DE69818049T2 - Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft kleine Moleküle, die wirksame Inhibitoren der α4β1-vermittelten Adhäsion an entweder VCAM oder CS-1 sind und zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen nützlich sein können.
  • Beschreibung des verwandten Fachgebiets
  • Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist der hauptsächliche Bestandteil des Bindegewebes, das die strukturelle Integrität liefert und die Zellwanderung und -differenzierung fördert. Es wurde gezeigt, dass als Teil dieser Aufgaben Moleküle der extrazellulären Matrix, wie Fibronectin, Kollagen, Laminin, von-Willebrand-Faktor, Thrombospondin, Fibrinogen und Tenascin die Adhäsion von Zellen in vitro unterstützen. Diese Adhäsionswechselwirkung ist für eine Anzahl biologischer Vorgänge, einschließlich Hämostase, Thrombose, Wundheilung, Tumormetastasierung, Immunität und Entzündung, entscheidend.
  • Fibronectin (FN) ist der Prototyp eines ECM-Moleküls. Die hauptsächliche Zellanheftungsstelle im Fibronectinmolekül wurde synthetisch mit der Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure oder RGD im Ein-Buchstaben-Code reproduziert. Peptide, welche die RGD-Sequenz enthalten und die Zelladhäsion entweder hemmen oder fördern, wurden beschrieben (U.S.-Patente Nr. 4,589,881; 4,661,111; 4,517,686; 4,683,291; 4,578,079; 4,614,517 und 4,792,525). So geringe Veränderungen im Peptid, wie der Austausch von Glycin gegen Alanin oder Asparaginsäure gegen Glutaminsäure, welche die Hinzufügung einer einzigen Methyl- oder Methylengruppe zum Tripeptid ausmachen, beseitigen diese Wirkungen (Pierschbacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 5985). Vor kurzem wurde eine zweite zellbindende Domäne von FN im alternativ gespleißten Bereich der A-Kette des Moleküls, der als Verbindungssegment 1 (connecting segment 1, CS-1) bekannt ist, identifiziert. Die aktivste zellbindende Stelle in diesem alternativ gespleißten Bereich besteht aus 25 Aminosäuren, wobei der Carboxyterminus die Sequenz EILDVPST enthält. Die Aminosäuresequenz EILDVPST bildet ein Erkennungsmotiv auf FN für Zelloberflächenrezeptoren. (Wayner et al., J. Cell Biol. 109 (1989) 1321; Guan et al., Cell 60 (1990) 53).
  • Die Rezeptoren, die diese Stellen auf FN erkennen, gehören zu einer als Integrine bezeichneten Gensuperfamilie, die aus heterodimeren Komplexen nicht kovalent aneinander gebundener Alpha- und Beta-Untereinheiten besteht. Eine gemeinsame β-Untereinheit verbindet sich mit einzigartigen α-Untereinheiten und bildet einen Adhäsionsrezeptor mit definierter Spezifität. Bis heute sind 8 β-Untereinheiten identifiziert, die mit 16 unterschiedlichen α-Untereinheiten unter Bildung von 22 verschiedenen Integrinen assoziieren können. Die β1-Unterfamilie, die auch als VLA-Familie (Very Late Activation Antigens, sehr spät aktivierte Antigene) bekannt ist, bindet an ECM-Moleküle, wie FN, Kollagen und Laminin. Übersichten siehe in Hynes, Cell 48 (1987) 549; Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8 (1990) 365. Die Leukozytenwechselwirkung mit FN an den zwei räumlich getrennten Bindungsdomänen wird durch zwei unterschiedliche Integrine vermittelt. Die RGD-Stelle wird vom Integrin α5β1 erkannt, während EILDV von α4β1 erkannt wird (Pytela et al., Cell 40 (1985) 191; Wayner et al., J. Cell Biol. 109 (1989) 1321; Guan et al., Cell 60 (1990) 53).
  • Gefäßendothelzellen bilden die Grenzschicht zwischen Blut und Geweben und kontrollieren den Durchtritt von Leukozyten sowie Plasmaflüssigkeit in die Gewebe. Eine Vielzahl von Signalen, die an der Entzündungsstelle erzeugt wird, kann sowohl Endothelzellen als auch zirkulierende Leukozyten aktivieren, sodass sie stärker aneinander haften. Nach dieser anfänglichen Adhäsion wandern die Leukozyten in die Gewebe, um Aufgaben der Wirtsabwehr auszuführen. Mehrere Adhäsionsmoleküle wurden identifiziert, die an Leukozyt-Endothel-Wechselwirkungen beteiligt sind.
  • In der β1-Unterfamilie tritt α4β1 zusätzlich zur Bindung an Fibronectin mit einem Cytokininduzierbaren Protein auf Endothelzellen in Wechselwirkung, das als vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (vascular cell adhesion molecule, VCAM) bezeichnet wird. Am Leukozyt-Endothel-Adhäsionsvorgang ist außerdem die β2-Integrin-Unterfamilie beteiligt. Zu den β2-Integrinen gehören CD11a/CD18, CD11b/CD18 und CD11c/CD18. Außerdem lagert sich die β7-Untereinheit mit α4 unter Bildung eines einzigartigen α4β7-Heterodimers zusammen, der an FN, VCAM und Mucosa-Addressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM) bindet (Ruegg et al., J. Cell Biol. 117 (1992) 179; Andrew et al., J. Immunol. 153 (1994) 3847; Briskin et al., Nature 363 (1993) 461; Shyjan et al., J. Immunol. 156 (1996) 2851). α4-Integrine werden breitgefächert auf verschiedenen Zelltypen einschließlich hämatopoetischen Vorläuferzellen, Lymphozyten, natürlichen Killerzellen, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen exprimiert (Helmer, M. E., Annu. Rev. Immunol. 8 (1990) 365). Andere Moleküle auf Endothelzellen, die an Leukozyten binden, sind u. a. ICAM-1, ICAM-2, E-Selektin und P-Selektin (Carlos und Harlan, Immunol. Rev. 114 (1990) 1; Osborn, L., Cell 62 (1990) 3; Springer T., Nature 346 (1990) 425; Geng et al., Nature 347 (1990) 757; Stoolman, Cell 56 (1989) 907).
  • Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien deuten an, dass α4β1 eine entscheidende Rolle in der Pathogenese einer Vielzahl von Erkrankungen spielt. Gegen α4 gerichtete monoklonale Antikörper wurden in einer Reihe von Erkrankungsmodellen getestet. Anti-α4-Antikörper blockieren die Adhäsion von Lymphozyten an Endothelzellen des Synoviums; diese Adhäsion spielt möglicherweise eine Rolle bei rheumatoider Arthritis (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 147 (1991) 4207). α4 wurde auch in separaten Studien im Hinblick auf rheumatoide Arthritis impliziert (Laffon et al., J. Clin. Invest. 88 (1991) 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149 (1992) 1424). Eine signifikante Anzahl von Studien haben die Rolle von α4 bei Allergie und Asthma untersucht. Zum Beispiel blockieren monoklonale Antikörper gegen α4 die Adhäsion von Basophilen und Eosinophilen an Cytokin-aktivierte Endothelzellen (Walsh et al., J. Immunol. 146 (1991) 3419; Bochner et al., J. Exp. Med. 173 (1991) 1553). Monoklonale Antikörper gegen α4 waren auch wirksam bei mehreren Lungenantigen-Immunitätstest-Modellen (Abraham et al., J. Clin. Invest. 93 (1994) 776; Weg et al., J. Exp. Med. 177 (1993) 561). Der Lisztaffe, der an spontaner chronischer Colitis leidet, zeigte eine signifikante Verzögerung der Colitis, wenn Anti-α4-Antikörper verabreicht wurde (Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92 (1993) 372; Bell et al., J. Immunol. 151 (1993) 4790). In einem Ratten- und Mausmodell wurde Autoimmun-Encephalomyelitis durch Anti-α4-Antikörper blockiert (Yednock et al., Nature 356 (1992) 63; Baron et al., J. Exp. Med. 177 (1993) 57). Monoklonale Anti-α4-Antikörper hemmen auch Insulinitis und verzögern das Einsetzen von Diabetes bei der non-obese diabetischen Maus (Baron et al., J. Clin. Invest. 93 (1994) 1700; Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 10494; Burkly et al., Diabetes 43 (1994) 529). α4 ist aufgrund seiner Expression im Endothel während der Atherogenese auch bei Atherosklerose impliziert (Cybulsky et al., Science 251 (1991) 788). Die Wanderung von Leukozyten zu einer Entzündungsstelle kann auch durch Anti-α4-Antikörper blockiert werden. Zusätzlich zur Blockierung der Wanderung könnenemmstoffe der Adhäsion von Leukozyten an das Endothel die costimulatorischen Signale blockieren, die von Integrinen vermittelt werden, und somit die Überproduktion entzündlicher Cytokine hemmen. Bei einem separaten Satz von Experimenten, wobei nicht Anti-α4-Antikörper verwendet wurden, wurden die Peptide GRDGSP oder EILDV gegen eine Kontaktüberempfindlichkeitsantwort getestet. Es wurde gefunden, dass die Kontaktüberempfindlichkeitsantwort durch GRDGSP oder EILDV blockiert wurde, was andeutet, dass sowohl α4β1 als auch α5β1 an dieser Entzündungsreaktion beteiligt sind.
  • Andere Leiden, an denen α4β1-vermittelte Zustände beteiligt sein können, sind u. a. die entzündlichen Störungen rheumatoide Arthritis, Allergie-Leiden, Asthma, spontane chronische Colitis, Insulinitis, Kontaktüberempfindlichkeitsantwort, Atherosklerose und Autoimmun-Encephalomyelitis. Diese Studien zeigen, dass kleine Moleküle, die wirksame Hemmstoffe der α4β1-vermittelten Adhäsion an entweder VCAM-1 oder CS-1 sind, als eine Form der Behandlung bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden können. Diese entzündlichen Leiden könnten jedoch so ausgeweitet werden, dass Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, AIDS, Kardiovaskulärerkrankungen, Thrombose oder schädliche Plättchenaggregation, Wiederverschluss nach Thrombolyse, Fremdtransplantat-Abstoßung, Reperfusionsverletzung, Psoriasis, Ekzem, Kontakt-Dermatitis und andere entzündlichen Hauterkrankungen, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, neoplastische Erkrankungen, einschließlich Metastasierung von neoplastischem oder kanzerösem Wachstum, Verstärkung der Wundheilung, Behandlung verschiedener Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung, Typ-I-Diabetes, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Entzündungs- und Immunentzündungs-Leiden, einschließlich ophthalmischer Entzündungsleiden und Darmentzündungserkrankungen, Colitis ulcerosa, regionale Enteritis und andere Autoimmunerkrankungen eingeschlossen sind. Folglich ist eine Verbindung wünschenswert, die diese Leiden verhindern kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel [I]:
  • Figure 00050001
  • In der vorstehenden Formel [I] ist n eine ganze Zahl von 0 oder 1, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 kann aus folgenden ausgewählt sein: einer -CN-Gruppe, einer COOH-Gruppe, einem -(C1-6Alkylen)OH-Rest, vorzugsweise einem -(C1-3Alkylen)OH-Rest, einem -CH2O(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CH2O(C1-3Alkyl)-Rest, einem -(C1-6-Alkylen)-COOH-Rest, vorzugsweise einem -(C1-3Alkylen)COOH-Rest, einem -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CH2O(C1-3Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest oder einem -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest, stärker bevorzugt einem -CH2O(C1-3Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest; einem -CH2O(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -CH2O(C1-3Alkylen)COOH-Rest; einem -(C2-7Alkenylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -(C2-4Alkenylen)COOH-Rest; einem -CO(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -CO(C1-3Alkylen)COOH-Rest; einem -CO(C2-7Alkenylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -CO(C2-4Alkenylen)COOH-Rest; einem -CO(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CO(C1-3Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest oder einem -CO(C1-6Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest, stärker bevorzugt einem -CO(C1-3Alkylen)O-(C1-3alkyl)-Rest; einem -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-6alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CO(C1-3-Alkylen)CO(C1-6alkyl)-Rest oder einem -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-3alkyl)-Rest, stärker bevorzugt einem -CO(C1-3Alkylen)CO(C1-3alkyl)-Rest; einem -CONH(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3Alkyl)-Rest; einem -CONHO(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CONHO(C1-3Alkyl)-Rest; einem -CONH(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3Alkylen)COOH-Rest; einem -CONH2-Rest; einem -CONH(C3-7Cycloalkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C3-6Cycloalkyl)-Rest, einem Rest wie nachstehend:
    Figure 00050002
    einem -CONHOCH2Ph-Rest, einem -CONH(C1-6Alkylen)CN-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3Alkylen)CN-Rest; einem -COO(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -COO(C1-3- Alkyl)-Rest; einem -CH2O(C1-6Alkylen)CONH2-Rest, vorzugsweise einem -CH2O(C1-3-Alkylen)CONH2-Rest; einem -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3-Alkylen)CONH2-Rest; einem -CONHOH-Rest, einem -NHCOOCH2Ph-Rest, oder einem Rest, der aus der nachstehenden Formel ausgewählt ist:
  • Figure 00060001
  • In der vorstehenden Formel (I) ist in R2 der C1-6Alkylen-Rest vorzugsweise ein C1-3Alkylen-Rest, der C2-7Alkenylen-Rest ist vorzugsweise ein C2-4Alkenylenrest, der C1-6Alkyl-Rest ist vorzugsweise ein C1-3Alkyl-Rest und der C3-7Cycloalkyl-Rest ist vorzugsweise ein C3-7Cycloalkyl-Rest.
  • In der vorstehenden Formel [I] kann R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein, X kann eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO- sein und R4 kann aus folgenden ausgewählt sein: einem Wasserstoffatom oder einem C1-6-Alkylrest, vorzugsweise einem C1-3-Alkylrest.
  • In der vorstehenden Formel [I] kann R5 ein aus folgenden ausgewählter Rest sein: eine -COOH-Gruppe oder ein Ester oder ein Amid davon, ein -(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise ein -(C1-3Alkylen)COOH-Rest, oder ein Ester oder ein Amid davon, ein -(C1-7Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest, vorzugsweise ein -(C1-4Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest oder ein -(C1-7Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest, stärker bevorzugt ein -(C1-4Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest; ein -(C1-7Alkylen)OH-Rest, vorzugsweise ein -(C1-4Alkylen)OH-Rest, ein -COO(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise ein -COO(C1-3Alkyl)-Rest, ein -CONH(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise ein -CONH(C1-3Alkyl)-Rest; oder eine -CONH2-Gruppe.
  • In der vorstehenden Formel [I] kann R6 ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Heteroarylrest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylcarbonylamino-C1-6alkyl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer aliphatischer heterocyclischer Carbonyl-Rest, ein 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino-C1-6alkyl-Rest, ein 3-Tosylguanidino-C1-6-alkyl-Rest
    Figure 00070001
    sein, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen, und dass, wenn R2 oder R6 eine -COOH-Gruppe ist oder eine -COOH-Gruppe enthält, dann ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Amid davon eingeschlossen sind, und ebenfalls mit der Maßgabe, dass [1S-[1α,(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-amino]-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-pyrazinbutansäuremethylester oder [1S-[1α,(R*),3α]]-β-[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-pyrazinbutansäuremethylester ausgeschlossen sind.
  • In der vorstehenden Formel [I] ist in R6 ein Arylrest oder eine Aryleinheit im Arylcarbonylamino-Rest ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Kohlenwasserstoffring und umfasst jeden bicyclischen Rest, in dem jeder der vorstehenden Ringe mit einem anderen vorstehenden Ring kondensiert ist und mit Null (0) bis drei (3) Substituenten substituiert ist.
  • Beispiele für Arylreste können eine Phenyl-, C1-6-Alkoxyphenyl- und Naphthylgruppe umfassen. Jede dieser Einheiten kann wie geeignet substituiert sein.
  • In R6 ist ein Heteroarylrest ein 5- oder 6-gliedriger, teilweise gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, ausgewählt sind, und umfasst alle bicyclischen Reste, in denen jeder der vorstehenden heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring, einem C3-C8-Cycloalkyl-Rest oder einem anderen Heterocyclus kondensiert ist, und wenn chemisch durchführbar, können die Stickstoff- und Schwefelatome in den oxidierten Formen vorliegen; und ist durch Null (0) bis drei (3) Substituenten substituiert.
  • Beispiele für Heteroarylreste können 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 3-Pyrazinyl-, 3-Chinolyl-, 3-Chinolyl-, 1-Isochinolyl-, 3-Isochinolyl-, 4-Isochinolyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 1-Phthalazinyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 5-Pyrazolyl-, 2-Oxazolyl-, 4-Oxazolyl-, 5-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 2-Indolinyl-, 3-Indolinyl-, 3-Indazolyl-, 2-Benzoazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzofuryl-, 3-Benzofuryl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-3-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl-, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl-, 5-Oxazolyl-, 1-Pyrrolyl-, 1-Pyrazolyl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 1-Tetrazolyl-, 1-Indolinyl-, 1-Indazolyl-, 2-Isoindolyl-, 1-Purinyl-, 3-Isothiazolyl-, 4-Isothiazolyl- und 5-Isothiazolyl-Gruppen umfassen. Jede dieser Einheiten kann wie geeignet substituiert sein.
  • In R6 ist eine aliphatische heterocyclische Einheit in der aliphatischen heterocyclischen Carbonylgruppe ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Ring mit einem (1) bis vier (4) Heteroatomen, die aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, ausgewählt sind, und umfasst jeden bicyclischen Rest, in dem einer der vorstehenden heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring, einem C3-C8-Cycloalkylrest oder einem anderen Heterocyclus kondensiert ist; und wenn chemisch durchführbar, können die Stickstoff- und Schwefelatome in den oxidierten Formen vorliegen; und ist mit Null (0) bis drei (3) Substituenten substituiert.
  • Beispiele für aliphatische Heterocyclen können eine Piperazinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Homopiperidylgruppe, eine Thiomorpholinogruppe und eine Morpholinogruppe umfassen. Jede dieser Einheiten kann wie geeignet substituiert sein.
  • Erfindungsgemäß steht der Ausdruck "C1-6-Alkyl-" für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Rest kann gerade oder verzweigt sein. Veranschaulichende, aber nicht beschränkende Beispiele für einen C1-6-Alkylrest sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und n-Hexylgruppen. Selbstverständlich erstreckt sich diese Art der Nomenklatur auf Begriffe wie "C1- 6-Methoxy-" und umfasst daher sowohl gerade als auch verzweigte Methoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Außerdem ist in die vorstehende Formel [I] mit allen Substituenten, wie vorstehend beschrieben, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eingeschlossen.
  • Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen haben bevorzugte sterische Konfigurationen. Folglich ist eine bevorzugte sterische Konfiguration durch Verbindungen der Formel [I-1] wiedergegeben:
    Figure 00090001
    wobei n, R1 bis R6 und X wie vorstehend definiert sind.
  • Eine stärker bevorzugte sterische Konfiguration ist durch Verbindungen gemäß der Formel [I-2] wiedergegeben:
    Figure 00090002
    wobei n, R1 bis R4, R6 und X wie vorstehend definiert sind und R5 aus den nachstehenden Resten ausgewählt werden kann: einer -COOH-Gruppe, einem -(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -(C1-3Alkylen)COOH-Rest, einem -(C1-7Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -(C1-4Alkylen)O(C1-6alkyl)-Rest oder einem -(C1-7Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest, stärker bevorzugt einem -(C1-4Alkylen)O(C1-3alkyl)-Rest, einem -(C1-7Alkylen)OH-Rest, vorzugsweise einem -(C1-4Alkylen)OH-Rest, einem -COO(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -COO(C1-3Alkyl)-Rest, einem -CONH(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3Alkyl)-Rest, oder einem -CONH2-Rest.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann R6 aus den nachstehenden Formeln ausgewählt sein:
  • Figure 00100001
  • Im Vorstehenden kann R7, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NO2, -NH2, einem -C1-C5-Alkylrest, vorzugsweise einem -C1-C3-Alkylrest, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, einem -COO(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -COO(C1-3Alkyl)-Rest, einem -O(C1-C8Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -O(C1-4Alkyl)-Rest, einem -CONH(C1-6Alkylen)COOH-Rest, vorzugsweise einem -CONH(C1-3Alkylen)COOH-Rest, einem -OCH2(C3-7Cycloalkyl)-Rest, vorzugsweise einem -OCH2(C3-6Cycloalkyl)-Rest oder einem Substituenten, ausgewählt aus den folgenden Formeln:
  • Figure 00100002
  • Im Vorstehenden kann R8, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NH2, -NO2, einem -C1-7-Alkylrest, vorzugsweise einem -C1-4-Alkylrest, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, einer Phenylgruppe oder einem -O(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -O(C1-3Alkyl)-Rest.
  • Im Vorstehenden kann R9 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, einem -C1-5-Alkylrest, vorzugsweise einem -C1-3-Alkylrest, einem -C3-7Cycloalkylrest, vorzugsweise einem -C3-6-Cycloalkylrest, einem -(C1-6-Alkylen)aryl-Rest, vorzugsweise einem -(C1- 3-Alkylen)aryl-Rest, einem Arylrest oder einem Rest, ausgewählt aus den nachstehenden Formeln:
  • Figure 00110001
  • Im Vorstehenden kann R10, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann, aus folgenden ausgewählt sein: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, einem -C1-6Alkylrest, vorzugsweise einem -C1-3Alkylrest, oder einem -O(C1-6Alkyl)-Rest, vorzugsweise einem -O(C1-3Alkyl)-Rest.
  • Im Vorstehenden kann R11 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00110002
  • Im Vorstehenden kann R12, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -CF3, -OCH3, -F, -Br, -Cl oder -I.
  • Die vorstehenden Ausführungsformen haben die Maßgabe, dass, wenn R7 die Formel
    Figure 00120001
    ist, R9 dann kein Wasserstoff ist.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R6 aus den folgenden ausgewählt:
  • Figure 00120002
  • Im Vorstehenden ist Y entweder aus einem Wasserstoffatom oder einem Chloratom ausgewählt.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 aus den folgenden ausgewählt: -COOH oder ein Ester oder Amid davon, -CONHCH2COOH, -CONHOCH2Ph oder -CONHCH2CONH2.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat R1 die Bedeutung -CH3 und R2 die Bedeutung -COOH, -CONHCH2COOH, CONHOCH2Ph oder -CONHCH2CONH2, und R3 und R4 sind Wasserstoffatome. Außerdem hat X die Bedeutung -CO-, R5 hat die Bedeutung -COOH, n ist 1 und R6 ist durch die nachstehende Formel wiedergegeben
    Figure 00130001
    ist und R8 2- oder 3-mal vorkommt und ein Chloratom ist.
  • Weitere Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel [I-3]:
  • Figure 00130002
  • In der vorstehenden Formel [I-3] kann R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein. Außerdem kann in der vorstehenden Formel [I-3] R2 aus den folgenden ausgewählt sein: -CN, -COOH, -CONH2, CONHOH, -CON(CH3)2, -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONHCH2CONH2, -CONH(CH2)2CN; ein aus folgenden ausgewählter Rest:
  • Figure 00130003
  • In der vorstehenden Formel [I-3] kann R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein und R5 kann eine -COOH-Gruppe oder eine COOMe-Gruppe sein.
  • In der vorstehenden Formel [I-3] kann R6 aus folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00140001
  • Im Vorstehenden kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -O-, -NHCO-, -NHCH2-, -OCH2-, -CONH-, -NHSO2-, -NHCOCH2- oder -N(CH3)CH2-.
  • Im Vorstehenden kann R13 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -iBuO, -CH3, -i-Bu oder einem aus den folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00140002
  • Im Vorstehenden kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -CF3, -NO2, NH2 oder -n-C7H15.
  • In Vorstehenden kann R15 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NO2 oder einem aus den folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00150001
  • Im Vorstehenden kann R16 aus den folgenden ausgewählt sein
  • Figure 00150002
  • In Vorstehenden kann R17, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -Cl, -OCH3 oder -CF3, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen gemäß der Formel [I-3] ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und R2 ist aus den folgenden ausgewählt: -CN, -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHOH, -CON(CH3)2, -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONHCH2CONH2, -CONH(CH2)2CN; oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
    Figure 00150003
    und R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • In der anderen Ausführungsform der Formel [I-3] ist R5 -COOH oder -COOMe, und R6 ist aus den folgenden ausgewählt:
  • Figure 00160001
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -O-, -NHCO-, -NHCH2-, -OCH2-, -CONH-, -NHSO2- oder -NHCOCH2-.
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann R13 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -iBuO, -i-Bu oder einem aus den folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00160002
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -CF3, -NO2, NH2 oder -n-C7H15.
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann R15 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NO2 oder einem aus den folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00170001
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann R16 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00170002
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] ist R17, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, ein Chloratom, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel [I-3] ist R1 eine Methylgruppe, und R2 kann aus den folgenden ausgewählt sein: -CN, -COOH, -CONH2, -CONHOH, -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONHCH2CONH2, -CONH(CH2)2CN; oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00170003
  • Im Vorstehenden ist R3 ein Wasserstoffatom, R5 ist eine -COOH-Gruppe oder eine COOMe-Gruppe und R6 kann aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00180001
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -NHCO-, -OCH2-, -NHCH2-, -CONH- oder -NHSO2-.
  • In der vorstehenden Ausführungsform der Formel [I-3] kann R13 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00180002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -CF3 oder -NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R15 die Bedeutung -H oder -OH haben.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel [I-3] ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und R2 kann aus den folgenden ausgewählt sein: -CN, -COOH, -CONH2, -CONHOH, -CONHOCH3; -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, -CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONHCH2CONH2, -CONH(CH2)2CN; oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00180003
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 ist eine -COOH-Gruppe oder eine COOMe-Gruppe, und R6 kann aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00190001
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -O-, -NHCO-, -NHCH2-, -OCH2-; -CONH- oder -NHSO2-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R13 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -iBuO oder einem aus den folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00190002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -CF3, -NO2 oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R15 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NO2 oder ein aus folgenden ausgewählter Rest:
  • Figure 00200001
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R16 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00200002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] ist R17, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, -Cl oder -CF3 sein, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel [I-3] kann R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein, und R2 kann aus den folgenden ausgewählt sein: -CN, -COOH, -CONH2, -CONHOH, -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, -CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONHCH2CONH2, -CONH(CH2)2CN; oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
    Figure 00200003
    und R3 kann ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] ist R5 ist eine -COOH-Gruppe oder eine -COOMe-Gruppe, und R6 kann aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00210001
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -O-, -NHCO-, -NHCH2-, -OCH2-; -CONH- oder -NHSO2-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R13 die Bedeutung -H haben oder ein aus den folgenden ausgewählter Rest sein:
  • Figure 00210002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3, -CF3, -NO2 oder NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R15 aus den folgenden ausgewählt sein: -H, -OH, -NO2 oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00220001
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R16 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00220002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R17, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, -H oder -Cl sein, mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel [I-3] ist R1 eine Methylgruppe, und R2 kann aus den folgenden ausgewählt sein: -CN, -COOH, -CONH2, -CONHOH, -CH2OCH2COOH, -CH=CHCOOH, CONHCH2COOH, -CONH(CH2)2COOH; -CONH(CH2)2CN, -CONHCH2CONH2; oder einem aus folgenden ausgewählten Rest:
  • Figure 00220003
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] ist R3 ein Wasserstoffatom, R5 ist eine -COOH-Gruppe oder eine -COOMe-Gruppe, und R6 kann aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00230001
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann Z1 aus folgenden ausgewählt sein: -NHCO-, -NHCH2-, -NAcCH2-, -OCH2- oder -CONH-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R13 aus den folgenden ausgewählt sein:
  • Figure 00230002
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] kann R14, das ein- oder mehrmals vorkommt und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, aus den folgenden ausgewählt sein: -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -CF3 oder -NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel [I-3] hat R15 die Bedeutung -H oder -NO2.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel [I] können aus der aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)-methyl]-3-nitro-L-tyrosin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,4,6-trichlorphenyl)carbonyl]-amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin und (1S-cis)-N-[(3-Cyano-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin bestehenden Gruppe ausgewählt sein.
  • Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in Form optischer Isomere existieren, und die vorliegende Erfindung umfasst auch diese optischen Isomere und Gemische Davon.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung muss die sterische Konfiguration einer Bindung nicht festgelegt sein. Eine Bindung kann jede annehmbare Konfiguration haben. Außerdem kann eine Verbindung ein Gemisch mit mehreren verschiedenen Konfigurationen derselben Bindung sein.
  • Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines ihrer Ester oder Amide verwendet werden. Als ihr Ester kann ein C1-6-Alkylester, ein C2-7-Alkenylester, ein C2-7-Alkinylester, ein C2-7-Alkanoyloxy-C1-6-alkylester, ein Aryl-C1-6-alkylester oder ein Arylester genannt werden. Als ihr Amid kann ein Amid (-CONH2), ein Mono- oder Di-N-C1-6-alkylamid, ein N-C3-8-Cycloalkylamid, ein N-Arylamid oder ein N-Aryl-C1-6-alkylamid genannt werden.
  • Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können klinisch entweder in einer freien Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Säureadditionssalze mit anorganischer Säure oder organischer Säure (z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat), Salz mit anorganischer Base, organischer Base oder Aminosäure (z. B. Triethylaminsalz, ein Salz mit Lysin, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz und dgl.).
  • Die Verbindung kann auch zu einem Arzneimittel formuliert sein, das eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die Verbindung kann auch zur Behandlung oder Vorbeugung von durch α4β1-Adhäsion vermittelten Zuständen in einem Säuger, wie einem Menschen, verwendet werden. Dieses Verfahren kann die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung oder des Mittels, wie vorstehend erläutert, an einen Säuger oder einen menschlichen Patienten umfassen.
  • Dieses Verfahren kann zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergie-Leiden, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, AIDS, Kardiovaskulärerkrankungen, Thrombose oder schädliche Plättchenaggregation, Wiederverschluss nach Thrombolyse, Fremdtransplantat-Abstoßung, Reperfusionsverletzung, Psoriasis, Ekzem, Kontakt-Dermatitis und andere entzündliche Hauterkrankungen, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, neoplastischen Erkrankungen, einschließlich Metastasierung von neoplastischem oder kanzerösem Wachstum, Verstärkung der Wundheilung, Behandlung verschiedener Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung, Typ-I-Diabetes, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Entzündungs- und Immunentzündungs-Leiden, einschließlich ophthalmischen Entzündungsleiden und Darmentzündungserkrankungen, Colitis ulcerosa, Atherosklerose, regionaler Enteritis und anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
  • Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie kann als geeignete pharmazeutische Zubereitung, zum Beispiel eine Tablette, ein Granulat, eine Kapsel, ein Pulver, eine Injektion und eine Inhalation, durch ein herkömmliches Verfahren verwendet werden.
  • Die Dosis der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variiert je nach dem Verabreichungsverfahren, Alter, Körpergewicht und Zustand eines Patienten, aber gewöhnlich ist die tägliche Dosis vorzugsweise etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, besonders bevorzugt 1 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Bevorzugte Verabreichunswege für Asthma:
  • Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Aerosols verabreicht wird. Andere Verabreichungswege umfassen jedoch intravenöse, orale, intramuskuläre und subkutane Verabreichung.
  • Im Fall einer Aerosolverabreichung können Zusammensetzungen hergestellt werden, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, um ein ausgezeichnetes Mittel zur Verabreichung in Aerosolform zur Inhalationstherapie bereitzustellen. Also stellt die vorliegende Erfindung selbst-treibende Zusammensetzungen bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
  • Die eingesetzten Treibmittel sollten nicht-toxisch sein und einen Dampfdruck haben, der für die Bedingungen, unter denen die Verabreichung erfolgt, geeignet ist. Diese Treibmittel können fluorierte oder fluorchlorierte niedere gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe sein. Die bevorzugten Treibmittel dieses Typs sind die halogenierten Alkane, die nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome und mindestens ein Fluoratom enthalten. Beispielhaft dafür sind Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan, Monochlortrifluormethan, Dichlormonofluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan. Dieses Verbindungen sind von E. I. DuPont der Nemours and Company unter dem Handelsnamen "Freon" erhältlich. Diese Treibmittel können einzeln oder in einer Mischung eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zum Treibmittel kann auch ein organisches Lösungsmittel eingesetzt werden. Das organische Lösungsmittel muss nicht-toxisch und ohne unerwünschte Wirkungen bei Inhalation in den Mengen sein, die im hergestellten Aerosol vorliegen. Zusätzlich sollte das Lösungsmittel im Wesentlichen wasserfrei, vollständig mit dem eingesetzten Treibmittel oder Treibmittelgemisch mischbar sein und einen geeigneten Siedepunkt haben. Beispiele für diese Lösungsmittel sind u. a. nicht-toxische aliphatische Alkohole, wie Ethanol; Ether, wie Ethylether und Vinylether; Ketone, wie Aceton; und geeignete halogenierte niedere Alkane.
  • Zusätzlich zum organischen Lösungsmittel kann die Zusammensetzung gegebenenfalls auch ein nicht-toxisches hygroskopisches Glycol enthalten. Das Glycol muss mit dem eingesetzten organischen Lösungsmittel und Treibmittel mischbar sein. Zufriedenstellende Glycole umfassen Propylenglycol, Triethylenglycol, Glycerin, Butylenglycol und Hexylenglycol.
  • Die vorstehend angegebenen Verfahren zur Verabreichung und Formulierung von Aerosolzusammensetzungen sollten nicht als beschränkend angesehen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede Weise formuliert werden, die der Fachmann als geeignet ansieht, um die gewünschten Wirkungen zu erhalten.
  • Arzneimittel
  • Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) zu Arzneimitteln formuliert werden. Bei der Bestimmung, wann eine Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer gegebenen Erkrankung angezeigt ist, müssen die fragliche Erkrankung, ihre Schwere sowie das Alter, Geschlecht, Gewicht und der Zustand des zu behandelnden Lebewesens berücksichtigt werden, und diese Prüfung muss durch die Fähigkeit des behandelnden Arztes erfolgen.
  • Zur medizinischen Verwendung variiert die Menge einer Verbindung der Formel (I), die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, natürlich sowohl mit der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Patienten und der besonderen zu behandelnden Störung oder Erkrankung. Eine geeignete Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für einen Säuger, der an einem der hier vorstehend beschriebenen Zustände leidet oder wahrscheinlich leidet, ist 0,1 mg bis 100 mg der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Säugers. Im Fall von systemischer Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 500 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht sein, wobei die am stärksten bevorzugte Dosis 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers, zwei bis dreimal täglich verabreicht, ist. Im Fall von topischer Verabreichung, z. B. an die Haut oder das Auge, kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 μm bis 100 μg der Verbindung pro Kilogramm, üblicherweise etwa 0,1 μg/kg betragen.
  • Im Fall von oraler Dosierung kann eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon wie im vorstehenden Abschnitt bestimmt sein, ist aber am stärksten bevorzugt von 1 mg bis 10 mg der Verbindung pro Kilogramm, wobei die am stärksten bevorzugte Dosis von 1 mg bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugers, zum Beispiel 1 bis 2 mg/kg, ist. Am stärksten bevorzugt enthält eine Einheitsdosierung einer von der vorliegenden Erfindung umfassten, oral verabreichbaren Zusammensetzung weniger als etwa 1,0 g einer Verbindung der Formel (I).
  • Selbstverständlich kann eine erfindungsgemäße Formulierung sowohl zur Verwendung bei Menschen als auch bei Tieren dem Säuger mittels Inhalation dargereicht werden. Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 500 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht sein. Die am stärksten bevorzugte Dosierung ist 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers, zwei bis dreimal täglich verabreicht.
  • Selbstverständlich bestimmt und verschreibt der Durchschnittsarzt oder -tierarzt leicht die wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, um das Voranschreiten des Zustands, gegen den die Behandlung verabreicht wird, zu verhindern oder aufzuhalten. Bei diesem Vorgehen kann der Arzt oder Tierarzt zuerst relativ niedrige Dosen einsetzen und anschließend die Dosis erhöhen, bis eine maximale Antwort erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können an Patienten, die an einem hier aufgelisteten Zustand leiden, in einer Menge verabreicht werden, die zur vollständigen oder teilweisen Linderung von unerwünschten Symptomen des Zustands wirksam ist. Die Symptome können durch unangemessene Zelladhäsion hervorgerufen werden, die durch α4β1-Integrine vermittelt wird. Von dieser unangemessenen Zelladhäsion wird üblicherweise erwartet, dass sie aufgrund von erhöhter VCAM-1- und/oder CS-1-Expression auf der Oberfläche von Endothelzellen auftritt. Eine erhöhte VCAM-1- und/oder CS-1-Expression kann auf eine normale Entzündungsreaktion oder anomale entzündliche Zustände zurückzuführen sein. In jedem Fall kann eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung die erhöhte Zelladhäsion aufgrund von erhöhter VCAM-1-Expression durch Endothelzellen verringern. Eine Reduktion der beim Erkrankungszustand beobachteten Adhäsion um 50% kann als wirksame Verringerung der Adhäsion betrachtet werden. Stärker bevorzugt wird eine Verringerung der Adhäsion um 90% erzielt. Am stärksten bevorzugt wird die durch VCAM-1-/α4β1- und/oder CS-1-Wechselwirkung vermittelte Adhäsion durch eine wirksame Dosis beseitigt. Klinisch können in einigen Fällen eine Wirkung der Verbindung oder eine Verringerung der Infiltration von weißen Blutzellen in die Gewebe oder eine verletzte Stelle beobachtet werden. Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, werden dann die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zusammensetzungen verabreicht, um eine wirksame Dosis zur Verringerung oder Beseitigung von unangemessener Zelladhäsion oder Linderung unerwünschter Symptome bereitzustellen.
  • Es ist zwar möglich, dass ein Wirkstoff allein verabreicht wird, aber es ist bevorzugt, ihn als Arzneimittel darzureichen, das eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst. Diese Formulierungen bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sowohl für die Verwendung in der Human- als auch der Veterinärmedizin umfassen einen Wirkstoff der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Inhaltsstoff(en), von dem (denen) allgemein bekannt ist, dass er (sie) zur Behandlung der fraglichen Erkrankung oder des fraglichen Zustands wirksam ist (sind). Der (Die) Träger muss (müssen) in dem Sinn "verträglich" sein, dass er (sie) mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierungen verträglich und für deren Empfänger nicht schädlich ist (sind).
  • Die Formulierungen umfassen solche mit einer zur oralen, pulmonalen, ophthalmischen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikulären, topischen, nasalen Inhalations- (z. B. mit einem Aerosol) oder buccalen Verabreichung geeigneten Form. Diese Formulierungen umfassen selbstverständlich im Fachgebiet bekannte, lang wirkende Formulierungen.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosierungsform dargereicht und durch jedes der im Pharmaziefachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren können den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe ausmacht, umfassen. Gewöhnlich werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff gleichmäßig und innig mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden zusammengebracht und dann das Produkt, wenn nötig, in die gewünschte Gestalt gebracht wird.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen können die Form diskreter Einheiten, wie Kapseln, Gelatinekapseln, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in Form von Pulver oder Granulat enthalten; die Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit haben. Formulierungen für andere Verwendungen können eine nichtwässrige Flüssigkeit umfassen; die Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion; die Form eines Aerosols oder die Form einer Creme oder Salbe haben oder in ein Transdermalpflaster für die Verwendung zur transdermalen Verabreichung des Wirkstoffs an einen Patienten, der dies benötigt, getränkt sein. Der Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann einem Patienten, der dies benötigt, auch in Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Der Praktiker wird an "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19. Ausgabe, 1995 des Philadelphia College of Pharmacy and Science, als umfassendes Werk zu pharmazeutischen Zubereitungen verwiesen. Abkürzung
    Ac2O Essigsäureanhydrid
    AcOEt Ethylacetat
    BCECF-AM 2',7'-Bis-(2-carboxyethyl)-5- (und -6-) carboxyfluoresceinacetoxymethylester
    BOP-Cl Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinchlorid
    BOP-Reagenz Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat
    DMEM Dulbeccos-Minimal-Eagles-Medien
    DMF Dimethylformamid
    DIEA Diisopropylethylamin
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    Et Ethyl
    EtOH Ethanol
    HATU N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]-pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethan-aminiumhexafluorophosphat-N-oxid
    HBSS Hanks ausgeglichene Salzlösung
    HBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat
    HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
    HSA Humanes Serumalbumin
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    Me Methyl
    mÄq. Milliäquivalent
    MeOH Methanol
    n-Bu n-Butyl
    NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon
    PBS Phosphatgepufferte Kochsalzlösung
    Pd-C Palladium auf Kohle
    Ph Phenyl
    SPDP 3-(2-Pyridyldithio)propionsäure-N-hydroxysuccinimidester
    t-Bu t-Butyl
    THF Tetrahydrofuran
    TFA Trifluoressigsäure
  • Erfindungsgemäß kann die gewünschte Verbindung [I] durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden: Schema 1 (Verfahren A):
    Figure 00310001
    wobei R5a ein Rest der Formel: -COOR22, -(C1-6Alkylen)COOR22, -(C1-7Alkylen)O(C1-6alkyl), -(C1-7Alkylen)OH, -COO(C1-6Alkyl), -CONH(C1-6Alkyl) oder -CONH2 ist,
    R22 eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert.
  • Verfahren A:
  • Die Verbindung der Formel [I], wobei R2 ein Rest der Formel: -COOH ist und X ein Rest der Formel: -CO- ist, ein Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, d. h. die Verbindung der Formel [I-a]:
    Figure 00310002
    wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, ein Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann hergestellt werden durch
    • (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel [II]:
      Figure 00320001
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel [III-a]:
      Figure 00320002
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, oder einem Salz davon,
    • (2) Entfernen der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, wenn gewünscht, und
    • (3) Umwandeln der erhaltenen Verbindung in einen Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch ein übliches Verfahren, wenn weiter gewünscht.
  • R22 kann aus einer üblichen Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, zum Beispiel einem C1-6-Alkyl-Rest, einem C2-7-Alkenyl-Rest, einem C2-7-Alkinyl-Rest, einem C2-7-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl-Rest, einem Aryl-C1-6-alkyl-Rest (z. B. einer Benzylgruppe) oder einem Aryl-Rest (z. B. einer Phenylgruppe) und dgl. ausgewählt sein.
  • Ein Salz der Verbindung [III-a] umfasst zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Sulfat) und ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie Magnesiumsalz oder Calciumsalz).
  • Die Umsetzung der Verbindung [II] und der Verbindung [III-a] oder von einem Salz davon wird in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Base kann aus einer organischen Base (z. B. DIEA, DMAP, Et3N, DBU), einem Alkalimetallhydrid (z. B. NaH, LiH), einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Na2CO3, K2CO3), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. NaHCO3, KHCO3), einem Alkalimetallamid (z. B. NaNH2), einem Alkalimetallalkoxid (z. B. NaOMe, KOMe), einem Alkylalkalimetall (n-BuLi, t-BuLi), einem Alkalimetallhydroxid (z. B. NaOH, KOH), einem Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Ba(OH)2) und dgl. ausgewählt sein. Das Lösungsmittel kann aus jedem ausgewählt sein, das die Umsetzung nicht stört, beispielsweise DMF, THF, Benzol, Toluol, DMSO, CH3CN oder einem Gemisch davon. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, stärker bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C bis 80°C durchgeführt.
  • Das Entfernen der Schutzgruppe von den Produkten kann durch ein übliches Verfahren erfolgen, das gemäß den Arten der zu entfernenden Schutzgruppen ausgewählt wird, zum Beispiel Hydrolyse, Säurebehandelung, katalytische Reduktion und dgl..
  • Ein stärker bevorzugtes Verfahren als Verfahren A ist:
  • Schema 2 (Verfahren B)
    Figure 00340001
  • R2a ist ein Rest der Formel: -CN, -COOR23, -COOH,
    -(C1-6Alkylen)OH, -CH2O(C1-6Alkyl), -(C1-6Alkylen)COOH, -(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)COOH, -CH2O(C1-6Alkylen)COOR23,
    -(C2-7Alkenylen)COOH, -(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)COOH, -CO(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CO(C2-7Alkenylen)COOH, -CO(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl),
    -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-6alkyl),
    -CONH(C1-6Alkyl), -CONHO(C1-6Alkyl),
    -CONH(C1-6Alkylen)COOH, -CONH(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CONH(C3-7Cycloalkyl), -CONH2, -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2,
    -CONHOH, -NHCO2CH2Ph, -CONHOCH2Ph, -CONH(C1-6Alkylen)CN,
    -COO(C1-6Alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)CONH2
  • Figure 00340002
  • R2b ist ein Rest der Formel: -CN, -COOR23,
    -(C1-6Alkylen)OH, -CH2O(C1-6Alkyl), -(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl),
    -CH2O(C1-6Alkylen)COOR23, -(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)COOR23, -CO(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl),
    -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-6alkyl),
    -CONH(C1-6Alkyl), -CONHO(C1-6Alkyl),
    -CONH(C1-6Alkylen)COOR23, -CONH(C3-7Cycloalkyl), -CONH2,
    -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2, -CONHOH, -NHCO2CH2Ph, -CONHOCH2Ph,
    -CONH(C1-6Alkylen)CN, -COO(C1-6Alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)CONH2
  • Figure 00350001
  • R23 ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert.
  • Verfahren B:
  • Die Verbindung der Formel [I], ein Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei R2 ein Rest der Formel ist: -CN, -COOR23, -COOH,
    -(C1-6Alkylen)OH, -CH2O(C1-6Alkyl), -(C1-6Alkylen)COOH, -(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)COOH, -CH2O(C1-6Alkylen)COOR23,
    -(C2-7Alkenylen)COOH, -(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)COOH, -CO(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CO(C2-7Alkenylen)COOH, -CO(C2-7Alkenylen)COOR23,
    -CO(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl),
    -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-6alkyl),
    -CONH(C1-6Alkyl), -CONHO(C1-6Alkyl),
    -CONH(C1-6Alkylen)COOH, -CONH(C1-6Alkylen)COOR23,
    -CONH(C3-7Cycloalkyl), -CONH2, -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2,
    -CONHOH, -NHCO2CH2Ph, -CONHOCH2Ph, -CONH(C1-6Alkylen)CN,
    -COO(C1-6Alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)CONH2 oder
  • Figure 00360001
  • X ein Rest der Formel: -CO- ist, d. h. die Verbindung der Formel [I-c]:
    Figure 00360002
    wobei
    die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, kann hergestellt werden durch
    • (1) Kondensieren einer Verbindung der Formel [IV]:
      Figure 00360003
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [III-a]:
      Figure 00360004
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, oder einem Salz davon,
    • (2) Entfernen der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe und Hydroxylgruppe, wenn gewünscht, und
    • (3) Umwandeln der erhaltenen Verbindung in einen Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch ein übliches Verfahren, wenn weiter gewünscht.
  • R22 und R23 sind die gleiche oder eine unterschiedliche übliche Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe, zum Beispiel ein C1-6-Alkyl-Rest, ein C2-7-Alkenyl-Rest, ein C2-7-Alkinyl-Rest, ein C2-7-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl-Rest, ein Aryl-C1-6-alkyl-Rest (z. B. eine Benzylgruppe) oder ein Aryl-Rest (z. B. eine Phenylgruppe) und dgl..
  • Ein Salz der Verbindung [III-a] und/oder [IV] umfasst zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Sulfat) und ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie Natrium, Kalium und Calcium, ein Erdalkalimetallsalz, wie Barium).
  • Die Kondensationsreaktion der Verbindung [IV] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III-a] oder einem Salz davon wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Kondensationsmittel kann aus jedem gewählt werden, das zur üblichen Peptidsynthese verwendet werden kann, beispielsweise BOP-Cl, BOP-Reagenz, DCC und WSCI.
  • Das Lösungsmittel kann aus jedem ausgewählt sein, das die Kondensationsreaktion nicht stört, zum Beispiel CH2Cl2, DMF oder ein Gemisch davon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur.
  • Das Entfernen der Schutzgruppe von den Produkten kann durch ein übliches Verfahren erfolgen, das gemäß den Arten der zu entfernenden Schutzgruppen ausgewählt wird, zum Beispiel Hydrolyse, Säurebehandelung, katalytische Reduktion und dgl.. Schema 3 (Verfahren C):
    Figure 00380001
    wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert.
  • Verfahren C:
  • Die Verbindung der Formel [I], wobei X eine Methylengruppe ist, ein Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, d. h. die Verbindung der Formel [I-e]:
    Figure 00380002
    wobei
    die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, ein Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann hergestellt werden durch
    • (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel [V]:
      Figure 00380003
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, oder eines Salzes davon in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel [III-b]:
      Figure 00380004
      wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert,
    • (2) Entfernen der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, wenn gewünscht, und
    • (3) Umwandeln der erhaltenen Verbindung in einen Ester davon, ein Amid davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch ein übliches Verfahren, wenn weiter gewünscht.
  • Ein Salz der Verbindung [V] und/oder [III-b] umfasst zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Sulfat) und ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz).
  • Die reduktive Alkylierung der Verbindung [V] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III-b] oder einem Salz davon wird durch ein übliches Verfahren in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl.. Das Lösungsmittel kann aus jedem gewählt werden, das die Umsetzung nicht stört, zum Beispiel Alkanol, wie Methanol, Alkansäure, wie AcOH, THF, oder ein Gemisch davon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Die Umsetzung der Verbindung [I-f] oder eines Salzes davon und der Verbindung [VII] wird in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Der Säureakzeptor und das Lösungsmittel können aus der Base oder dem Lösungsmittel ausgewählt werden, die im Verfahren A verwendet werden. Die Umsetzung erfolgtvorzugsweise bei Raumtemperatur.
  • Das Entfernen der Schutzgruppe von den Produkten kann durch ein übliches Verfahren erfolgen, das gemäß den Arten der zu entfernenden Schutzgruppen ausgewählt wird, zum Beispiel Hydrolyse, Säurebehandelung, katalytische Reduktion und dgl..
  • Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung [I] kann ineinander umgewandelt werden. Diese Umwandlung der erfindungsgemäßen Verbindung [I] in die andere Verbindung [I] kann durchgeführt werden, indem eines der nachstehenden Verfahren (a) bis (e) gemäß der An der Substituenten ausgewählt wird und, wenn gewünscht, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe für die Carbonylgruppe durch ein übliches Verfahren.
  • Verfahren (a):
  • Die Verbindung [I], wobei R6 ein aminosubstituierter Aryl-Rest ist, kann durch Reduktion der Verbindung [I], wobei der entsprechende R6 ein mit einem Aralkyloxycarbonylamino-Rest oder Nitro- substituierter Aryl-Rest ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, eines Platinkatalysators, wie Platinoxid, und dgl. sein. Die katalytische Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur.
  • Verfahren (b):
  • Die Verbindung [I], wobei R2 ein Rest der Formel: -CONH2, -CONH(C1-6Alkyl), -CONHO(C1-6-Alkyl), -CONH(C1-6-Alkylen)COOR23, -CONH(C3-7Cycloalkyl), -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2, -CONHOCH2Ph, -CONH(C1-6Alkylen)CN, CONHO,
    Figure 00400001
    ist;
    kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende R2 ein Rest der Formel: -COOH ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Amin, das aus einer Gruppe mit der Formel: NH3, NH2(C1-6-Alkyl), NH2O(C1-6-Alkyl), NH2(C1-6-Alkylen)COOR23, NH2(C3-7-Cycloalkyl), NH2(C1-6-Alkylen)CONH2, NH2OH, NH2OCH2Ph, NH2(C1-6Alkylen)CN,
    Figure 00400002
    ausgewählt ist, wobei R23 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. BOP-Reagenz), das zur üblichen Peptidsynthese verwendet werden kann, und Entfernen der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, wenn gewünscht, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Verfahren (c):
  • Die Verbindung [I], wobei R4 ein C1-6-Alkyl-Rest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende R4 ein Wasserstoffatom ist, mit einem C1-6-Alkylhalogenid (z. B. Methyliodid, Butyliodid) in Gegenwart eines Metallhydrids (z. B. NaH) hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Verfahren (d):
  • Die Verbindung [I], wobei R6 ein C2-6-Alkanoylamino-, C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, Aryl-C2-7-alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, C1-5-Alkyloxycarbonylamino-, C3-7-Cycloalkyloxycarbonylamino-, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonylamino-, Arylureido- oder Arylsulfonylamino-substituierter Aryl-Rest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende R6 ein Aminoaryl-Rest oder ein (C1-6-Alkyl)-amino-substituierter Aryl-Rest ist, mit einer C2-6-Alkansäure, einem Anhydrid einer C2-6-Alkansäure, einem C2-6-Alkanoylhalogenid, einer C3-7-Cycloalkancarbonsäure, einem Anhydrid einer C3-7-Cycloalkancarbonsäure, einem C3-7-Cycloalkanoylhalogenid, einer Aryl-C2-7-alkansäure, einem Anhydrid einer Aryl-C2-7-alkansäure, einem Aryl-C2-7-alkanoylhalogenid, einer Arylcarbonsäure, einem Anhydrid einer Arylcarbonsäure, einem Arylcarbonylhalogenid, einem C1-5-Alkylhalogenformiat, einem Arylisocyanat oder einem Arylsulfonylhalogenid, in An- oder Abwesenheit eines Säureakzeptors (z. B. DIEA) und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsreagenzes (z. B. BOP-Cl), das zur üblichen Peptidsynthese verwendet werden kann, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur. Verfahren (e):
    Figure 00420001
    wobei R24 eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel [I-i]:
    Figure 00420002
    kann durch Kondensieren der Verbindung (I], wobei der entsprechende R2 ein Rest der Formel: -COOH ist, mit einem Rest der Formel [VIII]:
    Figure 00420003
    wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, durch ein übliches Festphasen-Peptidsyntheseverfahren, das auch als Merrifield-Verfahren bekannt ist (Journal of American Chemical Society 85 (1963) 2149–2154), gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe von der Aminogruppe und Carboxylgruppe durch ein übliches Verfahren, hergestellt werden.
  • R24 kann aus einer üblichen Schutzgruppe für eine Aminogruppe ausgewählt sein, zum Beispiel einer tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe (BOC), Benzyloxycarbonyl-Gruppe (Cbz) und dgl..
  • Das für die Verfahren (a) bis (e) verwendete Lösungsmittel kann aus jedem ausgewählt sein, das die Verfahren nicht stört, zum Beispiel THF, Methanol, DMF, CH2Cl oder einem Gemisch davon.
  • ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER SYNTHESE VON ZWISCHENPRODUKTEN
  • Die Verbindung [II] kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel [VI]:
    Figure 00430001
    wobei die Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert, in Gegenwart von C1-6-Alkanoylhalogenid (z. B. AcCl) und/oder C1-6-Alkansäureanhydrid (z. B. Ac2O) hergestellt werden.
  • Die Verbindung [III-a] kann durch ein übliches Verfahren hergestellt werden, das gemäß den Arten der Substituenten ausgewählt wird, beispielsweise durch die nachstehenden Schemata:
    Figure 00440001
    wobei R (1) ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest oder (2) ein substituierter oder unsubstituierter moncyclischer oder bicyclischer Heteroarylrest ist, Hal ein Halogenatom ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindung [IV] kann hergestellt werden, wie an verschiedenen Stellen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel in den Schemata 7, 8, 9, 10 und 11 dargestellt.
  • Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung [I] kann auch durch die Verfahren, wie in den nachstehenden Schemata gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema 5a
    Figure 00450001
  • Kommerziell erhältliches (L)-p-NitroPhe-OH (5a-A) (50,6 g, 240,6 mmol) wurde in MeOH (250 ml) gelöst, und trockenes HCl wurde 45 Minuten bei 0°C durch die Lösung hindurch geperlt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss belassen, und man ließ es über Nacht stehen. Das HCl-Salz wurde ausgefällt, und das feste Material wurde mittels Filtration gesammelt und mit Et2O (3 × 50 ml) gewaschen. Der so erhaltene feste Methylester (5a-B) war blassgelb (55,3 g, 88%): Schmp. 215–218°C (d).
  • Das HCl-Salz von (L)-p-NitroPhe-OMe (5a-B) (5,2 g, 19,8 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst, das DIEA (10,3 ml, 59,4 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurden (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester (5a-D) (5,1 g, 19,8 mmol) und BOP-Reagenz (10,6 g, 23,9 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 72 Stunden unter trockenem N2 gerührt. Die Aufarbeitung der Kupplungsreaktion erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (60 ml) und Extraktion mit EtOAc (2 × 20 ml). Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml), dann gesättigtem LiCl (15 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), sodass das vollständig geschützte Zwischenprodukt (1S-cis)-N-[3-[(1,1-Dimethylethoxy)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (5a-C) (7,1 g, 77%) erhalten wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (2H), 7,35 (2H), 6,18 (1H), 4,99 (1H), 3,76 (3H), 3,34 (1H), 3,20 (1H), 2,62 (1H), 2,5–2,6 (2H), 2,1–2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,45 (9H), 1,25 (3H), 1,16 (3H), 0,81 (3H); 13C-NMR (75, MHz, CDCl3) δ 174,57, 172,44, 171,30, 146,69, 144,01, 129,87, 123,31, 79,89, 56,35, 53,98, 52,52, 52,24, 46,10, 37,38, 32,08, 27,72, 22,64, 22,27, 21,62, 20,40; ESMS (m/z) 463 (MH+).
  • Die vorstehende Verbindung (5a-C) (2,7 g, 5,77 mmol) wurde in MeOH (40 ml) gelöst und mit N2 entgast. Zu dieser Lösung wurde 10% Pd-C (250 mg) hinzugefügt, H2-Gas wurde durch die erhaltene Aufschlämmung 15 Minuten hindurch geperlt, und die Umsetzung wurde weitere 3 Stunden unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Celite mit CH3OH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, sodass Beispiel 56 (5a-D) (2,49 g, 100%) erhalten wurde:
    1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ 6,88 (2H), 6,64 (2H), 5,71 (1H), 4,82 (1H), 3,72 (3H), 3,0–3,1 (2H), 2,5–2,6 (2H), 2,1–2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,43 (9H), 1,21 (3H), 1,14 (3H), 0,80 (3H); ESMS (m/z) 433 (MH+).
  • Schema 5b
    Figure 00460001
  • Kommerziell erhältliches Boc-(L)-Phe(4-N-Cbz)-OH (5b-A) (6,2 g, 14,9 mmol) wurde in MeOH (20 ml) gelöst, und wasserfreie HCl wurde 10 Minuten durch die Lösung hindurch geperlt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das so erhaltene feste Material (5b-B) wurde mit kaltem Et2O (3 × 20 ml) gewaschen. Dieses feste Material wurde in THF (25 ml) gelöst, das DIEA (7,8 ml, 44,8 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurden (15-D) (4,2 g, 16,4 mmol) und BOP-Reagenz (7,9 g, 17,9 mmol) gegeben, und die Lösung wurde über Nacht unter trockenem N2 gerührt. Die Aufarbeitung der Kupplungsreaktion erfolgte durch Zugabe von 1 N HCl (60 ml) und Extraktion mit EtOAc (2 × 50 ml). Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigtem LiCL (35 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), sodass das vollständig geschützte Zwischenprodukt 4-Benzyloxycarbonylamino-N-[[(1S,3R)-3-(tert.-butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (5b-C) (6,5 g, 77%) erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,3–7,4 (6H), 7,17 (1H), 7,01 (2H), 5,80 (1H), 5,17 (2H), 4,86 (1H), 3,70 (3H), 3,06 (2H), 2,5–2,6 (2H), 2,1–2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,43 (9H), 1,21 (3H), 1,13 (3H), 0,80 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174,88, 172,43, 172,06, 153,32, 136,98, 135,95, 130,55, 129,58, 128,46, 128,19, 128,15, 118,17, 80,05, 66,80, 56,54, 54,26, 52,98, 52,17, 46,25, 36,94, 32,21, 27,92, 22,81, 22,32, 21,82, 20,46; ESMS (m/z) 567 (MH+).
  • Die vorstehende Verbindung (5b-C) (5,74 g, 10,13 mmol) wurde in MeOH/THF (4 : 1, 50 ml) gelöst und mit N2 entgast. Zu dieser Lösung wurde 10% Pd-C (500 mg) hinzugefügt, und H2-Gas wurde für 1 Stunde durch die erhaltene Aufschlämmung hindurch geperlt. Die Umsetzung wurde weitere 3 Stunden unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Celite mit CH3OH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, sodass Beispiel 56 (5a-D) (4,38 g, 100%) erhalten wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,90 (2H), 6,68 (2H), 5,73 (1H), 4,82 (1H), 3,72 (3H), 3,0–3,1 (2H), 2,5–2,6 (2H), 2,1–2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,43 (9H), 1,21 (3H), 1,14 (3H), 0,80 (3H); ESMS (m/z) 433 (MH+).
  • Schema 6
    Figure 00480001
  • (1R)-Kampfersäureanhydrid (243 mg, 1,33 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst, das DIEA (1,2 ml, 6,67 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurde O-2,6-Dichlorbenzyl-L-tyrosinmethylester (6-A) (618 mg, 1,58 mmol) hinzugefügt und die Lösung 1 Std. bei 45°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1 N HCl (20 ml) wurde hinzugefügt. Dies wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgetrennt (SiO2, 10% MeOH in CH2Cl2), sodass (6-B) (668 mg, 93%) als farbloses Öl erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (Hauptisomer) δ 7,34 (d, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,88 (q, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,0– 3,2 (m, 2H), 2,5–2,6 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 1H), 1,7–1,8 (m, 1H), 1,4–1,5 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,84 (s, 3H); ESMS (m/z) 536 (MH+).
  • (6-B) (570 mg, 1,06 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde LiOH (89 mg, 3,72 mmol) in H2O (2 ml) hinzugefügt und das Gemisch 12 Std. bei RT gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert und dann mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, sodass Beispiel 12 (6-C) (525 mg, 95%) als blassgelber Schaum erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) (Hauptisomer) δ 7,4–7,5 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,6–4,7 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,0–2,1 (m, 1H), 1,6–1,7 (m, 1H), 1,3–1,4 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,80 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6) (Hauptisomer) δ 177,79, 173,99, 172,94, 158,53, 137,39, 133,18, 132,01, 131,23, 129,52, 115,24, 65,78, 56,75, 54,47, 53,67, 46,91, 37,19, 33,30, 23,44, 23,01, 22,38, 21,64; ESMS (m/z) 520 (M – H)–.
  • Schema 7
    Figure 00490001
  • Herstellung 7-A
  • Schema 7, 7-A
  • Stereochemie = 1S-cis
  • (Zwischenprodukt für Beispiele 181, 185 und 188)
  • (1R,3S)-Kampfersäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-phenylmethylester (C21H30O4)
  • Benzylbromid wurde durch neutrales Aluminiumoxid (10 ml in einem 30-ml-Sinterglastrichter) eluiert, sodass eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde (15 ml, 126 mmol), die zu einer gerührten Lösung von (1R,3S)-Kampfersäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester (15-D) (30 g, 117 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (24 ml, 138 mmol) und Acetonitril (90 ml) gegeben wurde. Nach sieben Tagen wurde das Gemisch filtriert, wobei ein weißer Feststoff (Diisopropylethylaminhydrobromid) und eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden, die im Gefrierschrank untergebracht wurden. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch abfiltriert (zwei Spülungen mit 50 ml Diethylether), wobei ein weißer Feststoff (24 g, 59%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37–7,29 (5H), 5,15 (1H), 5,09 (1H), 2,85–2,79 (1H), 2,54–2,46 (1H), 2,24–2,15 (1H), 1,86–1,74 (1H), 1,49–1,36 (1H), 1,43 (9H), 1,23 (3H), 1,15 (3H), 0,78 (3H); IR (Nujol) 1737, 1724, 1717, 1346, 1272, 1259, 1219, 1210, 1162, 1124, 1116, 1084, 852, 737, 696 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 347 (M + H, 35), 348 (8), 347 (35), 292 (8), 291 (43), 273 (12), 109 (13), 92 (9), 91 (99), 57 (30), 41 (9); HRMS (FAB) ber. für C21H30O4 + H+ 347,2222, gefunden 347,2232; Anal. ber. für C21H30O4: C, 72,80; H, 8,73; gefunden: C, 72,79; H, 8,90.
  • (1R,3S)-Kampfersäure-3-phenylmethylester (7-A) (C17H22O4)
  • Zu (1R,3S)-Kampfersäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-phenylmethylester (24 g, 69 mmol) wurde Trifluoressigsäure (15 ml) gegeben. Nach Rühren für zwei Tage wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft, sodass ein blassgelbes Öl erhalten wurde, das in Toluol (250 ml) gelöst und mit Wasser (6 × 100 ml) geschüttelt wurde. Verdampfen von Toluol ergab ein farbloses Öl, das langsam unter Bildung von 7-A als öligen weißen Feststoff (16,4 g, 81%ige Ausbeute) kristallisierte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38–7,16 (5H), 5,17 (1H), 5,11 (1H), 2,87 (1H), 2,60–2,49 (1H), 2,30–2,21 (1H), 1,91–1,80 (1H), 1,57–1,48 (1H), 1,27 (3H), 1,25 (3H), 0,84 (3H); IR (flüss.) 3067, 3034, 2972, 2888, 1732, 1696, 1457, 1378, 1285, 1231, 1212, 1166, 1124, 752, 698 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 291 (M + H, 44), 391 (5), 292 (8), 291 (44), 273 (6), 245 (4), 155 (3), 109 (10), 92 (9), 91 (99), 41 (3); HRMS (FAB) m/z ber. für C17H22O4 + H+ 291,1596, gefunden 291,1603; Anal. ber. für C17H22O4: C, 70,32; H, 7,64; gefunden: C, 70,21; H, 7,89.
  • Herstellung 7-C-1
  • Schema 7, 7-C: wobei R7-1 = H,
  • Stereochemie = 1S-cis
  • (1R-cis)-N-[[3-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl] glycin-(1,1-dimethylethyl)ester (7-C-1) (C23H33NO5)
  • Zu (1R,3S)-Kampfersäure-3-phenylmethylester 7-A (0,736 g, 2,53 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurden Diisopropylethylamin (3 ml, 17,2 mmol) und HATU (1,05 g, 2,76 mmol) hinzugefügt. Dreißig Minuten später wurde 7-B (R7-1 = H)-Hydrochlorid (0,855 g, 5,10 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft (unter Vakuum, N2-Strom), dann mit Toluol (50 ml) und THF (50 ml) gemischt und mit Wasser (2 × 50 ml), 1 N HCl (50 ml) und Wasser (4 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 7-C (R7-1 = H) als gelblich-weißer Feststoff (0,9 g, 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37–7,15 (5H), 6,05 (1H), 5,17–5,08 (2H), 3,99–3,82 (2H), 2,89– 2,83 (1H), 2,51–2,40 (1H), 2,29–2,22 (1H), 1,94–1,80 (1H), 1,59–1,51 (1H), 1,47 (9H), 1,31 (3H), 1,21 (3H), 0,78 (3H); MS (ES+) m/z 404,1 (Ursprungsverbindung).
  • Herstellung 7-D
  • Schema 7, 7-D: wobei R7-1 = H
  • Stereochemie = 1S-cis
  • (1R,cis)-N-[[3-[(Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl]glycin-(1,1-dimethylethyl)-ester (7-D-1)(C16H27NO5)
  • Ester 7-C (R7-1 = H, 0,97 g, 2,4 mmol) in THF (12 ml) und Ethanol (6 ml) wurde mit 10% Pd-C (0,115 g) in einer Parr-Flasche unter einer H2-(38 psi) Atmosphäre geschüttelt. Nach 8 Stunden wurde die Flasche aus dem Schüttler genommen und durch Celite (mit 3 × 30 ml Ethanolspülungen) filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingeengt, sodass 7-D (R7-1 = H) als dickes farbloses Öl (0,6 g, 79%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,13 (1H), 4,0–3,84 (2H), 2,86–2,80 (1H), 2,49–2,39 (1H), 2,27– 2,17 (1H), 1,94–1,80 (1H), 1,60–1,52 (1H), 1,46 (9H), 1,34 (3H), 1,22 (3H), 0,88 (3H); IR (flüss.) 3385, 2976, 2940, 2887, 1732, 1644, 1528, 1478, 1459, 1405, 1394, 1369, 1277, 1227, 1158 cm–1 ; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 314 (M + H, 99), 315 (18), 314 (99), 258 (51), 109 (22), 95 (9), 76 (20), 69 (12), 57 (28), 55 (12), 41 (14); HRMS (FAB) m/z ber. für C16H27NO5 + H1 314,1967, gefunden 314,1974; Anal. ber. für C16H27NO5: C, 61,32; H, 8,68, N, 4,47; gefunden: C, 61,70; H, 8,86, N, 4,14; Schmelzsolvat: 3,9% Ethanol.
  • Herstellung 7-F-1
  • Schema 7, 7-F: wobei R7-1= H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester(7-F-1)
  • (C33H41Cl2N3O7)
  • (1R-cis)-N-[[3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl]glycin-(1,1-dimethylethyl)ester 7-D (R7-1 = H, 0,356 g, 1,14 mmol) wurde in Methylenchlorid (6 ml) unter N2 in einem Rundkolben gelöst und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden N,N-Diisopropylethylamin (1 ml, 5,7 mmol), EDC (0,242 g, 1,26 mmol), HOBt (0,181 g, 1,34 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,016 g, 0,13 mmol) hinzugefügt, 30 Minuten später gefolgt von 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid 7-E-1 HCl (7E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, Stereochemie = S) (0,487 g, 1,2 mmol). Nach zweitägigem Rühren (man ließ das Eisbad schmelzen) wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft und dann zwischen THF (100 ml), Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml), wässriger HCl (0,5 N, kalt, 3 × 30 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 30 ml bis auf pH 7) gewaschen und dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 7-F (R7-1= H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L) als weißer Feststoff (0,63 g, 80%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (2H), 7,38–7,26 (3H), 7,10 (2H), 6,07 (1H), 5,80 (1H), 4,89 (1H), 3,97–3,74 (2H), 3,21–3,05 (2H), 2,58–2,52 (1H), 2,45–2,35 (1H), 2,30–2,18 (1H), 1,90–1,75 (1H), 1,58–1,50 (1H), 1,46 (9H), 1,30 (3H), 1,20 (3H), 0,79 (3H); IR (Nujol) 1739, 1668, 1643, 1609, 1560, 1538, 1516, 1431, 1414, 1327, 1288, 1256, 1235, 1195, 1161 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 662 (M + H, 84), 664 (58), 663 (39), 662 (84), 533 (39), 531 (55), 240 (58), 194 (37), 173 (41), 109 (99), 57 (44); HRMS (FAB) m/z ber. für C33H41Cl2N3O7 + H+ 662,2399, gefunden 662,2410.
  • Herstellung 7-G-1
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1= H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(1,1-Carboxymethyl)amino]carbonyl]]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester(7-G-1)(C29H33Cl2N3O7)
  • (1S-cis)-N-[[3-[[1,1-Dimethylethyloxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester 7-F (R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L, 0,802 g, 1,21 mmol) wurde über Nacht in Trifluoressigsäure (3 ml) gerührt. Die Lösung wurde dann mit Toluol (5 ml) verdünnt und unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, wobei ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Chloroform/Diethylether umkristallisiert wurde, sodass 7-G (R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L) als weißer Feststoff (0,7 g, 90%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (1H), 7,92 (2H), 7,58–7,44 (3H), 7,19 (2H), 4,53–4,45 (1H), 3,75–3,62 (2H), 3,58 (3H), 3,03–2,85 (2H), 2,68–2,62 (1H), 2,40-2,28 (1H), 1,98–1,81 (1H), 1,70–1,50 (1H), 1,30–1,25 (1H), 1,17 (3H), 1,09 (3H).
  • Herstellung von Beispiel 181
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(1,1-Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 181) (C28H31Cl2N3O7)
  • (1S-cis)-N-[[3-[[1,1-Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (7-G-1) (0,7 g, 1,15 mmol) wurde in Methanol (12 ml) gelöst. Dazu wurde ein Gemisch von LiOH·H2O (0,243 g, 5,8 mmol), wässrigem H2O2 (30%, 2 ml) und H2O (2 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und eingeengt (Raumtemperatur, unter Vakuum/N2-Strom), bis Methanol entfernt war. Die wässrige Lösung wurde dann in einen Scheidetrichter überführt und mit Diethylether (2 × 20 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde dann eingedampft, um restlichen Diethylether zu entfernen, und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde dann unter Verwendung von wässriger HCl (1 N) auf pH 3–4 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Saugfiltration (unter Waschen mit Wasser) isoliert, wobei Beispiel 181 als weißer Feststoff (0,4 g, 58%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (1H), 10,6 (1H), 7,74 (2H), 7,57–7,44 (3H), 7,20 (2H), 4,48–4,40 (1H), 3,65 (2H), 2,94 (2H), 2,64 (1H), 2,35 (1H), 1,90 (1H), 1,58 (1H), 1,29 (1H), 1,18 (3H), 1,08 (3H), 0,60 (3H); IR (Nujol) 3124, 3088, 3078, 1738, 1666, 1628, 1612, 1588, 1563, 1552, 1521, 1429, 1334, 1197, 1170 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 592 (M + H, 99), 595 (20), 594 (69), 593 (41), 592 (99), 519 (25), 517 (38), 240 (55), 175 (23), 173 (33), 109 (64); HRMS (FAB) m/z ber. für C28H31Cl2N3O7 + H+ 592,1617, gefunden 592,1606; Anal. ber. für C28H31Cl2N3O7: C, 56,76; H, 5,27, N, 7,09; gefunden: C, 54,92; H, 5,41; N, 6,91; KF Wasser: 3,05% H2O.
  • Herstellung 7-F-2
  • Schema 7, 7-F: wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-O-[((2,6-Dichlorphenyl)methyl)]-N-[[3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonylmethyl)-amino]-carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-L-tyrosinmethylester (7-F-2)
  • (C33H42Cl2N2O7) wurde aus 7-D (R7-1 = H) und O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester 7-E-2 (7-E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, Stereochemie = S) wie durch Schema 7 gelehrt erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,39–6,94 (7H), 6,09 (1H), 5,78 (1H), 5,25 (2H), 4,87 (1H), 3,90 (2H), 3,74 (3H), 3,09 (2H), 2,59–2,20 (3H), 1,80 (1H), 1,56 (1H), 1,47 (9H), 1,30 (3H), 1,26 (3H), 0,81 (3H); IR (Mull) 3327, 1762, 1741, 1664, 1637, 1538, 1512, 1440, 1241, 1229, 1206, 1198, 1174, 1156, 1022 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 649 (M + H, 50), 651 (34), 649 (50), 518 (21), 296 (23), 240 (44), 194 (28), 161 (26), 159 (41), 109 (99), 57 (37).
  • Herstellung 7-G-2
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-O-[((2,6-Dichlorphenyl)methyl)]-N-[[3-[[(1,1-carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-L-tyrosinmethylester (7-G-2) (C29H34Cl2N2O7) wurde aus 7-F-2 wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,14 (1H), 7,37–6,93 (7H), 6,51 (1H), 6,02 (1H), 5,24 (2H), 4,85 (1H), 4,02 (2H), 3,73 (3H), 3,09 (2H), 2,57 (1H), 2,41 (1H), 2,25 (1H), 1,84 (1H), 1,56 (1H), 1,26 (3H), 1,20 (3H), 0,79 (3H); MS (ES+) m/z 592,9.
  • Herstellung von Beispiel 185
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1 S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(1,1-Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (Beispiel 185) (C28H32Cl2N2O7) wurde aus 7-G-2 (R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, Stereochemie = S) wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,8–6,9 (9H), 5,18 (2H), 4,42 (1H), 3,8–3,6 (2H), 3,02–2,82 (2H), 2,65 (1H), 2,38 (1H), 1,91 (1H), 1,58 (1H), 1,30 (1H), 1,19 (3H), 1,10 (3H), 0,61 (3H); IR (Nujol) 3409, 1733, 1645, 1612, 1585, 1564, 1511, 1439, 1297, 1239, 1197, 1179, 1018, 786, 770 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 579 (M + H, 99), 582 (22), 581 (67), 580 (44), 579 (99), 578 (21), 240 (34), 161 (21), 159 (34), 109 (46), 91 (37); HRMS (FAB) m/z ber. für C28H32Cl2N2O7 + H+ 579,1664, gefunden 579,1667.
  • Herstellung 7-C-2
  • Schema 7, 7-C: wobei R7-1 = CH3
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]])
  • [1S-[1α,3α(R*)]])-3-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)ethyl]amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure-[phenyl(methyl)]ester (7-C-2) (C24H35NO5) wurde aus 7-A und 7-B (R7-1 = CH3, Stereochemie = S) wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,16 (5H), 6,18 (1H), 5,12 (2H), 4,41 (1H), 2,84 (1H), 2,46 (1H), 2,28 (1H), 1,87 (1H), 1,52 (1H), 1,51 (9H), 1,35 (3H), 1,28 (3H), 1,20 (3H), 0,78 (3H); MS (ES+) m/z 455,1.
  • Herstellung 7-D-2
  • Schema 7, 7-D: wobei R7-1 = CH3
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]])
  • [1S-[1α,3α(R*)]])-3-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)ethyl]amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure (7-D-2) (C17H29NO5) wurde aus 7-C-2 wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,28 (1H), 4,44 (1H), 2,86 (1H), 2,43 (1H), 2,23 (1H), 1,93 (1H), 1,56 (1H), 1,47 (9H), 1,36 (3H), 1,31 (3H), 1,22 (3H), 0,90 (3H); MS (ES+) m/z 326,1.
  • Herstellung 7-F-3
  • Schema 7, 7-F: wobei R7-1 = CH3, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]])
  • [1S-[1α,3α(R*)]])-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-[[[ 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-ethyl]amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosinmethylester (7-F-3) (C34H44Cl2N2O7) wurde aus 7-D-2 und 7-E-2 (7E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl) wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38–6,93 (7H), 6,20 (1H), 5,77 (1H), 5,25 (2H), 4,87 (1H), 4,42 (1H), 3,73 (3H), 3,09 (2H), 2,44 (2H), 1,76 (2H), 1,52 (1H), 1,46 (9H), 1,35 (3H), 1,27 (3H), 1,20 (3H), 0,80 (3H); IR (Nujol) 1739, 1654, 1612, 1585, 1565, 1511, 1439, 1344, 1300, 1240, 1198, 1177, 1154, 1017, 768 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 663 (M + H, 82), 665 (60), 664 (37), 663 (82), 518 (27), 254 (51), 208 (24), 161 (28), 159 (45), 109 (99), 57 (33).
  • Herstellung 7-G-3
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1 = CH3, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]]-L
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-[[(1-carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosinmethylester (7-G-3) (C30H36Cl2N2O7) wurde aus 7-F-3 wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,55 (1H), 7,38–6,94 (7H), 6,47 (1H), 6,12 (1H), 5,25 (2H), 4,87 (2H), 4,55 (1H), 3,75 (3H), 3,10 (2H), 2,60 (1H), 2,41 (1H), 2,25 (1H), 1,87 (1H), 1,58 (1H), 1,46 (3H), 1,24 (3H), 1,21 (3H), 0,78 (3H); MS (ES+) m/z 606,8.
  • Herstellung von Beispiel 188
  • Schema 7, 7-G: wobei R7-1 = CH3, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]]
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C29H34Cl2N2O7) wurde aus 7-G-3 wie durch Schema 7 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (1H), 7,54–7,43 (3H), 7,28 (1H), 7,16 (2H), 6,93 (2H), 5,16 (2H), 4,40 (1H), 4,16 (1H), 3,02–2,80 (2H), 2,63 (1H), 2,35 (1H), 1,86 (1H), 1,54 (1H), 1,35–1,23 (4H), 1,14 (3H), 1,08 (3H), 0,59 (3H); IR (Nujol) 3427, 3031, 1731, 1645, 1612, 1585, 1565, 1512, 1439, 1297, 1239, 1230, 1197, 1179, 1017 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 593 (M + H, 99), 596 (22), 595 (69), 594 (43), 593 (99), 592 (17), 504 (22), 254 (63), 161 (44), 159 (40), 109 (72).
  • Schema 8
  • R8-1 ist auf die gleiche Weise definiert, wie R7-1 und umfasst Aminosäuren, die in der Definition von R2 eingeschlossen sind; R8-2 ist ein Proton oder zusammen mit R8-1 eine cyclische Aminosäure.
  • Figure 00580001
  • Herstellung 8-C-1
  • Schema 8, 8-C: wobei R8-1 = H, R8-2 = H
  • Stereochemie = 1S-cis
  • (1S-cis)-N-[[1-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-glycinamid (8-C-1) (C19H26N2O4)
  • Eine Lösung von (1R-cis)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (7-A) (1 g, 3,44 mmol) in wasserfreiem DMF wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, und Diisopropylethylamin (1,77 g, 13,76 mmol, 2,39 ml), HATU (1,35 g, 3,55 mmol) und 8-B (R8-1 = H, R8-2 = H) (0,38 g, 3,44 mmol) wurden in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Man ließ das Gemisch unter Schmelzes des Eises 48 Stunden rühren, und die Lösung erwärmte sich auf Raumtemperatur. Die Lösung wurde in Methylenchlorid (0,25 l) und 1 N wässr. NaOH (0,25 l) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und in dieser Reihenfolge mit 1 N wässr. HCl (0,25 l), Wasser (5 × 0,25 l) und Salzlösung (0,25 l) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Amid als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten wurde. Das rohe Amid wurde aus Hexanen-Chloroform umkristallisiert, um das Zielamid 8-C (R8-1 = H, R8-2 = H) als feines rieselfähiges weißes Pulver bereitzustellen.
    Schmp.: 163–164°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25–7,40 (5H), 6,36 (1H), 6,08 (1H), 5,33 (3H), 5,15 (1H), 5,10 (1H), 3,93 (2H), 2,85 (1H), 2,43 (1H), 2,27 (1H), 1,40–1,65 (2H), 1,30 (3H), 1,21 (3H), 0,76 (3H); IR (Nujol) 3383, 3361, 3184, 2924, 1766, 1710, 1684, 1626, 1527, 1402, 1253, 1166, 753 cm–1; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 346 (M+, 4), 329 (2), 273 (3), 255 (3), 239 (3), 211 (6), 153 (11), 109 (17), 91 (Base); Anal. ber. für C19H26N2O4: C, 65,88; H, 7,56, N, 8,09; gefunden: C, 65,94; H, 7,65, N, 8,09.
  • Herstellung 8-D-1
  • Schema 8, 8-D: wobei R8-1 = H, R8-2 = H
  • Stereochemie = 1S-cis
  • (1R-cis)-N-[[3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-glycinamid (8-D-1) (C12H20N2O4)
  • Eine Lösung von 8-C (R8- 1 = H, R8-2 = H) (3,46 g, 100 mmol) in THF (225 ml), die 10% Pd-C (1,14 g) enthielt, wurde unter 50 psi Wasserstoff 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch einen Celite-Kuchen entfernt, der Filterkuchen wurde mit THF (100 ml) gespült, und die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt, wobei das Rohprodukt als weißer Schaum erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde aus Hexanen-THF umkristallisiert, sodass die Zielverbindung 8-D (R8-1 = H, R8-2 = H) (2,4 g, 94%) als feine weiße Nadeln erhalten wurde.
    Schmp.: 86–87°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (1H), 7,28 (1H), 7,13 (1H), 6,92 (1H), 3,56 (2H), 2,67 (1H), 2,34 (1H), 1,97 (1H), 1,72 (1H), 1,36 (1H), 1,19 (3H), 1,09 (3H), 0,68 (3H); IR (Nujol) 3496, 3391, 3189, 2924, 1729, 1705, 1686, 1623, 1519, 1401, 1280, 1245, 1200, 665 cm–1; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 238 (2), 221 (6), 195 (Base), 138 (26), 109 (81), 95 (67); Anal. ber. für C12H20N2O4: C, 56,24; H, 7,86, N, 10,93; gefunden: C, 55,90; H, 8,05, N, 10,50.
  • Herstellung 8-F-1
  • Schema 8, 8-F: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (C29H34Cl2N4O6)
  • Zu 8-D (R8-1 = H, R8-2 = H) (1,03 g, 4 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml), das in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurden in dieser Reihenfolge Diisopropylethylamin (2,07 g, 16 mmol, 2,8 ml), 4-(2,6-Dichlorbenzamido)-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid 7-E-1·HCl (7E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (1,48 g, 4 mmol) und HATU (1,49 g, 4,2 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 48 Stunden unter Schmelzen des Eises gerührt, und das Gemisch erwärmte sich auf Raumtemperatur. Die Lösung wurde in Ethylacetat (1 l) gegossen, und diese Lösung wurde nacheinander mit 1 N wässr. HCl (1 l), 1 N wässr. NaOH (1 l), Wasser (4 × 1 l) und Salzlösung (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt 8-F (R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (1,12 g, 42%) als feines weißes Pulver erhalten wurde.
    Schmp.: 232–233°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (1H), 7,94 (1H), 7,45–7,70 (5H), 7,35 (1H), 7,19 (2H), 7,13 (1H), 6,92 (1H), 4,81 (1H), 3,57 (3H), 3,55 (2H), 2,92 (2H), 2,64 (1H), 2,34 (1H), 1,88 (1H), 1,62 (1H), 1,30 (3H), 1,16 (3H), 1,07 (3H), 0,58 (3H); IR (Nujol) 3344, 3251, 3194, 3126, 3072, 2924, 1743, 1699, 1669, 1652, 1623, 1528, 1432, 1328, 799 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 605 ((M + 2H), Base), 531 (28), 503 (2), 367 (7), 349 (17), 256 (10), 239 (66), 194 (31), 173 (37), 137 (12), 109 (83); Anal. ber. für C29H34Cl2N4O6-0,3 H2O: C, 57,02; H, 5,71, N, 9,17; gefunden: C, 57,01; H, 5,86, N, 8,89.
  • Herstellung von Beispiel 180
  • Schema 8, 8-G: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 180) (C28H32Cl2N4O6)
  • Zu in Methanol (30 ml) gelöstem 8-F (R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (1,05 g, 1,7 mmol) wurde eine Lösung von LiOH·2 H2O (0,32 g, 7,65 mmol) in Wasser (10 ml) tropfenweise über 15 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch rührte für 18 Stunden bei Raumtemperatur, und der pH wurde dann durch vorsichtige Zugabe von 1 N wässr. HCl auf etwa 7 eingestellt. Der Großteil des Methanols wurde unter Vakuum entfernt, und der pH der erhaltenen Lösung wurde mit 1 N wässr. HCl auf etwa 2 eingestellt. Der erhaltene ausflockende weiße Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und getrocknet. Der Feststoff wurde zerkleinert, mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 0,97 g (97%) 8-G (R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) als feiner pulveriger Feststoff erhalten wurde.
    Schmp.: 203–205°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (1H), 10,70 (1H), 7,75 (1H), 7,45– 7,57 (3H), 7,33 (1H), 7,20 (2H), 7,11 (1H), 6,92 (1H), 4,43 (1H), 3,63 (1H), 3,47 (2H), 3,30 (2H), 3,01 (1H), 2,84 (1H), 2,31 (1H), 1,87 (1H), 1,55 (1H), 1,31 (1H), 1,17 (3H), 1,08 (3H), 0,59 (3H); IR (Nujol) 3511, 3325, 3128, 3082, 2868, 1722, 1697, 1664, 1614, 1555, 1537, 1417, 1337, 1246, 799 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 591 (M + H, Base), 517 (32), 335 (26), 239 (32), 173 (39), 109 (63), 57 (80); HRMS (FAB) m/z ber. für C28H32Cl2N4O6 + H+ 591,1777, gefunden 591,1747.
  • Herstellung 8-F-2
  • Schema 8, 8-F: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]- O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester (8-F-2) (C29H35Cl2N3O6) wurde aus 8-D
  • (R8-1 = H, R8-2 = H) und 7-E-2 (R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl) wie durch Schema 8 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,37–6,93 (7H), 6,54 (1H), 6,40 (1H), 5,82 (1H), 5,60 (1H), 5,24 (2H), 4,85 (1H), 3,93 (2H), 3,73 (3H), 3,09 (2H), 2,54 (1H), 2,40 (1H), 2,23 (1H), 1,78 (1H), 1,52 (1H), 1,27 (3H), 1,20 (3H), 0,78 (3H); MS (ES+) m/z 591,9.
  • Herstellung von Beispiel 187
  • Schema 8, 8-G: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (Beispiel 187) (C28H33Cl2N3O6) wurde aus 8-F (R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl) wie durch Schema 8 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (2H), 7,55–7,40 (4H), 7,15 (3H), 6,94 (3H), 5,16 (2H), 4,41 (1H), 3,75–3,48 (2H), 3,1–2,8 (2H), 2,63 (1H), 2,33 (1H), 1,87 (1H), 1,54 (1H), 1,32 (1H), 1,17 (3H), 1,08 (3H), 0,58 (3H); MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 578 (M + H, 99), 581 (30), 580 (72), 579 (57), 578 (99), 577 (19), 504 (17), 322 (18), 239 (35), 161 (29), 159(34); HRMS (FAB) m/z ber. für C28H33Cl2N3O6 + H+ 578,1824, gefunden 578,1836.
  • Schema 9 Beispiel 183
    Figure 00630001
  • Herstellung von Beispiel 183
  • Schema 9, 9-G: wobei R4 = H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-(Carboxymethoxymethyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 183) 7-A (1,15 g, 3,96 mmol) wurde in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgefäß wurde in ein –15°C-Bad (Ethylenglycol/CO2) gestellt, dann wurde langsam Diboran-Tetrahydrofuran (1 M, 1 Äqu.; 3,96 mmol, 3,96 ml) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde bei –15°C unter N2 den Tag über gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur äquilibriert. Die Reaktionslösung wurde mit Kaliumcarbonat (1,2 g) in H2O (25 ml) behandelt. Die THF-Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus dem Gemisch entfernt, wobei 0,83 g (76%) 9-B erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde chromatographisch aufgetrennt, wobei zu Beginn CH2Cl2, gefolgt von CH2Cl2/MeOH (5%) als Elutionsmittel verwendet wurde. Von der Säule gewonnenes gewünschtes Produkt 9-B (0,76 g, 69%): 1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (3H), 1,00 (3H), 1,11 (3H), 1,32–1,47 (1H), 1,62–1,91 (2H), 2,09–2,22 (1H), 2,86 (1H), 3,48–3,59 (2H), 5,08–5,18 (2H), 7,28– 7,41 (5H).
  • Eine Lösung des Benzylesters 9-B (0,76 g, 2,75 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei 0°C unter N2 mit Ethyldiazoacetat (5 Äqu., 13,75 mmol, 1,4 ml) und einer katalytischen Menge HBF4 (0,1 Äqu., 0,03 ml) behandelt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht unter N2 gerührt, während die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrierte. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 1,8 g Produkt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel- (35 mm × 15,2 cm) Flashsäulenchromatographie unter Elution mit 2%–10% EtOAc/Hexanen eluiert, wobei 0,64 g (64%) 9-C bereitgestellt wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,81 (3H), 1,05 (3H), 1,12 (3H), 1,22–1,31 (3H), 1,32–1,43 (1H), 1,54–1,62 (2H), 1,65–1,92 (2H), 2,08–2,23 (1H), 2,85 (1H), 3,28 (1H), 3,47 (1H), 3,96–4,08 (2H), 4,14–4,25 (2H), 5,07–5,18 (2H), 7,28–7,40 (5H).
  • Der Benzylester 9-C (0,3 g, 0,83 mmol) wurde in absolutem EtOH (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge 10% Pd-C (0,2 g) behandelt und bei 20 psi 1 Std. an einer Parr-Hydrierapparatur hydriert. Die Suspension wurde durch einen Celite-Kuchen filtriert und der Kuchen mit EtOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter verringertem Druck entfernt, wobei 0,19 g (84%) 9-D erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (3H), 1,06 (3H), 1,16 (3H), 1,19–1,32 (3H), 1,33–1,45 (1H), 1,65–1,92 (2H), 2,03–2,18 (1H), 2,83 (1H), 3,29 (1H), 3,49 (1H), 3,95–4,11 (2H), 4,19 (2H).
  • Die gelöste Säure 9-D (0,18 g, 0,66 mmol), HOBT (1,2 Äqu., 0,81 mmol, 0,11 g), DMAP (0,11 Äqu., 0,074 mmol, 0,009 g), EDCl (1,2 Äqu., 0,78 mmol, 0,15 g) und Et3N (3,8 Äqu., 2,5 mmol, 0,35 ml) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Minuten gerührt, und dann wurde 7-E-1 (1,0 Äqu., 0,69 mmol, 0,28 g,) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, während die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrierte. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit saurem H2O (30 ml) gequencht und mit CHCl3 (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-(20 mm × 22,9 cm) Flashchromatographie unter Verwendung von 90% CH2Cl2/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in CH3CN : H2O gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 0,18 g (44%) 9-F (wobei R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = C6H4OCH2C6H3Cl2) bereitgestellt wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,82 (3H), 1,05 (3H), 1,12 (3H), 1,27 (2H), 1,31–1,43 (1H), 1,59–1,84 (2H), 2,05–2,21 (1H), 2,55 (1H), 3,03–3,23 (2H), 3,30 (1 H), 3,47 (1 H), 3,74 (3H), 3,93–4,09 (2H), 4,19 (2H), 4,90 (2H), 5,76 (1 H), 7,11 (2H), 7,24– 7,39 (3H), 7,47 (1H), 7,57 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3292, 3193, 3123, 3064, 3033, 2951, 2922, 2870, 2855, 2854, 1748, 1657, 1656, 1606, 1579, 1562, 1537, 1515, 1461, 1431, 1414, 1376, 1348, 1324, 1271, 1207, 1196, 1153, 1129, 1023, 800, 781 cm–1; MS (FAB) für C31H38Cl2N2O7, m/z (relative Intensität) 623 ([M + H]+, 49), 622 ([M + H]+, 29), 621 ([M + H]+, 71), 620 (M+, 71), 517 (12), 351 (16), 349 (22), 175 (16), 173 (26), 151 (27), 123 (100); Anal. ber. für C31H38Cl2N2O7: C, 59,91; H, 6,16, N, 4,51; Cl, 11,41; gefunden: C, 59,67; H, 6,09, N, 4,63; Cl, 11,50. Korrigiert um 0,40% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Zu einer Lösung des Methylesters 9-F (R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = C6H4OCH2C6H3Cl2) (0,11 g, 0,18 mmol) in MeOH (5 ml) wurde LiOH·H2O (5 Äqu., 0,88 mmol, 0,04 g,) in H2O (1 ml) hinzugefügt. Die Reaktionslösung ließ man etwa 2 Std. rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H2O (30 ml) gelöst und mit HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit H2O gewaschen. Der Niederschlag wurde in 50% CH3CN : H2O (1 : 2) gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 0,083 g (80%) Beispiel 183 (9- G, wobei R4 = H und R6 = C6H4OCH2C6H3Cl2) erhalten wurden: 1H-NMR (MeOD) δ 0,79 (3H), 1,00 (3H), 1,05 (3H), 1,23–1,41 (1H), 1,60–1,78 (2H), 1,91–2,05 (1H), 2,72 (1H), 2,98 (1H), 3,20 (1H), 3,46 (1H), 3,93–4,08 (2H), 4,66–4,78 (1H), 7,24 (2H), 7,38–7,51 (3H), 7,57 (2H), 7,73 (1H); IR (Mineralölsuspension) 3270, 3193, 3123, 3056, 3034, 2954, 2928, 2854, 1731, 1657, 1607, 1562, 1537, 1516, 1461, 1459, 1432, 1414, 1376, 1326, 1272, 1220, 1195, 1126, 800, 781 cm–1; MS (FAB) für C28H32Cl2N2O7, m/z (relative Intensität) 581 ([M + H]+, 51), 580 ([M + H]+, 29), 579 ([M + H]+, 76), 578 (M+, 8), 337 (12), 335 (18), 175 (19), 173 (29), 161 (18), 151 (18), 123 (100); Anal. ber. für C28H32Cl2N2O7: C, 58,04; H, 5,57, N, 4,84; Cl, 12,24; gefunden: C, 57,87; H, 5,44, N, 4,97; Cl, 12,29. Korrigiert um 2,17% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Schema 10
  • R10-1 ist als Methylgruppe oder CH2-OCH3 definiert.
  • Figure 00670001
  • Herstellung von Beispiel 192:
  • Schema 10, 10-G: wobei R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[(3-hydroxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-L-tyrosin (Beispiel 192)
  • sIn einen ofengetrockneten 100-ml-Rundkolben wurde (1S-cis)-[3-Carboxy-2,2,3-trimethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (10-A) (5,0 g, 23 mmol, 1 Äqu.) gegeben, gefolgt von wasserfreiem THF (20 ml). Das Reaktionsgefäß wurde in ein –15°C-Bad (Ethylenglycol/Trockeneis) getaucht, und dann wurde Bortrifluorid-Tetrahydrofuran (1 Äqu., 1 M, 23 mmol, 23 ml) langsam hinzugefügt. [Hinweis: schwache Entwicklung von H2-Gas beobachtet]. Man ließ die Reaktionslösung 24 Std. unter N2 rühren. Die Lösung wurde im –15°C-Bad den Tag über gerührt, und dann ließ man das Bad über Nacht Raumtemperatur erreichen. Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat als Elutionsmittel zeigte, dass das Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Also wurde die Reaktionslösung mit H2O (100 ml) gequencht und dann mit Kaliumcarbonat (6 g) behandelt. Die THF-Phase wurde abgetrennt, während die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 80 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfer und dann durch Hochvakuumbedingungen über Nacht entfernt, wobei 4,7 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel- (35 mm × 25,4 cm) Flashchromatographiesäule unterworfen. Die Elution mit 5% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel ergab 4,0 g (87%) 10-B als klares Öl: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,79 (3H), 0,99 (3H), 1,10 (3H), 1,32–1,43 (1H), 1,48 (H), 1,63–1,88 (2H), 2,04– 2,15 (1H), 2,8 (1H), 3,52 (2H), 3,66 (3H); IR (Mineralölsuspension) 3445, 2968, 2878, 1734, 1719, 1456, 1436, 1372, 1358, 1270, 1218, 1203, 1173, 1031, 1006 cm–1; MS (FAB) für C11H20O3, m/z (relative Intensität) 202 ([M + 2H]+, 11), 201 ([M + H]+, 100), 200 (M+, 0,9), 183 (11), 169 (8), 151 (8), 123 (29); Anal. ber. für C11H20O3: C, 65,97; H, 10,07; gefunden: C, 65,94; H, 9,91. Korrigiert um 0,85% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • (1S-cis)-[3-Hydroxymethyl-2,2,3-trimethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester 10-B (1,5 g, 7,5 mmol) wurde in CH2Cl2 (35 ml) gelöst. Der Kolben wurde auf 0°C abgekühlt, Chlormethylmethylether (3,3 Äqu., 25 mmol, 1,9 ml) wurde langsam hinzugefügt, und dann wurde DIEA (5,87 ml, 4,5 Äqu., 3,4 mmol) hinzugegeben. Man ließ die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrieren, während das Reaktionsgemisch vier Tage gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde in Toluol gelöst, der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert, und das eingeengte Filtrat wurde mittels Silicagel- (35 mm × 5,2 cm) Flashchromatographie unter Verwendung von 2% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel chromatographisch aufgetrennt, wobei 1,37 g (75%) 10-C (wobei R10-1 = Methoxymethyl) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (3H), 1,02 (3H), 1,12 (3H), 1,34–1,45 (1H), 1,57 (H), 1,67–1,87 (2H), 2,07–2,18 (1H), 2,82 (1H), 3,31 (1H), 3,36 (3H), 3,45 (1H), 3,67 (3H), 4,56-4,61 (2H).
  • Die Verbindung 10-C (1,57 g, 6,4 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (10 Äqu., 64 mmol, 2,7 g,) in H2O (30 ml), H2O2 (6 ml), H2O (16 ml) und MeOH (16 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der rohe Rückstand wurde mit H2O (35 ml) gequencht, und der pH wurde mit 10%, 6 N oder 12 N Salzsäure auf 5 gesenkt. Der wässrige Anteil wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) und dann mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel- (35 mm × 15,2 cm) Flashchromatographiesäule unter Verwendung von 80% Hexanen/EtOAc als Elutionsmittel unterworfen, wobei 1,1 g (75%) 10-D (wobei R10-1 = Methoxymethyl) erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,16 (3H), 1,36– 1,46, 1,68–1,89, 2,04–2,18 (1H), 2,85 (1H), 3,32 (1H), 3,36 (3H), 3,47 (1H), 4,57–4,62 (2H).
  • Die Verbindung 10-D (0,83 g, 3,6 mmol), HOBT (1,13 Äqu., 4,1 mmol, 0,55 g), DMAP (0,11 Äqu., 0,4 mmol, 0,048 g), EDCl (1,1 Äqu., 4,0 mmol, 0,76 g) und Et3N (3,6 Äqu., 13 mmol, 1,8 ml) wurden in CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Minuten gerührt, und dann wurde O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester-Hydrochlorid 7-E-2·HCl (wobei R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl) (1 Äqu., 3,6 mmol, 1,4 g,) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, während die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrierte. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit saurem H2O (70 ml) gequencht und mit CHCl3 (3 × 35 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem NaHCO3 (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel- (20 mm × 22,9 cm) Flashchromatographiesäule unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel unterworfen, wobei 1,6 g (78%) 10-F-1 (10-F (wobei R10-1 = Methoxymethyl, R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,82 (3H), 1,03 (3H), 1,11 (3H), 1,33–1,42 (1H), 1,61 (2H), 1,63–1,82 (2H), 2,08– 2,21 (1H), 2,56 (1H), 3,03–3,16 (2H), 3,31 (1H), 3,36 (3H), 3,46 (1H), 3,75 (3H), 4,57–4,61 (2H), 4,85–4,93 (1H), 5,26 (2H), 5,72 (1H), 6,96 (2H), 8,6 (2H), 7,22–7,28 (1H), 7,37 (2H); IR (Mineralölmull) 2951, 2879, 1746, 1668, 1657, 1565, 1511, 1468, 1439, 1382, 1371, 1241, 1216, 1197, 1197, 1148, 1108, 1096, 1047, 1019, 780, 768 cm–1; MS (FAB) für C29H37Cl2N1O6, m/z (relative Intensität) 568 ([M + H]+, 69), 566 ([M + H]+, 100), 565 (M+, 12), 506 (41), 504 (61), 336 (41), 161 (40), 159 (62), 123 (83), 45 (53); Anal. ber. für C29H37Cl2N1O6: C, 61,48; H, 6,58, N, 2,47; Cl, 12,52; gefunden: C, 61,30; H, 6,55, N, 2,80; Cl, 12,57. Korrigiert um 0,11% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Verbindung 10-F (0,74 g, 1,3 mmol) wurde in MeOH (30 ml) gelöst, mit konzentrierter HCl (5 ml) behandelt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, sodass ein Rückstand erhalten wurden, der in CHCl3 aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen wurde. [Hinweis: Bei Behandlung mit gesättigtem NaHCO3 bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit CHCl3 gewaschen wurde.] Das Filtratvolumen wurde unter Vakuum verringert und einer Silicagel- (35 mm × 16,5 cm) Flashchromatographiesäule unter Verwendung von 50% Hexanen/EtOAc als Elutionsmittel unterworfen. Fraktionen, die reine Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde 50% CH3CN : H2O (10 ml) gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 0,23 g (34%) 10-G (wobei R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-) erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,84 (3H), 1,00 (3H), 1,10 (3H), 1,37–1,48 (1H), 1,69–1,82 (2H), 2,09–2,21 (1H), 2,55 (1H), 3,02–3,18 (2H), 3,51–3,59 (2H), 3,75 (3H), 4,84–4,91 (1H), 5,26 (2H), 5,75 (1H), 6,96 (2H), 7,05 (2H), 7,22–7,29 (1H), 7,37 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3428, 3322, 2923, 2870, 2854, 1743, 1654, 1565, 1511, 1466, 1439, 1377, 1298, 1278, 1240, 1197, 1179, 1018, 1003, 780, 768 cm–1; MS (FAB) für C27H33Cl2N1O5, m/z (relative Intensität) 524 ([M + H]+, 65), 523 ([M + H]+, 41), 522 ([M + H]+, 100), 521 (M+, 19), 354 (21), 338 (21), 336 (29), 161 (21), 159 (34), 123(38); Anal. ber. für C27H33Cl2N1O5: C, 62,07; H, 6,37, N, 2,68; Cl, 13,57; gefunden: C, 61,85; H, 6,27, N, 2,85; Cl, 13,50. Korrigiert um 0,44% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Verbindung 10-G (0,19 g, 0,36 mmol) wurde in CH3OH (4 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (10 Äqu., 0,15 g, 3,6 mmol) in H2O (4 ml) behandelt. Weiteres MeOH (2 ml) wurde hinzugefügt, damit die Löslichkeit gewährleistet war. Die Lösung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in warmem H2O (20 ml) gelöst. [Hinweis: H2O bei Raumtemperatur verursacht das Gelieren der wässrigen Lösung.] Der pH der Lösung wurde mit 1,0 N HCl auf 2 gesenkt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und getrocknet, wobei 0,17 g (93%) Beispiel 192 (10-G: wobei R4 = H, R5 = CO2H und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-) erhalten wurde: Der Schmp. konnte aufgrund von Schrumpfen der Verbindung bei 80°C nicht bestimmt werden;
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,81 (3H), 0,97 (3H), 1,06 (3H), 1,35–1,48 (1H), 1,65–1,88 (2H), 2,03–2,18 (1H), 2,55 (1H), 3,04–3,27 (2H), 3,48–3,58 (2H), 4,81–4,89 (1H), 5,24 (2H), 5,85 (1H), 6,96 (2H), 7,12 (2H), 7,19–7,29 (1H), 7,32–7,38 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3421, 3332, 3058, 3030, 2954, 2920, 2871, 2855, 1729, 1653, 1612, 1585, 1511, 1466, 1439, 1377, 1299, 1241, 1196, 1179, 1018, 1003, 779, 769 cm–1; MS (FAB) für C26H31Cl2N1O5, m/z (relative Intensität) 510 ([M + H]+, 66), 509 ([M + H]+, 37), 508 ([M + H]+, 100), 507 (M+, 15), 340 (12), 324 (15), 322 (22), 161 (23), 159 (36), 123 (45); Anal. ber. für C26H31Cl2N1O5: C, 61,42; H, 6,15, N, 2,76; Cl, 13,95; gefunden: C, 61,33; H, 6,16, N, 2,93; Cl, 13,74. Korrigiert um 1,61% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Herstellung von Beispiel 198:
  • Schema 10, 10-F: wobei R10-1 = Methyl, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[(3-methoxymethyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbo-nyl]-L-tyrosin (Beispiel 198).
  • Der Alkohol 10-B (1,0 g, 4,8 mmol) in Et2O (20 ml) wurde mit Bortrifluoriddimethyletherat (0,1 Äqu., 0,48 mmol, 0,06 ml) und einer Überschussmenge CH2N2·Et2O behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde einer Silicagel-(35 mm × 16,5 cm) Flashchromatographiesäule unter Verwendung von 1% EtOAc/Pentan als Elutionsmittel unterworfen, wobei 0,69 g (67%) 10-C (wobei R10-1 = Methyl) erhalten wurden:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,79 (3H), 1,00 (3H), 1,10 (3H), 1,32–1,43 (1H), 1,60–1,89 (2H), 2,04–2,20 (1H), 2,80 (1H), 3,16 (1H), 3,28 (1H), 3,31 (3H), 3,68 (3H).
  • Der Ester 10-C (0,37 g, 1,7 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (10 Äqu., 17 mmol, 0,71 g,) in H2O (20 ml), MeOH (10 ml) und H2O2 (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde etwa 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in H2O (50 ml) gelöst, der pH mit Salzsäure auf 5 gesenkt, der wässrige Anteil mit EtOAc (3 × 25 ml), gefolgt von CHCl3 (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 0,44 g 10-D (wobei R10-1 = Me) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,86 (3H), 1,00 (3H), 1,14 (3H), 1,34–1,44 (1H), 1,62–1,89 (2H), 2,01–2,15 (1H), 2,83 (1H), 3,16 (1H), 3,29 (1H), 3,30 (3H).
  • Verbindung 10-D (0,25 g, 1,2 mmol), HOBT (1,13 Äqu., 1,41 mmol, 0,19 g), DMAP (0,11 Äqu., 0,14 mmol, 0,017 g), EDC (1,1 Äqu., 1,37 mmol, 0,25 g) und Et3N (3,6 Äqu., 4,49 mmol, 0,6 ml) wurden in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Minuten gerührt; dann wurde 7-E-2·HCl (0,8 Äqu., 1,0 mmol, 0,4 g,) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, während die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrierte. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit saurem H2O (30 ml) behandelt und mit CHCl3 (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel- (20 mm × 16,5 cm) Flashchromatographie unter Verwendung von 10–15% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50% CH2CN : H2O (50 ml) gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 0,24 g (45%) 10-F (wobei R10-1 = Methyl, R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-) erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,79 (3H), 0,99 (3H), 1,09 (3H), 1,32–1,43 (1H), 1,61 (2H), 1,65–1,85 (2H), 2,08–2,23 (1H), 2,53 (1H), 3,01–3,18 (2H), 3,16 (1H), 3,28 (1H), 3,30 (3H), 3,74 (3H), 4,83–4,91 (1H), 5,25 (2H), 5,74 (1H), 6,96 (2H), 7,05 (2H), 7,23–7,29 (1H), 7,35–7,40 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3317, 2956, 2924, 2871, 2857, 2855, 1745, 1652, 1612, 1565, 1511, 1466, 1439, 1378, 1298, 1278, 1240, 1197, 1178, 1106, 1096, 1017, 1000, 779, 768 cm–1; MS (FAB) für C28H35Cl2N1O5, m/z (relative Intensität) 538 ([M + H]+, 65), 537 ([M + H]+, 40), 536 ([M + H]+, 100), 535 (M+, 16), 338(16), 336(24), 161(18), 159(28), 123 (69); Anal. ber. für C28H35Cl2N2O5 n H2O : C, 62,69; H, 6,58, N, 2,61; Cl, 13,22; gefunden: C, 62,44; H, 6,35, N, 2,88; Cl, 13,11. Korrigiert um 0,37% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Der Ester 10-F (0,27 g, 0,5 mmol) wurde mit LiOH·H2O (10 Äqu., 5,0 mmol, 0,21 g) in H2O (8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. gerührt. THF (3 ml) wurde hinzugefügt, um die Lösung des Ausgangsmaterials zu vervollständigen, und MeOH (3 ml) wurde hinzugefügt, um das Reaktionsgemisch in eine homogene Lösung umzuwandeln. Das Volumen wurde unter Vakuum verringert. H2O (40 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und unter Hausvakuum getrocknet, wobei 0,26 g (99%) Beispiel 198 (10-F: wobei R10-1 = Methyl, R4 = H, R5 = CO2H und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-, Stereochemie = (1S-cis)-L) erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,77 (3H), 0,98 (3H), 1,05 (3H), 1,31–1,42 (1H), 1,61–1,85 (2H), 2,01–2,16 (1H), 2,53 (1H), 3,07–3,28 (2H), 3,15 (1H), 3,27 (1H), 3,29 (3H), 4,79–4,87 (1H), 5,24 (2H), 5,77 (1H), 6,97 (2H), 7,12 (2H), 7,21–7,29 (1H), 7,32–7,39 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3424, 3335, 3032, 2955, 2924, 2855, 1734, 1644, 1612, 1586, 1565, 1512, 1466, 1439, 1377, 1299, 1241, 1197, 1179, 1107, 1096, 1018, 873, 779, 769 cm–1; MS (FAB) für C27H33Cl2N1O5, m/z (relative Intensität) 524 ([M + H]+, 62), 523 ([M + H]+, 36), 522 ([M + H]+, 96), 521 (M+, 13), 324 (14), 322 (22), 161 (31), 159 (42), 123 (100); Anal. ber. für C27H33Cl2N1O5 n H2O: C, 62,07; H, 6,37, N, 2,68; Cl, 13,57; gefunden: C, 62,04; H, 6,24, N, 2,90; Cl, 13,91. Korrigiert um 2,18% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Herstellung von Beispiel 203:
  • Schema 10, 10-F: wobei R10-1 = Methoxymethyl, R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[(3-methoxymethoxymethyl-2,2,3-trimethylcyclopen-tyl)carbonyl]-L-tyrosin (Beispiel 203)
  • Verbindung 10-F-1 (10-F: wobei R10-1 = Methoxymethyl, R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-) (0,25 g, 0,44 mmol) wurde in MeOH (3 ml) gelöst. Die Reaktionslösung wurde mit LiOH·H2O (10 Äqu., 4,4 mmol, 0,18 g) in H2O (5 ml) behandelt. Weiteres MeOH (2 ml) wurde hinzugefügt, damit die Löslichkeit gewährleistet war. [Hinweis: Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 1 Stunde Reaktionszeit klar.] Man ließ die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 rühren. Das Lösungsmittelvolumen wurde an einem Rotationsverdampfer verringert, das verbleibende Material wurde mit H2O (10 ml) verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und unter Hausvakuum getrocknet, wobei 0,23 g (95%) Beispiel 203 erhalten wurden: Der Schmp. konnte aufgrund von Schrumpfen der Verbindung bei 60°C nicht bestimmt werden; 1H-NMR (CDCl3) δ 0,79 (3H), 1,01 (3H), 1,07 (3H), 1,32–1,46 (1H), 1,62–1,84 (2H), 2,01–2,18 (1H), 2,55 (1H), 3,02–3,24 (2H), 3,30 (1H), 3,35 (3H), 3,45 (1H), 4,55–4,61 (2H), 4,81–4,89 (1H), 5,24 (2H), 5,76 (1H), 6,97 (2H), 7,12 (2H), 7,18–7,27 (1H), 7,31–7,37 (2H); IR (Mineralölsuspension) 2930, 2872, 2855, 1736, 1638, 1612, 1511, 1466, 1439, 1377, 1241, 1196, 1179, 1147, 1108, 1045, 1020 cm–1; MS (FAB) für C28H35Cl2N1O6·n H2O, m/z (relative Intensität) 554 ([M + H]+, 67), 552 ([M + H]+, 100), 551 (M+, 16), 492 (38), 490 (56), 322 (33), 161 (40), 159 (64), 123 (73), 45 (61); Anal. ber. für C28H35Cl2N1O6: C, 60,87; H, 6,39, N, 2,54; Cl, 12,83; gefunden: C, 60,73; H, 6,41, N, 2,69; Cl, 12,86. Korrigiert um 0,11% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Schema 11
    Figure 00750001
  • Herstellung 11-B
  • Schema 11, 11-B
  • Stereochemie = 1 S-cis
  • (1S-cis)-3-Formyl-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäuremethylester (11-B) (C11H20O3)
  • Zu einer Lösung von 10-B (2,57 g, 12,8 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde ein Gemisch von Pyridiniumchlorchromat (3,05 g, 14,15 mmol), Magnesiumsulfat (4 g, 33 mmol) und Celite gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch durch eine kurze Säule von Silicagel (80 g) eluiert, wobei Methylenchlorid (500 ml) als Elutionsmittel verwendet wurde. Verdampfen unter Vakuum ergab 11-B als farblose Flüssigkeit (2,09 g, 82%ige Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 9,65 (1H), 3,67 (3H), 2,81 (1H), 2,40 (1H), 2,23 (1H), 1,94 (1H), 1,42 (1H), 1,16 (3H), 1,05 (3H), 0,88 (3H).
  • Herstellung 11-C
  • Schema 11, 11-C
  • Stereochemie = 1S-cis, (E)
  • (1S-cis)-3-[2-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]ethenyl]-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure-methylester (11-C) (C17H28O4)
  • Zu einem trockenen, mit N2 gespülten Kolben wurden t-Butyldiethylphosphonoacetat (5 ml, 21,3 mmol) und THF (wasserfrei, 20 ml) gegeben. Der Kolben wurde in ein Eiswasserbad getaucht, und fünf Minuten später wurde NaH/Öl (60% NaH, 0,5 g, 12,5 mmol) in Portionen hinzugefügt. Nach dreißig Minuten wurde 11-B (2,08 g, 10,5 mmol) mit THF (wasserfrei, 15 ml) gemischt und über eine Spritze über einen Zeitraum von fünf Minuten hinzugefügt. Vier Stunden später wurde die immer noch kalte Lösung mit Toluol (200 ml) verdünnt, mit Eiswasser (4 × 100 ml) geschüttelt und die organische Schicht unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das auf Silicagel (80 g) unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 4% Ethylacetat/Hexan chromatographisch aufgetrennt wurde. Ein farbloses Öl 11-C wurde erhalten (1,99 g, 63%ige Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,92 (1H), 5,68 (1H), 3,67 (3H), 2,84 (1H), 2,23 (1H), 1,99 (1H), 1,90 (1H), 1,49 (1H), 1,48 (9H), 1,06 (3H), 1,01 (3H), 0,71 (3H); IR (Nujol) 1728, 1712, 1651, 1438, 1358, 1316, 1288, 1270, 1228, 1220, 1191, 1171, 1151, 1132, 1001 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 297 (M + H, 44), 297 (44), 242 (12), 241 (87), 224 (14), 223 (99), 195 (14), 191 (14), 135 (12), 57 (34), 41 (12); HRMS (FAB) m/z ber. für C17H28O4 + H1 297,2065, gefunden 297,2067; Anal. ber. für C17H28O4: C, 68,89; H, 9,52; N; gefunden: C, 69,03; H, 9,18.
  • Herstellung 11-D
  • Schema 11, 11-D
  • Stereochemie = 1S-cis, (E)
  • (1S-cis)-3-[2-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]ethenyl]-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure (11-D) (C16H26O4)
  • Eine Lösung von LiOH·H2O (0,65 g, 15,4 mmol) in H2O (15 ml) und wässrigem H2O2 (5 ml, 30%) wurde zu einer Lösung von 11-C (1,52 g, 5,13 mmol) in Methanol (30 ml) gegeben. Nach Rühren für zwei Tage wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und unter Vakuum eingedampft, bis das gesamte Methanol entfernt war. Der wässrige Rückstand wurde dann mit Diethylether (3 × 40 ml) geschüttelt, dann in einem Eiswasserbad abgekühlt und unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 5 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag 11-D wurde mittels Saugfiltration isoliert (0,385 g, 26%ige Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,94 (1H), 5,69 (1H), 2,88 (1H), 2,27–1,84 (3H), 1,53 (1H), 1,49 (9H), 1,11 (3H), 1,02 (3H), 0,81 (3H); IR (Nujol) 2729, 2669, 1707, 1647, 1418, 1393, 1316, 1305, 1242, 1154, 999, 976, 960, 944, 856 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 283 (M + H, 34), 566 (13), 283 (34), 228 (13), 227 (99), 210 (13), 209 (96), 191 (14), 181 (14), 57 (51), 41 (16); Anal. ber. für C16H26O4: C, 68,06; H, 9,28, N; gefunden: C, 67,84; H, 9,10.
  • Herstellung 11-F-1
  • Schema 11, 11-F: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(E)]]-L [1S-[1α,3α(E)]]-N-[[3-[(2[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]ethenyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (11-F-1) (C33H38Cl2N2O6)
  • Eine Lösung von 11-D (0,45 g, 1,59 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden N,N-Diisopropylethylamin (2 ml, 11,48 mmol), EDC (0,335 g, 1,75 mmol), HOBt (0,25 g, 1,85 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol) hinzugefügt, dreißig Minuten später gefolgt von 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid 7-E-1·HCl (7-E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,67 g, 1,66 mmol). Nach zwei Tagen wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, mit Toluol (200 ml) gemischt und mit kalter 0,5 N wässr. HCl (50 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde dann bis zur Trockne eingeengt, wobei ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei ein weißer Feststoff (11-F-1) (0,59 g, 58%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,84 (1H), 7,56 (2H), 7,35–7,25 (3H), 7,08 (2H), 6,90 (1H), 5,77 (1H), 5,65 (1H), 4,87 (1H), 3,73 (3H), 3,12 (2H), 2,59 (1H), 2,21 (1H), 2,05 (1H), 1,85 (1H), 1,49 (1H), 1,47 (9H), 1,03 (3H), 0,99 (3H), 0,69 (3H); MS (ES+) m/z 631.
  • Herstellung 11-G-1
  • Schema 11, 11-G: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(E)]]
  • [1S-[1α,3α(E)]]-N-[[3-(2-Carboxyethenyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (11-G-1) (C29H30Cl2N2O6)
  • Eine Lösung von 11-F-1 (0,5 g, 0,8 mmol) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, mit Toluol (50 ml) verdünnt und erneut bis zur Trockne eingeengt, wobei 11-G-1 (0,45 g, 97%ige Ausbeute) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (1H), 10,60 (1H), 7,96 (1H), 7,64–7,44 (4H), 7,23–7,14 (3H), 6,88 (1H), 5,63 (1H), 4,9 (1H), 4,8 (1H), 4,50 (1H), 3,58 (3H), 3,03–2,70 (2H), 2,50 (1H), 2,1–1,2 (4H), 0,92 (3H), 0,83 (3H), 0,55 (3H).
  • Herstellung von Beispiel 182
  • Schema 11, 11-G: wobei R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(E)]]
  • [1S-[1α,3α(E)]]-N-[[3-(2-Carboxyethenyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Dinatriumsalz (Beispiel 182) (C28H28Cl2Na2N2O6)
  • Zu einer Lösung von 11-G-1 (0,45 g, 0,78 mmol) in Methanol (5 ml) in einem Kolben, der in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,127 g, 3 mmol) in H2O (5 ml) gegeben. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt, unter Vakuum eingedampft, bis das Methanol beseitigt war, dann auf –10°C abgekühlt und unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 2 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Saugfiltration isoliert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 ml) gerührt, dann auf eine C-18-Umkehrphasen-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradienten von 0,01% wässr. NaHCO3 bis 10% Acetonitril/0,01% wässr.
  • NaHCO3 eluiert wurde. Das Verdampfen wurde unter Vakuum erzielt, wobei Beispiel 182 als weißer Feststoff (0,25 g, 51%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,51–7,42 (5H), 7,06 (2H), 6,39 (1H), 5,49 (1H), 4,10 (1H), 2,99 (1H), 2,86 (1H), 2,56 (1H), 1,85 (2H), 1,61 (1H), 1,29 (1H), 0,90 (3H), 0,85 (3H), 0,51 (3H); IR (Nujol) 3393, 3257, 3124, 3035, 1654, 1604, 1562, 1544, 1515, 1431, 1398, 1325, 799, 778, 722 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 605 (M + H, 44), 629 (9), 627 (14), 608 (8), 607 (30), 606 (14), 605 (44), 585 (14), 583 (21), 73 (45), 23 (99); KF Wasser; 7,09%.
  • Schema 12
    Figure 00800001
  • Herstellung von Beispiel 184
  • Schema 12, 12-E: wobei R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-Cyano-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin
  • Der Ester 10-A (5,0 g, 23,3 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (100 ml) gelöst. Bei 0°C wurde die Reaktionslösung mit Methansulfonylchlorid (MsCl) (1 Äqu., 23,3 mmol, 1,8 ml) behandelt. Das Gemisch wurde zwei Tage gerührt, während die Badtemperatur auf Raumtemperatur äquilibrierte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniak-(NH3-) Gas gesättigt. Überschüssiges NH3 wurde mittels Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MsCl (10 Äqu., 18 ml, 0,23 mol) behandelt, und man ließ es über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das erhaltene Rohmaterial wurde mittels Silicagel- (35 mm × 15,2 cm) Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 90% Hexanen/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,5 g 12-B erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,08 (3H), 1,19 (3H), 1,32 (3H), 1,73–2,01 (2H), 2,25–2,41 (2H), 2,71 (1H), 3,70 (3H).
  • Der Ester 12-B (0,7 g, 3,6 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (10 Äqu., 1,5 g, 35,8 mmol) in H2O (20 ml) und MeOH (10 ml) behandelt. Nach 2 Std. wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in saurem H2O (50 ml), zum Beispiel 1 N HCl, 10% H2SO4 oder 1 N AcOH, gelöst und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert, wobei bei üblicher Aufarbeitung 0,6 g (92%) 12-C erhalten wurden: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,17 (3H), 1,25 (3H), 1,34 (3H), 1,77–2,00 (2H), 2,19–2,41 (2H), 2,69–2,81 (1H).
  • Die Säure 12-C (0,6 g, 3,3 mmol), HOBT (1,13 Äqu., 0,5 g), DMAP (0,11 Äqu., 0,04 g), EDC (1,1 Äqu., 0,7 g), Et3N (3,6 Äqu., 1,6 ml) und CH2Cl2 (20 ml) wurden vereinigt, und die Umsetzung wurde mehrere Minuten gerührt. Dann wurde 7-E-1·HCl (0,75 Äqu., 1,0 g) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit THF verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in einem Gemisch CH3CN : H2O gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 12-E (wobei R4 = H, R5 = CO2CH3 und R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) erhalten wurde: Schmp. 170–174°C; 1H-NMR (MeOD) δ 1,01 (3H), 1,17 (3H), 1,32 (3H), 1,72–1,87 (2H), 2,02–2,32 (2H), 2,67 (1H), 2,97 (1H), 3,18 (1H), 3,71 (3H), 4,73 (1H), 7,22 (2H), 7,38–7,50 (3H), 7,59 (2H); IR (Mineralölsuspension) 3282, 3252, 3314, 3192, 3125, 3075, 2954, 2925, 2870, 2855, 2235, 1750, 1738, 1653, 1610, 1562, 1541, 1516, 1458, 1431, 1415, 1379, 1332, 1274, 1260, 1243, 1231, 1214, 1195, 799 cm–1; MS (FAB) für C27H29Cl2N3O4, m/z (relative Intensität) 532 ([M + H]+, 68), 531 ([M + H]+, 35), 530 ([M + H]+, 100), 529 (M+, 7), 351 (26), 349 (40), 175 (21), 173 (33), 136 (35), 109 (20); Anal. ber. für C27H29Cl2N3O4·n H2O: C, 61,14; H, 5,51, N, 7,92; Cl, 13,37; gefunden: C, 61,32; H, 5,53, N, 7,94; Cl, 13,04. Korrigiert um 0,66% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Zu einer Lösung des erhaltenen 12-E (1,0 g, 1,9 mmol) in MeOH (25 ml) wurde LiOH·H2O (5 Äqu., 9,4 mmol, 0,4 g,) in H2O (10 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man 4 Std. rühren. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit saurem H2O (25 ml) behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und einer Silicagel- (35 mm × 15,2 cm) Flashchromatographiesäule unter Verwendung von mit 0,1% Essigsäure angereichertem CH3CN als Elutionsmittel unterworfen. Fraktionen, die die Verbindung enthielten, wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in CH3CN : H2O gelöst, gefroren und lyophilisiert, wobei 0,62 g (63%) Beispiel 184 (12-E (wobei R4 = H, R5 = CO2H und R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) erhalten wurden: Der Schmp. konnte aufgrund von Schrumpfen der Verbindung bei 50°C nicht bestimmt werden; 1H-NMR (MeOD) δ 1,02 (3H), 1,18 (3H), 1,31 (3H), 1,72–1,87 (2H), 2,01–2,33 (2H), 2,69 (1H), 2,97 (1H), 3,23 (1H), 4,68–4,78 (1H), 7,24 (2H), 7,38–7,49 (3H), 7,58 (2H), 7,96 (1H); IR (Mineralölsuspension) 3338, 3291, 3260, 3200, 3132, 3079, 3039, 2954, 2914, 2854, 2253, 1746, 1672, 1657, 1611, 1579, 1560, 1544, 1516, 1466, 1457, 1431, 1416, 1397, 1379, 1328, 1282, 1271, 1222, 1210, 1196, 1125, 812, 782, 800 cm–1; MS (FAB) für C26H27Cl2N3O4, m/z (relative Intensität) 518 ([M + H]+, 68), 517 ([M + H]+, 35), 516 ([M + H]+, 100), 515 (M+, 7), 337 (16), 335 (24), 175 (18), 173 (27), 136 (23), 109 (12); Anal. ber. für C26H27Cl2N3O4·n H2O: C, 60,47; H, 5,27, N, 8,14; Cl, 13,73; gefunden: C, 60,33; H, 5,25, N, 8,03; Cl, 13,62. Korrigiert um 4,58% H2O, mittels Karl-Fischer-Analyse gefunden.
  • Schema 13 Beispiele 58, 92 und 93
    Figure 00830001
  • Das Zwischenprodukt-Amin gemäß Beispiel 56 (619 mg, 1,43 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst, das Pyridin (0,3 ml, 3,58 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurde 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (246 mg, 1,58 mmol) hinzugefügt und die Lösung 6 Std. bei RT gerührt. Die Umsetzung wurde mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), wobei Beispiel 58 (866 mg, 95%) als farbloser Schaum erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (2H), 7,33 (2H), 7,08 (2H), 5,84 (1H), 4,8–4,9 (1H), 3,74 (3H), 3,0–3,2 (3H), 2,4–2,6 (2H), 2,0–2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,43 (9H), 1,21 (3H), 1,14 (3H), 0,76 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174,92, 172,55, 172,00, 161,81, 136,29, 135,91, 134,46, 133,00, 132,69, 129,75, 128,08, 120,51, 80,19, 56,60, 54,33, 53,04, 52,35, 46,32, 37,14, 32,26, 27,99, 22,90, 22,39, 21,90, 20,50; ESMS (m/z) 639 (MH+).
  • Beispiel 58 (810 mg, 1,27 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst, das TFA (5 ml) enthielt. Dieses Reaktionsgemisch wurde 6 Std. bei RT gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck liefert eine rohes Öl. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), wobei Beispiel 92 (703 mg, 95%) als farbloser Schaum erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,68 (1H), 7,66 (2H), 7,44 (2H), 7,17 (2H), 6,93 (1H), 4,88 (1H), 3,72 (3H), 3,17 (1H), 3,05 (1H), 2,79 (1H), 2,5–2,6 (1H), 2,1–2,2 (1H), 1,7–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,25 (3H), 1,21 (3H), 0,84 (3H); 13C- NMR (75 MHz, Aceton-d6) δ 176,92, 172,14, 171,14, 160,87, 136,16, 134,58, 134,48, 132,16, 132,12, 128,93, 127,08, 119,23, 59,24, 55,25, 52,60, 51,06, 45,64, 36,03, 31,71, 21,92, 21,63, 20,83, 20,06; ESMS (m/z) 583 (MH+).
  • Beispiel 92 (684 mg, 1,17 mmol) wurde in H2O (8 ml) gelöst, das LiOH (127 mg, 5,27 mmol) enthielt. Nach 6 Std. bei RT wurde das Gemisch mit 3 N HCl (3 ml) angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem H2O (3 ml) gewaschen. Trocknen unter Hochvakuum lieferte Beispiel 93 (547 mg, 82%) als farblosen Feststoff: 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,96 (1H), 7,70 (2H), 7,58 (2H), 7,30 (2H), 4,8–4,9 (1H), 3,23 (1H), 3,07 (1H), 2,89 (1H), 2,5– 2,6 (1H), 2,0–2,2 (1H), 1,6–1,7 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,26 (3H), 1,19 (3H), 0,81 (3H); 13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6) δ 178,52, 174,10, 173,62 162,22, 138,12, 136,08, 134,47, 133,69, 130,77, 128,90, 120,54, 56,92, 54,56, 53,89, 47,24, 37,48, 33,37, 23,52, 23,04, 22,31, 21,73; ESMS (m/z) 569 (M – H–).
  • Schema 14 Beispiele 101 und 102.
    Figure 00840001
  • Die Verbindung gemäß Beispiel 56 (810 mg, 1,87 mmol) wurde in Pyr/CH2Cl2 (jeweils 5 ml) gelöst, und O-Nitrobenzoylchlorid (383 mg, 2,06 mmol) wurde unter wasserfreiem N2 hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 4 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft, und 1 N HCl (20 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Dies wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), wobei das Zwischenprodukt (14-A) (808 mg, 74%) erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,4–8,6 (1H), 8,03 (1H), 7,6–7,7 (3H), 7,49 (2H), 7,04 (2H), 5,86 (1H), 4,7– 4,8 (1H), 3,71 (3H), 3,0–3,2 (2H), 2,4–2,6 (2H), 2,0–2,1 (1H), 1,6–1,7 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,42 (9H), 1,20 (3H), 1,12 (3H), 0,73 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174,94, 172,61, 171,97, 164,57, 146,15, 136,64, 133,77, 132,76, 132,38, 130,56, 129,62, 128,63, 124,47, 120,56, 80,16, 56,58, 54,23, 53,05, 52,28, 46,31, 37,07, 32,23, 27,96, 22,83, 22,31, 21,85, 20,50; ESMS (m/z) 582 (MH+).
  • Die vorstehende Verbindung (14-A) (706 mg, 1,21 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst, und TFA (5 ml) wurde unter Rühren bei RT hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), wobei der Monomethylester Beispiel 101 (623 mg, 98%) erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,79 (1H), 8,11 (1H), 7,7–7,9 (2H), 7,22 (2H), 4,81 (1H), 3,68 (3H), 3,15 (1H), 3,02 (1H), 2,86 (1H), 2,53 (1H), 2,0–2,2 (2H), 1,6–1,8 (1H), 1,43 (1H), 1,26 (3H), 1,20 (3H), 0,81 (3H); 13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6) δ 177,64, 173,39, 172,92, 165,03, 147,96, 138,68, 134,68, 134,11, 133,81, 131,70, 130,52, 129,97, 125,18, 120,62, 120,54, 56,90, 54,55, 53,88, 52,31, 47,16, 37,56, 33,40, 23,48, 23,00, 22,30, 21,66; ESMS (m/z) 526 (MH+).
  • Beispiel 101 (605 mg, 1,15 mmol) wurde in H2O (5 ml) gelöst, das LiOH (138 mg, 5,76 mmol) enthielt. Dies wurde 4 Stunden gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 2 N HCl (10 ml) angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem H2O (3 ml) gewaschen und dann unter Hochvakuum getrocknet, wobei Beispiel 102 (539 mg, 92%) als weißes amorphes Pulver erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (1H), 8,14 (1H), 7,85 (2H), 7,76 (2H), 7,57 (2H), 7,22 (2H), 4,4–4,5 (1H), 3,02 (1H), 2,88 (1H), 2,70 (1H), 2,3–2,4 (1H), 1,8–2,0 (1H), 1,5–1,6 (1H), 1,2–1,4 (1H), 1,17 (3H), 1,12 (3H), 0,67 (3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,00, 173,17, 172,03, 163,90, 146,50, 137,19, 134,04, 133,35, 132,69, 130,92, 129,38, 129,28, 124,23, 119,44, 55,50, 53,59, 51,90, 45,95, 36,10, 32,23, 22,30, 22,23, 21,72, 21,00; ESMS (m/z) 512 (MH+).
  • Schema 15
    Figure 00860001
  • Herstellung 10-A
  • Schema 15, 10-A
  • Stereochemie = (1R-cis)
  • (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester 10-A (C11H18O4)
  • Zu Methanol (0,5 ml), das in einem Eiswasserbad unter Stickstoff gekühlt wurde, wurde Acetylchlorid (50 ml, 0,703 mol) über 30 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde (1R,3S)-Kampfersäure 15-A (100 g, 0,5 mol) in einer Portion hinzugefügt. Die Kampfersäure löste sich über etwa 10 Minuten, und man ließ die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und 72 Stunden rühren. Das Einengen unter Vakuum lieferte ein klares blassgelbes Öl, das in Ethylacetat (0,61) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 0,5 N wässr. NaOH (4 × 0,35 l) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Pentan (0,35 l) gewaschen und der pH der wässr. Schicht mit 1 N wässr. HCl auf etwa 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (4 × 0,35 l) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum eingeengt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das sich langsam unter Bildung von 96 g (90%) 10-A als weißer kristalliner Feststoff verfestigte. Eine analytische Probe kann durch Umkristallisieren von 10-A aus Ether-Pentan (1 : 1) erhalten, wobei 10-A als klare hexagonale Platten erhalten wurde.
    Schmp: 76–77°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,69 (s, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); IR (Nujol) 3201, 2925, 1730, 1700, 1237, 1210, 1150 und 1110 cm–1; Anal. ber. für C11H18O4: C, 61,66; H, 8,47; gefunden: C, 61,63; H, 8,75.
  • Herstellung 15-C
  • Schema 15, 15-C
  • Stereochemie = (1R-cis)
  • (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyldiester 15-C (C15H26O4)
  • Zu 10-A (25 g, 0,117 mol) in einer 500-ml-Parr-Flasche, die in einem Trockeneis-iPrOH-Bad unter Stickstoff gekühlt wurde, wurde Isobutylen kondensiert, bis die Flasche etwa ½ voll war. In einem getrennten Erlenmeyer-Kolben wurde Ether (6 ml) abgekühlt (Trockeneis-iPrOH-Bad), und konz. Schwefelsäure (3 ml) wurde hinzugefügt. Man ließ das Gemisch etwa 5 Minuten abkühlen, dann wurde es langsam über eine Einmalspritze zum Isobutylen-15-B-Gemisch gegeben. Die Parr-Flasche wurde in die Schüttelvorrichtung überführt und 12 Stunden geschüttelt (Druck etwa 35 psi am Ende der 12 Stunden). Die Flasche wurde mit Aluminiumfolie umhüllt, Trockeneis wurde zugegeben, um Flasche und Inhalt zu kühlen, und die Flasche wurde aus dem Schüttler genommen, als die Druckablesung etwa 0 psi war. Isobutylen wurde aus dem Reaktionsgefäß über einen Tauchkondensator über etwa 2 Stunden kondensiert. Das erhaltene dünne Öl wurde in Pentan (0,5 l) gelöst, die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 0,25 l), 0,5 N wässr. NaOH (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 0,25 l) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt, wobei 15-C als klares, farbloses Öl erhalten wurde, dass sich bei Raumtemperatur langsam verfestigte. Die Umkristallisation aus Petrolether ergab 15-C als feinen weißen kristallinen Feststoff (26,86 g, 89%).
    Schmp: 36–37,6°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,68 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
  • Herstellung 15-D
  • Schema 15, 15-D
  • Stereochemie = (1R-cis)
  • (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 15-D (C14H24O4)
  • Zu 15-C (10,25 g, 0,38 mol) in Methanol (0,1 l) wurden in dieser Reihenfolge Wasser (0,1 l, erhebliche Ausfällung beobachtet), LiOH-dihydrat (10 g, 2,38 mol) und 30% wässr. Wasserstoffperoxid (0,1 l) hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad auf 90°C erhitzt, und man ließ es 20 Stunden rühren. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, um Methanol zu entfernen, und das restliche weiße feste Material wurde mittels Filtration entfernt. Die klare Lösung wurde mit Pentan (3 × 0,15 l) gewaschen, die wässrige Schicht wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und vorsichtig mit 1 N wässr. HCl auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert, mit Wasser (3 × 0,1 l) gewaschen und luftgetrocknet, wobei 15-D (9,6 g, 96%) als feiner weißer Feststoff erhalten wurde.
    Schmp: 98–98,6°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,82 (1H), 2,50 (1H), 2,13 (1H), 1,79 (1H), 1,46 (9H), 1,45 (1H), 1,28 (3H), 1,18 (3H), 0,89 (3H); IR (Nujol) 3075, 3025, 3006, 1719, 1689, 1270, 1249, 1164 und 851 cm–1; EI/MS: 200 (3,8), 183 (7,3), 164 (7,1), 154 (20,3), 136 (14,6), 109 (32,8), 57 (Base); Anal. ber. für C14H24O4-0,18 H2O: C, 64,77; H, 9,46; gefunden: C, 64,79; H, 9,44; K. F.-Wasser: 0,86%.
  • Schema 16 Synthese des Zwischenprodukts 16-A
    Figure 00880001
  • Boc-Piperazin (1,9 g, 10,4 mmol) wurde in THF (10 ml) und CH2Cl2 (1 ml) gelöst, das DIEA (5,6 ml, 32,2 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurde 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (1,6 ml, 11,4 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Nach Rühren der Umsetzung für 1 Stunde bei 0°C wurde 1 N HCl (30 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstands (SiO2, Gradientenelution: Hexane → 30% EtOAc/Hexane) lieferte das Zwischenprodukt (16-A) (3,6 g, 98%) als gelblich-weißen Feststoff Schmp: 157–159°C; ESMS (m/z) 359 (MH+).
  • Schema 17 Beispiele 176 und 177
    Figure 00890001
  • Das Zwischenprodukt 16-A (553 mg, 1,54 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit TFA (5 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst, das DIEA (0,8 ml, 4,6 mmol) enthielt. Boc-Asparaginsäure-α-t-butylester (534 mg, 1,85 mmol) wurde mit BOP-Cl (470 mg, 1,85 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 24 Stunden wurde die Umsetzung mit 1 N HCl (25 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Gradientenelution: Hexane → 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei das Zwischenprodukt-Aspartat (17-A) (405 mg, 50%) erhalten wurde: ESMS (m/z) 530 (MH+).
  • Zu einer methanolischen Lösung des vorstehend genannten Zwischenprodukts 17-A (0,2 g, 0,378 mmol) wurde HCl-Gas 5 Minuten geperlt, und man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Methanol wurde verdampft und das erhaltene Gummi mit Ether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in THF (5 ml) suspendiert, und 17-B (1R,1S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (102 mg, 0,397 mmol) und BOP (176 mg, 0,397 mmol) wurden hinzugefügt, gefolgt von DIEA (0,207 ml, 1,19 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen 1 N HCl (5 ml) und EtOAc (15 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N HCl (5 ml), Salzlösung (5 ml), gesätt. NaHCO3 (2 × 5 ml), gesätt. LiCl (2 × 5 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Verdampfen von EtOAc erzeugte einen farblosen Feststoff, der auf Silica (Chromatotron, Hexan : EtOAc (1 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt wurde, wobei Beispiel 176 (206 mg, 87%) als farbloser Feststoff erhalten wurde. ESMS (m/z) 626 (MH+).
  • Beispiel 176 (0,18 g, 0,287 mmol) wurde in CH2Cl2 (1,0 ml) und THF (1,0 ml) gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Std. wurde das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene Gummi mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-amino]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-piperazinbutansäuremethylester als farbloser Feststoff (0,14 g, 87%) erhalten wurde. ESMS (m/z) 570 (MH+).
  • Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Methylesters (0,1 g, 0,18 mmol) in THF/CH3OH (5 ml/1 ml) wurde eine wässrige (1 ml) Lösung von LiOH-Monohydrat (19 mg, 0,378 mmol) hinzugefügt und das Gemisch 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Substanzen wurden verdampft und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgenommen und mit Citronensäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei Beispiel 177 (90 mg, 92%) erhalten wurde. ESMS (m/z) 556 (MH+).
  • Schema 18 Beispiele 178 und 195
    Figure 00910001
  • Das Zwischenprodukt 16-A (593 mg, 1,54 mmol) wurde in CH2Cl2 (6 ml) gelöst und mit TFA (6 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst, das DIEA (0,9 ml, 4,95 mmol) enthielt. Boc-Asparaginsäure-β-t-butylester (573 mg, 1,98 mmol) wurde mit BOP-Cl (504 mg, 1,98 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 24 Stunden wurde die Umsetzung mit 1 N HCl (15 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Gradientenelution: Hexane → 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei das Zwischenprodukt-Aspartat (18-A) (360 mg, 41%) erhalten wurde: ESMS (m/z) 530 (MH+).
  • Zu einer methanolischen Lösung des vorstehend genannten Zwischenprodukts (18-A) (0,25 g, 0,47 mmol) wurde HCl-Gas 5 Minuten geperlt, und man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Methanol wurde verdampft und das verbleibende Gummi mit Ether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in THF (5 ml) suspendiert, und 15-D (1R,3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (127 mg, 0,495 mmol) und BOP (219 mg, 0,495 mmol) wurden hinzugefügt, gefolgt von DIEA (0,259 ml, 1,485 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen 1 N HCl (5 ml) und EtOAc (15 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N HCl (5 ml), Salzlösung (5 ml), gesätt. NaHCO3 (2 × 5 ml), gesätt. LiCl (2 × 5 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Verdampfen von EtOAc erzeugte einen farblosen Feststoff, der auf Silica (Chromatotron, Hexan : EtOAc (1 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt wurde, wobei Beispiel 178 (249 mg, 77%) als farbloser Feststoff erhalten wurde. ESMS (m/z) 626 (MH+).
  • Beispiel 178 (0,19 g, 0,303 mmol) wurde in CH2Cl2 (1,0 ml) und TFA (1,0 ml) gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Std. wurde das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene Gummi mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei [1S-[1α(R*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonylamino]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-piperazinbutansäuremethylester als farbloser Feststoff (98 mg, 58%) erhalten wurde. ESMS (m/z) 570 (MH+).
  • Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Methylesters (60 mg, 0,15 mmol) in THF/CH3OH (5 ml/1 ml) wurde eine wässrige (1 ml) Lösung von LiOH-Monohydrat (9,5 mg, 0,221 mmol) hinzugefügt und das Gemisch 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Substanzen wurden verdampft und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgenommen und mit Citronensäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei Beispiel 195 (48 mg, 83%) erhalten wurde. ESMS (m/z) 556 (MH+).
  • Schema 19
  • Beispiele 211, 212, 213, 214 und 215
  • R19-1 ist auf die gleiche Weise definiert, wie R7-1, und umfasst Aminosäuren, die in der Definition von R2 eingeschlossen sind; R19-2 ist ein Proton oder zusammen mit R19-1 eine cyclische Aminosäure; R19-3 ist C1-6-Alkyl, -NH-, NH2 oder C1-6-Alkyl-O- oder OH.
  • Figure 00930001
  • Herstellung 19-C-1
  • sSchema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2 = H, R19-1 = CH3, R19-3 = OC(CH3)3, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[(1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonylethyl]amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (19-C-1) (C34H43C12N3O7)
  • Eine Lösung von (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,468 g, 0,85 mmol), HATU (0,36 g, 0,95 mmol) und Diisopropylethylamin (wasserfrei, 2 ml, 11,5 mmol) wurden zusammen mit DMF (wasserfrei, 5 ml) in einem Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 Minuten wurde D-Alanin-t-butylester-Hydrochlorid (19-B (R19-1 = H, R19-2 = H, R19-3 = t-BuO, Stereochemie D) (0,34 g, 1,87 mmol) hinzugefügt. Nach drei Tagen wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit Methylenchlorid (100 ml) gemischt und mit Wasser (5 × 50 ml) geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde dann bis zur Trockne eingeengt, wobei ein gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation aus Ethylacetat/Diethylether ergab (19-C-1) (0,428 g, 74%ige Ausbeute) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (1H), 7,90 (1H), 7,60–7,18 (8H), 4,48 (1H), 4,15 (1H), 3,57 (3H), 2,95 (2H), 2,75 (1H), 2,37 (1H), 1,87 (1H), 1,55 (1H), 1,36 (9H), 1,30 (1H), 1,22 (3H), 1,18 (3H), 1,09 (3H), 0,57 (3H).
  • Herstellung 19-C-2
  • Schema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2 = H, R19-1 = CH3, R19-3 = OH, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (19-C-2) (C30H35Cl2N3O7)
  • Der Diester 19-C-1 wurde über Nacht mit Trifluoressigsäure (5 ml) gerührt, und dann wurde das Gemisch mit Toluol (100 ml) verdünnt, gefolgt von Verdampfen bis zur Trockne unter Vakuum, wobei 19-C-2 (0,34 g, 90%ige Ausbeute) als blassbraunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (1H), 7,96 (1H), 7,57–7,10 (8H), 4,47 (1H), 4,22 (1H), 3,57 (3H), 2,95 (2H), 2,65 (1H), 2,37 (1H), 1,89 (1H), 1,55 (1H), 1,30 (1H), 1,25 (3H), 1,18 (3H), 1,09 (3H), 0,57 (3H); MS(ES+) m/z 619,8.
  • Herstellung von Beispiel 211
  • Schema 19, 19-D: wobei R4 = H,
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2 = H, R19-1 = CH3, R19-3 = OH, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin Beispiel 211 (C29H33Cl2N3O7)
  • Eine Lösung von LiOH·H2O (0,15 g, 3,57 mmol) in H2O (5 ml) wurde zu einer Lösung von 19-C-2 in Methanol (5 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit 1,2 N wässr. HCl (2 ml) auf pH 7 gebracht, unter Vakuum eingedampft, bis Methanol entfernt war, und mit Diethylether (3 × 30 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde filtriert, in einem Eisbad abgekühlt und unter Verwendung von 1,2 N wässr. HCl (2 ml) auf pH 2 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und luftgetrocknet, wobei Beispiel 211 als weißer Feststoff (0,277 g, 78%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,67 (1H), 7,76 (1H), 7,57–7,44 (5H), 7,31 (1H), 7,20 (2H), 4,42 (1H), 4,22 (1H), 3,03–2,82 (2H), 2,64 (1H), 2,36 (1H), 1,89 (1H), 1,54 (1H), 1,32–1,26 (4H), 1,19 (3H), 1,09 (3H), 0,58 (3H); IR (Nujol) 3293, 3261, 3078, 1740, 1672, 1612, 1562, 1551, 1527, 1518, 1429, 1415, 1334, 1276, 1197 cm–1; MS(ES–) m/z 606,3, 604,3; KF Wasser 7,76%.
  • Herstellung 19-C-3
  • Schema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2, R19-1 = (CH2)3, R19-3 = NH2, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (19-C-3) (C32H37Cl2N4O6)
  • Auf ähnliche Weise, wie für die Synthese von 19-C-1 beschrieben, wurde 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,55 g, 1,00 mmol) an D-Prolinamid (0,3 g, 2,63 mmol) unter Verwendung von HATU (0,40 g, 1,05 mmol) und Diisopropylethylamin (3 ml, 17,2 mmol) in wasserfreiem DMF gekuppelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde, das mit Ethylacetat (50 ml) gerührt wurde. Es bildete sich bald ein Niederschlag, der mittels Saugfiltration isoliert wurde, wobei 19-C-3 als weißer Feststoff (0,632 g, 90%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,67 (1H), 7,95 (1H), 7,58–7,48 (5H), 7,19 (2H), 7,10 (1H), 6,65 (1H), 4,45 (1H), 4,18 (1H), 3,70–3,30 (1H), 3,57 (3H), 2,90 (2H), 2,58 (1H), 2,28–1,40 (9H), 1,25 (3H), 1,12 (3H), 0,73 (3H).
  • Herstellung von Beispiel 212
  • Schema 19, 19-D: wobei R4 = H, R5 = CO2Li
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2, R19-2 = (CH2)3, R19-3 = NH2, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopen-tyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Monolithiumsalz Beispiel 212 (C31H35Cl2N4O6Li)
  • Eine Lösung von LiOH·H2O (0,2 g, 4,8 mmol) in H2O (4 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Methylesters 19-C-3 (0,58 g, 0,89 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch unter Vakuum eingedampft, bis Methanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wässr. HCl auf pH 7 gebracht, filtriert, und das Filtrat wurde auf eine C-18-Umkehrphasen-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradienten von 0–10% Acetonitril/Wasser eluiert. Das Verdampfen wurde unter Vakuum erzielt, wobei die Zielverbindung als weißer Feststoff (0,455 g, 78%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (1H), 7,56–7,43 (5H), 7,04 (3H), 6,79 (1H), 6,62 (1H), 4,18 (1H), 3,92 (1H), 3,62 (1H), 3,43 (1H), 2,96 (2H), 2,44 (1H), 2,25–1,5 (8H), 1,23 (3H), 1,1 (3H), 0,75 (3H); IR (Nujol) 3392, 3288, 3194, 3124, 3068, 1660, 1604, 1562, 1539, 1515, 1431, 1403, 1325, 799, 686 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 631 (M + H, 1), 659 (29), 653 (24), 643 (26), 639 (34), 637 (50), 279 (33), 133 (26), 109 (61), 70 (35), 23 (99); HRMS (FAB) m/z ber. C31H36Cl2N4O6 + H+ 631,2090, gefunden 631,2086; KF Wasser: 9,90%.
  • Herstellung 19-C-4
  • Schema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2, R19-1 = (CH2)3, R19-3 = NH2, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]]
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopen-tyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (19-C-4) (C32H37Cl2N4O6)
  • Auf ähnliche Weise, wie für die Synthese von 19-C-3 beschrieben, wurde 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,50 g, 0,91 mmol) an L-Prolinamid (0,2 g, 1,75 mmol) unter Verwendung von HATU (0,41 g, 1,08 mmol) und Diisopropylethylamin (1 ml, 5,74 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) gekuppelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit Methylenchlorid (100 ml) und Wasser (50 ml) geschüttelt wurde; dies ergab einen weißen Niederschlag, der abfiltriert wurde, und der isolierte Feststoff wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 19-C-4 als weißen Feststoff (0,31 g, 53%ige Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,70 (1H), 7,92 (1H), 7,50 (5H), 7,19 (2H), 7,04 (1H), 6,74 (1H), 4,48 (1H), 4,11 (1H), 3,58 (3H), 3,47 (1H), 2,92 (2H), 2,56 (1H), 2,35 (1H), 2,10–1,45 (8H), 1,24 (3H), 1,09 (3H), 0,71 (3H); MS(ES+, m/z) 644,9.
  • Herstellung von Beispiel 213
  • Schema 19, 19-D: wobei R4 = H, R5 = CO2Na
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2, R19-1 = (CH2)3, R19-3 = NH2, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α(S*),3α(S*)]]
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopen-tyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz Beispiel 213 (C31H35Cl2N4O6Na)
  • sDer Ester 19-C-4 (0,258 g, 0,4 mmol) wurde auf ähnliche Weise hydrolysiert, wie vorstehend für Beispiel 212 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf pH 7 gebracht, filtriert, und das Filtrat wurde auf eine C-18-Umkehrphasen-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradienten von 0–10% Acetonitril/0,01% wässrigem Na2CO3 eluiert. Das Verdampfen wurde unter Vakuum erzielt, wobei die Zielverbindung als weißer Feststoff (0,2 g, 76%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (1H), 7,56–7,44 (4H), 7,02 (3H), 6,77 (2H), 4,10 (1H), 3,91 (1H), 3,6 (1H), 3,50 (1H), 3,95 (1H), 2,44 (1H), 2,10–1,50 (7H), 1,23 (3H), 1,07 (3H), 0,73 (3H); IR (Nujol) 3392, 3288, 3194, 3124, 3068, 1660, 1604, 1562, 1539, 1515, 1431, 1403, 1325, 799, 686 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 631 (M + H, 1), 659 (29), 653 (24), 643 (26), 639 (34), 637 (50), 279 (33), 133 (26), 109 (61), 70 (35), 23 (99); HRMS (FAB) m/z ber. für C31H36Cl2N4O6 + H+ 631,2090, gefunden 631,2086; KF Wasser: 9,90%.
  • Herstellung 19-C-5
  • Schema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2 = H, R19-1 = H, R19-3 = OCH3, m = 1
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[[2-(Methyloxycarbonyl)ethyl]amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanirunethylester (19-C-5) (C31H37Cl2N3O7)
  • Eine Lösung von 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,6 g, 1,09 mmol), HATU (0,5 g, 1,32 mmol) und Diisopropylethylamin (wasserfrei, 2 ml, 11,5 mmol) wurden zusammen mit DMF (wasserfrei, 5 ml) in einem trockenen Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 Minuten wurde β-Alaninmethylester-Hydrochlorid (19-B (R19-1 = H, R19-2 = H, R19-3 = CH3O) (0,3 g, 2,15 mmol) hinzugefügt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit Ethylacetat (150 ml) gemischt und mit Wasser (50 ml) geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung (2 × 60 ml, 5 : 1), gesätt. wässr. NaHCO3 (50 ml), Wasser und Salzlösung (60 ml, 5 : 1) gewaschen, die organische Schicht wurden mit Pentan (30 ml) gemischt und auf –20°C abgekühlt (3 Tage). Der erhaltene Feststoff wurde dann mittels Filtration isoliert, mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen und luftgetrocknet, wobei 19-C-5 als weißen Feststoff (0,63 g, 91%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,62 (1H), 7,57 (2H), 7,32 (3H), 7,10 (2H), 6,26 (1H), 5,81 (1H), 4,88 (1H), 3,75 (3H), 3,68 (3H), 3,48 (2H), 3,12 (2H), 2,51 (3H), 2,28 (2H), 1,80 (1H), 1,49 (1H), 1,26 (3H), 1,15 (3H), 0,74 (3H); MS(ES+) m/z 633,8.
  • Herstellung von Beispiel 214
  • Schema 19, 19-D: wobei R4 = H,
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2 = H, R19-1= H, R19-3 = OH, m = 1
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-(Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 214) (C29H33Cl2N3O7)
  • Zu einer Lösung des Dimethylesters 19-C-5 (19-C: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R19-2 = H, R19-1 = H, R19-3 = OH, m = 1, Stereochemie = (1S-cis)-L) (0,52 g, 0,82 mmol) in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,18 g, 4,29 mmol) in Wasser (4 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 8 gebracht und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Gemisch wurde auf einer Umkehrphasen-(C-18-) HPLC-Säule unter Verwendung eines Gradienten (0 bis 10% Acetonitril/(3% Methanol in H2O)) chromatographisch aufgetrennt. Das ausgewählte Elutionsmittel wurde bis zur Trockne verdampft, in Wasser (50 ml) gelöst, in einem Eiswasserbad gekühlt und unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 3 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mittels Saugfiltration isoliert, wobei Beispiel 214 als weißer Feststoff (0,43 g, 85%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,6 (1H), 7,91 (1H), 7,55–7,42 (5H), 7,08 (2H), 6,78 (1H), 4,02 (1H), 3,10 (2H), 2,90 (2H), 2,48 (1H), 2,25 (1H), 1,93 (3H), 1,56 (1H), 1,24 (1H), 0,99 (3H), 0,93 (3H), 0,46 (3H); IR (Nujol) 3327, 3080, 1726, 1672, 1622, 1614, 1595, 1558, 1515, 1429, 1338, 1279, 1262, 1197, 783 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 606 (M + H, 99), 609 (24), 608 (69), 607 (42), 606 (99), 605 (15), 517 (16), 254 (69), 175 (16), 173 (25), 109 (51); HRMS (FAB) m/z ber. für C29H33Cl2N3O7 + H1 606,1774, gefunden 606,1758.
  • Herstellung 19-C-6
  • Schema 19, 19-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-2, R19-1 = (CH2)3, R19-3 = NHCH3, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]]
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[3-[[2-[(methylamino)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (19-C-6) (C33H40Cl2N4O6)
  • Auf ähnliche Weise, wie für die Synthese von 19-C-1 beschrieben, wurden 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,53 g, 0,96 mmol), HATU (0,4 g, 1,05 mmol) und Diisopropylethylamin (wasserfrei, 1,5 ml, 8,6 mmol) zusammen mit DMF (wasserfrei, 5 ml) in einem trockenen Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 Minuten wurde N-Methylprolinamid-Hydrochlorid (19-B: R19-1, R19-2 = CH2, R19-3 = NHCH3, Stereochemie L) (0,5 g, 3,04 mmol) hinzugefügt. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Massbraunes Öl erhalten wurde, das auf eine Silicagelsäule (20 g) überführt und mit einem Gradienten von 0% bis 10% Methanol/Chloroform eluiert wurde, wobei 19-C-6 als blasses Öl (0,55 g, 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (1H), 7,95 (1H), 7,58–7,44 (7H), 7,19 (2H), 4,48 (1H), 4,11 (1H), 3,57 (3H), 3,06 (4H), 2,63 (3H), 2,46–1,69 (11H), 1,31 (3H), 1,12 (3H), 0,79 (3H).
  • Herstellung von Beispiel 215
  • Schema 19, 19-D: wobei R4 = H, R5 = CO2Na
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl,
  • R19-1, R19-2 = CH2CH2CH2, R19-3 = NHCH3, m = 0
  • Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]]
  • [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[2-[(Methylamino)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethyl-cyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz Beispiel 215 (C32H37Cl2NaN4O6)
  • Eine Lösung von LiOH·H2O (0,2 g, 4,8 mmol) in H2O (6 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Methylesters 19-C-6 (19-C: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,53 g, 0,8 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit H2O (50 ml) verdünnt und unter Vakuum eingedampft, bis Methanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 8 gebracht, filtriert, und das Filtrat wurde auf eine C-18-Umkehrphasen-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradienten von 10–18% Acetonitril/0,02% wässr. Natriumbicarbonat eluiert. Das Elutionsmittel wurde bis zur Trockne verdampft, mit Isopropanol (3 × 10 ml) gerührt und durch einen Sinterglastrichter filtriert. Die vereinigten Isopropanolfiltrate wurden bis zur Trockne eingeengt, mit Wasser gemischt und erneut bis zur Trockne eingeengt (2 × 10 ml H2O), wobei Beispiel 215 als weißer Feststoff (0,4 g, 74%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (1H), 7,51 (6H), 7,04 (2H), 6,80 (1H), 4,18 (1H), 3,90 (1H), 3,55 (2H), 3,00 (2H), 2,53 (3H), 2,47 (1H), 2,12–1,50 (8H), 1,24 (3H), 1,09 (3H), 0,72 (3H); HRMS (FAB) m/z ber. für C32H37Cl2N4O6Na1 + H1 667,2066, gefunden 667,2056.
  • Schema 20 Beispiel 205
    Figure 01000001
  • Herstellung 20-B
  • Schema 20, 20-B
  • (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-methylester (20-B) Eine Lösung von (1R)-Kampfersäureanhydrid, nach dem Verfahren von Bell, K. H., Aust. J. Chem. 34 (1981) 665–670 hergestellt, (5 g, 27,44 mmol) in Toluol (400 ml) in einem Rundkolben wurde mit N2 gespült, dann in einem Trockeneis/Ethanol-Bad abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde (mittels tropfenweiser Zugabe) eine einmolare Lösung von Kalium-t-butoxid (30 ml, 30 mmol) über einen zwanzigminütigen Zeitraum hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch bei Raumtemperatur erneut auf einem Trockeneis/Ethanol-Bad abgekühlt. Zur gekühlten Lösung wurde Methyltrifluormethansulfonat (3,5 ml, 30,9 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für weitere 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Trifluoressigsäure (50 ml, 649 mmol) angesäuert, und man ließ es weitere 16 Stunden rühren. Das Gemisch wurde dann mit Toluol (200 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 120 ml) geschüttelt und bis zur Trockne eingeengt, wobei 20-B als blassbrauner Feststoff (2,35 g, 10,97 mmol, 40%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
  • Herstellung 20-D
  • Schema 20, 20-D: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, Stereochemie = [1S-cis]-L
  • (1S-cis)-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-(methoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosinmethylester (20-D)
  • Eine Lösung des Kampfersäuremethylesters 20-B (0,35 g, 1,63 mmol), EDC (0,35 g, 1,83 mmol), HOBt (0,25 g, 1,85 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,41 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden zusammen in einem 25-ml-2-Halskolben gerührt, der in einem Eiswasserbad gekühlt wurde. Zu diesem Gemisch wurde (2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester-Hydrochlorid (0,65 g, 1,83 mmol) hinzugefügt, was ein dickes, heterogenes Gemisch erzeugte, das nach Zugabe von Triethylamin (0,3 ml, 2,15 mmol) homogen wurde. Nach drei Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml), wässriger HCl (0,5 N, 2 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml), wässrigem NaHCO3 (2 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 20-D (0,7 g, 78%ige Ausbeute) als gelblich-weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,17–3,03 (m, 2H), 2,61–2,50 (m, 2H), 2,26–2,13 (m, 1H), 1,84–1,70 (m, 1H), 1,54–1,45 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,76 (s, 3H); MS(ES+) m/z 549,8.
  • Schema 21 Beispiel 200
    Figure 01030001
  • (1R-cis)-N-[[3-Methoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl-L-prolin-1,1-dimethylethylester 21-A
  • Der Kampfersäuremonoester 10-A (1,41 g, 6,58 mmol) in DMF (wasserfrei, 5 ml) in einem trocknen Kolben unter N2 wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Diisopropylethylamin (4,6 ml, 26,41 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von HATU (2,6 g, 6,83 mmol). Nach dreißig Minuten wurde L-Prolin-t-butylester (1,3 ml, 7,44 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Umkristallisation aus CHCl3 ergab 21-A als weißen Feststoff (1,6 g, 66%ige Ausbeute).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,32 (1H), 3,67 (3H), 3,59 (2H), 2,71 (1H), 2,39 (1H), 2,20 (2H), 2,10–1,70 (5H), 1,43 (9H), 1,38 (3H), 1,20 (3H), 0,93 (3H); IR (Nujol) 1741, 1733, 1617, 1430, 1396, 1359, 1343, 1218, 1202, 1185, 1174, 1157, 1127, 1014, 771 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 368 (M + H, 99), 369 (22), 368 (99), 312 (15), 280 (12), 197 (72), 169 (23), 137 (29), 109 (38), 70 (11), 57 (14); Anal. ber. für C20H33NO5: C, 65,37; H, 9,05, N, 3,81; gefunden: C, 65,53; H, 8,88; N, 3,83.
  • (1R-cis)-N-[3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl-L-prolin-1,1-dimethylethylester 21-B
  • Zu einer Lösung des Diesters 21-A (0,74 g, 2,01 mmol) in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,15 g, 3,62 mmol) in wässr. H2O2 (30%, 2 ml) und Wasser (5 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch eingedampft, bis Methanol vollständig entfernt war, dann in einem Eiswasserbad abgekühlt und unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 5 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mittels Saugfiltration (unter Waschen mit Wasser, 3 × 30 ml) isoliert, wobei 21-B als weißer Feststoff (0,45 g, 63%ige Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,34 (1H), 3,60 (2H), 2,75 (1H), 2,41 (1H), 2,18 (1H), 2,00–1,70 (5H), 1,44 (9H), 1,43 (3H), 1,22 (3H), 1,02 (3H).
  • [1R-[1α,3α(S*)]]-N-[3-[[[1-Carbomethoxy-2-[4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]phenyl]ethyl]-amino]-carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-prolin-1,1-dimethylethylester 21-C
  • Eine Lösung der Säure 21-B (0,41 g, 1,16 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) unter N2 wurde in einem Eiswasserbad gekühlt. Dazu wurden Diisopropylethylamin (2 ml), EDC (0,26 g, 1,36 mmol), HOBt (0,19 g, 1,41 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol) gegeben. Vierzig Minuten später wurde 7-E-2 (7-E: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl) (0,45 g, 1,27 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Nach drei Tagen wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, was ein farbloses Öl ergab, das mit THF (100 ml) und Wasser (50 ml) gemischt und dann nacheinander mit Wasser (2 × 50 ml), wässr. HCl (0,5 N, 4 × 30 ml), gesätt. wässr. NaHCO3 (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde dann bis zur Trockne eingeengt, was ein farbloses Öl (0,91 g) ergab, das auf Silicagel mit 10% Methanol/Chloroform chromatographisch aufgetrennt wurde, wobei 21-C (0,57 g, 70%ige Ausbeute) als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31–6,87 (7H), 5,80 (1H), 5,18 (2H), 4,81 (1H), 4,25 (1H), 3,67 (3H), 3,53 (2H), 3,04 (2H), 2,44–1,58 (9H), 1,37 (9H), 1,33 (3H), 1,13 (3H), 0,90 (3H); IR (Nujol) 1739, 1658, 1622, 1612, 1585, 1511, 1439, 1298, 1241, 1204, 1177, 1153, 1122; 1017, 768 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 689 (M + H, 24), 689 (24), 520 (69), 519 (32), 518 (99), 336 (44), 280 (21), 161 (24), 159 (40), 109 (75), 57 (22).
  • Herstellung von Beispiel 200
  • [1R-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[[1-Carbomethoxy-2-[4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]phenyl]ethyl]-amino]-carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-prolin-1,1-dimethylethylester-Mononatriumsalz (Beispiel 200)
  • Zu einer Lösung von 21-C (0,43 g, 0,62 mmol) in Methanol wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,083 g, 1,98 mmol) in wässr. H2O2 (30%, 3 ml) plus H2O (3 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und unter Vakuum eingedampft, bis Methanol entfernt war. Die wässrige Schicht wurde dann mit Diethylether (3 x 30 ml) gewaschen und unter Verwendung von 1 N wässr. HCl auf pH 6 gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mittels Saugfiltration isoliert, wobei ein weißer Feststoff (0,4 g) erhalten wurde. Dieser wurde über Nacht mit NaHCO3 (0,1 g, 1,2 mmol) in H2O (5 ml) gerührt. Die wässrige Lösung wurde unter Verwendung von 1 N HCl auf pH 7–8 gebracht, dann auf eine C-18-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradienten von 0–12% Acetonitril/wässr. Na2CO3 (0,02%) eluiert. Das Verdampfen wurde unter Vakuum erzielt, wobei [1R-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[[1-Carboxy-2-[4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]phenyl]ethyl]amino]-carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-prolin-1,1-dimethylethylester-Mononatriumsalz als weißer Feststoff (0,2 g, 46%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,55–7,41 (3H), 7,01 (2H), 6,82 (2H), 6,80 (1H), 5,13 (2H), 4,08 (1H), 3,90 (1H), 3,65 (1H), 3,40 (1H), 3,31 (3H), 2,95 (2H), 2,44 (1H), 2,25–1,5 (8H), 1,34 (9H), 1,23 (3H), 1,08 (3H), 0,76 (3H); IR (Nujol) 3405, 1735, 1610, 1565, 1511, 1439, 1299, 1240, 1195, 1175, 1153, 1093, 1018, 779, 769 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 675 (M + H, 0), 720 (27), 701 (25), 700 (67), 699 (39), 698 (99), 336 (32), 280 (23), 159 (20), 109 (53), 23 (28); HRMS (FAB) m/z ber. für C35H44Cl2N2O7 + Na 697,2424, gefunden 697,2418.
  • Schema 22 Beispiel 216
    Figure 01060001
  • Herstellung 22-C-1
  • Schema 22, 22-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (22-C-1) (C30H34Cl2N4O5)
  • Eine Lösung von 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,5 g, 0,91 mmol), HOBt (0,12 g, 0,91 mmol) und DCC (0,18 g, 0,91 mmol) wurden zusammen in CH2Cl2 (wasserfrei, 10 ml) in einem trockenen Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 Minuten wurde 2-Cyanoethylamin 22-B (0,064 g, 0,91 mmol) hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde ein Niederschlag beobachtet und Methanol (5 ml) hinzugefügt, um eine homogene Lösung zu erreichen, und eine weitere Portion 2-Cyanoethylamin 22-B (0,064 g, 0,91 mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für weitere 8 Tage wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, der Rückstand in THF gelöst und mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 22-C-1 (0,42 g, 78%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,58 (2H), 7,43 (3H), 7,22 (2H), 5,48 (1H), 4,72 (1H), 3,69 (3H), 3,58 (2H), 3,29 (1H), 3,02 (1H), 2,65–2,77 (3H), 2,40 (1H), 2,04 (1H), 1,76 (1H), 1,47 (1H), 1,27 (3H), 1,20 (3H), 0,74 (3H); Anal. ber. für C30H34Cl2N4O7-0,54 H2O: C, 58,95; H, 5,78, N, 9,17; gefunden: C, 59,04; H, 5,75; N, 9,22; KF Wasser 1,59%.
  • Herstellung von Beispiel 216
  • Schema 22, 22-D: wobei R4 = H,
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 216) (C29H32Cl2N4O5)
  • Zum L-Phenylalaninmethylester 22-C-1 (22-C: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,16 g, 0,266 mmol) in Methanol (10 ml) wurde ein Gemisch von LiOH·H2O (0,056 g, 1,33 mmol) in H2O (3 ml) hinzugefügt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden rühren, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser (10 ml) gelöst und der pH wurde mit 1 N wässr. HCl auf etwa 2 gebracht, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert, mit Wasser (10 ml) gewaschen und dann in Acetonitril (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wurde, der in Acetonitril/Wasser (25 ml, 1 : 3) gelöst und lyophilisiert wurde, wobei 0,104 g (67%) der Zielverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,82 (1H), 7,57 (2H), 7,46 (3H), 7,24 (2H), 4,72 (1H), 3,40 (2H), 3,30 (1H), 2,99 (1H), 2,63–2,77 (3H), 2,40 (1H), 2,03 (1H), 1,74 (1H), 1,48 (1H), 1,27 (3H), 1,20 (3H), 0,75 (3H); IR (Nujol) 3317, 3262, 1762, 1673, 1638, 1608, 1540, 1515, 1432, 1325, 1203, 811, 801, 780 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 587 (M+, Base), 517 (12,4), 335 (9,8), 252 (8,5), 235 (80); Anal. ber. für C29H32Cl2N4O7-2,14 H2O: C, 55,64; H, 5,84, N, 8,95; gefunden: C, 55,74; H, 5,72; N, 8,99; KF Wasser 6,16%.
  • Schema 23 Beispiele 217, 218 und 219
    Figure 01080001
  • Herstellung 23-C-1
  • Schema 23, 23-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[[(phenylmethoxy)amino]-carbonyl]-cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (23-C-1) (C34H37Cl2N3O6)
  • Eine Lösung von 19-A-1 (19-A: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,5 g, 0,91 mmol), HOBt (0,14 g, 1,04 mmol), EDC (0,19 g, 1,0 mmol), Triethylamin (0,46 ml, 3,28 mmol) und DMAP (0,012 g, 0, i mmol) wurden zusammen in CH2Cl2 (wasserfrei, 15 ml) in einem trockenen Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurde für 30 Minuten gerührt, und Benzyloxyamin-HCl 23-B (0,26 g, 1,64 mmol) wurde in einer Portion hinzugefügt. Man ließ das erhaltene Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CHCl3 (50 ml) gelöst und die Lösung mit 1 N wässr. HCl (50 ml) und gesättigtem wässr. NaHCO3 (50 ml) gewaschen und die organische Schicht getrocknet (MgSO4). Einengen unter Vakuum ergab das Rohprodukt als klebriges Öl, das mittels Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule (5% MeOH/95% CH2Cl2) gereinigt wurde, wobei 0,27 g (45%) 23-C-1 (23-C: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,13 (1H), 7,57 (2H), 7,49 (1H), 7,35 (6H), 7,10 (2H), 5,78 (1H), 4,89 (2H), 3,76 (3H), 3,14 (2H), 2,47 (1H), 2,18 (2H), 1,30–1,90 (4H), 1,27 (3H), 1,15 (3H), 0,80 (3H); Anal. ber. für C34H37Cl2N3O6-0,24 H2O: C, 61,97; H, 5,73, N, 6,38; gefunden: C, 62,02; H, 5,75; N, 6,39; KF Wasser 0,66%.
  • Herstellung von Beispiel 217
  • Schema 23, 23-D: wobei R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = Phenylmethyl
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[[(phenylmethoxy)amino]-carbonyl]cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalanin (Beispiel 217) (C33H33Cl2N3O6)
  • Eine Lösung von 23-C-1 (23-C: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,075 g, 0,11 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH·H2O (0,024 g, 0,57 mmol) in Wasser (5 ml) über 5 Minuten behandelt. Man ließ das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst, durch einen Sinterglastrichter filtriert, und dann wurde die Lösung durch Zugabe von 1 N wässr. HCl auf etwa pH 4 gebracht. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Saugfiltration isoliert, mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und dann in Acetonitril-Wasser (25 ml, 1 : 3) gelöst. Die Lösung wurde gefroren und lyophilisiert, wobei Beispiel 217 (23-D: R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = Phenylmethyl) (0,048 g, 68%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,85 (1H), 7,57 (2H), 7,32–7,49 (8H), 7,24 (2H), 4,81 (2H), 4,70 (1H), 3,21 (1H), 2,98 (1H), 2,69 (1H), 2,24 (1H), 1,98 (1H), 1,72 (1H), 1,40 (1H), 1,25 (3H), 1,15 (3H), 0,71 (3H); IR (Nujol) 3264, 3195, 3063, 3032, 1731, 1658, 1607, 1562, 1538, 1516, 1432, 1326, 1195, 800 cm–1; MS (ES+) m/z 640 (M + H+); Anal. ber. für C33H35Cl2N3O6-1,19 H2O: C, 59,87; H, 5,69, N, 6,35; gefunden: C, 59,70; H, 5,78; N, 6,37; KF Wasser 3,24%.
  • Herstellung von Beispiel 218
  • Schema 23, 23-D: wobei R4 = H, R5 = CO2CH3
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = H
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2,3-trimethyl-cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (Beispiel 218) (C27H31Cl2N3O6)
  • Eine Lösung von 23-C-1 (23-C: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl) (0,7 g, 1,07 mmol) in THF (120 ml) wurde über Pd(OH)2 (0,42 g) unter 46 psi Wasserstoff 2,75 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch ein Celite®-Kissen entfernt, der Filterkuchen mit THF (75 ml) gespült und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt als klebriger Feststoff erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde mittels Flashchromatographie auf einer Säule von Silicagel (EtOAc/HOAc, 99,9 : 0,1) gereinigt, wobei Beispiel 218 (23-D: R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = H) (0,34 g, 56%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,58 (2H), 7,31–7,49 (3H), 7,22 (2H), 4,72 (1H), 3,69 (3H), 3,18 (1H), 2,99 (1H), 2,73 (1H), 2,29 (1H), 2,02 (1H), 1,75 (1H), 1,42 (1H), 1,27 (3H), 1,18 (3H), 0,75 (3H); IR (Nujol) 3313, 3292, 3245, 3194, 3129, 3073, 1749, 1668, 1653, 1606, 1547, 1517, 1459, 1434, 1336, 1211, 1021, 801, 779 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 564 (M++ H, 71), 548(3), 531(Base), 109(95).
  • Herstellung von Beispiel 219
  • Schema 23, 23-D: wobei R4 = H, R5 = CO2H
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = H
  • Stereochemie = (1S-cis)-L
  • (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2,3-trimethyl-cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalanin (Beispiel 219) (C26H29Cl2N3O6)
  • Eine Lösung von Beispiel 218 (0,14 g, 0,25 mmol) in Methanol (8 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH·H2O (0,053 g, 1,27 mmol) in Wasser (4 ml) über 15 Minuten behandelt. Man ließ das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) gelöst, der pH mit 1 N wässr. HCl auf etwa 4 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das Rohmaterial als klebriger Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Acetonitril/Wasser (25 ml, 1 : 3) gelöst und die Lösung gefroren und lyophilisiert, wobei Beispiel 219 (23-D: R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl, R23 = H) (0,098 g, 71%) als beiger Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,57 (2H), 7,40–7,47 (3H), 7,24 (2H), 4,71 (1H), 3,20 (1H), 2,99 (1H), 2,69 (1H), 2,29 (1H), 2,03 (1H), 1,75 (1H), 1,43 (1H), 1,28 (3H), 1,18 (3H), 0,76 (3H); IR (Nujol) 3262, 3197, 3127, 3070, 1725, 1657, 1607, 1584, 1562, 1535, 1516, 1432, 1326, 1234, 1194, 800, 781 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 550 (M++ H, 70), 517(75), 198 111 (Base); Anal. ber. für C26H29Cl2N3O6-0,95 H2O: C, 55,02; H, 5,49, N, 7,40; gefunden: C, 55,29; H, 5,93; N, 7,26; KF Wasser 3,02%.
  • Schema 24 Beispiel 196
    Figure 01110001
  • Boc-Tryptophan-O-methylester 24-A (636 mg, 2,00 mmol, 1 Äqu.) wurde in wasserfreiem DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurde NaH (88 mg, 2,20 mmol, 1,1 Äqu.) unter Entwicklung von H2 hinzugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Benzylbromid (285 μl, 2,40 mmol, 1,2 Äqu.) hinzugefügt und die Umsetzung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Salzlösung (15 ml) gequencht und mit Et2O (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Hexane bis 30% EtOAc/Hexane Gradientenelution) gereinigt, wobei 426 mg (52%) des Benzylindols 24-B erhalten wurden.
  • Figure 01110002
  • Die letzte Verbindung Beispiel 196 wurde wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt. ESMS (m/z): 475 (M – H)–.
  • Schema 25 Beispiel 190
    Figure 01120001
  • Die Herstellung von Beispiel 190 war wie folgt.
  • Boc-Tyr-(2,6-dichlorbenzyl)-OH (25-A) (1,313 g, 2,97 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und unter trockenem N2 auf –78°C abgekühlt. BH3-THF (5,9 ml, 5,9 mmol, 1 N) wurde hinzugefügt und der Reaktionsansatz langsam unter Rühren für 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Der Reaktionsansatz wurde auf 0°C abgekühlt, mit H2O (1 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 1 N HCl (25 ml) wurde das Gemisch mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 50% EtOAc/Hexane), wobei das Zwischenprodukt 25-B (665 mg, 53%) erhalten wurde: ESMS (m/z): 448 (M + Na)+.
  • Die vorstehende Verbindung (25-B) (270 mg, 0,634 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst, das Methyliodid (51 μl, 0,824 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurde NaH (28 mg, 0,697 mmol: in 60% Öl) hinzugegeben und das Gemisch 5 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von H2O (1 ml), gefolgt von 1 N HCl (10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 25% EtOAc/Hexane), wobei das Zwischenprodukt 25-C (130 mg, 47%) erhalten wurde: ESMS (m/z): 462 (M + Na)+.
  • 25-C (115 mg, 0,261 mmol) wurde in 3 N HCl/EtOAc (3 ml) gelöst und 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und unter Hochvakuum gründlich getrocknet. Der Rückstand wurde in THF (5 ml) und DIEA (228 μl, 1,21 mmol) gelöst, und (1R)-Kampfersäureanhydrid (57 mg, 0,314 mmol) wurde hinzugefügt. Die Umsetzung; wurde unter Rühren für 48 Std. auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N HCl (15 ml) hinzugefügt und das Gemisch mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 100% EtOAc), wobei das Beispiel 190 (113 mg, 83%) bereitgestellt wurde: ESMS (m/z): 422 (MH+).
  • Schema 26 Beispiele 227–229
    Figure 01140001
  • Beispiel 56 (0,27 g, 0,62 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst, und 2,6-Dichlorphenylisocyanat (0,18 g, 0,94 mmol) und DIEA (327 μl, 1,86 mmol) wurden hinzugefügt, und der Reaktionsansatz wurde über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 1 N HCl (20 ml) wurde das Gemisch mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand chromatographisch aufgetrennt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 33% EtOAc/Hexane), wobei Beispiel 227 (310 mg, 82%) erhalten wurde: ESMS (m/z): 620 (MH+).
  • Beispiel 227 (250 mg, 0,40 mmol) wurde in CH2Cl2 (1,5 ml) und TFA (1,5 ml) gelöst. Nach 1 Std. wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Et2O (3 × 5 ml) verrieben, wobei ein Gummi gebildet wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 5% Aceton/Hexane), wobei Beispiel 228 (170 mg, 73%) erhalten wurde: ESMS (m/z): 564 (MH+).
  • Beispiel 228 (130 mg, 0,23 mmol) wurde in THF/CH3OH (5 ml/1 ml) gelöst, und LiOH (22 mg, 0,53 mmol) wurde in H2O (1 ml) hinzugefügt. Nach 2 Std. wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in H2O (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N HCl (2 ml) gefällt. Das Lösungsmittel wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit kaltem H2O (2 × 2 ml) gewaschen. Das feste Material wurde dann unter Hochvakuum gründlich getrocknet, wobei Beispiel 229 (80 mg, 64%) als weißer Feststoff erhalten wurde: ESMS (m/z): 550 (MH+).
  • Schema 27 Beispiel 225 und 226
    Figure 01160001
  • Schema 27 war wie folgt:
  • Beispiel 54 (387 mg, 0,704 mmol) und Morpholin (0,14 ml, 1,55 mmol) wurden in CH2Cl2 (15 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit BOP-Cl (215 mg, 0,845 mmol) behandelt und unter trockenem N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde der Reaktionsansatz mit 1 N HCl (10 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie (SiO2, Gradientenelution: 100% Hexane → 100% EtOAc) gereinigt, wobei Beispiel 226 (160 mg, 37%) als farbloses Öl erhalten wurde: ESMS (m/z) 618 (M + Na)+.
  • Der Methylester (Beispiel 226) (160 mg, 0,258 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst, und LiOH (12 mg, 0,52 mmol) wurde in H2O (5 ml) hinzugefügt. Nach 4 Std. wurde 1 N HCl (3 ml) hinzugefügt und der Niederschlag mittels Vakuumfiltration gesammelt, wobei mit gekühlten H2O (3 × 3 ml) gewaschen wurde. Das Produkt wurde unter Hochvakuum gründlich getrocknet, wobei Beispiel 225 (148 mg, 95%) als amorphes Pulver erhalten wurde: ESMS (m/z): 602 (M-H).
  • Schema 28 Beispiel 236
    Figure 01170001
  • Zur Festphasensynthese verwendetes Zwischenprodukt
  • Zwischenprodukt-Harnstoff. Kampfersäuremethylester (10-A) (2,15 g, 11,65 mmol) wurde in THF (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden DPPA (Diphenylphosphorylazid) (3,33 g, 12,1 mmol) und DIEA (1,73 g, 13,4 mmol) hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde bei 45°C unter Rühren erwärmt. Nach 2,5 Std. wurde tert.-Butylalkohol hinzugefügt und weitere 2,5 Std. bei 85°C erwärmt. Der Reaktionsansatz wurde durch Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck aufgearbeitet. Der Rückstand wurde dann mittels Flashchromatographie (SiO2, Gradientenelution: 2% EtOAc/Hexane → 20% EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei der symmetrische Harnstoffdiester (28-A) (2,0 g, 43%) erhalten wurde: ESMS (m/z) 397 (MH+).
  • Der Zwischenprodukt-Ester (28-A) (2 g, 5,0 mmol) wurde in THF/CH3OH (5 ml/2 ml) gelöst, und LiOH (490 mg, 11,6 mmol) wurde in H2O (1 ml) hinzugefügt. Nach 2 Std. wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in H2O (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von 1 N HCl (15 ml) gefällt. Das Lösungsmittel wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt und mit kaltem H2O (2 × 2 ml) gewaschen. Das feste Material wurde dann unter Hochvakuum gründlich getrocknet, wobei die symmetrische Zwischenprodukt-Harnstoffdisäure (28-B) (1,6 g, 89%) als weißer Feststoff erhalten wurde: ESMS (m/z): 369 (MH+).
  • Schema 29
    Figure 01190001
  • Zu einer Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (29-A)
  • (9,25 g, 20,3 mmol) in DMF (100 ml) wurden Merrifield-Harz (10,0 g, 10,0 mÄqu./g) und wasserfreies Kaliumfluorid (1,57 g, 20,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei 80°C gerührt und die erhaltene harzgebundene Aminosäure mittels Filtration gesammelt, nacheinander mit DMF (2 × 200 ml), 50%igem wässrigem DMF (3 × 200 ml), CH3OH (3 × 300 ml), CH2Cl2 (3 × 300 ml) und CH3OH (3 × 100 ml) gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, wobei harzgebundenes N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (29- B) (0,53 mÄqu./g) erhalten wurde. Die Substitution von Boc(L)-Phe[4-(2,6-dichlorbenzamido)]-OH auf dem Harz wurde unter Verwendung des Pikrinsäureverfahrens bestimmt.
  • Zum erhaltenen Harz (29-B) (150 mg, 0,107 mmol) wurde 50% TFA/CH2Cl2 (3 ml) hinzugefügt und das Gemisch 30 min geschüttelt. Das Harz wurde mittels Filtration gesammelt und nacheinander mit CH2Cl2 (2 × 10 ml), CH3OH (2 × 10 ml) und CH2Cl2 (2 × 10 ml) gewaschen. Zum gewaschenen Harz wurden die symmetrische Harnstoffdisäure (28-B) (118 mg, 0,320 mmol), eine 0,5 M DMF-Lösung von HATU-HOBT (0,70 ml, 0,320 mmol), DIEA (0,139 ml, 0,799 mmol) und DMF (3,0 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur aufgewirbelt. Das Harz wurde mittels Filtration gesammelt und nacheinander mit DMF (2 × 10 ml), CH2Cl2 (2 × 10 ml), CH3OH (2 × 10 ml) und CH2Cl2 (2 × 10 ml) gewaschen. Zum harzgebundenen Substrat wurden THF (1,6 ml), CH3OH (0,5 ml) und 2 N LiOH (0,310 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 min geschüttelt. Der Überstand wurde mittels Filtration gesammelt, das Harz mit THF/5% CH3OH (2 × 2 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat auf einem Pierce-Blockverdampfer verdampft. Das Konzentrat wurde mit H2O (1 ml) verdünnt und die wässrige Lösung mit 1 N HCl (1,5 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde mittels Zentrifugation gesammelt und der Feststoff mit H2O (3 × 3 ml) gewaschen. Das feste Material wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei Beispiel 236 (25 mg, 33%) bereitgestellt wurde: ESMS (m/z): 701 (M – H)–.
  • Schema 30
    Figure 01200001
  • Schema 2, III-a: wobei R4 = H, R5a = -CH2CO2Et
  • R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl
  • Stereochemie = (S)
  • (Zwischenprodukt für Beispiele 201 und 204)
  • (1S)-4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-β-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-benzolbutansäureethylester (30-A) (C24H29Cl2NO5)
  • Zu einem Gemisch von Boc-O-[(2,6-Dichlorphenyl)-methyl]-L-tyrosin (25-A) (5,0 g, 11,36 mmol) und N-Methylmorpholin in wasserfreiem Et2O bei –10°C unter Ar wurde Isobutylchlorformiat (1,49 ml, 11,36 mmol) hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Std. gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde bei 0°C mit einem Überschuss etherischem CH2N2 umgesetzt. Die Lösung wurde 1 Std. bei 0°C gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem EtOH gelöst, und eine Lösung von C6H5CO2Ag (2,86 g, 12,38 mmol) in Et3N (14 ml) wurde langsam hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur unter Ar gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde zu einer dunkelbraunen Masse aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (9 : 1 und 8 : 2 Hexane/EtOAc) gereinigt, von der 2,95 g (6,09 mmol, 54%) 30-A isoliert wurden.: DSC Rf = 0,32 (7 : 3 Hexane/EtOAc); [α]D (c = 0,9, CHCl3) = –2°; IR (Mull) 3360, 2984, 2954, 2925, 2869, 2855, 1721, 1678, 1585, 1524, 1510, 1467, 1447, 1441, 1378, 1373, 1299, 1263, 1251, 1236, 1197, 1177, 1163, 1020, 1016, 783 cm–1; 1H-NMR δ 1,27 (3H), 1,41 (9H), 2,38–2,57 (2H), 2,73–2,96 (2H), 4,10–4,20 (3H), 7,22–7,26 (1H), 7,37 (2H); MS (FAB) m/z 482, 426, 382, 364, 348, 338, 319, 294, 268, 216, 159, 133, 116, 107, 57; Anal. C 59,67, H 6,09, Cl 14,59, N 3,03 (ber. C 59,75; H 6,06, Cl 14,70, N 2,90).
  • (S)-4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-β-aminobenzolbutansäureethylester (C19H21Cl2NO3)
  • Eine Lösung des Boc-Aminoesters (30-A) (0,74 g, 1,53 mmol) in 1 : 1 CH2Cl2/TFA bei 0°C unter Ar wurde 30 min bei 0°C und 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde eingeengt, mit Toluol dreimal azeotrop destilliert und unter Bildung des Aminoesters (30-B) als Feststoff getrocknet: DSC Rf = 0,15 (EtOAc); 1H-NMR (CHCl3) δ 1,24 (3H), 2,63–2,73 (2H), 2,77–2,92 (1H), 3,07–3,23 (1H), 3,64–3,82 (1H), 4,15 (2H), 5,23 (2H), 6,97 (2H), 7,13 (2H), 7,16–7,25 (1H), 7,36 (2H), 8,16 (2H); MS (FAB) m/z 382, 365, 348, 294, 268, 224, 159, 133, 116, 70.
  • Schema 31
    Figure 01220001
  • Schema 2, III-a: wobei R4 = [(CH3)3CO]C(O)-, R5a = -CO2Me
  • R6 = 4-Aminophenyl
  • Stereochemie = L
  • (Zwischenprodukt für Beispiele 208, 209 und 210)
  • N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (31-B) (C15H20N2O6)
  • Eine Lösung von N-Boc-4-nitrophenylalanin (31-A) (25,2 g, 81,28 mmol) und DMAP (0,82 g, 6,7 mmol) in wasserfreiem DMF wurde unter Ar auf 0°C abgekühlt und mit MeOH (7,55 ml, 186 mmol) und DCC (18,975 g, 91,04 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesätt. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen wurden mit CH2Cl2 rückextrahiert. Die organischen Substanzen wurden getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieses Produkt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (3 : 1 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 24,6 g (75,85 mmol, 93%) 31-B isoliert wurden.: DSC Rf = 0,36 (7 : 3 Hexane/EtOAc); 1H-NMR (CHCl3) δ 1,41 (9H), 3,12 (1H), 3,28 (1H), 3,73 (3H), 4,63 (1H), 5,05 (1H), 7,31 (2H), 8,16 (2H); 13C-NMR δ 28,25, 38,38, 52,56, 54,08, 80,35, 123,67, 130,25, 144,03, 147,12, 154,90, 171,64.
  • 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (31-C) (C15H22N2O4)
  • Eine Lösung des vorstehenden Produkts (2,87 g, 8,85 mmol) in MeOH wurde bei Raumtemperatur unter N2 mit 10% Pd/C (0,190 g) behandelt und bei 40 psi 3,5 Std. hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, sodass (31-C) als dunkler Schaum erhalten wurde: DSC Rf = 0,34 (1 : 1 EtOAc/Hexane); 1H-NMR (CHCl3) δ 1,42 (9H), 2,97 (2H), 3,48 (2H), 3,70 (3H), 4,51 (1H), 4,93 (1H), 5,05 (1H), 6,61 (2H), 6,90 (2H); MS (EI) m/z 294, 238, 221, 207, 193, 177, 161, 135, 118, 106, 91, 77, 57.
  • Schema 32
    Figure 01230001
  • Schema 2, III-a: wobei R4 = H·HCl, R5a = -CO2CH3
  • R6 = 4-Benzoylphenyl, Stereochemie = L
  • (Zwischenprodukt für Beispiele 40, 191 und 197)
  • 4-Benzoyl-L-phenylalaninmethylester-HCl-Salz (32-B) (C17H17NO3·HCl)
  • Zu kaltem MeOH (100 ml) unter N2 wurde AcCl (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 4-Benzoyl-L-phenylalanin (32-A) (0,99 g, 3,7 mmol) wurde mit der methanolischen HCl-Lösung (60 ml) bei Raumtemperatur 26 Std. behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wobei 1,05 g des Aminoester·HCl-Salzes (32-B) als Feststoff erhalten wurden.: DSC (UV) Rf = 0,40 (95 : 5 CHCl3-MeOH); HPLC tR = 3,0 min (isokratisch 650 : 350 : 1 CH3CN/H2O/TFA; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,80–7,70 (4H), 7,68–7,60 (1H), 7,55–7,41 (4H), 4,84 (2H), 4,44 (1H), 3,82 (3H), 3,44–3,27 (2H); 13C-NMR (CD3OD) δ 196,66, 168,86, 139,22, 137,29, 136,91, 132,59, 130,34, 129,62, 129,35, 128,23, 53,56, 52,39, 35,83.
  • Schema 33
    Figure 01230002
  • (1,S)-1,8,8-Trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion[(1S)-kampfersäureanhydrid] (33-A)
  • (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure)[(1S,3R)-kampfersäure] (1,0 g, 5 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde abgekühlt und das Lösungsmittel an einer Rotovap (Badtemp. 60°C) entfernt. Zum restlichen Material wurde gesättigtes NaHCO3 (2 ml) hinzugefügt. Der wässrige Anteil wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) extrahiert, getrocknet und unter Vakuum auf 1,08 g eingeengt. Dies wurde mit Methyl-t-butylether verrieben, wobei nach Filtrieren 0,94 g (103%) (1S)-Kampfersäureanhydrid (33-A) erhalten wurden: Schmp. 222–223°C; ); [α]D + 3,8° (c = 0,8, Toluol); 1H-NMR (CDCl3) δ 1,01, 1,10, 1,27, 1,89–2,35, 2,84; 13C-NMR (CDCl3) ppm 172,7, 170,0, 54,33, 53,8, 43,7, 33,5, 24,5 20,8 20,2, 14,1; IR (Mineralölsuspension) 2925, 1804, 1763, 1180, 1128, 1043, 983, 943 cm–1; MS für C10H14O3, m/z (relative Intensität) 169 (1), 138 (37), 123 (17), 110 (16), 95 (100); Anal. ber. für C10H14O3: C, 65,92; H, 7,75; gefunden: C, 65,86; H, 7,74.
  • Schema 34 Beispiel 194
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-B) (C5H3ClINO)
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-hydroxypyridin (34-A) (10,2 g, 78,7 mmol) und K2CO3 (38,87 g, 0,27 mol) in H2O (120 ml) bei RT wurde I2 (24,33 g, 95,8 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei RT 4 Std. gerührt und der Reaktionsansatz dann mit gesätt. wässrigem Na2S2O5·5 H2O gequencht. Der pH des Reaktionsgemischs wurde mit 12 M wässriger HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten EtOAc-Anteile wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Umkristallisation dieses Feststoffs aus 120 : 25 Heptan/EtOAc (145 ml) ergab 11,2 g (43,8 mmol, 56%) des Zwischenprodukts (34-B). IR 3113, 3068, 3056, 3021, 2991, 2955, 2925, 2871, 2855, 2832, 2808, 2749, 2668, 2601, 2530, 1554, 1457, 1398, 1304, 1289, 1226, 1086, 828, 711, 617 cm–1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (1H), 7,59 (1H), 11,06 (1H); 12C-NMR (DMSO-d6) δ 101,18, 127,02, 134,98, 138,07, 150,68; Anal. C 23,32, H 1,23, Cl 13,73, N 5,42 (ber. C 23,51; H 1,18, Cl 13,88, N 5,48).
  • Herstellung des Zwischenprodukts 34-C (C12H7Cl3INO)
  • Zu einem Gemisch von (34-B) (5,11 g, 20,0 mmol), Ph3P (5,30 g, 20,0 mmol) und 2,6-Dichlorbenzylalkohol (3,54 g, 20,0 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) bei 0°C wurde tropfenweise DEAD (3,15 g, 20,0 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Std. bei 0°C und 1,5 Std. bei RT gerührt und dann eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (85 : 15 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 7,61 g (18,36 mmol, 92%) (34-C) als weißer Feststoff erhalten wurden.: DSC Rf = 0,57 (7 : 3 Hexane/EtOAc);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,34 (2H), 7,48 (1H), 7,55–7,63 (3H), 7,85 (1H); MS (ES) m/z 413,8, 327,9, 288,0, 255,9, 183,0, 150,9, 136,9.
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-E) (C16H23NO7S)
  • Zu einer Lösung von N-Boc-L-Serinumethylester (34-D) (10,0 g, 45,6 mmol) in wasserfreiem Pyridin (78 ml) bei –10°C unter Ar wurde TsCl (10,0 g, 52,4 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. bei –10°C gerührt und dann 66 Std. bei –15°C gehalten. Der Reaktionsansatz wurde mit Eis gequencht, 2 Std. gerührt und dann mit EtOAc (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Anteile wurden mit 0,2 M wässrigem KHSO4 (3 × 300 ml), H2O (300 ml), gesätt. wässrigem NaHCO3 (300 ml) und H2O (300 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem blassgelb gefärbten Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (3 : 1 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 13,0 g (34,8 mmol, 76%) (34-E) als gelblich-weiß gefärbter Feststoff isoliert wurden: DSC Rf = 0,25 (7 : 3 Hexane/EtOAc); IR 3400, 2407, 2313, 2291, 1928, 1741, 1708, 1513, 1350, 1245, 1174, 1159, 1060, 995, 941 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,41 (9H), 2,44 (3H), 3,69 (3H), 4,28 (1H), 4,39 (1H), 4,49 (1H), 5,29 (1H), 7,34 (2H), 7,75 (2H); MS (FAB) m/z 747, 527, 374, 319, 318, 274, 146, 102, 57, 41, 29; Anal. C 51,41, H 6,32, N 3,87, S 8,27 (ber. C 51,46; H 6,21, N 3,75, S 8,59).
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-F) (C9H16INO4)
  • Zu einer Lösung von (34-E) (12,82 g, 34,3 mmol) in wasserfreiem Acteon (40 ml) in einem gelblichen Reaktionsgefäß bei RT unter Ar wurde tropfenweise eine Lösung von NaI (7,73 g, 51,5 mmol) in wasserfreiem Aceton (40 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 42 Std. bei RT gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in CHCl3 (300 ml) gelöst. Diese CHCl3-Lösung wurde mit H2O (2 × 300 ml), wässrigem Na2S2O3·5 H2O (300 ml) und H2O (3 × 300 ml) extrahiert und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines gelben Öls eingeengt. Das Produkt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (4 : 1 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 9,49 g (28,8 mmol, 84%) (34-F) als weißer Feststoff erhalten wurden: DSC Rf = 0,52 (7 : 3 Hexane/EtOAc); 1H-NMR (CDCl3) δ 1,45 (9H), 3,56 (2H), 3,79 (3H), 4,51 (1H); MS (FAB) m/z 330, 274, 230, 211, 170, 146, 102, 57, 41.
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-G) (C21H23Cl3N2O5)
  • Zu einem trockenen gelblichen Kolben unter Ar, der aktivierten Zn-Staub (0,777 g, 11,89 mmol) und (34-F) (3,91 g, 11,9 mmol) enthielt, wurde wasserfreies THF (11,8 ml) und CH3C(O)N(Me)2 (11,8 ml) gegeben. Restliches O2 wurde mittels Hindurchperlen von Ar durch die Suspension für 5 min entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 ± 5°C für 2 Std. gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Der PdCl2[P(Ph)3]2-Katalysator (0,41 g) wurde hinzugefügt, sofort gefolgt von einer O2-freien Lösung von (34-C) (2,46 g, 5,94 mmol) in wasserfreiem 1 : 1 THF/CH3C(O)N(Me)2 (17,8 ml). Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Std. bei 65 ± 5°C unter Ar gerührt. Es wurde mit gesätt. wässrigem NH4Cl (150 ml) gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Portionen wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelbgrün gefärbten Ö1 eingeengt. Das Produkt wurde durch Silica-Flashchromatographie (3 : 1 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 1,90 g (3,88 mmol, 65%) (34-G) erhalten wurden: DSC Rf = 0,32 (7 : 3 Hexane/EtOAc); IR 3391, 1734, 1702, 1567, 1561, 1508, 1439, 1287, 1256, 1225, 1214, 1198, 1179, 1167, 1152, 1099, 1087, 1070, 1022, 992, 989, 846, 784, 772, 718 cm–1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (9H), 2,94–3,03 (2H), 3,60 (3H), 4,32 (1H), 5,30 (2H), 7,28 (2H), 7,45– 7,58 (3H), 7,76 (1H); MS (ES) m/z 490,8, 434, 8, 388,9.
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-H) (C16H15Cl3N2O3·HCl)
  • Eine Lösung von (34-G) (1,90 g, 3,88 mmol) in 4 M HCl in 1,4-Dioxan (35 ml) wurde bei RT unter Ar 20 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit H2O (40 ml) verdünnt und mit Et2O (3 × 40 ml) extrahiert. Die Et2O-Portionen wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei 1,39 g (3,26 mmol, 84%) (34-H) als beige gefärbter Feststoff erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,27 (2H), 3,72 (3H), 4,37 (1H), 5,32 (2H), 7,37 (1H), 7,48 (1H), 7,58 (1H), 7,81 (1H), 8,62 (3H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 36,29, 51,98, 53,14, 66,74, 123,33, 125,04, 129,38, 131,21, 132,50, 136,63, 138,99, 147,02, 149,88, 169,75.
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-I) (C30H37Cl3N2O6)
  • Zu einem Reaktionsgemisch, das die Säure (15-D) (0,513 g, 2,0 mmol), EDC (0,403 g, 2,06 mmol), HOBt (0,284 g, 2,10 mmol), DMAP (0,076 g, 0,62 mmol) und (34-H) (0,878 g, 2,06 mmol) in CH2Cl2 (20,4 ml) bei 0°C enthielt, wurde Et3N (1,02 ml, 7,24 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C und 44 Std. bei RT gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt. Das CH2Cl2-Gemisch wurde mit H2O (3 × 200 ml), 0,5 N wässriger HCl (2 × 200 ml), gesätt. wässrigem NaHCO3 (2 × 200 ml) und H2O (2 × 200 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit einer Portion CH2Cl2 (200 ml) extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Portionen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei ein gelb gefärbtes Ö1 erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (3 : 2 Hexane/EtOAc) gereinigt, wobei 0,919 g (1,46 mmol, 73%) (34-I) erhalten wurden.
    DSC Rf = 0,15 (7 : 3 Hexane/EtOAc); 1H-NMR (CDCl3) δ 0,82 (3H), 1,18 (3H), 1,31 (3H), 1,38– 1,48 (1H), 1,44 (9H), 1,58–1,81 (1H), 2,14–2,27 (1H), 2,49–2,70 (2H), 3,17 (1H), 3,29 (1H), 3,69 (3H), 4,93 (1H), 5,33 (2H), 7,06 (2H), 7,26–7,39 (4H); 13C-NMR (CDCl3) δ 14,19, 20,40, 21,93, 22,19, 22,91, 28,07, 32,36, 37,04, 46,41, 51,76, 52,28, 54,50, 56,78, 60,38, 61,17, 66,73, 80,07, 123,08, 123,23, 128,60, 130,92, 130,96, 137,08, 140,97, 149,43, 149,77, 171,71, 172,70, 175,11.
  • Herstellung des Zwischenprodukts (34-J) (C26H29Cl3N2O6)
  • Zum Feststoff (34-I) (0,910 g, 1,45 mmol) bei 0°C unter Ar wurde langsam TFA (9 ml) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde für 30 min bei 0°C und 2 Std. bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, dreimal mit PhCH3 azeotrop destilliert und unter Vakuum getrocknet, wobei (34-J) als bernsteinfarbener Schaum erhalten wurde: DSC Rf = 0,37 (750 : 250 : 5 Hexane/EtOAc/HCO2H); IR 3321, 3061, 1746, 1728, 1696, 1655, 1584, 1565, 1523, 1497, 1440, 1355, 1286, 1209, 1200, 1171, 1119, 1094, 1088, 995, 781,769, 731, 717, 695 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ 0,87 (3H), 1,26 (3H), 1,33 (3H), 1,46–1,58 (1H), 1,73–1,87 (1H), 2,14– 2,30 (1H), 2,53–2,65 (2H), 2,69 (1H), 3,19 (1H), 3,29 (1H), 3,69 (3H), 4,93 (1H), 5,33 (2H), 7,07 (2H), 7,23–7,40 (4H), 10,18 (1H).
  • Herstellung von Beispiel 194 (C26H29Cl3N2O6)
  • Zu einer Lösung von (34-J) (0,908 g, 1,41 mmol) in THF (28,9 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,291 g, 6,94 mmol) in H2O (14,4 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Std. gerührt und dann mit H2O (70 ml) verdünnt. Es wurde auf 0°C abgekühlt, mit 1 M wässr. HCl angesäuert und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Portionen wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem viskösen farblosen Ö1 eingeengt. Das Produkt wurde mittels Silica-Flashchromatographie (200 : 50 : 1 Hexane/EtOAc/HCO2H) gereinigt, dreimal aus PhCH3 azeotrop destilliert, in 1 : 1 CH3CN/H2O (40 ml) gelöst und lyophilisiert, wobei 0,752 g (1,35 mmol, 96%) Beispiel 194 als weißer Feststoff erhalten wurden: Schmp. 120–122°C; DSC Rf = 0,28 (200 : 1 EtOAc/HCO2H); IR 3323, 3064, 2730, 2668, 1714; 1700, 1648, 1584, 1564, 1522, 1440, 1354, 1284, 1235, 1198, 1162, 1118, 1096, 1089, 995, 862, 828, 780, 769, 716 cm–1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,63 (3H), 1,09 (3H), 1,12 (3H), 1,24–1,37 (1H), 1,46–1,58 (1H), 1,78–1,94 (1H), 2,27–2,43 (2H), 2,62 (1H), 2,96–3,14 (2H), 3,31 (1H), 4,57 (1H), 5,30 (2H), 7,29 (1H), 7,45–7,58 (3H), 7,75 (1H), 7,85 (1H); MS (EI) m/z 556, 538, 379, 352, 335, 301, 159, 142, 123, 109, 95.
  • Schema 35 Beispiele 220–224
    Figure 01310001
  • Herstellung 35-B: Schema 35
  • Zu einem gekühlten (0–5°C) Gemisch von Wang-Polystyrolharz 35a-A (Advanced Chemtech, 2,0 g, etwa 1,5 mmol), N-Boc-4-iod-L-phenylalanin (4,00 g, 10 mmol) und PPh3 (1,30 g, 5,0 mmol) in THF (20 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (0,80 ml, 5,0 mmol) in 4 etwa gleichen Portionen in 5-min-Intervallen hinzugefügt. Als die orange Färbung vergangen war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit THF (30 ml) verdünnt und filtriert. Das Harz wurde mit DMF (5 × 50 ml), THF (5 × 50 ml) und MeOH (3 × 50 ml) gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei das veresterte Harz 35-B (2,68 g) als farbloses Pulver erhalten wurde: 13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2, 4-mm-MAS-Sonde) δ 171,86, 155,33, 137,85, 136,40, 131,87, 128,00, 92,74, 80,09,54,05, 38,05, 28,51.
  • Herstellung 35-C-1: Schema 35, wobei R35 für 2,4,6-Trichlorphenyl steht
  • N2 wurde durch ein Gemisch aus dem N-Boc-4-iod-L-phenylalanin-funktionalisierten Wang-Harzes (35-B) (500 mg, etwa 0,3 mmol), PPh3 (105 mg, 0,4 mmol), 2,4,6-Trichloranilin (490 mg, 2,5 mmol) und DIEA (1,74 ml, 10 mmol) in NMP (10 ml) 10 min hindurch geperlt. Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter eine CO-Atmosphäre gebracht und 18 Std. erhitzt (Badtemp. 70°C). Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit 3% (Gew./Vol.) Natriumdithiocarbamat in 95 : 5 NMP : DIEA (10 ml) verdünnt. Nach weiteren 10 min wurde das Gemisch filtriert und das Harz mit NMP (5 × 10 ml), THF (3 × 10 ml) und MeOH (3 × 10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 35-C-1 als farbloses Pulver erhalten wurde.
  • Herstellung 35-D-1: Schema 35, wobei R35 für 2,4,6-Trichlorphenyl steht
  • Das Harz 35-C-1 wurde mit Methylenchlorid (0,5 ml) gequollen und mit 95 : 5 TFA : H2O (10 ml) verdünnt. Nach 90 min wurde das Gemisch filtriert und das Harz mit TFA (3 × 5 ml), CH2Cl2 (3 × 5 ml) und MeOH (3 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Eisessig lyophilisiert, wobei die Aminosäure 35-D-1 (152 mg, 91%) als Pulver erhalten wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde: MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 387 (M + H, 42), 427 (26), 426 (80), 389 (46), 387 (42), 366 (33), 279 (99), 177 (54), 146 (18), 119 (26), 23 (26); HRMS (FAB) m/z ber. für C16H13Cl3N2O3 + H1 387,0070, gefunden 387,0084.
  • Herstellung 35-E-1: Schema 35, wobei R35 für 2,4,6-Trichlorphenyl steht
  • Die Aminosäure 35-D-1 wurde in methanolischer HCl (20 ml) gelöst und 18 Std. bei 55°C erhitzt. Einengen unter Vakuum liefert den Methylester 35-E-1, der ohne Reinigung verwendet wurde: MS (ES+) für C17H15Cl3N2O3 m/z 400,9 (M + H)+;
  • Herstellung 35-F-1: Schema 35, wobei R35 für 2,4,6-Trichlorphenyl steht
  • Zu einer gekühlten (0, –5°C) Lösung des Methylesters 35-E-1 wurden 15-D (97 mg, 0,38 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (52 mg, 0,38 mmol) in CH2Cl2/DMF (1 : 2, 6 ml) wurde EDC (73 mg, 0,38 mmol) hinzugefügt, gefolgt von DIEA (0,23 ml, 1,14 mmol). Man ließ die Lösung sich allmählich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und sie wurde weitere 16 Std. gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 0,25 N wässr. HCl ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Reinigen des Rückstands mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/CH2Cl2/Hexan (1 : 1 : 6) als Elutionsmittel lieferte 35-F-1 (115 mg) als amorphes Pulver: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,96 (1H), 7,86 (2H), 7,20 (2H), 5,86 (1H), 4,92 (1H), 3,72 (3H), 3,17 (2H), 2,49 (2H), 2,10 (1H), 1,69 (1H), 1,41 (10H), 1,25 (3H), 1,19 (3H), 0,76 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174, 90, 172,66, 171,88, 165,41, 140,88, 134,42, 133,50, 132,08, 131,27, 129,58, 128,44, 127,97, 80,25, 60,39, 56,64, 54,43, 52,91, 52,47, 46,38, 37,71, 32,33, 28,03, 22,99, 22,51, 21,93, 20,59, 14,17; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 639 (M + H, 17), 641(17), 639(17), 583(16), 403(27), 401(28), 189(23), 137(18), 109(99), 57(59), 41(20); HRMS (FAB) m/z ber. für C31H37Cl3N2O6 + H1 639,1795, gefunden 639,1779.
  • Herstellung von Beispiel 220
  • (1S-cis)-N-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-amino]-carbonyl]-L-phenylalanin
  • Beispiel 220 wurde wie in den Schemata 35 und 2 ausgehend von 4-Aminobiphenyl und 35-B hergestellt:
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,87 (1H), 7,76 (2H), 7,62 (4H), 7,44 (4H), 7,30 (1H), 4,79 (1H), 3,30 (1H), 3,01 (1H), 2,72 (1H), 2,54 (1H), 2,02 (1H), 1,62 (1H), 1,58 (1H), 1,28 (3H), 1,20 (3H), 0,78 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 179,75, 175,49, 174,98, 168,82, 143,38, 142,03, 139,42, 138,75, 134,74, 130,70, 130,01, 128,86, 128,38, 128,31, 127,87, 122,68, 57,56, 54,69, 47,81, 38,43, 33,87, 23,94, 23,25, 22,57, 21,99; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 543 (M+, 17), 109 (41), 83 (43), 81 (37), 71 (45), 69 (82), 67 (35), 57 (81), 55 (99), 43 (80); HRMS (EI) m/z ber. für C32H34N2O6 542,2416, gefunden 542,2429; Anal. ber. für C32H34N2O6·0,5 H2O: C, 69,67; H, 6,39; N, 5,08; gefunden: C, 69,72; H, 6,65; N, 4,75.
  • Herstellung von Beispiel 221
  • (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)]carbonyl]-4-[[(4-chlorphenyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanin
  • Beispiel 221 wurde wie in den Schemata 35 und 2 ausgehend von 4-Chloranilin und 35-B hergestellt:
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,85 (2H), 7,68 (2H), 7,40 (2H), 7,36 (2H), 4,82 (1H), 3,29 (1H), 3,05 (1H), 281 (1H), 2,54 (1H), 1,96 (1H), 1,70 (1H), 1,24 (1H), 0,91 (3H), 0,86 (3H), 0,77 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 179,74, 175,55, 174,65, 168,73, 143,39, 138,93, 134,55, 130,66, 130,55, 128,86, 123,68, 57,54, 54,62, 47,81, 38,33, 35,92, 33,86, 30,30, 29,00, 26,34, 23,21, 22,51, 21,98, 21,16; HRMS (FAB) m/z ber. für C26H29ClN2O6 + H1 501,1792, gefunden 501,1790.
  • Herstellung von Beispiel 222
  • (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)]carbonyl]-4-[[(2-trifluormethylphenyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanin
  • Beispiel 222 wurde wie in den Schemata 35 und 2 ausgehend von 2-(Trifluormethyl)-anilin und 35-B hergestellt. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,86 (2H), 7,66 (4H), 7,40 (2H), 4,78 (1H), 3,30 (1H), 3,10 (1H), 2,72 (1H), 2,49 (1H), 1,98 (1H), 1,62 (1H), 1,48 (1H), 1,28 (3H), 1,20 (3H), 0,78 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 179,70, 175,77, 173,54, 169,59, 143,34, 136,74, 124,18, 133,85, 131,74, 130,73, 128,89, 128,30, 127,13, 123,51, 57,56, 55,05, 62,54, 57,56, 55,05, 54,58, 50,06, 47,80, 38,21, 33,84, 23,89, 23,19, 22,52, 22,30, 21,85; IR (Suspension) 3302, 1708, 1656, 1613, 1592, 1530, 1508, 1320, 1294, 1260, 1206, 1173, 1123, 1059, 767 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 535 (M+, 99), 536 (32), 535 (99), 517 (25), 353 (46), 109 (57), 69 (14), 57 (13), 55 (14), 43 (13); HRMS (EI) m/z ber. für C27H29F3N2O6 + H1 535,2056, gefunden 535,2049; Anal. ber. für C27H29F3N2O6·0,5 H2O: C, 59,66; H, 5,56; N, 5,15; gefunden: C, 59,75; H, 5,73; N, 4,72.
  • Herstellung von Beispiel 223
  • (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)]carbonyl]-4-[[(2,4,6-trichlorphenyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanin
  • Von 35-F-1 (100 mg, 0,16 mmol) wurde wie im Schema 2 beschrieben die Schutzgruppe entfernt, wobei Beispiel 223 (90 mg) als amorphes Pulver erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (2H), 7,60 (1H), 7,41 (2H), 4,82 (1H), 3,29 (1H), 3,10 (1H), 2,72 (1H), 2,63 (1H), 1,92 (1H), 1,68 (1H), 1,44 (1H), 0,88 (6H), 0,77 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 179,72, 175,52, 174,72, 168,90, 143,97, 136,86, 135,15, 133,59, 133,02, 130,82, 129,66, 129,09, 62,70, 57,53, 54,65, 38,41, 33,85, 23,91, 23,20, 22,53, 21,97; IR (Suspension) 3263, 3079, 1709, 1657, 1614, 1573, 1556, 1524, 1495, 1287, 1246, 1205, 1190, 869, 857 cm–1; MS (ES+) für C26H27Cl3N2O6 m/z 568,9 (M + H)+; Anal. ber. für C26H27Cl3N2O6: C, 54,80; H, 4,78; N, 4,92; gefunden: C, 55,00; H, 5,08; N, 4,64.
  • Herstellung von Beispiel 224
  • [1S-[1α(R*),3α]]-4-[[[(1-Carboxy-3-methylbutyl)]-amino]carbonyl]-N-[[(3-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Beispiel 224 wurde wie in den Schemata 35 und 2 beschrieben ausgehend von Methyl-L-leucinat und 35-B hergestellt:
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,78 (2H), 7,34 (2H), 4,87 (1H), 4,72 (1H), 3,30 (1H), 3,02 (1H), 2,82 (1H), 2,68 (1H), 1,98 (1H), 1,74 (5H), 1,23 (3H), 0,97 (9H), 0,77 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 179,73, 176,33, 175,23, 174,66, 170,35, 143,05, 133,87, 130,52, 128,72, 62,41, 57,53, 54,63, 52,77, 47,79, 41,51, 38,30, 26,42, 23,90, 23,56, 23,18, 22,51, 21,93; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 505 (M+, 99), 506 (27), 505 (99), 487 (20), 109 (29), 71 (20), 69 (34), 57 (34), 55 (33), 43 (36); HRMS (EI) m/z ber. für C26H36N2O8 + H1 505,2549, gefunden 505,2570. Schema 36
    Figure 01360001
    wobei R36-1 und R36-2 unabhängig als -CH3, t-Bu oder -CH2C6H5 definiert sind und die relative Konfiguration durch fette und gestrichelte Linie dargestellt ist.
  • Schema 36 lehrt ein allgemeines Verfahren (Veretherung, Epimerisierung und Entfernung der Ester-Schutzgruppe) zur Herstellung der selektiv geschützten Kampfersäure-Isomere 36-B, 36-D und 36-F. Schema 37
    Figure 01370001
    wobei R37-1 und R37-2 unabhängig als -H oder -CH3 definiert sind und R37-3 und R37-4 unabhängig als -H, -CH3, t-Bu oder -CH2C6H5 definiert sind.
  • Schema 37 lehrt ein Verfahren zur Kupplung von Kampfersäuremonoester-Isomeren an Isomere von 37-B und die Entfernung der Ester-Schutzgruppen zur Herstellung von Isomeren von Beispiel 54. 37-C-1 bis 37-C-15.
  • Herstellung von Beispiel 237
  • Schema 37: 37-C-1: wobei R3 = H, R1 = CH3, die Stereochemie ist (1S-cis) und D-Phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28ClN2O6), 37-C-1 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Zu einer Lösung des (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyldiesters (502,7 mg) 15-C in Methylenchlorid (8 ml) bei 0°C wurden DIEA (1 ml), EDC (413,1 mg), HOBt (291,1 mg) und Dimethylaminopyridin (26,4 g) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde bei 0°C 15 Minuten gerührt, und dann wurde 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)-amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz (803 mg) 37-B-2 hinzugefügt und 50 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt und das Rohmaterial mittels Flashchromatographie über Silicagel gereinigt. Das Rohmaterial wurde auf die Säule aufgebracht, indem es auf einem Pfropfen von Silicagel aufkonzentriert und dieser Pfropfen oben auf die Säule gegeben wurde. Die Säule wurde mit Methanol in Methylenchlorid eluiert, wobei der (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester (890 mg) (34-n erhalten wurde. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 265– 270°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (2H), 7,35 (3H), 7,19 (2H), 4,84 (1H), 3,76 (3H), 3,18 (1H), 3,01 (1H), 2,61 (1H), 2,47 (1H), 2,06 (1H), 1,74 (1H), 1,44 (10H), 1,14 (3H), 1,03 (3H), 0,66 (3); MS-ESI (m/z): 603 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 605 ([M + H+]).
  • Das Entfernen der Schutzgruppe von den Carbonsäuren erfolgte wie bei den Beispielen 53 und 54, wobei (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)-amino]-D-phenylalanin erhalten wurde: Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 263–267°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (1H), 7,83 (1H), 7,52 (5H), 7,2 (2H), 4,45 (1H), 3,1 (3H), 2,82 (1H), 2,62 (1H), 2,3 (1H), 1,94 (1H), 1,55 (1H), 1,3 (1H), 1,05 (3H), 0,83 (3H), 0,45 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 238
  • Schema 37: 37-C-2, wobei R3 = H, R1 = CH3, die Stereochemie ist (1S-trans) und D-Phenylalanin
  • (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-2 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-G-1 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 158–168°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,5 (1H), 7,95 (1H), 7,5 (5H), 7,19 (2H), 4,43 (1H), 3,04 (1H), 2,80 (1H), 2,66 (1H), 1,97 (2H), 1,66 (1H), 1,42 (1H), 0,96 (3H), 0,70 (3H), 0,44 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M-H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 239
  • Schema 37: 37-C-3, wobei R3 = H, R1 = CH3, die Stereochemie ist (1S-trans) und L-Phenylalanin
  • (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-3 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-G1 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 172–178°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (1H), 7,93 (1H), 7,5 (5H), 7,19 (2H), 4,43 (1H), 2,98 (1H), 2,86 (1H), 2,68 (1H), 2,01 (2H), 1,89 (1H), 1,63 (1H), 1,43 (1H), 1,02 (3H), 0,99 (3H), 0,72 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M-H]).
  • Herstellung von Beispiel 240
  • Schema 37: 37-C-4, wobei R3 = H, R1= CH3, die Stereochemie ist (1R-trans) und L-Phenylalanin
  • (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-4 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie die der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-G-2 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 168–170°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (2H), 10,6 (1H), 7,96 (1H), 7,51 (5H), 7,20 (2H), 4,43 (1H), 3,05 (1H), 2,80 (1H), 1,97 (2H), 1,66 (1H), 1,42 (1H), 0,96 (3H), 0,70 (3H), 0,44 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 241
  • Schema 37: 37-C-5, wobei R3 = H, R1 = CH3, die Stereochemie ist (1R-trans) und D-Phenylalanin
  • (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-5 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie die der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-G-2 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 158–165°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (1H), 7,93 (1H), 7,51 (5H), 7,19 (2H), 4,43 (1H), 2,98 (1H), 2,86 (1H), 2,68 (1H), 2,02 (1H), 1,88 (1H), 1,62 (1H), 1,43 (1H), 1,02 (3H), 0,99 (3H), 0,73 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 242
  • Schema 37: 37-C-6, wobei R3 = H, R1= CH3, die Stereochemie ist (1R-cis) und D-Phenylalanin
  • (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-6 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-D und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 166–170°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (1H), 7,81 (1H), 7,51 (5H), 7,20 (2H), 4,44 (1H), 2,99 (1H), 2,85 (1H), 2,68 (1H), 2,34 (1H), 1,88 (1H), 1,52 (1H), 1,30 (1H), 1,15 (3H), 1,10 (3H), 0,65 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 243
  • Schema 37: 37-C-7, wobei R3 = H, R1 = CH3, die Stereochemie ist (1R-cis) und L-Phenylalanin
  • (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-7 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-1. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-ester 36-D und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 171–172°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (1H), 7,82 (1H), 7,51 (5H), 7,18 (2H), 4,45 (1H), 3,1 (1H), 2,82 (1H), 2,62 (1H), 2,32 (1H), 1,93 (1H), 1,58 (1H), 1,34 (1H), 1,06 (3H), 0,83 (3H), 0,45 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M-H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 244
  • Schema 37: 37-C-8, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1 S-cis) und L-Phenylalanin
  • (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-8 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Zu einer Lösung des (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylesters 36-B (501,3 mg) in DMF (3 ml) und DIEA (3 ml) wurde O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (1,0445) hinzugefügt und die Umsetzung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Umsetzung wurde 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)-amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz (1,0093 mg) 37-B-1 hinzugefügt und die Umsetzung 3 Tage gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Der eingeengte Extrakt wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei (1S-cis)-N-[((3-Methoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (2,272 g) erhalten wurde. Eine Lösung von LiOH (552 mg) in H2O (20 ml) und 4 ml 30% Wasserstoffperoxid wurde zu einer Lösung des vorstehenden (1S-cis)-N-[((3-Methoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylesters (C28H32Cl2N2O6) (2,272 g) in 15 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 6 Tage gerührt. Dann wurde Methanol unter Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 0,6 N HCl auf pH 3–4 angesäuert, was zu einem Niederschlag führte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde, und (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1,1265 g) wurde erhalten. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 152–157°C;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,63 (1H), 7,50 (5H), 7,27 (1H), 7,18 (2H), 4,45 (1H), 2,99 (2H), 2,63 (1H), 2,25 (1H), 1,93 (1H), 1,69 (1H), 1,28 (1H), 1,16 (3H), 1,05 (3H), 0,50 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 245
  • Schema 37: 37-C-9, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1S-cis) und D-Phenylalanin
  • (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-9 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-8. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester 36-B und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 155–163°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,6 (1H), 7,51 (5H), 7,29 (1H), 7,18 (2H), 4,44 (1H), 3,07 (1H), 2,94 (1H), 2,25 (1H), 2,62 (1H), 1,94 (1H), 1,67 (1H), 1,28 (1H), 1,04 (3H), 0,99 (3H), 0,48 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 246
  • Schema 37: 37-C-10, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1S-trans) und D-Phenylalanin
  • (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-10 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Zu einer Lösung der (1S-trans)-3-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure 36-F-1 (501,7 mg) in DMF (5 ml) und DIEA (3 ml) wurde O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (731,7 mg) hinzugefügt und der Reaktionsansatz 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Umsetzung wurde 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)-amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz (698,6 mg) 37-B-2 hinzugefügt und die Umsetzung 5 Tage gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Der eingeengte Extrakt wurde mittels Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei (1S-trans)-N-[((3-(Phenylmethoxy)carbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester (1,1024 g) erhalten wurde. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,82 (1H), 7,58 (2H), 7,28 (8H), 7,05 (2H), 6,07 (1H), 5,06 (2H), 4,74 (1H), 3,66 (3H), 3,07 (3H), 2,05 (3H), 1,53 (1H), 1,21 (3H), 0,90 (3H), 0,75 (3H); MS-ESI (m/z): 637 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 661 ([M + H+]).
  • Das vorstehende Produkt wurde in THF (10 ml) gelöst, und 10% Palladium auf Kohle (75 mg) wurde hinzugefügt und das Gemisch bei Atmosphärendruck 26 Stunden hydriert. Der Reaktionsansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester (896,3 g) erhalten wurde. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Eine Lösung von LiOH (213,2 mg) in H2O (10 ml) und 2 ml 30% Wasserstoffperoxid wurden zu einer Lösung des vorstehenden (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylesters (896,3 mg) in 10 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 26 Stunden gerührt. Dann wurde Methanol unter Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 0,6 N HCl auf pH 3–4 angesäuert, was zu einem Niederschlag führte. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei mit Wasser gewaschen wurde, und (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (692,2 mg) wurde erhalten. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 145–150°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,6 (1H), 7,51 (5H), 7,29 (1H), 7,18 (2H), 4,44 (1H), 3,07 (2H), 2,94 (1H), 2,25 (1H), 2,62 (1H), 1,94 (1H), 1,67 (1H), 1,28 (1H), 1,04 (3H), 0,99 (3H), 0,48 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 247
  • Schema 37: 37-C-11, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1S-trans) und L-Phenylalanin
  • (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-11 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-10. Die Ausgangsmaterialien waren (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)-carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure 36-F-1 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 145–153°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,6 (1H), 7,51 (5H), 7,29 (1H), 7,18 (2H), 4,42 (1H), 3,01 (2H), 2,70 (1H), 1,88 (2H), 1,73 (1H), 1,36 (1H), 1,04 (3H), 0,94 (3H), 0,78 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 248
  • Schema 37: 37-C-12, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1R-cis) und L-Phenylalanin
  • (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-12 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-8. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester 10-A und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 154–160°C; 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,58 (2H), 7,42 (3H), 7,24 (3H), 4,74 (1H), 3,3 (1H), 3,03 (1H), 2,75 (1H), 2,41 (1H), 2,12 (1H), 1,80 (1H), 1,43 (1H), 1,14 (3H), 1,11 (3H), 0,63 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 249
  • Schema 37: 37-C-13, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1R-cis) und D-Phenylalanin
  • (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-13 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-8. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester 10-A und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 155–159°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (1H), 10,6 (1H), 7,51 (5H), 7,19 (3H), 4,42 (1H), 2,99 (2H), 2,64 (1H), 2,26 (1H), 1,94 (1H), 1,68 (1H), 1,29 (1H), 1,17 (3H), 1,05 (3H), 0,51 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]).
  • Herstellung von Beispiel 250
  • Schema 37: 37-C-14, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1R-trans) und L-Phenylalanin
  • (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-14 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-10. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure 36-F-2 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-1.
    Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 148–155°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,3 (2H), 10,6 (1H), 7,53 (5H), 7,27 (1H), 7,21 (2H), 4,382 (1H), 3,03 (2H), 2,73 (1H), 1,92 (2H), 1,79 (1H), 1,43 (1H), 1,04 (3H), 0,75 (3H), 0,71 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 251
  • Schema 37: 37-C-15, wobei R3 = CH3, R1 = H, die Stereochemie ist (1R-trans) und D-Phenylalanin
  • (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6), 37-C-15 wurde wie nachstehend hergestellt:
  • Die Herstellung erfolgte wie bei der Herstellung 37-C-10. Die Ausgangsmaterialien waren (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure 36-F-2 und 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz 37-B-2. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 134–140°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (1H), 10,6 (1H), 7,50 (5H), 7,43 (1H), 7,21 (2H), 4,43 (1H), 3,03 (2H), 2,73 (1H), 1,92 (2H), 1,78 (1H), 1,41 (1H), 1,06 (3H), 0,96 (3H), 0,80 (3H); MS-ESI (m/z): 533 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 535 ([M + H+]).
  • Herstellung von Beispiel 252
  • Die Synthese von Beispiel 252, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl-3-brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6) wird durch Schema 2 (Verfahren B) wie nachstehend gelehrt:
  • Zu einer Lösung des (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-esters (153,9 mg) 15-D in Methylenchlorid (6 ml) wurden DIEA (1 ml), EDC (113,2 mg), HOBT (80,3 mg) und Dimethylaminopyridin (20,1 mg) hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde bei 0°C 20 Minuten gerührt, und dann wurde 3-Brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl]amino-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz (259,4 mg) als Lösung in Methylenchlorid (4 ml) hinzugefügt und 50 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurde mit 0,5 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mittels Flashchromatographie über Silicagel unter Elution mit AcOEt in Hexan gereinigt, wobei (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-3-brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (153,8 mg) erhalten wurde. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: 1H-NMR (CDCl3) δ 8,33 (1H), 7,82 (1H), 7,31 (4H), 7,08 (1H), 5,87 (1H), 4,85 (1H), 3,74 (3H), 3,10 (2H), 2,52 (2H), 2,14 (1H), 1,73 (1H), 4,42 (10H), 1,23 (3H), 1,14 (3H), 0,79 (3H); MS-ESI (m/z): 681 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 683 ([M + H+]).
  • Das Entfernen der Schutzgruppe von den Carbonsäuren erfolgte wie bei den Beispielen 53 und 54, wobei (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-3-brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin erhalten wurde. Physikalische Eigenschaften wie nachstehend: Schmp. 150–152°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,95 (1H), 7,67 (1H), 7,57 (5H), 7,45 (3H), 7,35 (1H), 4,73 (1H), 3,25 (1H), 2,99 (1H), 2,75 (1H), 2,52 (1H), 2,00 (1H), 1,70 (1H), 1,44 (1H), 1,24 (3H), 1,21 (3H), 0,79 (3H); MS-ESI (m/z): 611 ([M – H–]); MS-ESI (m/z): 613 ([M + H+]).
  • Schema 38 - Herstellung von Beispiel 253
    Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Herstellung von Beispiel 253
  • (1S-cis-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentylcarbonyl]-4-[(2,6-dichlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]benzoyl)amino]-L-phenylalanin (C30H37Cl1N2O6)
  • 4-((1,1-Dimethyl)ethyl]acetanilid (C12H17NO, 38-B). Zu einer Lösung von 4-tert.-Butylanilin 38-A (14,9 g, 99,8 mmol) und Pyridin (11 ml, 0,14 mol) in CH2Cl2 (50 ml) unter N2 und bei 0°C wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (12 ml, 0,13 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Std. bei RT gerührt und dann mit 0,5 M wäßriger HCl (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit 0,5 M NaOH und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass 38-B als orangefarbener Feststoff (18,5 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus MeOH/Heptan umkristallisiert, so dass ein weißer Feststoff (10,3 g, 54%) erhalten wurde: Schmp. 172–173°C; DC (85 : 15 Hexan/Aceton) Rf = 0,19; 13C-NMR (CD3OD_δ 171,48, 148,15, 137,19, 126,52, 121,03, 35,14, 31,81, 23,74; MS (-ESI) m/z 190.
  • N,2-Dichlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]acetanilid (C12H15Cl2NO, 38-C). Zu einer Suspension von 38-B (17,5 g, 91,5 mmol) und wasserfreiem NaOAc (19 g, 0,23 mmol) in HOAc (100 ml) unter N2 bei 10°C wurde portionsweise eine Lösung von Cl2 (7 g) in HOAc (100 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe (etwa 15 min) ließ man das Reaktionsgemisch sich auf RT aufwärmen und rührte 1 Std. Eine zweite Portion Cl2 (etwa 8 g) in HOAc (100 ml) wurde dazugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 4,5 Std. bei RT gerührt. Schließlich wurde das Cl2-Gas 30 min direkt in das gerührte Gemisch geperlt. Dieses Gemisch wurde 17 Std. bei RT gerührt. Es wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei das restliche HOAc mit zwei Portionen Toluol ausgetrieben wurde. Der Feststoff wurde in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde filtriert, so dass nach dem Verdampfen ein orangefarbenes Öl (24,7 g) erhalten wurde. Das Öl wurde durch Silica-Chromatographie (90 : 10 Heptan/EtOAc) gereinigt, so dass ein orangefarbenes Öl (18,4 g) erhalten wurde, das aus Pentan umkristallisiert wurde, so dass 38-C als weißer Feststoff (12,8 g, 54%) erhalten wurde; Schmp. 64–65°C; DC (90 : 10 Heptan/EtOAc) Rf = 0,21; 13C-NMR (CDCl3) δ 167,84, 155,65, 137,57, 133,57, 130,23, 127,91, 125,61, 35,11, 31,03, 21,52; MS (FAB) m/z 228, 226.
  • 2-Chlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]acetanilid (C12H16Cl1NO, 38-D). Zu einer Lösung von 18,6 g (71,5 mmol) 38-C in absolutem EtOH (100 ml) wurde 10 M NaOH (7,1 ml) gegeben. Es erfolgte eine exotherme Reaktion. Nach dem Mäßigen der Temperatur wurde das Gemisch 1 Std. bei Rückfluss erwärmt. Der pH-Wert des gekühlten Gemischs wurde mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 7–8 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde partiell eingeengt (um EtOH zu entfernen) und dann mit CH2Cl und Salzlösung verdünnt. Die CH2Cl2-Schicht wurde getrennt. Die wässrige Lösung wurde zusätzlich zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zu einem braun gefärbten Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Silicachromatographie gereinigt (Schritte mit 90 : 10 und 85 : 15 Heptan/Aceton), so dass ein Feststoff erhalten wurde, der aus MeOH/Pentan umkristallisiert wurde, so dass 38-D (7,49 g, 47%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Schmp. 152–153°C; DC (85 : 15 Heptan/Aceton)Rf = 0,33; 13C-NMR (CDCl3) δ 168,23, 148,25, 131,92, 125,89, 124,70, 122,59, 121,64, 34,49, 31,17, 24,70; MS (FAB) m/z 226,0995.
  • 2-Chlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]anilin (C10H14ClN, 38-E). Zu einer Suspension von 38-D (6,0 g, 26 mmol) in EtOH (90 ml) wurde 10 N NaOH (10 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Der suspendierte Feststoff löste sich allmählich. Nach 17 Std. bei Rückfluss wurde die Lösung auf 0°C gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 7 neutralisiert. Das Gemisch wurde partiell eingeengt (um EtOH zu entfernen). Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit Salzlösung verdünnt und mit fünf Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass 38-E als orange gefärbtes Öl (5,5 g) erhalten wurde: DC (85 : 15 Heptan/Aceton)Rf = 0,53; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,25 (1H), 7,09 (1H), 6,72 (1H), 3,82 (2H), 1,27 (9H); MS (+ESI; MeOH) m/z 186, 184.
  • 2-Chlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]benzonitril (C11H12ClN, 38-F). Zu einer Lösung von Anilin 38-E (5,5 g, 30 mmol) in 10 : 6 HOAc/H2O (32 ml) wurde konzentrierte H2SO4 (4,7 ml, 85 mmol) gegeben. Die braun gefärbte Lösung wurde auf 10°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von NaNO2 (2,3 g, 33 mmol) in H2O (5 ml) behandelt. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 10°C gerührt, so dass eine gelb gefärbte Lösung erhalten wurde. Während dieser Zeit wurde eine Lösung von KCN (9,8 g, 150 mmol) in H2O (25 ml) zu einer kalten (Eisbad), mechanisch gerührten Lösung CuSO4·5 H2O (9,0 g, 36 mmol) in H2O (25 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde NaHCO3 (20 g, 0,24 mmol) und Benzol (30 ml) gegeben, und das gesamte Gemisch wurde auf 50–55°C erhitzt, um sämtliche Feststoffe zu lösen. Zu dieser Lösung wurde die Lösung des Diazoniumsalzes über 20 min tropfenweise unter N2 und bei 50–55°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 50–55°C 0,5 Std. nach der Zugabe gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol-Extrakte wurden mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, und dann getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass ein rötlich-braunes Öl (6,8 g) erhalten wurde. Das Öl wurde durch Silica-Flash-Chromatographie gereinigt (Schritte von 95 : 5 und 90 : 10 Heptan/CH2Cl2), so dass 38-F (2,4 g, 41%) erhalten wurde: DC (75 : 25 Heptan/CH2Cl2) Rf = 0,31; 1H-NMR (CDCl3)_δ 7,58 (1H), 7,49 (1H), 7,37 (1H), 1,31 (9H); 13C-NMR (CDCl3)_δ 158,53 m, 136,59, 133,64, 127,22, 124,49, 116,29, 110,21, 35,49, 30,80.
  • 2-Chlor-4-((1,1-dimethyl)ethyl]benzoesäure (C11H13ClO2, 38-G). Eine Lösung von 38-F (2,28 g, 11,8 mmol), H2O (7,4 ml), 10 N NaOH (5,9 ml) und 30% H2O2 (6,7 ml) in EtOH (80 ml) wurde 28 Std. unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 7 neutralisiert. Eine Lösung von NaHSO3 (7 g), gelöst in minimaler Menge H2O, wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde partiell eingeengt (so dass das meiste EtOH entfernt wurde), mit einer 1 N NaOH auf pH-Wert 12 alkalisch gemacht und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten CH2Cl2-Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 3 eingeengt und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass 38-G (2,07 g, 83%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: 1H-NMR 11,62 (1H), 8,02 (1H), 7,51 (1H), 7,39 (1H), 1,36 (9H); 13C-NMR (CDCl3)_δ 171,17, 158,05, 134,84, 132,58, 128,75, 125,25, 123,96, 35,18, 30,91; MS(+ESI) m/z 237, 235 [M + Na]+; MS (–ESI; MeOH) m/z 213, 211.
  • (1S-cis)-N-[[3-tert.-Butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlor-4-tert.-butylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (C35H47ClN2O6, 38-H). Ein Gemisch aus (1S-cis)-N-[[3-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin-methylester (406 mg, 0,88 mmol) und 10% Pd/C (39 mg) in 1 : 1 MeOH : THF (10 ml wurde 1 Std. hydriert (30 psi H2). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt, so dass das Anilin als farbloses Öl erhalten wurde. Dieses Anilin wurde direkt mit der Säure 15-D (190 mg, 0,89 mmol) gekoppelt, wie im allgemeinen Verfahren zur Synthese der Zwischenprodukte 7-F beschrieben, so dass nach Silica-Flash-Chromatographie (Schritte mit 99 : 1, 98 : 2 und 97 : 3 CHCl3/Aceton) 38-H (224 mg, 41%) erhalten wurde: DC (95 : 5 CHCl3/Aceton) Rf = 0,52; 13C-NMR (CDCl3) δ 175,02, 172,53, 172,14, 164,53, 155,92, 136,86, 132,21, 131,96, 130,38, 130,31, 129,84, 127,48, 124,52, 120,26, 80,19, 56,69, 54,44, 53,11, 52,36, 46,39, 37,20, 35,03, 32,36, 31,00, 28,07, 22,98, 22,48, 21,98, 20,61; MS (FAB) m/z 627,3201.
  • (1S-cis)-N-[(3-Carbogy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]benzoyl)amino]-L-phenylalanin (C30H37Cl1N2O6, Beispiel 253). Eine Lösung von 38-H (101 mg, 0,16 mmol) in TFA (2 ml) wurde 2 Std. bei RT gerührt Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und dreimal unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol eingeengt und wiederum unter reduziertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in MeOH (1,0 ml) gelöst und dann mit H2O (0,65 ml) und 1,00 M LiOH (0,35 ml) behandelt. Nach 16 Std. wurde eine zweite Portion 1,00 M LiOH dazu gegeben, und die Hydrolyse wurde weitere 4 Std. fortgesetzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und der pH-Wert auf ca. 8–9 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wurde mit MeOH verdünnt und dann eingeengt. Das wässrige Konzentrat wurde mit zusätzlichem H2O verdünnt, auf pH-Wert 13 (1 N NaOH) alkalisch gemacht und mit Et2O extrahiert. Der Et2O-Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde auf pH-Wert 2 (konz. HCl) angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass Beispiel 253 (93 mg) als farbloses Öl erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,61 (2H), 7,55–7,44 (3H), 7,25 (2H), 4,69– 4,78 (1H), 3,23 (1H), 3,00 (1H), 2,80–2,70 (1H), 2,60–2,46 (1H), 2,10–1,94 (1H), 1,78–1,61 (1H), 1,52–1,39 (1H), 1,36 (9H), 1,27 (3H), 1,23 (3H), 0,81 (3H), MS (–ESI) m/z 557,555.
  • Schema 39
    Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Herstellung von Beispiel 254
  • [1S-[1α(R*),3α]]-α[[(3-Carbogy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]]-3-[(2,6-dichlorphenyl)methogy]-6-pyridinpropansäure (C25H28Cl2N2O6).
  • (±)-2-Chlor-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy-6-iodpyridin (C10H11ClINO2, 39-A): Zu einer Lösung von Chloriodopyridinol 34-B (1,00 g, 3,91 mmol) und Dihydropyran (1,0 ml, 10,6 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) unter Ar bei RT wurde Pyridiniumchlorid (0,050 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Std. gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesätt. wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die CH2Cl2-Lösung wurde getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das durch Silica-Flashchromatographie (19 : 1 Hexane/EtOAc) gereinigt wurde, so dass 1,06 g (3,12 mmol, 80%) 39-A erhalten wurde: DC (19 : 1 Hexane/EtOAc) Rf 0,24
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55 (1H), 7,17 (1H), 5,50 (1H), 3,77 (1H), 3,61 (1H), 2,07– 1,57 (6H); MS (+ESI) m/z 361,9, 339,9.
  • (2S)-2-Chlor-α-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-[(2-tetrahydropyranyl)-oxy]-6-pyridinpropansäuremethylester (C19H27ClN2O6, 39-B): Zu einem bräunlichen Kolben mit dem Bezugsbeispiel 57 (1,81 g, 5,52 mmol) und aktiviertem Zn-Staub (0,349 g, 5,51 mmol) unter Ar wurde THF (2 ml) und 1,2-Dibromethan (0,018 ml, 0,21 mmol) gegeben. Die Suspension wurde mehrere min unter Rückfluss belassen, auf etwa 30°C gekühlt, und TMSCl (0,17 ml einer 1 M Lösung in THF) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 40 ± 5°C gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit festem PdCl2(PPh3)2 (0,192 g) versetzt. Eine entgaste Lösung des Iodids 39-A (0,936 g, 2,76 mmol) in 1 : 1 THF/Dimethylacetamid (5,6 ml) wurde zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 4 Std. bei 45 ± 5°C gerührt. Diese wurde dann auf 0°C gekühlt, mit gesätt. wässr. NH4Cl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Portionen wurden mit gesätt. wässr. NH4Cl und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem grüngelben Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde durch Silica-Flashchromatographie (7 : 3 Hexane/EtOAc) gereinigt, so dass 0,879 g (1,85 mmol, 60%) 39-B erhalten wurde: DC (7 : 3 Hexane/EtOAc) Rf 0,21; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,39 (1H), 7,00 (1H), 5,46 (1H), 4,61 (1H), 4,13 (1H), 3,80 (3H), 3,62 (1H), 3,20 (1H) 2,13– 1,53 (6H), 1,42 (9H); MS (+ESI) m/z 474,0.
  • (S)-α-[[(1,1-Dimethylethogy)carbonyl]amino-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-6-pyridinpropansäuremethylester (C19H28N2O6, 39-C): Eine Suspension aus vorreduziertem Pd/CaCO3 (3,5 g) und 39-B (1,15 g, 2,77 mmol) in EtOH (40 ml) wurde 19 Std. bei RT hydriert (30 psi H2). Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, so da s ein gelb gefärbter Schaum erhalten wurde, der durch Silica-Flash-Chromatographie (600 : 400 : 1 Hexane/EtOAc/iPrOH) gereinigt wurde, so dass 0,367 g (0,96 mmol, 35%) 39-C erhalten wurde:
    DC (1 : 1 Hexane/EtOAc) Rf 0,27; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ_8,30 (1H), 7,29 (1H), 7,03 (1H), 5,81 (1H), 5,39 (1H), 4,65 (1H), 3,86 (1H), 3,73 (3H), 3,62 (1H), 3,21 (2H), 1,96–1,53 (6H), 1,42 (9H); MS (+ESI) m/z 381,1.
  • (S)-α-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl] amino]-5-hydroxy-2-pyridinpropansäuremethylester (C14H20N2O5, 39-D). Eine Lösung von 39-C (0,346 g, 0,91 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,031 g, 0,12 mmol) in EtOH (8 ml) wurde 20 Std. bei 55 ± 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem blassgelben Öl eingeengt, das durch Silica-Flash-Chromatographie (500 : 500 : 1 Hexane/EtOAc/iPrOH) gereinigt wurde. Das Eindampfen der Säulenfraktionen ergab gewonnenes 39-C (0,27 mmol) und 0,132 g (0,45 mmol, 49%) 39-D: DC (1 : 1 Hexane/EtoAc) Rf 0,18 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,13 (1H), 7,13 (1H), 7,03 (1H), 5,71 (1H), 4,65 (1H), 3,70 (3H), 3,20 (2H), 1,39 (9H); MS (+ESI) m/z 297,1.
  • (S)-5-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-α-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-pyridin-propansäure-methylester (C21H24Cl2N2O5, 39-E): Zu einer Lösung von 39-D (0,126 g, 0,43 mmol), 2,6-Dichlorbenzylalkohol (0,075 g, 0,43 mmol) und PPh3 (0,113 g, 0,43 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) bei 0°C unter Ar wurde DEAD (0,068 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT aufgewärmt und 18 Std. gerührt. Dann wurde es eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silica-Flash-Chromatographie gereinigt (700 : 300 : 1 Hexane/EtOAc/iPrOH), so dass 0,149 g (0,33 mmol, 76%) 39-E erhalten wurde. DC (7 : 3 Hexane/EtOAc) Rf 0,34; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,31 (1H), 7,37 (2H), 7,25 (2H), 7,08 (1H), 5,81 (1H), 5,29 (2H), 4,65 (1H), 3,70 (3H), 3,24 (2H), 1,63 (1H), 1,43 (9H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz δ 172,47, 155,50, 153,82, 149,71, 137,33, 137,00, 131,51, 130,72, 128,56, 123,99, 122,78, 79,74, 65,64, 53,25, 52,27, 38,43, 28,33; MS (+ESI) m/z 454,9.
  • (S)-α-Amino-5-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-2-pyridinpropansäure-methylester-Dihydrogenchloridsalz (C16H1 6Cl2N2O3·2HCl, 39-F): Eine Lösung des Carbamates 39-E (0,546 g, 1,20 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (12 ml) wurde bei RT 16 Std. unter Ar gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H2O (40 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit Et2O extrahiert. Die wässrige Lösung wurde eingefroren und lyophilisiert, so dass 0,485 g (1,13 mmol, 94%) 39-F als hellgelber Feststoff erhalten wurde: 1H-NMR (CD3SOCD3, 300 MHz) δ_8,75 (3H), 8,47 (1H) 7,81 (1H), 7,57 (3H), 7,48 (1H), 5,35 (2H), 4,49 (1H), 3,67 (3H), 3,42 (2H); 13C-NMR (CD3SOCD3, 75 MHz) δ_169,42, 154,95, 146,54, 136,57, 134,35, 132,50, 131,30, 129,36, 126,72, 126,52, 66,40, 53,32, 51,79, 34,81
  • [1S-[1α(R*),3α]]-3-((2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-α-[[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]amino]-6-pyridinpropansäure-methylester (C30H38Cl2N2O6, 39-G): Zu einem Gemisch von 15-D (0,141 g, 0,55 mmol), EDC (0,108 g, 0,57 mmol), HOBt (0,079 g, 0,58 mmol), DMAP (0,020 g, 0,16 mmol) und Amin 39-F (0,246 g, 0,57 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) bei 0°C unter Argon wurde Et3N (0,18 ml, 1,26 mmol) gegeben. Das gelb gefärbte Reaktionsgemisch wurde 90 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O, 0,5 M wässr. HCl, H2O, gesätt. wässr. NaHCO3 und H2O gewaschen. Die CH2Cl2-Lösung wurde getrocknet, filtriert und zu einem blassgelben Schaum eingeengt, der durch Silica-Flash-Chromatographie (600 : 400 : 1 Hexane/EtOAc/iPrOH) gereinigt wurde, so dass 0,195 g (0,33 mmol, 60%) 39-G erhalten wurde: DC (3 : 2 Hexane/EtOAc) Rf 0,49; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,28 (1H), 7,40–7,28 (4H), 7,13 (1H), 5,31 (2H), 4,92 (1H), 3,68 (3H), 3,33 (1H), 3,25 (1H), 2,65 (1H), 2,53 (1H), 2,21 (1H), 1,67 (1H), 1,44 (9H), 1,31 (3H), 1,18 (3H), 0,83 (3H).
  • [1S-[1α(R*),3α]]-α-([(3-Carbogy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-3-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-6-pyridinpropansäure-methylester (C26H30Cl2N2O6, 39-H): Eine Lösung des Diesters 39-G (0,195 g, 0,33 mmol) in TFA (4 ml) unter Ar wurde 1 Std. bei 0°C und 2 Std. bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, dreimal azeoptrop aus Toluol destilliert, und unter Vakuum getrocknet, so dass 39-H als gelb gefärbtes Glas erhalten wurde: DC (400 : 600 : 5 Hexane/EtOAc/HCO2H) Rf 0,29; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,46 (1H), 7,87 (1H), 7,74 (1H), 7,51 (1H), 7,42–7,26 (2H), 5,42 (2H), 5,01 (1H), 3,80 (3H), 3,62 (1H), 3,45 (1H), 2,70 (1H), 2,48 (1H), 1,97 (1H), 1,65 (1H), 1,49 (1H), 1,28 (3H), 1,24 (3H), 0,76 (3H).
  • [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-3-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-6-pyridinpropansäure (C25H28Cl2N2O6, Beispiel 254): Eine Lösung von 39-H (0,33 mmol) und LiOH·H2O (0,068 g, 1,62 mmol) in 2 : 1 THF/H2O (10,5 ml) wurde 5 Std. unter Ar bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit kaltem H2O verdünnt, mit wässr. 1 M HCl angesäuert, und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem blassgelben Schaum eingeengt, der durch Silica-Flash-Chromatographie (600 : 400 : 2 Hexane/EtOAc/HCO2H) gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde dreimal aus Toluol azeotrop destilliert, so dass das HCO2H entfernt wurde. Es wurde in MeCN (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit H2O (10 ml) verdünnt. Die Lösung wurde eingefroren und lyophilisiert, so dass 0,170 g (0,32 mmol, 98%) Beispiel 254 als beige gefärbter Feststoff erhalten wurde: Schmp. 118–122°C; DC (150 : 50 : 1 EtOAc/Hexane/HCO2H) Rf 0,41; 1H-NMR (CD3SOCD3, 300 MHz) δ 8,43 (1H), 7,86 (2H), 7,58–7,47 (3H), 7,32 (1H), 5,28 (2H), 4,64 (1H), 3,24–2,99 (2H), 2,61 (1H), 2,32 (1H), 1,83 (1H), 1,51 (1H), 1,30 (1H), 1,12 (3H), 1,09 (3H), 0,63 (3H).
  • BEISPIELE Beispiel 1: (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin-methylester (C27H33NO6).
    Figure 01580001
  • DIEA (0,65 g) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus (1R)-Kampfersäureanhydrid (0,18 g) und O-Benzyl-L-tyrosinmethylester-Hydrochlorid (0,33 g) in DMF (2 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 15 Std. bei 40°C gerührt, gekühlt, mit AcOEt verdünnt und mit 1 N HCl auf pH-Wert 5 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit H2O, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel; 98 : 2, CHCl3/MeOH) gereinigt so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin-methylester (C27H33NO6) (0,45 g) als Gummi erhalten wurde M (m/z): 468 (MH+).
  • Beispiel 2: (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (C26H31NO6).
    Figure 01590001
  • LiOH (72 mg) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin-methylester (C27H33NO6) (403 mg), THF (3 ml) und H2O (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. bei RT gerührt, mit 1 N HCl angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (391 mg) erhalten wurde, Schmp. 146–149°C, MS (m/z): 452 ([M – H]–).
  • Beispiel 3: (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester (C24H29Cl2N3O5).
    Figure 01590002
  • DIEA (4,48 g) wurde zu einem Gemisch aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-L-histidin-methylester (5,56 g) und (1R)-Kampfersäureanhydrid (2,53 g) in DMF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 17 Std. bei 40°C gerührt, gekühlt, mit H2O verdünnt, mit 5%iger HCl auf pH-Wert 5 angesäuert und mit CHCl3 extrahiert. Der Extrakt wurde mit H2O, Salzlösung, gewaschen und über NaSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 100 : 1, CHCl3/MeOH) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus AcOEt/MeOH, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl-L-histidin-methylester (5,90 g), Schmp. 174–175°C (Zers.), MS (m/z): 510 (MH+) erhalten wurde.
  • Beispiel 4: (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (C23H27Cl2N3O5).
    Figure 01600001
  • 1 N NaOH (7,3 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl-L-histidin-methylester (C24H29Cl2N3O5) (1,50 g) in MeOH (20 ml) bei 4°C gegeben. Das Gemisch wurde 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt, mit H2O verdünnt, und mit 1 N HCl auf pH-Wert 5–6 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen, getrocknet und aus DMF/H2O umkristallisiert, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl)]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (0,87 g) erhalten wurde, Schmp. 148–149°C (Zers.), MS (m/z): 496 (MH+),
  • Beispiel 5: [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-2-naphthalinpropansäure-phenylmethylester (C30H33NO5)
    Figure 01600002
  • Benzyl-(S)-2-amino-3-(2-naphthyl)-propionattosylat (0,20 g) wurde zwischen AcOH und ges. NaHCO3 ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit H2O, Salzlösung, gewaschen, über NaSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. DMF (5 ml) und (1R)-Kampfersäureanhydrid (0,20 g) wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde bei 30– 40°C 17 Std. gerührt, gekühlt und in H2O gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit AcOH extrahiert. Der Extrakt wurde mit H2O, Salzlösung, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 9 : 1, CHCl3/AcOEt) gereinigt, so dass [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-2-naphthalinpropansäurephenylmethylester (0,51 g) als Öl erhalten wurde (MS (m/z): 488 (MH+).
  • Beispiel 6. [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-2-naphthalinpropansäure (C23H27NO5)
    Figure 01610001
  • 10% Pd-C (0,05 g) wurde zu einer Lösung von [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-2-naphthalinpropansäure-phenylmethylester (C30H33NO5) (0,20 g) in MeOH (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi einer Hydrogenolyse unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, so dass [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-2-naphthalinpropansäure (0,18 g), MS (m/z): 398 (MH+) erhalten wurde.
  • Die Beispiele 7 bis 51 wurden auf ähnliche Weise wie die Beispiele 3–6 beschrieben hergestellt, und sind in den Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
  • Tabelle 1 Beispiele 7 bis 20:
    Figure 01620001
  • Tabelle 1 (Forts.)
    Figure 01630001
  • Tabelle 1 (Forts.)
    Figure 01640001
  • Tabelle 2 Beispiele 21 bis 38:
    Figure 01650001
  • Tabelle 2 (Forts.)
    Figure 01660001
  • Tabelle 2 (Forts.)
    Figure 01670001
  • Tabelle 2 (Forts.)
    Figure 01680001
  • Beispiel 39. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-D-tyrosin (C26H29Cl2NO6)
    Figure 01680002
  • Beispiel 39 ist ein Isomer von Beispiel 12, und wird daher ähnlich wie Beispiel 12 hergestellt.
  • Tabelle 3 Beispiele 40 bis 51:
    Figure 01690001
  • Tabelle 3 (Forts.)
    Figure 01700001
  • Tabelle 3 (Forts.)
    Figure 01710001
  • Beispiel 52: (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (C27H30Cl2N2O6).
    Figure 01710002
  • HCl-Gas wurde durch eine Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (800 mg) in MeOH (15 ml) 5 min geperlt, und das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges HCl wurde durch Hindurchperlen von N2 durch das Gemisch entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet. Zum resultierenden Feststoff wurde THF (10 ml) gegeben, das DIEA (1,3 ml), BOP-Reagenz (938 mg) und (1S,3R)-3-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure (480 mg) enthielt, und das durch Verseifen von Methyl-(1S,3R)-3-(tert.-butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarboxylat, abgeleitet von Methyl-(1S,3R)-3-carboxy-(oder chlorcarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarboxylat und t-BuOH, hergestellt wurde. Das Gemisch wurde über Nacht unter N2 gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • 1 N HCl (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit AcOEt. extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N HCl, Salzlösung, gesättigtem NaHCO3, Salzlösung, gesätt. LiCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel 3 : 2 Hexan/AcOEt) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (C27H30Cl2N2O6) (1,05 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,58 (2H), 7,3–7,4 (3H), 7,11 (2H), 5,78 (1H), 4,8–5,0 (1H), 3,75 (3H), 3,10 (2H), 2,50 (1H), 2,0– 2,2 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,44 (9H), 1,23 (3H), 1,16 (3H), 0,80 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3), δ (175,07, 172,59, 172,17, 162,54, 136,32, 132,83, 132,48, 131,11, 130,01, 128,28, 120,56, 80,28, 56,76, 54,53, 53,12, 52,48, 46,46, 37,26, 32,41, 28,14, 23,06, 22,55, 22,06, 20,68; ESMS (m/z) 605 (MH+); Anal. berechn. für C31H38Cl2N2O6·½ H2O: C, 60,53; H, 6,35; N, 4,56; Gefunden: C, 60,71; H, 6,31; N, 4,52. MS (m/z): 605 (MH+).
  • Beispiel 53. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (C27H30Cl2N2O6).
    Figure 01720001
  • TFA (1,5 ml) wurde zu einer Lösung von (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (C27H30Cl2N2O6) (290 mg) in CH2Cl2 (1,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ether/CHCl3 verrieben, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (180 mg) als farbloses Pulver erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,75 (1H), 7,71 (2H), 7,4–7,6 (3H), 7,25 (1H), 7,12 (1H), 4,7– 4,85 (1H), 3,68 (1H), 3,08 (2H), 2,85 (1H), 2,5–2,6 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,26 (3H), 1,19 (3H), 0,80 (3H); 13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6), δ 176,29, 172,20, 172,11, 162,00, 137,49, 133,13, 131,85, 131,12, 129,71, 128,16, 119,59, 55,98, 53,63, 52,89, 51,37, 46,14, 36,67, 32,47, 22,57, 22,04, 21,41, 20,74; ESMS (m/z) 549 (MH+); Anal. berechn. für C27H30Cl2N2O6·½H2O: C, 58,02; H, 5,55; N, 5,01; Gefunden: C, 58,70; H, 5,53; N, 5,01. MS (m/z): 549 (MH+).
  • Beispiel 54. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6).
    Figure 01730001
  • Eine Lösung von LiOH (19 mg) in H2O (1 ml) wurde zu einer Lösung von (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (C27H30Cl2N2O6) (108 mg) in THF (4 ml)/MeOH (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. gerührt, mit 1 N HCl (15 ml) angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (80 mg), Schmp. 231–233°C erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton, d6). δ 9,72 (1H), 7,71 (2H), 7,47–7,48 (3H), 7,27 (2H), 7,07 (1H), 4,78–4,85 (1H), 3,15 (2H), 2,85 (1H), 2,5–2,6 (1H), 1,6–1,8 (1H), 1,4–1,5 (1H), 1,26 (3H), 1,19 (3H), 0,81 (3H; 13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6), δ 177,67, 173,83, 173,62, 163,32, 138,74, 134,64, 133,17, 132,42, 131,10, 129,47, 120,88, 57,29, 54,69, 54,28, 47,47, 37,93, 33,81, 23,91, 23,39, 22,73, 22,08; ESMS (m/z) 535 (MH+), 533 (M – H)–; Anal. berechn. für C26H28Cl2N2O6 ½ H2O: C, 57,46; H, 5,34; N, 5,15; Gefunden: C, 57,48; H, 5,38; N, 5,15. MS (m/z): 533 ([M – H]); MS (m/z): 578 (MH+).
  • Beispiel 55. (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin
    Figure 01740001
  • LiOH (177 mg) in H2O (10 ml) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (2,18 g) in THF (10 ml)/MeOH (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (2,07 g) erhalten wurde. MS (m/z): 578 (MH+).
  • Beispiel 56. (1S-cis)-4-Amino-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester.
    Figure 01740002
  • Zwei Verfahren zur Herstellung von Beispiel 56 sind in dem Schema 5a und 5b gelehrt.
  • Beispiel 57. (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester.
    Figure 01750001
  • BOP-Cl (425 mg) und 2,5-Dichlorbenzoesäure (319 mg) wurden zu einem Gemisch aus (1S-cis)-4-Amino-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester (433 mg) und DIEA (0,7 ml) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl (50 ml) angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; Hexan → 50% Hexan/AcOEt) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (804 mg) erhalten wurden. MS (m/z): 605 (MH+).
  • Beispiel 58: (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,4,6-trichlorbenzoyl)amiiio]-L-phenylalanin-methylester.
    Figure 01760001
  • Die Herstellung von Beispiel 58 ist in Schema 13 veranschaulicht.
  • Beispiel 59. (1S-cis)-4-Acetylamino-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester.
    Figure 01760002
  • Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-4-Amino-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl] carbonyl]-L-phenylalanin-methylester (710 mg) und DIEA (4 ml) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und zwischen ges. NaHCO3 und AcOEt ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; Hexan → EtOH/AcOEt (1 : 1) gereinigt, so dass (1S-cis)-4-Acetylamino-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester (669 mg erhalten wurde, MS (m/z): 475 (MH+).
  • Die Beispiele 60–153 wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 52 bis 59 beschrieben hergestellt, und sie sind in Tabelle 4 angegeben.
  • Tabelle 4 Beispiel 60 bis 153:
    Figure 01770001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01780001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01790001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01800001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01810001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01820001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01830001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01840001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01850001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01860001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01870001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01880001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01890001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01900001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01910001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01920001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01930001
  • Tabelle 4 (Forts.)
    Figure 01940001
  • Beispiel 154. (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester.
    Figure 01940002
  • BOP-Reagenz (674 mg) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (743 mg) und wässr. NH4OH (0,5 ml) in THF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Std. gerührt und ges. LiCl (15 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert, und der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; Hexan → 90% AcoEt/Hexan) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (533 mg) erhalten wurde. MS (m/z): 535 (MH+).
  • Beispiel 155. (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin
    Figure 01950001
  • Eine Lösung von LiOH (119 mg) in H2O (5 ml) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (533 mg) in THF (5 ml)/MeOH (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, so dass (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (466, Schmp. 102–104°C, MS (m/z): 519 ([M – H]–) erhalten wurde.
  • Die Beispiele 155–166 wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 154 und 155 beschrieben hergestellt und sind in der Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5 Beispiele 156 bis 166:
    Figure 01960001
  • Tabelle 5 (Forts.)
    Figure 01970001
  • Tabelle 5 (Forts.)
    Figure 01980001
  • Beispiel 167. (1R-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin-methylester
    Figure 01990001
  • Beispiel 167 wurde aus O-Benzyl-L-tyrosin-methylester-hydrochlorid und (1R,3S)-3-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52 beschrieben hergestellt. Physikalisch-chemische Eigenschaft: Gummi, MS (m/z): 524 (MH+).
  • Beispiel 168. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenyhnethyl)-L-tyrosin-methylester (C27H33NO6).
    Figure 01990002
  • Beispiel 168 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt. Physikalischchemische Eigenschaft: Gummi; MS (m/z): 468 (MH+); Schmp. 191–192°C (d).
  • Beispiel 169. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (C26H31NO6).
    Figure 02000001
  • Beispiel 169 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 beschrieben hergestellt, MS (m/z): 454 (MH+).
  • Beispiel 170. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[N-acetyl-N-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02000002
  • (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl] carbonyl]-4-[N-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester (0,29 g), das von 4-[[N-(2,6-Dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52 beschrieben abgeleitet wurde, wurde in Pyridin (3 ml) gelöst, und Ac2O (2,5 ml) wurde dazu gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, im Vakuum eingedampft und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässr. HCl, Salzlösung, gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[N-acetyl-N-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino-L-phenylalanin-methylester (0,24 g) erhalten wurde.
  • Der erhaltene Diester wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 53 und 54 beschrieben behandelt, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[N-acetyl-N-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester als farbloser Feststoff erhalten wurde, Schmp. 241–244°C, MS (m/z): 561 ([M – H]–).
  • Beispiel 171. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)methyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (C27H33Cl2NO5).
    Figure 02010001
  • NaCNBH3 (104 mg) wurde zu einem Gemisch aus O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester (490 mg), (1R,cis)-3-Formyl-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure, (1R,SS)-4-Hydroxy-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo-[3,2,1]-octan-2-on (153 mg), AcOH (0,5 ml) und MeOH (25 ml) unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde 10% HCl (20 ml) dazu gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Std. gerührt und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 10% AcOEt/Hexan) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)methyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (75 mg) erhalten wurde, MS (m/z): 522 (MH+).
  • Beispiel 172. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)methyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C26H31Cl2NO5).
    Figure 02020001
  • Eine Lösung von LiOH (33 mg) in H2O (2 ml) wurde zu einem Gemisch aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)methyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester (C27H33Cl2NO5) (71 mg) in THF (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl neutralisiert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)methyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (40 mg), Schmp. 135– 138°C, MS (m/z): 508 (MH+), erhalten wurde.
  • Beispiel 173. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-N-methyl-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (C27H33NO6).
    Figure 02020002
  • (1S-cis)-N-[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (C26H31NO6) (52 mg) wurde zu einer Suspension von NaH (20,5 mg, 60% in Öl) in DMF (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von MeI (43 ml) wurde das Gemisch 14 Std. gerührt und mit H2O gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mittels wässr. LiOH in THF auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 beschrieben einer Verseifung unterworfen. Die Verseifung erfolgte 2 Std., und das Gemisch wurde mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 10% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-N-methyl-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (40 mg), MS (m/z): 466 ([M – H]–) erhalten wurde.
  • Beispiel 174. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-N-methyl-L-tyrosin (C27H31Cl2NO6).
    Figure 02030001
  • Beispiel 174 wurde aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-N-methyl-L-tyrosin und (1S,3R)-3-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52, 53 und 54 beschrieben hergestellt, Schmp. 108–110°C, MS (m/z): 536 (MH+).
  • Beispiel 175. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinamid (C26H30Cl2N2O5).
    Figure 02040001
  • NaCN (10 mg) wurde zu einer Lösung von (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinmethylester (306 mg) in MeOH (10 ml) in einem dickwandigen Röhrchen gegeben. 15–20 ml NH3 wurde in das Gemisch bei –78°C kondensiert. Das Röhrchen wurde wurde verschlossen und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 48 Std. Rühren wurde das Gemisch auf –78°C abgekühlt, und das verschlossene Röhrchen wurde geöffnet. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, und überschüssiges NH3 wurde durch Hindurchperlen von N2 entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; AcOEt → 10% MeOH/AcOEt) gereinigt, so dass (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosinamid (258 mg), Schmp. 120–122°C, MS (m/z): 519 ([M – H]–), erhalten wurde.
  • Beispiel 176. [1S-[1α(R*),3α]]-4-(2,6-Dichlorbenzoyl)-α-[[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]amino]-γ-oxo-1-piperazinbutansäuremethylester
    Figure 02050001
  • Die Synthese von Beispiel 176 wird durch Schema 17 gelehrt.
  • Beispiel 177. [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-piperazinbutansäure
    Figure 02050002
  • Die Synthese von Beispiel 177 wird durch Schema 17 gelehrt.
  • Beispiel 178. [1S-[1α(R*),3α]]-4-(2,6-Dichlorbenzoyl)-β-[[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]amino]-γ-oxo-1-piperazinbutansäuremethylester
    Figure 02060001
  • Die Synthese von Beispiel 178 wird durch Schema 18 gelehrt.
  • Beispiel 179. [1S-[1α(3α(R*)]]-N-[[3-[[(5-Amino-1-carboxypentyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-L-phenylalanin.
    Figure 02060002
    • (1) Zu einer Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (9,25 g) in DMF (80–100 ml) wurde Merrifieldharz (10,0 g, 10,0 meq/g, Novabiochem) und wasserfreies Kaliumfluorid (1,57 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei 80°C gerührt, und das resultierende harzgebundene Aminosäurederivat wurde durch Filtration gesammelt, sorgfältig mit DMF, 50% wässrigem DMF, CH3OH, CH2Cl2, CH3OH gewaschen, und dann im Vakuum getrocknet, so dass das harzgebundene N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (0,53 meq/g) erhalten wurde. Die Substitution des Aminosäurederivates auf dem Harz wurde mit dem Pikrinsäureverfahren geschätzt.
    • (2) Zu dem erhaltenen Harz (1,0 g, 0,53 meq/g) wurde 50% TFA/CH2Cl2 (10–15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, und mit CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zu dem harzgebundenen 4-(2,6-Dichlorbenzamido)-L-phenylalanin wurde ein Gemisch von (1S,3R)-3-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure (408 mg), 0,5 M HBTU-HOBT (3,3 ml) in DMF, DIEA (0,694 ml), DMF (10–15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur mit dem Vortex-Gerät aufgewirbelt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, mit DMF, CH2Cl2, CH3OH, CH2Cl2 gewaschen, so dass ein harzgebundenes (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (0,990 g) erhalten wurde. Zu dem Gemisch
    • (3) Zu dem Harz (0,390 g, 0,21 meq/g) wurde 50% TFA/CH2Cl2 (4–5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. gerührt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt und mit CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zu dem harzgebundenen (1S-cis)-N-[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin wurde ein Gemisch aus N6-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-lysin-tert.-butylester (0,210 g), 0,5 M HBTU-HOBT (1,5 ml) in DMF, DIEA (0,270 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. mit dem Vortex-Gerät aufgewirbelt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, mit DMF, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zu dem erhaltenen Harz wurde 50% TFA/CH2Cl2 (4–5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zu dem Harz wurde THF (3 ml), CH3OH (0,9 ml) und 2 N LiOH (0,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und in ein Teströhrchen (13 × 100 mm) filtriert. Das Harz wurde mit THF/5% CH3OH gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit H2O (1 ml) verdünnt und mit 1 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert, und das Pellet wurde mit H2O gewaschen. Der Rückstand wurde lyophilisiert, so dass ein farbloser Feststoff (100 mg) erhalten wurde.
    • (4) Der Feststoff (80 mg) wurde durch ein Water Delta Prep-3000-System (Waters, Milford, Massachussetts) gereinigt, das mit einer Umkehrphasen Silica-C18-Säule (4,7 cm × 30,0 cm) ausgerüstet war, wobei ein linearer ansteigender Acetonitril-Gradient in einer wässrigen Lösung von Triethylammoniumphosphat (TEAP) (hergestellt durch Verdünnen von Phosphorsäure (25 ml) und Triethylamin (50 ml) auf 6000 ml deionisiertes Wasser, pH-Wert –5,5) verwendet wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden mit 0,1% Essigsäure unter Verwendung des oben genannten Systems entsalzt. Die gesammelten Fraktionen wurden lyophilisiert, so dass [1S-[1α3α(R*)]-N-[[3-[[(5-Amino-1-carboxypentyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethyl-cyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (Beispiel 179) als farbloser Feststoff (10 mg) erhalten wurde, ESMS: 661 (M – H])–.
  • Beispiel 180. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino-L-phenylalanin (C28H32Cl2N4O6).
    Figure 02080001
  • Die Synthese von Beispiel 180 wird durch Schema 8, 8-G, gelehrt: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-phenyl, Stereochemie = (1S-cis) – L. Die Synthese von (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C28H32Cl2N4O6) erfolgt folgendermaßen.
  • Zu 8-F-1 (8-F: R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L) (1,05 g, 1,7 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), wurde eine Lösung von LiOH·2H2O (0,32 g, 7,65 mmol) in Wasser (10 ml) tropfenweise über 15 min gegeben. Das Gemisch rührte 18 Std. bei Raumtemperatur, und dann wurde der pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von 1 N wässr. HCl auf ca. 7 eingestellt. Der Großteil von Methanol wurde im Vakuum entfernt, und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit 1 N wässr. HCl auf ca. 2 eingestellt. Der resultierende flockige weiße Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. Der Feststoff wurde zerkleinert und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, so dass 0,97 g (97%) von Beispiel 180 (8-G: R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-phenyl als weißer pulveriger Feststoff erhalten wurde.
    Schmp.: 203–205°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (brs, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,45–7,57 (3H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,11 (brs, 1H), 6,92 (brs, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,59 (s, 3H), IR (Suspension): 3511, 3325, 3128, 3082, 2868, 1722, 1697, 1664, 1614, 1555, 1537, 1417, 1337, 1246, 799; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 591 (M + H, Base), 517 (32), 335 (26), 239 (32), 173 (39), 109 (63), 57 (80); HRMS (FAB) berechn. für C28H32Cl2N4O6 + H+ 591,1777, gefunden 591,1747.
  • Beispiel 181. (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C28H31Cl2N3O7).
    Figure 02090001
  • Die Synthese von Beispiel Beispiel 181 wurde durch Schema 7, 7-G gelehrt: wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]phenyl und Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C28H31Cl2N3O7) wurde folgendermaßen synthetisiert:
    (1 S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester (0,7 g, 1,15 mmol) wurde in Methanol (12 ml) gelöst. Dazu wurde ein Gemisch aus LiOH·H2O (0,243 g, 5,8 mmol), wässrigem H2O2 (30%, 2 ml) und H2O (2 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt, und eingedampft (Raumtemperatur, im Vakuum/N2-Strom) bis sich das Methanol verflüchtigt hatte. Die wässrige Lösung wurde dann in einen Scheidetrichter überführt und mit Diethylether (2 × 20 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde dann eingedampft, so dass sämtlicher restlicher Diethylether entfernt wurde, und in einem Eiswasserbad gekühlt. Die gerührte Lösung wurde dann mit wässriger HCl (1 N) auf einen pH-Wert von 3–4 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Saugfiltration (mit Wasserwäschen) isoliert, so dass die Zielverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,4 g, 58% Ausbeute). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 12,45 (br.s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57–7,44 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,48–4,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,60 (s, 3H); IR (Suspension) 3124, 3088, 3078, 1738, 1666, 1628, 1612, 1588, 1563, 1552, 1521, 1429, 1334, 1197, 1170 cm–1. MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 592(M + H, 99), 595 (20), 594 (69), 593 (41), 592 (99), 519 (25), 517 (38), 240 (55), 175 (23), 173 (33), 109 (64); HRMS (FAB) m/z berechn. für C28H31Cl2N3O7 + H+. 592,1617, gefunden 592,1606; Anal. berechn. für C28H31Cl2N3O7: C, 56,76; H, 5,27; N, 7,09; Gefunden: C, 54,92; H, 5,41; N, 6,91; KF Wasser: 3,05% H2O.
  • Beispiel 182. [1S-[Iα(3α(E]]-N-[[3-(2-Carboxyethenyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Dinatriumsalz (C28H28Cl2N2Na2O6).
    Figure 02100001
  • Die Synthese von Beispiel 182 wird durch Schema 11, 11-G gelehrt: wobei R4 = H, R5 CO2H R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-phenyl und Stereochemie = [1S-[1α,3α(E)]]-L. Folglich wurde das [1S-[1α,3α(E)]]-N-[[3-(2-Carboxyethenyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Dinatriumsalz (C28H28Cl2N2Na2O6) von 11-G folgendermaßen synthetisiert: Zu einer Lösung von 11-F (R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino)-phenyl, Stereochemie = [1S-[1α,3α(E)]]-L) (0,45 g, 0,78 mmol) in Methanol (5 ml) in einem Kolben, der in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde eine Lösung von LiOH·H2O, 3 mmol) in H2O (5 ml) gegeben. Nach 2 Tagen wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt, im Vakuum eingedampft, bis das Methanol sich verflüchtigt hatte, und dann auf –10°C gekühlt, und mit 1 N HCl auf pH-Wert 2 eingestellt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Saugfiltration isoliert, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 ml) gerührt wurde und dann in eine C18-Umkehrphasen-HPLC-Säule überführt und mit einem Gradient von 0,01% wässr. NaHCO3 bis 10% Acetonitril/0,01% wässr. NaHCO3 eluiert. Das Eindampfen im Vakuum ergab Beispiel 182 als weißen Feststoff (0,25 g, 51% Ausbeute.).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,51–7,42 (m, 5H), 7,06 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,51 (s, 3H); IR (Suspension) 3393, 3257, 3124, 3035, 1654, 1604, 1562, 1544, 1515, 1431, 1398, 1325, 799, 778, 722 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 605(M + H, 44), 629 (9), 627 (14), 608 (8), 607 (30), 606 (14), 605 (44), 585 (14), 583 (21), 73 (45), 23 (99); KF Wasser: 7,09% H2O.
  • Beispiel 183. (1S-cis)-N-[[3-[(Carboxymethoxy)methyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C28H31Cl2N3O7).
    Figure 02110001
  • Die Synthese von Beispiel 183 wird durch Schema 9 und durch das beschreibende Begleitschema 9 gelehrt.
  • Beispiel 184. (1S-cis)-N-[(3-Cyano-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H27Cl2N3O4).
    Figure 02120001
  • Die Synthese von Beispiel 184 wird durch das Schema 12 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 184 gelehrt.
  • Beispiel 185. (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C28H32Cl2N2O7).
    Figure 02120002
  • Die Synthese von Beispiel 185 wird durch das Schema 7, 7-G, gelehrt, wobei R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-phenyl und Stereochemie = (1S-cis) – L. Folglich wurde (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C28H32Cl2N2O7) aus 7-G-2 (7-G: R7-1 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L wie bei Beispiel 181 hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,8–6,9 (m, 9H), 5,18 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,8–3,6 (m, 2H), 3,02–2,82 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,61 (s, 3H); IR (Suspension) 3409, 1733, 1645, 1612, 1585, 1564, 1511, 1439, 1297, 1239, 1197, 1179, 1018, 786, 770 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 579 (M + H, 99), 582 (22), 581 (67), 580 (44), 579 (99), 578 (21), 240 (34), 161 (21), 159 (34), 109 (46), 91 (37); HRMS (FAB) berechn. für C28H32Cl2N2O7 + H+ 579,1664, gefunden 579,1667.
  • Beispiel 186. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C26H29Cl2NO6).
    Figure 02130001
  • Verbindung III-a (wobei R4 = H, R5a = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, n = 1, Stereochemie S) und (1R)-Kamphersäureanhydrid wurden zusammen in Diisopropylethylamin erhitzt. Das rohe Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, so dass rohes I-b (wobei R1 = H, R3 = CH3, R4 = H, R5a = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, n = 1, Stereochemie = (1R-cis)-L) erhalten wurde. I-b wurde mit LiOH hydrolysiert, so dass Beispiel 186 (I-a; wobei R1 = H, R3 = CH3, R4 = H, R5 = CO2H, und R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, n = 1, Stereochemie (1R-cis)-L: 13C-NMR δ 175,9, 175,4, 173,0, 158,6, 137,3, 133,0, 132,0, 131,3, 130,9, 129,7, 115,5, 65,9, 56,5, 54,2, 53,0, 47,0, 36,8, 33,1, 23,2, 22,8, 22,0, 21,0.
  • Beispiel 187. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C28H33Cl2N3O6).
    Figure 02140001
  • Die Synthese von Beispiel 187 wird durch Schema 8, 8-G, gelehrt: wobei R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R6 = 4-[(2,6-2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C28H33Cl2N3O6) aus 8-F-2 (R8-1 = H, R8-2 = H, R4 = H, R5 = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L) wie durch Schema 8 gelehrt hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (m, 2H), 7,55–7,40 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 6,94 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,75–3,48 (m, 2H), 3,1–2,8 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,58 (s, 3H); MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 578 (M + H, 99), 581 (30), 580 (72), 579 (57), 578 (99), 577 (19), 504 (17), 322 (18), 239 (35), 161 (29), 159 (34); HRMS (FAB) berechn. für C28H33Cl2N3O6 + H+ 578,1824, gefunden 578,1836.
  • Beispiel 188. [1S-[1α,3α(R*)]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C29H34Cl2N2O7).
    Figure 02150001
  • Die Synthese für Beispiel 188 wird durch Schema 7, 7-G, gelehrt: wobei R7-1 = CH3, R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-phenyl und Stereochemie = [1S-[1α,3α(R*)]-L. Folglich wurde [1S-[1α,3α(R*)]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C29H34Cl2N2O7) aus 7-G-3 hergestellt, wie durch Schema 7 gelehrt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (m, 1H), 7,54–7,43 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,02–2,80 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,35–1,23 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); IR (Suspension) 3427, 3031, 1731, 1731, 1645, 1612, 1585, 1565, 1512, 1439, 1297, 1239, 1230, 1197, 1179, 1017 cm–1; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 593 (M + H, 99), 596 (22), 595 (69), 594 (43), 593 (99), 592 (17), 504 (22), 254 (63), 161 (44), 159 (40), 109 (72).
  • Beispiel 189 (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C26H29Cl2NO6).
    Figure 02160001
  • Der Ester III-a (R4 = H, R5a = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, n = 1, Stereochemie = R) (391 mg, 1 mmol), THF (3 ml), und Diisopropylethylamin (880 μl, 5 mmol) wurden vereinigt. (1S)-Kampfersäureanhydrid (33-A) (182 mg, (33-A) (182 mg, 1 mmol) wurde zugegeben, und der Reaktionsansatz wurde 18 Std. bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde mit 1 N HCl (1 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, so das 590 mg des rohen Methylesters I-a als Gemisch der Regioisomere und Diastereomere erhalten wurden. Nur charakteristische und leicht erkennbare Protonen sind für das Hauptprodukt (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin-methylester (I-a) aufgeführt: 1H-NMR (CDCl3) δ 0,75 (s, H), 1,00 (s, H), 1,19 (s, H), 3,75 (s, H), 4,84–5,00 (m, H), 5,23 (s, H).
  • Der rohe Methylester I-a (560 mg, 1 mmol) wurde mit LiOH·H2O (420 mg, 10 mmol) vereinigt, das in 6 ml H2O gelöst war. Nach 4,5 Std. Rühren auf dem Rotationsverdampfer wurden 1 N HCl (12 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 480 mg der rohen Disäure Beispiel 189 erhalten wurde. Das Material wurde durch eine C18-Umkehrphasen-Chromatographie (auf der Delta-Präp mit einer Delta-PAK-C18-Säule mit 15 μM Teilchengröße, die mit CH3CN/H2O/TFA (40 : 60 : 0,1) eluiert wurde) gereinigt. Das Material wurde mit CH3CN/H2O (38 : 62) eluiert, so dass 190 mg (insgesamt 36% aus Anhydrid) von Beispiel 189: [α]D – 4,5° (c = 0,6, EtOH), [α]D–2,8° (c = 0,8, EtOH); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,21 (s), 0,59 (s), 0,86 (s), 1,05–1,18 (m), 1,28–1,45 (m), 1,64–1,82 (m), 2,05–2,20 (m), 2,41 (m), 2,57 (m), 2,87 (m), 4,22–4,32 (m), 4,95 (s), 6,73 (m), 6,97 (m), 7,20–7,30 (m), 7,34 (m), 7,61 (m); 13C NMR (DMSO-d6) δ 176,9 (s), 173,4 (s), 172,0 (s), 157,1 (s), 136,0 (s), 131,8 (s), 131,5 (d), 130,3 (s), 130,1 (d), 128,7 (d), 114,3 (d), 64,9 (t), 55,4 (s), 53,5 (d), 52,2 (d), 45,5 (s), 35,9 (t), 32,3 (t), 22,4 (t), 22,0 (q), 21,5 (q), 20,8 (q); IR (Mineralöl-Suspension) 3296, 2925, 1712, 1698, 1651, 1512, 1438, 1242 cm–1; MS für C26H29Cl2NO6, m/z (relative Intensität) 523 (M+, 1), 521 (M+, 1), 503 (1), 477 (1), 324 (29), 322 (45), 267 (19), 265 (28), 161 (64), 159 (100). Anal. Berechn. für C26H29Cl2NO6: C, 59,78; H, 5,60; Cl, 13,57, N, 2,68.
  • Gefunden: C, 59,41; H, 5,55; Cl, 13,43, N, 2,52. Korrigiert auf 1,14% H2O, gefunden durch Karl-Fisher Analyse.
  • Beispiel 190. [1S-[1α(R*),3α]]-N-[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-α-methoxymethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)-methoxy]benzol-ethanamin.
    Figure 02170001
  • Die Synthese von Beispiel 190 wird durch Schema 25 gelehrt.
  • Beispiel 191 (1S-cis]-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-(hydroxyphenylmethyl)-L-phenylalanin (C26H31NO6).
    Figure 02170002
  • Die Synthese von Beispiel 191 wird durch Schema 2, I-c gelehrt: wobei R2a = -CO2H, R1 = Me, R3 = R4 = H, R5 = -CO2H, R6 = 4-(Hydroxyphenylmethyl)-phenyl, X = -C(O)- und Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde (1S-cis]-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-(hydroxyphenyhmethyl)-L-phenylalanin (C26H31NO6) folgendermaßen synthetisiert:
  • Zu einer Lösung von Beispiel 40 (0,59 g, 1,3 mmol) in absolutem EtOH und N2 bei 0°C wurde NaBH4 (100 mg, 2,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit H2O verdünnt und mit 1 N HCl gequencht. Die Lösung wurde mit gesätt. NH4Cl behandelt und mit 1 N HCl auf etwa pH-Wert 3 eingestellt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, so dass ein farbloses Öl (0,60 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch C18-Umkehrphasen-Chromatographie (isokratisch 35 : 65 CH3CN/H2O) gereinigt. Das Produkt (0,29 g) wurde mit MeOH/H2O verdünnt, eingefroren und lyophilisiert, so dass Beispiel 191 als weißes Pulver erhalten wurde: DC Rf = 0,18 (650 : 350 : 1 CHCl3/Aceton/HCO2H); HPLC tR = 7,3 min (isokratisch 650 : 350 : 1 CH3CN/H2O/TFA); [α]D 25 +26° (c 0,48, MeOH); IR (Suspension) 3327, 1709, 1653, 1514, 1242, 1207, 1118, 1017, 950, 700 cm–1; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,37–7,14 (9 H), 5,73 (1H), 4,90 (2H), 4,66 (1H), 3,20 (1H), 2,96 (1H), 2,70–2,62 (1H), 2,48 (1H), 1,92 (1H), 1,59 (1H), 1,40 (1H), 1,19 (3H), 1,18 (3H), 0,74 (3H); 13C-NMR (CD3OD) δ 178,28, 173,84, 144,56, 142,97, 136,31, 128,84, 127,86, 126,79, 126,33, 126,31, 75,37, 56,00, 53,16, 46,19, 39,04, 36,69, 32,33, 22,43, 21,72, 21,04, 20,43; MS (FAB, HR) m/z 454,2234 (berechn. [M + H]+ 454,2229); MS (FAB) m/z 493, 454, 476, 436, 237, 226, 208, 109; Anal. C 65,54, H 6,74, N 3,12 (berechn. C 68,86, H 6,89, N 3,09).
  • Beispiel 192. (1S-cis)-N-[[3-(Hydroxymethyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C26H31Cl2NO5)
    Figure 02180001
  • Die Synthese von Beispiel 192 wird durch Schema 10 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 192 gelehrt.
  • Beispiel 193. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(2,6-dichlorphenyl)methyl]-D-tyrosin (C26H29Cl2NO6).
    Figure 02190001
  • MeOH (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt, und es wurde Acetylchlorid (2,14 ml, 30 mmol) langsam zugegeben. Nach 20 min wurde das t-BOC-D-Tyrosin-Derivat III-a (wobei R4 = H, R5a = CO2CH3, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, n = 1, Stereochemie = R), (2,64 g, 6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der weiße Feststoff wurde mit Et2O verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde zurück in den Kolben gegeben und mit THF (15 ml), Diisopropylethylamin (4,4 ml, 25 mmol) und (1R)-Kampfersäureanhydrid (1,0 g, 5 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde mit 1 N HCl (40 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 3,30 g des rohen Methylesters I-a als Gemisch der Regioisomere und Diastereomere erhalten wurde.
  • Der rohe Methylester I-a (2,79 g, 5 mmol) wurde mit LiOH·H2O (2,1 g, 50 mmol) vereinigt, das in 30 ml H2O gelöst war. Nach 4,0 Std. Rühren auf dem Rotationsverdampfer wurde 1 N HCl (60 ml) zu dem Reaktionsansatz gegeben, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, so dass 3,05 g der rohen Disäure erhalten wurde. Das Material wurde auf 150 g Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit CHCl2/EtOAc/HCO2H (50 : 50 : 0,1) eluiert wurde, so dass reines (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(2,6-dichlorphenyl)methyl]-D-tyrosin (Beispiel 193) erhalten wurde. Dieses Material wurde in 20 ml CH3CN/H2O (1 : 1) gelöst. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, bis die Flüssigkeit milchig aussah. Die Lösung wurde eingefroren, und lyophilisiert, so dass Beispiel 193 erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,55 (H), 1,13 (H), 1,25 (H), 1,30–1,45 (1H), 1,68–1,86 (1H), 1,95–2,122 (1H), 2,25–2,41 (1H), 2,73, 2,95–3,20, 4,49–4,62, 5,23, 7,01, 7,25, 7,30–7,40, 7,45– 7,70; 13C-NMR (DMSO-d6) δ 175,3 (s), 174,5 (s), 173,5 (s), 157,3 (s), 136,3 (s), 132,0 (d), 131,7 (s), 130,9 (s), 130,5 (d), 129,0 (d), 114,4 (d), 65,1 (t), 55,3 (s), 53,6 (d), 52,2 (d), 46,3 (s), 35,6 (t), 32,1 (t), 23,2 (q), 22,2 (t), 21,4 (q), 20,6 (q); IR (Mineralöl-Suspension) 3436, 2922, 1722, 1707, 1634, 1612, 1512, 1438, 1242 cm–1; MS für C26H29Cl2NO6 m/z (relative Intensität) 523 (M+, 0,4), 521 (M+, 0,5), 505 (2), 503 (2), 324 (33), 322 (50), 267 (21), 265 (32), 161 (69), 159 (100). Anal. berechn. für C26H29Cl2NO6: C, 59,78; H, 5,60; Cl, 13,57, N 2,68. Gefunden: C 59,52; H, 5,29; Cl, 13,60, N, 2,52. Korrigiert auf 0,9% H2O, gefunden durch Karl-Fischer-Analyse.
  • Beispiel 194 [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-6-chlor-5-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-2-pyridinpropansäure
    Figure 02200001
  • Die Synthese von Beispiel 194 wird durch Schema 34 gelehrt.
  • Beispiel 195 [1S-[1α(R*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-piperazinbutansäure
    Figure 02210001
  • Die Synthese von Beispiel 195 wird durch Schema 18 gelehrt.
  • Beispiel 196. (1(S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-(phenylmethyl)-L-tryptophan (C28H32N2O5)
    Figure 02210002
  • Beispiel 196 wurde wie in Schema 24 beschrieben synthetisiert.
  • Beispiel 197. [1R-cis]-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-(hydroxyphenylmethyl)-L-phenylalanin (C26H31NO6)
    Figure 02220001
  • Die Synthese von Beispiel 197 wird durch Schema 2, I-c gelehrt, wobei R2a = -CO2H, R1 = R4 = H, R3 = Me, R5 = -CO2H, R6 = 4-(Hydroxyphenylmethyl)-phenyl, X = -C(O)- und Stereochemie = (1R-cis)-L. Folglich wurde [1R-cis]-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]-4-(hydroxyphenylmethyl)-L-phenylalanin (C26H31NO6) aus 32-B und (1R)-Kampfersäureanhydrid durch die in Schema 2 und durch die Synthese der Beispiele 40, 186 und 191 veranschaulichten Verfahren hergestellt: DC-Silicagel Rf = 0,31 (900 : 100 : 1 CHCl3/MeOH/HCO2H); HPLC tR = 5,6 min (isokratisch 650 : 350 : 1 CH3CN/H2O/TFA); [α]D 25 +24° (c 0,38, MeOH); UV (MeOH) λmax (ε) 223 (14200), 254 (425 sh), 258 (493), 263 (481), 268 (364 sh), 272 (257 sh); IR (Suspension) 3379, 1712, 1642, 1514, 1417, 1377, 1342, 1274, 1179, 1133, 1017, 700 cm–1; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,35–7,15 (m, 9H), 5,73 (1H), 4,91 (3H), 4,72 (1H), 3,26 (1H), 2,99 (1H), 2,72 (1H), 2,44–2,30 (1H), 2,15–2,00 (1H), 1,82–1,67 (1H), 1,40–1,27 (1H), 1,05 (3H), 1,03 (3H), 0,54 (3H), 0,53 (3H); 13C-NMR (CD3OD) δ 176,29, 176,24, 173,56, 144,56, 143,17, 136,26, 136,23, 128,82, 127,88, 126,85, 126,39, 126,31, 75,33, 55,77, 53,34, 52,47, 46,20, 36,09, 32,03, 22,11, 21,98, 20,17, 20,07; MS (HR FAB) m/z 454,2230 (Berechn. [M + H]+ 454,2229); MS (FAB) m/z 454, 436, 237, 226, 208, 109; H2O (Karl Fischer) 1,44%; Anal. C 67,68, H 6,98, N 3,06 (berechn., eingestellt für H2O: C 68,86, H 6,89, N, 3,09).
  • Beispiel 198. (1S-cis)-N-[[(3-methoxymethyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C27H33Cl2NO5).
    Figure 02230001
  • Die Synthese von Beispiel 198 wird durch Schema 10 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 198 gelehrt.
  • Beispiel 199. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-D-tyrosin (C26H29Cl2NO6).
    Figure 02230002
  • Auf die gleiche Weise wie die Synthese von 189 wurde 199 synthetisiert und gereinigt (0,5 g, 49% Gesamtausbeute): [α] D = –31°.
  • Beispiel 200. [1R-[1α,3α(S*)]]-N-[[3-[[[1-Carboxy-2-[4-[(2,6-dichlorphenyl)-methoxy]-phenyl]ethyl]amino]carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-prolin-1,1-dimethylethylester, Mononatriumsalz (C35H43Cl2N2NaO7).
    Figure 02240001
  • Die Synthese von Beispiel 200 wird durch Schema 21 gelehrt.
  • Beispiel 201. [1S-[1α(R*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]benzolbutansäure (C27H35Cl2NO6).
    Figure 02240002
  • Die Synthese von Beispiel 201 wird durch Schema 2, I-c gelehrt, wobei R2a = -CO2H, R1 = Me, R3 = R4 = H, R5 = -CH2CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]-phenyl, n = 1, Stereochemie = [1S-[1α(R*),3α]]. Folglich wurde [1S-[1α(R*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]benzolbutansäure (C27H35Cl2NO6) aus 30-B und 15-D wie durch Schema 2 gelehrt hergestellt: DC: Rf = 0,22 (50 : 50 : 0,2 Hexane/EtOAc/HCO2H); [α]D = +3 (MeOH); IR 3320, 3057, 3026, 2953, 2924, 2868, 2855, 1703, 1641, 1612, 1585, 1565, 1511, 1465, 1439, 1403, 1378, 1297, 1283, 1241, 1197, 1179, 1158, 1017, 768 cm–1; 1H-NMR δ 0,71 (3H), 1,22 (3H), 1,23 (3H), 1,41–1,53 (1H), 1,67– 1,86 (1H), 2,26–2,60 (4H), 2,71–2,87 (2H), 2,96–3,08 (1H), 4,46–4,62 (1H), 5,26 (2H), 5,43 (1H), 6,98 (2H), 7,13 (2H), 7,23–7,28 (1H), 7,37 (2H); 13C-NMR δ 20,22, 21,66, 22,29, 22,91, 31,91, 37,19, 39,64, 46,44, 48,57, 54,26, 56,48, 65,14, 115,09, 128,37, 129,62, 130,23, 130,33, 131,98, 136,90, 157,72, 171,75, 178,54, 182,19; MS (FAB) m/z 536, 495, 464, 449, 431, 418, 386, 353, 336, 287, 236; H2O (Karl Fischer) 0,70%; Anal. C 60,08, H 5,86, Cl 13,05, N 2,70 (berechn. korrigiert auf H2O: C 60,03, H 5,86, Cl 13,13, N 2,95).
  • Beispiel 202. (1S-cis)-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-histidin (C27H35Cl2N3O5).
    Figure 02250001
  • Zu (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester (0,5 g, 0,88 mmol) in H2O (10 ml) wurde LiOH H2O (10 Äquiv., 8,8 mmol, 0,37 g) in kaltem H2O (10 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht gerührt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde mit 1 N HCl auf 5 gesenkt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit H2O gewaschen und unter Hochvakuumbedingungen getrocknet, so dass 0,46 g (95%) (1S-cis)-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-histidin Beispiel 202 erhalten wurde (I-c; wobei R2a = (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl, R1 = CH3, R3 = H, R4 = H, R5 = CO2H und R6 = 1-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-imidazolyl, n = 1, Stereochemie = (1S-cis)-L): Schmp. 234–235°C.
  • Beispiel 203. (1S-cis)-N-[[(3-Methoxymethoxymethyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (C27H33Cl2NO5).
    Figure 02260001
  • Die Synthese von Beispiel 203 wird durch Schema 10 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 203 gelehrt.
  • Beispiel 204. [1R-[1α(S*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-benzolbutansäure (C27H31Cl2NO6).
    Figure 02260002
  • Die Synthese von Beispiel 204 wird durch Schema 2, I-c, gelehrt: wobei R2a = -CO2H, R1 = R4 = H, R3 = Me, R5 = -CH2CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl-, n = 1, Stereochemie = [1R-[1α(S*),3α]].
  • Folglich wurde [1R-[1α(S*),3α]]-β-[[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-benzolbutansäure (C27H31Cl2NO6) aus 30-B und (1S)-Kampfersäureanhydrid (33-A) durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren erhalten: Schmp. 106– 108°C; DC RF = 0,24 (250 : 250 : 1 Hexane/EtOAc/HCO2H); [α]D = +13 (MeOH); IR 3144, 3057, 3030, 2954, 2924, 2870, 2855, 1706, 1627, 1612, 1585, 1565, 1511, 1466, 1439, 1377, 1299, 1241, 1197, 1178, 1017, 1000, 778, 768 cm–1; 1H-NMR δ 0,70 (3H), 1,16 (3H), 1,16 (3H), 1,30 (3H), 1,43–1,61 (1H), 1,77–1,97 (1H), 2,09–2,32 (2H), 2,36–2,49 (1H), 2,57–2,68 (1H), 2,69–2,83 (2H), 2,90–3,02 (1H), 4,44–4,59 (1H), 5,25 (2H), 5,73 (1H), 6,97 (2H), 7,11 (2H), 7,22–7,26 (3H), 7,37 (2H); 13C-NMR δ 20,88, 21,16, 22,04, 23,15, 32,76, 39,59, 47,39, 48,16, 52,44, 55,73, 65,17, 86,13, 115,02, 128,37, 129,56, 130,34, 132,00, 136,89, 157,72, 174,53, 178,42, 181,12; MS (FAB) m/z 536, 518, 490, 378, 354, 336, 294, 159, 137, 109, 88, 69, 55; H2O (Karl Fischer) 0,52%; Anal. C 60,07, H 5,84, Cl 13,03, N 2,71 (berechn. korrigiert auf H2O: C 60,14, H 5,85, Cl 13,15, N 2,60).
  • Beispiel 205. (1S-cis)-O-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N-[[3-(methoxycarbonyl)-2,2,3-trimethyl-cyclopentyl]carbonyl]-L-tyrosin (C27H31Cl2NO6)
    Figure 02270001
  • Beispiel 205 wird durch Schema 20, 20-D gelehrt: wobei R4 = H, R5 = CO2H, R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl und Stereochemie = [1S-cis]-L.
  • Zu einer Lösung des Diesters 20-D (R4 = H, R5 = CO2CH3; R6 = 4-[(2,6-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl, Stereochemie = (1S-cis)-L (0,32 g, 0,58 mmol) in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (0,31 g, 7,4 mmol) in H2O (5 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und im Vakuum eingedampft, bis das Methanol sich verflüchtigt hatte. Die wässrige Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1 N HCl auf pH-Wert 4 eingestellt, so dass ein weißer Niederschlag erhalten wurde, der auf Silicagel (10% Methanol/Chloroform) chromatographisch aufgetrennt wurde, so dass ein weißer Feststoff (0,25 g, 80% Ausbeute) erhalten wurde.
    1H-NMR (D6DMSO) 7,85 (m, 1H), 7,58–7,44 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,03–2,81 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); IR (Suspension) 1727, 1639, 1612, 1585, 1565, 1511, 1439, 1298, 1241, 1197, 1179, 1160, 1119, 779, 768; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 536 (m + H, 99), 538 (66), 537 (39), 536 (99), 322 (22), 197 (27), 169 (21), 159 (29), 137 (31), 109 (66), 107 (22).
  • Beispiel 206. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[[(phenylmethoxy)-amino]-carbonyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester (C34H37Cl2N3O6).
    Figure 02280001
  • Die Synthese von Beispiel 206 wird durch Schema 23 unter der Überschrift Herstellung 23-C gelehrt.
  • Beispiel 207. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Cyanoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02280002
  • Die Synthese von Beispiel 207 wird durch Schema 22 unter der Überschrift Herstellung von 22-C gelehrt.
  • Beispiel 208. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (C25H28ClN3O6).
    Figure 02290001
  • Die Synthese von Beispiel 208 wird durch Schema 2, I-c gelehrt, wobei R2a = -CO2H, R1 = Me, R3 = R4 = H; R5 = -CO2H, R6 = 4-[[(2-Chlor-3-pyridyl)-carbonyl]amino]phenyl, n = 1, Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (C25H28ClN3O6) aus 31-C, 15-D und 2-Chlor-3-nikotinsäure durch die im Schema 2 gelehrten Verfahren hergestellt: Schmp. 172–174°C; DC-Silicagel Rf = 0,17 (750 : 250 : 3 EtOAc/Hexane/HCO2H); IR (Mineralöl-Suspension) 3410, 3289, 3193, 3124, 3050, 2955, 2924, 2868, 2855, 1714, 1655, 1606, 1582, 1537, 1516, 1461, 1415, 1401, 1377, 1329, 1279, 1257, 1242, 1207, 1187, 1152 cm–1; 1H-NMR δ 0,80 (3H), 1,13–1,28 (1H), 1,16 (3H), 1,19 (3H), 1,38– 1,50 (1H), 1,67–1,83 (1H), 2,08–2,23 (1H), 2,45–2,58 (2H), 3,04–3,24 (2H), 4,75–4,87 (1H), 5,96 (1H), 7,12 (2H), 7,32 (1H), 7,56 (2H), 7,96 (1H), 8,43 (1H), 9,32 (1H); MS (FAB) m/z 504, 502, 484, 468, 456, 371, 320, 302, 274, 140, 109; Anal. C 57,54, H 5,84, Cl 6,79, N 8,05 (berechn. korrigiert auf H2O: C 57,55, H 5,83, Cl 6,79, N, 8,08).
  • Beispiel 209. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (C25H27Cl2N3O6).
    Figure 02300001
  • Die Synthese von Beispiel 209 wird durch Schema 2, I-c gelehrt: wobei R2a = -CO2H, R1 = Me, R3 = R4 = H, R5 = -CO2H, R6 = 4-[[(2,6-Dichlor-3-pyridyl)-carbonyl]amino]phenyl, n = 1, Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (C25H27Cl2N3O6) aus 31-C, 15-D und 2,6-Dichlor-3-nikotinsäure wie durch Schema 2 und die Synthese von Beispiel 208 gelehrt hergestellt: Schmp. 246–247°C; DC-Silicagel Rf = 0,28 (750 : 250 : 2 EtoAc/Hexane/HCO2H); IR (Mineralöl-Suspension) 3292, 3196, 3125, 3095, 2954, 2923, 2855, 1712, 1656, 1607, 1575, 1544, 1515, 1461, 1426, 1414, 1377, 1343, 1329, 1272, 1244, 1206, 1186, 1160, 1144 cm–1; 1H-NMR δ 0,65 (3H), 1,10 (3H), 1,15 (3H), 1,24–1,37 (1H), 1,43–1,62 (1H), 1,83–1,97 (1H), 2,26–2,45 (1H), 2,67 (1H), 2,82–3,04 (2H), 3,30 (3H), 4,38–4,49 (1H), 7,21 (2H), 7,55 (2H), 7,71 (1H), 7,80 (1H), 8,14 (1H), 10,63 (1H); MS (FAB) m/z 538, 536, 538, 518, 490, 371, 354, 336, 281, 200, 174, 137, 109.
  • Beispiel 210. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-methoxy-6-chlorpyridin-3-yl)carbonyl]-amino]-L-phenylalanin.
    Figure 02310001
  • Die Synthese von Beispiel 210 wird durch Schema 2, I-c, gelehrt: wobei R2a = -CO2H, R1 = Me, R3 = R4 = H, R5 = -CO2H, R6 = 4-[[(6-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-carbonyl]amino]phenyl, n = 1, Stereochemie = (1S-cis)-L. Folglich wurde Beispiel 210 wie folgt hergestellt: Eine Lösung des Dimethylesters von Beispiel 209 (0,098 g, 0,18 mmol) in 4 : 1 THF/MeOH wurde bei Raumtemperatur unter Ar mit einer wässrigen Lösung von LiOH·H2O (0,042 g, 1,0 mmol) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Std. gerührt. Es wurde mit H2O verdünnt, mit wässr. HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das durch Silicagel-Säulenchromatographie (650 : 350 : 4 EtOAc/Hexane/HCO2H) gereinigt wurde. Das Produkt wurde dreimal aus Toluol azeotrop destilliert, mit CH3CN/H2O verdünnt und lyophilisiert, so dass 0,043 g (0,081 mmol, 45%) von Beispiel 210 als weißer Feststoff erhalten wurde: Schmp. 128–131°; DC-Silicagel Rf = 0,13 (500 : 500 : 2 EtoAc/Hexane/HCO2H: 1H-NMR δ 0,64 (3H), 1,10 (3H), 1,15 (3H), 123–1,38 (1H), 1,44–1,53 (m, 1H), 1,78–1,97 (m, 1H), 2,66 (t, 2H, J = 9,4), 2,78–3,07 (m, 2H), 3,67–3,84 (1H), 3,96 (3H), 4,37–4,46 (1H), 7,19 (2H), 7,57 (2H), 7,78 (2H), 8,05 (1H), 10,18 (1H); MS (FAB) m/z 534, 532, 514, 486, 371, 360, 350, 332, 304, 275, 190, 127, 109.
  • Beispiel 211. [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin
    Figure 02320001
  • Die Synthese von Beispiel 211 wird durch Schema 19 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 211 gelehrt.
  • Beispiel 212. [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Monolithiumsalz
    Figure 02320002
  • Die Synthese von Beispiel 212 wird durch Schema 19 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 212 gelehrt.
  • Beispiel 213. [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz.
    Figure 02330001
  • Die Synthese von Beispiel 213 wird durch Schema 19 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 213 gelehrt.
  • Beispiel 214. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin(C29H33Cl2N3O7).
    Figure 02330002
  • Die Synthese von Beispiel 214 wird durch Schema 19 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 214 gelehrt.
  • Beispiel 215. [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[[3-[[2-[(Methylamino)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz
    Figure 02340001
  • Die Synthese von Beispiel 215 wird durch Schema 19 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 215 gelehrt.
  • Beispiel 216. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Cyanoethyl)-amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin
    Figure 02340002
  • Die Synthese von Beispiel 216 wird durch Schema 22 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 216 gelehrt.
  • Beispiel 217. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[[(phenylmethoxy)-amino]-carbonyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (C33H35Cl2N3O6)
    Figure 02350001
  • Die Synthese von Beispiel 217 wird durch Schema 23 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 217 gelehrt.
  • Beispiel 218. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester.
    Figure 02350002
  • Die Synthese von Beispiel 218 wird durch Schema 23 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 218 gelehrt.
  • Beispiel 219. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02360001
  • Die Synthese von Beispiel 219 wird durch Schema 22 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 219 gelehrt.
  • Beispiel 220. (1S-cis)-N-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]amino]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02360002
  • Die Synthese von Beispiel 220 wird durch die Schemata 35 und 2 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 220 gelehrt.
  • Beispiel 221. (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(4-chlorphenyl)-amino]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02370001
  • Die Synthese von Beispiel 221 wird durch die Schemata 35 und 2 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 221 gelehrt.
  • Beispiel 222. (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02370002
  • Die Synthese von Beispiel 222 wird durch die Schemata 35 und 2 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 222 gelehrt.
  • Beispiel 223. (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02380001
  • Die Synthese von Beispiel 223 wird durch die Schemata 35 und 2 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 223 gelehrt.
  • Beispiel 224. [1S-[1α(R*),3α]]-4-[[[1-Carboxy-3-methylbutyl]amino]carbonyl]-N-[[3-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02380002
  • Die Synthese für Beispiel 224 wird durch die Schemata 35 und 2 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 224 gelehrt.
  • Beispiel 225. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[(4-morpholinyl)carbonyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 02390001
  • Die Herstellung von Beispiel 225 wird durch Schema 27 gelehrt.
  • Beispiel 226. (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[(4-morpholinyl)-carbonyl]cyclopentylcarbonyl]-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02390002
  • Die Herstellung von Beispiel 226 wird durch Schema 27 gelehrt.
  • Beispiel 227. (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-carbonyl]-4-[[[(2,6-dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester
    Figure 02400001
  • Die Synthese von Beispiel 227 wird durch Schema 26 gelehrt.
  • Beispiel 228. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentylcarbonyl]-4-[[[(2,6-dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino)-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02400002
  • Die Synthese von Beispiel 228 wird durch Schema 26 gelehrt.
  • Beispiel 229. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[[(2,6-dichlorphenyl)amino]carbonyl]amino]-L-phenylalanin
    Figure 02410001
  • Die Synthese von Beispiel 229 wird durch Schema 26 gelehrt.
  • Beispiel 230. (1S-cis)-N-[[3-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]– carbonyl]-4-[(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester
    Figure 02410002
  • Beispiel 230 wird auf die gleiche Weise synthetisiert wie Beispiel 54.
  • Beispiel 231. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02420001
  • Beispiel 231 wird auf die gleiche Weise synthetisiert wie Beispiel 54.
  • Beispiel 232. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin
    Figure 02420002
  • Beispiel 232 wird auf die gleiche Weise synthetisiert wie Beispiel 54.
  • Beispiel 233. (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester
    Figure 02430001
  • Die Synthese von Beispiel 233 wird durch Schema 8 unter der Überschrift Herstellung von 8-F gelehrt.
  • Beispiel 234. [1S-[1α(R*),3α]]-2-[[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]amino]-6-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]hexansäure
    Figure 02430002
  • Beispiel 234 wurde gemäß Schema 2 hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,36 (3H), 4,29 (1H), 3,24 (2H), 2,71 (1H), 2,45 (1H), 2,04 (1H), 1,71 (H), 1,23 (3H), 1,13 (3H), 0,75 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 176,74, 173,06, 164,47, 137,20, 131,64, 130,84, 128,05, 55,91, 52,87, 46,16, 38,50, 32,31, 30,44, 28,43, 22,64, 22,32, 21,92, 21,07, 20,57; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 501 (M+, 22), 504 (20), 503 (32), 502 (26), 501 (22), 109 (17), 73 (99), 69 (25), 57 (27), 55 (23); MS (ES–) für C23H30Cl2N2O6 m/z 499,3 (M – H)–; Anal. Berechn. für C23H30Cl2N2O6·0,25 H2O: C, 54,60; H, 6,07; N, 5,53. Gefunden: C, 54,58; H, 6,14; N, 5,45.
  • Beispiel 235. [1S-[1α(R*),3α]]-2-[[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]amino]-5-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]pentansäure
    Figure 02440001
  • Beispiel 235 wurde gemäß Schema 2 hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,38 (3H), 4,41 (1H), 3,40 (2H), 2,83 (1H), 2,53 (1H), 2,08 (1H), 1,79 (3H), 1,47 (1H), 1,30 (3H), 1,24 (3H), 0,83 (3H); 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 178,23, 174,24, 173,83, 165,84, 136,07, 131,79, 130,67, 127,80, 56,06, 52,92, 52,10, 38,84, 32,35, 28,57, 25,43, 22,33, 21,61, 20,95, 20,50; MS (FAB) m/z (rel. Intensität) 487 (M+, 99), 490 (14), 489 (67), 488 (25), 487 (99), 305 (19), 242 (16), 175 (12), 173 (18); Anal. berechn. für C22H28Cl2N2O6: C, 54,22; H, 5,79; N, 5,75. Gefunden: C, 53,91; H, 5,93; N, 5,43.
  • Beispiel 236. [1S-[1α,3α(1S*,3R*)]]-N-[[3-[[[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)amino]-carbonyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)-amino]-L-phenylalanin
    Figure 02450001
  • Die Synthese von Beispiel 236 wird durch die Schemata 28 und 29 gelehrt.
  • Beispiel 237. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02450002
  • Die Synthese von Beispiel 237 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 237 gelehrt.
  • Beispiel 238. (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02460001
  • Die Synthese von Beispiel 238 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 238 gelehrt.
  • Beispiel 239. (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02460002
  • Die Synthese von Beispiel 239 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 239 gelehrt.
  • Beispiel 240. (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02470001
  • Die Synthese von Beispiel 240 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 240 gelehrt.
  • Beispiel 241. (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02470002
  • Die Synthese von Beispiel 241 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 241 gelehrt.
  • Beispiel 242. (1R-)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02480001
  • Die Synthese von Beispiel 242 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 242 gelehrt.
  • Beispiel 243. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02480002
  • Die Synthese von Beispiel 243 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 243 gelehrt.
  • Beispiel 244. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02490001
  • Die Synthese von Beispiel 244 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 244 gelehrt.
  • Beispiel 245. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02490002
  • Die Synthese von Beispiel 245 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 245 gelehrt.
  • Beispiel 246. (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02500001
  • Die Synthese von Beispiel 246 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 246 gelehrt.
  • Beispiel 247. (1S-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02500002
  • Die Synthese von Beispiel 247 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 247 gelehrt.
  • Beispiel 248. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02510001
  • Die Synthese von Beispiel 248 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 248 gelehrt.
  • Beispiel 249. (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02510002
  • Die Synthese von Beispiel 249 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 249 gelehrt..
  • Beispiel 250. (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02520001
  • Die Synthese von Beispiel 250 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 250 gelehrt.
  • Beispiel 251. (1R-trans)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-D-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02520002
  • Die Synthese von Beispiel 251 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 251 gelehrt.
  • Beispiel 252. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-3-brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (C26H28Cl2N2O6)
    Figure 02530001
  • Die Synthese von Beispiel 252 wird durch Schema 2 (Verfahren B) gelehrt und ist unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 252 erläutert.
  • Beispiel 253. (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[2-chlor-4-[(1,1-dimethyl)ethyl]benzoyl]amino]-L-phenylalanin (C30H37Cl1N2O6)
    Figure 02530002
  • Die Synthese von Beispiel 253 wird durch Schema 37 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 253 gelehrt.
  • Beispiel 254. [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-3-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-6-pyridinpropansäure (C25H2gCl2N2O6)
    Figure 02540001
  • Die Synthese von Beispiel 254 wird durch Schema 39 unter der Überschrift Herstellung von Beispiel 254 gelehrt.
  • Bezugsbeispiele (B.-Beispiele) B.-Beispiel 1. (1R)-1,8,8-Trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-2,4,-dion [(1R)-Kampfersäureanhydrid]
    Figure 02540002
  • Verfahren A: Ein Gemisch aus (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure [(1R,3S)-Kampfersäure] (40,0 g), AcCl (23,5 g) und Ac2O (81,6 g) wurde 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, in CHCl3 gelöst, mit ges. NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit i-Pr2O verrieben, so dass (1R)-1,8,8-Trimethyl-3-oxabicyclo[3,2,1]octan-2,4-dion [(1R)-Kampfersäureanhydrid (34,0 g) als Kristall erhalten wurde.
  • Verfahren B: DIEA (8,0 g) wurde zu einer Suspension von (1R, 3S)-Kampfersäure (5,0 g) und BOP-Reagenz (11,1 g) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit AcOEt extrahiert, und der Extrakt wurde mit 5% HCl, ges. NaHCO3 und ges. LiCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; CHCl3) gereinigt, so dass (1R)-Kampfersäureanhydrid (4,1 g als farbloses Pulver erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 2. (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)ester
    Figure 02550001
  • Zu einer Lösung von (1R)-Kampfersäureanhydrid (0,18 g) in THF (2 ml) wurde 1 M t-BuOK (1 ml) bei –78°C unter N2 gegeben, und das Gemisch wurde 10 Std. bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, in H2O gelöst und mit AcOEt extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl auf pH-Wert 3 angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass (1R-cis)-1,1,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-dimethylethylester (0,24 g) erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 3. (1R-cis)-3-Formyl-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure.
    Figure 02550002
  • Ein Gemisch aus (1R)-Kampfersäureanhydrid (1,76 g), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,13 g), DIEA, (8,4 ml) in THF (15 ml) wurde 3 Std. bei 85°C in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Röhrchen geöffnet und 1 N HCl (75 ml) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert.
  • Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, so dass (1R, 3S)-3-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)-1,2,2,-trimethylcyclopentancarbonsäure (800 mg) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung (215 mg) in THF (5 ml) wurde eine 1M Lösung von LiAlH4 in THF (1,5 ml) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei –78°C gerührt, auf 0°C gewärmt und mit 1 N HCl gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass ein 3 : 1-Gemisch von (1R-cis)-3-Formyl-1,2,2-trimethylcyclopentancarbonsäure (Aldehydform) und (1R,5S)-4-Hydroxy-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo-[3.2.1]-octan-2-on (Acetalform) (153 mg) erhalten wurde. Beide Formen sind in Lösung untereinander austauschbar.
  • B.-Beispiel 4. O-(Cyclohexylmethyl)-L-tyrosinmethylester, Hydrochloridsalz.
    Figure 02560001
  • Zu einem Gemisch von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-tyrosinmethylester (356 mg), K2CO3 (830 mg), n-Bu4NI (89 mg) in DMF (5 ml) wurde Cyclohexylmethylbromid (202 μl) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Salzlösung (40 ml) wurde das resultierende Gemisch mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 9 : 1, Hexan/AcOEt → 1 : 1, Hexan, AcOEt) gereinigt, so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-cyclohexylmethyl-L-tyrosinmethylester (470 mg) erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung (347 mg) wurde in 3 N HCl/AcOEt gelöst, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges HCl wurden im Vakuum entfernt, so dass O-(Cyclohexylmethyl)-L-tyrosinmethylester, Hydrochloridsalz, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 5. 1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester, Dihydrochloridsalz.
    Figure 02570001
  • N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidin-methylester (1,0 g) wurde zu einer Lösung von 2,4-Dichlorbenzylchlorid (0,73 g) und Et3N (0,27 g) in Benzol (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 95 : 5, CHCl3/MeOH) gereinigt, so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-1-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnlich Weise wie in B.-Beispiel 4 behandelt, so dass 1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester, Dihydrochloridsalz, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 6. 1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-histidin-methylester, Dihydrochloridsalz.
    Figure 02570002
  • L-Histidin (3,13 g) wurde zu einer Lösung von NaNH2 in flüssigem Ammoniak, hergestellt aus Na (0,93 g) und FeCl3 (katalytische Menge) in flüssigem Ammoniak (50 ml), gegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzylchlorid (3,96 g) in THF (5 ml) dazu gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O und Ether gequencht, Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit 5% HCl auf pH-Wert 8 eingestellt, gefolgt von Kühlen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und getrocknet, so dass 1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (3,58 g) erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung (0,80 g) wurde in MeOH (30 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde 10 min bei 0°C durchgeperlt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass 1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-L-histidinmethylester, Dihydrochlorid-Salz, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 7. 3-Nitro-L-tyrosinmethylester, Hydrochloridsalz.
    Figure 02580001
  • Zu einer Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-tyrosin-methylester (5,64 g) in THF (10 ml) wurde NHN4O3 (3 g) und konzentrierte HNO3 (3 ml) gegeben. Nach 30 sek. wurde das Reaktionsgemisch dunkelrot, wobei Rückfluss erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde mit festem NaHCO3 und H2O gequencht, und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; Hexan → 1 : 1, Hexan/AcOEt) gereinigt, so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-nitro-L-tyrosin-methylester (3,42 g) erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in B.-Beispiel 4 beschrieben behandelt, so dass 3-Nitro-L-tyrosin-methylester, Hydrochloridsalz, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 8. 3-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-tyrosin-methylester, Hydrochloridsalz
    Figure 02590001
  • Ein Gemisch aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-nitro-L-tyrosin-methylester (2,0 g) und 10% Pd-C (1,0 g) in MeOH (10 ml) wurde einer katalyischen Hydrogenolyse bei Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, so dass 3-Amino-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-tyrosinmethylester (1,5 g) als Feststoff erhalten wurde. Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung (1,0 g) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,74 g) und DIEA (1,1 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel; 2 : 1, Hexan/AcOEt) gereinigt, so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2,6-dichlorbenzamido)-L-tyrosin-methylester (1,2 g) erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise behandelt, wie in B.-Beispiel 4, so dass 3-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-tyrosin-methylester, Hydrochloridsalz, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 9. 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester, Hydrochloridsalz.
    Figure 02590002
  • Zu einem Gemisch aus 4-Amino-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-phenylalanin-methylester (0,59 g) und 2,6-Dichlorbenzaldehyd (0,35 g) in MeOH (9 ml) wurde NaCNBH3 (0,38 g), AcOH (1 ml) und 4 Å-Molekularsiebe (katalytische Menge) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlösung und 1 N HCl gequencht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel, 10% EtOH/CH2Cl2) so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-[[2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin (0,36 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung (0,5 g) wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde 5 min bei 0°C durchgeperlt. Das Gemisch wurde 2 Std. gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, so dass 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin-methylester-Hydrochloridsalz erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 10. (S)-α-Amino-2-naphthalinpropansäure-phenylmethylester, 4-Methylphenylsulfonsäuresalz.
    Figure 02600001
  • Ein Gemisch aus (S)-2-Amino-3-(2-naphthyl)-propansäure (0,40 g), Benzylalkohol (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,42 g) in Toluol (5 ml) wurde 6 Std. unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Ether (10 ml)/Hexan (10 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus EtOH/Ether umkristallisiert, so dass (S)-α-Amino-2-naphthalinpropansäure-phenylmethylester, 4-Methylphenylsulfonsäuresalz (0,73 g), Schmp. 174–176°C, erhalten wurde.
  • B.-Beispiel 11. 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester, Hydrochloridsalz.
    Figure 02610001
  • Eine Lösung von 4-Brom-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-phenylalanin (359 mg) in THF wurde zu einer THF-Lösung von n-BuLi (2,7 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N HCl (15 ml) gequencht, und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan → AcOEt) gereinigt, so dass N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-[(2,6-dichlorphenyl)-carbamoyl]-L-phenylalanin (95 mg) erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in B.-Beispiel 4 beschrieben behandelt, so dass 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin-methylester, Hydrochloridsalz, erhalten wurde.
  • Die B.-Beispiele 12–46 wurden auf ähnliche Weise wie in den B.-Beispielen 4–11 beschrieben hergestellt, und sind in den Tabellen 6–8 gezeigt.
  • Tabelle 6 B.-Beispiele 12 bis 26:
    Figure 02620001
  • Tabelle 6 (Forts.)
    Figure 02630001
  • Tabelle 6 (Forts.)
    Figure 02640001
  • Tabelle 7 B.-Beispiele 27 bis 35:
    Figure 02640002
  • Tabelle 7 (Forts.)
    Figure 02650001
  • Tabelle 7 (Forts.)
    Figure 02660001
  • Tabelle 8 B.-Beispiele 36 bis 46:
    Figure 02660002
  • Tabelle 8 (Forts.)
    Figure 02670001
  • Tabelle 8 (Forts.)
    Figure 02680001
  • B.-Beispiel 47. (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester (C11H18O4), 36-B
    Figure 02680002
  • B.-Beispiel 47 wurde gemäß Schema 36: 36-B, wobei R36-1 CH3 ist, und die Stereochemie (1S-cis) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Die Herstellung folgt der von Herstellung 10-A, wobei (1S,3R)-(–)-Kampfersäure als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 11,45 (1H), 3,69 (3H), 2,82 (1H), 2,54 (1H), 2,24 (1H), 1,82 (1H), 1,52 (1H), 1,27 (3H), 1,25 (3H), 0,86 (3H); Anal. berechn. für C11H18O4: C, 61,66; H, 8,47; Gefunden: C, 61,60; H, 8,30.
  • B.-Beispiel 48. (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-diester (C15H26O4), 36-C
    Figure 02690001
  • Bezugsbeispiel 48 wurde gemäß Schema 36: 36-C, wobei R36-1 CH3 ist, R36-2 t-Bu ist und die Stereochemie (1S-cis) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Zu einer Lösung von (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-3-methylester (9,69 g), 36-B in 3 ml CH2Cl2 und 80 ml Cyclohexan wurde t-Butyl-2,2,2-trichloracetimidat (16,18 ml) und 35 μl BF3·Et2O gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch Flash-Chromatographie-Silicagel unter Elution mit AcOEt-Hexan gereinigt, so dass (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-diester (12,89 g), 36-C erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: Schmp. = 35–37°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,68 (3H), 2,79 (1H), 2,53 (1H), 2,17 (1H), 1,76 (1H), 1,24 (3H), 1,17 (3H), 0,81 (3H); Anal. berechn für C15H26O4: C, 66,64; H, 9,67; Gefunden: C, 66,61; H, 9,64.
  • B.-Beispiel 49. (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (C14H24O4), 36-D
    Figure 02690002
  • Das B.-Beispiel 49 wurde gemäß Schema 36 bei der Herstellung von 36-D, wobei R36-2 die Bedeutung t-Bu hat und die Stereochemie (1S-cis) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Die Herstellung folgt der der Herstellung 15-D mittels 36-C (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)-3-methyl-diester als Ausgangsmaterial. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: Schmp. = 95,7–97,5°C 1H-NMR (CDCl3) δ 2,82 (1H), 2,53 (1H), 2,13 (1H), 1,82 (1H), 1,45 (10H), 1,29 (3H), 1,17 (3H), 0,88 (3H); Anal. berechn. für C15H2 6O4: C, 65,60; H, 9,44; gefunden: C, 65,60; H, 9,44.
  • B.-Beispiel 50. (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (C21H30O4), 36-E-1
    Figure 02700001
  • B.-Beispiel 50 wurde gemäß Schema 36: Herstellung von 36-E-1, wobei R36-1 die Bedeutung -CH2C6H5 hat, R36-2 die Bedeutung t-Bu hat und die Stereochemie (1S-cis) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Zu einer Lösung von (1S-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester 36-D (20,0 g) in 300 ml CH3CN wurde Benzylbromid (16,01 g) und DIEA (12,1 g) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Umgebungstemperatur 22 Std. gerührt, im Vakuum eingeengt und mit CH2Cl2 verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10% HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit AcOEt-Hexan gereinigt, so dass (1S-cis)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (18,94 g) erhalten wurde.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (5H), 5,12 (2H), 2,82 (1H), 2,51 (1H), 2,19 (1H), 1,82 (1H), 1,44 (10H), 1,23 (3H), 1,15 (3H), 0,78 (3H); MS (EI) m/z (rel. Intensität) 0 (M+, 0), 181 (64), 180 (64), 179 (17), 166 (22), 155 (16), 153 (15), 109 (18), 92 (15), 91 (99), 57 (40); Anal. berechn. für C21H30O4: C, 72,80; H, 8,73; Gefunden: C 70,76; H, 8,38; N, 0,36.
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion wurde mit THF (44 ml) und NaH (634 mg) vereinigt und 0,5 Std. unter Rückfluss belassen, dann gekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde eingeengt, so dass ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial und (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester erhalten wurde. Diese wurden durch HPLC auf einer (R,R) Whelk-0,5 × 15 cm-Säule getrennt, wobei mit 2% Isopropanol in Hexan bei 50 ml/min eluiert wurde. Der Detektor überwachte bei 215 nm. Der erste Peak bei 19 min enthielt (1 S-trans)-[1-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1- dimethylethyl)ester 36-E-1 (3,88 g). Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (5H), 5,12 (2H), 3,02 (1H), 2,18 (2H), 1,98 (1H), 1,58 (1H), 1,44 (9H), 1,08 (3H), 1,06 (3H), 0,79 (3H); MS (FAB) 347 (MH+), 501, 292, 291, 245, 183, 109, 92, 91, 57, 41; HPLC 0,46 × 25 cm (R,R) Whelk-O-Säule eluiert bei 0,5 ml/min mit 2% Isopropanol in Hexan, Überwachung bei 215 nm, RT = 13,65 min.
  • B.-Beispiel 51. (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (C21H30O4), 36-E-2
    Figure 02710001
  • B.-Beispiel 51 wurde gemäß Schema 36: Herstellung von 36-E-2, wobei R36-1 die Bedeutung -CH2C6H5 hat, R36-2 die Bedeutung t-Bu hat und die Stereochemie (1R-trans) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Die Herstellung folgt der von Herstellung 36-E-1 mittels 15-D, (1R-cis)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester, als Ausgangsmaterial. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,35 (5H), 5,12 (2H), 3,02 (1H), 2,13 (2H), 1,98 (1H), 1,58 (1H), 1,44 (9H), 1,08 (3H), 1,05 (3H), 0,78 (3H); HPLC 0,46 × 25 cm (R,R) Whelk-O-Säule, eluiert bei 1,0 ml/min mit 2% Isopropanol in Hexan, Überwachung bei 254 nm, RT = 5,4 min.
  • B.-Beispiel 52. (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure (C17H22O4), 36-F-1
    Figure 02720001
  • Bezugsbeispiel 52 wurde gemäß Schema 36: Herstellung von 36-F-1, wobei R36-1 die Bedeutung -CH2C6H5 hat und die Stereochemie (1S-trans) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Probe von 36-E-1, (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (2,95 g) wurde in TFA bei 0°C gelöst. Dann ließ man sie Umgebungstemperatur erreichen. Die Lösung wurde 19 Std. gerührt, dann eingeengt, erneut in t-Butylmethylester gelöst und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, so dass (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure 36-F-1 (2,44 g) erhalten wurde.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (, 5 H), 5,13 (, 2H), 3,08 (, 1H), 2,16 (, 2H), 2,02 (, 1H), 1,64 (, 1H), 1,16 (, 3H), 1,10 (, 3H), 0,83 (, 3 H); Anal. berechn. für C17H22O4: C, 70,32; H, 7,64. Gefunden: C, 70,94; H, 7,63; N, 0,04.
  • B.-Beispiel 53. (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure (C17H22O4), 36-F-2
    Figure 02720002
  • Das Bezugsbeispiel 53 wurde gemäß Schema 36: Herstellung von 36-F-2, wobei R36-1 die Bedeutung -CH2C6H5 hat und die Stereochemie (1R-trans) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Die Herstellung folgt der von Herstellung 36-F-1 mittels 36-E-2, (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester als Ausgangsmaterial. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
    MS (EI) m/ z (rel. Intensität) 290 (M+, 5), 183 (15), 182 (9), 164 (8), 153 (22), 136 (10), 109 (22), 92 (24), 91 (99), 65 (9), 55 (9); Anal berechn. für C17H22O4: C, 70,32; H, 7,64. Gefunden: C, 70,66; H, 7,74; N, 0,22.
  • B.-Beispiel 54. (1S-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (C14H24O4), 36-G-1
    Figure 02730001
  • Das B.-Beispiel 54 wurde gemäß Schema 36: Herstellung von 36-G-1, wobei R36-2 die Bedeutung t-Bu hat und die Stereochemie (1S-trans) ist, folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Probe von 36-E-1, (1S-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (3,27 g) wurde in EtOH (100 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (1,0 g) und Cyclohexen (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Std. unter Rückfluss belassen und dann 18 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt so dass 36-G-1, (1S-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (2,45 g) erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,05 (1H), 2,11 (2H), 1,99 (1H), 1,60 (1H), 1,45 (9H), 1,11 (3H), 1,10 (3H); FAB m/z (rel. Intensität) 25 7 (MH+, 43), 411 (23), 257 (43), 201 (99), 183 (20), 177 (14), 155 (26), 109 (36), 57 (81), 41 (22), 29 (15); Anal. berechn. für C14H24O4: C, 65,60; H, 9,44. Gefunden: C, 65,62; H, 9,42; N, 0,03.
  • B.-Beispiel 55. (1R-trans)-1,2,2-Trimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (C14H24O4), 36-G-2
    Figure 02740001
  • Das Bezugsbeispiel 55 wurde gemäß dem Schema 36: Herstellung von 36-G-2, wobei R36-2 die Bedeutung t-Bu hat und die Stereochemie (1R-trans) ist; folgendermaßen hergestellt:
  • Die Herstellung folgt der von Herstellung 36-G1 mit 36-E-2 (1R-trans)-[3-(Phenylmethoxy)carbonyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-carbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester als Ausgangsmaterial. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,03 (, 1H), 2,13 (, 2H), 1,98 (, 1H), 1,59 (, 1H), 1,45 (, 9H), 1,11 (, 3H), 1,10 (, 3H), 0,89 (, 3H); MS (FAB) m/z/rel. Intensität) 257 (MH+, 35), 411 (19), 279 (14), 257 (35), 201 (99), 183 (18), 155 (26), 109 (35), 57 (74), 41 (19), 29 (12); Anal. berechn. für C14H24O4: C, 65,60; H, 9,44. Gefunden: C, 65,56; H, 9,44; N, 0,18.
  • B.-Beispiel 56. 3-Brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester-Hydrochloridsalz (C17H15BrCl2N2O3·HCl).
    Figure 02740002
  • Das Bezugsbeispiel 56 wurde folgendermaßen hergestellt. Zu einer Lösung von 4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochloridsalz (37-B-1 (205,7 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde ein Überschuss Brom (5,55 g) in Essigsäure (5 ml) und Eisenpulver (416,2 mg) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 3 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde im Vakuum eingeengt, und die übrige Essigsäure wurde als Azeotrop mit Toluol entfernt. Das rohe Material wurde mit Wasser verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methanol-Methylenchlorid gereinigt. Das gereinigte Material wurde in Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, gelöst und im Vakuum eingeengt und dann aus Methanol mit AcOEt kristallisiert, so dass 3-Brom-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-methylester-hydrochloridsalz (540,4 mg) erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften waren folgendermaßen: Schmp. 200–205; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,76 (1H), (7,64 (1H), 7,46 (3H), 7,34 (1H), 4,38 (1H), 3,85 (3H), 3,30 (1H), 3,15 (1H); HRMS (FAB) Berechn. für C17H15BrCl2N2O3 + H1 444,9722, gefunden 444,9724.
  • B.-Beispiel 57. N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-iod-L-alanin-methylester (C9H16INO4).
    Figure 02750001
  • Die Herstellung von Bezugsbeispiel 57 wird durch Schema 39 unter der Überschrift Herstellung von Bezugsbeispiel 57 gelehrt.
  • B.-Beispiel 58.
    Figure 02750002
  • Das Aminoesterprodukt von Bezugsbeispiel 58 eignet sich als Synthese-Zwischenprodukt (bspw. Reagenz 37-B von Schema 37). Das Bezugsbeispiel 58 wird folgendermaßen hergestellt:
  • Zu einer kalten (0–5°C) Lösung von wasserfreiem methanolischem HCl wurden 100 g L-4-Nitrophenylalanin (Advanced ChemTech) portionsweise über 10 min gegeben. Das mechanisch gerührte Gemisch wurde 48 Std. unter vorsichtigem Rückfluss erwärmt. Das Gemisch ließ man sich abkühlen, und es wurde dann durch einen Sinterglasfiltertrichter filtriert, wobei die gesammelten Feststoffe mit heißem MeOH gewaschen wurden, bis nur die unlöslichen Rückstände zurückblieben. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, so dass der Methylester (120 g) als wachsartiger schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Suspension des vorstehend beschriebenen Methylesters (87 g, 0,33 Mol) in CH2Cl2 (1500 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Di-tert.-butyldicarbonat (109 g, 0,50 Mol) gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Et3N (51 ml, 0,37 mol). Nach 15 min wurde zusätzliches Et3N (40 ml, 0,29 mol) zugegeben, so dass ein leicht basisches Gemisch beibehalten wurde (ca. pH-Wert 8). Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. gerührt, und zusätzliches CH2Cl2 (1400 ml) und Et3N (15 ml, 0,11 mol) wurde dazu gegeben. Nach weiteren 2 Std. wurde das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe von MeOH (100 ml) gequencht, für 1 Std. gerührt und dann zwischen CH2Cl2 und kaltem 10%igen wässrigen KHSO4 ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Flash-Chromatographie des Rückstands mit Hexan und einem Gradient eines 1 : 1-Gemischs von EtOAc/CH2Cl2 (25–33%) ergaben den Boc-Methylester (69 g) als weißen Feststoff. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (2H), 7,31 (2H), 5,04 (1H), 4,63 (1H), 3,73 (3H), 3,18 (2H), 1,41 (9H); MS (ES+) für C15H20N2O6 m/z 325,2 (M + H)+,
  • Palladium auf Kohle (10% Gew./Gew., 1,25 g) wurde zu einem Parr-Hydrierkolben unter einer N2-Atmosphäre gegeben und sorgfältig mit 100 ml MeOH/THF (1 : 1) benetzt. Eine Lösung des vorstehend beschriebenen Boc-Methylesters (25 g, 77 mmol) in 400 ml MeOH/THF (1 : 1) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde auf einer Hydriervorrichtung unter einer Wasserstoffatmosphäre (20 psi) 1 Std. bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celit-Kissen filtriert, und die Feststoffe wurden mehrmals mit MeOH gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, so dass das 4-Aminophenylalanyl-Derivat (22,7 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,89 (2H), 6,61 (2H), 4,96 (1H), 3,69 (3H), 2,95 (2H), 1,41 (9H); MS (ES+) für C15H22N2O4 m/z 295,2 (M + H)+.
  • Eine kalte (0–5°C) Lösung von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (11,1 ml, 77,5 mmol) in 125 ml THF wurde tropfenweise mit einer Lösung des vorstehend beschriebenen 4-Aminophenylalanyl-Derivats (22,7 g, 77,1 mmol) und Et3N (16 ml, 115 mmol) in 125 ml THF behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Temperatur aufwärmen, und es wurde weitere 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 l) verdünnt und dann mit 1 N HCl, H2O, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, und im Vakuum eingeengt, so dass das rohe Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde aus Aceton/Hexanen (ca. 1 : 1) umkristallisiert, so dass das Amid (30,8 g) als kristalliner Feststoff erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt; Schmp. 192,2–193,1°C; IR (Suspension) 3305, 1747, 1736, 1690, 1665, 1609, 1548, 1512, 1433, 1414, 1325, 1277, 1219, 1171, 781 cm–1; 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 7,57 (H), 7,34 (4H), 7,14 (2H), 4,98 (1H), 4,60 (1H), 3,74 (3H), 3,11 (2H), 1,42 (9H); MS (ES+) für C22H24Cl2N2O5 m/z 467,0 (M + H)+.
  • Zu 650 ml wasserfreier 4 M HCl in Dioxan bei Umgebungstemperatur wurde das vorstehend beschriebene Amid (30,6 g, 65,5 mmol) portionsweise gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich sämtliche Feststoffe gelöst hatten (Ca. 1 Std.). Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, so dass ein hellgelber Feststoff erhalten wurde, der zwischen Wasser (500 ml) und Ether (1 l) ausgeschüttelt wurde. Die Wasserschicht wurde getrennt und im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt. Die wässrige Lösung wurde dann eingefroren und lyophilisiert, so dass das Aminoesterprodukt Bezugsbeispiel 58 (25,6 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt: [α]25 D = +5 (cl, MeOH; IR (Suspension) 3244, 3186, 3112, 1747, 1660, 1604, 1562, 1539, 1516, 1431, 1416, 1327, 1273, 1243, 799 cm–1; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,69 (2H), 7,45 (3H), 7,29 (2H), 4,34 (1H), 3,83 (3H), 3,21 (2H); 13C-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 169,0, 163,9, 137,8, 136,08, 131,8, 131,0, 130,3, 129,7, 127,9, 120,6, 53,8, 52,3, 35,4; MS (ES+) für C17H16Cl2N2O3 m/z 367,1 (M + H)+.
  • Biologische Tests
  • Jurkat-Endothel-Zelladhäsionstest:
  • Der folgende Test bestätigte die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hemmung der β1-vermittelten Zelladhäsion in einem beispielhaften In-vitro-System. Dieser Test misst die Haft-Wechselwirkungen einer T-Zelllinie, Jurkat, die bekanntlich das α4β1-Integrin exprimiert, mit Endothel-Monoschichten in Gegenwart der Testverbindungen. Die Testverbindungen wurden in steigenden Konzentrationen zu den T-Zellen gegeben und dann wurde das Gemisch aus T-Zellen und Verbindung zu IL-1-stimulierten Endothelzell-Monoschichten gegeben. Die Platten wurden inkubiert, gewaschen und der Prozentsatz der haftenden Zellen wurde quantifiziert. Der vorliegende Test zeigt direkt die inhibitorische Aktivität auf die Zellhaftung und die modulatorische Aktivität der Verbindungen auf die Adhäsion. Die Endothelzellen der menschlichen Nabelvene wurden von Clonetics (San Diego, CA.) bei einer Durchgangszahl von 2 erhalten. Die Zellen wurden auf Kolben gezüchtet, die mit 0,5% Schweinehaut-Gelatine vorbeschichtet waren (Sigma, St. Louis; MO). und zwar in EGM-UV-Medien (Clonetics, San Diego, CA), die mit 10% fötalem Rinderserum angereichert waren. Die Zellen wurden alle 2 bis 3 Tage neuerlich gefüttert, wobei Kofluenz an den Tagen 4 bis 6 erreicht wurde. Die Zellen wurden auf Faktor-VIII-Antigen überwacht, und die Ergebnisse zeigen, dass die Zellen bei Durchgang 12 positiv für dieses Antigen sind. Die Endothelzellen wurden nicht nach Durchgang 6 verwendet. Die T-Zelllinie Jurkat wurde von der American Type Tissue Culture Collection (Rockville, MD) erhalten, und die Zellen wurden in RPMI mit 10% fötalem Kälberserum gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal in Hank's ausgeglichener Salzlösung (HBSS) gewaschen und in Dulbecco's Minimalem Eagles Medium (DMEM) mit 2,5 mg/ml menschlichem Serumalbumin (HSA) resuspendiert. Die Jurkatzellen (1 × 106 Zellen/ml) wurden mit 10 ng/ml BCECF-AM (Molecular Probes, Eugene, OR) in HBSS ohne Phenol-Rot gefärbt. Die Zellen wurden 60 min im Dunkeln bei 37°C beladen, zweimal gewaschen, und in DMEM-HSA-Lösung resuspendiert.
  • Konfluente Endothel-Monoschichten, die in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen gewachsen waren, wurden 4 Std. bei 37°C mit 0,1 ng/ml (~50 U/ml) rekombinantem IL-1 (Amgen, Thousand Oaks, CA) stimuliert. Nach dieser Inkubation wurden die Monoschicht zweimal mit HBSS gewaschen, und 0,1 ml DMEM-HSA-Lösung wurde dazu gegeben. Die Jurkat-Zellen (5 × 105 Zellen) wurden mit der geeigneten Konzentration der Testverbindung vereinigt, und 0,1 ml des Gemischs aus Jurkat-Zellen und Verbindung wurde zu den Endothelzell-Monoschichten gegeben. Gewöhnlich wurde die Verbindung in den Konzentrationen 100, 20, 5 und 1,25 μM getestet. Diese Konzentrationen wurden für Analoga, die sich als leistungsfähiger herausstellten oder verdächtigt wurden, nach unten eingestellt. Die Platten wurden 5 min auf Eis untergebracht, so dass die Jurkatzellen sich absetzen konnten, und die Platten wurden 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Monoschichten zweimal mit PBS gewaschen, das 1 mM Calciumchlorid und 1 mM Magnesiumsulfat enthielt, und die Platten wurden mit einem Millipore Cytofluor 2300 (Marlboro, MA) gelesen. Die Fluoreszenz in jeder Vertiefung wurde als willkürliche Fluoreszenz-Einheiten gemessen, die prozentuale Haftung in Abwesenheit der Verbindung wurde auf 100% eingestellt, und die % Haftung in Gegenwart der Verbindung wurde berechnet. Die Monoschichten wurden auch in 3% Paraformaldehyd fixiert und mikroskopisch begutachtet, um die Haftung zu verifizieren. Dieses Verfahren ist eine Modifikation eines vorher veröffentlichten Verfahrens (Cardarelli et al., J. Biol. Chem. 269: 18668–18673 (1994)).
  • Jurkat-CS-1-Test
  • Das von CS-1 abstammende Peptid, CLHPGEILDVPST und das verwürfelte Kontrollpeptid CLHGPIELVSDPT wurden auf einem Beckman 990-Synthesegerät mittels t-Boc-Verfahren synthetisiert. Die Peptide wurden auf Microtiterplatten mit dem heterobifunktionellen Vernetzer 3-(2-Pyridyldithio)propionsäure-N-hydroxysuccinimidester (SPDP) wie durch Pierschbacher et al., Proc. Natl. Acad. USA. 80: 1224–1227 (1983) beschrieben immobilisiert. Die Mikrotiterplatten wurden mit 20 μg/ml HSA 2 Std. bei Raumtemperatur beschichtet, einmal mit PBS gewaschen und mit 10 μg/ml SPDP 1 Std. lang derivatisiert. Nach dem Waschen wurden 100 μl einer 100 μg/ml cysteinhaltigen Peptidlösung, die zuvor gelöst wurde, in die Vertiefungen gegeben, und diese konnte über Nacht bei 4°C mit den Platten vernetzen. Ungebundenes Peptid wurde von den Platten durch Waschen mit PBS entfernt. Zur Blockierung nicht-umgesetzter Stellen wurden die Platten mit 100 μl einer 2,5 mg/ml BSA-Lösung in PBS 1 Std. bei 37°C beschichtet. 100 μl Jurkat-Zellen (2,5 × 106 Zellen/ml) in DMEM plus BSA (2,5 mg/ml) wurde mit einer geeigneten Konzentration der zu testenden Verbindung gemischt, und das Gemisch wurde zu peptidbeschichteten Schalen gegeben und 1 Std. bei 37°C inkubiert. Gewöhnlich wurden 100, 20, 5 und 1,25 μM Konzentrationen der Verbindung untersucht. Die Konzentrationen der Verbindung wurden für Verbindungen, die sich als leistungsfähiger herausstellten oder befunden wurden, nach unten eingestellt.
  • Nach dieser Inkubation wurden die Platten einmal mit PBS gewaschen, und die befestigten Zellen wurden mit 3% Paraformaldehyd in PBS fixiert und mit 0,5% Toluidinblau in 3,7% Formaldehyd gefärbt. Die Zellen wurden über Nacht bei Raumtemperatur gefärbt, und die optische Dichte bei 590 nm der mit Toluidinblau gefärbten Zellen wurde mit einem Vertikalweg-Spektralphotometer zur Quantifizierung der Befestigung (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA) bestimmt. Dieses Verfahren ist eine Modifikation eines vorher veröffentlichten Verfahrens (Cardarelli et al., J. Biol. Chem. 269: 18668–18673 (1994) und Cardarelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 2647–2651 (1986)).
  • Die bevorzugten Verbindungen haben niedrige IC50-Werte im vorstehend beschriebenen Jurkat-EC-Test oder dem Jurkat-CS-1-Test oder haben zumindest mittelmäßige Aktivität in beiden Tests. Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Aktivität kleiner 50 μM im Jurkat-CS-1-Test oder kleiner 500 μM im Jurkat-EC-Test. Verbindungen mit Aktivität im Jurkat-CS-1-Test haben vorzugsweise IC50-Werte kleiner 1 μm, stärker bevorzugt kleiner 0,5 μM, am stärksten bevorzugt kleiner oder gleich 0,08 μM. Verbindungen mit Aktivität im Jurkat-EC-Test haben vorzugsweise IC50-Werte kleiner 10 μm, stärker bevorzugt kleiner 5 μM, am stärksten bevorzugt kleiner oder gleich 0,8 μM.
  • In dem Jurkat-EC-Test, sind die IC50-Wertebereiche (μm) durch A, B und C dargestellt, und im Jurkat-CS-1-Test sind die IC50-Wertebereiche durch D, E und F dargestellt. Diese Bereiche sind wie folgt:
    Jurkat EC: 5 ≤ A < 10, 0,8 < B < 5 und C ≤ 0,8
    Jurkat CS-1: 0,5 ≤ D < 1, 0,08 < E < 0,5 und F ≤ 0,08.
  • Die nachstehende Tabelle veranschaulicht die IC50-Werte für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen im Jurkat-EC-Test und im Jurkat-CS-1-Test. Die Bereiche sind vorstehend beschrieben.
  • ZUSÄTZLICHE BIOLOGISCHE IN-VITRO-DATEN
    Figure 02810001
  • Figure 02820001
  • Figure 02830001
  • Figure 02840001
  • Aktivität von Kampfersäuren im Dextran-Pleuritis-Modell
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen wurden in einem Dextran®-Pleuritis-Modell untersucht.
  • Grundprinzip für die Entwicklung eines α1β1-Integrin-Antagonisten zur Behandlung von Entzündungserkrankungen
  • VL-4, ein Mitglied der β1-Integrinfamilie der Adhäsionsmoleküle spielt vermutlich eine entscheidende Rolle bei mehreren Typen entzündlicher Erkrankungsprozesse durch Förderung der Leukocytenadhäsion an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1) und die CS-1-Domäne von Fibronektion in extrazellulärer Gewebematrix (Elices MJ, Osborn, L, Tkada, Y, Crouse, Luhowsky S, Hemler M, Lobb RR. VCAM-1 on activated endothelium interacts with the leukocyte integrin VLA-4 at a site, distinct from the VLA-4 fibronectin binding site. Cell; 60: 577–584, 1990, Humphries MJ, Akiyama SK, Komoriya A, Olden K, Yamada KM. Identification of an alternatively-spliced site in human plasma fibronectin that mediates cell type-specific adhesion. J. Cell Biol. 103: 1537–2647, 1986, Wayner EA, Garcia-Pardo A, Humpfries, MJ, McDonald JA, Carter WG. Identification and characterization of the T lymphocyte adhesion receptor for an alternative cell attachment domain (CS-1) in plasma fibronectin. J. Cell Biol. 109: 1321–1330, 1989, Guan J-L, Hynes. Lymphoid cells recognize an alternativer-spliced segment of fibronectin via the integrin α4β1. Cell. 60: 53–61, 1990). Bei den Zelltypen, die VLA-4-exprimieren, liegt das Hauptaugenmerk auf Eosinophilen, Lymphozyten und Monozyten. Die Validierung der Rolle von VLA-4- beruht vorwiegend auf der Verwendung von anti-VLA-4-Antikörpern, von denen gezeigt wurde, dass sie die Hypersensitivitätsreaktionen unterdrücken. Issekutz T. B. Dual inhibition of VLA-4 and LFA-1 maximally inhibits cutaneous delayed-type hypersensitivity-induced inflammation. Am J Pathol 143: 1286–1293, 1993, Schenynius A, Camp RL, Puré, E. Reduced contact sensitivity reactions in mice treated with monoclonal antibodies to leukocyte function-associated molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1. J Immunol. 150: 655–663, 1993, Ferguson TA, Kupper TS. Antigen-unabhängige Prozesse bei antigen-spezischer Immunität. J Immunol. 150: 1172–1182, 1993, Chisholm PL, Williams CA, Lobb RR. Monoclonal antibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the marine contact hypersensitivity response. Eur J Immunol. 23: 682–688, 1993, Elices MJ, Tamraz S, Tollefson V, Vollger LW. The integrin VLA-4 mediates leukozyte recruitment to skin inflammatory sites in vivo. Clip Exp Rheumatol. 11 (Suppl 8) S77–80), 1993, experimentelle allergische Encephalomyelytis (Yednock TA, Cannon, Fritz LC, Sanchez-Madrid F, Steinman LM, Karin N, Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against α4β1 integrin. Nature. 356: 63–66, 1992 Canella B, Raine CS. The VCAM-1/VLA-4 pathway is involved in chronic lesion expression in multiple sclerosis (MS). J Neuropathol Exp Neurol. 52: 311, 1993, HIV-induced encephalitis (Sasseville VG, Newman W, Brodie SJ, Hesterberg P, Pauley D, Ringler DJ. Monocyte adhesion to endothelium in simian immunodeficiency virus-induced AIDS encephalitis is mediated by vascular cell adhesion moelcule-1/α4β1 integrin reactions. Am J Pathol. 144: 27–40, 1994), pulmonäre Entzündung and Luftwegshyperreaktivität bei Asthma (Abraham WM, Sielczak MW, Ahmed A, Cortes, Lauredo, IT, Kim J, Pepinsky, B et al. α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep. J Clin Invest 93: 776–787, 1994, Pretolani M, Ruffié C, Roberto LapaeSilva J, Joseph D, Lobb RR, Vargaftig BB. Antibody to very late activation antigen 4 prevents antigen-induced bronchial hyperreactivity and cellular infiltration in the guinea-pig airways. J Exp Med. 180: 795–805, 1994), experimentelle Modelle autoimmunvermittelter Diabetes (Yang X-D, Karin N, Tisch R, Steinman L, McDevitt. Inhibition of insulitis and prevention of diabetes in non-obese diabetic mive by blocking L-selectin and very late antigen 4 adhesion receptors. Proc Natl Acad Sci USA 90: 10494–10498, 1993, Burkly LC, Jakubowski A, Hattori M. Protection against adoptive transfer of autoimmune diabetes medicates through very late antigen-4 integrin. Diabetes 43: 529–534, 1994) und experimentelle Colitis (Podolsky DK, Lobb R, King N, Benjamin CD, Pepinsky B, Sehgal P et al. Attenuation of colitis in the cottontop Tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody. J Clin Invest 92: 372–380, 1993). Da Eosinophile eine Hauptkomponente des Einstroms entzündlicher Zellen in asthmatisches Lungengewebe darstellen, wurde erfindungsgemäß ein einfaches Modell für akute Entzündung für eine VLA-4-Integrin-abhängiger Eosinophilen-Infiltration entwickelt, das zur Identifizierung von VLA-4-Antagonisten verwendet werden kann. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von Asthma und anderer Erkrankungen, bei denen VLA-4-eine Rolle spielt, potentiell wertvoll.
  • Materialien und Methoden
  • Tiere, Stallhaltung und Virus-Tests:
  • C57BL/6-Mäuse (Jackson, Bar Harbor, ME;), 6–8 Wochen alt, und 20 bis 25 g schwer wurde durchgehend verwendet. Sämtliche Mäuse wurden mindestens 7 bis 14 Tage nach der Ankunft eingewöhnt und unter kontrollierter Temperatur (20–22°C) und einem 12 ständigen täglichen Lichtzyklus (6.00 morgens bis 18.00 Uhr abends) gehalten. Die Mäuse wurden in Laminarströmungskäfigen gehalten und zweiwöchentlich auf Virusinfektionen (Maus-Hepatitis-Virus, Maus-Minute-Virus, Nagetier-Orphan-Virus, Sendai) untersucht, wobei Kits von Oreganon Teknika (Durham, DC) mittels etablierter Enzymimmuntests verwendet wurden. Mäuse, die sich in Tests auf irgend einen der vorstehend genannten Viren als positiv erwiesen, wurden aus der Untersuchung weggelassen. Sämtliche Mäuse wurden mit Standard-Laborfutter (Upjohn Lab Rodent Irradiated Mouse Chow, #5011-3, PMI Feeds, St. Louis, MO) und angesäuertem Trinkwasser (pH-Wert 5,0) ad libitum gefüttert.
  • Induktion der Entzündung durch Intrapleurale Injektion von Dextran:
  • Intrapleurale Injektionen erfolgten mit einer auf 3–4 mm zurückgeschnittenen und durch Feilen abgestumpften 27G-Nadel. Die Injektionen erfolgten durch Einbringen der Nadel zwischen die mittleren Interkostalrippen auf der rechten Seite der Thorakalhöhle.
  • Dextran (MW 5–40 × 106, St. Louis, MO.) wurde als 10%ige Lösung in Salzlösung in einem Volumen von 100 μl/Maus injiziert. Es wurde sorgfältig darauf geachtet, Blutungen an der Injektionsstelle zu vermeiden, an der die Interkostalmuskeln geschnitten waren, so dass eine glatte Einbringung der Nadel erleichtert wurde.
  • Quantifizierung der pleuralen inflammatorischen Leukozyten-Reaktionen:
  • Pleurale Leukozyten wurden folgendermaßen gesammelt: 4 Std. nach der Induktion wurde das pleurale inflammatorische Exsudat durch Waschen mit 2 × 1,0 ml Ca++/Mg++-freiem HBSS (Gibco, Grand Island, NY), das 45 mg EDTA/100 ml HBSS enthielt, bei 4°C entfernt. Die Gesamt-Leukozytenzahl wurde mit dem Hämocytometer nach der Erythrocyten-Lyse in 2% Essigsäure in PBS-Puffer gezählt; Exsudat-Leukozyten-Pellets wurden in Serum für Cytospin-Präparate in Serum resuspendiert und für differentielle Leukozyten-Zählungen (Neutrolphile, Eosinophile und mononukleäre Leukozyten) gefärbt (Diff Quik, Baxter Healthcare, McGraw Park, IL).
  • Die Pleuralhöhlen von Mäusen, die entweder keine Intrapleuralinjektion oder Salzlösung erhielten, wurden gewaschen und die Zellen wurde auf die gleiche Weise gezählt, so dass der Hintergrund bzw. die durch Salzlösung induzierten pleuralen Leukozytenzahlen geschätzt wurden.
  • Verabreichung von Medikamenten:
  • Sämtliche Medikamente wurden in PBS gelöst, und der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7,5 eingestellt. Jedes Medikament wurde über den Retroorbitalsinus in stündlichen Intervallen (0–3 Std.) ausgehend von dem Zeitpunkt "0" wie angegeben verabreicht. Die Mäuse wurden sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht; für die hier beschrieben Reihe von Verbindungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
  • Die folgenden Kampfersäure-Analoga wurden auf ihre inhibitorischen Wirkungen auf dextraninduzierte Leukozyteninfiltration untersucht: Beispiele 4, 12, 54, 63, 166, 93, 180, 181, 183, 184, 217, Kampfersäure oder PBS (Salzlösung) wurden i. v. als Kontrolle verabreicht.
  • Die Hemmung der Eosinophileninfiltration, die durch anti-alpha-4-Mab (PS/2, 50%) unterdrückt wurde, wurde als Messergebnis der VLA-4-Antagonisten-Aktivität der untersuchten Kampfersäuren verwendet. Die Daten für die Neutrophilen sind ebenfalls beschrieben.
  • Ergebnisse:
  • Pleurale Leukozytenreaktion auf Dextran. Die Gesamtzahlen der pleuralen Leukozyten waren 255 × 104 (+/–16 SEM) Zellen in der normalen Pleuralhöhle; von der normalen pleuralen Leukozytenpopulation waren sämtliche Zellen mononukleär (eine ähnliche Reaktion wurde nach intrapleuraler Injektion von Salzlösung beobachtet). Vier Std. nach der intrapleuralen Injektion von Dextran stiegen die Gesamtzahlen der pleuralen Leukozyten auf 719 × 104 (+/–67 SEM) und umfassten 36,8 × 104 (+/–4,1 SEM) Eosinophile, 292 × 104 (x/–25 SEM) Neutrophile und 391 × 104 (+/–48 SEM) mononukleäre Leukozyten.
  • Die Hemmung der Neutrophilen und Eosinophilen (%Δ) sind durch A, B und C gemäß der nachstehenden Bereiche angegeben: A ≤ –50, –50 < B ≤ –10, –10 < C ≤ 0.
  • Hemmung der Dextran-Infiltration pleuraler Leukozyten durch Kampfersäuren.
    Figure 02890001
  • p < 0,05 * Medikamenten-behandelt vs Kampfersäure oder PBS-behandelte Kontrolle.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel [I]:
    Figure 02900001
    wobei: n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R2 eine Gruppe der Formel -CN, -COOH, -(C1-6Alkylen)OH, -CH2O(C1-6Alkyl), -(C1-6Alkylen)COOH, -CH2O(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)COOH, -(C2-7Alkenylen)COOH, -CO(C1-6Alkylen)COOH, -CO(C2-7Alkenylen)COOH, -CO(C1-6Alkylen)O(C1-6alkyl), -CO(C1-6Alkylen)CO(C1-6alkyl), -CONH(C1-6Alkyl), -CONHO(C1-6Alkyl), -CONH(C1-6Alkylen)COOH, -CONH2, -CONH(C3-7Cycloalkyl),
    Figure 02900002
    -CONHOCH2Ph, -CONH(C1-6Alkylen)CN, -COO(C1-6Alkyl), -CH2O(C1-6Alkylen)CONH2, -CONH(C1-6-Alkylen)CONH2, -CONHOH, -NHCOOCH2Ph,
    Figure 02910001
    ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, X eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel -CO- ist, R4 ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist, R5 eine Gruppe der Formel -COOH oder ein Ester oder ein Amid davon, -(C1-6Alkylen)COOH oder ein Ester oder ein Amid davon, -(C1-7Alkylen)O(C1-6alkyl), -(C1-7Alkylen)OH, -COO(C1-6Alkyl), -CONH(C1-6Alkyl) oder -CONH2 ist, R6 ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Heteroarylrest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylcarbonylamino -C1-6alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer aliphatischer heterocyclischer Carbonylrest, ein 9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino -C1-6alkylrest, ein 3-Tosylguanidino-C1-6-alkylrest,
    Figure 02910002
    mit der Maßgabe, dass R1 und R3 verschieden sein müssen und ebenfalls mit der Maßgabe, dass wenn R2 oder R6 eine Einheit der Formel -COOH ist oder eine Einheit der Formel -COOH enthält, dann ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Amid davon eingeschlossen sind, und ebenfalls mit der Maßgabe, dass [1S-[1α,(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-pyrazinbutansäuremethylester oder [1S-[1α,(R*),3α]]-β-[[3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]amino]-4-(2,6-dichlorbenzoyl)-γ-oxo-1-pyrazinbutansäuremethylester ausgeschlossen sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, welches eine Verbindung der Formel [I-1] ist:
    Figure 02920001
    wobei n, R1 bis R6 und X wie vorstehend definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, welches eine Verbindung der Formel [I-2] ist:
    Figure 02920002
    wobei n, R1 bis R4/R6 und X wie vorstehend definiert sind und R5 eine Gruppe der Formel: -COOH, -(C1-6Alkylen)COOH, -(C1-7Alkylen)O(C1-6alkyl), -(C1-7Alkylen)OH, -COO(C1-6Alkyl), -CONH(C1-6Alkyl), oder -CONH2 ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, wobei R6 ein Substituent der Formel:
    Figure 02930001
    ist, wobei R7, das ein- oder mehrmals vorkommt und das bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, -H, -OH, -NO2, -NH2, -C1-C5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -COO(C1-6Alkyl), -O(C1-C8Alkyl), -CONH(C1-6Alkylen)COOH, -OCH2(C3-C7Cycloalkyl) oder ein Substituent der Formel
    Figure 02930002
    ist, R8, das ein- oder mehrmals vorkommt und das bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, -H, -OH, -NH2, -NO2, -C1-C7Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, Phenyl, oder -O(C1-6Alkyl) ist; R9 aus -H, -C1-C5Alkyl, -C3-C7Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)aryl, Aryl oder einem Substituent der Formel:
    Figure 02940001
    ausgewählt ist, R10, das ein- oder mehrmals vorkommt und das bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -C1-6Alkyl oder -O(C1-6Alkyl) ist; R11 aus
    Figure 02940002
    ausgewählt ist R12, das ein- oder mehrmals vorkommt und das bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, -H, -CF3, -OCH3, -F, -Br, -Cl oder -I ist; mit der Maßgabe, dass wenn R7 die Formel
    Figure 02940003
    R9 dann kein Wasserstoff ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R6
    Figure 02950001
    ist, wobei Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei R2 eine Gruppe der Formel: -COOH oder ein Ester oder Amid davon, -CONHCH2COOH, -CONHOCH2Ph oder -CONHCH2CONH2 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, oder 3, wobei R1 die Bedeutung -CH3 hat, R2 die Bedeutung -COOH, -CONHCH2COOH, CONHOCH2Ph oder -CONHCH2CONH2 hat, R3 Wasserstoff ist, X die Bedeutung -CO- hat, R4 Wasserstoff ist R5 die Bedeutung -COOH hat, n gleich 1 ist, und R6
    Figure 02950002
    ist, wobei R7
    Figure 02950003
    ist, wobei der Substituent R8 2- oder 3-mal vorkommt, und -Cl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-(phenylmethyl)-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcylopentyl)carbonyl]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2-naphthyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclcopentyl)carbonyl]-O-[(cyclohexyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2-ethyl)hexyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentylcarbonyl]-1-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-benzyl-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(2-naphthyl)methyl]-L-histidin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-3-benzyloxy-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino)]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl])-4-hydroxy-3-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-3-nitro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-3-nitro-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-3-hydroxy-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(cyclohexyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-pyridyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-acetylamino-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-difluorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-benzoylamino-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(3-benzoylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(3-nitrobenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,4,6-trichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,4,6-trichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-methoxybenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,5-dibrombenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,5-dibrombenzoylamino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(1-methyl-2-indenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-nitrobenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[2,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[2,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-6-methylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[2-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-iodbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-brombenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(3,4-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(3,4-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-phenylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(1-naphthoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(phenylacetyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-heptylbenzoyl)amino]- L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-napthoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(3-chlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-chlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-furoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-fluorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-isovalerylamino-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(1-fluorenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-methylbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(i-butyloxy)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-methylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-hydroxybenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-aminobenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,3-dihydro-3-isochinolyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)sulfonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[[3-(Aminocarbonyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Dimethylaminocarbonyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Methoxyaminocarbonyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[(3-Aminocarbonyl-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[N-acetyl-N-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]-L-phenylalaninmethylester [1S-[1α,3α(R*)]-N-[[3-[[(5-Amino-1-carboxypentyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin [1S-[1α,3α(E)]]-N-[[3-(2-Carboxyethenyl)-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Dinatriumsa1z (1S-cis)-N-[[3-[(Carboxymethoxy)methyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Cyano-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin [1S-[1α,3α(R*)]-N-[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin (1R-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin [1S-[1α(R*),3α]]-α-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)-carbonyl]amino]-6-chlor-5-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]-2-pyridinpropansäure (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,6-dichlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2-methoxy-6-chlorpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[[[3-[[(1-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3- trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin [1S-[1α,3α(S*)]]-N-[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Monolithiumsalz [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[2-(Aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Carboxyethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin [1S-[1α,3α(R*)]]-N-[3-[[2-[(Methylamino)carbonyl]-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin-Mononatriumsalz (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Cyanoethyl)-amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[[(phenylmethoxy)amino]carbonyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]amino]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-trifluormethylphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-[[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-4-[(2,6-Dichlorbenzoyl)amino]-N-[[2,2,3-trimethyl-3-[(4-morpholinyl)carbonyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)amino]-L-phenylalanin [1S-[1α,3α(1S*,3R*)]]-N-[[3-[[[(3-Carboxy-1,2,2-trimethylcyclopentyl)amino]carbonyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-1-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-L-histidin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-L-tyrosin, (1S-cis)-N-[3(3-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[(3-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-O-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-3-nitro-L-tyrosin, (1S-cis)-N-[(-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[[(2,4,6-trichlorphenyl)carbonyl]-amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[[3-[[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin, (1S-cis)-N-[[3-[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin und (1S-cis)-N-[(3-Cyano-2,2,3-trimethylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(2,6-dichlorbenzoyl)amino]-L-phenylalanin ausgewählt ist.
  10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Leiden bei einem Menschen, die von einer α4β1-Adhäsion vermittelt werden.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Leiden aus rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergie-Leiden, Fremdtransplantat-Abstoßung, Psoriasis, Ekzem, Kontakt-Dermatitis und anderen entzündlichen Hauterkrankungen, Entzündungs- und Immunentzündungs-Leiden, einschließlich Augenentzündungen, entzündliche Darmerkrankungen, Atherosklerose und Colitis ulcerosa ausgewählt ist.
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