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Die
Erfindung betrifft ein verbessertes System zur Abgabe von Medikamenten
an Schleimhautoberflächen
wie z.B. in der Nase, im Auge, in der Vagina, im Rektum und im hinteren
Rachen.
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Die
Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen an eine Schleimhaut
ist aus dem Stand der Technik allgemein bekannt.
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Eine
Vielzahl von Medikamenten kann in der Nase verabreicht werden, wozu
diejenigen gehören,
die für
die örtliche
Behandlung von Nasenleiden bestimmt sind, sowie nasale Impfstoffe
und Impfstoffe, die für
eine systemische Zirkulation gedacht sind. Da die Nase eine beträchtliche
Oberfläche
und eine gute Blutversorgung aufweist, können bestimmte lipophile Medikamente,
wie z.B. Nikotin und Propanolol schnell in das Blut absorbiert werden,
was zu einer Bio-Verfügbarkeit
führt,
die ähnlich
derjenigen ist, die bei einer intravenösen Injektion auftritt. Polarere
Wirkstoffe werden weniger gut absorbiert, obwohl die Absorption
durch die Verwendung von Verstärkungswirkstoffen
wie z.B. oberflächenwirksamen
Wirkstoffen, Pulvern, wie z.B. mikro-kristalliner Zellulose, gelierenden
Mikrokügelchen
(beispielsweise Stärke)
und das bioadhesive Polymer Chitosan verbessert werden kann. Beispiele
für diese
Systeme sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt und wurden von
Illum und Fisher in dem Artikel "Inhalation
Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins" zusammengefasst, der bei Adjei und
Gupta (Herausgeber), Marcel Dekker Inc., New York (1997), Seiten
135 – 184
erschienen ist.
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In ähnlicher
Weise ist es nützlich,
therapeutische Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente und Impfstoffe in den
Hohlraum der Vagina für
eine systemische Wirkung oder für
eine örtliche
Behandlung von Leiden (insbesondere von infektiösen Leiden, wie z.B. Candidiasis
und bakterieller Vaginitis) als auch für die Prophylaxe von Leiden
(z.B. HIV) zu verabreichen. Lokal wirkende Zubereitungen können auch
verwendet werden, um kontrazeptive und Spermien abtötende Wirkstoffe
zuzuführen.
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Medikamente
können
auch an die Schleimhaut im Auge und im Rektum verabreicht werden,
um örtliche
Effekte oder eine systemische Aktivität zu erzielen.
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Es
ist zu erwarten, dass beträchtliche
Vorteile hinsichtlich einer verbesserten Wirksamkeit erzielt werden
können,
wenn eine nasal verabreichte Zubereitung in der Lage wäre, ein
Medikament, einen Inpfstoff oder eine DNA, die für einen örtlichen Effekt gedacht sind,
in der Nase über
relativ lange Zeiträume
hinweg festzuhalten. Frühere
Arbeiten haben eine Vielzahl von Strategien zu diesem Zweck eingesetzt.
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Beispielsweise
fanden Illum und andere, dass biologisch abbaubare Mikrokügelchen,
die auf Materialien, wie z.B. Stärke
basieren, das Verschwinden des Wirkstoffs über einen Zeitraum von Stunden
hinweg verzögern
können,
im Vergleich mit einer normalen Halbwertszeit des Verschwindens
von ungefähr
10 bis 15 Minuten (Illum et al., Int. J. Pharm., 39 (1986), Seiten
189 – 199). Überraschenderweise
hat sich gezeigt, dass solche Systeme auch dadurch eine verbesserte
Absorption ergeben, dass sie die Integrität der en gen Verbindungen der
epithelialen Zellen im Nasenhohlraum beeinflussen, und es ist daher
zu erwarten, dass sie am besten für Medikamente geeignet sind,
die systemisch wirken.
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In ähnlicher
Weise haben Illum und andere gezeigt, dass das bioadhesive Material
Chitosan das Verschwinden des Wirkstoffs aus der Schleimhaut mit
einer Zunahme hinsichtlich der Medikamenten-Absorption modifizieren
kann (Illum et al., Pharm. Res., 11 (1994), Seiten 1186 – 1189).
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Aufgrund
der Einfachheit der Verwendung und der Verabreichung wäre es besonders
günstig,
ein einfaches Lösungs-Sprühsystem
zur Verfügung
zu haben, das für
eine Verabreichung von Medikamenten in der Nase und noch besser
für Medikamente
geeignet ist, die über
ein solches System verabreicht werden, um eine lange Rückhaltezeit
im Nasenhohlraum zu erzielen. Der Fachmann kann sich zu diesem Zweck
verschiedene Strategien vorstellen, wozu auch die Verwendung von
pharmakologischen Wirkstoffen gehört, die das Verschwinden des
Wirkstoffes von der Schleimhaut durch einen direkten Einfluss auf
die Tätigkeit
der Flimmerhärchen
ermindern, wie z.B. von Kokain, sowie der Einsatz von Zubereitungen
wie z.B. von Gelen, die auf die Umgebung ansprechen.
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Flüssigkeiten,
die in Reaktion auf eine Umgebungsveränderung gelieren, sind dem
Fachmann bekannt. Die Umgebungsänderung
kann die Temperatur, der pH-Wert oder die Ionenstärke oder
eine Kombination dieser Faktoren sein. Beispiele für alle diese
Systeme finden sich in der Literatur des Standes der Technik (siehe
beispielsweise das "smart
hydrogel" von Gelmed,
wie es von Potts et al. in Proceed. Intern. Symp. Control Rel.,
24, 335 (1997) beschrieben wird). Es hat sich jedoch gezeigt, dass
die Mehrheit dieser Verfahren für eine
nasale Verwendung am Menschen ungeeignet ist, weil Faktoren auftreten,
wie z.B. eine Irritation, ein unangenehmes Gefühl (beispielsweise bei der
Verabreichung von kalten Lösungen),
Schädigungen
der Schleimhaut und eine unerwünschte
Verstärkung
der Medikamenten-Absorption in den systemischen Kreislauf, und viele
stehen nicht zur Verfügung,
weil sie offiziell nicht zugelassen sind.
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Zusammengefasst
lässt sich
sagen, dass es zu beträchtlichen
Vorteilen führen
würde,
wenn man ein einkomponentiges Nasen-Abgabesystem schaffen könnte, das
für eine
einfache Verabreichung die Form einer Flüssigkeit aufweist und insbesondere
einer Flüssigkeit,
die in der Nase in Berührung
mit den Nasengeweben geliert, und das verwendet werden könnte, um
Medikamente (therapeutische Wirkstoffe) zu verabreichen und deren
Absorptionseigenschaften zu modifizieren, die örtlich oder systemisch wirken
sollen. Es wäre
auch wünschenswert,
ein System zu schaffen, das von den Patienten gut angenommen wird,
die Absorption in den systemischen Kreislauf eines Medikaments,
das für
eine lokale Wirkung gedacht ist, nicht verstärkt (da dies zu Nebeneffekten
führen
könnte)
und Materialien umfasst, die von den Zulassungsbehörden akzeptiert
sind.
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Dem
Fachmann ist klar, dass ähnliche
Probleme bezüglich
der Medikamentenabgabe für
die verbesserte Behandlung von Zuständen gelöst werden müssen, welche die Vagina, das
Rektum, das Auge und den Hintergrundsrachen betreffen, sowie für die verbesserte
Abgabe von Impfstoffen an das örtliche
lymphoide Gewebe, oder für
die verbesserte Abgabe von DNA für
die Transfektion von epithelialen Zellen.
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Beispielsweise
sollten sich Medikamente, die für
die Behandlung von vaginalen Infektionen gedacht sind, oder medikamentenfreie
Zubereitungen, die als vaginale Befeuchtungs-Wirkstoffe wirken sollen
(insbesondere bei post-menopausalen Zuständen nützlich sind), im vaginalen
Hohlraum gut ausbreiten und über
einen langen Zeitraum hinweg festgehalten werden. Es wurde jedoch
berichtet, dass sogenannte bioadhesive Zubereitungen, die im vaginalen
Hohlraum über
Tage hinweg zurückgehalten
werden sollten, sehr schnell ausgestoßen werden können, wobei
mehr als 80 % der Dosis die Vagina in weniger als 2 Stunden verlassen (Braun
et al., 14, 1073 (1997)). Somit wäre es vorteilhaft, eine nur
eine Komponente umfassende, flüssige
Zusammensetzung zu schaffen, die in die Vagina als einfache Flüssigkeit
eingeführt
werden könnte
und unter den örtlichen
Umgebungsbedingungen gelieren würde,
um ein gutes Festhalten zu gewährleisten.
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Für rektale
Klistiere wäre
es besonders günstig,
wenn das flüssige
Klistier ein Gel bilden würde,
sobald es eingebracht worden ist, was einen engen Kontakt mit der örtlichen
Umgebung sicherstellen und ein frühes Ausscheiden verhindern
würde.
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Ähnliche
Probleme können
bei einer Verabreichung an das Auge aufgrund der Tatsache identifiziert werden,
dass flüssige
Zubereitungen aus dem Auge durch die Dränage durch die naso-lakrymalen
Leitungen schnell abgeführt
werden. Eine nur eine Komponente umfassende flüssige Zusammensetzung, die
bei der Anwendung auf das Auge gelieren würde, wäre für die Behandlung von Zuständen wie
z.B. Augeninfektionen und Augenentzündungen vorteilhaft.
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Pektine
sind Materialien, die in der primären Zellwand aller grünen Landpflanzen
gefunden werden. Es handelt sich bei ihnen um heterogene Materialien
mit einem Polysaccharid-Grundgerüst,
das als α-1,4-verknüpfte Polygalacturonsäure gleichförmig ist.
Es wurden viele neutrale Zucker in den Pektinen identifiziert, wie z.B.
Xylose, Galactose, Rhamnose und Arabinose.
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Eine
kritische Eigenschaft von Pektinen, von der bekannt ist, dass sie
ihre Geliereigenschaften beeinflusst, ist das Ausmaß, in dem
die Galacturonsäure-Einheiten
verestert sind. Das Ausmaß der
Veresterung von in der Natur aufgefundenen Pektinen kann beträchtlich
variieren (von 60 bis 90 %). Der Ausdruck "Ausmaß der Veresterung" wird vom Fachmann
ohne weiteres verstanden und kann als der Prozentsatz der Gesamtzahl von
Carboxylgruppen dargestellt werden, die verestert sind, oder als
der Methoxyl-Gehalt des Pektins. Das betreffende theoretische Maximum
ist 100 % bzw. 16 %. Der Ausdruck "Ausmaß der Veresterung", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gesamtzahl von Carboxylgruppen, die verestert
sind. Pektine mit einer geringen Veresterung (d.h. solche, die eine
Veresterung von weniger als 50 % aufweisen) werden üblicherweise
durch die De-Veresterung von extrahierten Pektinen normalerweise
im Labormaßstab
durch einen enzymatischen Prozess zubereitet, oder in industriellem
Maßstab
durch die Behandlung mit Säure
oder Ammoniak in einem alkoholischen, heterogenen Medium. Es ist
bekannt, dass bei Pektinen mit einem geringen Grad von Methoxylation
(DM, weniger als 45 %) die Geliereigenschaften vom Grad der Methoxylation
und dem Molekulargewicht des Pektins abhängen. Die chemischen Vorgänge der
Gelierung von Pektinen mit geringer Methoxylation werden von Axelos
und Thibault in "The
Chemistry and Technology of Pectin", Academic-Press, New York, Seiten 109 – 118 (1991)
beschrieben.
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Verschiedene
Druckschriften aus dem Stand der Technik diskutieren die Möglichkeit
der Verwendung eines Pektins als bioadhesives und gelierendes Material.
Studien von Smart et al., J. Pharm. Pharmacol., 36, 295 (1984) bezüglich der
Haftfähigkeit
verschiedener Materialien an Schleimhäuten haben gezeigt, dass bei in
vitro durchgeführten
Tests Pektin ein schlechtes Haftmittel ist. Eine Tablette, die in
der Lage ist, an der Schleimhautmembran zu haften und die Pektin
enthält,
wurde in
EP 306 454 beschrieben.
Oechslein et al. (Int. J. Pharm., 139, (1994), Seiten 25 – 32) haben
das Potential verschiedener Pulverzubereitungen beschrieben, die
nasale Absorption des zu Somatostatin analogen Peptids Octreotid
zu erhöhen.
Pektinpulver (vom Typ FPA) wurde verwendet und führte zu einer Erhöhung der
absoluten Bioverfügbarkeit
des Medikaments im Vergleich zu dem in einer Salzlösung verabreichten
Medikament. In keinem dieser Dokumente wird die Verwendung einer
Lösungszubereitung
beschrieben, die ein Pektin mit einem niedrigen Grad der Veresterung
oder ein Pektin enthält,
das in Berührung
mit Nasenabscheidungen geliert.
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Pektin
wurde auch als an der Schleimhaut haftendes, ophthalmisches Material
von Chetoni et al. (Bull. Chem. Farm., 135, 147 (1996)) untersucht.
Salzkomplexe von Medikamenten mit Pektin für eine Verabreichung an die
Mundschleimhaut als Pflaster wurden von Burgalassi et al., World
Meet. Pharm. Biopharm. Pharm. Technol., (1995), Seite 839, APGI,
Paris beschrieben. Popovici und Szasz haben (in "Buccal and Nasal Administration as Alternatives
to Parenteral Administration",
Minutes of a European Symposium (1992), Duchene, D., Herausgeber,
Sante, Paris, Frankreich, Seiten 292 – 6) mucoadhesive Hydrogele
beschrieben, die Zellulose und Pektin und ein bivalentes Kation
in der Form von Magnesium enthalten. Die Verwendung eines Pektins
mit niedrigem Veresterungsgrad als Lösung, die in Berührung mit
Schleimhautoberflächen
geliert, wurde in keiner dieser Druckschriften beschrieben.
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Die
US-Patentschrift 4,826,683 beschreibt ein nasales Dekongestant,
das Pflanzenöl,
Aloe Vera, Zink, Vitamin C, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin B6, Biotin
und Fruchtpektin enthält.
Der Gehalt an Fruchtpektin war maximal 2 g pro Liter. Das gelöste Fruchtpektin,
das von General Foods unter dem Handelsnamen "Certo" geliefert wird, war bevorzugt.
JP 62236862 beschreibt
einen künstlichen
Schleim, der aus einer Mischung aus einem spinnbaren, wasserlöslichen
Polymer und einem Polysaccharid, Protein oder Vinylpolymer besteht. Pektin
wird als geeignetes Polysaccharid aufgeführt, doch wird die Art des
Pektins nicht spezifiziert.
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Die
US-PS 5,147,648 (EP 289
512) beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung, die aus wenigstens zwei
Komponenten hergestellt ist, die dann, wenn sie getrennt verabreicht
werden, ein Gel zur Behandlung einer Schleimhaut bilden können. Die
beiden Komponenten werden auf den gleichen Bereich der Schleimhautmembran
getrennt aufgebracht. Die Komponenten können gleichzeitig oder nacheinander
aufgebracht werden. Eine der Komponenten der das Gel bildenden Lösung umfasst
ein Kalziumsalz (beispielsweise Kalziumgluconat) und die andere
kann ein Pektin umfassen. Diese Druckschrift des Standes der Technik
enthält
keinen Hinweis, dass eine Lösung,
die Pektin enthält,
als einzige Komponente in Abwesenheit einer getrennt aufgebrachten
Lösung
aus Kalziumionen verabreicht werden kann und geliert, sobald sie
mit der Schleimhaut in Berührung
kommt.
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Die
US-PS 5,318,780 beschreibt
wässrige
pharmazeutische Träger,
die zwei Komponenten enthalten, nämlich ein Film bildendes Polymer
(beispielsweise Pektin) und ein ionisches Polysaccharid, die dann
in situ dadurch zum Gelieren gebracht werden, dass die Mischung
mit einem Gegenion in Berührung
gebracht wird. Polygalacturonsäuren
wie z.B. Pektin werden in einer umfangreichen Auflistung von repräsentativen
brauchbaren Polymeren für
eine Anwendung im Auge als die Hornhaut schützende Hornhautschutzschicht
erwähnt. Es
werden keine Beispiele für
die Verwendung einer Pektinlösung
allein oder von Pektinen mit einer geringen Veresterung oder von
Pektinen erwähnt,
die in Berührung
mit der Schleimhaut gelieren.
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Die
Zubereitung von Pektinkügelchen
durch ionotrope Gelierung wurde von Aydin und Akburfa (1996) in
Int. J. Pharm., 137, Seiten 133 – 136 beschrieben.
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Zusammenfassend
lässt sich
feststellen, dass, obwohl es im Stand der Technik bekannt ist, dass
alle Pektine in Anwesenheit von Kalziumionen Gele bilden, bisher
die Meinung bestand, dass bei den Pektinen, die bisher in pharmazeutischen
Systemen verwendet wurden, die auf Schleimhautoberflächen aufgebracht werden
sollten, hohe Pegel von Kalzium benötigt werden, wobei diese Pegel
weit über
den physiologischen Konzentrationen liegen. Dies hat die Verwendung
von Pektinsystemen erfordert, die entweder in der Form von vorgeformten
Gelen aufgebracht werden oder vor oder nach der Zugabe von exogenem
Kalzium, um in situ ein Gel zu erzeugen. Dass Flüssigkeiten (insbesondere Lösungen),
die Pektine mit einem niederen Veresterungsgrad enthalten, als solche
aufgebracht werden können
und beim Aufbringen auf eine Schleimhaut oder unmittelbar danach
gelieren können,
wird in keiner der zuvor erwähnten
Druckschriften des Standes der Technik beschrieben oder nahegelegt.
Darüber
hinaus wird die Bedeutung des Veresterungsgrades eines Pektins für diese
Geliereigenschaften in keiner dieser Druckschriften des Standes
der Technik erwähnt.
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Wir
haben in überraschender
Weise festgestellt, dass bestimmte Pektinmaterialien, nämlich solche
mit einem geringen Veresterungsgrad in der Form von eine einzige
Komponente enthaltenden, einfachen flüssigen Zubereitungen (d.h.
in einem wässrigen
Träger)
verabreicht werden können,
die gelieren oder ohne weiteres zum Gelieren gebracht werden können, nachdem
sie auf die Schleimhaut im Nasenhohlraum, im Rektum und im vaginalen
Hohlraum, im Auge oder im rückwärtigen Rachenraum
aufgebracht worden sind. Wir haben auch in überraschender Weise festgestellt,
dass das Gelieren bei physiologisch akzeptablen pH-Werten in Anwesenheit
von sehr stark verminderten Kalziumkonzentrationen erfolgen kann,
d.h. bei Kalziumkonzentrationen, die physiologisch sowohl in den
Nasenabscheidungen als auch im Vaginalhohlraum, dem rektalen Hohlraum
oder auch in der Tränenflüssigkeit
des Auges gefunden werden können.
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Gemäß einem
ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird eine einkomponentige, flüssige pharmazeutische
Zusammensetzung zur Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche geschaffen,
die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen
Vereste rungsgrad und einen flüssigen
Träger
umfasst und die an der Anwendungsstelle geliert oder zum Gelieren
gebracht werden kann.
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Es
hat sich insbesondere gezeigt, dass solche Zusammensetzungen an
der Stelle, an der sie auf eine Schleimhautoberfläche aufgebracht
werden, beim Aufbringen oder unmittelbar danach gelieren oder zum
Gelieren gebracht werden können
ohne dass von Außen
(d.h. getrennt und/oder unabhängig)
Lösungen
von Kalziumionen (oder anderen divalenten Metallionen) entweder
gleichzeitig oder sequentiell aufgebracht werden. Es wird daher
eine einkomponentige, flüssige
pharmazeutische Zusammensetzung für eine direkte Aufbringung
auf eine Schleimhautoberfläche
geschaffen, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit
einem geringen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfasst, wobei diese Zusammensetzung
geeignet ist, an der Stelle der Aufbringung auch in Abwesenheit
einer äußeren, an
der gleichen Stelle aufgebrachten Quelle (beispielsweise Lösung) von
divalenten Metallionen zu gelieren.
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Gemäß einem
weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Teilesatz geschaffen,
der eine flüssige pharmazeutische
Zusammensetzung für
die Aufbringung auf eine Schleimhautoberfläche umfasst, die einen therapeutischen
Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad und einen
wässrigen
Träger
umfasst, mit der Einschränkung,
dass der Teilesatz keine Lösung
von divalenten Metallionen umfasst, die auf diese Oberfläche von
Außen
her zusätzlich
aufgebracht wird.
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Insbesondere
wird ein Teilesatz geschaffen, der eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung
für eine
Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche umfasst, wobei diese Zusammensetzung
einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad
und einen wässrigen
Träger
umfasst, wobei dieser Teilesatz verpackt und mit Anweisungen versehen
wird, diese Zusammensetzung der Oberfläche beim Fehlen einer äußeren Quelle
von divalenten Metallionen zu verabreichen.
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Die
flüssigen
pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine Verabreichung an Schleimhautoberflächen, die
einen therapeutischen Wirkstoff, Pektin mit einem geringen Veresterungsgrad
und einen wässrigen Träger umfassen,
und die als einzige Komponente verabreicht werden oder verabreicht
werden sollen und in Abwesenheit einer äußeren Quelle von divalenten
Metallionen gelieren oder gelieren können, werden im Folgenden als "die Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung" bezeichnet.
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Unter
einer "flüssigen" Zusammensetzung
wird eine Zusammensetzung verstanden, die sich bei der Aufbringung
auf die Schleimhaut die Form eines beweglichen Fluids besitzt. Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
sind in der Form einer wässrigen
Zubereitung, wozu Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen gehören,
die Pektin und einen therapeutischen Wirkstoff in Wasser enthalten.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
gelieren oder können
zum Gelieren gebracht werden, wenn sie aufgebracht werden, oder kurz
danach (beispielsweise bis zu 5 Minuten später) zu einer Form eines festen
oder halbfesten Gelmaterials, wobei dieses Gel geeignet ist, einen
Rückhalteeffekt
an der Stelle der Verabreichung zu liefern.
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Unter
dem "Ausmaß der Veresterung" wird der Prozentsatz
von Galacturonsäure-Einheiten
verstanden, die verestert sind, beispielsweise wie dies im Artikel
von Walter in "The
Chemistry and Technology of Pektin", Academic Press, New York (1991), Seite
192 beschrieben wird. Unter einem "niedrigen Grad der Veresterung" verstehen wir ein
Pektin, bei dem weniger als 50 % und bevorzugter Weise weniger als
35 % der Galacturonsäure-Einheiten
verestert sind.
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Unter
einer "äußeren Quelle" von divalenten Metallionen
verstehen wir eine getrennte und/oder unabhängige (d.h. exogene) Quelle
derartiger Ionen. Ionen, die in einem Gel infolge einer Verabreichung
einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
an eine Schleimhaut vorhanden sind, werden weder aus der Zusammensetzung
noch aus den Körperabscheidungen
des Patienten abgeleitet, dem die Zusammensetzung verabreicht wird
(z.B. endogene Ionen, die aus den Nasenabscheidungen, der Tränenflüssigkeit
usw. abgeleitet werden). Divalente Metallionen, die erwähnt werden
sollten, umfassen Kalziumionen.
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Gemäß einem
weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine pharmazeutische Gel-Zusammensetzung
geschaffen, die dadurch erhalten werden kann, dass eine flüssige Zusammensetzung,
die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem geringen
Veresterungsgrad und einen wässrigen
Träger
umfasst, auf eine Schleimhautoberfläche eines Säugetiers oder Menschen aufgebracht
wird, ohne dass eine von Außen her
erfolgende Aufbringung einer Lösung
von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche erfolgt.
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Die
so bei Berührung
mit Schleimhautoberflächen
gebildeten Gele enthalten lediglich endogene divalente Metallionen
(d.h. solche, die direkt aus den Körperabscheidungen stammen)
und umfassen keine exogenen divalenten Metallionen (d.h. solche,
die aus einer äußeren Quelle
stammen). Gemäß einem
weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine pharmazeutische Gel-Zusammensetzung
geschaffen, wobei dieses Gel einen therapeutischen Wirkstoff und
ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad umfasst, wobei das
Gel dadurch erhalten werden kann, dass eine flüssige Zusammensetzung, die
den therapeutischen Wirkstoff und das Pektin in einem wässrigen
Träger
enthält,
auf eine Schleimhautoberfläche
aufgebracht wird, wobei dieses Gel im Wesentlichen frei von divalenten
Metallionen ist, die von einer äußeren Quelle
stammen, die der besagten Schleimhautoberfläche vor oder gleichzeitig oder
nach dem Aufbringen der flüssigen
Zusammensetzung aufgebracht wird.
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Da
die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
nicht in Verbindung mit einer äußeren Quelle
derartiger Ionen aufgebracht werden; verstehen wir unter "im Wesentlichen frei" von divalenten Metallionen
einen Freiheitsgrad von mehr als 99,9 % und insbesondere von mehr
als 99,99 %.
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Pektine
mit einem niedrigen Veresterungsgrad können aus bekannten Quellen
bezogen werden oder können
durch Deesterifizierung eines Pektins mit hohem Veresterungsgrad
erhalten werden (das beispielsweise von Sigma Fine Chemicals bezogen
werden kann) entsprechend bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise
in dem Artikel von Rollin in "Industrial
Gums", Academic
Press, New York (1993), Seite 257 oder oben beschrieben wurden.
Pektin mit geringem Veresterungsgrad kann beispielsweise von Copenhagen Pektin
A/S als handelsübliches
Material bezogen werden, das als Slendid Typ 100 und Slendid Typ
110 bekannt ist. Diese Pektine wurden aus Zitronenschale extrahiert
und durch die Zugabe von Succrose standardisiert. Das Standardisierungsverfahren
entspricht dem von Rollin in dem oben erwähnten Artikel beschriebenen
Verfahren. Der Veresterungsgrad ist für beide Pektine weniger als
50 % und liegt beim Typ 100 in der Größenordnung von 10 % und beim
Typ 110 in der Größenordnung
von 35 %. Weitere Materialien, die verwendet werden können, umfassen
GENU-Pektin-Arten LM 1912 CS und Pomosin-Pektinarten LM 12 CG und
LM 18 CG.
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Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
dadurch zubereitet werden, dass das Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad
und der therapeutische Wirkstoff nach einem bekannten Verfahren
in einem wässrigen
System gelöst
oder dispergiert werden, um eine Lösung, eine Suspension oder
eine Emulsion zu bilden. Beispielsweise kann der therapeutische
Wirkstoff in einer zuvor zubereiteten wässrigen Lösung des Pektins gelöst oder
er kann zugegeben werden, um eine Suspension in einem wässrigen
System zu bilden, wobei die Medikamententeilchen eine Größe von weniger
als 100 µ besitzen
und vorzugsweise eine Größe zwischen
1 und 20 µ aufweisen.
Alternativ kann das Medikament in einem geeigneten Ölträger wie
z.B. einem Pflanzenöl
gelöst
oder suspendiert und dann in der wässrigen Pektinlösung dispergiert
werden, um eine Emulsion zu bilden. Dem Fachmann ist klar, dass
die so entwickelte Art einer wässrigen
Zubereitung von der Schleimhaut abhängt, die behandelt werden soll,
sowie von der Dosis und den physikalischen Merkmalen und Eigenschaften
des Medikaments (beispielsweise seiner Löslichkeit, Basizität usw.).
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Die
Konzentration des Pektins mit niederem Veresterungsgrad in Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
hängt von
der Natur des Pektins, dem Vorhandensein anderer Komponenten und
anderen Faktoren ab, die die Gelierungseigenschaften der Zusammensetzung
beeinflussen (siehe unten), doch kann sie von 1 g/l bis 100 g/l
betragen und liegt vorzugsweise im Bereich von 1 g/l bis 50 g/l,
in bevorzugterer Weise zwischen 2 g/l und 10 g/l und insbesondere
im Bereich von 5 g/l bis 10 g/l.
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
können
unter dem Gesichtspunkt einer Prävention
eines größeren Problems
bei der Abgabe von Medikamenten an die Nase für eine lokale Behandlung verwendet
werden, nämlich
des schnellen Nasenschleimhaut-Reinigungsmechanismus.
Dieser natürliche
Vorgang, der abgeschiedenes Material von der Vorderseite der Nase
zum Rachen hin beseitigt, kann Material aus der Nase mit einer Halbzeit
von ungefähr
10 bis 20 Minuten entfernen. Solche Reinigungsraten können ohne
Weiteres am Menschen unter Verwendung des Saccharin-Reinigungstests
oder durch Gamma-Scintigraphie gemessen werden (Aspden et al., J.
Pharm. Sci., 86, 509 (1997); Illum et al., Int. J. Pharm., 39 (1987),
189 – 199)).
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
können
verwendet werden, um einen therapeutischen Wirkstoff, der lokal
wirken soll, an einer Schleimhautoberfläche über einen im Vergleich zu Schleimhaut-Abgabesystemen,
die aus dem Stand der Technik bekannt sind, relativ langen Zeitraum
zurükzuhalten.
Wenn der therapeutische Wirkstoff leicht absorbiert wird, kann die
Absorption verzögert
werden, wodurch eine größere Menge
des Medikaments an der Anwendungsstelle zurückgehalten wird, an der es
benötigt
wird.
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Therapeutische
Wirkstoffe, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen
Medikamente für
eine nasale Verabreichung, die lokal eingesetzt werden, um Zustände wie z.B.
Rhinitis oder virale Infektionen zu behandeln, aber auch solche,
die als Dekongestantien wirken. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
auch dazu verwendet werden, die Abgabe von Impfstoffen an mit der
Nase verbundene lymphoide Gewebe zu verbessern, sowie für die bessere
Darbietung von DNA für die
Transfektion von nasalen epithelialen Zellen.
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Die
folgende Liste von therapeutischen Wirkstoffen, die für eine Verwendung
in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
für eine
lokale Behandlung einer Schleimhautoberfläche geeignet sind, wird nur zur
Erläuterung
wiedergegeben und ist nicht einschränkend zu verstehen: Antivirale
Wirkstoffe wie z.B. ICAM-1, Pirovadir, Acyclovir, Bromovinyldeoxyuridin, α-, β- und γ-Interferon,
Zidovudin; Decongestantien wie z.B. Oxymetazalin; anti-allergische
Wirkstoffe wie z.B. Natriumchromoglycat und Budesonid; Stereoide,
wie z.B. Fluticazon; Impfstoffe, wie z.B. DNA-, Influenza-, Keuchhusten-,
Masern- und Diphterie-Impfstoffe; anti-bakterielle Wirkstoffe; anti-fungale
Wirkstoffe wie z.B. Amphotericin, Nystatin; Empfängnis verhütende und/oder Spermien abtötende Wirkstoffe;
Antikörper,
insbesondere für
die Behandlung von RSV-Infektionen bei Kindern; prophylaktische
Wirkstoffe gegen HIV; Anti-Histamine, wie z.B. Diphenhydraminhydrochlorid
und Gene.
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Es
können
auch Kombinationen der oben erwähnten
therapeutischen Wirkstoffe eingesetzt werden.
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
können
auch verwendet werden, um das über
der Zeit aufgetragene Plasma-Pegel-Profil für leicht absorbierbare Medikamente,
die systemisch wirken sollen, entweder dadurch zu steuern, dass
die Transportrate in den allgemeinen Kreislauf geändert oder
die Absorption der ohne weiteres absorbierbaren Medikamente verzögert wird
(um z.B. ein flacheres Profil zu erzielen). Dies kann beispielsweise
dann von Bedeutung sein, wenn Nebeneffekte vermieden werden sollen,
die sich aus hohen Plasmapegel-Spitzen ergeben.
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Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
somit für
eine Modifikation der systemischen Absorption von über eine
Schleimhaut verabreichten Medikamenten verwendet werden, zu denen,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, Apomorphin, Nikotin, Hyoscinhydrobromid, Lignocain, Fentanyl,
Naratriptan, Pheromone und Propranolol gehören.
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Kombinationen
der eben erwähnten
therapeutischen Wirkstoffe können
ebenfalls eingesetzt werden.
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Um
Zweifel auszuschließen,
soll der Ausdruck "therapeutische
Wirkstoffe" hier
Wirkstoffe umfassen, die sowohl für eine Verwendung bei der Behandlung
als auch bei der Prävention
von Krankheiten geeignet sind.
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Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
verwendet werden, um Krankheiten oder krankhafte Zustände bei
Säugetieren
oder Menschen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen, in Abhängigkeit von
dem oder den therapeutischen Wirkstoffen, der bzw. die verwendet
werden. Für
die obigen, nicht abschließenden
Listen von örtlich
wirkenden und systemischen Medikamenten umfassen Krankheiten bzw.
krankhafte Zustände,
die erwähnt
werden können,
solche, gegen der oder die in Rede stehenden therapeutischen Wirkstoffe
bekanntermaßen
wirksam sind und umfassen solche, die insbesondere für die in
Frage stehenden Medikamente bei Martindale, in "The Extra Pharmacopoeia", 31. Ausgabe, Royal
Pharmaceutical Society (1996) aufgelistet sind.
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Bevorzugte
Medikamente umfassen Nikotin und Apomorphin.
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Die
Menge von therapeutischem Wirkstoff, die in den Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
eingesetzt werden kann, hängt
von dem Wirkstoff ab, der verwendet wird, sowie von der Krankheit,
die behandelt werden soll, doch kann sie im Bereich von 0,01 bis
40 Gew.-% liegen. Dem Fachmann ist jedoch klar, dass geeignete Dosen
der therapeutischen Wirkstoffe ohne Weiteres ermittelt werden können, ohne
erfinderisch tätig
zu werden. Beispielsweise können
Dosierungsabschätzungen
aus bekannten injizierbaren Produkten unter der Annahme getroffen
werden, dass 0,1 bis 90 % der Dosis absorbiert werden. Geeignete
einzelne Einheitsdosen liegen im Bereich von 10 µug bis 500 mg in Abhängigkeit
von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen der bzw. die verwendet
werden und dem Verabreichungsweg. Geeignete tägliche Dosen liegen in Abhängig von
dem oder den therapeutischen Wirkstoffen, die verwendet werden,
und dem Weg der Verabreichung im Bereich von 10 µg bis 1 g/Tag.
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Die
meisten Zusammensetzungen, die ein Medikament und ein Pektin mit
niedrigem Veresterungsgrad enthalten, gelieren bei der Aufbringung
an der Aufbringungsstelle, d.h. bei oder kurz (d.h. bis zu 5 Minuten)
nach der Berührung
mit der betreffenden Schleimhautoberfläche. Bei manchen Zubereitungen
kann jedoch die Art des Medikaments und/oder des Pektins, das bzw.
die verwendet werden, erfordern, dass die Zusammensetzung so ausgebildet
ist, dass sie bei oder kurz nach (d.h. bis zu 1 Minute) der Berührung geliert. Dies
kann ohne Weiteres mit Hilfe von Verfahren erreicht werden, die
dem Fachmann wohl bekannt sind:
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Beispielsweise
kann die Konzentration des Pektins so gewählt werden, dass die wässrige Zubereitung geliert,
sobald sie mit der Schleimhautoberfläche in Berührung kommt.
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Darüber hinaus
kann die Zugabe von monovalenten Ionen zur Unterstützung des
Gelierprozesses erforderlich sein (beispielsweise von einfachen
monovalenten Elektrolyten, wie z.B. NaCl, die zugegeben werden können, um
die flüssige
Zubereitung für
ein Gelieren geeignet zu machen, sowie zur Schaffung von Isotonizität).
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Die
Menge und Natur des Medikaments in der wässrigen Zubereitung kann auch
einen Einfluss auf die Geliereigenschaften haben. Beispielsweise
kann die Zugabe einer großen
Menge von bestimmten Medikamenten, zu denen auch diejenigen gehören, die
schwache Basen sind (wie z.B. Nikotin), die bekannt sind, dass sie
mit anionischen Materialien, wie z.B. Pektin, reversible Komplexe
bilden, eine Änderung
des Verhältnisses zwischen
dem Medikament und dem Pektin erfordern, so dass vorzugsweise 30
% und in stärker
bevorzugter Weise 50 % und in am meisten bevorzugter Weise 60 %
der negativen Ladungen am Pektinmolekül nicht komplex gebunden sind.
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Alternativ
können
Zucker z.B. in der Form von Succrose der Zubereitung zugegeben werden,
um die Gelierung zu unterstützen.
Nicht-ionische Polysaccharide (wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose)
können auch
verwendet werden.
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Es
hat sich auch gezeigt, dass der pH-Wert der Zusammensetzung die
Geliereigenschaften beeinflusst. Der pH-Wert der Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
kann in einem Bereich von 2 bis 9, in bevorzugter Weise von 3 bis
8 und in besonders bevorzugter Weise von 4 bis 7 liegen, wobei die
Geliereigenschaften der Zusammensetzung und die Eigenschaften des
therapeutischen Wirkstoffs zu berücksichtigen sind. Beispielsweise
haben wir allgemein gefunden, dass der pH-Wert, bei dem die Zusammensetzung
geliert um so niedriger ist, je geringer der Veresterungsgrad des
Pektins ist. Der pH-Wert kann mit Hilfe von Verfahren eingestellt
werden, die dem Fachmann ohne Weiteres bekannt sind, wie z.B. durch
die Zugabe von pharmazeutisch akzeptablen Pufferwirkstoffen, insbesondere
solchen mit geringer Ionenstärke.
Axelos and Thibault beschreiben in "The Chemistry and Technology of Pectin", Academic Press,
New York, Seiten 109 – 118
(1991) in welcher Weise die Geliereigenschaften von Pektinlösungen mit
niedrigem Veresterungsgrad in gewisser Weise gegen den pH-Wert und
die Ionenstärke
empfindlich sind.
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Die
oben erwähnten
Verfahren, die verwendet werden können, um die Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
für eine
Gelierung geeignet zu machen, können
durch den Fachmann mit Hilfe normaler Routineuntersuchungen erforscht
und ermittelt werden. Kombinationen dieser Verfahren können ebenfalls
verwendet werden, um die Geliereigenschaften zu beeinflussen.
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Die
Zusammensetzungen können
auch andere Additive in Form von pharmazeutischen Bestandteilen, wie
z.B. Konservierungsstoffe (z.B. geringe Konzentrationen von Materialien
wie Natrium-Metabisulfat), Stabilisatoren, Aromastoffe, Absorptionsverstärker, wie
z.B. Bile-Salze, Phospholipide sowie Wirkstoffe enthalten, von denen
bekannt ist, dass sie mit dem Medikament in Wechselwirkung treten,
beispielsweise um Einschluss- oder Salzbrücken-Komplexe zu bilden, und
die eine kontrollierte Freisetzung im Nasenhohlraum aus dem gebildeten
Gel fördern,
wie z.B. Cyclodextrine und Ionenaustauschharze. Zusätzliche,
pharmazeutisch akzeptable Bestandteile, die den Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
zugegeben werden können,
umfassen Wirkstoffe wie z.B. Glycerol.
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Gemäß einem
weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für die Zubereitung
einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
geschaffen, das den Schritt des Zusammenmischens des therapeutischen
Wirkstoffs und des Pektins im wässrigen
Träger
umfasst.
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Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
in geeigneten Dosierungsformen in Übereinstimmung mit Verfahren
und mit Hilfe von Abgabevorrichtungen verabreicht werden, die alle
dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise werden die Zusammenset zungen
gemäß der Erfindung
für eine
nasale Abgabe vorzugsweise mit Hilfe einer Sprühvorrichtung, beispielsweise
einer Abmess-Dosierpumpe von Pfeiffer oder von Valois oder über ein
frei fließendes
Flüssigkeitssystem
(wie z.B. Nasentropfen) verabreicht. Für eine vaginale und rektale
Verabreichung (Infusion) kann ein spritzenartiger Aplikator verwendet
werden, oder es können Kunststoffampullen
zur Verwendung kommen, die mit einer geeigneten Düse versehen
sind, wobei der Inhalt der Ampulle der vaginalen oder rektalen Oberfläche durch
die Anlegung eines geringen Drucks zugeführt werden kann. Geeignete
Systeme für
die Abgabe der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in den rückwärtigen Rachenraum
umfassen Sprühvorrichtungen,
die dem Fachmann wohlbekannt sind. Geeignete Systeme für die Abgabe
der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
an das Auge umfassen frei fließende
Flüssigkeitssysteme,
die dem Fachmann wohlbekannt sind (wie z.B. Augentropfen).
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Die
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
haben den Vorteil, dass sie ohne Weiteres Schleimhautoberflächen in
der Form einer einzigen Komponente, als einfache flüssige Zubereitungen
und ohne eine zusätzliche,
eine äußere Quelle
von divalenten Metallionen bildende Komponente zugeführt werden
können, wobei
Vorrichtungen verwendet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
haben auch den Vorteil, dass sie bei der Berührung mit der Schleimhaut oder
kurz danach bei physiologisch akzeptablen pH-Werten unter Anwesenheit
von endogenem Kalzium (nur von diesem) gelieren, das sich physiologisch
in den Nasenabscheidungen sowie im vaginalen Hohlraum, dem rektalen
Hohlraum und der Tränenflüssigkeit
des Auges finden.
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
haben auch den Vorteil, dass sie verwendet werden können, um
ein örtlich
wirkendes Medikament an einer Schleimhautoberfläche festzuhalten, oder, um
die Medikamentabsorption in den systemischen Kreislauf zu steuern.
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
können
auch den Vorteil haben, dass sie von den Patienten ohne Weiteres
angenommen werden und Materialien umfassen können, die durch die Zulassungsbehörden genehmigt
sind.
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Gemäß einem
weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung
eines Patienten geschaffen, das die Verabreichung einer flüssigen pharmazeutischen
Zusammensetzung an eine Schleimhautoberfläche des Patienten umfasst,
wobei diese Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin
mit einem niederen Veresterungsgrad und einen flüssigen Träger umfasst und an der Anwendungsstelle geliert
oder gelieren kann, ohne dass von Außen her das Aufbringen einer
Lösung
von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche erfolgt.
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Es
wird weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Prophilaxe einer
Krankheit geschaffen, das die Verabreichung einer Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
an eine Schleimhautoberfläche
eines Patienten umfasst, der eine solche Behandlung benötigt, wobei
diese Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff umfasst, der
gegen besagte Krankheit wirksam ist, ohne dass von Außen her
eine Aufbringung einer Lösung
von divalenten Metallionen an diese Oberfläche erfolgt.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in nicht einschränkender
Weise erläutert,
die auf die Figuren Bezug nehmen, wobei
-
1 die Wirkung der systemischen
Aufnahme von Salmoncalcitonin wiedergibt, wenn dieses Schafen intranasal
in einer Zubereitung verabreicht wird, die ein Pektin mit geringem
Veresterungsgrad umfasst, und
-
2 die kumulative Freisetzung/Diffusion
von Fexofenadin-HCl aus HP-β-CD
und HP-β-CD/Pektin 100-Lösungen an
eine simulierte nasale Elektrolyt-Lösung zeigt.
-
Beispiel 1
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Zum Nachweis, dass Pektine
mit niedrigem Veresterungsgrad unter simulierten Bedingungen des
Nasenhohlraums gelieren, während
Pektine mit höherem
Veresterungsgrad dies nicht tun
-
Materialien:
- Pektin, verestert, Kaliumsalz (Veresterungsgrad 31 %; Charge
22H0548; Sigma)
- Pektin, verestert, Kaliumsalz (Veresterungsgrad 67 %; Charge
74H1093; Sigma)
- Pektin, verestert (Veresterungsgrad 93 %; Charge 125H0123; Sigma)
- Pektin, Slendid-Typ 100 (Charge 620970; Hercules, Dänemark)
- Pektin, Slendid-Typ 110 (Charge 626790; Hercules, Dänemark)
- Pektin, GENU-Typ LM 12 CG (Charge G 63481; Pomosin GmbH; Hercules,
Deutschland)
- Pektin, GENU-Typ LM 18 CG (Charge G 63484; Pomosin GmbH; Hercules,
Deutschland)
- Natriumchlorid (BDH)
- Kaliumchlorid (BDH)
- Kalziumchlorid-Dehydrat (Sigma).
-
Es
wurde eine simulierte nasale Elektrolyt-Lösung (SNES) hergestellt, die
aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt war:
| Natriumchlorid | 8,77
g/l |
| Kaliumchlorid | 2,98
g/l |
| Kalziumchlorid-Dehydrat | 0,59
g/l |
-
Die
SNES wurde in doppelter Stärke
zubereitet
- – 3,508 g Natriumchlorid, 1,192
g Kaliumchlorid und 0,236 g Kalziumchlorid-Dehydrat wurden jeweils
in 3 Wägeschiffchen
eingewogen und
- – gelöst und in
einen 200 ml fassenden volumetrischen Kolben übergeführt.
- – Die
Lösung
wurde mit einem Magnetrührer
gerührt,
bis sich der chemische Bestandteil gelöst hatte.
- – Das
Volumen wurde mit Wasser aufgefüllt.
-
Herstellung
von 20 g/l Pektin-Lösungen
- – 1
g eines jeden Pektin-Typs wurde in eine 100 ml fassende Flasche
eingewogen.
- – 50
ml ultra-reinen Wassers wurden jeder Flasche zugegeben.
- – Der
Inhalt wurde mit einem Magnetrührer
gerührt,
bis sich das Pektin aufgelöst
hatte, und
- – der
pH-Wert der Lösung
wurde gemessen und mit 0,1 M Natriumhydroxyd-Lösung auf einen pH-Wert 4 oder
pH-Wert 6,5 eingestellt.
-
Herstellung
verschiedener Zubereitungen, die SNES und Pektin mit unterschiedlichen
Konzentrationen (2 bis 10 g/l) enthielten.
- – Geeignete
Volumina von 20 g/l Pektin-Lösung
wurden in eine Gruppe von 10 ml fassenden Schraubverschluss-Glasröhrchen abgemessen,
um die Endkonzentrationen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 g/l zu erzielen.
- – Es
wurden geeignete Volumina von Wasser hinzugegeben, um zunächst ein
Gesamtvolumen von 2,5 ml zu erhalten und dann wurden 2,5 ml der
SNES mit zweifacher Konzentration hinzugefügt.
- – Die
Röhrchen
wurden in einem Eiswasserbad 15 Minuten lang gekühlt.
- – Die
Teströhrchen
wurden gekippt, um den Phasenzustand und die Fließeigenschaften
zu überprüfen.
- – Die
Röhrchen
wurden heftig geschüttelt,
um den Phasenzustand und die Fließeigenschaften erneut zu prüfen.
-
Ergebnisse
-
Die
Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
- 1.
Pektin vom Typ 100 und 110 gelierte in einer simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung, wenn
die Endkonzentration des Pektins > 2
g/l betrug und bildete bei pH-Werten von 4 und 6,5. ein starkes
Gel, wenn die Endkonzentration > 4
g/l war, Das Gel war transparent und homogen. Die Stärke des
Gels nahm mit zunehmender Pektinkonzentration im System zu.
- 2. Pektin vom Typ LM 12 CG und LM 18 CG gelierte bei Pektin-Endkonzentrationen
von 4 g/l und 6 g/l (pH-Wert 4) bzw. 4 g/l (pH-Wert 6,5). Diese
beiden Pektinarten bildeten feste Gele nur bei einem pH-Wert von
6,5 und bei Konzentrationen von mehr als 6 g/l bzw. 8 g/l.
- 3. Pektin mit einem Veresterungsgrad von 31 % (Sigma) gelierte
bei einer Konzentration von > 2
g/l und bildete ein festes Gel bei einer Konzentration von > 4 g/l. Pektine mit
einem Veresterungsgrad von 67 % und 93 % bildeten keine festen Gele
bei Konzentrationen von bis zu 10 g/l weder bei einem pH-Wert 4
noch bei einem pH-Wert 6,5.
-
-
Beispiel 2
-
Nasale Arzneimittel-Zubereitung,
die aus Pektinen mit niedrigem Veresterungsgrad hergestellt wurde
-
Es
wurden Zubereitungen hergestellt, die Arzneimittel in der Form von
Nikotin (schwache Base) und Cromolynnatrium (Natriumcromoglycat,
eine schwache Säure)
enthielten. Die Pektin-Zubereitungen wurden bei einer Pektin-Konzentration
von 10 mg/ml unter Verwendung von Slendid 100 und Slendid 110 zubereitet. Die
Zubereitungen wurden mit der simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung gemischt
(deren Zubereitungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 1).
Die Zubereitungen wurden in eine Nasen-Abgabevorrichtung (abmessende
Dosierpumpe von Pfeiffer) eingefüllt
und es wurden die Sprüheigenschaften
durch optische Überprüfung bewertet.
-
Durch
optische Beobachtung wurden sowohl die Gelierung der Zubereitung
in der Nasal-Elektrolyt-Lösung als
auch die Strömungseigenschaften
vor und nach einem Schütteln
als Lösung,
Gel oder fest bewertet. Die Ergebnisse, die in Tabelle 2 zusammengefasst
sind, zeigen, dass dann, wenn die Zubereitung eine schwache Säure enthielt
(Cromolynnatrium) eine Gelierung in der nasalen Elektrolyt-Lösung auftrat.
Wenn die Zubereitung einen hohen Pegel einer schwachen Base (Nikotin)
enthielt, trat keine Gelierung auf.
-
Es
wird angenommen, dass der Grund für diesen Unterschied darin
besteht, dass das ionisierte Nikotin mit den geladenen Carboxylgruppen
an den Pektinmolekülen
in Wechselwirkung treten und dadurch die Gelierungseigenschaften
des schwach veresterten Pektins beeinflussen kann. Somit ist ein
Fachmann bei Arzneimitteln die eine schwache Base bilden, in der
Lage, die Pektin-Konzentration so einzustellen, dass diese Wechselwirkung
berücksichtigt
wird (siehe oben).
-
-
-
Beispiel 3
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Nachweis, dass nasale Zubereitungen,
die ein Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad enthalten, die systemische
Aufnahme eines schlecht absorbierten Medikaments nicht verstärken
-
Für die örtliche
Abgabe von Medikamenten ist es wichtig, das Medikament an seiner
Wirkungsstelle, nämlich
im Nasen-Rektal- und Vaginal-Hohlraum festzuhalten. In diesen Fällen sollte
die Zubereitung die Absorption des Medikaments nicht verstärken. Es
ist bekannt, dass gewisse bioadhesive gelierende Zubereitungen die
systemische Aufnahme erhöhen
können.
Daher wurden Experimente in einem Tiermodell durchgeführt, um
zu zeigen, dass die Pektine mit einem niedrigen Veresterungsgrad
die nasale Aufnahme (systemisch) eines polaren Modell-Arzneimittels,
nämlich
Salmoncalcitonin (S-CT) nicht erhöhen.
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Schafe
-
Bei
dieser Studie wurden 8 weibliche artgekreuzte Schafe mit bekanntem
Gewicht verwendet. Das mittlere Gewicht der Schafe lag im Bereich
von 60 kg. Die Schafe wurden gewogen und mit 1 bis 8 bezeichnet. Am
ersten Tag der Studie wurde eine am Ort verbleibende Secalon-Kanüle, die
mit einem Strömungsschalter ausgestattet
war, ungefähr
15 cm tief in eine der äußeren Halsvenen
eines jeden Tieres eingebracht. Wenn immer dies nötig war,
wurde die Kanüle
mit heparinisierter (25 IU/ml) 0,9 %-iger Salzlösung durchgespült. Diese
Kanüle
blieb für
die Dauer der Studie an ihrer Stelle in der Halsvene eines jeden
Tiers und wurde nach Beendigung der Studie wieder entfern.
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Herstellung von Salmoncalcitonin
(S-CT)-Zubereitungen
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Es
wurden 2 S-CT-Zubereitungen hergestellt. Jede Zubereitung enthielt
2000 IU/ml S-CT,
was ausreichend Material ergab, um eine Dosis von 20 IU/kg in einem
Volumen von 0,01 ml/kg zu verabreichen. Die Schafe wurden nach dem
Zufallsprinzip in zwei Gruppen von jeweils 4 Tieren unterteilt und
jede Gruppe wurde mit einer anderen S-CT-Zubereitung behandelt.
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Zusammenfassung
der Dosierungs-Gruppen
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Vor
der Verabreichung der Dosen wurden die Schafe mit einer intravenösen Dosis
von Ketamin Vetalar® (100 mg/ml Injektion)
bei 2,25 mg/kg ruhig gestellt. Intranasale Dosen wurden mit 0,01
ml/kg verabreicht. Die Dosis wurde zwischen den beiden Nasenlöchern gleichförmig verteilt.
Für die
Verabreichung der Dosis wurde eine Blueline-Umbilical-Kanüle in die
Nase des Schafes bis zu einer Tiefe von 10 cm eingeführt, bevor die
Abgabe des geeigneten Volumens der Lösung aus einer 1 ml Spritze
erfolgte.
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Blutuntersuchung
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Es
wurden Blutproben von 4 ml aus der kanülierten Halsvene des Schafs
15 und 5 Minuten vor der Verabreichung von S-CT und 5, 15, 30, 45,
60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 und 480 Minuten nach der
Verabreichung entnommen. Sie wurden dann vorsichtig in heparinisierten
4 ml Röhrchen
gemischt und vor der Plasmatrennung auf zerstampftem Eis aufbewahrt.
Das Plasma wurde durch eine 10 minütige Zentrifugation bei 4 °C und ungefähr 3000
U/min abgetrennt. Jede Plasmaprobe wurde in zwei gleiche Teile von
ungefähr 1
ml unterteilt und bei –20 °C gelagert.
Ein Satz der Plasmaproben wurde für die Kalziumanalyse verwendet.
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Kalziumanalyse
-
Die
Plasma-Kalziumanalyse wurde vom Clinical Chemistry Department, Queenss
Medical Centre, University of Nottingham durchgeführt. Die
Ergebnisse zeigten, dass für
die Zubereitungen I und II die Plasma-Kalziumpegel sehr ähnlich waren
und dass das Vorhandensein von Pektin in der Zubereitung nicht zu
einer Erhöhung
der systemischen Bioverfügbarkeit
des Modell-Arzneimittels führte.
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Beispiel 4
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Pektin-Geliersystem
mit einer simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung für eine kontrollierte Freisetzung
von Fexofenadinhydrochlorid
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Herstellung
der Zubereitungen
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Zubereitung
1:10 mg/ml Fexofenadin HCl / 100 mg/ml HP-β-CD: 2 g HP-β-CD wurden in 18 – 19 ml Wasser
in einem 20 ml fassenden, volumetrischen Kolben gelöst. 200
mg Fexofenadin wurden der Lösung
zugegeben und gerührt,
bis sich das Arzneimittel aufgelöst
hatte. Der pH-Wert der Lösung
wurde auf 4,0 eingestellt und dann wurde die Lösung mit Wasser auf das Volumen
aufgefüllt.
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Zubereitung
2: 10 mg/ml Fexofenadin HCl/ 100 mg/ml HP-β-CD/10 mg/ml Pektin 100: 50
mg Pektin 100 (Slendid vom Typ 100, Hercules, Dänemark) wurde in 5 ml der Zubereitung
1 in einem 5 ml fassenden volumetrischem Kolben gelöst.
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Freisetzungs/Diffusions-Test
-
Eine
Franz-Diffusionszellen-Vorrichtung wurde in einer Rückkopplungsschleifen-Anordnung
aufgebaut und es wurden folgende Parameter aufgelistet:
-
- Medium: Simulierte nasale Elektrolyt-Lösung
- Temperatur: 37 °C
- Membran: Zellulosenitrat, 0,45 µm Porengröße
- Volumen der Anordnung mit geschlossener Schleife: 8,8 ml
- Rührgeschwindigkeit
eines Magnetrührers:
4
- Strömungsrate
der peristaltischen Pumpe: 1 (peristaltische Pumpe von Cole-Armer
Masterflex, Modell 7518-60, mit Silikonschläuchen Masterflex L/Sth 14 ausgestattet)
- Probenvolumen: 0,4 ml (enthielt 4 mg Fexofenadin HCl, die maximale
Konzentration des Arzneimittels in dem Medium war ungefähr 450 µg/ml)
- Wellenlänge:
260 nm
-
Ergebnisse
-
Die
Ergebnisse sind in 2 dargestellt.
(Jeder Punkt auf den Kurven stellt einen Mittelwert von zwei Punkten
dar.)
-
Die
maximale UV-Absorption der Zubereitung 1 (Kontrolle), die während des
Diftusions-Experimentes erreicht
wurde, wurde als 100 %-Freisetzung verwendet, um den Prozentsatz
der Freisetzung zu jedem gewählten
Zeitpunkt zu berechnen.
-
Die
Ergebnisse zeigen einen klaren Unterschied der Freisetzungseigenschaften
der beiden Zubereitungen.
