DE69819748T2

DE69819748T2 - Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen

Info

Publication number: DE69819748T2
Application number: DE69819748T
Authority: DE
Inventors: L. Howard LEVINE; J. William BOLOGNA; Dominique De Ziegler
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2008-09-09
Also published as: US6126959A; IL134564A0; NO20001287D0; CN1186009C; DE69819748D1; US20020012677A1; US6699494B2; KR20010030588A; HK1025055A1; CN1270514A; DK1011632T3; PT1011632E; NO329203B1; NO20001287L; AU9131198A; CA2303339A1; BR9812134A; HUP0003784A3; AU738460B2; NZ502926A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung und die lokale Verabreichung davon zum Zwecke der Behandlung oder Vorbeugung von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen.
Sowohl Dysmenorrhö als auch verfrühte Wehen betreffen eine signifikante Anzahl amerikanischer Frauen; jedoch mangelt es für beide Zustände noch an Behandlungstherapien. Dysmenorrhö, Menstruationskrämpfe, betreffen im Durchschnitt über 50% der Frauen und resultiert in häufiger Abwesenheit oder im Aktivitätsverlust. Andersch, B., Milsom I., An Epidemiologic study of young women with dysmenorrhea, A. J. O. G., 144: 655–60 (1982). Junge Frauen berichten etwas häufiger über das Auftreten von Dysmenorrhö als der Durchschnitt, geschätztermaßen zwischen 67% und 72%. Harlow, S. D., Parck M., A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103: 1134–42 (1996). Über heftige Schmerzen wurde von 7 bis 15% der Frauen berichtet. Id.
Allein in den Vereinigten Staaten gehen geschätzte 140 Millionen Arbeits- und Schulstunden pro Jahr durch diesen Umstand verloren. Klein, J. R., Litt, I. F., Epidemiology of adolescent dysmenorrhea, Pediatrics, 68: 6661–64 (1981). Etwa 42% der Universitätsstudentinnen der Vereinigten Staaten in dem Alter zwischen 17 und 19 mussten ihren täglichen Aktivitäten wegen Dysmenorrhö wenigstens einmal fernbleiben. Id. Ungefähr 15% junger Frauen erleiden jeden Monat ein bis drei Tage Unpässlichkeit und Dysmenorrhö ist die führende Ursache kurzzeitiger Schulabwesenheit unter heranwachsenden jungen Frauen. Id. Diese Krankheit mit ihrer konstanten Regelmäßigkeit resultiert in beträchtlichen sozialen, erzieherischen und ökonomischen Verlusten in diesem Land.
Dysmenorrhö besteht aus schmerzhaftem Verkrampfen der Gebärmutter und wird oft von begleitenden Symptomen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und tieferen Rückenschmerzen, begleitet. Behandlungen der Dysmenorrhö konzentrieren sich zur Zeit auf die Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender Arzneimittel (nonsteroidaler antiinflammatory drugs – NSAIDs). Diese Arzneimittel umfassen zum Beispiel Naxopren, Ibuprofen, Mefenaminsäure und Meclofenamat Natrium. Orale empfängnisverhütende Mittel werden auch von einigen Frauen bei der Behandlung von Dysmenorrhö verwendet. Trotz der Tatsache, dass diese beiden Therapien zusammen angewendet werden können, sind die wiederkehrenden Probleme der Dysmenorrhö für viele Frauen nicht beseitigt worden.
Speziell das schmerzhafte Verkrampfen der Gebärmutter, das mit Dysmenorrhö verbunden ist, wird wahrscheinlich durch Vasopressin und eine erhöhte Prostaglandin Produktion ausgelöst. Die gegenwärtige Methode der Behandlung mit NSAIDs, hemmt die Prostaglandin Produktion und wirkt wie ein schmerzstillendes Mittel. Obwohl diese Behandlungsmethode bei einigen Frauen erfolgreich ist und bei anderen Frauen die Symptome verringert, haben Forscher sich gefragt, ob die Hemmung des Dysmenorrhö-Prozesses auf einer früheren Stufe eine erfolgreichere Behandlung bei der Vorbeugung des Verkrampfens der Gebärmutter schaffen würde.
Obwohl keine ausdrückliche Verbindung nachgewiesen worden ist, glauben einige Forscher, dass unbehandelte Dysmenorrhö eine Rolle in der Entstehung solcher ernsten klinischen Zustände wie Endometriosis spielen könnte. Neuere Studien haben gezeigt, dass Endometriosis mit dyskinetischen Mustern der Gebärmutter-Kontraktionen zur Zeit der Menstruation verknüpft ist. Salamanca, A., Beltran, E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril., 65: 193–95 (1995). Außerdem können die Symptome der Dysmenorrhö oft die schwerere Krankheit Endometriosis verschleiern. Symptome der Dysmenorrhö treten oft bei Frauen mit Endometriosis im Durchschnitt fast zehn Jahre vor der laproskopischen Diagnose der späteren Krankheit ein. Hadfield, R., Mardon, H., Barlow, D., Kennedy, S., Delay in the Diagnosis of Endometriosis: A Survey of Women from the U.S.A. und U.K. Human Reprod., 11: 878–80 (1996).
Verfrühte Wehen betreffen auch eine signifikante Anzahl Frauen in den Vereinigten Staaten. Vorzeitige Entbindung ist definiert als Entbindung vor der 30. Schwangerschaftswoche. Dieses Phänomen verkompliziert 8 bis 10% der Geburten in den Vereinigten Staaten und ist eine führende Ursache von neonataler Krankheit und Sterblichkeit Neugeborener. Lockwood, C. J., The diagnosis of PTL and the prediction of preterm delivery, Clinical Obstetrics and Gynecology, Pitkin, R. M., Scott, J. R. (Hrsg.), 38: 675–678 (1995). In der Tat verursacht Frühzeitigkeit 75% der perinatalen Todesfälle in diesem Land. McCombs, J., Update on Tocolytic Therapy, Annals of Pharmacotherapy, 29: 515–522 (1995). Frühgeborene haben auch ein erhöhtes Risiko für andere ernste Zustände, einschließlich Atmungsnot-Syndrom, Hyalin-Membran-Krankheit, intrakraniale intraventrikuläre Blutung, nekrotisierende Enterocolitis, Sepsis, und haben ein erhöhtes Auftreten von Gehirnlähmung. Id.
Gegenwärtig konzentriert sich die Vorbeugung frühzeitiger Entbindung auf die frühe Diagnose nahe bevorstehender verfrühter Wehen bei Frauen mit intakten Membranen. Orale tokolytische Wirkstoffe oder Gebärmutter Entspannungsmittel sind die zur Wahl stehenden Behandlungen. Tokolytische Wirkstoffe umfassen progestationale Verbindungen, β-adrenerge Agonisten, NSAIDs, Kalzium Angonisten, Oxytocin oder Vasopressin Agonisten und Kalium-Kanalöffner. Die am weitläufigsten verwendeten von diesen sind die β-adrenergen Agonisten wie Terbutalin und Ritodrin. Es sollte jedoch zur Kenntnis genommen werden, dass von den β-adrenergen Agonisten nur Ritodrin von der F. D. A. zur Verwendung bei vorzeitigen Wehen anerkannt ist. Andere β-adrenerge Agonisten, wie Terbutalin, sind für andere Zustände anerkannt (z.B. Asthma), aber sind von Praktikern bei der Behandlung verfrühter Wehen angewendet worden. Da diese Arzneimittel oral verabreicht werden, ist diese Behandlung von ernsten Nebeneffekten begleitet. Der Forschung ist es bisher nicht gelungen, einen β-adrenergen Agonisten zu produzieren, der für die Rezeptoren in der Gebärmutter selektiv ist und der folglich an einigen der schwerwiegendsten Nebenwirkungen Mangel leidet.
Terbutalin ist ein β-adrenerger Agonist. Seine chemische Formel ist 5-[2-[(1,1-Dimethylethyl)amin]-1-Hydroxyethyl]-1,3-Benzoldiol. Die empirische Formel von Terbutalin ist C₁₂H₁₉NO₃. Sein Molekulargewicht ist 225,29. Seine strukturelle Formel ist wie folgt:
Terbutalin als ein β-adrenerger Agonist ist in erster Linie als ein Bronchodilator verwendet worden.
β-adrenerge Agonisten üben ihre pharmakologischen Wirkungen durch Aktivierung von Adenyl-Cyclase aus, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosin Triphosphat (ATP) in zyklisches Adenosin Monophosphat (cAMP) katalysiert. Aktivierung von Adenyl-Cyclase durch β-adrenerge Agonisten erhöht intrazelluläre Stufen von cAMP. Zyklisches AMP reduziert dann wieder die Verfügbarkeit von intrazellulärem freiem CA²⁺, das für die Aktivierung von Myosin-Leichtketten-Kinase benötigt wird, das Enzym, das Myosin phosphoryliert und ihm dadurch erlaubt, sich mit Actin zu verbinden, um Actomyosin zu bilden. Mangel an CA²⁺ resultiert in der Unterbrechung der Actin-Myosin Interaktion mit daraus resultierender Hemmung des glatten Muskelkontraktionsvermögens. Wegen ihrer direkten Wirkungen auf das glatte Muskelkontraktionsvermögen, können sich β-adrenerge Agonisten wie Terbutalin als eine effektive Therapie sowohl für Dysmenorrhö als auch für verfrühte Wehen erweisen.
In der Tat ist Terbutalin oral und intravenös als eine vernünftige wirkungsvolle Therapie bei verfrühten Wehen verwendet worden. Studien haben gezeigt, dass orale oder intravenöse Therapie Wehen oder eine hinausgeschobene Entbindung stoppen kann. Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B., et. al., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29: 619–623 (1986); Berg., G., Lindberg, C., Ryden G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65: 219–230 (1984). Nebenwirkungen können signifikante Probleme in der Behandlung verfrühter Wehen mit Terbutalin darstellen und werden weiter unten diskutiert.
Einige Studien dokumentieren auch die Verwendung von Terbutalin in der Behandlung von Dysmenorrhö. In einer Studie hemmte die Behandlung mit IV (intravenösem) Terbutalin die myometriale Aktivität, erhöhte den Blutstrom zu der Gebärmutter und erleichterte den Schmerz, der während der Gebärmutter-Kontraktionen eintritt, die Dysmenorrhö begleiten. Åkerlund, M., Andersson, K. E., und Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9): 673–78 (1976). Terbutalin Inhalatoren sind sogar für die Behandlung von Dysmenorrhö bewertet worden. Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60: 425–27 (1981). Diese Therapie zeigte eine gewisse Wirksamkeit; jedoch war die Behandlung für die meisten Patienten nicht ausreichend, die mit anderen medizinischen Behandlungen für eine hinreichende Erleichterung ergänzend behandelt werden mussten. Überdies hielt die Wirksamkeit von jedem Spray nur eine Stunde an. Id. Ein anderer β-adrenerger Agonist, Salambutol, zeigte Schmerzerleichterung bei intravenöser Verabreichung, Lalos, O., Joelsson, I., Effect of Salbutamol on the Non-Pregnant Human Uterus In Vivo, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60: 349–52 (1981).
Mehrere Probleme bei der Verabreichung und Nebenwirkungen hindern jedoch Frauen, die von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen betroffen sind, daran, imstande zu sein, den vollen Vorteil aus dieser Therapie zu ziehen. Erstens haben β-adrenerge Agonisten wie Terbutalin eine niedrige Bio-Verfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Diese Pharmazeutika werden gut absorbiert, aber haben eine umfassende First-Pass-Sulfatierung. Die Bio-Verfügbarkeit wurde geschätzt auf zwischen 15 und 20%. Begleitende Essensaufnahme verringerte die Bio-Verfügbarkeit um weitere 30%. Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993).
Zweitens limitieren Nebenwirkungen den aktuellen Nutzen von Terbutalin bei der Behandlung von vorzeitigen Wehen und Dysmenorrhö signifikant. Plazentaler Transfer von β-adrenergen Agonisten wie Terbutalin ist relativ schnell; so werden Nebenwirkungen in dem Fötus und Neonat beobachtet, wenn verfrühte Wehen durch die Anwendung oraler Verabreichung behandelt werden. Morgan, D. J., Clinical Pharmacokinetics of β-Agonists, Clin. Pharmacokin., 18: 270–294 (1990). So können bei der Behandlung von vorzeitigen Wehen Nebenwirkungen nicht nur die Mutter, sondern auch ihr Kind betreffen.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind von kardiovaskulärer Natur. Intravenöse Verabreichung von Terbutalin war mit Herzklopfen und peripherem Zittern verbunden. Åkerlund, M., Andersson, K. F., und Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. Obstet. & Gyncol., 83: 673–78 (1976). Als ein sympathomimetisches Amin kann Terbutalin Probleme bei Patienten mit kardiovaskulären Störungen (einschließlich Arrhythmia, koronarer Insuffizienz und Hypertonie) bewirken, ebenso wie bei Patienten mit Hyperthyroidismus, Diabetes mellitus oder einer Vorgeschichte von Anfällen. Von signifikanten unerwünschten Reaktionen wurde berichtet, die auf die Verabreichung von Terbutalin an in Wehen liegende Frauen folgen, einschließlich Lungenödem und Hypoglycemie in der Frau oder dem neonaten Kind. Von intravenösem Terbutalin wurde auch berichtet, dass es zuvor existierende Diabetes und Ketoazidosis verschlimmert. Andere Nebenwirkungen umfassen: Zittern, Nervosität, erhöhte Herzfrequenz, Herzklopfen und Schwindelanfälle. Weniger häufige Nebenwirkungen umfassen Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Erbrechen, Übelkeit, Schweißausbrüche, Muskelkrämpfe und EKG Veränderungen.
Diese Nebenwirkungen haben die Verwendung von β-Agonisten wie Terbutalin zur Vorbeugung oder Behandlung der Dysmenorrhö ausgeschlossen, da sie als ein gutartiger oder nicht bedrohlicher Zustand angesehen wird. Åkerlund, M., Andersson, K. E., und Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9): 673–78 (1976). Ferner haben die involvierten Risiken die Verwendung dieser pharmazeutischen Wirkstoffe bei der Behandlung von vorzeitiger Entbindung und verfrühten Wehen eingeschränkt, da die Vorteile gegen die Ernsthaftigkeit der involvierten Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen sein müssen.
In einem Versuch, sich der Schwere der involvierten Nebenwirkungen zuzuwenden, haben Forscher versucht, andere effektive Mittel zur Verabreichung des Arzneimittels festzustellen, die das involvierte Risiko verringern würden. Es ist bekannt, dass Terbutalin direkt an die Gebärmutter verabreicht werden kann, was, verglichen mit peripherischen Zirkulations-Konzentrationen, in bevorzugten lokalen Konzentrationen resultiert. Kullander et al. untersuchten die Korrelation zwischen der Gebärmutter und Blutkonzentrationen von Terbutalin nach Einfügung von einem Terbutalin-imprägnierten Polymer-Ring (10% Terbutalinsulfat in einem 5 g Vaginalring), Terbutalin in einem Zellulose-Gel (0,1 mg in 1 mL Zellulose-Gel) oder einem Placebo-Ring in einer Patientin 24 Stunden vor Hysterektomie. Kullander, S., Svanberg, L., On resorption and the effect of vaginally administered terbutaline in women with premature labor. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 64: 613–16 (1985). Die Methoden, die in dieser Referenz verfolgt werden, haben jedoch unterschiedliche Nachteile. Das verwendete wasserlösliche Zellulose-Gel kann weggewaschen werden und die Verwendung eines Polymer-Rings kann für die Frau unbehaglich und unangenehm sein, und somit sind beide deutlich nachteilig.
Andere pharmazeutische Verbindungen mit problematischen Nebenwirkungen sind erfolgreich lokal verabreicht worden. Der bioadhäsive Träger der vorliegenden Erfindung ist in anderen Arzneimittel-Zuführungs-Systemen verwendet worden, wenn auch mit von der vorliegenden Erfindung verschiedenen Ergebnissen. Zum Beispiel ist Polycarbophil ein Hauptbestandteil in dem Vaginal-Moisturizer Replens^®. Es ist auch als eine Grundlage für Zusammensetzungen mit anderen aktiven Substanzen wie Progesteron (Crinone^®) (siehe U.S. Patent-Nr. 5.543.150) und Nonoxynol-9 (Advantage-S) (siehe U.S. Patent-Nr. 5.667.492) verwendet worden.
Darüber hinaus ist es wichtig, dass pharmazeutische Zusammensetzungen nicht mit allen Kontraktionen und der Homöostase der Menstruation interferieren. Da Menstruationsblut nicht gerinnt, sind normale, geregelte Kontraktionen hilfreich, das Bluten zu stoppen. Wenn es keine Kontraktionen gibt, dann könnte die Patientin nicht aufhören zu bluten und es könnte zu Hämorrhagie kommen. Somit ist es ein Gegenstand der Erfindung, die Dysmenorrhö verursachenden dyskinetischen Kontraktionen zu beeinflussen, ohne Kontraktionen vollständig zu stoppen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen bioadhäsiven Träger umfasst, wobei der bioadhäsive Träger ein querverbundenes Carboxyl-Polymer umfasst. Die Erfindung gibt auch die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen an. Indem diese Zusammensetzung und die Behandlungsmethode verwendet werden, werden ausreichende lokale Werte des Arzneimittels erreicht, um therapeutische Wirksamkeit zu liefern, aber viele ungünstige Nebenwirkungen zu vermeiden.
Die Erfindung gibt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung eines β-adrenergen Agonisten zur Erreichung lokaler Wirksamkeit ohne schädliche Blutwerte des β-adrenergen Agonisten an, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit Polycarbophil umfasst. Die Erfindung gibt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung eines β-adrenergen Agonisten während der Menstruation an, die Polycarbophil und eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten umfasst.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen, vaginal zu verabreichenden Zusammensetzung zur effektiven lokalen Behandlung ohne schädliche Blutwerte.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 illustriert die Serum Terbutalin Werte in einer Einfach-Dosis Untersuchung. Dosierungen waren 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal transvaginal verabreicht.
2 illustriert die Serum Terbutalin Werte in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung. Dosierungen waren 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal täglich für sechs Tage transvaginal verabreicht.
3 illustriert die Serum Terbutalin Werte in einer Einfach-Dosis Untersuchung. Die verabreichte Dosierung war 8 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal transvaginal verabreicht.
4 illustriert die Serum Terbutalin Werte in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung. Die verabreichte Dosierung war 8 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal täglich für sechs Tage transvaginal verabreicht.
5 illustriert das Herzfrequenzmittel in einer Einfach-Dosis-Untersuchung. Dosierungen waren 8 mg, 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal transvaginal verabreicht.
6 illustriert das Herzfrequenzmittel in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung. Dosierungen waren 8 mg, 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal täglich für sechs Tage transvaginal verabreicht.
7 illustriert den myometrialen Terbutalin Zufluss in einem ex vivo Gebärmutter Perfusion Modell.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen bioadhäsiven Träger umfasst, der ein querverbundenes Carboxyl-Polymer umfasst. Vorzugsweise wird Terbutalin als der β-adrenerge Agonist verwendet. Andere akzeptable β-adrenerge Agonisten umfassen Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol. Im speziellen gibt die Erfindung ein Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur der Gebärmutter sowohl für schwangere als auch nicht schwangere Frauen an, und wurde speziell zur vaginalen Verabreichung entwickelt. Der bioadhäsive Träger, der in einer Gel-Formulierung sein könnte, enthält vorzugsweise eine Polycarbophil Grundlage, die entwickelt ist, um eine kontrollierte und anhaltende Freisetzung von Terbutalin oder einem anderen β-adrenergen Agonisten durch die Vaginalmukosa zuzulassen. Dieser Verabreichungsweg vermeidet First-Pass-Metabolismus Probleme. Die direkte Abgabe an die Gebärmutter ermöglicht niedrigere systemische Arzneimittel Konzentrationen. Diese zwei Eigenschaften helfen viele signifikante Nebenwirkungen zu vermeiden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich zusätzlich auf die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen. Zusätzlich schließt die Erfindung die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen, vaginal zu verabreichenden Zusammensetzung zur effektiven lokalen Behandlung ohne schädliche Blutwerte ein. Vorzugsweise, zur Vorbeugung oder Behandlung beider Zustände, wird 1 bis 1,5 g der Zusammensetzung verabreicht; obgleich akzeptable Mengen der zu verabreichenden Zusammensetzung 0,5 bis 2,5 g einschließen. Die verabreichte Zusammensetzung kann zwischen 1 bis zu weniger als 8 mg Terbutalin pro Dosierung enthalten, bevorzugt enthält sie 1 bis 4 mg und am bevorzugtesten enthält sie 2 bis 4 mg. Dosierungen von 8 oder mehr mg sind jedoch nicht zu empfehlen, weil in einigen Einzelfällen bei solchen Werten Nebenwirkungen bemerkt werden könnten. Die Zusammensetzung kann alle 12 bis 48 Stunden verabreicht werden, aber sie ist vorzugsweise alle 24 Stunden zu verabreichen. Die Zusammensetzung kann während Dysmenorrhö oder optional einschließlich eines oder mehrer Tage vor dem erwarteten Einsetzen von Dysmenorrhö verabreicht werden. Entsprechend kann die Zusammensetzung während verfrühter Wehen oder um das Einsetzen erwarteter verfrühter Wehen zu verhindern verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Dosierungsanleitung und Behandlungsweise für Dysmenorrhö. In der praktischen Ausführung der Erfindung braucht eine Patientin nicht zu warten, bis die Menstruation und das Auftreten von Schmerzen einsetzt, um mit der Behandlung zu beginnen. Geeigneterweise beginnt die Verabreichung der Zusammensetzung so bald die Patientin erkennt, dass sie sich dem Einsetzen der Menstruation nähert, zum Beispiel in einem Tag oder in zweien. Diese Methode der Verabreichung basiert auf unten erwähnten pharmakokinetischen Daten und beugt dem Eintreten des Prozesses dyskinetischer Kontraktionen vor, anstatt sie zu behandeln, wenn die Kontraktionen bereits begonnen haben.
Ein anderer wichtiger Aspekt der Erfindung ist, dass die Gebärmutter entspannende Formulierung Dysmenorrhö und ihre dyskinetischen Kontraktionen korrigieren kann, ohne mit den normalen Kontraktionen und dem normalen Bluten während der Menstruation zu interferieren. Dysmenorrhö scheint dyskinetische Kontraktionen mit sich zu bringen, die unregelmäßig und abnorm sind. Dies steht in Kontrast mit anderen Theorien über Dysmenorrhö, welche ausschließlich eine Erhöhung in dem Umfang und der Häufigkeit der Kontraktion umfasst. Die Erfinder glauben, dass sich in der Dysmenorrhö die Natur der Kontraktionen ändert, so dass es nicht nur antegrade Kontraktionen (Fundus zu Cervix) gibt, sondern auch retrograde Kontraktionen (Cervix zu Fundus) und nicht-funktionale Fibrillationen. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung scheint durch eine selektive Wirkung auf die dyskinetischen Kontraktionen Erleichterung zu verschaffen, ohne die normalen, geregelten Kontraktionen, die für die Menstruation notwendig sind, zu verhindern.
Die spezifische Arzneimittel-Zuführungs-Formulierung, die in den unten erwähnten Beispielen gewählt und verwendet wird, umfasst eine querverbundene Polycarbonsäure-Polymer-Formulierung, die in dem U.S. Patent Nr. 4.615.697 nach Robinson (nachfolgend „das '697 Patent") allgemein beschrieben ist. Im allgemeinen sollten wenigstens um die achtzig Prozent der Monomere des Polymers in einer solchen Formulierung wenigstens eine Carboxyl-Funktionalität enthalten. Der querverbindende Wirkstoff sollte in einer solchen Menge präsent sein, dass genug Bioadhäsion geschaffen wird, um dem System zu erlauben, an den Ziel-Zellgewebenoberflächen für eine hinreichende Zeit befestigt zu bleiben, um das Stattfinden der gewünschten Dosierung zuzulassen.
Zur vaginalen Verabreichung, wie in den unten erwähnten Beispielen, bleibt die Formulierung vorzugsweise an den Zellgewebenoberflächen für eine Dauer von wenigstens um die 24 bis zu 48 Stunden befestigt. Solche Ergebnisse können klinisch über verschiedene Zeitspannen gemessen werden, indem man Proben von der Vagina auf PH Reduzierung hin untersucht, die durch die kontinuierliche Präsenz des Polymers verursacht wird. Dieser bevorzugte Grad der Bioadhäsion wird gewöhnlich erzielt, wenn der querverbindende Wirkstoff mit etwa 0,1 bis 6,0 Gewichtsprozent des Polymers vorkommt, am bevorzugtesten mit etwa 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent, vorausgesetzt dass der geeignete Grad der Bioadhäsion erreicht wird. Boadhäsion kann auch durch kommerziell zu erwerbende Oberflächen-Tensiometer gemessen werden, die zur Messung adhäsiver Stärke verwendet werden.
Die Polymer-Formulierung kann angepasst werden, um die Freisetzungsrate des β-adrenergen Agonisten, wie Terbutalin, durch Variierung der Menge des querverbindenden Wirkstoffs in dem Polymer zu kontrollieren. Geeignete querverbindende Wirkstoffe umfassen Divinylglycol, Divinylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-Hexadien und ähnliche Wirkstoffe.
Ein bevorzugtes Polymer zur Verwendung in einer solchen Formulierung ist Polycarbophil, U. S. P., welches von B. F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, OH unter dem Markennamen NOVEON^®-AA1, kommerziell zu erwerben ist. Die United States Pharmacopeia, 1995er Edition, United States Phamacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Seite 1240–41, zeigt auf, dass Polycarbophil eine Polyacrylsäure, querverbunden mit Divinylglycol ist.
Andere nützliche bioadhäsive Polymere, die in einer solchen Arzneimittel-Zuführungs-System-Formulierung verwendet werden können, werden in dem '697 Patent erwähnt.
Zum Beispiel schließen diese Polyacrylsäure Polymere, querverbunden mit, zum Beispiel, 3,4-Dihydroxy-1,5-Nexadien, und Polymethacrylsäure Polymere, querverbunden mit, zum Beispiel, Divinylbenzol, ein.
Typischerweise würden diese Polymere nicht in ihrer Salz-Form verwendet, weil dies ihre bioadhäsive Fähigkeit verringern würde. Solche bioadhäsiven Polymere können durch konventionelle Freie-Radikal-Polymerisationstechniken hergestellt werden, wobei Initiatoren wie Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und dergleichen verwendet werden. Exemplarische Herstellungen nützlicher bioadhäsiver werden in dem '697 Patent geliefert.
Die bioadhäsive Formulierung kann in der Form eines Gels, einer Creme, Tablette, Pille, Kapsel, eines Zäpfchens, Films oder jeder anderen pharmazeutisch akzeptablen Form sein, die an der Mukosa haftet und sich nicht einfach wegwäscht. Verschiedene Formulierungen sind weiter in dem '697 Patent beschrieben.
Darüber hinaus können die in dem '697 Patent aufgezeigten Zusätze mit dem querverbundenen Polymer in die Formulierung eingemischt werden, für maximale oder gewünschte Wirksamkeit des Zuführungs-Systems oder für das Wohlergehen des Patienten. Solche Zusätze umfassen zum Beispiel Gleitmittel, weichmachende Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Gel-Former, Tabletten-Former, Pillen-Former, Zäpfchen-Former, Film-Former, Creme-Former, zersetzende Wirkstoffe, Umhüllungen, Bindemittel, Lösemittel, färbende Wirkstoffe, Geschmack und/oder Geruch kontrollierende Wirkstoffe, Befeuchtungsmittel, Viskosität kontrollierende Wirkstoffe, PH-regulierende Wirkstoffe und ähnliche Wirkstoffe.
Die spezifische Herstellung (COL-2301), die in den in den Beispielen erörterten Untersuchungen verwendet wird, besteht aus den folgenden Bestandteilen.
Tabelle 1: Bevorzugte Zusammensetzungen
Sorbinsäure ist ein Konservierungsmittel, das durch jedes andere bewährte Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder Propionsäure, substituiert werden kann.
Carbomer ist ein Gel-Former, vorzugsweise Carbopol 934P, aber kann durch andere Gel-Former, einschließlich, aber nicht ausschließlich nur Carbomer 974P, Carbomer 980, Methyl Zellulose oder Propyl Zellulose, substituiert werden.
LABRAFIL^® M2130 ist ein Gleitmittel/weiß machender Wirkstoff, um Gleitfähigkeit zu schaffen und dem Gel Farbe hinzuzufügen; Alternativen können verwendet werden und die Farbgebung kann völlig weggelassen werden.
Glyzerin ist ein Befeuchtungsmittel; alternative Befeuchtungsmittel schließen zum Beispiel Propylenglykol oder Dipropylenglykol ein.
Die Herstellung der Formulierung umfasst die Hydratisation der Polymere, separates Mischen wasserlöslicher Bestandteile (die „Polymer Phase") und öllöslicher Bestandteile (die „Öl Phase"), Erhitzen und Mischen der zwei Phasen und Homogenisierung der Mischung. Alle Bestandteile in COL-2301 sind wohl bekannt und ohne weiteres von in der Industrie bekannten Lieferanten erhältlich.
Die Polymer Phase kann im allgemeinen durch Zusammenmischen des Wassers (mit etwa 3% Überschuss Wasservolumen, um Verdunstungseinbußen Rechnung zu tragen), mit Sorbinsäure und Methylparaben hergestellt werden. Diese Mischung wird auf 75°C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, im allgemeinen auf Zimmertemperatur, und dann werden Polycarbophil und Carbomer hinzugefügt. Die Polymere werden hydratisiert, indem sie für einige Stunden gemischt werden, im allgemeinen etwa 2–3 Stunden, bis eine gleichförmige, glatte, homogene, klumpenfreie, gel-ähnliche Polymer-Mischung erzielt ist. Wenn die Polymere vollständig hydratisiert sind, wird das Terbutalin hinzugefügt und eingemischt, bis eine homogene Suspension erzielt ist.
Die Öl Phase wird im allgemeinen hergestellt, indem das LABRAFIL^® M2130, Glyzerin und leicht flüssige Paraffin durch Erhitzen auf 75 bis 78°C zusammen geschmolzen werden. Die Mischung wird auf etwa 60°C abgekühlt, während die Polymer Phase auf etwa die selbe Temperatur erwärmt wird. Die Polymer Phase wird dann zu der erhitzten Öl Phase hinzugefügt. Die zwei Phasen werden gründlich vermischt, wobei ein gleichförmiges, creme-weißes Produkt erzeugt wird. Natriumhydroxyd wird nach Bedarf hinzugefügt, um einen PH-Wert von etwa 2,5–4,5, im allgemeinen von etwa 4 zu erzeugen. Wenn die Mischung sich abgekühlt hat, wird sie entgast.
Wie für den Fachmann ersichtlich sein wird, kann die Zusammensetzung der Formulierung variiert werden, um bestimmte Eigenschaften der Formulierung zu bewirken. Zum Beispiel kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers reguliert werden, um größere oder geringere Bioadhäsion zu schaffen. Die Viskosität kann durch Variierung des PH-Werts oder durch Änderung der Konzentration des Polymers oder Gel-Formers variiert werden. Die relativen Konzentrationen der Öle, verglichen mit dem Wasser, können variiert werden, um die Freisetzungsrate des Terbutalins von dem Arzneimittel-Zuführungs-System zu regulieren. Der PH-Wert kann auch variiert werden wie es passend ist oder um die Freisetzungsrate oder den Wert der Bioadhäsion der Formulierung zu beeinflussen.
Einer der überraschenden, aber wichtigen Aspekte der vorliegenden Formulierung ist, dass sie dem Arzneimittel gestattet, sogar während der Menstruation effektiv verabreicht zu werden. Die besonderen bioadhäsiven Qualitäten bewahren die Zusammensetzung davor, verwässert oder weggewaschen zu werden. Dieses Kennzeichen erhöht den Nutzen der vorliegenden Formulierung.
BEISPIELE
Beispiel 1: Die Pharmakokinetischen Parameter der Terbutalin-Zusammensetzung, Eine Einfach-Dosis Untersuchung
Das Ziel dieser Untersuchung war es, die pharmakokinetischen Parameter der Terbutalin- und Polycarbophil-Zusammensetzungen zu bewerten, indem im Zuge einer Einfach-Dosis-Therapie progressiv zunehmende Konzentrationen verglichen wurden. Diese Open-Label-Studie wurde an zehn gesunden weiblichen Freiwilligen mit einem Durchschnittsalter von 25 ± SD (Standard Deviation = Standard Abweichung) von 3,93 Jahren durchgeführt. Diese Untersuchung bestand aus einer 30-tägigen Aufnahmeperiode und einer 24-stündigen Behandlungsperiode mit einer nachfolgenden Auswertung, die zwei Tage nach Verabreichung der finalen Dosis durchgeführt wurde. Das Arzneimittel wurde transvaginal um 9.00 Uhr morgens verabreicht. Eine Auswasch-Periode von wenigstens einer Woche wurde zwischen jeder der vier Dosen des Arzneimittels eingehalten. Allen Patientinnen wurde eine östro-progestative Pille gegeben, um sicherzustellen, dass alle Untersuchungsteilnehmerinnen an dem gleichen Punkt in ihrem Menstruationszyklus waren. Für die Einfach-Dosis Untersuchung begannen sie die Dosierung am Tag 7 bis 10 ihrer Pillen-Einnahme. Serum Terbutalin Konzentrationen wurden von Blutproben erzielt, die vor den Dosierungen an den Behandlungsmorgen eingesammelt wurden, in regelmäßigen Intervallen während der ersten 24 Sunden nach der Dosierung (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 Stunden) und 48 Stunden nach der Dosierung. Serum Terbutalin Konzentrationen wurden durch Gas-Chromatographie-Massen Spektrometrie bestimmt. Pharmakokinetische Parameter wurden durch Konzentration-Zeit Daten für jede Patientin errechnet, die auf die Einnahme der letzten Dosis des untersuchten Arzneimittels an dem Morgen des Untersuchungstags 6 folgten. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden errechnet: Fläche unter der Arzneimittel Konzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt 0 bis zu Zeitpunkt t (AUC_0-t), wobei t der Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration ist; Höchstwert der Arzneimittel Konzentration (C_max); Zeitpunkt beim Höchstwert der Arzneimittel Konzentration (t_max); stabiler Zustand der Arzneimittel Konzentration (C_SS); und Halbwertszeit der Elimination (t_1/2).
Alle zehn Patientinnen schlossen die Untersuchung für die 0,1%, 0,2% und 0,4% (w/w) Konzentrationen ab. Für jede Dosis trat das Einsetzen der Serum Terbutalin Konzentrationen innerhalb von 1 bis 2 Stunden ein. (Siehe 1 und Tabelle 2, die Terbutalin Konzentrationen für jede getestete Dosis zeigen). Terbutalin Konzentrationen stiegen langsam an, wobei C_max nach 13 bis 14 Stunden erreicht wurde, und blieben danach für 24 Stunden einheitlich (stabiler Zustand), mit einer durchschnittlichen Konzentration im stabilen Zustand (C_SS) von ungefähr 300 pg/mL bei der 0,4% Konzentration. Konzentrationen waren noch nach bis zu 48 Stunden feststellbar (Mittelwert ± SEM (Standard Error of the Mean – Standardfehler des Mittelwerts) von 113,11 ± 32,25 pg/mL für die 0,4% Konzentration). Terbutalin Absorption wies dosisabhängige Pharmakokinetiken auf, wie durch den Anstieg der AUC_0-48 Werte (siehe Tabelle 2 und 1) mit Anstieg der Terbutalin Dosierung widergespiegelt wird. Durchschnittliche t_1/2 Schätzwerte variierten von 18 bis 29 Stunden entsprechend der verabreichten Dosis und überschritten merklich den gemessenen t_1/2 Wert nach Verabreichung von Terbutalin auf intravenösen oder subkutanen Wegen, wie es früher im Stand der Technik festgestellt wurde.
TABELLE 2: Einfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
Beispiel 2: Die Pharmakokinetischen Parameter der Terbutalin-Zusammensetzung, Eine Mehrfach-Dosis Untersuchung
Die Mehrfach-Dosis Untersuchung war eine Open-Label-Studie, die an zwölf gesunden weiblichen Freiwilligen mit einem Durchschnittsalter ± SD von 25 ± 4,13 Jahren durchgeführt wurde. Die verwendete Dosis in dieser Untersuchung war 0,4%. Diese Untersuchung bestand aus einer 30-tägigen Aufnahmeperiode, einer 6-tägigen Behandlungsperiode und einer 2-tägigen Nachverfolgung. Das Arzneimittel wurde einmal täglich um 9.00 Uhr morgens transvaginal verabreicht. Allen Patientinnen wurde eine östro-progestative Pille gegeben, um sicherzustellen, dass alle Untersuchungsteilnehmerinnen an der gleichen Stelle in ihrem Menstruationszyklus waren. Für die Mehrfach-Dosis Untersuchung begannen sie die Dosierung am Tag 13 bis 16 ihrer Pillen-Einnahme. Serum Terbutalin Konzentrationen wurden von Blutproben erzielt, die vor den Dosierungen an den Behandlungsmorgen eingesammelt wurden, in regelmäßigen Intervallen während der ersten 24 Sunden nach der Dosierung (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden) und 48 Stunden nach der Dosierung. Proben wurden auch kurz vor jeder Verabreichung und in geregelten Intervallen nach der letzten Dosierung erworben (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden). Serum Terbutalin Konzentrationen wurden durch Gas-Chromatographie-Massen Spektrometrie bestimmt.
Pharmakokinetische Parameter wurden durch Konzentration-Zeit Daten für jede Patientin errechnet, die auf die Einnahme der letzten Dosis des untersuchten Arzneimittels an dem Morgen des Untersuchungstags 6 folgten. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden errechnet: Fläche unter der Arzneimittel Konzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt 0 bis zu Zeitpunkt t (AUC_0-t), wobei t der Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration ist; Höchstwert der Arzneimittel Konzentration (C_max); Zeitpunkt beim Höchstwert der Arzneimittel Konzentration (t_max); stabiler Zustand der Arzneimittel Konzentration (C_SS); und Halbwertszeit der Elimination (t_1/2). Elf Patientinnen schlossen die Untersuchung ab, mit einer Patientin, die wegen kurz vor der ersten Dosis-Verabreichung auftretender und 30 Minuten nach der ersten Dosis wiederauftretender Lipothymie von der Untersuchung zurücktrat. Pharmakokinetische Parameter werden in der 2 und Tabelle 3 dargestellt. C_max wurde nach ungefähr 9 Stunden (477 ± 259 pg/mL) am Tag 1 erreicht und wurde ungefähr mit Faktor zwei an Tag 6 multipliziert. Überdies blieb er deutlich unter der bekannten Grenze, die zur Auslösung körperlicher Nebenwirkungen geeignet ist, wie Tachykardie und Tremor, wobei für Letzteres ungefähr 3.000–3.500 pg/mL angegeben wird. Der stabile Zustand der Terbutalin Konzentration wurde nach der ersten Dosis erreicht (Mittelwert ± SEM: 287 ± 96 pg/mL). Der Mittelwert C_SS war 10 bis 15 mal geringer als die therapeutischen Konzentrationen von Terbutalin bei intravenöser Therapie gegen vorzeitige Wehen, die bisher im Stand der Technik beschrieben wurde. Siehe Lyrenas, S, Grahnen A, Lindberg B. et al Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29: 619–23 (1986). Der Vergleich von AUC_0-24 für die Tage 1 und 6 enthüllte eine Steigerung um Faktor 2. Die durchschnittlichen t_1/2 Schätzwerte lagen bei 51 Stunden am Tag 6.
TABELLE 3: Mehrfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
Beispiel 3: Ein Dosis Vergleich
Sowohl die Einfach- als auch die Mehrfach-Dosis Untersuchung, die in den vorhergehenden Beispielen behandelt worden sind, werteten die 0,8% w/w Konzentration aus. Das Durchschnittsalter ± SD für die Einfach- und Mehrfach-Dosis Untersuchungen bei der 0,8 Dosierung war 26 ± 3,42 beziehungsweise 26 ± 4,12. Die pharmakokinetischen Parameter der Untersuchung folgen in Tabelle 4 und 5.
TABELLE 4: Einfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
TABELLE 5: Mehrfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
Wie in den 3 und 4 zu sehen ist, erreichen die Serum Terbutalin Werte in beiden Fällen weder die für Toxizität bekannten Werte (3000 pg/ml), noch nicht mal die therapeutischen Konzentrationen für andere Zustände wie Asthma (1600 pg/ml). Eine Anzahl von Patientinnen in dieser Untersuchung (40%) erfuhren jedoch Nebenwirkungen wie Tachykardie bei dieser Dosierung. Das Auftreten von Nebenwirkungen bei dieser Dosierung war eine unerwartete Auswirkung der Erfindung, da nochmals die Serum Werte die für Toxizität bekannten Werte nicht erreichten. Diese Dosierung kann eine Methode der Ausübung der Erfindung sein, aber es ist sicherlich nicht die bevorzugteste Ausführung.
Beispiel 4: Menschliches ex vivo Gebärmutter Perfusion Modell
Dieses Modell weist die bevorzugte direkte Beförderung von Terbutalin von der Vagina zu der Gebärmutter nach. In dieser Untersuchung werden Gebärmuttern, die von Frauen stammen, die Hysterektomien als gutartige Krankheiten erleiden, unmittelbar mit einem Organ Perfusion System verbunden, in dem die Temperatur, die CO₂ Konzentration, der Gebärmutter-Arterien-Druck und -Fluss konstant gehalten werden. Ein Perfusion Modell wurde ohne Rezirkulation geöffnet. Der direkte Transfer von Terbutalin von der Vagina zu der Gebärmutter wurde durch Anwendung einer Mischung von tritiiertem [³H] Terbutalin und nicht markiertem Terbutalin auf der Manschette des Vaginagewebes, das mit dem Gebärmutterhals nach der Hysterektomie verbunden bleibt, analysiert. Tritiiertes Terbutalin wurde nur für die Autoradiographie Analyse von Sektionen des Gebärmuttergewebes verwendet. Die Experimente wurden nach zuvor festgelegten Zeitintervallen nach den vaginalen Anwendungen unterbrochen (3 bis 12 Stunden). Am Ende der Perfusions-Periode wurde ³H und ¹⁴C Radioaktivität in endometrialen und myometrialen Proben gemessen. Tritiiertes Wasser und ¹⁴C Dextran halfen dabei festzustellen, dass das Ausmaß des nicht-spezifischen Vagina-zu-Gebärmutter-Transports (auf Grund von Lecks im System) weniger als 10% war. Die myometriale Extraktion von Terbutalin und seinem entsprechenden Venen-Ausfluss während der 12-stündigen Gebärmutter-Perfusionen werden in 7 weiter unten gezeigt. Das ³H Terbutalin began in dem venösen Ausfluss der Gebärmutter während der ersten drei Stunden zurückgewonnen zu werden.
Der Terbutalin-Fluss war in der 6. bis 9. Stunde maximal und verringerte sich dann für bis zu 48 Stunden Perfusion. Der Terbutalin-Fluss in dem venösen Ausfluss der Gebärmutter ist die Reflexion von Terbutalin, das aus dem Organ austritt. Die Anhäufung von tritiiertem Terbutalin war in dem Myometrium bei 12 Stunden Perfusion maximal (Mittelwert ± SD von 18,40 ± 3,40 ng/100 mg des Gewebes) und verringerte sich langsam. Eine signifikante Anhäufung von ³H Terbutalin blieb noch mit 20% der originalen Konzentration nach 48 Stunden Perfusion bestehen.
Diese Daten zeigen, dass ein GEBÄRMUTTER-FIRST-PASS-EFFEKT auch eintritt, wenn Terbutalin vaginal zugeführt wird. Die Art des aktiven Bestandteils und das verwendete bioadhäsive Zuführungs-System der vorliegenden Erfindung scheinen sogar für eine verzögertere und anhaltendere Zuführung von vaginalem Terbutalin-Gel verantwortlich zu sein als die für das vaginale Progesteron beschriebene. In der Tat ist es unerwartet, dass die maximale myometriale Konzentration von Terbutalin später als die für Progesteron eintritt. Ferner ist es bemerkenswert, dass für Terbutalin in dem Myometrium gezeigt wurde, dass es über 48 Stunden nach einer einfachen vaginalen Anwendung anhält. Das vaginale Terbutalin-Gel erreicht hohe myometriale Konzentrationen von Terbutalin im Verhältnis zu den niedrigen systemischen Konzentrationen und maximiert folglich die Gebärmutter entspannenden Wirkungen und minimiert systemische Nebenwirkungen.
Jede einzelne und alle Publikationen und Patentanmeldungen, die in dieser Spezifikation erwähnt werden, indizieren den Grad der Fachkenntnis des Fachmanns, den diese Erfindung betrifft.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen bioadhäsiven Träger umfasst, wobei der bioadhäsive Träger ein querverbundenes Carboxyl-Polymer umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der β-adrenerge Agonist aus Terbutalin, Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol gewählt ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Konzentration von Terbutalin zwischen 0,1 bis 0,4% Gew./Gew. liegt.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer Polycarbophil ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist und die Zusammensetzung derart hergestellt ist, dass eine Dosis von etwa 1 bis 1,5 g der Zusammensetzung etwa zwischen 1 bis 4 mg Terbutalin liefert.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung eines β-adrenergen Agonisten zur Erreichung lokaler Wirksamkeit ohne schädliche Blutwerte des β-adrenergen Agonisten, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit Polycarbophil umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der β-adrenerge Agonist aus Terbutalin, Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol gewählt ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung eines β-adrenergen Agonisten zur Behandlung während der Menstruation, die Polycarbophil und eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen Agonisten umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der β-adrenerge Agonist aus Terbutalin, Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol gewählt ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist.
Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung von Dysmenorrhöe oder verfrühten Wehen.
Die Verwendung nach Anspruch 13, wobei der β-adrenerge Agonist aus Terbutalin, Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol gewählt ist.
Die Verwendung nach Anspruch 14, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist.
Die Verwendung nach Anspruch 13, wobei das querverbundene Carboxyl-Polymer Polycarbophil ist.
Die Verwendung nach Anspruch 13, wobei eine Dosis der Zusammensetzung zwischen 1 bis 4 mg Terbutalin enthält.
Die Verwendung nach Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Dysmenorrhöe während der Menstruation ist.
Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen, vaginal zu verabreichenden Zusammensetzung zur effektiven lokalen Behandlung ohne schädliche Blutwerte.
Die Verwendung nach Anspruch 19, wobei der β-adrenerge Agonist aus Terbutalin, Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol, Bitolterol und Pirbuterol gewählt ist.
Die Verwendung nach Anspruch 20, wobei der β-adrenerge Agonist Terbutalin ist.