11,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,0–2,0 (Mult., 9H).
Beispiel 3
2-{[β-(4-(S-Nitroso-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonesterhydrochlorid
3a. 2-{[β-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]t-butoxycarbonylaminomethyl}-1-tetralon
2-{[β-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralon (3,39 g, 11,5 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Di-tert-butyldicarbonat (2,50 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) gereinigt, wodurch 2,32 g (51%) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,61–1,89 (m, 1H), 2,15–2,29 (m, 1H), 2,50–2,85 (m, 4H), 2,90–3,08 (m, 2H), 3,29–3,45 (m, 3H), 3,49–3,64 (m, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,19–7,32 (m, 2H), 7,39–7,50 (m, 1H), 8,01 (d, 1H).
3b. 2-{[β-(4-(3-Tetrahydropyranylthio-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonester
Das Produkt aus Beispiel 3a (0,300 g, 0,76 mmol) wurde in Pyridin (0,5 ml) gelöst, und eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2b (0,397 g, 0,95 mmol) in Pyridin (0,5 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (4 : 1) gereinigt, wodurch 0,332 g (73%) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,56 (d, 6H), 1,52–1,78 (m, 6H), 1,66–1,97 (m, 1H), 2,16–2,31 (m, 1H), 2,73–3,06 (dd, überlappend mit Multiplett, 7H), 3,33–3,67 (m, 5H), 4,05–4,17 (m, 1H), 5,09–5,17 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13–7,36 (m, 4H), 7,47 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
3c. 2-{[β-(4-(3-Mercapto-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]-t-butoxycarbonyl-aminomethyl}-1-tetralonester
Das Produkt aus Beispiel 3b (0,192 g, 0,32 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und eine Lösung aus Silbernitrat (0,117 g, 0,69 mmol) in Wasser (0,4 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Aceton/Wasser (1 : 10) suspendiert, und 1N HCl (1 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag filtriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,085 g (51%) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,58 (d, 6H), 1,73–1,96 (m, 1H), 2,17–2,31 (m, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,64–2,93 (m, 5H), 2,94–3,07 (m, 2H), 3,45 (t, 3H), 3,58–3,67 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,15–7,36 (m, 4H), 7,47 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
3d. 2-{[β-(4-(3-Mercapto-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethy}-1-tetralonester
Das Produkt aus Beispiel 3c (0,149 g, 0,29 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und der pH wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Fraktion wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,098 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 1,59 (s, 6H), 1,84–2,03 (m, 1H), 2,15–2,26 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,82–3,16 (m, 11H), 7,06 (d, 2H), 7,18–7,35 (m, 4H), 7,49 (t, 1H), 8,00 (1H).
3e. 2-{[β-4-(3-S-Nitroso-3-methyl-buttersäure)phenyl)ethyl]aminomethyl}-1-tetralonesterhydrochlorid
Das Produkt aus Beispiel 3d (0,081 g, 0,20 mmol) wurde in Methanol (4 ml) gelöst, und 1N HCl wurde zugegeben. Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,045 g, 0,65 mmol) in Wasser (0,25 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde weiteres Natriumnitrit (0,045 g, 0,65 mmol) in Wasser (0,25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 weitere Minuten gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch 0,072 g (81%) der Titelverbindung als ein grüner Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 1,72–1,93 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 2,18–2,30 (m, 1H), 2,84–3,11 (m, 1H), 3,14–3,33 (m, 6H), 3,36–3,57 (m, 4H), 7,03 (d, 2H), 7,18–7,42 (m, 4H), 5,53 (t, 1H), 7,94 (d, 1H).
Beispiel 4
4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure]ester
4a. 3-Methyl-3-(2,4,6-trimethoxyphenylmethylthio)buttersäure
Zu einer Lösung aus 3-Mercapto-3-methylbuttersäure (B. J. Sweetman et al. J. Med. Chem., 14, 868 (1971)) (4,6 g, 34 mmol) in Methylenchlorid (250 ml), unter Stickstoff und über Eis/Salz auf 5°C (Innentemperatur) gekühlt, wurde Trifluoressigsäure (82 g, 0,72 mol) zugegeben. Während der Zugabe wurde kein signifikanter Temperaturanstieg festgestellt. Zu dieser Lösung wurde dann tropfenweise eine Lösung aus 2,4,6-Trimethoxybenzylalkohol (M. C. Munson et al. J. Org. Chem., 57, 3013 (1992)) (6,45 g, 32 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5°C anstieg. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch für weitere 5 Minuten bei 5°C gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum (Toluol oder Ethylacetat kann verwendet werden, um die Entfernung des flüchtigen Materials zu unterstützen) eingedampft. Der Rest wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das flüchtige Material im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Diethylether/Hexan umkristallisiert. Das Produkt wurde als ein weißer Feststoff in 70%iger Ausbeute (7 g) isoliert. Smp. 103–105°C.
¹H NMR (CDCl₃): 6,12 (s, 2H), 3,80–3,85 (m, 11H), 2,74 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), ¹³C NMR (CDCl₃) 173,9, 160,6, 158,6, 105,6, 90,5, 55,7, 55,3, 45,9, 43,6, 28,4, 21,0.
4b. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-pinerazineethyoxy-[3-(2,4,6-trimethyoxybenzylthio)-3-methyl-buttersäure]ester
Unter Stickstoffatmosphäre wurde 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethanol (0,130 g, 0,35 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (0,017 g, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Pro dukt aus Beispiel 4a (0,211 g, 0,69 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,132 g, 0,69 mmol). Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) bis (2 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,133 g, 56%ige Ausbeute) erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 1,49–1,53 (d, 6H, J = 2,42 Hz), 2,70–2,84 (m, 8H), 2,98–3,09 (m, 4H), 3,75–3,85 (m, 11H), 3,86 (s, 3H), 4,31–4,36 (m, 2H), 5,43–5,52 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,81–6,86 (m, 2H), 6,90–6,93 (m, 2H), 6,97–7,01 (m, 1H), 7,33–7,7 (m, 4H), 7,77–7,82 (m, 1H), 8,23–8,27 (m, 1H).
4c. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-mercapto-3-methyl-buttersäure]ester
Das Produkt aus Beispiel 4b (0,128 g, 0,186 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,50 ml) gelöst, und dann wurden Anisol (0,13 ml, 1,20 mmol), Phenol (0,013 g, 0,14 mmol), Wasser (0,13 ml) und Trifluoressigsäure (0,80 ml, 10,4 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Toluol (2 ml) zugegeben, und die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,055 g, 60%ige Ausbeute) als ein Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) 1,49–1,53 (d, 6H, J = 2,42 Hz), 2,59 (s, 1H), 2,69–2,86 (m, 8H), 3,01–3,09 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,26–4,39 (m, 2H), 5,53–5,63 (m, 1H), 6,81–6,88 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,90–6,95 (m, 2H), 6,98–7,04 (m, 1H), 7,34–7,40 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,43–7,78 (m, 3H), 7,79–7,82 (m, 1H) 8,23–8,26 (m, 1H).
4d. 4-(2-Methoxyphenyl)-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperazinethyoxy-[3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure]ester
Das Produkt aus Beispiel 4c (0,048 g, 0,097 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 1N Salzsäurelösung (1,5 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung aus Natriumnitrit (0,040 g, 0,058 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,045 g, 82%ige Ausbeute) als ein grüner Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2,00 (s, 6H), 3,38–3,50 (m, 13H), 3,88 (s, 3H), 4,31–4,40 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,79–6,95 (m, 5H), 7,33–7,70 (m, 4H), 7,79–7,82 (m, 1H), 8,09–8,12 (m, 1H).
Beispiel 5
2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
5a. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-(2,4,6-trimethoxybenzylthio)-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-amino-6,7-dimethoxychinazolin (0,200 g, 0,52 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und 4-Dimethylaminopyridin (0,025 g, 0,21 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Produkt aus Beispiel 4a (0,319 g, 1,04 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,199 g, 1,04 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei 50°C 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3 : 1) bis (1 : 5) gereinigt, wodurch 0,072 g (20%ige Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,52 (s, 6H), 2,88 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,96 (s, 1H), 3,56 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,90–4,01 (m, 16H), 6,48–6,52 (dd, 1H, J = 1,69 und 3,32 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,01–7,05 (d, 1H, J = 3,45 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,50–7,53 (m, 1H).
5b. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-mecapto-3-methyl-butersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
Das Produkt aus Beispiel 5a (0,160 g, 0,24 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,67 ml) gelöst, und dann wurden Anisol (0,16 ml, 1,47 mmol), Phenol (0,007 g, 0,047 mmol), Wasser (0,16 ml) und Trifluoressigsäure (0,67 ml, 8,63 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (30 : 1) bis (15 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,043 g, 36%ige Ausbeute) als ein Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 2,45 (s, 1H), 3,00 (s, 2H), 3,87–3,94 (d, 6H, J = 6,28 Hz), 3,92–4,06 (m, 8H), 6,53–6,57 (dd, 1H, J = 1,68 und 3,41 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,15–7,18 (d, 1H, J = 3,48 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,54–7,59 (m, 1H).
5c. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-[4-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)]-6,7-dimethoxychinazolinamid
Das Produkt aus Beispiel 5b (0,036 g, 0,080 mmol) wurde in Methanol gelöst, und 1N Salzsäurelösung (1 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung aus Natriumnitrit (0,067 g, 0,97 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 40 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,023 g, 55%ige Ausbeute) als ein grüner Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 2,12 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,85–3,99 (m, 14H), 6,51–6,55 (dd, 1H, J = 1,74 und 3,45 Hz), 6,79–6,98 (m, 2H), 7,06–7,09 (d, 1H, J = 3,23 Hz). 7,54–7,58 (m, 1H).
Beispiel 6
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
6a. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenolacetatester (1,00 g, 3,20 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und Natriumhydroxid (0,317 g, 7,92 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, mit Ethylether (10 ml) verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (0,71 g, 93%ige Ausbeute) als ein weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 1,10–1,13 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,80–2,85 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,19–3,26 (m, 1H), 4,02–4,07 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,57–6,59 (d, 2H, J = 3,72 Hz).
6b. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-[3-(2,4,6-trimethoxybenzylthio)]-3-methyl-buttersäure)ester
Unter Stickstoffatmosphäre wurde das Produkt aus Beispiel 6a (0,270 g, 1,14 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (0,028 g, 0,23 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Produkt aus Beispiel 4a (0,418 g, 1,36 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,260 g, 1,36 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei 55°C für 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt, wodurch 0,232 g (39%ige Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,14–1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,59 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,72–2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,93–2,96 (m, 2H), 3,23–3,28 (m, 1H), 3,74–4,02 (m, 11H), 4,03–4,07 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 6,11 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
6c. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-mercapto-3-methyl-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 6b (0,220 g, 0,42 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,30 ml) gelöst, und Anisol (0,22 ml, 2,02 mmol), Phenol (0,022 g, 0,23 mmol), Wasser (0,22 ml) und Trifluoressigsäure (1,0 ml, 13,0 mmol) wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,095 g, 64%ige Ausbeute) erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃ 300 MHz) δ: 1,14–1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,58 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 2,87–2,94 (m, 8H), 3,14–3,20 (m, 1H), 3,50–3,53 (m, 2H), 4,31–4,34 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,84 (s, 1H).
6d. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 6c (0,035 g, 0,10 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und 1N Salzsäurelösung (1 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung aus Natriumnitrit (0,014 g, 0,20 mmol) in Wasser (0,7 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten bei 0°C wurde weiteres Natriumnitrit (0,032 g, 0,46 mmol) in Wasser (0,7 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt (0,028 g, 67%ige Ausbeute) als ein grüner Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,13–1,17 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,08–2,11 (m, 9H), 2,95 (s, 6H), 3,13–3,20 (m, 1H), 3,45–3,51 (m, 4H), 4,43–4,46 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,70 (s, 1H) 6,76 (s, 1H).
Beispiel 7
3-[[4,5-Dihydro-1-(3-S-nitroso-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methyl-phenyl)amino]phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
7a. 3-Mercapto-3-methyl-butylacetat
3-Mercapto-3-methylbutanol (Sweetman et al. J. Med. Chem. 14, 868 (1971) (5 g, 42 mmol) und Pyridin (3,6 ml, 43 mmol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und auf -78°C abgekühlt. Acetylchlorid (3,1 ml, 43 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für 30 min kalt gehalten und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Rühren wurde für 1,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 6,6 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H).
7b. 3-Tetrahydropyranylthio-3-methylbutylacetat
Das Produkt von Beispiel 7a (6,6 g, 41 mmol), Dihydropyran (4 ml, 44 mmol) und 4 N HCl/Et₂O (1 ml) wurden bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,97 (dd, J = 3,4 und 6,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04–4,09 (Mult., 1H), 3,46–3,52 (Mult., 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42–1,88 (Mult., 6H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
7c. 3-Tetrahydropyranylthio-3-methylbutanol
Das Produkt von Beispiel 7b (800 mg, 3,3 mmol) und Natriumbicarbonat (1,4 g, 16 mmol) wurden in Methanol (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (30 ml) verdünnt, um die Salze auszufällen, und durch Celite filtriert. Das Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 3 : 1 Hexan/Ethylacetat ergaben 340 mg (51%) der Titelverbindung. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4,92 (dd, J = 3,1 und 7,6 Hz, 1H), 4,05 (ddd; J = 4,0, 4,0, und 11,6 Hz, 1H), 3,81 (ddd; J = 6,3, 6,3 und 12,6 Hz, 1H), 3,78 (ddd; J = 6,3, 6,3 und 12,6 Hz, 1H), 3,49 (ddd; J = 3,8, 7,7 und 11,8 Hz, 1H), 1,79–1,89 (Mult., 4H), 1,60–1,67 (Mult., 4H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), Anal ber. für C₁₀H₂₀O₂S: C; 58,78, H; 9,87, S; 15,69, gefunden C; 58,42, H; 9,73, S; 15,58.
7d. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-tetrahydropyranylthio-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-tetrahydropyranylthio-3-methyl-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 7c (700 mg, 3,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und auf -78°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde 2,5M BuLi (1,38 ml, 3,5 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,93M Phosgen in Toluol (3,6 ml, 7,0 mmol) wurde auf -78°C abgekühlt, und die kalte Lösung aus Lithiumalkoxid wurde schnell über eine Kanüle in die Phosgenlösung eingeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch einen Baumwollstopfen filtriert und konzentriert, wodurch das Chlorformiat als ein Sirup erhalten wurde. Eine Aufschlämmung aus 3-[[4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenolhydrochlorid (500 mg, 1,6 mmol) und Triethylamin (650 μl, 4,7 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf -78°C abgekühlt. Das Chlorformiat wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu der Aufschlämmung zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei -78°C für 30 Minuten gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dann nacheinander mit 0,1N HCl, gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen; gefolgt vom Trocknen über Natriumsulfat. Das Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 2 : 1 Hexan/Ethylacetat ergaben 540 mg (46%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57–6,62 (Mult., 2H), 6,51 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,94–4,99 (Mult., 2H), 4,89 (s, 2H), 4,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03–4,08 (Mult., 2H), 3,79 (s, 4H) 3,46–3,52 (Mult., 2H), 2,32 (s, 3H), 1,51–2,05 (Mult., 16H).
7e. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-thiol-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-thiol-3-methyl-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 7d (400 mg, 0,54 mmol), Mercaptoethanol (760 μl, 10 mmol) und 4 N HCl in Ether (250 μl, 1 mmol) wurden bei Raumtemperatur für 24 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Salzsäure wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde mit Ethanol und Ether verrieben. Das Dekantieren der Lösungsmittel und Unterziehen des Restes einem Hochvakuum über Nacht ergaben 130 mg Feststoff. Der Feststoff wurde auf Kieselgel unter Elution mit 3 : 1 Hexan/Ethylacetat chromatographiert, wodurch 30 mg (10%) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4 und 8,3 Hz, 1H) 6,59 (dd J = 2,1 und 7,9 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 3,80 (s, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,76 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,43 (s, 12H).
7f. 3-[[4,5-Dihydro-1-(3-S-nitroso-3-methylbutyloxy)-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]phenol-(3-S-nitroso-3-methyl-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 7e (18 mg, 0,033 mmol) wurde in Dimethylformamid (200 μl) gelöst, und 4 N HCl in Ether (25 μl, 0,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und tert-Butylnitrit (12 μl, 0,12 mmol) wurde zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch für 20 Minuten bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der erhaltene feste Rest wurde mit Chloroform azeotrop gemacht, wodurch die Titelverbindung als ein Schaum erhalten wurde. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61–6,72 (Mult., 6H), 5,10 (br s, 2H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,00–4,10 (Mult., 2H), 3,89–4,00 (Mult., 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 1,89 (s, 6H).
Beispiel 8
4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(4-O-nitro-3-buttersäure)ester
8a. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-4-brom-buttersäure)ester
4-Brombuttersäure (1 g, 6 mmol) und Triethylamin (836 ml, 6 mmol) wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triphosgen (309 mg, 1,04 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und die Reaktion wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt, dann unter weiterem Rühren für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch ein helles beigefarbenes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Produkt aus Beispiel 6a (395 mg, 1,78 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (10 ml) gelöst und zu dem vorgeformten symmetrischen Anhydrid zugegeben. Scandiumtriflat (20 mg, 0,04 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, wonach weiteres Triethylamin (203 mg, 2 mmol) zugegeben wurde und das Rühren für weitere 4 Stunden fortgesetzt wurde. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen Ethylacetat und Phosphatpuffer (pH 7,1) geteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde auf Kieselgel unter Elution mit 9 : 1 Methylenchlorid/Methanol chromatographiert, wodurch 152 mg (22%) der Titelverbindung als ein helles beigefarbenes Öl erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,84 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 4,7 Hz und 4,7 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 4,7 Hz und 4,7 Hz, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
8b. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(4-iodbuttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 8a (150 mg, 0,39 mmol), Natriumiodid (116 mg, 0,77 mmol) und Aceton (15 ml) wurden bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rest zwischen Methylenchlorid und Phosphatpuffer (pH 7,1) geteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wodurch 131 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden, die unmittelbar in den nächsten Schritt überführt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,82 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 5,4 Hz und 5,4 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 5,4 Hz und 5,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
8c. 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-(O-nitro-buttersäure)ester
Das Produkt aus Beispiel 8b (130 mg, 0,30 mmol) wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst, und Silbernitrat (102 mg, 0,60 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine PTFE-Membran filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel unter Elution mit 9 : 1 Methylenchlorid/Methanol chromatographiert, wodurch 19 mg (17%) der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden, das in einem kleinen Volumen Ethylacetat löslich gemacht wurde und durch die Zugabe von Ether ausfiel. Smp.: 105–107°C MS: (DCI/NH₃): m/z = 369 (M+H)^– ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 4,5 Hz und 4,5 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 4,5 Hz und 4,5 Hz, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (s, 6H) 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 2,19 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Beispiel 9
In-Vivo-Vergleichs-Erektionsreaktionen
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 kg wurden als Tiermodell verwendet.
Die Tiere wurden zuerst mit einer i. m. Injektion von 25 mg/kg Ketamin ruhiggestellt, bevor sie mit einer i. v. Bolusinjektion von 10 mg/kg Profol anästhesiert und mit einer i. v. Infusion bei 0,5 mg/kg/min gehalten wurden. Die Beatmung der Tiere erfolgte mit 1% Halothan plus 0,8 l/min O₂ und 1 l/min N₂O. Ein 22-Gauge-Gefäßkatheter wurde in der Femoralarterie zur Messung des systemischen Blutdrucks plaziert. Es wurde ein Dorsalschnitt am Penis gemacht und der Schwellkörper freigelegt und zur Messung des intrakavernosalen Drucks mit einer 21-Gauge-Butterfly-Nadel kanüliert.
Die Arzneimittel wurden in verschiedenen Konzentrationen intrakavernosal in einem Volumen von 150 μl durch eine 25-Gauge-Nadel verabreicht. Eine 150-μl-Lösung eines Gemischs aus Papaverin (30 mg/kg), Phentolamin (1 mg/kg) und Prostaglandin E1 (10 μg/ml) (pap/phent/PGE1) wurden als eine Standardlösung zum Vergleich mit der Reaktion auf Yohimbin, der Verbindung aus Beispiel 1, der Verbindung aus Beispiel 2 und der Kombination aus Yohimbin und der Verbindung aus Beispiel 1 in den Körper injiziert. Dieses pap/phent/PGE1-Gemisch führt zu einer maximalen Erektions-induzierenden Wirkung.
Wie in 1 gezeigt, induzierte Yohimbin dosisabhängig eine Erektionsreaktion bei dem anästhesierten Kaninchen. Eine 500-μg-Dosis der Verbindung aus Beispiel 1 konnte bezogen auf die Standarddosis von pap/phent/PGE1 fast die maximale Reaktion induzieren. Auch die Kombination aus der submaximalen Dosis von Yohimbin (150 μg) und der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg) induzierte eine maximale Erektionsreaktion. Yohimbin zeigte sowohl bei der submaximalen als auch der maximal wirksamen Dosis eine sehr kurze Wirkungsdauer (2). Die Verbindung aus Beispiel 1 führte zu einer viel längeren Wirkungsdauer. Die Wirkungsdauer wurde durch eine Kombination der Verbindung aus Beispiel 1 und Yohimbin gesteigert, und war länger als die Summe der Dauer jeder dieser Verbindungen allein (2).
3 zeigt, daß die Verbindung aus Beispiel 2 bei einer Dosis von 500 μg genauso stark ist wie die Standarddosis von pap/phent/PGE1. Eine höhere Dosis der Verbindung aus Beispiel 2 (1 mg) ist mindestens genauso wirksam oder wirksamer als die Standarddosis des pap/phent/PGE1-Gemisches. 4 zeigt, daß die Verbindung aus Beispiel 2 den Vorteil hat, daß sie im Vergleich zu Yohimbin länger wirkt. 5 demonstriert, daß eine Dosis (500 μg) der Verbindung aus Beispiel 2, die eine Erektionswirkung herbeiführt, bei einer intrakavernosalen Injektion jedoch keine Wirkung auf den systemischen Blutdruck hat. Eine Standarddosis des Gemisches aus pap/phent/PGE1 erzeugte jedoch eine signifikante Verringerung des systemischen Blutdrucks bei intrakavernosaler Injektion, was darauf schließen läßt, daß die Verbindung aus Beispiel 2 diese Nebenwirkung nicht hat.
1 zeigt die prozentuale maximale Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu der, die durch 150 μl pap/phent/PGE1 (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) in dem anästhesierten Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von 150 μl Yohimbin (150 μg, 500 μg), der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion des intrakavernosalen Druckes bezogen auf die, die durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an.
2 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin (150 μg, 500 μg), der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg) und einer Kombination aus Yohimbin (150 μg) und der Verbindung aus Beispiel 1 (500 μg). Die Ordinate zeigt die verschiedenen verabreichten Arzneimittel an und die Abszisse die Dauer in Minuten.
3 zeigt den prozentualen Höchstwert der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1 (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) bei dem anästhesierten Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von Yohimbin (150 μg, 500 μg und 1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 2 (500 μg, 1 mg). Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel 2 an.
4 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Yohimbin (150 μg, 500 μg und 1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 2 (500 μg und 1 mg) an. Die Ordinate zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Yohimbin und Beispiel 2 an und die Abszisse ist die Dauer in Minuten.
5 vergleicht die Wirkungen der intrakavernosalen Injektionen aus Beispiel 2 (500 μg) und dem Standardgemisch aus pap/phent/PGE1 auf den systemischen Blutdruck bei dem anästhesierten Kaninchen.
6 zeigt den prozentualen Höchstwert der Erektionsreaktion in vivo im Vergleich zu dem, der durch 150 μl pap/phent/PGE1 (30 mg/ml : 1 mg/ml : 10 μg/ml) bei dem anästhesierten Kaninchen erzeugt wurde, nach der intrakavernosalen Injektion von Moxisylyt (1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 6 (1 mg) an. Die Ordinate ist die prozentuale Reaktion auf den intrakavernosalen Druck, bezogen auf den, der durch pap/phent/PGE1 erzeugt wurde, und die Abszisse zeigt die verschiedenen verabreichten Dosen von Moxisylyt und der Verbindung aus Beispiel 6 an.
7 zeigt die Dauer der Erektionsreaktion in vivo bei dem anästhesierten Kaninchen nach der intrakavernosalen Verabreichung von Moxisylyt (1 mg) und der Verbindung aus Beispiel 6 (1 mg). Die Ordinate zeigt die Dosis an Moxisylyt und der Verbindung aus Beispiel 6 an und die Abszisse die Dauer in Minuten.

Claims

Nitrosierter und/oder nitrosylierter α-adrenerger Rezeptorantagonist, wobei der α-adrenerge Rezeptorantagonist eine Verbindung ist, die durch ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom nitrosiert und/oder nitrosyliert wurde, und eine Verbindung der Formel III oder der Formel VIII ist: wobei die Verbindung der Formel III:
ist, worin R_h Wasserstoff, -C(O)O-R_d oder -C(O)-X ist; X (1)-Y-(C(R_e)(R_f))p-G-((C(R_e)(R_f))_p-T-Q oder (2)
ist worin G; eine kovalente Bindung, -T-C-(O)-, -C(O)-T, -C(Y-C(O)-R_m)- ist; R_m Heteroaryl oder ein heterocyclischer Ring ist; W ein heterocyclischer Ring oder NR_iR'_i ist; worin R_i und R'_i jeweils unabhängig Niederalkyl, Aryl oder Alkenyl sind; und worin R_j -D oder -(O)C-Rd ist; worin a eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist: D (i) -NO; (ii) -NO₂; (iii) -C(R_d)-O-C(O)-Y-Z-(C(R_e)(R_f))_p-T-Q; (iv) -C(O)-T¹-Z-(C(R_e)(R_f))_p-T²-Q oder (v) -C(O)-T(C(R_y)(R_z))_p ist; worin Rd Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl ist; Y Sauerstoff, Schwefel oder NR; ist; R; Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R_e und R_f jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Amino, Alkylamino, Amido, Alkylamido, Dialkylamino oder Carboxy sind; oder R_e und R_f zusammen Carbonyl, Cycloalkyl oder verbrücktes Cycloalkyl sind; p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; T Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist; Z eine kovalente Bindung, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder ein arylheterocyclischer Ring ist; Q -NO oder -NO₂ ist; T¹ und T² jeweils unabhängig T sind; R_y und R_z jeweils unabhängig -T¹-(C(R_e)(R_f))_p-G-(C(R_e)(R_f))_p-T²-Q sind; G eine kovalente Bindung, -T-C(O)-, -C(O)-T oder Y ist; und wobei die Verbindung der Formel VIII:
ist, worin a, R_i, R_j, R_e, R_f und D wie oben definiert sind.
Nitrosierter und/oder nitrosylierter α-adrenerger Rezeptorantagonist nach Anspruch 1, wobei der nitrosierte und/oder nitrosylierte α-adrenerge Rezeptorantagonist nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Moxisylyt ist.
Nitrosierter und/oder nitrosylierter α-adrenerger Rezeptorantagonist nach Anspruch 1, wobei der nitrosierte und/oder nitrosylierte α-adrenerge Rezeptorantagonist nitrosiertes und/oder nitrosyliertes Yohimbin ist.
Zusammensetzung, umfassend den nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten nach einem der Ansprüche 1–3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Zusammensetzung, umfassend den nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten nach einem der Ansprüche 1–3 und mindestens eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die endogenen Synthesekonzentrationen von Stickstoffmonoxid erhöht oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese stimuliert, die L-Arginin, ein S-Nitrosothiol oder (i) eine Verbindung, umfassend mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe; (ii) eine Verbindung, umfassend mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe; (iii) ein N-Oxo-N-nitrosamin, umfassend eine R₁R₂-N(O-M⁺)-NO-Gruppe, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung sind; und M⁺ ein Metallkation ist; oder (iv) ein Thionitrat mit der Struktur R₁₀-S-NO₂, worin R₁₀ ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist, ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das S-Nitrosothiol S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein oder S-Nitrosoglutathion ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das S-Nitrosothiol (i) CH₃(C(R_e)(R_f))_xSNO; (ii) HS(C(R_e)(R_f))_xSNO; (iii) ONS(C(R_e)(R_f))_xB oder (iv) H₂N-CH(CO₂H)-(CH₂)_x-C(O)NH-CH(CH₂SNO)-C(O)NH-CH₂-CO₂H ist; worin x = 2 bis 20; R_e und R_f jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Alkylamino oder Dialkylamino ausgewählt sind, oder R_e und R_f zusammen Carbonyl, Cycloalkyl oder verbrücktes Cycloalkyl sind; und B Fluor, Alkoxy, Cyano, Carboxamido, Cycloalkyl, Arylalkoxy, Alkylsulfinyl, Arylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, Amino, Hydroxyl, Carboxyl, Wasserstoff, Nitro oder Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung, die mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe umfaßt, ein ON-N-Polypeptid, ein ON-C-Polypeptid, eine ON-N-Aminosäure, eine ON-C-Aminosäure, ein ON-N-Zucker, ein ON-C-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes ON-N-Oligonucleotid, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes ON-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer ON-O-Kohlenwasserstoff; ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-N-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-C-Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische ON-N-Verbindung oder eine heterocyclische ON-C-Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung, die mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe umfaßt, ein O₂N-O-Polypeptid, eine O₂N-O-Aminosäure, ein O₂N-O-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-O-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-O-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-O-Verbindung; ein O₂N-N-Polypeptid, eine O₂N-N-Aminosäure, ein O₂N-N-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-N-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-N-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-N-Verbindung; ein O₂N-S-Polypeptid, eine O₂N-S-Aminosäure, ein O₂N-S-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-S-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-S-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-S-Verbindung; ein O₂N-C-Polypeptid, eine O₂N-C-Aminosäure, ein O₂N-C-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-C-Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische O₂N-C-Verbindung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, ein Nitrat mit der Struktur R₁₀-S-NO₂ ist, worin R₁₀ ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die (9S,8R)-5,8-Bis(methoxycarbonyl)-6,7,8,9,10,11α,6α,7α-decahydrobenzo(4,3-γ)indolo(2,3-β)chinolizin-9-yl-3-methyl-3-(nitrosothio)butanoat und Säureadditionssalze davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 4-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)phenol-3-methyl-3-(nitrosothio)butanoat und Säureadditionssalze davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend einen α-adrenergen Rezeptorantagonisten, ausgewählt aus Yohimbin und Moxisylyt, und eine Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, oder die endogenen Synthesekonzentrationen an Stickstoffmonoxid erhöht, die L-Arginin, ein S-Nitrosothiol oder (i) eine Verbindung, umfassend mindestens eine ON-O-, CN-N- oder ON-C-Gruppe; (ii) eine Verbindung, umfassend mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe; (iii) ein N-Oxo-N-nitrosamin, umfassend eine R₁R₂-N(O-M⁺)-NO-Gruppe, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht kodifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung sind; und M⁺ ein Metallkation ist; oder (iv) ein Thionitrat mit der Struktur R₁₀-S-NO₂, worin R₁₀ ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist, ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei der α-adrenerge Rezeptorantagonist Moxisylyt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei der α-adrenerge Rezeptorantagonist Yohimbin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das S-Nitrosothiol S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein oder S-Nitrosoglutathion ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das S-Nitrosothiol (i) CH₃(C(R_e)(R_f))_xSNO; (ii) HS(C(R_e)(R_f))_xSNO; (iii) ONS(C(R_e)(R_f))_xB oder (iv) H₂N-CH(CO₂H)-(CH₂)_x-C(O)NH-CH(CH₂SNO)-C(O)NH-CH₂-CO₂H ist; worin x = 2 bis 20; R_e und R_f jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Alkylamino oder Dialkylamino ausgewählt sind, oder R_e und R_f zusammen Carbonyl, Cycloalkyl oder verbrücktes Cycloalkyl sind; und B Fluor, Alkoxy, Cyano, Carboxamido, Cycloalkyl, Arylalkoxy, Alkylsulfinyl, Arylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, Amino, Hydroxyl, Carboxyl, Wasserstoff, Nitro oder Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung, die mindestens eine ON-O-, ON-N- oder ON-C-Gruppe umfaßt, ein ON-N-Polypeptid, ein ON-C-Polypeptid, eine ON-N-Aminosäure, eine ON-C-Aminosäure, ein ON-N-Zucker, ein ON-C-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes ON-N-Oligonucleotid, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes ON-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder aromatischer ON-O-Kohlenwasserstoff; ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-N-Kohlenwasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer ON-C-Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische ON-N-Verbindung oder eine heterocyclische ON-C-Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung, die mindestens eine O₂N-O-, O₂N-N-, O₂N-S- oder O₂N-C-Gruppe umfaßt, ein O₂N-O-Polypeptid, eine O₂N-O-Aminosäure, ein O₂N-O-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-O-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-O-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-O-Verbindung; ein O₂N-N-Polypeptid, eine O₂N-N-Aminosäure, ein O₂N-N-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-N-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-N-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-N-Verbindung; ein O₂N-S-Polypeptid, eine O₂N-S-Aminosäure, ein O₂N-S-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-S-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-S-Kohlenwasserstoff; eine heterocyclische O₂N-S-Verbindung; ein O₂N-C-Polypeptid, eine O₂N-C-Aminosäure, ein O₂N-C-Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes O₂N-C-Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer O₂N-C-Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische O₂N-C-Verbindung ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei die Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt oder die endogenen Synthesekonzentrationen an Stickstoffmonoxid erhöht, ein Nitrat mit der Struktur R₁₀-S-NO₂ ist, worin R₁₀ ein Polypeptid, eine Aminosäure, ein Zucker, ein modifiziertes oder nicht modifiziertes Oligonucleotid, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Verbindung ist.
Zusammensetzung, umfassend Yohimbin und L-Arginin.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 21, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Anspruch 21, wobei die Zusammensetzung in oral verabreichbarer Form vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die oral verabreichbare Form eine feste Dosierform oder eine flüssige Dosierform ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die feste Dosierform eine Kapsel, eine Tablette, ein Pulver, ein Granulat oder ein Gel ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die flüssige Dosierform eine Emulsion, eine Lösung, eine Suspension, ein Sirup oder ein Elixier ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Anspruch 22, wobei die Zusammensetzung in einer topisch verabreichbaren Form vorliegt.
Kit, umfassend die Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder Anspruch 16 bis 21.
Kit, umfassend Yohimbin und L-Arginin.
Kit nach Anspruch 29, wobei das Yohimbin und L-Arginin separate Komponenten in dem Kit sind.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 16 bis 21 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer solchen bedarf.
Verwendung des nitrosierten und/oder nitrosylierten α-adrenergen Rezeptorantagonisten nach Anspruch 1 und einer Verbindung, die Stickstoffmonoxid abgibt, überträgt oder freisetzt, die endogenen Synthesekonzentrationen an Stickstoffmonoxid erhöht oder die endogene Stickstoffmonoxidsynthese stimuliert, wie in Anspruch 5 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer solchen bedarf.
Verwendung nach Anspruch 31 oder Anspruch 32, wobei die menschliche Impotenz männliche Impotenz oder weibliche Impotenz ist.
Verwendung von Yohimbin und L-Arginin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung menschlicher Impotenz bei einem Individuum, das einer solchen bedarf.
Verwendung nach Anspruch 34, wobei das Medikament zur oralen oder topischen Verabreichung vorgesehen ist.