DE69813225T2

DE69813225T2 - Blockcopolymere

Info

Publication number: DE69813225T2
Application number: DE69813225T
Authority: DE
Inventors: Fumio Oyamazaki-town KAMIYAMA
Original assignee: Kyowa Kirin Ltd
Current assignee: Strakan International Ltd Bermuda
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2018-07-11
Also published as: JP4319345B2; DE69813225D1; EP0994701A1; CA2295976A1; DK0994701T3; WO1999002141A1; BR9810700A; AU8233898A; EP0994701B1; GB9714650D0; US6669953B1; HUP0003853A2; AU741257B2; ATE236622T1; JP2001512711A; KR20010021611A; NZ502271A; ES2196578T3; PT994701E; HUP0003853A3

Description

Die Erfindung betrifft Blockcopolymere, die bei Transdermal- bzw. Perkutanpflastern als Klebstoffe und/oder Medikamentretentionsmittel verwendbar sind, sowie Transdermalpflaster, die derartige Blockcopolymere aufweisen.
Transdermalpflaster sind in der pharmazeutischen Industrie bekannt und werden zur Abgabe von Medikamenten in die Haut eines Patienten benutzt. Die Medikamentenabgabe unter Verwendung eines Transdermalpflasters hat eine Reihe von Vorteilen gegenüber oralen Verabreichungsmethoden. Zum Beispiel kann das Medikament über einen langen Zeitraum kontinuierlich bereitgestellt werden, statt in zeitlich getrennten höheren Dosen, und die Pflaster sind leicht anzubringen und zu benutzen.
Das Pflaster muß einen Klebstoffabschnitt aufweisen, um das Anhaften des Pflasters an der Haut zu ermöglichen. Ein Klebstoff, der sich zur Verwendung in einem Transdermalpflaster eignet, sollte bestimmte Eigenschaften haben, zu denen Haftvermögen, Klebrigkeit und Kohäsion gehören. Das Haftvermögen bezieht sich auf die Kraft, mit welcher der Klebstoff an einer Oberfläche klebt. Die Klebrigkeit bezieht sich auf die Geschwindigkeit, mit welcher der Klebstoff eine Klebeverbindung mit der Oberfläche bilden kann, während sich die Bindekraft bzw. Kohäsion auf die innere Festigkeit eines Klebstoffs und seine Widerstandsfähigkeit gegen Auftrennen unter äußerer Spannung bezieht. Insbesondere ist für das saubere Entfernen eines Transdermalpflasters eine gute Kohäsion erforderlich.
Eine Hauptanwendung des Klebstoffs kann das Ankleben eines Pflasters an die Haut sein. Vorzugsweise ist jedoch das abzugebende Medikament, wo möglich, dem Klebstoff beigemengt, um die Menge der Bestandteile und damit die für die Herstellung des Pflasters notwendigen Kosten zu reduzieren.
Eine Anzahl von Klebstoffen sind bereits zur Verwendung in Transdermalpflastern verfügbar. Gewöhnlich werden Acrylpolymere verwendet, da diese Klebeeigenschaften aufweisen, die leicht durch Verändern der Zusammensetzung des Pflasters moduliert werden können.
In Verbindung mit Transdermalpflastern offenbart US-A-5413776 die Verwendung eines Copolymer-Klebstoffs, der aus einem Acrylsäureester-Polymeranteil in Kombination mit einem N-Vinyl-2-pyrrolidon-Polymeranteil besteht. EP-A-0450986 offenbart die Verwendung eines Alkylmethacrylat-(Co-)Polymers in Kombination mit einem Kieselsäureanhydrid, speziell zur Abgabe von Nikotin. Beide Klebstoffe sind Acrylcopolymere.
EP-A-0450986 offenbart ferner, daß ein multifunktionelles Monomer als Copolymer enthalten sein kann, um chemische Vernetzungen zwischen den Copolymersträngen zu bilden. Es besteht die Ansicht, daß chemische Vernetzung den Polymerisationsgrad und damit die Kohäsion des Klebstoffs erhöht.
US-A-5186938 offenbart ein transdermales Dosierungssystem mit Klebstoffdoppelschicht zur verzögerten Abgabe von Nitroglycerin an die Haut eines menschlichen Patienten.
Blockcopolymere sind auch als Klebstoffe für Transdermalpflaster eingesetzt worden. Ein Blockcopolymer besteht aus einem Gemisch aus "harten" (A-) und "weichen" (B-) Segmenten, die in einer Struktur vom A-B-A- oder (A-B)_n-Typ kombiniert werden können (vgl. Block Copolymers: Overview and Critical Survey (Blockcopolymere: Überblick und kritische Prüfung), Noshay und McGrath, 1977). Man glaubt, daß die Assoziation von harten Segmenten einen physikalischen Vernetzungsgrad ergibt, der die Kohäsionseigenschaften des Klebstoffs verbessert. Ein derartiges Beispiel eines Blockcopolymer-Klebstoffs ist etwa ein Polystyrol-Polyisopren-Polystyrol (SIS), ein von Shell hergestellter Blockcopolymer-Klebstoff vom Typ A-B-A. Dieser Klebstoff erfordert die Verwendung eines zusätzlichen Klebrigmachers, um dem Klebstoff eine geeignete Klebrigkeit zu verleihen.
US-A-5066728 offenbart ein Mehrfachblock-Copolymer mit Endblöcken aus Phenylbutadien und einem elastomeren Mittelblock aus einem konjugierten Dien, wie z. B. Isopren oder Butadien. Das Copolymer ist durch Bestrahlung mit Elektronenstrahlen vernetzbar, so daß die Vernetzungen hauptsächlich auf die Endblockbereiche in dem Polymer eingeschränkt sind, wobei in der gummiartigen Matrix eine minimale Vernetzung auftritt. Gemische des Copolymers mit Klebrigmacherharzen ergeben aushärtbare Kontaktklebstoffe.
JP-A-62036412A offenbart Vinylchloridharze, die durch eine Propfcopolymerisation von Vinylchlorid und einem Blockcopolymer hergestellt werden, wobei das Copolymer ein weiches Segment enthält, das vernetzt ist. Wie verlautet, weisen die Harze eine hervorragende Schlagfestigkeit, Wetterfestigkeitseigenschaften und eine hervorragende Biegeelastizität auf.
WO-97/01589 offenbart gleichfalls Propfcopolymere, die sich zur Verwendung bei der Beeinflussung der optischen Güte, Färbbarkeit, Wetterbeständigkeit oder der Schlag- und Spannungsrißbildung in Formmassen eignen. Die Propfcopolymere weisen ein weiches Segment mit mindestens einem Acrylat-Monomer und ein hartes Segment mit mindestens einem aromatischen Vinylmonomer auf. Das weiche Segment ist vernetzt, und die weichen und harten Segmente sind überlagert.
Zur Verwendung in Transdermalpflastern sind zwar eine Reihe von Kohlenstoffen verfügbar, aber es besteht nach wie vor ein Bedarf für Transdermalpflaster-Klebstoffe mit hervorragender Klebrigkeit, Kohäsion und verbessertem Medikamentspeichervermögen.
Es hat sich jetzt überraschenderweise herausgestellt, daß ein chemischer Vernetzungsgrad zwischen den weichen Segmenten eines Blockcopolymers dazu führen kann, daß das Copolymer verbesserte Eigenschaften aufweist, besonders im Hinblick auf Kohäsions- und Medikamentspeicherungseigenschaften.
Daher bietet die vorliegende Erfindung nach einem ersten Aspekt ein vernetztes Blockcopolymer mit Arzneimittelretentionseigenschaften, wobei das Blockcopolymer harte und weiche Segmente aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den weichen Segmenten eine Vernetzung besteht.
Vorzugsweise ist das Blockcopolymer ein Acrylblockcopolymer. Gleichfalls bevorzugt wird, daß das Blockcopolymer als Klebstoff wirken kann, vorzugsweise selbständig, aber auch in Verbindung mit einer oder mehreren Substanzen, wie sie typischerweise bei der Herstellung von Transdermalpflastern verwendet werden.
Daher wird nach einem bevorzugten Aspekt ein Blockcopolymer, vorzugsweise ein Acrylblockcopolymer, mit weichen und harten Segmenten bereitgestellt, das sich zur Verwendung als Klebstoff eignet, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den weichen Segmenten ein chemischer Vernetzungsgrad besteht.
Man wird erkennen, daß der Begriff "Medikament" bzw. "Arzneimittel", wie er hier gebraucht wird, sich auf irgendeine Substanz oder Verbindung bezieht, die zur Verabreichung über ein Transdermalpflaster geeignet ist. Eine Substanz mit Arzneimittelretentionseigenschaften wird hierin als eine Substanz aufgefaßt, die in der Lage ist, ein Arzneimittel zu absorbieren oder zu adsorbieren. Falls die Substanz mit einem Arzneimittel zur Abgabe über ein Transdermalpflaster beladen wird, wird man einsehen, daß dieses Absorptionsvermögen und/oder Adsorptionsvermögen zumindest teilweise reversibel sein sollte.
Die Blockcopolymere gemäß der vorliegenden Erfindung sind einfach und wirtschaftlich herzustellen und können nach ihren Arzneimittelretentions- und/oder Klebe-/Kohäsionseigenschaften ausgewählt werden. Dementsprechend ist es möglich, einen Klebstoff zur Verwendung zusammen mit einem Transdermalpflaster bereitzustellen, der die Abgabe einer größeren Arzneimittelmenge ermöglicht, als es gegenwärtig bei Verwendung bekannter Klebstoffe möglich ist, sowie für eine glattere Ablösung gebrauchter Pflaster zu sorgen.
Der Begriff "Blockcopolymer", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf ein Makromolekül, das sich aus zwei oder mehr chemisch unterschiedlichen Polymerstrukturen zusammensetzt, die über Endgruppen miteinander verbunden sind (Block Copolymers: Overview and Critical Survey (Blockcopolymere: Überblick und kritische Prüfung), Noshay und McGrath, 1977). Diese unterschiedlichen Polymerstrukturen, Abschnitte oder Segmente stellen die "Blöcke" des Blockcopolymers dar. Die Blöcke können im allgemeinen in einer A-B-Struktur, einer A-B-A-Struktur oder einem (A-B)_n-Mehrfachblocksystem angeordnet sein, wobei A und B die chemisch unterschiedlichen Polymersegmente des Blockcopolymers sind.
Im allgemeinen wird bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Blockcopolymer eine A-B-A-Struktur aufweist, wobei besonders eine der Einheiten A und B eine Polymereinheit vom Acryltyp ist. Man wird einsehen, daß die vorliegende Erfindung auch auf Blockcopolymere anwendbar ist, die drei oder mehr verschiedene "Blöcke" aufweisen, wie z. B. ein A-B-C-Blockcopolymer. Der Bequemlichkeit halber wird nachstehend jedoch bei einem Verweis auf Blockcopolymere angenommen, daß nur A- und B-Untereinheiten vorhanden sind, aber man wird erkennen, daß ein solcher Verweis auch Blockcopolymere umfaßt, die mehr als zwei verschiedene Untereinheiten aufweisen, falls nicht anders angegeben.
Man wird erkennen, daß die Eigenschaften von Blockcopolymeren sehr weitgehend durch die Natur der Blöcke A und B bestimmt sind. Blockcopolymere besitzen gewöhnlich "harte" und "weiche" Segmente. Ein "hartes" Segment ist ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur T_g und/oder eine Schmelztemperatur (T_M) aufweist, die über der Raumtemperatur liegt, während ein weiches Segment ein Polymer ist, das einen T_g-Wert (und möglicherweise einen T_M-Wert) unter der Raumtemperatur aufweist. Es besteht die Ansicht, daß die verschiedenen Segmente dem Blockcopolymer unterschiedliche Eigenschaften verleihen. Ohne sich durch die Theorie einengen zu lassen, glaubt man, daß die Assoziation der harten Segmente von getrennten Blockcopolymereinheiten zu physikalischen Vernetzungen innerhalb des Blockcopolymers führt, wodurch Kohäsionseigenschaften des Blockcopolymers gefördert werden. Besonders bevorzugt wird, daß die harten Segmente der erfindungsgemäßen Blockcopolymere solche physikalischen engen Verbindungen bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise Acrylblockcopolymere. In Acrylblockcopolymeren ist mindestens einer der Blöcke des Blockcopolymers ein Acrylsäurepolymer oder ein Polymer eines Acrylsäurederivats. Das Polymer kann sich aus nur einer sich wiederholenden Monomerspezies zusammensetzen. Man wird jedoch einsehen, daß ein Gemisch von Monomerspezies zur Bildung jedes der Blöcke verwendet werden kann, so daß ein Block selbst ein Copolymer sein kann. Die Verwendung einer Kombination von unterschiedlichen Monomeren kann verschiedene Eigenschaften des resultierenden Blockcopolymers beeinflussen. Insbesondere ermöglicht eine Veränderung im Verhältnis oder der Natur der verwendeten Monomere die Modulation von Eigenschaften wie z. B. des Haftvermögens, der Klebrigkeit und der Kohäsion, so daß es im allgemeinen vorteilhaft ist, wenn sich die weichen Segmente des Blockcopolymers aus mehr als einer Monomerspezies zusammensetzen.
Vorzugsweise werden Alkylacrylate und Alkylmethacrylate polymerisiert, um den weichen Abschnitt des Blockcopolymers zu bilden. Es besteht die Ansicht, daß Alkylacrylate und Alkylmethacrylate Eigenschaften der Klebrigkeit und des Haftvermögens liefern. Geeignete Alkylacrylate und Alkylmethacrylate sind unter anderem n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat, obwohl auch andere geeignete Acrylate und Methacrylate für den Fachmann ohne weiteres offensichtlich sein werden. Bevorzugt wird, daß das Acrylblockcopolymer mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat-(Co-)Polymer aufweist.
Ein polares Monomer wird vorteilhaft mit dem Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat copolymerisiert, wenn man die Arzneimittellöslichkeit bestimmter, speziell hydrophiler Medikamente verbessern möchte. Geeignete polare Monomere, die mit Alkylacrylaten oder Alkylmethacrylaten copolymerisiert werden können, sind unter anderem Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Vinylpynolidon, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Diacetonacrylamid und Vinylacetat.
Diacetonacrylamid oder eine Kombination aus Diacetonacrylamid und Vinylacetat ist bei der vorliegenden Erfindung verwendbar. Die Diacetonacrylamidkomponente ermöglicht mehr vorteilhafte Arzneimittelbeladefähigkeiten als Vinylacetat, aber Vinylacetat verbessert die Polymerisationsgeschwindigkeit, die von großtechnischer Bedeutung ist. In einem solchen Fall, wo zwei polare Monomere in einem Klebstoff verwendet werden, wird man einsehen, daß die Anteile jedes Monomers so manipuliert werden können, daß eine optimale Arzneimittelretention und -abgabe erzielt wird.
Wie oben festgestellt, beeinflußt eine Veränderung der Bestandteile des weichen Segments die Gesamteigenschaften des Blockcopolymers, obwohl das wesentliche Merkmal die Vernetzung der weichen Segmente bleibt. Zum Beispiel funktionieren weiche Segmente gut, die im wesentlichen aus Diacetonacrylamid mit Butylacrylat und/oder 2-Ethylhexylacrylat in annähernd gleichen Proportionen bestehen, und ein Gewichtsverhältnis von etwa 3 : 4 : 4 liefert gute Ergebnisse. Vorzugsweise ist Diacetonacrylamid oder ein anderes polares Monomer, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Vinylacetat, in nicht mehr als 50 Gew.-% des Monomergemischs des weichen Segments vorhanden, da dies beispielsweise zu einem geringeren Haftvermögen führen kann. Falls jedoch das Haftvermögen nicht wichtig ist, lassen sich gute Werte der Arzneimittelbeladung mit einem Überschuß an polarem Monomer erzielen. Die Acrylatkomponente kann im allgemeinen freier variiert werden, wobei sowohl mit 2-Ethylhexylacrylat als auch mit Butylacrylat zusammen oder einzeln gute Ergebnisse beobachtet werden, obwohl bei einer größeren hydrophoben Seitenkette sowohl bei hydrophoben als auch bei hydrophilen Arzneimitteln eine leichte Zunahme der Arzneimittelbeladung auftritt.
Wie oben festgestellt, sind die Verhältnisse der verschiedenen Monomere im allgemeinen vorzugsweise annähernd gleich. Für Klebstoffe wird dies bei einer polaren Komponente von 50% oder weniger des weichen Segments bevorzugt, wobei der apolare Anteil bis zu 85 Gew.-% ausmacht, aber vorzugsweise zwischen etwa 50 und 70 Gew.-% liegt. In dem obigen Beispiel beträgt dieses Verhältnis etwa 72% (4 + 4) apolar zu etwa 18% (3) polar.
Im allgemeinen bevorzugt man, daß die gewählte Monomerkombination einen Klebstoff erzeugt und daß der Klebstoff eine Kombination aus guter Arzneimittelbeladung, Kohäsion und Haftvermögen aufweist, so daß er für den Gebrauch bei einem Transdermalpflaster geeignet ist. Wenn die Monomere und ihre verschiedenen Verhältnisse variiert werden, bevorzugt man, gute Arzneimittelbeladungseigenschaften beizubehalten.
Klebstoffe nach dem Stand der Technik sind im allgemeinen in der Lage, eine Arzneimittelbeladung bis zu etwa 5 Gew.-%, bezogen auf den Klebstoff, aufzunehmen. Erfindungsgemäße Blockcopolymere können, in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, oft eine Beladung von mehr als 15% aufnehmen, aber eine Beladung zwischen 5 und 10% ist ohne weiteres erzielbar. Gelegentlich wird eine Arzneimittelbeladung von weniger als 5% beobachtet, in Abhängigkeit von der Konstitution und vom Herstellungsverfahren des Blockcopolymers, aber dies ist akzeptierbar, besonders wo andere Eigenschaften, wie z. B. die Kohäsion, wichtig sind.
Man wird erkennen, daß Verbindungen mit hohen Arzneimittelretentionseigenschaften, aber reduziertem Haftvermögen auch als Klebstoff zur Verwendung bei einem medizinischen Pflaster geeignet sein können. Solche Klebstoffe können für die Verwendung in einem Transdermalpflaster angemessen sein, das nur kurze Zeit aufgebracht werden muß, oder alternativ kann der Klebstoff in Kombination mit einem weiteren Mittel eingesetzt werden, wie etwa einem Verstärker, z. B. Polyethylenglycol, Azone (Warenzeichen), Vitamin E oder flüssigem Paraffin, um seine Hafteigenschaften zu verstärken.
Wie oben diskutiert, weisen Polymere, die sich zur Verwendung als harter Abschnitt des Blockcopolymers eignen, Glasübergangstemperaturen oberhalb der Raumtemperatur auf. Geeignete Polymere, die zur Bildung des harten Polymersegments eingesetzt werden können, sind unter anderem Styrol, α-Methylstyrol, Methylmethacrylat und Vinylpyrrolidon, obwohl auch andere geeignete Monomere für den Fachmann ohne weiteres offensichtlich sein werden. Es hat sich gezeigt, daß Styrol und Polymethylmethacrylat für die Verwendung bei der Bildung des harten Segments der erfindungsgemäßen Blockcopolymere geeignet sind.
Vorzugsweise bildet der harte Abschnitt des Blockcopolymers 3–30 Gew.-% des gesamten Blockcopolymers, besonders bevorzugt 5–15 Gew.-%.
Das erfindungsgemäße Blockcopolymer ist dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Abschnitte einen chemischen Vernetzungsgrad aufweisen. Eine solche Vernetzung kann durch irgendein geeignetes Vernetzungsmittel bewirkt werden. Besonders bevorzugt liegt das Vernetzungsmittel in Form eines Monomers vor, das sich zum Einbau in das weiche Segment während der Polymerisation eignet. Vorzugsweise weist das Vernetzungsmittel pro Molekül des Monomers zwei oder mehrere radikalisch polymerisierbare Gruppen auf, wobei mindestens eine Gruppe dazu neigt, während der anfänglichen Polymerisation unverändert zu bleiben und dadurch die Vernetzung des resultierenden Blockcopolymers zu ermöglichen.
Geeignete Vernetzungsmittel zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind unter anderem Divinylbenzol, Methylen-bis-acrylamid, Ethylengylcoldi(meth)acrylat, Ethylenglycoltetra(meth)acrylat, Propylenglycoldi(meth)acrylat, Butylenglycoldi(meth)acrylat oder Trimethylolpropantri(meth)acrylat, obwohl auch andere geeignete Vernetzungsmittel für den Fachmann ohne weiteres offensichtlich sein werden. Ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist Tetraethylenglycoldimethacrylat. Vorzugsweise macht das Vernetzungsmittel etwa 0,01–0,6 Gew.-% des Blockcopolymers aus, wobei 0,1–0,4 Gew.-% besonders bevorzugt werden.
Verfahren zur Herstellung von Blockcopolymeren aus ihren Monomerbestandteilen sind bekannt. Die erfindungsgemäßen Blockcopolymerabschnitte können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. durch Stufenpolymerisationsverfahren, anionische, kationische und radikalische Polymerisationsverfahren (vgl. Block Copolymers, oben). Radikalische Verfahren werden im allgemeinen gegenüber anderen Verfahren bevorzugt, wie z. B. gegenüber der anionischen Polymerisation, da das Lösungsmittel und das Monomer nicht gereinigt zu werden brauchen.
Geeignete Initiatoren für die Polymerisation sind unter anderem Polymerperoxide mit mehr als einer Peroxidkomponente pro Molekül. Als ein geeigneter Initiator hat sich "Perhexa MC" (1,1'-Di-tertbutylperoxy-2-methylcyclohexan, Nihon Yusi C. C.) erwiesen. Diese Verbindung enthält zwei tertiäre Butylperoxygruppen, die eine Stufenpolymerisation der harten und weichen Segmente des Blockcopolymers ermöglichen. Der Initiator CH-50-AL (Peroxid-Chemie GmbH) hat sich bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen gleichfalls als geeignet erwiesen.
Der Initiator wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,005–0,1 Gew.-% des Blockcopolymers eingesetzt, wobei 0,01–0,05 Gew.-% besonders bevorzugt werden; allerdings wird man erkennen, daß der gewählte Anteil wiederum weitgehend der Geschicklichkeit des Fachmanns überlassen bleibt. Insbesondere sollte der Anteil vorzugsweise nicht so hoch sein, daß er ein sofortiges Gelieren des Gemisches verursacht, noch so niedrig, daß die Polymerisation verlangsamt wird und ein Überschuß an Restmonomeren übrig bleibt. Ein bevorzugter Restmonomergehalt liegt unter 2000 ppm.
Die erfindungsgemäßen Blockcopolymere sind vorzugsweise Klebstoffe, besonders bevorzugt Kontaktklebstoffe. Kontaktklebstoffe können durch den Druck der Hand auf eine Oberfläche aufgebracht werden und erfordern keine Aktivierung durch Wärme, Wasser oder Lösungsmittel. Als solche eignen sie sich besonders gut zur Verwendung bei Transdermalpflastern. Blockcopolymer-Klebstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders gut für die Verwendung in Kombination mit einem Transdermalpflaster.
Eine Reihe von Klebstoffen, die gegenwärtig bei Transdermalpflastern eingesetzt werden, erfordern die Verwendung eines Klebrigmachers, um für eine verbesserte Klebrigkeit zu sorgen. Die erfindungsgemäßen Blockcopolymere eignen sich zur Verwendung ohne Klebrigmacher und sind als solche besonders vorteilhaft. Man wird jedoch erkennen, daß die erfindungsgemäßen Blockcopolymere auch zur Verwendung in Kombination mit einem Klebrigmacher geeignet sind, falls einer erforderlich oder erwünscht sein sollte. Geeignete Klebrigmacher sind bekannt und werden für den Fachmann ohne weiteres offensichtlich sein.
Ohne sich durch die Theorie einengen zu lassen, glaubt man, daß die Kombination von chemischen Vernetzungen zwischen den weichen Segmenten des Copolymers mit der im allgemeinen hydrophoben Wechselwirkung oder physikalischen Vernetzung zwischen den harten Abschnitten zu einer "matrixähnlichen" Struktur führt. Copolymere, die nur eine physikalische Vernetzung der harten Segmente aufweisen, sind weniger fähig, eine solche Matrix zu bilden. Man glaubt, daß die Kombination beider Vernetzungsformen der erfindungsgemäßen Blockcopolymere sowohl die erhöhte innere Festigkeit (Kohäsion) als auch die beobachtete, wesentlich verbesserte Arzneimittelspeicherfähigkeit liefert.
Im wesentlichen besteht die Ansicht, daß sich die harten Segmente zu Inseln oder Knoten vereinigen, wobei die weichen Segmente strahlenförmig von diesen Knoten ausgehen und zwischen den Knoten verlaufen. Falls das weiche Segment das B-Segment einer ABA-Struktur ist, muß es so lang wie möglich sein, um das Eindringen des Medikaments zu ermöglichen.
In den erfindungsgemäßen Blockcopolymeren gibt es in dem "Meer" zwischen den Inseln eine definierte physikalische Struktur, wobei die weichen Segmente vernetzt sind, so daß nicht die Notwendigkeit einer ausgedehnten Vermischung der weichen Segmente besteht. Dies führt zu einer stärkeren Kohäsion des gesamten Blockcopolymers und ermöglicht gleichzeitig eine kürzere Länge der weichen Segmente, wobei immer noch ebenso große oder größere Abstände zwischen den Inseln vorhanden sind. Dies ermöglicht eine größere Arzneimittelspeicherkapazität. Selbst wenn die Länge der weichen Segmente auf höchstens 50% der Länge nach dem Stand der Technik reduziert wird, weisen die Klebstoffe immer noch eine größere Kohäsion auf und können außerdem leichter hergestellt werden (siehe unten).
Es besteht die Ansicht, daß die Arzneimittelretentionsfähigkeit eines Copolymer-Klebstoffs mit der Länge der Copolymerketten und dem Vernetzungsgrad zusammenhängt. Die verbesserte Arzneimittelspeicherfähigkeit des erfindungsgemäßen Blockcopolymers ermöglicht eine Verkürzung der Länge der Polymerketten im Vergleich zu anderen Copolymeren, die als Klebstoffe verwendet werden, und bietet dabei immer noch eine verbesserte Arzneimittelspeicherung. Ferner wird durch die Verkürzung der Polymerketten die Viskosität des Blockcopolymers vermindert, was bei der Herstellung des Klebstoffs besonders vorteilhaft ist.
Daher wird ferner ein Transdermalpflaster bereitgestellt, das ein Blockcopolymer gemäß der vorliegenden Erfindung aufweist, wobei das Blockcopolymer vorzugsweise ein Klebstoff ist.
Der Begriff "Transdermalpflaster" wie er hierin gebraucht wird, dient zur Beschreibung irgendeines Mittels, das auf die Haut aufgebracht werden und dazu dienen kann, ein Medikament oder pharmazeutisches Präparat auf die Haut, und vorzugsweise durch die Hautschicht hindurch, typischerweise die Dermis bzw. Lederhaut, abzugeben. Transdermalpflaster weisen im allgemeinen einen für Arzneimittel undurchlässigen Trägerabschnitt und einen Klebstoff auf. Der Klebstoff dient zum Aufkleben des Pflasters auf die Haut und kann außerdem dazu dienen, das Arzneimittel aufzunehmen und abzugeben. Das Transdermalpflaster kann irgendein Pflaster sein, das sich zur kombinierten Verwendung mit dem erfindungsgemäßen Blockcopolymer-Klebstoff eignet.
Man wird erkennen, daß die erhöhte Arzneimittelspeicherfähigkeit des erfindungsgemäßen Blockcopolymers es ermöglicht, Verbesserungen an der Konstruktion von Transdermalpflastern vorzunehmen. Zum Beispiel können kleinere Pflaster als die gegenwärtig verfügbaren hergestellt werden, die wegen der größeren Arzneimittelspeicherfähigkeit und der größeren Abgabe der erfindungsgemäßen Blockcopolymere dennoch eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels liefern.
Das erfindungsgemäße Blockcopolymer ermöglicht außerdem eine einfachere Herstellung von Transdermalpflastern. Acrylklebstoffe, die bei Transdermalpflastern verwendet werden können, werden gewöhnlich mit Hilfe von Isocyanaten vernetzt, um sie auszuhärten. Die Isocyanat-Vernetzung muß jedoch unmittelbar vor dem Beschichten eines Transdermalpflasters ausgeführt werden, da die Vernetzungsreaktion sofort beginnt. Wenn man den Klebstoff zu lange vernetzen läßt, kann er nicht mehr auf das Pflaster aufgetragen werden. Das erfindungsgemäße Blockcopolymer vernetzt jedoch während der Entfernung des Lösungsmittels, so daß die Vernetzung zeitlich so gesteuert werden kann, daß sie nach dem Beschichten auftritt, wobei dies das bevorzugte Verfahren ist. Dementsprechend kann nicht nur das Blockcopolymer leicht auf das Pflaster aufgetragen werden, sondern die vollständige Lösung kann auch vor dem Beschichten einige Zeit gelagert werden.
Dementsprechend wird außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Blockcopolymers mit Arzneimittelretentionseigenschaften bereitgestellt, wobei das Blockcopolymer harte und weiche Segmente aufweist, wobei zwischen den weichen Segmenten eine Vernetzung erfolgt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: Polymerisieren der Monomerbestandteile jedes Segments in Lösung, dann Hinzufügen der Bestandteile des harten Segments zu jeder entstandenen Lösung und Polymerisieren des entstandenen Gemischs, mit anschließender Vernetzung durch Entfernen eines etwaigen Lösungsmittels.
Außerdem wird eine solche vollständige Lösung bereitgestellt, die bei Entfernen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems, beispielsweise durch Verdampfen, das erfindungsgemäße vernetzte Blockcopolymer liefert. Wenn die Lösung für irgendeine Zeitspanne gelagert werden soll, kann es notwendig sein, ein Ausfällen des Polymers zu verhindern, und dies läßt sich durch bekannte Mittel erreichen, wie z. B. durch Suspensionsmittel oder durch Schütteln. Außerdem kann es notwendig sein, einen Polymertyp auszuwählen, der bis zum Verdampfen des Lösungsmittels im wesentlichen keine Vernetzung erfährt.
Geeignete Beispiele von arzneimittelundurchlässigen, für Transdermalpflaster verwendbaren Trägern sind unter anderem Filme oder Folien aus Polyolefinen, Polyestern, Polyurethanen, Polyvinylalkoholen Polyvinylchloriden, Polyvinylidenchlorid, Polyamiden, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA), Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer (EEA), Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymer, Celluloseacetat, Ethylcellulose metallbedampfte Filme oder Folien davon, Gummifolien oder -filme, Kunstharz-Schaumstoffolien oder -filme, Faservliese, Gewebe, Gewirke, Papier und Folien. Andere Träger werden für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich sein.
Geeignete Arzneimittel sind typischerweise biologisch aktive Verbindungen oder Gemische von Verbindungen, die eine therapeutische, prophylaktische oder andere nützliche pharmakologische oder physiologische Wirkung aufweisen. Beispiele von Arzneimitteln, die in Kombination mit dem erfindungsgemäßen Blockcopolymer eingesetzt werden können, sind unter anderem Antiarrhythmika, gerinnungshemmende Mittel, Antidiabetika, Antiepileptika, Antimykotika, Gichtmedikamente, Antimalariamittel, Antimuskarinpräparate, Antikrebsmittel, Schilddrüsenpräparate und Thyreostatika, Anxiolytika und Neuroleptika, Betablocker, Medikamente, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen, inotrope Herzmittel, Chelatbildner, Gegengifte und Antagonisten, Corticosteroide, Hustendämpfungsmittel, Expektorantien und Mukolytika, dermatologische Mittel, Diuretika, Magen-Darm-Mittel, Allgemein- und Lokalanästhetika, Histamin H1-Rezeptor-Antagonisten, Nitrate, Vitamine, opioide Analgetika, Parasympathomimetika, Asthmamittel, Muskelrelaxantien, Stimulantien und Anorektika, Sympathomimetika, Schilddrüsenpräparate, Xanthine, Lipidregulatoren, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiarthritika, Antispastika, Antidepressiva, Antipsychotika, Tranquilizer, Narkotika-Antagonisten, Antiparkinson-Mittel, cholinerge Agonisten, Antikrebsmittel, Immunosuppressiva, antivirale Mittel, Antibiotika, Appetitzügler, Antiemetika, Anticholinergika, Antihistamine, Antimigränemittel, koronare, zerebrale oder periphere Gefäßerweiterungsmittel, Hormonpräparate, Kontrazeptiva, Antithrombotika, Diuretika, Antihypertonika und Herz-Kreislauf-Präparate.
Beispiele konkreter Medikamente sind unter anderem Steroide, w. z. B. Östradiol, Levonorgestrel, Norethindron, Testosteron und deren Ester, Nitroverbindungen wie z. B. Nitroglycerin und Isosorbidnitrate, Nicotin, Scopolamin, Oxicam-Derivate, wie z. B. Lornoxicam, Ketoprofen, Fentanyl, Salbutamol, Terbutalin, Selegilin und Clonidin sowie deren pharmazeutisch akzeptierbare Äquivalente und pharmazeutisch akzeptierbare Ester und gegebenenfalls die Salze derartiger Verbindungen mit pharmazeutisch akzeptierbaren Säuren und Basen.
Man wird erkennen, daß die obigen Arzneimittelklassen oder speziellen Arzneimittel für die Verwendung mit einem erfindungsgemäßen Transdermalpflaster individuell betrachtet werden.
Man wird erkennen, daß vorstehend zwar verschiedene Arzneimittel als Beispiele angeführt wurden, daß aber bestimmte Arzneimittel für die Verwendung in transdermalen Abgabesystemen besser als andere geeignet sind. Ein transdermales Abgabesystem kann zwar eine Arzneimittelmenge abgeben, aber diese Menge ist unter Umständen nicht die optimale therapeutische Dosis. Im wesentlichen wird jedes Arzneimittel, das durch ein Pflaster abgegeben werden kann und im wesentlichen nicht bei zu niedrigen Konzentrationen kristallisiert, um brauchbar zu sein, als in den erfindungsgemäßen Pflastern verwendbar angesehen.
Es ist erkennbar, daß die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Permeationsverbesserern in Auge faßt, die ein stärkeres Eindringen des Medikaments in die Haut ermöglichen. Verbindungen, die sich zur Verwendung als Permeationsmittel eignen, sind unter anderem Verbindungen, die mindestens eine Amidbindung enthalten, Milchsäureester, Milchsäure, Salze der Milchsäure, Dicarbonsäuren, Salze von Dicarbonsäuren, Zitronensäure und Salze der Zitronensäure, O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate und Ester von höheren Fettsäuren, Carbonsäuren von Glycerin und Ether von Polyoxyethylen und einwertigen Alkoholen. Geeignete Verbesserer sind unter anderem Lauryldimethanolamid, Glycerinmonolaurat, Glycerintriacetat und Polyoxyethylenlaurylether.
Weitere konkrete Beispiele von Permeationsverbesserern sind unter anderem PEG (Polyethylenglycol), flüssiges Paraffin, Azone und Vitamin E. Außerdem können derartige Verbesserer die Klebeeigenschaften des erfindungsgemäßen Blockcopolymers verbessern, und falls sie eingesetzt werden, kann es wünschenswert sein, einen Klebstoff mit schlechteren Klebeeigenschaften auszuwählen. Alternativ können solche Verbesserer zur Ergänzung eines Blockcopolymers mit schlechten Klebeeigenschaften eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung faßt auch die Verwendung geeigneter Mittel zur Kristallisationshemmung des Medikaments in dem Klebstoff ins Auge. Viele Mittel werden für den Fachmann offensichtlich sein, und im allgemeinen ist Polyethylenglycol besonders wirksam. Es hat sich jedoch gezeigt, daß ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Klebstoffe darin besteht, daß abzugebende Verbindungen im allgemeinen mit geringerer Wahrscheinlichkeit kristallisieren als in Systemen nach dem Stand der Technik.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1
ARZNEIMITTELSÄTTIGUNG
Die Arzneimittelspeicherfähigkeit des erfindungsgemäßen Blockcopolymers wurde mit einem Klebstoff auf Polystyrol-Polyisopren-Polystyrol-Basis (im folgenden als "SIS" bezeichnet) verglichen, der in Transdermalpflastern KrantonD-1101^TM Shell Chemicals verwendet wird.
Zum Zweck der Vergleichsuntersuchungen wurde das SIS-Blockcopolymer mit Klebrigmacher (Arkon P-100, Arakawa Chemicals, Osaka, Japan) und Paraffin im Verhältnis von 1 : 1,6 : 1,2 Gew.-% vermischt. Dieses Gemisch liefert optimierte Klebeeigenschaften.
Drei Medikamente, Isosorbidmononitrat (ISMN), Indomethacin und Ketoprofen, wurden in dem vorliegenden Beispiel verwendet. Jedes der Medikamente wurde mit jedem der beiden Klebstoffe vermischt, so daß man in jedem Klebstoff eine Reihe von Konzentrationen des Medikaments erhielt. Jedes Klebstoff/Medikament-Gemisch wurde dann auf eine Trägerfolie aufgetragen, und die Folie ließ man trocknen. Nach dem Trocknen wurde die Kristallisation des Medikaments auf den Folien bewertet.
Genauer gesagt, die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Ethylacetat gelöst, um 39 Gew.-% der Endlösung zu bilden. Der SIS-Klebstoff wurde in Chloroform bis zu einer Endkonzentration von 19 Gew.-% der Endlösung aufgelöst. Jedes Medikament wurde in Methanol bis zu einer Endkonzentration von 5 Gew.-% aufgelöst.
Die Klebstoffe und Arzneimittellösungen wurden in geeigneten Verhältnissen miteinander vermischt, so daß eine Reihe verschiedener Arzneimittelkonzentrationen erzeugt wurde. Das Gemisch wurde dann auf eine Polyethylenterephthalat-Folie (hierin abgekürzt als PET-Folie) aufgebracht. Die Lösungsmittel wurden bei 60°C abgedampft, so daß dünne Klebstoffschichten zurückblieben, die das Arzneimittel enthielten. Alle Folien wurden dann 48 Stunden bei 50°C und danach 48 Stunden bei Raumtemperatur gelagert. Die Kristallbildung wurde eingeschätzt.
Es wurde der folgende Bereich von Arzneimittelkonzentrationen gewählt. SIS-Klebstoff: 1%, 2%, 3%, 5%, 7,5%, 10% (Klebstoff in Gew.-%) erfindungsgemäßer Klebstoff: 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20% (Klebstoff in Gew.-%)
In dem SIS-Klebstoff konnten keine Konzentrationen des Arzneimittels über 10% erzielt werden. Die Sättigungskonzentration jedes Arzneimittels wurde bestimmt, die als höchste Konzentration des Arzneimittels definiert war, bei der keine Kristallbildung beobachtet wurde. Die Ergebnisse des Experiments sind in der untenstehenden Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1
Aus der obigen Tabelle ist erkennbar, daß ein Medikament in dem SIS-Klebstoff bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen auskristallisierte als in der erfindungsgemäßen Verbindung, wobei sowohl Ketoprofen als auch Indomethacin in SIS im wesentlichen unbrauchbar waren. Folglich kann die erfindungsgemäße Verbindung größere Arzneimittelmengen als der SIS-Klebstoff aufnehmen, bevor eine Kristallbildung auftritt.
BEISPIEL 2
ARZNEIMITTELABGABE
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Klebstoffverbindung zur Freisetzung von ISMN wurde mit derjenigen des SIS-Klebstoffs verglichen.
Es wurden Transdermalpflaster hergestellt, die jeweils jeden der Klebstoffe in Verbindung mit ISMN enthielten. Die Versuchspflaster wurden 24 Stunden lang auf zwei freiwillige Versuchspersonen aufgebracht. Nach dieser Zeit wurden die Versuchspflaster entfernt, und die Restgehalte des Arzneimittels wurden gemessen. Die ISMN-Menge in einem Standardpflaster (Kontrollpflaster) wurde gemessen, um einen Bezugswert zu erhalten. Der Vergleich des Arzneimittelrestgehalts der Versuchspflaster mit dem gesamten Arzneimittelgehalt des Kontrollpflasters gestattet die Bestimmung der gesamten, von dem Pflaster freigesetzten Arzneimittelmenge.
Genauer gesagt, eine Lösung von 20 Gew.-% ISMN in Methanol wurde hergestellt. Die ISMN-Lösung wurde mit einer Menge des SIS-Klebstoffs oder des erfindungsgemäßen Klebstoff vermischt, die ausreichte, um die gewünschte Endkonzentration des Arzneimittels zu erhalten. Jedes Klebstoff-Arzneimittel-Gemisch wurde auf eine 30 μm-PET-Folie (Trennlage) aufgetragen. Folglich war nach dem Trocknen die Klebstoffschicht auf eine PET-Trägerfolie auflaminiert. Die Folien wurden dann zu runden Pflastern von 3 cm Durchmesser gestanzt.
Nach 24-stündiger Anwendung auf die Patienten wurden Pflaster, die den SIS-Klebstoff enthielten, 24 Stunden lang in 15 cm³ Chloroform gelegt, um das ISMN aufzulösen. Dann das ISMN mit Methanol aus der Chloroformlösung ausgefällt. Danach wurden die ISMN-Gehalte mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt.
Pflaster, die den erfindungsgemäßen Klebstoff enthielten, wurden 24 Stunden lang direkt in 30 cm³ Methanol gelegt, um das restliche ISMN aufzulösen. Die Konzentration des ISMN wurde wie oben durch HPLC bestimmt.
In diesem letzteren Fall ist Methanol allein ausreichend, um das Medikament aus dem erfindungsgemäßen Klebstoff freizusetzen, und es ist kein Chloroform-Schritt erforderlich. Zu Vergleichszwecken ist gezeigt worden, daß eine Chloroform-Methanol-Extraktion des ISMN aus dem erfindungsgemäßen Klebstoff Ergebnisse liefert, die mit dem einer einfachen Methanol-Extraktion identisch sind. Daher sind die untenstehenden Ergebnisse direkt vergleichbar und werden nicht durch die angewandten unterschiedlichen Extraktionsverfahren beeinflußt.
Die Arzneimittelfreisetzung aus den folgenden Pflastern wurde bewertet, und die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle 2 dargestellt.
TABELLE 2
In dem SIS-Klebstoff konnten nicht mehr als 5 Gew.-% ISMN bereitgestellt werden. Daher ist die relative Arzneimittelfreisetzung aus den verschiedenen Klebstoffen nicht direkt vergleichbar. Wichtig ist in diesem Fall jedoch die Absolutmenge der Arzneimittelfreisetzung. Die untenstehende Tabelle 3 zeigt für jeden Klebstoff die effektiven Maximalwerte der Arzneimittelfreisetzung an die freiwillige Versuchsperson.
TABELLE 3
Aus der obigen Tabelle ist erkennbar, daß die Gesamtmenge des Arzneimittels, die aus dem Pflaster freigesetzt werden kann, bei Verwendung des erfindungsgemäßen Klebstoffs viel größer ist. Dies hängt mit der Fähigkeit des erfindungsgemäßen Klebstoffs zusammen, eine größere Anfangsmenge des Arzneimittels aufzunehmen. Ferner geht die Arzneimittelfreisetzung aus den erfindungsgemäßen Pflastern nach der Testperiode von 24 Stunden weiter.
BEISPIEL 3
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN KLEBSTOFFVERBINDUNGEN
Die in den Beispielen 1 und 2 verwendete Klebstoffverbindung wurde in einer zweistufigen Synthese hergestellt:
SCHRITT 1:
115 g 2-Ethylhexylacrylat, 84 g Diacetonacrylamid, 115 g Butylacrylat und 0,72 g Tetraethylenglycoldimethacrylat wurden zu einer homogenen Lösung vermischt. Die Lösung wurde in einen Kolben eingefüllt, und 200 cm³ Ethylacetat wurden zusammen mit 200 cm³ Toluol zugesetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf 80°C erhitzt, dann wurden 0,05 g 1,1'-Di-tert-butylperoxy-2-methylcyclohexan, aufgelöst in 10 cm³ Ethylacetat, zugesetzt. Die Polymerisation ließ man 24 Stunden lang ablaufen. In diesem Schritt wurden die weichen Segmente erzeugt.
SCHRITT 2:
Nach 24 Stunden wurden 45 g Methylmethacrylat und 300 cm³ Toluol dem Gemisch von Schritt 1 zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf 99°C erhitzt, um den Polymerisationsschritt der zweiten Stufe auszulösen, der 12 Stunden lang fortgesetzt wurde.
Nach dieser Zeit wurde das Polymer zum Abkühlen in eine Flasche umgefüllt. Die entstandene Lösung stellte ein vorvernetztes Polymer dar, das in anschließenden Experimenten verwendet wurde. Das mittlere Molekulargewicht des auf diese Weise erzeugten Polymers wurde mittels Gelpermeationschromatographie auf 358000 Da abgeschätzt.
BEISPIEL 4
VERGLEICHSUNTERSUCHUNGEN ZUR KOHÄSION
Es gibt keine Tests nach Industrienorm zur Messung der Kohäsion. Die Kohäsionsfestigkeit der Klebstoffe wurde wie folgt geprüft.
Die Polymerlösung von Beispiel 3 wurde auf einen Trägerstreifen aufgebracht. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man eine vernetzte Klebstoffverbindung. Ein Ende des Streifens wurde dann an eine Glasplatte angeheftet, die um 20° gegen die Vertikale geneigt war. Den Rest des Streifens ließ man senkrecht herabhängen. An dem freien Ende des Streifens wurde dann ein Gewicht aufgehängt. Es wurde die Zeit gemessen, die der Streifen bis zum Ablösen von der Platte benötigt (d. h. bis der Streifen und das Gewicht zu Boden fallen).
Genauer gesagt, in diesem Beispiel wurde der SIS-Klebstoff mit der erfindungsgemäßen Klebstoffverbindung verglichen. Der SIS-Klebstoff enthielt 5 Gew.-% ISMN, während der erfindungsgemäße Klebstoff 10 Gew.-% ISMN enthielt.
Streifen mit einer Länge von 5 cm und einer Breite von 0,6 cm, die mit je einem der Klebstoff-Arzneimittel-Gemische beschichtet waren, wurden an einer Glasplatte befestigt. In jedem Falle betrug die Gesamthaftfläche 0,36 cm². Es wurde ein Gewicht von 80 g benutzt. Die Messungen wurden bei 25°C ausgeführt.
Die Zeit, die jeder Streifen bis zum Ablösen von der Platte benötigte, ist in der untenstehenden Tabelle 4 angegeben.
TABELLE 4
Aus der obigen Tabelle ist erkennbar, daß der erfindungsgemäße Klebstoff im Vergleich zu dem SIS-Klebstoff unter den gleichen Bedingungen eine wesentlich längere Zeit bis zum Ablösen von der Glasplatte benötigt. Daher weist der erfindungsgemäße Klebstoff gegenüber dem SIS-Klebstoff erheblich verbesserte Kohäsionseigenschaften auf.
BEISPIEL 5
AUSWIRKUNGEN DER VERÄNDERUNG DER MONOMERZUSAMMENSETZUNG
Es wurden eine Reihe von Varianten des erfindungsgemäßen Klebstoffs hergestellt, um die Auswirkung einer Veränderung der Zusammensetzung zu bestimmen.

5.1 Die Kohäsion der Ausgangsvarianten wurde getestet. Die getesteten Zusammensetzungen sind in der untenstehenden Tabelle 5 dargestellt.

TABELLE 5
In allen obigen Fällen waren die verwendeten Lösungsmittel Toluol (500 ml) und Ethylacetat (200 ml). Der Initiator war in allen Fällen Perhexa MC(0,05 mg).
Aus dem Obenstehenden ist erkennbar, daß die Zusammensetzung A einen Klebstoff mit hervorragender Kohäsion darstellt. Die bei B und C rzielten Ergebnisse zeigen einige der ausführbaren Veränderungen an, bei denen man noch eine geeignete Zusammensetzung erhält.
Die Zusammensetzung D enthält vergleichsweise niedrige Gehalte sowohl von Tetraethylenglycoldimethacrylat als auch von Methylmethacrylat. Dieser Klebstoff weist im Vergleich zu B oder C, bei denen jeweils nur einer dieser beiden Anteile reduziert ist, eine niedrigere Kohäsion auf.
Die Zusammensetzungen E und F erzeugen gelartige Polymere, die als geeigneter Klebstoff zur Verwendung bei einem Transdermalpflaster nicht bevorzugt werden, während X und Y jeweils niedrige Konzentrationen von Diacetonacrylamid, Tetraethylenglycoldimethacrylat und Methylmethacrylat enthielten und ein klebriges Polymer mit schwacher Kohäsion lieferten.

5.2 Es wurde eine Reihe weiterer Klebstoffe mit unterschiedlichen Zusammensetzungen hergestellt. An diesen Klebstoffen wurden Haftvermögen, Kohäsion und Arzneimittelretention getestet. Diese Zusammensetzungen und Eigenschaften sind in der untenstehenden Tabelle 6 dargestellt.

Aus dem Obenstehenden ist erkennbar, daß die Zusammensetzungen G, H, I, K, L, M und N gute Arzneimittelretentionseigenschaften aufweisen, in Verbindung mit geeigneten Kohäsions- und Klebeeigenschaften. Diese Klebstoffe eignen sich zur Verwendung zusammen mit Transdermalpflastem.
Die Verbindungen J und 0, die hohe Konzentrationen an Tetraethylenglycoldimethacrylat und Perhexa MC aufweisen, erzeugten ein Produkt, das im ersten Polymerisationsstadium gelierte. Solche Verbindungen sind für die Verwendung als Klebstoffe für Transdermalpflaster nicht geeignet.
Die Verbindung P mit einem hohen Gehalt an hydrophilen Monomeren erzeugte ein Produkt ohne Haftvermögen. Diese Verbindung ist für die Verwendung als Klebstoff für Transdermalpflaster ungeeignet, wenn nicht in Gegenwart eines Verbesserers ein Haftvermögen erzeugt werden kann. In jedem Fall kann diese Verbindung wegen ihrer großen Arzneimittelretention als Medikamentenretentionsmittel für die Verwendung mit Transdermalpflastern geeignet sein, auch wenn ein zusätzlicher Klebstoff erforderlich ist.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
KOHÄSION UND ARZNEIMITTELBELADEFÄHIGKEIT VON IM HANDEL ERHÄLTLICHEN KLEBSTOFFEN
Für zwei im Handel erhältliche Klebstoffe, die in Transdermalpflastern verwendet werden, wurde unter Verwendung der Arzneimittel Piroxicam und Östradiol die Arzneimittelbeladefähigkeit getestet. Die Klebstoffe waren National Starch 837–2516 und National Starch 837–2052.
Die Kohäsionsdauer bei jedem Arzneimittel war länger als 15 Minuten.
National Starch 837–2516 konnte 4 g Piroxicam und 4 g Östradiol pro 100 g Klebstoff aufnehmen.
National Starch 837–2052 konnte 4 g Piroxicam und 2 g Östradiol pro 100 g Klebstoff aufnehmen.
Im Vergleich zur obenstehenden Tabelle 6 zeigen folglich die National Starch-Klebstoffe Arzneimittelbeladeeigenschaften, die mit der Zusammensetzung M gleichwertig sind, während alle anderen Verbindungen von Tabelle 6, für welche die Arzneimittelbeladung getestet wurde, gegenüber den im Handel erhältlichen Produkten eine verbesserte Arzneimittelbeladung zeigten.
BEISPIEL 6
VERWENDUNG DES INITIATORS CH-50-AL
Unter Verwendung des Initiators CH-50-AL anstelle von Perhexa MC wurden Experimente ausgeführt. CH-50-AL ist 1,1-Di(tert-butylperoxy)cyclohexan und ist von der Peroxid-Chemie GmbH beziehbar. Es wurden die in der untenstehenden Tabelle 7 aufgeführten Zusammensetzungen getestet.
TABELLE 7

Claims

Vernetztes Blockcopolymer mit Arzneimittelretentionseigenschaften, wobei das Blockcopolymer harte und weiche Segmente aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den weichen Segmenten eine Vernetzung besteht.
Blockcopolymer nach Anspruch 1, das ein Acrylblockcopolymer ist.
Blockcopolymer nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Blockcopolymer ein Klebstoff ist.
Blockcopolymer nach Anspruch 3, wobei das Blockcopolymer in Verbindung mit einem oder zwei Verstärkern ein Klebstoff ist.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, das eine A-B-A-Struktur aufweist.
Blockcopolymer nach Anspruch 5, wobei eine der Einheiten A und B eine Polymereinheit vom Acryltyp ist.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der weiche Abschnitt des Blockcopolymers Monomereinheiten aufweist, die unter Alkylacrylaten und Alkylmethacrylaten ausgewählt sind.
Blockcopolymer nach Anspruch 7, wobei die Monomereinheiten unter n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat sowie Gemischen daraus ausgewählt sind.
Blockcopolymer nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Acrylblockcopolymer mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-(Co-)Polymer aufweist.
Blockcopolymer nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei ein polares Monomer mit dem Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat copolymerisiert wird.
Blockcopolymer nach Anspruch 10, wobei das polare Monomer unter Hydroxyethylacrylat, Hydroxpropylacrylat, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Diacetonacrylamid, Vinylacetat und Gemischen davon ausgewählt ist.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Diacetonacrylamid ein Bestandteil mindestens eines weichen Abschnitts ist.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ein Klebstoff ist, wobei die Hafteigenschaften durch ein weiteres Mittel verstärkt werden.
Blockcopolymer nach Anspruch 13, wobei der Verstärker Polyethylenglycol, Azone (Laurocapram), Vitamin E oder flüssiges Paraffin ist.
Blockcopolymer nach Anspruch 13, wobei der Verstärker Lauryldimethanolamid, Glycerinmonolaurat, Glycerintriacetat oder Polyoxyethylenlaurylether ist.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das harte Segmentpolymer aus Styrol, α-Methylstyrol, Methylmethacrylat, Vinylpynolidon oder einem Gemisch davon gebildet wird.
Blockcopolymer nach Anspruch 16, wobei das harte Segmentpolymer aus Styrol und/oder Polymethylmethacrylat gebildet wird.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der harte Abschnitt des Blockcopolymers 3–30 Gew.-% des gesamten Blockcopolymers bildet.
Blockcopolymer nach Anspruch 18, wobei der harte Abschnitt des Blockcopolymers 5–15 Gew.-% des gesamten Blockcopolymers bildet.
Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ein Kontaktklebstoff ist.
Transdermales Pflaster, das ein Blockcopolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche aufweist.
Pflaster nach Anspruch 21, das mit einem Arzneimittel beladen ist, das unter Medikamenten gegen Herzrhythmusstörungen, Antikoagulationsmitteln, Antidiabetika, Antiepileptika, Antimykotika, Gichtmedikamenten, Antimalariamitteln, Antimuskarinmitteln, Antikrebsmitteln, Antiprotozoenmitteln, Schilddrüsen- und schilddrüsenhemmenden Mitteln, Anxiolytika und Neuroleptika, Betablockern, den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Medikamenten, inotropen Herzmitteln, Chelatbildnern, Gegengiften und Antagonisten, Corticosteroiden, Hustenunterdrückungsmitteln, Expektorantien und Mukolytika, dermatologischen Medikamenten, Diuretika, Magen-Darm-Medikamenten, Allgemein- und Lokalanästhetika, Histamin H1-Rezeptorantagonisten, Nitraten, Vitaminen, opioiden Analgetika, Parasympathomimetika, Antiasthmamitteln, Muskelrelaxantien, Stimulantien und Anorektika, Sympathomimetika, Schilddrüsenmedikamenten, Xanthinen, Fettstoffwechsehegulatoren, entzündungshemmenden Medikamenten, Analgetika, Antiarthritika, Antispastika, Antidepressiva, Antipsychotika, Beruhigungsmitteln, Narkosegegenmitteln, Antiparkinson-Medikamenten, Acetylcholin-Agonisten, Antikrebsmedikamenten, Immunosuppressiva, Antivirusmitteln, Antbiotika, Appetitzüglern, Antiemetika, Anticholinergika, Antihistaminika, Antimigränemitteln, koronar-, zerebral- und periphergefäßerweiternden Mitteln, Hormonpräparaten, Kontrazeptiva, Antithrombotika, Diuretika, Antihypertonika und Herz-Kreislauf-Medikamenten ausgewählt ist.
Pflaster nach Anspruch 22, wobei das Medikament ein Steroid oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 23, wobei das Medikament Östradiol, Levonorgestrel, Norethindron, Testosteron oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 22, wobei das Medikament eine Nitroverbindung oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 25, wobei das Medikament Nitroglycerin oder ein Isosorbidnitrat oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 25, wobei das Medikament Nicotin oder Skopolamin oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 22, wobei das Medikament ein Oxicam-Derivat oder ein Salz oder Ester davon ist.
Pflaster nach Anspruch 28, wobei das Medikament Lornoxicam, Ketoprofen, Fentanyl, Salbutamol, Terbutalin, Selegilin oder Clonidin oder ein Salz oder Ester davon ist.
Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Blockcopolymers mit Arzneimittelretentionseigenschaften, wobei das Blockcopolymer harte und weiche Segmente aufweist, wobei zwischen den weichen Segmenten eine Vernetzung besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: Polymerisieren der monomeren Bestandteile jedes weichen Segments in Lösung, wobei die Bestandteile mindestens ein Vernetzungsmittel enthalten, dann Zugabe der Bestandteile des harten Segments zu jeder resultierenden Lösung und Polymerisieren des entstandenen Gemischs mit anschließender Vernetzung durch Entfernen etwaigen Lösungsmittels, wobei vor der Zugabe der Bestandteile des harten Segments ein Initiator zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Blockcopolymer so erzeugt wird, daß es die Eigenschaften eines Blockcopolymers nach den Ansprüchen 1 bis 20 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, wobei das Vernetzungsmittel in Form mindestens eines Monomers vorliegt, das für den Einbau in das weiche Segment während der Polymerisation geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das mindestens eine Vernetzungsmittel zwei oder mehrere radikalisch polymerisierbare Gruppen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, wobei das mindestens eine Vernetzungsmittel unter Divinylbenzol, Methylenbisacrylamid, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Ethylenglycoltera(meth)acrylat, Propylenglycoldi(meth)acrylat, Butylenglycoldi(meth)acrylat und Trimethylolpropantri(meth)acrylat ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das mindestens eine Vernetzungsmittel Tetraethylenglycoldimethacrylat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 35, wobei das Vernetzungsmittel 0,01–0,6 Gew.-% des Blockcopolymers bildet.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Vernetzungsmittel 0,1–0,4 Gew.-% des Blockcopolymers bildet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 37, wobei der Initiator 1,1'-Di-tert-butylperoxy-2-methylcyclohexan ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 38, wobei der Initiator in einem Anteil von 0,005–0,1 Gew. % des Blockcopolymers eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei der Initiator in einem Anteil von 0,01–0,05 Gew.-% eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 40, wobei ein polares Monomer bis zu 50 Gew.-% der Monomere jedes weichen Segments ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei ein polares Monomer mehr als 15 Gew.-% der Monomere jedes weichen Segments ausmacht.