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Die Erfindung bezieht sich auf eine
pharmazeutische Zusammensetzung und die lokale Verabreichung davon
zum Zwecke der Behandlung oder Vorbeugung von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen.
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Sowohl Dysmenorrhö als auch verfrühte Wehen
betreffen eine signifikante Anzahl amerikanischer Frauen; jedoch
mangelt es für
beide Zustände
noch an Behandlungstherapien. Dysmenorrhö, Menstruationskrämpfe, betreffen
im Durchschnitt über
50% der Frauen und resultiert in häufiger Abwesenheit oder im
Aktivitätsverlust.
Andersch, B., Milsom I., An Epidemiologic study of young women with
dysmenorrhea, A. J. O. G., 144: 655–60 (1982). Junge Frauen berichten
etwas häufiger über das
Auftreten von Dysmenorrhö als
der Durchschnitt, geschätztermaßen zwischen
67% und 72%. Harlow, S. D., Parck M., A longitudinal study of risk factors
for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in
a cohort of college women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103: 1134–42 (1996). Über heftige
Schmerzen wurde von 7 bis 15% der Frauen berichtet. Id.
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Allein in den Vereinigten Staaten
gehen geschätzte
140 Millionen Arbeits- und Schulstunden pro Jahr durch diesen Umstand
verloren. Klein, J. R., Litt, I. F., Epidemiology of adolescent
dysmenorrhea, Pediatrics, 68: 6661–64 (1981). Etwa 42% der Universitätsstudentinnen
der Vereinigten Staaten in dem Alter zwischen 17 und 19 mussten
ihren täglichen
Aktivitäten
wegen Dysmenorrhö wenigstens
einmal fernbleiben. Id. Ungefähr 15%
junger Frauen erleiden jeden Monat ein bis drei Tage Unpässlichkeit
und Dysmenorrhö ist
die führende Ursache
kurzzeitiger Schulabwesenheit unter heranwachsenden jungen Frauen.
Id. Diese Krankheit mit ihrer konstanten Regelmäßigkeit resultiert in beträchtlichen
sozialen, erzieherischen und ökonomischen
Verlusten in diesem Land.
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Dysmenorrhö besteht aus schmerzhaftem
Verkrampfen der Gebärmutter
und wird oft von begleitenden Symptomen, einschließlich Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall und tieferen Rückenschmerzen, begleitet. Behandlungen
der Dysmenorrhö konzentrieren
sich zur Zeit auf die Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender
Arzneimittel (nonsteroidaler antiinflammatory drugs – NSAIDs).
Diese Arzneimittel umfassen zum Beispiel Naxopren, Ibuprofen, Mefenaminsäure und
Meclofenamat Natrium. Orale empfängnisverhütende Mittel
werden auch von einigen Frauen bei der Behandlung von Dysmenorrhö verwendet.
Trotz der Tatsache, dass diese beiden Therapien zusammen angewendet
werden können,
sind die wiederkehrenden Probleme der Dysmenorrhö für viele Frauen nicht beseitigt
worden.
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Speziell das schmerzhafte Verkrampfen
der Gebärmutter,
das mit Dysmenorrhö verbunden
ist, wird wahrscheinlich durch Vasopressin und eine erhöhte Prostaglandin
Produktion ausgelöst.
Die gegenwärtige Methode
der Behandlung mit NSAIDs, hemmt die Prostaglandin Produktion und
wirkt wie ein schmerzstillendes Mittel. Obwohl diese Behandlungsmethode
bei einigen Frauen erfolgreich ist und bei anderen Frauen die Symptome
verringert, haben Forscher sich gefragt, ob die Hemmung des Dysmenorrhö-Prozesses auf einer früheren Stufe
eine erfolgreichere Behandlung bei der Vorbeugung des Verkrampfens
der Gebärmutter
schaffen würde.
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Obwohl keine ausdrückliche
Verbindung nachgewiesen worden ist, glauben einige Forscher, dass
unbehandelte Dysmenorrhö eine
Rolle in der Entstehung solcher ernsten klinischen Zustände wie
Endometriosis spielen könnte.
Neuere Studien haben gezeigt, dass Endometriosis mit dyskinetischen
Mustern der Gebärmutter-Kontraktionen
zur Zeit der Menstruation verknüpft
ist. Salamanca, A., Beltran, E., Subendometrial Contractility in
Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients
with Endometriosis. Fertil. Steril., 65: 193–95 (1995). Außerdem können die
Symptome der Dysmenorrhö oft
die schwerere Krankheit Endometriosis verschleiern. Symptome der
Dysmenorrhö treten
oft bei Frauen mit Endometriosis im Durchschnitt fast zehn Jahre
vor der laproskopischen Diagnose der späteren Krankheit ein. Hadfield,
R., Mardon, H., Barlow, D., Kennedy, S., Delay in the Diagnosis
of Endometriosis: A Survey of Women from the U.S.A. und U.K. Human Reprod.,
11: 878–80
(1996).
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Verfrühte Wehen betreffen auch eine
signifikante Anzahl Frauen in den Vereinigten Staaten. Vorzeitige Entbindung
ist definiert als Entbindung vor der 30. Schwangerschaftswoche.
Dieses Phänomen
verkompliziert 8 bis 10% der Geburten in den Vereinigten Staaten
und ist eine führende
Ursache von neonataler Krankheit und Sterblichkeit Neugeborener.
Lockwood, C. J., The diagnosis of PTL and the prediction of preterm
delivery, Clinical Obstetrics and Gynecology, Pitkin, R. M., Scott,
J. R. (Hrsg.), 38: 675–678
(1995). In der Tat verursacht Frühzeitigkeit
75% der perinatalen Todesfälle
in diesem Land. McCombs, J., Update on Tocolytic Therapy, Annals
of Pharmacotherapy, 29: 515–522
(1995). Frühgeborene
haben auch ein erhöhtes
Risiko für
andere ernste Zustände,
einschließlich
Atmungsnot-Syndrom, Hyalin-Membran-Krankheit, intrakraniale intraventrikuläre Blutung,
nekrotisierende Enterocolitis, Sepsis, und haben ein erhöhtes Auftreten
von Gehirnlähmung.
Id.
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Gegenwärtig konzentriert sich die
Vorbeugung frühzeitiger
Entbindung auf die frühe
Diagnose nahe bevorstehender verfrühter Wehen bei Frauen mit intakten
Membranen. Orale tokolytische Wirkstoffe oder Gebärmutter
Entspannungsmittel sind die zur Wahl stehenden Behandlungen. Tokolytische
Wirkstoffe umfassen progestationale Verbindungen, β-adrenerge
Agonisten, NSAIDs, Kalzium Angonisten, Oxytocin oder Vasopressin
Agonisten und Kalium-Kanalöffner.
Die am weitläufigsten
verwendeten von diesen sind die β-adrenergen
Agonisten wie Terbutalin und Ritodrin. Es sollte jedoch zur Kenntnis
genommen werden, dass von den β-adrenergen
Agonisten nur Ritodrin von der F. D. A. zur Verwendung bei vorzeitigen
Wehen anerkannt ist. Andere β-adrenerge
Agonisten, wie Terbutalin, sind für andere Zustände anerkannt
(z.B. Asthma), aber sind von Praktikern bei der Behandlung verfrühter Wehen
angewendet worden. Da diese Arzneimittel oral verabreicht werden,
ist diese Behandlung von ernsten Nebeneffekten begleitet. Der Forschung
ist es bisher nicht gelungen, einen β-adrenergen Agonisten zu produzieren,
der für
die Rezeptoren in der Gebärmutter
selektiv ist und der folglich an einigen der schwerwiegendsten Nebenwirkungen
Mangel leidet.
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Terbutalin ist ein β-adrenerger
Agonist. Seine chemische Formel ist 5-[2-[(1,1-Dimethylethyl)amin]-1-Hydroxyethyl]-1,3-Benzoldiol.
Die empirische Formel von Terbutalin ist C
12H
19NO
3. Sein Molekulargewicht
ist 225,29. Seine strukturelle Formel ist wie folgt:
Terbutalin
als ein β-adrenerger
Agonist ist in erster Linie als ein Bronchodilator verwendet worden.
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β-adrenerge
Agonisten üben
ihre pharmakologischen Wirkungen durch Aktivierung von Adenyl-Cyclase
aus, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosin Triphosphat (ATP)
in zyklisches Adenosin Monophosphat (cAMP) katalysiert. Aktivierung
von Adenyl-Cyclase
durch β-adrenerge
Agonisten erhöht
intrazelluläre
Stufen von cAMP. Zyklisches AMP reduziert dann wieder die Verfügbarkeit
von intrazellulärem
freiem CA2+, das für die Aktivierung von Myosin-Leichtketten-Kinase
benötigt
wird, das Enzym, das Myosin phosphoryliert und ihm dadurch erlaubt,
sich mit Actin zu verbinden, um Actomyosin zu bilden. Mangel an
CA2+ resultiert in der Unterbrechung der
Actin-Myosin Interaktion mit daraus resultierender Hemmung des glatten
Muskelkontraktionsvermögens.
Wegen ihrer direkten Wirkungen auf das glatte Muskelkontraktionsvermögen, können sich β-adrenerge Agonisten
wie Terbutalin als eine effektive Therapie sowohl für Dysmenorrhö als auch
für verfrühte Wehen
erweisen.
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In der Tat ist Terbutalin oral und
intravenös
als eine vernünftige
wirkungsvolle Therapie bei verfrühten Wehen
verwendet worden. Studien haben gezeigt, dass orale oder intravenöse Therapie
Wehen oder eine hinausgeschobene Entbindung stoppen kann. Lyrenas,
S., Grahnen, A., Lindberg, B., et. al., Pharmacokinetics of Terbutaline
During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29: 619–623 (1986);
Berg., G., Lindberg, C., Ryden G., Terbutaline in the Treatment
of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65: 219–230 (1984). Nebenwirkungen können signifikante
Probleme in der Behandlung verfrühter
Wehen mit Terbutalin darstellen und werden weiter unten diskutiert.
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Einige Studien dokumentieren auch
die Verwendung von Terbutalin in der Behandlung von Dysmenorrhö. In einer
Studie hemmte die Behandlung mit IV (intravenösem) Terbutalin die myometriale
Aktivität,
erhöhte den
Blutstrom zu der Gebärmutter
und erleichterte den Schmerz, der während der Gebärmutter-Kontraktionen eintritt,
die Dysmenorrhö begleiten. Åkerlund,
M., Andersson, K. E., und Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on
Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain
in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9):
673–78
(1976). Terbutalin Inhalatoren sind sogar für die Behandlung von Dysmenorrhö bewertet
worden. Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for
Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet.
Gynecol. Scand., 60: 425–27
(1981). Diese Therapie zeigte eine gewisse Wirksamkeit; jedoch war
die Behandlung für
die meisten Patienten nicht ausreichend, die mit anderen medizinischen
Behandlungen für
eine hinreichende Erleichterung ergänzend behandelt werden mussten. Überdies
hielt die Wirksamkeit von jedem Spray nur eine Stunde an. Id. Ein
anderer β-adrenerger
Agonist, Salambutol, zeigte Schmerzerleichterung bei intravenöser Verabreichung,
Lalos, O., Joelsson, I., Effect of Salbutamol on the Non-Pregnant
Human Uterus In Vivo, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60: 349–52 (1981).
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Mehrere Probleme bei der Verabreichung
und Nebenwirkungen hindern jedoch Frauen, die von Dysmenorrhö oder verfrühten Wehen
betroffen sind, daran, imstande zu sein, den vollen Vorteil aus
dieser Therapie zu ziehen. Erstens haben β-adrenerge Agonisten wie Terbutalin
eine niedrige Bio-Verfügbarkeit
nach oraler Verabreichung. Diese Pharmazeutika werden gut absorbiert,
aber haben eine umfassende First-Pass-Sulfatierung. Die Bio-Verfügbarkeit
wurde geschätzt
auf zwischen 15 und 20%. Begleitende Essensaufnahme verringerte
die Bio-Verfügbarkeit
um weitere 30%. Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories
(1993).
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Zweitens limitieren Nebenwirkungen
den aktuellen Nutzen von Terbutalin bei der Behandlung von vorzeitigen
Wehen und Dysmenorrhö signifikant.
Plazentaler Transfer von β-adrenergen
Agonisten wie Terbutalin ist relativ schnell; so werden Nebenwirkungen
in dem Fötus
und Neonat beobachtet, wenn verfrühte Wehen durch die Anwendung
oraler Verabreichung behandelt werden. Morgan, D. J., Clinical Pharmacokinetics
of β-Agonists, Clin. Pharmacokin.,
18: 270–294
(1990). So können
bei der Behandlung von vorzeitigen Wehen Nebenwirkungen nicht nur
die Mutter, sondern auch ihr Kind betreffen.
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Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen
sind von kardiovaskulärer
Natur. Intravenöse
Verabreichung von Terbutalin war mit Herzklopfen und peripherem
Zittern verbunden. Åkerlund,
M., Andersson, K. F., und Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline
on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain
in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. Obstet. & Gyncol., 83:
673–78
(1976). Als ein sympathomimetisches Amin kann Terbutalin Probleme
bei Patienten mit kardiovaskulären
Störungen
(einschließlich
Arrhythmia, koronarer Insuffizienz und Hypertonie) bewirken, ebenso
wie bei Patienten mit Hyperthyroidismus, Diabetes mellitus oder
einer Vorgeschichte von Anfällen.
Von signifikanten unerwünschten
Reaktionen wurde berichtet, die auf die Verabreichung von Terbutalin
an in Wehen liegende Frauen folgen, einschließlich Lungenödem und
Hypoglycemie in der Frau oder dem neonaten Kind. Von intravenösem Terbutalin
wurde auch berichtet, dass es zuvor existierende Diabetes und Ketoazidosis
verschlimmert. Andere Nebenwirkungen umfassen: Zittern, Nervosität, erhöhte Herzfrequenz,
Herzklopfen und Schwindelanfälle.
Weniger häufige
Nebenwirkungen umfassen Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Erbrechen, Übelkeit,
Schweißausbrüche, Muskelkrämpfe und
EKG Veränderungen.
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Diese Nebenwirkungen haben die Verwendung
von β-Agonisten
wie Terbutalin zur Vorbeugung oder Behandlung der Dysmenorrhö ausgeschlossen,
da sie als ein gutartiger oder nicht bedrohlicher Zustand angesehen
wird. Åkerlund,
M., Andersson, K. E., und Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline
on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal
Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9):
673–78
(1976). Ferner haben die involvierten Risiken die Verwendung dieser
pharmazeutischen Wirkstoffe bei der Behandlung von vorzeitiger Entbindung
und verfrühten
Wehen eingeschränkt,
da die Vorteile gegen die Ernsthaftigkeit der involvierten Nebenwirkungen
sorgfältig
abgewogen sein müssen.
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In einem Versuch, sich der Schwere
der involvierten Nebenwirkungen zuzuwenden, haben Forscher versucht,
andere effektive Mittel zur Verabreichung des Arzneimittels festzustellen,
die das involvierte Risiko verringern würden. Es ist bekannt, dass
Terbutalin direkt an die Gebärmutter
verabreicht werden kann, was, verglichen mit peripherischen Zirkulations-Konzentrationen,
in bevorzugten lokalen Konzentrationen resultiert. Kullander et
al. untersuchten die Korrelation zwischen der Gebärmutter
und Blutkonzentrationen von Terbutalin nach Einfügung von einem Terbutalin-imprägnierten
Polymer-Ring (10% Terbutalinsulfat in einem 5 g Vaginalring), Terbutalin
in einem Zellulose-Gel (0,1 mg in 1 mL Zellulose-Gel) oder einem
Placebo-Ring in einer Patientin 24 Stunden vor Hysterektomie. Kullander,
S., Svanberg, L., On resorption and the effect of vaginally administered
terbutaline in women with premature labor. Acta. Obstet. Gynecol.
Scand., 64: 613–16
(1985). Die Methoden, die in dieser Referenz verfolgt werden, haben
jedoch unterschiedliche Nachteile. Das verwendete wasserlösliche Zellulose-Gel
kann weggewaschen werden und die Verwendung eines Polymer-Rings
kann für die
Frau unbehaglich und unangenehm sein, und somit sind beide deutlich
nachteilig.
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Andere pharmazeutische Verbindungen
mit problematischen Nebenwirkungen sind erfolgreich lokal verabreicht
worden. Der bioadhäsive
Träger
der vorliegenden Erfindung ist in anderen Arzneimittel-Zuführungs-Systemen
verwendet worden, wenn auch mit von der vorliegenden Erfindung verschiedenen
Ergebnissen. Zum Beispiel ist Polycarbophil ein Hauptbestandteil
in dem Vaginal-Moisturizer Replens®. Es
ist auch als eine Grundlage für
Zusammensetzungen mit anderen aktiven Substanzen wie Progesteron
(Crinone®)
(siehe U.S. Patent-Nr. 5.543.150) und Nonoxynol-9 (Advantage-S)
(siehe U.S. Patent-Nr. 5.667.492) verwendet worden.
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Darüber hinaus ist es wichtig,
dass pharmazeutische Zusammensetzungen nicht mit allen Kontraktionen
und der Homöostase
der Menstruation interferieren. Da Menstruationsblut nicht gerinnt,
sind normale, geregelte Kontraktionen hilfreich, das Bluten zu stoppen.
Wenn es keine Kontraktionen gibt, dann könnte die Patientin nicht aufhören zu bluten
und es könnte
zu Hämorrhagie
kommen. Somit ist es ein Gegenstand der Erfindung, die Dysmenorrhö verursachenden
dyskinetischen Kontraktionen zu beeinflussen, ohne Kontraktionen vollständig zu
stoppen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
effektive Menge eines β-adrenergen
Agonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen bioadhäsiven Träger umfasst,
wobei der bioadhäsive
Träger
ein querverbundenes Carboxyl-Polymer umfasst. Die Erfindung gibt
auch die Verwendung eines β-adrenergen
Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer
Träger
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung
oder Behandlung von Dysmenorrhö oder
verfrühten
Wehen an. Indem diese Zusammensetzung und die Behandlungsmethode
verwendet werden, werden ausreichende lokale Werte des Arzneimittels
erreicht, um therapeutische Wirksamkeit zu liefern, aber viele ungünstige Nebenwirkungen
zu vermeiden.
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Die Erfindung gibt ferner eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung eines β-adrenergen
Agonisten zur Erreichung lokaler Wirksamkeit ohne schädliche Blutwerte
des β-adrenergen
Agonisten an, die eine therapeutisch effektive Menge eines β-adrenergen
Agonisten zusammen mit Polycarbophil umfasst. Die Erfindung gibt
auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung
eines β-adrenergen
Agonisten während
der Menstruation an, die Polycarbophil und eine therapeutisch effektive Menge
eines β-adrenergen
Agonisten umfasst.
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Die Erfindung bezieht sich auch auf
die Verwendung eines β-adrenergen
Agonisten zusammen mit einem bioadhäsiven querverbundenen Carboxyl-Polymer
Träger
zur Herstellung einer pharmazeutischen, vaginal zu verabreichenden
Zusammensetzung zur effektiven lokalen Behandlung ohne schädliche Blutwerte.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 illustriert
die Serum Terbutalin Werte in einer Einfach-Dosis Untersuchung.
Dosierungen waren 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde
einmal transvaginal verabreicht.
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2 illustriert
die Serum Terbutalin Werte in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung.
Dosierungen waren 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde
einmal täglich
für sechs
Tage transvaginal verabreicht.
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3 illustriert
die Serum Terbutalin Werte in einer Einfach-Dosis Untersuchung.
Die verabreichte Dosierung war 8 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal
transvaginal verabreicht.
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4 illustriert
die Serum Terbutalin Werte in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung.
Die verabreichte Dosierung war 8 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal
täglich
für sechs
Tage transvaginal verabreicht.
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5 illustriert
das Herzfrequenzmittel in einer Einfach-Dosis-Untersuchung. Dosierungen
waren 8 mg, 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal
transvaginal verabreicht.
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6 illustriert
das Herzfrequenzmittel in einer Mehrfach-Dosis-Untersuchung. Dosierungen
waren 8 mg, 4 mg, 2 mg und 1 mg. Das Terbutalin-Gel wurde einmal
täglich
für sechs
Tage transvaginal verabreicht.
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7 illustriert
den myometrialen Terbutalin Zufluss in einem ex vivo Gebärmutter
Perfusion Modell.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge
eines β-adrenergen
Agonisten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen bioadhäsiven Träger umfasst,
der ein querverbundenes Carboxyl-Polymer umfasst. Vorzugsweise wird
Terbutalin als der β-adrenerge
Agonist verwendet. Andere akzeptable β-adrenerge Agonisten umfassen
Ritodrin, Isoxsuprin, Fenoterol, Salambutol, Hexoprenalin, Metaproterenol,
Bitolterol und Pirbuterol. Im speziellen gibt die Erfindung ein
Entspannungsmittel für
die glatte Muskulatur der Gebärmutter
sowohl für
schwangere als auch nicht schwangere Frauen an, und wurde speziell
zur vaginalen Verabreichung entwickelt. Der bioadhäsive Träger, der
in einer Gel-Formulierung
sein könnte,
enthält
vorzugsweise eine Polycarbophil Grundlage, die entwickelt ist, um
eine kontrollierte und anhaltende Freisetzung von Terbutalin oder
einem anderen β-adrenergen
Agonisten durch die Vaginalmukosa zuzulassen. Dieser Verabreichungsweg
vermeidet First-Pass-Metabolismus Probleme. Die direkte Abgabe an
die Gebärmutter
ermöglicht
niedrigere systemische Arzneimittel Konzentrationen. Diese zwei Eigenschaften
helfen viele signifikante Nebenwirkungen zu vermeiden.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich zusätzlich
auf die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen
mit einem bioadhäsiven
querverbundenen Carboxyl-Polymer
Träger
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung
oder Behandlung von Dysmenorrhö oder
verfrühten
Wehen. Zusätzlich
schließt
die Erfindung die Verwendung eines β-adrenergen Agonisten zusammen
mit einem bioadhäsiven
querverbundenen Carboxyl-Polymer Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen,
vaginal zu verabreichenden Zusammensetzung zur effektiven lokalen
Behandlung ohne schädliche
Blutwerte ein. Vorzugsweise, zur Vorbeugung oder Behandlung beider
Zustände,
wird 1 bis 1,5 g der Zusammensetzung verabreicht; obgleich akzeptable
Mengen der zu verabreichenden Zusammensetzung 0,5 bis 2,5 g einschließen. Die
verabreichte Zusammensetzung kann zwischen 1 bis zu weniger als
8 mg Terbutalin pro Dosierung enthalten, bevorzugt enthält sie 1
bis 4 mg und am bevorzugtesten enthält sie 2 bis 4 mg. Dosierungen
von 8 oder mehr mg sind jedoch nicht zu empfehlen, weil in einigen
Einzelfällen
bei solchen Werten Nebenwirkungen bemerkt werden könnten. Die
Zusammensetzung kann alle 12 bis 48 Stunden verabreicht werden,
aber sie ist vorzugsweise alle 24 Stunden zu verabreichen. Die Zusammensetzung
kann während
Dysmenorrhö oder
optional einschließlich
eines oder mehrer Tage vor dem erwarteten Einsetzen von Dysmenorrhö verabreicht
werden. Entsprechend kann die Zusammensetzung während verfrühter Wehen oder um das Einsetzen
erwarteter verfrühter
Wehen zu verhindern verabreicht werden.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
eine Dosierungsanleitung und Behandlungsweise für Dysmenorrhö. In der
praktischen Ausführung
der Erfindung braucht eine Patientin nicht zu warten, bis die Menstruation und
das Auftreten von Schmerzen einsetzt, um mit der Behandlung zu beginnen.
Geeigneterweise beginnt die Verabreichung der Zusammensetzung so
bald die Patientin erkennt, dass sie sich dem Einsetzen der Menstruation
nähert,
zum Beispiel in einem Tag oder in zweien. Diese Methode der Verabreichung
basiert auf unten erwähnten
pharmakokinetischen Daten und beugt dem Eintreten des Prozesses
dyskinetischer Kontraktionen vor, anstatt sie zu behandeln, wenn
die Kontraktionen bereits begonnen haben.
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Ein anderer wichtiger Aspekt der
Erfindung ist, dass die Gebärmutter
entspannende Formulierung Dysmenorrhö und ihre dyskinetischen Kontraktionen
korrigieren kann, ohne mit den normalen Kontraktionen und dem normalen
Bluten während
der Menstruation zu interferieren. Dysmenorrhö scheint dyskinetische Kontraktionen
mit sich zu bringen, die unregelmäßig und abnorm sind. Dies steht
in Kontrast mit anderen Theorien über Dysmenorrhö, welche
ausschließlich
eine Erhöhung
in dem Umfang und der Häufigkeit
der Kontraktion umfasst. Die Erfinder glauben, dass sich in der
Dysmenorrhö die
Natur der Kontraktionen ändert,
so dass es nicht nur antegrade Kontraktionen (Fundus zu Cervix)
gibt, sondern auch retrograde Kontraktionen (Cervix zu Fundus) und
nicht-funktionale
Fibrillationen. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung scheint
durch eine selektive Wirkung auf die dyskinetischen Kontraktionen
Erleichterung zu verschaffen, ohne die normalen, geregelten Kontraktionen,
die für
die Menstruation notwendig sind, zu verhindern.
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Die spezifische Arzneimittel-Zuführungs-Formulierung,
die in den unten erwähnten
Beispielen gewählt und
verwendet wird, umfasst eine querverbundene Polycarbonsäure-Polymer-Formulierung,
die in dem U.S. Patent Nr. 4.615.697 nach Robinson (nachfolgend „das '697 Patent") allgemein beschrieben
ist. Im allgemeinen sollten wenigstens um die achtzig Prozent der
Monomere des Polymers in einer solchen Formulierung wenigstens eine
Carboxyl-Funktionalität
enthalten. Der querverbindende Wirkstoff sollte in einer solchen
Menge präsent
sein, dass genug Bioadhäsion
geschaffen wird, um dem System zu erlauben, an den Ziel-Zellgewebenoberflächen für eine hinreichende
Zeit befestigt zu bleiben, um das Stattfinden der gewünschten
Dosierung zuzulassen.
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Zur vaginalen Verabreichung, wie
in den unten erwähnten
Beispielen, bleibt die Formulierung vorzugsweise an den Zellgewebenoberflächen für eine Dauer
von wenigstens um die 24 bis zu 48 Stunden befestigt. Solche Ergebnisse
können
klinisch über
verschiedene Zeitspannen gemessen werden, indem man Proben von der
Vagina auf PH Reduzierung hin untersucht, die durch die kontinuierliche
Präsenz
des Polymers verursacht wird. Dieser bevorzugte Grad der Bioadhäsion wird
gewöhnlich
erzielt, wenn der querverbindende Wirkstoff mit etwa 0,1 bis 6,0
Gewichtsprozent des Polymers vorkommt, am bevorzugtesten mit etwa
1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent, vorausgesetzt dass der geeignete Grad
der Bioadhäsion
erreicht wird. Boadhäsion
kann auch durch kommerziell zu erwerbende Oberflächen-Tensiometer gemessen werden,
die zur Messung adhäsiver
Stärke
verwendet werden.
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Die Polymer-Formulierung kann angepasst
werden, um die Freisetzungsrate des β-adrenergen Agonisten, wie Terbutalin,
durch Variierung der Menge des querverbindenden Wirkstoffs in dem
Polymer zu kontrollieren. Geeignete querverbindende Wirkstoffe umfassen
Divinylglycol, Divinylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien,
2,5-Dimethyl-1,5-Hexadien und ähnliche
Wirkstoffe.
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Ein bevorzugtes Polymer zur Verwendung
in einer solchen Formulierung ist Polycarbophil, U. S. P., welches
von B. F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, OH unter dem
Markennamen NOVEON®-AA1, kommerziell zu erwerben
ist. Die United States Pharmacopeia, 1995er Edition, United States
Phamacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Seite 1240–41, zeigt
auf, dass Polycarbophil eine Polyacrylsäure, querverbunden mit Divinylglycol
ist.
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Andere nützliche bioadhäsive Polymere,
die in einer solchen Arzneimittel-Zuführungs-System-Formulierung verwendet werden
können,
werden in dem '697
Patent erwähnt.
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Zum Beispiel schließen diese
Polyacrylsäure
Polymere, querverbunden mit, zum Beispiel, 3,4-Dihydroxy-1,5-Nexadien,
und Polymethacrylsäure
Polymere, querverbunden mit, zum Beispiel, Divinylbenzol, ein.
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Typischerweise würden diese Polymere nicht in
ihrer Salz-Form verwendet, weil dies ihre bioadhäsive Fähigkeit verringern würde. Solche
bioadhäsiven
Polymere können
durch konventionelle Freie-Radikal-Polymerisationstechniken hergestellt
werden, wobei Initiatoren wie Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril
und dergleichen verwendet werden. Exemplarische Herstellungen nützlicher
bioadhäsiver
werden in dem '697
Patent geliefert.
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Die bioadhäsive Formulierung kann in der
Form eines Gels, einer Creme, Tablette, Pille, Kapsel, eines Zäpfchens,
Films oder jeder anderen pharmazeutisch akzeptablen Form sein, die
an der Mukosa haftet und sich nicht einfach wegwäscht. Verschiedene Formulierungen
sind weiter in dem '697
Patent beschrieben.
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Darüber hinaus können die
in dem '697 Patent
aufgezeigten Zusätze
mit dem querverbundenen Polymer in die Formulierung eingemischt
werden, für
maximale oder gewünschte
Wirksamkeit des Zuführungs-Systems
oder für
das Wohlergehen des Patienten. Solche Zusätze umfassen zum Beispiel Gleitmittel, weichmachende
Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Gel-Former, Tabletten-Former,
Pillen-Former, Zäpfchen-Former,
Film-Former, Creme-Former, zersetzende Wirkstoffe, Umhüllungen,
Bindemittel, Lösemittel,
färbende
Wirkstoffe, Geschmack und/oder Geruch kontrollierende Wirkstoffe,
Befeuchtungsmittel, Viskosität
kontrollierende Wirkstoffe, PH-regulierende Wirkstoffe und ähnliche
Wirkstoffe.
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Die spezifische Herstellung (COL-2301),
die in den in den Beispielen erörterten
Untersuchungen verwendet wird, besteht aus den folgenden Bestandteilen.
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Tabelle
1: Bevorzugte Zusammensetzungen
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Sorbinsäure ist ein Konservierungsmittel,
das durch jedes andere bewährte
Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder Propionsäure, substituiert
werden kann.
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Carbomer ist ein Gel-Former, vorzugsweise
Carbopol 934P, aber kann durch andere Gel-Former, einschließlich, aber nicht ausschließlich nur
Carbomer 974P, Carbomer 980, Methyl Zellulose oder Propyl Zellulose,
substituiert werden.
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LABRAFIL® M2130
ist ein Gleitmittel/weiß machender
Wirkstoff, um Gleitfähigkeit
zu schaffen und dem Gel Farbe hinzuzufügen; Alternativen können verwendet
werden und die Farbgebung kann völlig
weggelassen werden.
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Glyzerin ist ein Befeuchtungsmittel;
alternative Befeuchtungsmittel schließen zum Beispiel Propylenglykol
oder Dipropylenglykol ein.
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Die Herstellung der Formulierung
umfasst die Hydratisation der Polymere, separates Mischen wasserlöslicher
Bestandteile (die „Polymer
Phase") und öllöslicher
Bestandteile (die „Öl Phase"), Erhitzen und Mischen
der zwei Phasen und Homogenisierung der Mischung. Alle Bestandteile
in COL-2301 sind wohl bekannt und ohne weiteres von in der Industrie
bekannten Lieferanten erhältlich.
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Die Polymer Phase kann im allgemeinen
durch Zusammenmischen des Wassers (mit etwa 3% Überschuss Wasservolumen, um
Verdunstungseinbußen
Rechnung zu tragen), mit Sorbinsäure
und Methylparaben hergestellt werden. Diese Mischung wird auf 75°C erhitzt.
Die Lösung
wird abgekühlt,
im allgemeinen auf Zimmertemperatur, und dann werden Polycarbophil
und Carbomer hinzugefügt.
Die Polymere werden hydratisiert, indem sie für einige Stunden gemischt werden,
im allgemeinen etwa 2–3
Stunden, bis eine gleichförmige,
glatte, homogene, klumpenfreie, gel-ähnliche Polymer-Mischung erzielt
ist. Wenn die Polymere vollständig hydratisiert
sind, wird das Terbutalin hinzugefügt und eingemischt, bis eine
homogene Suspension erzielt ist.
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Die Öl Phase wird im allgemeinen
hergestellt, indem das LABRAFIL® M2130,
Glyzerin und leicht flüssige
Paraffin durch Erhitzen auf 75 bis 78°C zusammen geschmolzen werden.
Die Mischung wird auf etwa 60°C
abgekühlt,
während
die Polymer Phase auf etwa die selbe Temperatur erwärmt wird.
Die Polymer Phase wird dann zu der erhitzten Öl Phase hinzugefügt. Die
zwei Phasen werden gründlich
vermischt, wobei ein gleichförmiges,
creme-weißes
Produkt erzeugt wird. Natriumhydroxyd wird nach Bedarf hinzugefügt, um einen PH-Wert
von etwa 2,5–4,5,
im allgemeinen von etwa 4 zu erzeugen. Wenn die Mischung sich abgekühlt hat, wird
sie entgast.
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Wie für den Fachmann ersichtlich
sein wird, kann die Zusammensetzung der Formulierung variiert werden,
um bestimmte Eigenschaften der Formulierung zu bewirken. Zum Beispiel
kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers reguliert werden,
um größere oder
geringere Bioadhäsion
zu schaffen. Die Viskosität kann
durch Variierung des PH-Werts oder durch Änderung der Konzentration des
Polymers oder Gel-Formers variiert
werden. Die relativen Konzentrationen der Öle, verglichen mit dem Wasser,
können
variiert werden, um die Freisetzungsrate des Terbutalins von dem
Arzneimittel-Zuführungs-System
zu regulieren. Der PH-Wert kann auch variiert werden wie es passend
ist oder um die Freisetzungsrate oder den Wert der Bioadhäsion der Formulierung
zu beeinflussen.
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Einer der überraschenden, aber wichtigen
Aspekte der vorliegenden Formulierung ist, dass sie dem Arzneimittel
gestattet, sogar während
der Menstruation effektiv verabreicht zu werden. Die besonderen
bioadhäsiven
Qualitäten
bewahren die Zusammensetzung davor, verwässert oder weggewaschen zu
werden. Dieses Kennzeichen erhöht
den Nutzen der vorliegenden Formulierung.
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BEISPIELE
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Beispiel 1: Die Pharmakokinetischen
Parameter der Terbutalin-Zusammensetzung, Eine Einfach-Dosis Untersuchung
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Das Ziel dieser Untersuchung war
es, die pharmakokinetischen Parameter der Terbutalin- und Polycarbophil-Zusammensetzungen
zu bewerten, indem im Zuge einer Einfach-Dosis-Therapie progressiv zunehmende
Konzentrationen verglichen wurden. Diese Open-Label-Studie wurde an zehn gesunden
weiblichen Freiwilligen mit einem Durchschnittsalter von 25 ± SD (Standard
Deviation = Standard Abweichung) von 3,93 Jahren durchgeführt. Diese
Untersuchung bestand aus einer 30-tägigen Aufnahmeperiode und einer
24-stündigen
Behandlungsperiode mit einer nachfolgenden Auswertung, die zwei
Tage nach Verabreichung der finalen Dosis durchgeführt wurde.
Das Arzneimittel wurde transvaginal um 9.00 Uhr morgens verabreicht.
Eine Auswasch-Periode
von wenigstens einer Woche wurde zwischen jeder der vier Dosen des
Arzneimittels eingehalten. Allen Patientinnen wurde eine östro-progestative
Pille gegeben, um sicherzustellen, dass alle Untersuchungsteilnehmerinnen
an dem gleichen Punkt in ihrem Menstruationszyklus waren. Für die Einfach-Dosis Untersuchung
begannen sie die Dosierung am Tag 7 bis 10 ihrer Pillen-Einnahme.
Serum Terbutalin Konzentrationen wurden von Blutproben erzielt,
die vor den Dosierungen an den Behandlungsmorgen eingesammelt wurden,
in regelmäßigen Intervallen
während
der ersten 24 Sunden nach der Dosierung (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12,
24 Stunden) und 48 Stunden nach der Dosierung. Serum Terbutalin
Konzentrationen wurden durch Gas-Chromatographie-Massen
Spektrometrie bestimmt. Pharmakokinetische Parameter wurden durch
Konzentration-Zeit Daten für
jede Patientin errechnet, die auf die Einnahme der letzten Dosis
des untersuchten Arzneimittels an dem Morgen des Untersuchungstags
6 folgten. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden errechnet:
Fläche
unter der Arzneimittel Konzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt 0
bis zu Zeitpunkt t (AUC0-t), wobei t der
Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration ist; Höchstwert
der Arzneimittel Konzentration (Cmax); Zeitpunkt
beim Höchstwert
der Arzneimittel Konzentration (tmax); stabiler
Zustand der Arzneimittel Konzentration (CSS);
und Halbwertszeit der Elimination (t1/2).
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Alle zehn Patientinnen schlossen
die Untersuchung für
die 0,1%, 0,2% und 0,4% (w/w) Konzentrationen ab. Für jede Dosis
trat das Einsetzen der Serum Terbutalin Konzentrationen innerhalb
von 1 bis 2 Stunden ein. (Siehe 1 und
Tabelle 2, die Terbutalin Konzentrationen für jede getestete Dosis zeigen).
Terbutalin Konzentrationen stiegen langsam an, wobei Cmax nach
13 bis 14 Stunden erreicht wurde, und blieben danach für 24 Stunden
einheitlich (stabiler Zustand), mit einer durchschnittlichen Konzentration
im stabilen Zustand (CSS) von ungefähr 300 pg/mL
bei der 0,4% Konzentration. Konzentrationen waren noch nach bis
zu 48 Stunden feststellbar (Mittelwert ± SEM (Standard Error of the
Mean – Standardfehler
des Mittelwerts) von 113,11 ± 32,25
pg/mL für
die 0,4% Konzentration). Terbutalin Absorption wies dosisabhängige Pharmakokinetiken
auf, wie durch den Anstieg der AUC0-48 Werte
(siehe Tabelle 2 und 1)
mit Anstieg der Terbutalin Dosierung widergespiegelt wird. Durchschnittliche
t1/2 Schätzwerte
variierten von 18 bis 29 Stunden entsprechend der verabreichten
Dosis und überschritten
merklich den gemessenen t1/2 Wert nach Verabreichung
von Terbutalin auf intravenösen
oder subkutanen Wegen, wie es früher
im Stand der Technik festgestellt wurde.
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TABELLE
2: Einfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
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Beispiel 2: Die Pharmakokinetischen
Parameter der Terbutalin-Zusammensetzung, Eine Mehrfach-Dosis Untersuchung
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Die Mehrfach-Dosis Untersuchung war
eine Open-Label-Studie, die an zwölf gesunden weiblichen Freiwilligen
mit einem Durchschnittsalter ± SD
von 25 ± 4,13
Jahren durchgeführt
wurde. Die verwendete Dosis in dieser Untersuchung war 0,4%. Diese
Untersuchung bestand aus einer 30-tägigen Aufnahmeperiode, einer 6-tägigen Behandlungsperiode
und einer 2-tägigen
Nachverfolgung. Das Arzneimittel wurde einmal täglich um 9.00 Uhr morgens transvaginal
verabreicht. Allen Patientinnen wurde eine östro-progestative Pille gegeben, um
sicherzustellen, dass alle Untersuchungsteilnehmerinnen an der gleichen
Stelle in ihrem Menstruationszyklus waren. Für die Mehrfach-Dosis Untersuchung
begannen sie die Dosierung am Tag 13 bis 16 ihrer Pillen-Einnahme.
Serum Terbutalin Konzentrationen wurden von Blutproben erzielt,
die vor den Dosierungen an den Behandlungsmorgen eingesammelt wurden,
in regelmäßigen Intervallen
während
der ersten 24 Sunden nach der Dosierung (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8,
12 und 24 Stunden) und 48 Stunden nach der Dosierung. Proben wurden
auch kurz vor jeder Verabreichung und in geregelten Intervallen
nach der letzten Dosierung erworben (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12
und 24 Stunden). Serum Terbutalin Konzentrationen wurden durch Gas-Chromatographie-Massen
Spektrometrie bestimmt.
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Pharmakokinetische Parameter wurden
durch Konzentration-Zeit Daten für
jede Patientin errechnet, die auf die Einnahme der letzten Dosis
des untersuchten Arzneimittels an dem Morgen des Untersuchungstags 6
folgten. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden errechnet:
Fläche
unter der Arzneimittel Konzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt 0
bis zu Zeitpunkt t (AUC0-t), wobei t der
Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration ist; Höchstwert
der Arzneimittel Konzentration (Cmax); Zeitpunkt
beim Höchstwert
der Arzneimittel Konzentration (tmax); stabiler
Zustand der Arzneimittel Konzentration (CSS);
und Halbwertszeit der Elimination (t1/2).
Elf Patientinnen schlossen die Untersuchung ab, mit einer Patientin,
die wegen kurz vor der ersten Dosis-Verabreichung auftretender und
30 Minuten nach der ersten Dosis wiederauftretender Lipothymie von der
Untersuchung zurücktrat.
Pharmakokinetische Parameter werden in der 2 und Tabelle 3 dargestellt. Cmax wurde nach ungefähr 9 Stunden (477 ± 259 pg/mL)
am Tag 1 erreicht und wurde ungefähr mit Faktor zwei an Tag 6
multipliziert. Überdies
blieb er deutlich unter der bekannten Grenze, die zur Auslösung körperlicher Nebenwirkungen
geeignet ist, wie Tachykardie und Tremor, wobei für Letzteres
ungefähr
3.000–3.500
pg/mL angegeben wird. Der stabile Zustand der Terbutalin Konzentration
wurde nach der ersten Dosis erreicht (Mittelwert ± SEM:
287 ± 96
pg/mL). Der Mittelwert CSS war 10 bis 15
mal geringer als die therapeutischen Konzentrationen von Terbutalin
bei intravenöser
Therapie gegen vorzeitige Wehen, die bisher im Stand der Technik beschrieben
wurde. Siehe Lyrenas, S, Grahnen A, Lindberg B. et al Pharmacokinetics
of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29: 619–23 (1986).
Der Vergleich von AUC0-24 für die Tage
1 und 6 enthüllte
eine Steigerung um Faktor 2. Die durchschnittlichen t1/2 Schätzwerte
lagen bei 51 Stunden am Tag 6.
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TABELLE
3: Mehrfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
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Beispiel 3: Ein Dosis
Vergleich
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Sowohl die Einfach- als auch die
Mehrfach-Dosis Untersuchung, die in den vorhergehenden Beispielen
behandelt worden sind, werteten die 0,8% w/w Konzentration aus.
Das Durchschnittsalter ± SD
für die
Einfach- und Mehrfach-Dosis Untersuchungen bei der 0,8 Dosierung
war 26 ± 3,42
beziehungsweise 26 ± 4,12. Die
pharmakokinetischen Parameter der Untersuchung folgen in Tabelle
4 und 5.
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TABELLE
4: Einfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
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TABELLE
5: Mehrfach-Dosis Untersuchung, Pharmakokinetische Parameter
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Wie in den 3 und 4 zu
sehen ist, erreichen die Serum Terbutalin Werte in beiden Fällen weder
die für
Toxizität
bekannten Werte (3000 pg/ml), noch nicht mal die therapeutischen
Konzentrationen für
andere Zustände
wie Asthma (1600 pg/ml). Eine Anzahl von Patientinnen in dieser
Untersuchung (40%) erfuhren jedoch Nebenwirkungen wie Tachykardie
bei dieser Dosierung. Das Auftreten von Nebenwirkungen bei dieser
Dosierung war eine unerwartete Auswirkung der Erfindung, da nochmals
die Serum Werte die für
Toxizität
bekannten Werte nicht erreichten. Diese Dosierung kann eine Methode
der Ausübung
der Erfindung sein, aber es ist sicherlich nicht die bevorzugteste
Ausführung.
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Beispiel 4: Menschliches
ex vivo Gebärmutter
Perfusion Modell
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Dieses Modell weist die bevorzugte
direkte Beförderung
von Terbutalin von der Vagina zu der Gebärmutter nach. In dieser Untersuchung
werden Gebärmuttern,
die von Frauen stammen, die Hysterektomien als gutartige Krankheiten
erleiden, unmittelbar mit einem Organ Perfusion System verbunden,
in dem die Temperatur, die CO2 Konzentration,
der Gebärmutter-Arterien-Druck
und -Fluss konstant gehalten werden. Ein Perfusion Modell wurde
ohne Rezirkulation geöffnet.
Der direkte Transfer von Terbutalin von der Vagina zu der Gebärmutter
wurde durch Anwendung einer Mischung von tritiiertem [3H]
Terbutalin und nicht markiertem Terbutalin auf der Manschette des
Vaginagewebes, das mit dem Gebärmutterhals
nach der Hysterektomie verbunden bleibt, analysiert. Tritiiertes
Terbutalin wurde nur für
die Autoradiographie Analyse von Sektionen des Gebärmuttergewebes
verwendet. Die Experimente wurden nach zuvor festgelegten Zeitintervallen
nach den vaginalen Anwendungen unterbrochen (3 bis 12 Stunden).
Am Ende der Perfusions-Periode wurde 3H
und 14C Radioaktivität in endometrialen und myometrialen
Proben gemessen. Tritiiertes Wasser und 14C
Dextran halfen dabei festzustellen, dass das Ausmaß des nicht-spezifischen
Vagina-zu-Gebärmutter-Transports (auf Grund von
Lecks im System) weniger als 10% war. Die myometriale Extraktion
von Terbutalin und seinem entsprechenden Venen-Ausfluss während der
12-stündigen Gebärmutter-Perfusionen
werden in 7 weiter unten gezeigt.
Das 3H Terbutalin began in dem venösen Ausfluss
der Gebärmutter
während
der ersten drei Stunden zurückgewonnen
zu werden.
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Der Terbutalin-Fluss war in der 6.
bis 9. Stunde maximal und verringerte sich dann für bis zu
48 Stunden Perfusion. Der Terbutalin-Fluss in dem venösen Ausfluss
der Gebärmutter
ist die Reflexion von Terbutalin, das aus dem Organ austritt. Die
Anhäufung
von tritiiertem Terbutalin war in dem Myometrium bei 12 Stunden Perfusion
maximal (Mittelwert ± SD
von 18,40 ± 3,40
ng/100 mg des Gewebes) und verringerte sich langsam. Eine signifikante
Anhäufung
von 3H Terbutalin blieb noch mit 20% der
originalen Konzentration nach 48 Stunden Perfusion bestehen.
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Diese Daten zeigen, dass ein GEBÄRMUTTER-FIRST-PASS-EFFEKT
auch eintritt, wenn Terbutalin vaginal zugeführt wird. Die Art des aktiven
Bestandteils und das verwendete bioadhäsive Zuführungs-System der vorliegenden
Erfindung scheinen sogar für
eine verzögertere
und anhaltendere Zuführung
von vaginalem Terbutalin-Gel verantwortlich zu sein als die für das vaginale
Progesteron beschriebene. In der Tat ist es unerwartet, dass die
maximale myometriale Konzentration von Terbutalin später als
die für
Progesteron eintritt. Ferner ist es bemerkenswert, dass für Terbutalin
in dem Myometrium gezeigt wurde, dass es über 48 Stunden nach einer einfachen
vaginalen Anwendung anhält.
Das vaginale Terbutalin-Gel erreicht hohe myometriale Konzentrationen
von Terbutalin im Verhältnis
zu den niedrigen systemischen Konzentrationen und maximiert folglich
die Gebärmutter
entspannenden Wirkungen und minimiert systemische Nebenwirkungen.
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Jede einzelne und alle Publikationen
und Patentanmeldungen, die in dieser Spezifikation erwähnt werden,
indizieren den Grad der Fachkenntnis des Fachmanns, den diese Erfindung
betrifft.