DE69823843T2

DE69823843T2 - Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren

Info

Publication number: DE69823843T2
Application number: DE69823843T
Authority: DE
Inventors: Qi Han; Celia Dominguez; C. Eugene AMPARO; M. Jeongsong PARK; L. Mimi QUAN; A. Karen ROSSI
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-08
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2018-09-09
Also published as: US20010021775A1; EP1015429A1; ES2216309T3; WO1999012903A1; US6207697B1; ATE266636T1; US6552042B2; CA2303438A1; EP1015429B1; DE69823843D1; AU9309898A; JP2001515887A

Description

GEBIET DER THE ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue Benzimidazolinone, Benzoxazolinone, Benzopiperazinone, Indanone und deren Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Verwendung als Antikoagulantien zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der aktivierte Faktor Xa, dessen primäre praktische Aufgabe die Bildung von Thrombin durch begrenzte Proteolyse von Prothrombin ist, spielt eine zentrale Rolle, die den intrinsischen und extrinsischen Aktivierungsmechanismus in der späten Blutgerinnung verbindet. Die Bildung von Thrombin, der finalen Serinprotease auf dem Weg zu einem Fibringerinnsel, aus ihrem Vorläufer wird durch die Bildung eines Prothrombinase-Komplexes (Faktor Xa, Faktor V, Ca²⁺ und Phospholipid) vervielfacht. Da Berechnungen zufolge ein Molekül des Faktors Xa 138 Moleküle Thrombin erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the Faktor IXa-Faktor VIII Complex: Probable rote of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617–629), kann die Hemmung des Faktors Xa bei der Unterbrechung des Blutgerinnungssystems wirksamer sein als die Thrombininaktivierung.
Daher werden wirksame und spezifische Faktor Xa-Inhibitoren als potentiell wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen benötigt. Es ist also wünschenswert, neue Faktor Xa-Inhibitoren aufzufinden.
Die EP 0,540,051 und JP 06227971 beschreiben eine Reihe von Verbindungen, die sich als Faktor Xa-Inhibitoren oder zur Behandlung von Influenza eignen, auf der Basis der Formel:
worin A für eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbrücke, X für eine Bindung, O, S oder Carbonyl, n für 0–4, und Y für einen gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder Heterocyclus steht. Bei dem Z enthaltenden Ring im Molekülzentrum kann es sich um eine Vielzahl benzanellierter Heterocyclen handeln. Die vorliegende Erfindung greift aber nicht auf Verbindungen zurück, die solche benzanellierten Heterocyclen enthalten.
Baker et al., U.S. Patent No.5,317,103, erörtern 5-HT1-Agonisten, bei denen es sich um Indol-substituierte fünfgliedrige heteroaromatische Verbindungen der Formel handelt:
worin R¹ für Pyrrolidin oder Piperidin stehen kann und A für eine basische Gruppe, unter anderem Amino und Amidino, stehen kann. Baker et al. beschreiben aber offenbar keine Heterocyclen, die Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind.
Baker et al., WO 94/02477, erörtern 5-HT1-Agonisten, bei denen es sich um Imidazole, Triazole oder Tetrazole der Formel handelt:
worin R¹ für ein stickstoffhaltiges Ringsystem oder ein Stickstoff substituiertes Cyclobutan steht und A eine basische Gruppe, unter anderem Amino und Amidino, sein kann. Die vorliegend beanspruchte Erfindung bezieht sich aber nicht auf die heterocyclischen Kerne von Baker et al.
Die EP 787,727 veranschaulicht Benzyl-thiazolidin-2,4-dione der Formel:
die sich als hypoglycämische Mittel eignen. Diese Verbindungsklasse bewegt sich jedoch außerhalb der vorliegenden Xa-Inhibitoren
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Demzufolge ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung neuer Faktor Xa-Inhibitoren oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Propharmakone davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eine pharmazeutisch akzeptable Salz- oder Propharmakonform davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen, bei dem man einem dieser Behandlung bedürftigen Patienten eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- oder Propharmakonform davon verabreicht.
Diese und weitere Gegenstände, die sich aus der folgenden Beschreibung erschließen, wurden erreicht durch die Entdeckung der Erfinder, dass Verbindungen der Formel (I):
oder pharmazeutisch akzeptable Salzformen davon, worin W, W¹, W², W³, J, J^a, und J^b die nachstehend angegebene Bedeutung haben, wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind.
GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

[1] In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung daher eine neue Verbindung der Formel I bereit:
oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin: einer von W, W¹, W² und W³ für C-D steht und die übrigen für C-R¹ stehen; oder W-W¹, W¹-W² oder W²-W³ gemeinsam C(D^a)N bilden und die übrigen für C-R¹ stehen; D ausgewählt ist unter CN, C(=NR⁷)NR⁸R⁹, NHNC(=NR⁷)NR⁸R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁸R⁹ und (CH₂)_tNR⁸R⁹; D^a für NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂ oder C_1-3-Alkoxy steht; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f, SO₂NHCR^eR^f, (CR^aR^b)_qSO₂NR^d und (CR^aR^b)_bCOCO(CR^eR^f)_c, wobei b + c = 0 oder 1 sind; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b)_q und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO oder CS steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_dC(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^eR^f, CR(Z-A-B)NHSO₂CR^eR^f, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aCR^eR^f, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aNR^d, CON(Z-A-B)CR^eR^f, CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B) und
R ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, OH, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-4-alkyl, (CH₂)_tNR⁸R⁹, 5-–6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-4-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^a ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C(O)R^2b, 5-–6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-4-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^b für H oder C_1-2-Alkyl steht; R^c ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C(O)R^2b, S(O)_pR^2b, BO₂H₂, 5-–6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-6-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^d ausgewählt ist unter H, OH, NH₂, C_1-2-Alkyl und C_1-2-Alkyl-OH, oder R^c und R^d zusammen eine Doppelbindung bilden, wenn sie an benachbarte Atome gebunden sind; R^e ausgewählt ist unter H, OH, NH₂, C_1-2-Alkyl und C_1-2-Alkyl-OH, oder R^c und R^e zusammen eine Doppelbindung bilden, wenn sie an benachbarte Atome gebunden sind; R^f für H oder C_1-2-Alkyl steht; Z ausgewählt ist unter einer Bindung, C_1-4-Alkylen, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO₂(CH₂)_r und (CH₂)_rNR³SO₂NR³(CH₂)_r, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-, N-O-, N-S-, NCH₂N-, NCH₂O- oder NCH₂S-Bindung mit den Gruppen bildet, an die es gebunden ist; R¹ jeweils ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, I, (CF₂)_rCF₃, OR², NR²R^2a, C(O)R^2b, (CF₂)_rCO₂R², S(O)₂R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, -SO₂NR²R^2a, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0–2 R⁴ substituiert ist; R^1' jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)_pR^2b, NR²(CH₂)_rOR², CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH₂)_rOR², SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^1'' jeweils ausgewählt ist unter H, CH(CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)₂R^2b und SO₂NR²R^2a; R² jeweils ausgewählt ist unter H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^2a jeweils ausgewählt ist unter H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; oder R² und R^2a zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und 0–1 unter N, O und S ausgewählte zusätzliche Heteroatome aufweist; R^2b ausgewählt ist unter CF₃, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^2c jeweils ausgewählt ist unter CF₃, OH, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R³ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3a jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; A ausgewählt ist unter: einem C_3-10-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R⁴ substituiert ist; B ausgewählt ist unter: H, Y und X-Y; X ausgewählt ist unter C_1-4-Alkylen, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_t-, -C(O)-, -C(=NR^1'')-, -CR²(NR^1''R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O)_p-, -S(O)_pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)_p-, -S(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂-, -NR²S(O)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-; Y ausgewählt ist unter: (CH₂)_rNR²R^2a, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N-, O-N- oder S-N-Bindung bilden, einem C_3-10-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4a substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4a substituiert ist; R⁴ jeweils ausgewählt ist unter H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(O)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH₂R^1'', OCH₂R^1'', SCH₂R^1'', N(CN₂)₂(CH₂)_tR^1', O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1' und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'; oder ein R⁴ für einen 5-–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist; R^4a jeweils ausgewählt ist unter N, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, C(O)NHSO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵ und (CF₂)_rCF₃; oder ein R^4a für einen 5-–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist; R^4b jeweils ausgewählt ist unter H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NH³C(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO₂NR³R^3a, NR³SO₂-C_1-4-Alkyl, NR³SO₂CF₃, NR³SO₂-Phenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C_1-4-Alkyl, S(O)_p-Phenyl und (CF₂)_rCF₃; R⁵ jeweils ausgewählt ist unter CF₃, C_1-6-Alkyl, Phenyl, das mit 0–2 R⁶ substituiert ist, und Benzyl, das mit 0–2 R⁶ substituiert ist; R⁶ jeweils ausgewählt ist unter H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a und NR²SO₂C_1-4-Alkyl; R⁷ jeweils ausgewählt ist unter H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_6-10-Aryloxy, C_6-10-Aryloxycarbonyl, C_6-10-Arylmethylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_6-10-Arylcarbonyloxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C_1-4-alkoxycarbonyl; R⁸ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; R⁹ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; a jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; d jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1; n jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; m jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; p jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; q jeweils ausgewählt ist unter 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; s jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; und t jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1; wobei A-B nicht für Benzylthiazolidin-2,4-dion steht;
[2] In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel I bereit, worin einer von W, W¹, W² und W³ für C-D steht und die übrigen für C-R¹ stehen; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f, SO₂NHCR^eR^f, (CR^aR^b)_qSO₂NR^d und (CR^aR^b)_bCOCO(CR^eR^f)_c, wobei b + c = 0 oder 1 ist; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b) und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_dC(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^eR^f, CR(Z-A-B)NHSO₂CR^eR^f, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aCR^eR^f, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aNR^d, CON(Z-A-B)CR^eR^f und CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B); Z ausgewählt ist unter CH₂O, OCH₂, CH₂NH, NHCH₂, CH₂C(O), C(O)CH₂, C(O)NH, C(O)NH, CH₂S(O)₂, S(O)₂(CH₂), SO₂NH und SO₂NH; B ausgewählt ist unter: Y, X-Y und NR²R^2a; Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R^4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol; Y auch unter den folgenden bicyclischen Heteroarylringsystemen ausgewählt sein kann:
K ausgewählt ist unter O, S, NH und N; und a jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1.
[3] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel Ia bereit,
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin D für C(=NR⁷)NR⁸R⁹ steht; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b) und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_dC(O)O, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, CON(Z-A-B)CR^eR^f und CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B); A ausgewählt ist unter: Piperidinyl, Piperazinyl, einem C_5-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und 5-–6-gliedrigem Heteroaryl, das 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und das mit 0–2 R⁴ substituiert ist; und B ausgewählt ist unter: Y und X-Y.
[4] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel Ia bereit, J und J^a zusammen für N(Z-A-B)C(O) stehen; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; oder J, J^a und J^b zusammen für CR(Z-A-B)C(O)NR^d stehen; und Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R^4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol und 1,3,4-Triazol.
[5] In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, die ausgewählt ist unter 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)-carbonylmethyl-5-amidinobenzimidazolinon; 1N-(4'-(p-Chlorphenyl)thiazolyl-2'-amino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 5-Amidino-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)benzimidazolinon; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-3N-β-hydroxyethylen-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(1'N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-amidino-benzoxazolinon; 1N-(1'N-(4'N-Benzylsulfonylpiperazino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon; 7-Amidino-1N-(4'-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(3'-amino-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(4'-fluor-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-[1,1']-biphenylcarbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(2'-tert-butylsulfonamido-[1,1']biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2-(1H)-on; 7-Amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']-biphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonyl-methyl-7-amidino-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 6-Amidino-1N-([1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 1N-([1,1']Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidino-3N-methylbenzimidazolinon; 1-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-[4-(2-Aminosulfonylphenyl)pyridin-2-yl]aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-(4-Morpholinosulfonamidophenyl)aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 2-[3-(3-Methoxy-(2'-aminosulfonyl-[1,1']biphenyl-1-aminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3-Amino-(2'-aminosulfonyl-[1,1']biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3-Hydroxy-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3'-Hydroxy-(2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3'-Amino-(2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl)-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Brom-(2'-aminosulfonyl)-[1,1]biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl)-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Fluor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1]biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl)-5-amidino-2-indolinon; und 2-(3-(2'-Aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl)-5-amidino-2-indolinon.
[6] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formeln a–c bereit:

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel bereit
In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung der Formel (I) in einer therapeutisch wirksamen Menge oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfassen.
In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer thromboembolischen Erkrankung bereit, bei dem man einem der Behandlung bedürftigen Patienten eine Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch akzeptable Salzform davon in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht.
DEFINITIONEN
Die vorliegenden Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Atom können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Die Herstellung optisch aktiver Formen ist bekannt, z. B. durch Aufspaltung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. In den hier beschriebenen Verbindungen können auch viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen vorliegen, und alle stabilen Isomere fallen unter die vorliegende Erfindung. Cis- und trans-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden beschrieben und können als Isomerengemisch oder aufgetrennte isomere Formen isoliert werden. Es sind alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen Isomere vorgesehen, soweit nicht eine spezifische Stereochemie oder isomere Form spezifisch angegeben ist.
Der vorliegend verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, dass ein beliebiges oder mehrere Wasserstoffatome am angegebenen Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, vorausgesetzt die normale Valenz des angegebenen Atoms wird nicht überschritten und die Substitution führt zu einer stabilen Verbindung. Wenn der Substituent die Ketogruppe ist (d. h. =O), dann werden zwei Wasserstoffe am Atom ersetzt.
Wenn eine Variable (z. B. R⁶) mehr als einmal in einem Molekülteil oder einer Formel einer Verbindung vorkommt, ist ihre Definition jedes Mal unabhängig von ihrer Definition in den anderen Malen ihres Vorkommens. Wenn daher z. B. angegeben ist, dass eine Gruppe durch 0 bis 2 Reste R⁶ substituiert ist, kann die Gruppe wahlweise mit bis zu zwei Resten R⁶ substituiert sein und R⁶ ist jedes Mal unabhängig unter der Definition von R⁶ ausgewählt. Es sind auch Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen zulässig, solange diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn in der Darstellung eine Bindung zu einem Substituenten eine Bindung zwischen zwei Atomen in einem Ring kreuzt, dann kann dieser Substiuent an ein beliebiges Atom im Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms aufgeführt ist, über das der Substituent mit dem Rest der Verbindung einer gegebenen Formel verbunden ist, dann kann der Substituent über ein beliebiges Atom in diesem Substituenten gebunden sein. Es sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen zulässig, solange diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
"C₁-C₆-Alkyl", wie vorliegend verwendet, soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Kohlenstoffatomzahlumfassen; nicht-erschöpfende Beispiel hierfür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder gerader oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfassen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
"Halo" und "Halogen" wie vorliegend verwendet, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" soll eine kleine negativ geladene Spezies bedeuten, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
"Carbocyclus" und "carbocyclischer Rest", wie vorliegend verwendet, soll einen beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele solcher Carbocyclen sind, ohen darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Der vorliegend verwendete Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System" soll einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind; er umfasst auch alle bicyclischen Gruppen, in denen ein beliebiger der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an einem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom an seine angehängte Gruppe gebunden sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein, falls die erhaltene Verbindung stabil ist. Sofern im Einzelfall angegeben, kann ein Stickstoffatom im Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Zahl der S- und O-Atome im Heterocyclus insgesamt größer als 1 ist, ist es bevorzugt, dass diese Heteroatome nicht benachbart zueinander sind. Es ist bevorzugt, dass die Zahl der S- und O-Atome im Heterocyclus insgesamt nicht größer als 1 ist. Der vorliegend verwendete Begriff "aromatisches heterocyclisches System" soll einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliderigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind. Es ist bevorzugt, dass die Zahl der S- und O-Atome im aromatischen Heterocyclus insgesamt nicht größer als 1 ist.
Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, β-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl oder Isatinoyl. Umfasst sind auch anellierte Ringe und Spiroverbindungen, die z. B. die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" wird vorliegend verwendet, um Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die – entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis – nach fachmännischer medizinischer Einschätzung geeignet sind, im Kontakt mit dem Gewebe menschlicher Lebewesen und von Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, Allergieauslösung oder anderen Problemen oder Komplikationen verwendet zu werden.
"Pharmazeutisch akzeptable Salze", wie vorliegend verwendet, bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, in denen die Stammverbindung durch Bildung von Säure- oder Basensalzen modifiziert ist. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Salze sind unter anderem, ohne darauf beschränkt zu sein, die Salze basischer Reste, wie Amine, mit Mineral- oder organischen Säuren; die Alkali- oder organischen Salze saurer Reste wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen die herkömmlichen ungiftigen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der zu Grunde liegenden Verbindung, die z. B. mit ungiftigen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Zu diesen herkömmlichen ungiftigen Salzen zählen z. B. diejenigen, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und die aus organischen Säuren hergestellten Salze, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxasäure, Isethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen chemischen Verfahren aus der Stammverbindung synthetisiert werden, die eine basische oder saure Einheit enthält. Im Allgemeinen können diese Salze durch Umsetzung der freien Säure- oder Baseformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemische der beiden hergestellt werden; im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen geeigneter Salze finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, worauf vollinhaltlich verwiesen wird.
"Propharmakone" sollen alle kovalent gebundenen Träger umfassen, die den zu Grunde liegenden Wirkstoff der Formel (I) in vivo freisetzen, wenn das Propharmakon einem Säuger verabreicht wird. Propharmakone einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt, indem man in der Verbindung vorhandene funktionelle Gruppen in einer Weise modifiziert, dass die Modifikationen entweder bei üblichen Manipulationen oder in vivo zur Stammverbindung gespalten werden. Propharmakone umfassen Verbindungen der Formel (I), worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die sich bei Verabreichung des Propharmakons oder der Verbindung der Formel (I) an einen Säuger unter Bildung einer freien Hydroxy-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe abspaltet. Beispiele für Propharmakone umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von Alkohol- und Aminfunktionen in den Verbindungen der Formel (I) und dergleichen. Bevorzugte Propharmakone sind Amin-Propharmakone, worin die Amingruppe an eine unter OH, C_1-4-Alkoxy, C_6-10-Aryloxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_6-10-Aryloxycarbonyl, C_6-10-Arylmethylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkoxoycarbonyl ausgewählte Gruppe gebunden ist. Stärker bevorzugte Propharmakone sind OH, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Methylcarbonyloxymethoxycarbonyl.
"Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend robust ist, die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch auf einen geeigneten Reinheitsgrad und die Zubereitung zu einem wirksamen Therapeutikum zu überstehen.
SYNTHESE
Die Verbindungen der Formel I können unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die eingesetzten Reagentien und Materialien angemessen und geeignet für die angestrebten Umwandlungen ist. Es versteht sich für den Fachmann der organischen Synthese, dass die im Molekül vorliegende Funktionalität mit den vorgeschlagenen Umwandlungen übereinstimmen soll. Dies erfordert bisweilen eine bewusste Abänderung der Reihenfolge der Syntheseschritte oder die Bevorzugung eines bestimmten Verfahrensschemas vor einem anderen, um eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Es ist auch ersichtlich, dass eine weitere wichtige Überlegung in der Planung eines Synthesewegs auf diesem Gebiet die bedachte Auswahl der Schutzgruppen betrifft, die man zum Schutz der in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegenden reaktiven funktionellen Gruppen verwendet. Eine zuverlässige Darstellung der vielen Alternativen für den erfahrenen Praktiker ist Greene und Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Schema 1
Die im Schema 1 allgemein dargestellten Cyclen können aus Nitroverbindungen oder durch Ersatz des entsprechenden Halogens durch das HNR^d- oder HO-Fragment in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe führt zu Anilinen. Die Cyclisierung der Aniline mit Ameisensäure, Trialkylorthoformiat, Phosgen, Schwefelkohlenstoff, Sulfurylchlorid, Oxalylchlorid, α-Chloracetylchlorid, β-Chloracetylchlorid, α-Chloracetal, β-Chloracetat, α-Chlorsulfonylchlorid oder β-Chlorsulfonylchlorid kann die cyclischen Kernen ausbilden. Die Alkylierung des NH am neu gebildeten Ring mit Halo-ZAB kann zur gewünschten Verbindung führen.
Die erfindungsgemäßen Thioamide und Thioester können durch Behandlung mit P₂S₅ in Gegenwart einer Base oder mit Lawessons Reagenz (T. Nishio et al., Synthesis 1989, 5, 396) aus den entsprechenden Amiden und Estern erhalten werden.
Schema 2
Die im Schema 2 beschriebenen 6,6-anellierten Verbindungen können beginnend mit der nukleophilen Substitution des Arylfluorids mit HJ^aJ^bNHP in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Nach Entfernung der Schutzgruppe P kann die intramolekulare Cyclisierung mit einem wasserabspaltenden Mittel zu den gewünschten Kernen führen.
Alternativ kann die Dehydratisierung der Säure mit HJ^aJ^bNH₂ und die anschließende intramolekulare nukleophile Substitution des Arylfluorids durch das Fragment J^bH in Gegenwart einer Base zu den gewünschten Kernen führen. Außerdem können ω-(2- Bromphenyl)alkylamine mit Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu den gewünschten Kernen reagieren.
Schema 3
Die im Schema 3 generisch dargestellten Kerne können aus N-geschützten o-Halogen-anilinen hergestellt werden. Die Aniline können auch aus den ungeschützten Anilinen oder den Nitro-Vorläuferverbindungen hergestellt werden. Die Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion der Halogenide mit Zinkreagentien, die eine Vinylfunktionalität enthalten, kann zu den gekoppelten Verbindungen führen. In der Gegenwart des Palladiumkatalysators können intramolekulare Cyclisierungen ringgeschlossene Verbindungen ergeben, die mit MCPBA zu den 3-Oxo-Kernen oxidiert werden können. Die 3-Oxo-Derivate können weiterverarbeitet werden; die anschließende N-Alkylierung mit Halo-ZAB führt zu den gewünschten Verbindungen.
Schema 4
Die im Schema 4 dargestellten N-substituierten Kerne können aus N-geschützten o-Halogen-Anilinen erhalten werden. Die Metall-katalysierte Kupplung des Halogenids mit eine Zinkreagens, das eine Esterfunktionalität enthält, kann zu der gekuppelten Verbindung führen. Die Abspaltung der P-Schutzgruppe vom Stickstoffatom kann zur cyclischen Verbindung führen. Die Weiterverarbeitung und N-Alkylierung kann wie bereits beschrieben durchgeführt werden.
Schema 5
Das Brom im handelsüblichen 5-Bromisatin kann durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen und nucleophile Substitutionen in andere Funktionalitäten umgewandelt werden. Die gewünschten Verbindungen können dann durch N-Alkylierung mit Halo-ZAB erhalten werden.
Schema 6
Das Schema 6 stellt einen Weg zu einigen erfindungsgemäßen Diketonen vor. Die Oxidation des o-Allylanilins (vgl. Schema 3) mit MnO₂ kann ein Keton ergeben. Das Keton kann dann eine Michael-Addition eingehen, worauf man mit Chlorsilan abbricht und den cyclischen Vinylsilylether erhält. Der Vinylsilylether kann mit NMMO in Gegenwart von OsO₄ zum α-Hydroxyketon oxidiert werden, das mit Pb(OAc)₄ in Pyridin weiter zum Diketon oxidiert werden kann. Die gewünschte Verbindung kann durch N-Alkylierung mit einem geeigneten Halo-ZAB erhalten werden.
Schema 7
Die Herstellung weiterer Diketone ist im Schema 7 gezeigt. Nucleophile Substitution des Arylfluorids mit 2-Ketobernsteinsäuremonomethylester und anschließende Decarboxylierung können zum β-Aryl-α-ketoester führen. Schutz der Carbonylgruppe, Reduktion der Nitrogruppe und Abspaltung der Schutzgruppe von der Carbonylgruppe können die letzte Zwischenverbindung liefern, die dann cyclisiert und alkyliert wird.
Schema 8
6,6-kondensierte Harnstoff/Sulfonylharnstoffe können hergestellt werden, wie im Schema 8 gezeigt (J = CO, SO₂). Die Bromierung des 2-Methylnitrobenzols mit NBS kann zum Benzylbromid führen, das ohne Weiteres in das Amin umgewandelt werden kann. Nach Reduktion der Nitrogruppe kann die Cyclisierung mit COCl₂ oder SO₂Cl₂ die gewünschten Kerne liefern.
Schema 9
Das Schema 9 veranschaulicht einen Weg zu kondensierten Sulfonamiden. Die Zugabe von NaHSO₃ zum Olefin (siehe Schema 3) kann zur entsprechenden Sulfonsäure führen (Li, C. Synthesis 1991, 244). Die Entfernung der P-Gruppe und anschließende Dehydration mit Schwefelsäure kann ein Sulfonamid liefern, das der N-Alkylierung zu den gewünschten Produkten unterzogen werden kann.
Schema 10
Im Schema 10 ist ein Weg zu einem 6,5-kondensierten Sulfonamid dargestellt. Die N-Alkylierung des Anilins mit Halo-ZAB und anschließende Behandlung mit ClCH₂SO₂Cl und einer Base können zum gewünschten Kern führen (Wojciechowski, K. Synthesis 1992, 571).
Schema 11
Die 6,5-kondensierten heterocyclischen Ringe, in denen J^b für N-R^d oder O steht, werden durch Rhodium-Kupplung mit einem geeigneten Azid Cl-Q-CH(R)N₂ hergestellt (Schema 11). Deprotonierung des benzylischen Methins mit LDA und anschließende Zugabe des entsprechenden Halo-ZAB liefern das gewünschte Produkt.
Schema 12
Die Synthese der 6,6-kondensierten Heterocyclen (J^b ist N-R^d oder O) kann durch radikalische Addition an ein Acetylenderivat, wie dargestellt (z. B. Bu₃SnH), oder Transmetallierung des aromatischen Broms mit n-BuLi bzw. Palladium-Kupplung mit Pd(OAc)₂ und Abbruch mit der gewünschten Verbindung R^a-Halo zum Intermediat, das im Schema 12 gezeigt ist, erreicht werden. Cuprat-Addition (Li(CN)Cu-Z-A-B) und erneuter Abbruch mit der geeigneten Verbindung R^b-Halo sollte die gewünschte 6,6-kondensierte heterocyclische Zielverbindung liefern.
Schema 13
Die Acylierung eines Anilin- oder Phenol-Ausgangsreagenzes (J^b = N-R^d oder O) mit einem funktionalisierten Methylestersäurechlorid und anschließende Verseifung sollten das gewünschte Säureintermediat liefern (Schema 13). Die Chlorierung zum Säurechlorid mit Thionylchlorid kann das Säurechlorid-Intermediat liefern, das dann den Friedel-Crafts-Bedingungen zur Bildung des gewünschten Heterocyclus unterzogen werden kann. Der erhaltene Heterocyclus kann mittels einer Wittig-Olefinbildung und anschließende Hydrierung und Alkylierung weiter zum gewünschten vollständig funktionalisierten Heterocyclus funktionalisiert werden. Die benzylische Z-Gruppe kann dann an die A-B-Gruppe gekuppelt werden, wobei man die Zielverbindung erhält.
Schema 14
Die 6,6-Sulfonamide im Schema 14 können aus den geeigneten Halogensulfonamiden mit NaOH und DMSO hergestellt werden (Synthesis 1992, (6), 571–6). Die Alkylierung mit NaH und Halo-ZAB sollte die gewünschte Zielverbindung liefern. Das gleiche Verfahren kann verwendet werden, um die 6,6-kondensierten cyclischen Amide im Schema 15 herzustellen.
Schema 15
Schema 16
5,6-kondensierte Isatine können aus dem entsprechenden Indanon hergestellt werden (Schema 16). Die Oxidation mit SeO₂ in Essigsäure und anschließende Alkylierung oder Bromierung/Hydrolyse sollten das Isotin-Schlüsselintermediat liefern (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1995, 1(24), 3117–24). Dieses kann dann mit dem entsprechenden Halo-ZAB zur gewünschten Isatin-Zielverbindung alkyliert werden.
Schema 17
Die im Schema 17 dargestellten 6,6-kondensierten Carbocyclen können aus dem entsprechenden 3-Tetralon durch Alkylierung mit NaH R-Halogen oder NBS und eine anschließende zweite Alkylierung mit Halo-ZAB hergestellt werden. Die Oxidation mit SeO₂ liefert das gewünschte Diketon, das dann nacheinander mit R^e-Halogen und R^f-Halogen und NaH als Base zweifach alkylkiert wird, wobei man die gewünschte Zielverbindung erhält.
Herstellung der Gruppe A-B der Formel I
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin B entweder ein carbocyclischer oder heterocyclischer Rest nach der Definition in der Formel (I) ist, werden an A gekuppelt, wie dies allgemein und anhand spezifischer Beispiele in den Schemata 18 bzw. 19 gezeigt ist. A und/oder B können mit 0–2 Resten R⁴ substituiert sein. W ist als ein geeignet geschützter Stickstoff, wie NO₂ oder NHBOC; ein geschützter Schwefel, wie S-t-Bu oder SMOM; oder ein Methylester definiert. Halogen-Metall-Austausch des Broms in Brom-B mit n-Butyllithium, Abbruch mit Triisopropylborat und saure Hydrolyse führt zur erforderlichen Boronsäure B-B(OH)₂. Die Untereinheit W-A-Br kann bereits vor der Suzuki-Kupplngsreaktion an den Ring M gebunden werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe liefert die vollständige Untereinheit.
Schema 18
Das Schema 19 beschreibt ein typisches Beispiel dafür, wie die Untereinheit A-B zur Anbindung an den Ring M vorbereitet wird. 4-Bromanilin wird als Boc-Derivat geschützt und unter Suzuki-Bedingungen an 2-(t-Butylamin)sulfonylphenylboronsäure gekuppelt. 2-(t-Butylamin)sulfonylphenylboronsäure wird nach dem von Rivero beschriebenen Verfahren hergestellt (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Abspaltung der Schutzgruppe mit TFA kann zu der Aminobiphenylverbindung führen. Das Aminobiphenyl wird dann an die Kernringstrukturen gekuppelt, wie nachstehed beschrieben.
Schema 19
Wenn B als X-Y definiert ist, trifft die folgende Beschreibung zu. Die Gruppen A und B sind entweder im Handel erhältlich, literaturbekannt oder ohne Weiteres durch Anpassung üblicher, dem Fachmann der organischen Synthese bekannter Verfahren synthetisierbar. Die erforderlichen reaktiven funktionellen Gruppen, die an Analoga von A und B angebunden sind, sind entweder auch im Handel erhältlich, literaturbekannt oder ohne Weiteres durch Anpassung üblicher, dem Fachmann der organischen Synthese bekannter Verfahren synthetisierbar. In den nachstehenden Tabellen ist die zur Kupplung von A an B erforderliche Chemie skizziert.
Tabelle A: Herstellung von Amidester-, Harnstoff-, Sulfonamid- und Sulfamid-Brücken zwischen A und B
Die Chemie der Tabelle A kann man in aprotischen Lösungsmitteln wie einem Chlorkohlenwasserstoff, Pyridin, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und mit oder ohne eine Trialkylaminbase durchführen.
Tabelle B: Herstellung von Ketonbrücken zwischen A und B
Die Kupplungschemie der Tabelle B kann man nach verschiedenen Verfahren durchführen. Das für Y erforderliche Grignard-Reagens wird aus einem Halogen-Analogon von Y in trockenem Ether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt. Diese Grignard-Reagens kann direkt unter sehr kontrollierten Bedingungen umgesetzt werden, d. h. niedrige Temperatur (–20°C oder weniger) und mit einem großen Überschuss Säurechlorid oder mit einer katalytischen oder stöchiometrischen Menge Kupferbromid/Dimethylsulfid-Komplex in Dimethylsulfid als Lösungsmittel oder mit einer Abwandlung davon. Bei anderen verfügbaren Verfahren wandelt man das Grignard-Reagens in das Cadmium-Reagens um und kuppelt nach der Vorschrift von Carson und Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 601, 1955), oder man kuppelt unter Fe(acac)₃-Mediation nach Fiandanesse et al. (Tet Lett., 4805, 1984), oder man kuppelt unter Mangan(II)-Katalyse (Cahiez and Laboue, Tet. Lett., 33(31), 4437, 1992).
Tabelle C: Herstellung von Ether- und Thioetherbrücken zwischen A und B
Die Ether- und Thioetherbrücken der Tabelle C kann man durch Umsetzen der beiden Komponenten in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels herstellen.
Tabelle D: Herstellung von -SO- und -SO₂-Brücken aus den Thioethern der Tabelle C
Die Thioether der Tabelle C dienen als zweckmäßiges Ausgangsmaterial zur Herstellung der Sulfoxid- und Sulfonanaloga der Tabelle D. Eine Kombination von feuchtem Aluminiumoxid und Oxone kann ein verlässliches Reagens zur Oxidation des Thioethers zum Sulfoxid darstellen, vergleiche Greenhalgh (Syn. Lett. 1992, 235). Das Sulfon kann nach dem Verfahren von Satoh (Chem. Lett. 1992, 381) mit m-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann mehr als ein Isomer haben und eines der Isomere kann im Vergleich zum anderen eine bessere Aktivität aufweisen. Daher soll jedes Isomer zur vorliegenden Erfindung gehören. Zum Beispiel sollen beide Stereoisomere der folgenden Indolinone zur vorliegenden Erfindung gehören.
Falls erforderlich, kann man das racemische Material mittels HPLC mit einer chiralen Säule trennen oder mit einem Hilfsmittel zur Racematspaltung wie Camphersulfonsäurechlorid gespalten werden, vergleiche Steven D. Young, et al., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602–2605. Man kann eine chirale Verbindung der Formel I auch mit einem chiralen Katalysator oder einem chiralen Ligand, z. B. Andrew S. Thompson, et al., Tet. lett. 1995, 36, 8937–8940, auch direkt synthetisieren. Außerdem kann man die Auftrennung auch durch selektive Kristallisation, gegebenenfalls in Gegenwart einer chiralen Säure oder Base unter Bildung eines chiralen Salzes, erreichen.
Weitere Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung beispielhafter Ausführungsformen ersichtlich, die lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben sind und diese nicht beschränken sollen.
BEISPIELE
Beispiele 1 und 2
1N-(2-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon (Beispiel 1) und 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)-carbonylmethyl-5-amidinobenzimidazolinon (Beispiel 2)
Herstellung von 6-Cyanobenzimidazolinon
Nach 16stündiger Behandlung von 4-Amino-3-nitrobenzonitril (3.26 g, 20 mmol) mit Wasserstoff in MeOH (300 mL) in Gegenwart von 5% Palladium auf Aktivkohle (1 g) bei Zimmertemperatur filtrierte man das Reaktionsgemisch und engte das Filtrat ein, wobei man 3,4-Diaminobenzonitril erhielt (2.4 g, 90% Ausbeute). Eine Lösung von 3,4-Diaminobenzonitril (2 g, 15 mmol) in THF (100 mL) wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang mit Carbonyldiimidazol (CDI, 3.2 g, 19 mmol) behandelt. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc (150 mL), wusch mit 1 N HCl (30 mL) und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO₄. Nach Filtration und Einengen erhielt man 5-Cy anobenzimidazolinon (1.9 g, 80%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.40 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H); MS: 160.1 (M + H)⁺.
Herstellung von 2'-tert-Butylaminosulfonyl[1,1']biphenylaminocarbonylmethylenchlorid
Die Acylierung von 4-[(o-SO₂NHtBu)-phenyl]anilin (3 mmol) mit 2-Chloracetylchlorid (4 mmol) in CH₃CN (100 mL) in Gegenwart von K₂CO₃ (4 mmol) erfolgte bei Zimmertemperatur über 16 Stunden. Man filtrierte das Gemisch. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59–7.46 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 1.02 (s, 9H); MS(CI): m/z 381 (M + H)⁺.
Herstellung von 1H-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-6-cyanobenzimidazolinon und 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-5-cyano-benzimidazolinon
Man behandelte eine Lösung von 5-Cyanobenzimidazolinon (159 mg, 1 mmol) in DMF (5 mL) mit NaH (4 mmoL) und gab anschließend 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethylchlorid (380 mg, 1 mmol) dazu. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann mit EtOAc extrahiert. Man wusch die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO₄. Nach Reinigung und Isolierung durch HPLC erhielt man 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-6-cyanobenzimidazolinon (80 mg, 16%) und 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-5-cyanobenzimidazolinon (120 mg, 24%). Beide Regioisomere hatten ESMS m/z: 465 (M + H). Für das 6-Cyano-Isomer: ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.11 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63–7.62 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43–7.42 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 0.99 (s, 9H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 167.28, 156.85, 143.46, 141.60, 139.10, 137.26, 135.85, 133.90, 133.05, 131.49, 130.16, 129.53, 128.75, 127.52, 120.59, 120.42, 113.58, 110.14, 105.64, 54.99, 44.56, 30.06. Für das 5-Cyano-Isomer: ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.08 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63–7.56 (m, 3H), 7.49 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43–7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
Herstellung von 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon und 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-5-amidinobenzimidazolinon
Man sättigte eine Lösung von 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-6-cyanobenzimidazolinon (0.16 mmol) in EtOH (10 mL) mit HCl-Gas und rührte 16 Stunden bei 0°C. Die Lösung wurde eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, den man mit NH₄OAc (42 mg, 0.64 mmol) in 2 N NH₃ in EtOH (10 mL) 16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelte. Nach dem Einengen des Gemisches reinigte man den Rückstand durch HPLC, wobei man die Titelverbindung (45 mg, 61%) erhielt. Unter üblichen Bedingungen der Pinner-Reaktion wurde das 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-5-cyanobenzimidazolinon (0.24 mmol) in sein Amidino-Derivat (60 mg, 54%) umgewandelt. Für Beispiel 1: ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.08 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 7.59–7.55 (m, 3H), 7.50 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 168.44, 167.52, 156.97, 143.08, 141.54, 139.03, 137.37, 134.89, 133.66, 132.92, 132.70, 131.26, 128.73, 128.61, 123.56, 122.07, 120.58, 110.74, 108.96, 44.63; ESMS: 465 (M + H)⁺; HRMS: (M + H) ber. für C₂₂H₂₀N₆O₄S₁ 465.1345, gef. 465.1335; Anal.: (C₂₂H₁₈N₄O₁ + 1.5TFA + 0.08HCl + 1H₂O) C, H, N, S, F, Cl. Für Beispiel 2: ¹H NMR (CD₃OD): δ 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59–7.54 (m, 2H), 7.54–7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H); ESMS: 465.4 (M + H)⁺.
Beispiel 3
1N-(4'-(p-Chlorphenyl)thiazolyl-2'-amino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon
Herstellung von 1N-(4'-(p-Chlorphenyl)thiazolyl-2'-amino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon
Man rührte ein Gemisch von 1N-Boc-S-Cyano-benzimidazolinon (210 mg, 0.81 mmol), 2-(2-Chloracetamido)-4-(p-chlorophenyl)-5-thiazol (255 mg, 0.89 mmol) und K₂CO₃ (138 mg, 1.0 mmol) in Aceton (10 mL) 18 Stunden bei 68°C. Das Gemisch wurde mit EtOAc (150 mL) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man ein Rohprodukt, das man einer Pinner-Reaktion und anschließender HPLC-Reinigung unterzog, wobei man das Produkt erhielt (150 mg, 43.3% über beide Stufen). ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 168.51, 167.09, 159.04, 156.88, 150.20, 136.79, 134.66, 134.55, 130.31, 129.76, 128.53, 123.70, 123.17, 122.65, 109.89, 109.49, 109.81, 44.01; ESMS: m/z 427.2 (M + H)⁺; HRMS: (M + H) ber. für C₁₉H₁₅N₆O₂S₁Cl₁ 427.0744, gef. 427.0743; Anal.: (C₁₉H₁₅N₆O₂S₁Cl₁ + 1.57TFA + 0.22HCl + 3H₂O) C, H, N, S, F, Cl.
Beispiel 4
5-Amidino-1N-(1'N-(4'-Benzylpiperidino)carbonylmethyl)benzimidazolinon
Herstellung von 1N-(4-Benzylpiperidino)carbonylmethylchlorid
Man behandelte eine Lösung von 4-Benzylpiperidin (17.5 g, 100 mmol) in THF (250 mL) 2 Stunden mit K₂CO₃ (14 g, 101 mmol) und Chloracetylchlorid (11.3 g, 100 mmol) bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Man engte das Filtrat ein und löste es in EtOAc und Wasser. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhielt (21.6 g, 91.5%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.32–7.12 (m, 5H), 4.09 (s, 2H), 3.79–3.76 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89–1.80 (m, 1H), 1.79–1.71 (m, 4H), 1.28–1.12 (m, 2H).
Herstellung von 1N-(4-Benzylpiperidino)carbonylmethylamin
Zu einer Lösung von 1N-(4-Benzylpiperidino)carbonylmethylchlorid (3.3 g, 14 mmol) in Aceton (48 mL) und Wasser (32 mL) gab man NaN₃ (1.4 g, 21 mmol) und erhitzte das erhaltene Gemisch 16 Stunden zum Rückfluss. Man engte das Gemisch ein und extrahierte die erhaltene wässrige Lösung mit EtOAc. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man ein Azid-Intermediat in Form eines Öls erhielt. Man löste das Öl in MeOH (200 mL) und behandelte 16 Stunden mit Wasserstoff in Gegenwart von 5% Pd auf Kohle. Man filtrierte das Gemisch und engte das Filtrat ein, wobei man das gewünschte Produkt (2.8 g, 82% über beide Stufen) in Form eines farblosen Öls erhielt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.74–3.61 (m, 1H), 3.46 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59–2.54 (m, 2H), 1.91–1.68 (m, 6H), 1.17–1.13 (m, 2H); MS(CI) m/z 233 (M + H).
Herstellung von 4-Cyano-2-nitro-1N-(1'N-(benzylpiperidino)carbonylmethyl)anilin
Man rührte eine Lösung von 4-Cyano-2-nitro-benzolchlorid (1,82 g, 10 mmol), 1N-(4-Benzylpiperidino)carbonylmethylamin (2 g, 8.6 mmol) und NaHCO₃ (0.84 g, 10 mmol) in DMF (10 mL) 16 Stunden bei 100°C. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, mit EtOAc (150 mL) verdünnt und filtriert. Man wusch den Rückstand mit Wasser und EtOAc und trocknete an der Luft, wobei man das Produkt (1.6 g, 49.2%) in Form eines goldenen Feststoffs erhielt. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man eine weitere Portion des gleichen Produkts erhielt (1.1 g, 29%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33–7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85–1.95 (m, 3H), 1.22 (q, J = 12.5 Hz, 2H); MS(CI) m/z 379 (M + H).
Herstellung von 2-Amino-4-cyano-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)anilin
Man behandelte eine Lösung von 4-Cyano-2-nitro-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)anilin (1.6 g, 4,23 mmol) in MeOH (120 mL) mit Wasserstoff in Gegenwart von 5% Pd auf Kohle (0.2 g) über 16 Stunden. Man filtrierte das Gemisch, engte das Filtrat ein und reinigte dann mittels CC mit CH₂Cl₂, wobei man das Produkt erhielt (1.33 g, 90%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.26–7.03 (m, 6H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53–2.51 (m, 2H), 1,80–1.65 (m, 3H), 1.35–1.05 (m, 2H); MS(CI) m/z 349 (M + H).
Herstellung von 5-Cyano-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)-benzimidazolinon
Man behandelte eine Lösung von 2-Amino-4-cyano-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)anilin (320 mg, 0.94 mmol) in THF (10 mL) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc (100 mL) und wusch mit Kochsalzlösung (50 mL). Man trocknete die organische Schicht über MgSO₄ und engte ein, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das auf Dünnschichtplatten mit 20% EtOAc in CH₂Cl₂ zum Produkt gereinigt wurde (303 mg, 86.2%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.38–7.12 (m, 7H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 24.2 Hz, J = 16.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.11 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.61–2.58 (m, 3H), 1.83–1.72 (m, 3H), 1,26–1.21 (m, 2H); MS(CI) m/z 375.3 (M + H).
Herstellung von 5-Amidino-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)-benzimidazolinon
Unter Pinner-Bedingungen und anschließender Reinigung mittels HPLC wurde 5-Cyano-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)benzimidazolinon (300 mg, 0.8 mmol) in das Produkt (195 mg, 62.5%) umgewandelt. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.54 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29–7.14 (m, 6H), 4.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 13.4 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 13.3 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93–1.81 (m, 1H), 1,78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.39–1.29 (qd, J = 12.7 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 1.15 (qd, J = 12.7 Hz, J = 4.0 Hz, 1H); MS(ES) m/z 392.3 (M + H); HRMS: (M + H) ber. für C₂₂H₂₅N₅O₂ 392.2087, gef. 392.2071; Anal.: (C₂₂H₂₅N₅O₂ + 1.0TFA + 0.07HCl)
Beispiel 5
1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-3N-hydroxyethylen-6-amidinobenzimidazolinon
Herstellung von 3-Amino-4N-(β-hydroxyethylen)aminobenzonitril
Man erhitzte eine Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril (18.3 g, 100 mmol), β-Hydroxyethylenamin (15 g, 245 mmol) und NaHCO₃ (8.4 g, 100 mmol) in MeOH (200 mL) 16 Stunden zum Rückfluss. Das Gemisch wurde zwei Tage mit Wasserstoffgas in Gegenwart von 10% Pd auf Kohle (0.5 g) in MeOH (20 mL) behandelt. Man filtrierte das Reaktionsgemisch und engte das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wurde in EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl auf pH 7 neutralisiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhielt (16 g, 90.4% über beide Stufen). MS(CI) m/z 178 (M + H); ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
Herstellung von 1N-β-Hydroxyethylen-5-cyanobenzimidazolinon
Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 3-Amino-4N-(β-hydroxyethylen)aminobenzonitril (6 g, 33.7 mmol) in THF (300 mL) zu einer Lösung von 1,1'-Carbonyl- diimidazol (6 g, 37 mmol) in THF (200 mL) wurde das erhaltene Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man engte das Gemisch ein und löste den Rückstand in EtOAc (300 mL) Und Wasser (100 mL). Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (50 mL), Wasser (50 mL × 2) und Kochsalzlösung (30 mL × 2) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhielt (5.9 g, 100%). MS(CI) m/z 204 (M + H); ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.26 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
Herstellung von 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-3N-β-hydroxyethylen-6-amidinobenzimidazolinon
Zu einer Lösung von 1N-β-Hydroxyethylen-5-cyanobenzimidazolinon (100 mg, 0.5 mmol) in Aceton (5 mL) gab man K₂CO₃ (138 mg, 1 mmol), NaI (75 mg, 0.5 mmol), und N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethylchlorid (190 mg, 0.5 mmol). Nach 16-stündigem Erhitzen zum Rückfluss verdünnte man das Gemisch mit EtOAc (100 mL), wusch mit Wasser (×2) und Kochsalzlösung (×2), trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man ein Rohprodukt des Nitril-Intermediats erhielt. Das Nitril wurde direkt in einer Pinner-Reaktion eingesetzt, woran sich eine HPLC-Reinigung unter Erhalt der Titelverbindung (130 mg, 51% über beide Stufen) anschloss. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.08 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59–7.45 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 4.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H); ESMS: m/z 509.4 (M + H)⁺.
Beispiel 6
1N-(1'N-(2'-Aminosulfonyl-1,1'-biphenylamino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon
Herstellung von 3-Amino-4-hydroxybenzonitril
Man behandelte eine Lösung von 4-Hydroxy-3-nitrobenzonitril (10 g, 61 mmol) in MeOH (200 mL) mit Wasserstoffgas über einen Ballon in Gegenwart von 5% Pd auf Aktivkohle (0.5 g) 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtrierte das Gemisch und engte das Filtrat ein, wobei man das Produkt erhielt (8.2 g, 100%).
Herstellung von 6-Cyanobenzoxazolinon
Zu einer Lösung von 3-Amino-4-hydroxybenzonitril (8.2 g, 61 mmol) in THF (200 mL) gab man 1,1'-Carbonyldiimidazol (11.6 g, 72 mmol) und rührte das erhaltene Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Umsetzung wurde dann mit 1 N HCl (50 mL) abgebrochen, und das Gemisch wurde mit EtOAc (200 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man 6-Cyanobenzoxazolinon erhielt (9.8 g, 100%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.49 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
Herstellung von 1N-(1'N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Man erhitzte ein Gemisch von 6-Cyanobenzoxazolinon (160 mg, 1 mmol), 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethylenchlorid (380 mg, 1 mmol), NaI (75 mg, 0.5 mmol) und K₂CO₃ (207 mg, 1.5 mmol) in Aceton (10 mL) 4 Stunden zum Rückfluss. Man neutralisierte das Gemisch mit 1 N HCl auf pH 7 und extrahierte mit EtOAc (200 mL). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Man unterzog das Rohprodukt einer Pinner-Reaktion mit anschließender HPLC-Reinigung, wobei man das Titelprodukt erhielt (232 mg, 50%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 169.12, 164.26, 158.60, 154.17, 142.25, 139.74, 139.01, 132.49, 131.54, 131.17, 129.75, 129.50, 127.93, 127.33, 125.52, 123.78, 118.42, 117.24, 51.69; ESMS: m/z 466.4 (M + H)⁺; HRMS: (M + H) ber. für C₂₂N₂₀N₅O₅S₁ 466.1185, gef. 466.1157.
Beispiel 7
1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-amidino-benzoxazolinon
Herstellung von 1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-cyanobenzoxazolinon
Man erhitzte ein Gemisch von 6-Cyanobenzoxazolinon (160 mg, 1 mmol), p-(4-Oxazolyl)phenylchloracetamid (380 mg, 1 mmol), NaI (150 mg, 1 mmol) und K₂CO₃ (138 mg, 1 mmol) in Aceton (10 mL) 24 Stunden unter Rückfluss und brach dann mit Wasser (10 mL) ab. Man filtrierte das Gemisch, sammelte den Rückstand und trocknete, wobei man ein Rohprodukt erhielt (400 mg). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H).
Herstellung von 1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Rohes 1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-cyano-benzoxazolinon (1 mmol) wurde einer Pinner-Reaktion mit anschließender Reinigung mittels HPLC unterzogen, wobei man das Produkt erhielt (100 mg, 26.5%): ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H); ESMS: m/z 378 (M + H)⁺; Anal.: (C₁₉H₁₅N₅O₄ + 0.4TFA + 0.85HCl + 3H₂O).
Beispiel 8
1N-(1'N-(4'N-Benzylsulfonylpiperazino)carbonylmethyl)-6-amidino-benzoxazolinon
Herstellung von N-Benzylsulfonylpiperazin
Die Acylierung von N-Boc-Piperazin (1.86 g, 10 mmoL) mit Benzylsulfonylchlorid (1.9 g, 10 mmol) in CH₃CN (20 mL) in Gegenwart von Na₂CO₃ (1.01 g, 12 mmol) erfolgte bei Zimmertemperatur über 16 Stunden. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc (150 mL), wusch mit Wasser (50 mL), trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man 1N-Boc-4N-Benzylsulfonyl-piperazin erhielt (3.3 g, 98%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.39 (bs, 5H), 4.23 (s, 2H), 3.38–3.35 (m, 4H), 3.07–3.05 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). Abspaltung der Schutzgruppe aus dem Boc-Intermediat erfolgte mit 4 M HCl in Dioxan (20 mL) bei Zimmertemperatur über 1 Stunde. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhielt (1.9 g, 81%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.46–7.43 (bs, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.11–3.08 (m, 4H), 2.83–2.79 (m, 4H).
Herstellung von N-Benzylsulfonylpiperazino-2-chloroacetamid
Die Acylierung von N-Benzylsulfonyl-piperazin (1.9 g, 7.9 mmoL) mit Chloracetylchlorid (1.13 g, 10 mmol) in CH₃CN (20 mL) in Gegenwart von Na₂CO₃ (10 mmol) erfolgte bei Zimmertemperatur über 2 Stunden. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc, wusch mit Wasser, trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man das Produkt erhielt (2.34 g, 95%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.39 (bs, 5H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.14–3.11 (m, 4H).
Herstellung von 1N-(1'N-(4'N-Benzylsulfonylpiperazino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon
Man erhitzte ein Gemisch von 6-Cyanobenzoxazolinon (80 mg, 0.5 mmol), N-Benzylsulfonylpiperazino-2-chloracetamid (158 mg, 0.5 mmol) und K₂CO₃ (138 mg, 1 mmol) in Aceton (5 mL) 5 Stunden zum Rückfluss. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc, wusch mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Beim Einengen erhielt man ein Rohprodukt, das auf Dünnschichtplatten zum Cyano-Vorläufer gereinigt wurde. Der Cyano-Vorläufer wurde einer Pinner-Reaktion mit anschließender Reinigung mittels HPLC unterzogen, wobei man das Produkt erhielt (56 g, 20% über zwei Stufen). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.31 (bs, 1.5H), 9.07 (bs, 1.5H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44–7.37 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 3.15 (bs, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.26, 163.88, 153.90, 145.37, 132.03, 130.94, 129.31, 128.43, 128.30, 124.17, 123.29, 110.11, 109.43, 54.79, 45.38, 45.08, 44.14, 43.35, 41.62, 40.41; ESMS: m/z 458.2 (M + H)⁺: HRMS: (M + H) ber. Für C₂₁H₂₄N₅O₅S₁ 458.1498, gef. 458.1516.
Beispiel 9
7-Amidino-1N-(4-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 7-Cyano-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzonitril (18.3 g, 100 mmol) und Glycinmethylester-hydrochlorid (12.3 g, 100 mmol) in EtOH (150 mL) gab man NaHCO₃ (25.2 g, 300 mmol) und erhitzte das erhaltene Gemisch 16 Stunden zum Rückfluss. Man filtrierte das Gemisch und engte das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wurde in EtOAc und Wasser aufgeteilt. Man neutralisierte die organische Schicht mit 1 N HCl auf pH 7 und wusch dann mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man ein Rohprodukt erhielt (25 g). Man hydrierte eine Lösung des Rohprodukts in MeOH (500 mL) in Gegenwart von 10% Pd auf Kohle (1.5 g) bei Zimmertemperatur über 6 Stunden. Man filtrierte das Gemisch und engte das Filtrat ein, wobei man eine weitere Portion des gleichen Produkts erhielt (19.5 g, 100%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.50 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.1 Hz, 2H); MS(CI) m/z 191 (M + NH₄).
Herstellung von 7-Cyano-1N-(p-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2 (1H)-on
Zu einer Lösung von 7-Cyano-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (4 mg, 20 mmol) in THF (100 mL) gab man K₂CO₃ (152 mg, 1.1 mmoL), 18-Krone-6 (230 mg) und 2,4'- Dibromacetophenon (5.54 g, 20 mmol) und rührte das erhaltene Gemisch 16 Stunden. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc und filtrierte. Der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man das Produkt erhielt (2.8 g, 37.8%). Man wusch das Filtrat mit Kochsalzlösung (50 mL × 4), trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man ein Rohmaterial erhielt, das aus EtOAc (20 mL) umkristallisiert wurde, wobei man das Produkt (2 g, 27%) in Form eines weißen Feststoffs erhielt. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H); MS(CI) m/z 370/372 (M + H).
Herstellung von 7-Amidino-1N-(4'-bromphenyl)carbonylmethyl3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Smp: 145–150°C; MS(ES): m/z 385/387 (M + H); HRMS: (M + H) ber. für C₁₇H₁₅N₄O₂Br₁ 389.0436, gef. 389.0418; Anal.: (C₁₇H₁₅N₄O₂Br₁ + 1TFA + HCl) C, H, N, F, Cl; ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.10 (s, 2H).
Beispiel 10
7-Amidino-1N-(3'-amino-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 7-Cyano-1N-(3'-amino-[1,1']biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man erhitzte ein Gemisch von 7-Cyano-1N-(p-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (370 mg, 1 mmol), 3-Aminophenylboronsäure (137 mg, 1 mmol), NaHCO₃ (210 mg, 2 mmol), and Pd(PPh₃)₄ (60 mg) in THF (10 mL) und Wasser (1 mL) 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss. Man filtrierte das Gemisch und wusch den Rückstand mit Wasser und CH₂Cl₂ und trocknete an der Luft, wobei man das Produkt erhielt (310 mg, 81.6%). MS(ES): m/z 383.2 (M + H); ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63–7.58 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.08 (s, 2H).
Herstellung von 7-Amidino-1N-(3'-amino-[1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Nach dem allgemeinen Verfahren der Pinner-Reaktion und anschließender HPLC-Reinigung erhielt man das Produkt (157 mg, 50%) aus seinem Cyano-Vorläufer (300 mg, 0.78 mmol). Smp.: 85°C; MS(ES): m/z 200.8 (M + H)²⁺; HRMS: (M + H) ber. für C₂₃H₂₁N₅O₂ 400.1774, gef. 400.1780; ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51–7.40 (m, 4H), 7.20–7.15 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H).
Beispiel 11
7-Amidino-1N-(4'-fluor-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 7-Cyano-1N-(4'-fluor-[1,1']biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man erhitzte ein Gemisch von 7-Cyano-1N-(p-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (370 mg, 1 mmol), 4-Fluorphenylboronsäure (137 mg, 1 mmol), NaHCO₃ (210 mg, 2 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (60 mg) in THF (10 mL) und Wasser (1 mL) 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss. Man filtrierte das Gemisch und verdünnte das Filtrat mit EtOAc (100 mL). Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt (340 mg, 88.1%). MS(ES): m/z 386 (M + H); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dq, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.19 (s, 2H).
Herstellung von 7-Amidino-1N-(4'-fluor-[1,1']biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Unter Pinner-Bedingungen und mit anschließender HPLC-Reinigung wandelte man den Cyano-Vorläufer (300 mg, 0.80 mmol) in das Produkt um (120 mg, 37%) Smp.: 138–140°C; MS(ES): m/z 403 (M + H); ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dq, J = 5.3 Hz, J = 2.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.4 Hz, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.11 (s, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 192.51, 165.72, 145.43, 142.16, 135.74, 133.37, 128.85, 128.74, 128.64, 127.38, 126.88, 124.34, 115.60, 115.32, 113.80, 113.21, 48.48, 45.51; Anal.: (C₂₃H₁₉N₄O₂F₁ + 1.2TFA + 0.05HCl + 1H₂O) C, H, N, F, Cl.
Beispiel 12
7-Amidino-1N-[1,1']-biphenylcarbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 7-Amidino-1N-[1,1']-biphenylcarbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man rührte ein Gemisch von 7-Cyano-1N-(p-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (185 mg, 0.5 mmol), 4-Phenyl-2'-bromacetophenon (137 mg, 0.5 mmol), K₂CO₃ (210 mg, 2 mmol) und 18-Krone-6 (20 mg) in THF (10 mL) 16 Stunden. Man filtrierte das Gemisch und verdünnte das Filtrat mit EtOAc (100 mL). Die organische Schicht wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das man in einer Pinner-Reaktion weiter umsetzte. Nach HPLC-Reinigung erhielt man das Produkt (120 mg, 37%) als Feststoff. MP: 148–150°C; MS(ES): m/z 385.2 (M + H)⁺; HRMS: (M + H) ber. Für C₂₃H₂₀N₄O₂ 385.1664, gef. 385.1650; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42–7.33 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.12 (s, 2H); ¹³C-NMR (CD₃OD) δ 192.51, 165.72, 145.43, 142.16, 135.74, 133.37, 128.85, 128.74, 128.64, 127.38, 126.88, 124.34, 115.60, 115.32, 113.80, 113.21, 48.48, 45.51; Anal.: (C₂₃H₁₉N₄O₂F₁ + 1.2TFA + 0.05HCl + 1H₂O) C, H, N, F, Cl.
Beispiele 13 und 14
7-Amidino-1N-(2'-tert-butylsulfonamido-[1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (Beispiel 13) und 7-Amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']-biphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (Beispiel 14)
Herstellung von 7-Cyano-1N-(4'-sulfonamido-[1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man erhitzte ein Gemisch von 7-Cyano-1N-(p-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (370 mg, 1 mmol), o-tert-Butylsulfonamidophenylboronsäure (257 mg, 1 mmol), NaHCO₃ (210 mg, 2 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (90 mg) in THF (20 mL) und Wasser (2 mL) unter Stickstoff 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man filtrierte das Gemisch und verdünnte das Filtrat mit EtOAc (100 mL). Man trocknete die organische Schicht mit MgSO₄, filtrierte und engte zum Rohprodukt ein, das auf Dünnschichtplatten zum Produkt gereinigt wurde (340 mg, 67.7%). MS(ES): m/z 503 (M + H); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.21 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64–7.53 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 1.08 (s, 9H).
Herstellung von 7-Amidino-1N-(2'-tert-butylsulfonamido-(1,1']-biphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on und 7-Amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']-biphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Nach dem allgemeinen Verfahren der Pinner-Reaktion und anschließender HPLC-Reinigung wurde der Cyano-Vorläufer (340 mg, 0.67 mmol) in das Beispiel 13 (80 mg, 23%) bzw. Beispiel 14 (120 mg, 38.7%) umgewandelt. Für Beispiel 13: HRMS: (M + H) ber. für C₂₇H₃₀N₅O₄S₁ 520.2019, gef. 520.2013; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.4 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67–7.56 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.07 (s, 9H); Anal.: (C₂₇H₃₀N₅O₄S₁ + 1.1TFA + 0.5H₂O) C, H, N, S, F, Cl; Für Beispiel 14: HRMS: (M + H) ber. für C₂₃H₂₁N₅O₄S₁ 464.1379, gef. 464.1394; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65–7.58 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.13 (s, 2H); ¹³C-NMR (CD₃OD) δ 194.11, 167.16, 147.52, 143.64, 143.11, 140.84, 135.23, 133.09, 132.95, 131.29, 129.44, 128.89, 128.71, 125.78, 116.77, 115.20, 114.66, 54.77, 47.04.
Beispiel 15
1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonyl-methyl-7-amidino-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl-7-amidino-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man rührte ein Gemisch von 7-Cyano-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (173 mg, 1 mmol), K₂CO₃ (152 mg, 1.1 mmol), 18-Krone-6 (15 mg) und 1N-(2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethylchlorid (380 mg, 1 mmol) in DMF (5 mL) 16 Stunden was bei 80 C. Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc, wusch mit Kochsalzlösung (50 mL × 4), trocknete über MgSO₄ und engte zur rohen Nitrilverbindung ein, die man einer Pinner-Reaktion und HPLC-Reinigung zum Produkt unterzog (210 mg, 44% über beide Stufen). ESMS: m/z 479.2 (M + H); HRMS: (M + H) ber. für C₂₃H₂₃N₆O₄S₁ 479.1502, gef. 479.1491; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10 34 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62–7.54 (m, 5H), 7.52 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (s,1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.51 (bs, 2H); ¹³C-NMR (CD³OD) δ 168.44, 167.52, 156.97, 143.08, 141.54, 139.03, 137.37, 134.89, 133.66, 132.92, 132.70, 131.26, 128.73, 128.61, 123.56, 122.07, 120.58, 110.74, 108.96, 44.63.
Beispiel 16
6-Amidino-1N-([1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Herstellung von 2N-Boc-Amino-5-cyanophenylglycinethylester
Zu einer Lösung von N-Boc-2-Amino-5-cyanoanilin (4.66 g, 20 mmol) in DMF (80 mL) gab man K₂CO₃ (2.76 g, 20 mmol), 18-Krone-6 (0.3 g) und Ethylbromacetat (3.5 g, 22 mmol). Nach 16stündigem Rühren bei 70°C kühlte man das Gemisch auf Zimmertemperatur, verdünnte mit EtOAc, wusch mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Filtration und Einengen und anschließender Reinigung mittels CC mith 5% EtOAc in CH₂Cl₂ erhielt man das Produkt (2.4 g, 41%). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Herstellung von 6-Cyano-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man behandelte N-Boc-2-Amino-5-cyanophenylglycin-ethylester (2.6 g, 8.17 mmol) in MeOH (20 mL) 16 Stunden bei Zimmertemperatur mit 4 M HCl in Dioxan (20 mL). Zu dem Gemisch gab man Et₂O, bis sich kein weiterer Feststoff mehr bildete. Man sammelte den Feststoff, wusch mit Et₂O und trocknete an der Luft, wobei man das Produkt erhielt (1.4 g, 82%). ¹H-NMR (CD₃COCD₃) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H).
Herstellung von 6-Amidino-1N-[1,1']-biphenylcarbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on
Man rührte ein Gemisch von 6-Cyano-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (171 mg, 0.82 mmol), 4-Phenyl-2'-bromacetophenon (277 mg, 1 mmol), K₂CO₃ (140 mg, 1 mmol) und 18-Krone-6 (30 mg) 16 Stunden in DMF (5 mL). Man verdünnte das Gemisch mit EtOAc (160 mL) und Wasser (40 mL). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und auf Dünnschichtplatten zum 6-Cyano-1H-(4-phenylphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on (110 mg, 37%) gereinigt. Der Cyanovorläufer wurde in einer Pinner-Reaktion mit anschließender HPLC-Reinigung weiter zum Produkt (30 mg, 26%) in Form eines Feststoffs umgesetzt. HRMS: (M + H) ber. für C₂₃H₂₀N₄O₂ 385.1651, gef. 385.1652; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51–7.41 (m, 3H), 7.15 (bs,1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.07 (s, 2H).
Beispiel 17
1N-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Herstellung von 3-[1,1']-Biphenyl-1,2-propen-3-on
Man gab trans-Benzyl(chlor)bis-(triphenylphosphin)palladium(II) (0.24 mmol, 0.18 g) und Vinyltributylzinn (47.31 mmol, 15 g) zu einer Suspension von [1,1']-Biphenylcarbonylchlorid (45.49 mmol, 9.82 g) in 30 mL Chloroform. Man erwärmte das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden auf 60°C. Dann goss man das Reaktionsgemisch in Diethylether und wusch mit Wasser und halbgesättigter KF-Lösung. Die Zinnsalze wurden abfiltriert und das organische Material wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mittels üblicher Chromatographieverfahren gereinigt, wobei man das Produkt als weißen Feststoff erhielt. LRMS: m/z 209 (M + H, 100). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.50 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.49 (dd,1H), 5.95 (dd, 1H).
Herstellung von 1N-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Man synthetisierte 6-Cyanobenzoxazolinon (5.0 mmol, 0.80 g) wie bereits beschrieben und gab es zu einer Lösung von 3-[1,1']-Biphenyl-1,2-propen-3-on (5.0 mmol, 1.04 g) und Triethylamin (10.00 mmol, 1.39 mL) in 40 mL Acetonitril. Man erwärmte das Reaktionsgemisch 2 h von Umgebungstemperatur auf 77°C. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und an Hochvakuum gelegt, wobei man das Rohprodukt erhielt. Das Rohmaterial wurde direkt verwendet. LRMS: m/z 386 (M + NH₄, 100). Man wandelte das 1N-[[1,1']-Biphenylcarbonyl]ethyl-6-cyanobenzoxazolinon über die Pinner-Synthese und Amidinierung mit Ammoniumcarbonat in sein entsprechendes Benzamidin um, wobei man rohes 1N-[4-Biphenylcarbonyl]ethyl-6-amidinobenzoxazolinon erhielt. Das Rohprodukt wurde durch übliche Umkehrphasen-HPLC gereinigt. LRMS: m/z 386 (M + H, 100). HRMS: ber. für C₂₃H₂₀N₃O₃, 386.150467; gef. 386.150040.
Beispiel 18
1-([1,1'-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidino-3N-methylbenzimidazolinon
6-Cyano-3N-methylbenzimidazolon (2.31 mmol, 0.40 g), das ähnlich wie sein Benzimidazolon-Analogon hergestellt worden war, wobei man jedoch 1N-Methyl-2-amino-4-cyanoanilin als Ausgangsmaterial verwendete, und 3-(4-Biphenyl)-1,2-propen-3-on (2.31 mmol, 0.48 g) wurden in 20 mL Acetonitril unter Bildung einer Suspension vereinigt. Man erwärmte das Reaktionsgemisch auf 77°C und erhitzte 24 h lang. Man engte das Reaktionsgemisch ein und reinigte den erhaltenen Rückstand mittels üblicher chromatographischer Verfahren zum 1-(4-Biphenylcarbonyl)-ethyl-6-cyanobenzimidazolinon. LRMS: m/z 382 (M + H, 100). Das gereinigte Material wurde Pinner-Bedingungen und anschließender Umsetzung mit Ammoniumcarbonat unterworfen, wobei man die Titelverbindung 1-(4-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidino-3N-methylbenzimidazolinon erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.12 (bs, 2H), 8.77 (bs, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.78 (m, 3H). 7.72 (d, 2H), 7.43 (komplex, 5H), 4.21 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.35 (s, 3H). LRMS: m/z 399.4 (M + H, 100). HRMS: ber. für C₂₄H₂₃N₄O₂, 399.182101; gef. 399.181375.
Beispiel 19
1-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzimidazolinon
6-Cyano-3N-acetylbenzimidazolon (1.47 mmol, 0.29 g), das ähnlich wie sein Benzimidazolon-Analogon hergestellt war, wobei man jedoch 1N-Acetyl-2-amino-4-cyanoanilin als Ausgangsmaterial verwendete, und 3-(4-Biphenyl)-1,2-propen-3-on (1.37 mmol, 0.29 g) wurden in 15 mL Acetonitril unter Bildung einer Suspension vereinigt. Man erwärmte das Reaktionsgemisch auf 77°C und erhitzte 24 h. Man engte das Reaktionsgemisch ein und reinigte den erhaltenen Rückstand nach üblichen chromatographischen Verfahren zum rohen 1-(4-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-cyano-3N-acetylbenzimidazolinon. Das Rohmaterial wurde Pinner-Bedingungen und anschließender Umsetzung mit Ammoniumcarbonat unterzogen, wobei man die Titelverbindung 1-(Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzimidazolinon erhielt. LRMS: m/z 385 (M + H, 100). HRMS: ber. für C₂₃H₂₁N₄O₂, 385.166451; gef. 385.167149.
Beispiel 20
1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Herstellung von 1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-cyanobenzoxazolinon
6-Cyanobenzoxazolinon (7.06 mmol, 1.13 g) wurde synthetisiert wie bereits beschrieben (Beispiel 6) und zu einer Lösung von 4-Bromo-beta-chlorpropiophenon (7.77 mmol, 1.92 g) und Triethylamin (17.66 mmol, 2.46 mL) in 100 mL Acetonitril gegeben. Man erwärmte das 24 h Reaktionsgemisch auf 77°C. Man ließ das Reak tionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, wobei die das Produkt als weißer Feststoff aus der Lösung ausfiel. LRMS: m/z 390 (M + NH₄). Das 1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-cyanobenzoxazolinon wurde direkt verwendet mittels Pinner-Synthese und anschließende Amidinierung mit Ammoniumcarbonat in sein entsprechendes Benzamidin umgewandelt, wobei man rohes 1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon erhielt. Das Rohprodukt wurde mittels üblicher Umkehrphasen-HPLC gereinigt. ¹H-NMR (dmso-d₆, 300 MHz): δ 9.30 (bs, 2H), 9.10 (bs, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.58 (t, 2H). LRMS: m/z 390 (M + H, 100). HRMS: ber. Für C₁₇H₁₄BrN₃O₃, 388.029678; gef. 388.030885.
Beispiel 21
1N-[4-(2-Aminosulfonylphenyl)pyridin-2-yl]aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Herstellung von 2-Aminocarbonylmethylchloro-4-(2'-tert-butylsulphonylphenyl)pyridin
Man tropfte Chloracetylchlorid (8.23 mmol, 0.66 mL) in eine Lösung von 2-Amino-5-(2'-tert-butylsulphonylphenyl)pyridin (8.23 mmol, 2.51 g) in 80 mL THF. Man rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur. Man engte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, wobei man 2-Aminocarbonylmethylchlor-5-(2'tert-butylsulphonylphenyl)pyridin als weißen Feststoff erhielt. LRMS: m/z 382 (M + H).
Herstellung von 1N-[4-((2'-tert-Butylaminosulphonylphenyl)pyridin-1-yl)aminocarbonylmethyl]-6-amidinobenzoxazolinon
Man gab 6-Cyanobenzoxazolinon (5.33 mmol, 0.85 g) zu einer Lösung von 2-Aminocarbonylmethylchlor-5-(2'-tert-butylaminosulphonylphenyl)pyridin (5.33 mmol, 2.22 g), Natriumiodid (2.67 mmol, 0.40 g) und Triethylamin (15.99 mmol, 2.23 mL) in 50 mL THF. Man erwärmte das Reaktionsgemisch 24 h zum Rückfluss. Dann engte man das Reaktionsgemisch ein und reinigte nach einem üblichen Flashchromatographieverfahren zum 1N-[4-((2'-tert-butylaminosulphonylphenyl)pyridin-1-yl)aminocarbonylmethyl]-6-cyanobenzoxazolinon. LRMS: m/z 506 (M + H, 100). Das 1N-[4-((2'-tert-Butylaminosulphonylphenyl)pyridin-1-yl)aminocarbonylmethyl]-6-cyanobenzoxazolinon wurde mittels der Pinner-Synthese und Amidinierung mit Ammoniumcarbonat in sein entsprechendes Benzamidin umgewandelt, wobei man rohes 1N-[5-((2-tert-Butylsulphonylphenyl)pyridin-1-yl)aminocarbonylmethyl]-6-amidinobenzoxazolinon erhielt. Das Rohprodukt wurde mittels üblicher Umkehrphasen-HPLC gereinigt. H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 11.21 (s,1H), 9.26 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 4.82 (bs, 2H). LRMS: m/z 467 (M + H). HRMS: ber. für C₂₁H₁₇N₆O₄, 467.113765; gef. 467.114384.
Beispiel 22
1N-(4-Morpholinosulfonamidophenyl)aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Herstellung von 4-Nitrobenzolmorpholinosulfonamid
Man tropfte Morpholin (44.31 mmol, 3.86 mL) in eine gekühlte (0°C) Lösung von 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (14.77 mmol, 3.27 g) in 100 mL Methylenchlorid. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Dann engte man das unter vermindertem Druck ein und verdünnte mit EtOAC. Man wusch die organische Schicht mit 3 × 50 mL Wasser, trocknete über MgSO₄ und engt im Vakuum zu einem gelben Feststoff ein. Das rohe 4-Nitrobenzolmorpholinosulfonamid wurde einigen Stunden unter Hochvakuum unmittelbar verwendet. LRMS: m/z 290 (M + NH₄). Die rohe Nitroverbindung wurde mit 10% Palladium auf Kohle bei 1 atm Wasserstoff katalytisch reduziert, wobei man 0.43 g rohes 4-Morpholinosulfonamidoanilin erhielt. LRMS: m/z 243 (M + H, 100).
Herstellung von Aminocarbonylmethylchlorobenzolmorpholinosulfonamid
Man tropfte Chloracetylchlorid (1.78 mmol, 0.14 mL) in eine Lösung von 4-Morpholinosulfonamidoanilin (1.78 mmol, 0.43 g) und Triethylamin (3.73 mmol, 0.52 mL) in 100 mL THF. Man rührte das Reaktionsgemisch 20 h bei Umgebungstemperatur. Man engte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und arbeitete mit Wasser- und Kochsalzwäschen zum rohen Aminocarbonylmethylchlorbenzolmorpholinosulfonamid auf. LRMS: m/z 319 (M + H).
Herstellung von 1N-(4-Morpholinosulfonamidophenyl)carbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon
Man gab 6-Cyanobenzoxazolinon (0.82 mmol, 0.13 g) zu einer Lösung von 4-Aminocarbonylmethylchloroenzolmorpholinosulfonamid (0.82 mmol, 0.26 g) und Triethylamin (1.80 mmol, 0.25 mL) in 10 mL Acetonitril. Man erwärmte das Reaktionsgemisch 24 h auf 80°C. Dann engte man das Reaktionsgemisch ein und reinigte mittels eines üblicher flaschchromatographischen Verfahrens, wobei man 1N-(4-Morpholinosulfonamidophen-1-yl)aminocarbonylmethyl-6-cyanobenzoxazolinon erhielt. LRMS: m/z 460 (M + NH₄). Das 1N-(4-Morpholinosulfonamidophen-1-yl)amino carbonylmethyl-6-cyanobenzoxazolinon wurde mittels der Pinner-Synthese und Amidinierung mit Ammoniumcarbonat in sein entsprechendes Benzamidin umgewandelt, wobei man rohes 1N-(4-Morpholinosulfonamidophenyl)aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon erhielt. Man reinigte das Rohprodukt durch übliche Umkehrphasen-HPLC. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 11.10 (s, 1H), 9.21 (bs, 2H), 8.72 (bs, 2H), 7.91 (m, 3H), 7.82 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.88 (m, 4H). LRMS: m/z 460 (M + H). HRMS: ber. für C₂₁H₂₁N₅O₆S, 460.130418; gef. 460.130002.
Beispiel 101
2-[3-(3-Methoxy-(2'-aminosulfonyl-[1,1']biphenyl-1-aminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Zu einer Lösung von 3-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl-5-cyanoindol (300 mg, 0.62 mmol) in 10 mL t-BuOH gab man unter Rühren NBS (120 mg, 0.67 mmol) bei Zimmertemperatur und rührte 18 h. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat (3×), trocknete mit Natriumsulfat, filtrierte und engte im vakuum ein. Der gelbe Rückstand wurde mit 1 : 1 Hexan : Ethylacetat als Eluierungsmittel über Flash-Kieselgel chromatographiert. Man sammelte die Fraktionen und engte im Vakuum ein, wobei man das gewünschte Produkt in 35% Ausbeute (130 mg, 0.22 mmol) erhielt. Dann löste man die Bromverbindung in trockenem MeOH, kühlte auf –20°C und sättigte mit HCl (g). Man ließ die erhaltene Lösung über 18 h auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Man löste den erhaltenen Rückstand in trockenem MeOH, verschloss den Kolben nach Zugabe von Ammoniumcarbonat und rührte 18 h bei Zimmertemperatur. Man filtrierte das Gemisch über Celite, spülte mit MeOH und Methylenchlorid. Nach Einengen im Vakuum erhielt man ein Produktgemisch. Die Auftrennung und Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC, wobei man das 3-Methoxy- und das 3-Amino-2-oxyindol erhielt. ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm 3.05 (s, 3H), 3.25 (qd, 2H, J = 15 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 3H), 7.51 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz), 8.03, (m, 2H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₄H₂₄N₅O₅S ber. 494.149816; gef. 494.149536.
Beispiel 102
2-[3-(3-Amino-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Herstellung und Reinigung entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 101. ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm 3.25 (qd, 2H, J = 15 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 3H), 7.51 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz), 8.03, (m, 2H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₂₃N₆O₄S ber. 479.148813; gef. 479.149389.
Beispiel 103
2-[3-(3-Hydroxy-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Herstellung von 3-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl-5-cyanoindol
Zu einer Lösung von 5-Cyano-3-essigsäure-indol (1.0 g, 5.0 mmol), BOP (3.32 g, 7.5 mmol) in DMF (35 mL) gab man unter Rühren 4-(2-Aminosulfonyl)phenyl-2-aminobenzol (1.48 mg, 6.0 mmol) und erwärmte 3 h auf 50°C. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit 10% HCl, Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung und Wasser, trocknete mit Magnesiumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum ein, wobei man 420 mg Produkt erhielt. Die t-Butylgruppe wurde durch einstündiges Erhitzen in TFA zum Rückfluß entfernt. Reinigung erfolgte über Kieselgel mit 100% Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 530 mg Produkt erhielt. LRMS (M + H)⁺ 431.
Herstellung von 3-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylaminocarbonyl)methyl-5-amidinoindol
Das 5-Cyanoindol wurde Pinner-Bedingungen und anschließend Ammoniumcarbonat in trockenem MeOH unterworfen. Reinigung erfolgte über präparative HPLC, wobei man 264 mg Produkt erhielt. HRMS ber. 448.14337; gef. 448.142583.
Herstellung von 2-[3-(3-Hydroxy-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Zu einer Lösung von 3-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl-5-amidinoindol (1.03 g, 2.1 mmol) in 30 mL t-BuOH gab man unter Rühren NBS (374 mg, 2.1 mmol) und rührte 18 h bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man engte das Gemisch im Vakuum ein und löste erneut in trockenem MeOH/MeOAc (1 : 4). Man gab Ammoniumcarbonat im Überschuss zu, verschloss den Kolben und rührte 48 h bei Zimmertemperatur. Man filtrietre das erhaltene Gemisch über Celite^®, spülte mit MeOH und Methylenchlorid und engte das Filtrat im vakuum ein. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC, wobei man 60 mg des gewünschten Produkts als TFA-Salz erhielt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm 3.05 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz) 7.18 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.67 (bs, 2H), 9.15 (bs, 2H), 10.05 (bs,1H), 10.78 (s, 1H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₂₂N₅O₅S ber. 480.134166; gef. 480.135777.
Beispiel 104
2-[3-(3'-Hydroxy-(2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Herstellung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 103. ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm 3.25 (qd, 2H, J = 9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.43 (nd, 1H, J = 1.8 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.83 (nd, 1H, J = 1.8 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 9.0 Hz). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₂₁ClN₅O₅S ber. 514.095194; gef. 514.094336.
Beispiel 105
2-[3-(3'-Amino-(2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Isoliert bei der Herstellung von Beispiel 104. ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 3.05 (qd, 2H, J = 9.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.45 (m, 4H), 7.81 (d,1H, J = 6.0 Hz), 8.03 (m, 2H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₂₁ClN₆O₄S ber.: 513.111178; gef.: 513.113281.
Beispiel 201
2-[3-(2-Chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3aminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Isoliert bei der Herstellung von Beispiel 104. ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 3.6 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.32 1H, J = 4.8 Hz), 7.5 (m, 5H), 7.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.03 (s, 1H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₁₉ClN₅O₄S ber.: 496.084629; gef.: 496.084051.
Beispiel 202
2-[3-(2-Brom-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 201. ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 3.58 (s, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36 (s, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.8 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.08 (s, 1H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₁₉BrN₅O₄S ber.: 540.03442; gef.: 540.032207.
Beispiel 203
2-[3-(2-Fluor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyi]-5-amidino-2-indolinon
Hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 201. ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 3.58 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.12 (m, 2H). HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₁₉FNSO₄S ber.: 480.114179; gef.: 480.114566.
Beispiel 204
2-[3-(2'-Aminosulfonyl)-[1,1']-biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon
Hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 201. HRMS (M + H)⁺ für C₂₃H₂₀FN₅O₄S ber.: 462.123601; gef.: 462.123950.
Tabelle 1
Soweit nicht anders angegeben, ist die Stereochemie (+/–).
Tabelle 2
Soweit nicht anders angegeben, ist die Stereochemie (+/–).
Tabelle 3
Soweit nicht anders angegeben, ist die Stereochemie (+/–).
Die folgende Tabelle enthält repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung. Jeder Tabelleneintrag soll mit jeder Formel über der Tabelle gepaart werden.
Tabelle 4
Soweit nicht anders angegeben, ist die Stereochemie (+/–).
Anwendungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antikoagulantien zur Behandlung oder Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen bei Säugern. Der vorliegend verwendete Begriff "thromboembolische Erkrankungen'° umfasst arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Erkrankungen, wozu zum Beispiel instabile Angina, erstmaliger oder wiederholter myokardialer Infarkt, plötzlicher Herztod, transiente ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose, venöse Thrombose, tiefe Beinvenenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und zerebrale arterielle Thrombose, zerebrale Embolie, Nierenembolien und Lungenembolien zählen. Der antikoagulative Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht vermutlich auf der Inhibierung von Faktor Xa oder Thrombin.
Man bestimmte die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Faktor Xa-Inhibitoren unter Verwendung von gereinigtem humanen Faktor Xa und synthetischem Substrat. Die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Faktors Xa von chromogenem Substrat S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Die Hydrolyse des Substrates führte zur Freisetzung von pNA, das spektrophotometrisch bestimmt wurde, indem man die Zunahme der Absorption bei 405 nm bestimmte. Eine Geschwindigkeitsabahme der Absorptionsänderung bei 405 nm in Gegenwart eines Inhibitors deutet auf eine Enzyminhibierung hin. Die Ergebnisse des Tests sind als Inhibierungskonstante K_i angegeben.
Die Faktor Xa-Bestimmungen erfolgten in 0,10 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, der 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 8000 enthielt. Man bestimmte die Michaelis-Konstante K_m der Substrathydrolyse bei 25°C nach dem Verfahren von Lineweaver und Burk. Die K_i-Werte wurden bestimmt, indem man 0,2–0,5 nM humanen Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) in Gegenwart des Inhibitors auf das Substrat (0,20 mM–1 mM) einwirken ließ. Man ließ die Umsetzungen 30 min ablaufen und bestimmte die Geschwindigkeiten (Rate der Absorptionsänderung gegen die Zeit) im Zeitrahmen von 25–30 min. Die folgende Beziehung wurde zur Berechnung der K_i-Werte herangezogen: (vo – vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km))wobei:
v_o die Geschwindigkeit der Kontrolle in Abwesenheit eines Inhibitors;
v_s die Geschwindigkeit in Gegenwart eines Inhibitors;
I die Konzentration des Inhibitors;
K_i die Dissoziationskonstante des Enzym : Inhibitor-Komplexes;
S die Konzentration des Substrates;
K_m die Michaelis-Konstante bedeutet.
Anhand der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise fand man, dass eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen eine K_i von weniger als 15 μM zeigen, was die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt.
Der antithrombotische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einem Kaninchen-AV-Shunt-Thrombose-Modell (arterio-venöser Shunt) demonstriert werden. In diesem Modell werden Kaninchen mit einem Gewicht von 2–3 kg mit einem Gemisch von Xylazin (10 mg/kg i. m.) und Ketamin (50 mg/kg i. m.) betäubt. Ein mit Kochsalzlösung gefülltes AV-Shuntelement wird zwischen der Femoralarterien- und der Femoralvenenkanüle angeschlossen. Das AV-Shuntelement besteht aus einem 6 cm-Stück eines Tygonschlauchs, der ein Stück Seidenfaden enthält. Über den AV-Shunt fließt Blut aus der Femoralarterie in die Femoralvene. Der Kontakt des Blutstroms mit dem Seidenfaden löst die Bildung eines deutlichen Thrombus aus. Nach vierzig Minuten löst man den Shunt und wiegt den mit dem Thrombus überzogenen Seidenfaden. Testsubstanzen oder Träger werden vor dem Öffnen des AV-Shunts verabreicht (i. v., i. p., s. c. oder oral). Die prozentuelle Inhibierung der Thrombusbildung wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Die ID₅₀-Werte (Dosis, die 50% Inhibierung der Thrombusbildung hervorbringt) werden durch lineare Regression abgeschätzt.
Die Verbindungen der Formel (I) können sich auch als Inhibitoren von Serinproteasen, insbesondere von humanem Thrombin, Plasmakallikrein und Plasmin, eigenen. Aufgrund ihrere inhibierenden Wirkung sind die Verbindungen zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung physiologischer Reaktionen, der Blutkoagulation und Entzündung angezeigt, die durch die vorstehend angesprochene Enzymklassee katalysiert werden. Speziell eignen sich die Verbindungen als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die von erhöhter Thrombinaktivität herrühren, wie myokardialem Infarkt, und als Reagenzien, die als Antikoagulantien bei der Aufbereitung von Blutplasma für diagnostische und andere gewerbliche Zwecke verwendet werden.
Für einige erfindungsgemäße Verbindungen konnte man zeigen, dass sie direkt wirkende Inhibitoren der Serinprotease Thrombin sind, da sie in der Lage sind, die Spal tung kleiner Molekülsubstrate durch Thrombin in einem gereinigten System zu inhibieren. Die in vitro-Inhibierungskonstanten wurden nach dem Verfahren nach Kettner et al. in J. Biol. Chem. 265, 18289–18297 (1990) bestimmt, auf das vollinhaltlich Bezug genommen wird. Bei diesen Assays wurde die Thrombin-vermittelte Hydrolyse des chromogenen Substrats S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch verfolgt. Die Zugabe eines Inhibitors zum Assaygemisch führt zu einer verminderten Absorption und weist auf eine Thrombininhibieung hin. Man inkubierte humanes Thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) in einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 6000 mit verschiedenen Substratkonzentrationen im Bereich von 0,20 bis 0,02 mM. Nach 25 bis 30 minütiger Inkubation wurde die Thrombinaktivität ermittelt, indem man die Rate der Abnahme der Absorption bei 405 nm verfolgte, die auf der Substrathydrolyse beruht. Die Inhibierungskonstanten leiteten sich von reziproken Auftragungen der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration nach dem Standardverfahren von Lineweaver und Burk ab. Mit der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen überprüft und zeigten eine K_i von weniger als 15 μm, was die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden. Hierzu zählen andere Antikoagulantien oder Koagulationshemmer, Plättchenhemmer oder Plättcheninhibitoren, Thrombininhibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel.
Die Verbindungen werden einem Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Unter "therapeutisch wirksamer Menge" wird eine Menge einer Verbindung der Formel l verstanden, die bei alleiniger Verabreichung oder Verabreichung in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff an einen Säuger geeignet ist, den Zustand der thromboembolischen Erkrankung oder den Fortschritt der Erkrankung zu verhindern oder zu lindern.
Unter "Verabreichung in Kombination" oder "Kombinationstherapie" wird verstanden, dass man die Verbindung der Formel I und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe dem zu behandelnden Säuger simultan verabreicht. Bei Verabreichung in Kombination kann jede Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden. So kann man jede Komponente separat aber ausreichend zeitnah verabreichen, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreichen. Zu den anderen Antikoagulantien (oder Koagulationshemmer), die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, zählen Warfarin und Heparin, sowie andere Faktor Xa-Inhibitoren wie die in den eingangs unter der Überschrift "Hintergrund der Erfindung" aufgezählten Literaturstellen beschriebenen.
Der hier verwendete Begriff Plättchenhemmer (oder Plättcheninhibitoren) bezeichnet Mittel, die die Plättchenfunktion inhibieren, indem sie z. B. die Aggregation, Adhäsion oder Granula-Sekretion von Plättchen inhibieren. Zu diesen Mitteln zählen nicht abschließend die verschiedenen nicht-steroidalen Entzündunghemmer (NSAIDS) wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Propharmakone. Unter den NSAIDS sind Aspirin (Acetyklsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Andere geeignete Plättchenhemmer umfassen Ticlopidin, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Propharmakone davon. Ticlopidin ist auch eine bevorzugte Verbindung, da es bei der Anwendung bekanntlich mild zum Gastrointestinaltrakt ist. Weitere geeignete Plättchenhemmer umfassen IIb/IIIa-Antagonisten, Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten und Thromboxan-A2-Synthetaseinhibitoren, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmakone davon.
Der hier verwendete Begriff "Thrombin-Inhibitoren" (oder Thrombinhemmer) bezeichnet Inhibitoren der Serinprotease Thrombin. Durch Inhibierung von Thrombin werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse, wie die Thrombin-vermittelte Plättchenaktivierung (d. h. zum Beispiel die Aggregation der Plättchen, und/oder die Granula-Sekretion des Plasminogenaktivator-Inhibitors-I und/oder Serotonin) und/oder die Fibrinbildung unterbrochen. Dem Fachmann sind eine Reihe von Thrombininhibitoren bekannt und diese Inhibitoren kommen für eine Verwendung in Kombination mit den vorliegenden Verbindungen in Betracht. Solche Inhibitoren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Boroarginin-Derivate, Boropeptide, Heparine, Hirudin und Argatroban, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze und Propharmakone davon. Boroarginin-Derivate und Boropeptide umfassen N-Acetyl- und Peptid-Derivate der Boronsäure, wie C-terminale α-Aminoboronsäurederivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechende Isothiouronium-Analoga davon. Der hier verwendete Begriff Hirudin umfasst geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin, die vorliegend als Hiruloge bezeichnet werden, wie Disulfatohirudin. Boropeptid-Thrombinhemmer umfassen Verbindungen, wie die in Kettner et al., U.S. Patent No. 5,187,157 und der europäischen Patentanmeldung Veröffent lichungsnr. 293 881 A2 beschriebenen, auf deren Offenbarung vollinhaltlich Bezug genommen wird. Andere geeignete Boroarginin-Derivate und Boropeptid-Thrombinhemmerumfassen die in der PCT-Anmeldung Veröffentlichungsnr. 92/07869 und der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 471,651 A2 beschriebenen, auf deren Offenbarung vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Der hier verwendete Begriff thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel (bzw. Thrombolytika oder Fibrinolytika) bezeichnet Mittel, die Blutgerinnsel (Thrombi) auflösen. Zu solchen Mittel zählen Gewebeplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Propharmakone davon. Der hier verwendete Begriff Anistreplase bezieht sich auf einen isolierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex, wie er zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldung No. 028,489 beschrieben ist, auf deren Offenbarung vollinhaltlich Bezug genommen wird. Der hier verwendete Begriff Urokinase soll sowohl doppel- als auch einkettige Urokinase bezeichnen, wobei letztere auch als Prourokinase bezeichnet wird.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem derartigen weiteren Wirkstoff führt bisweilen zu einem Wirksamkeitsvorteil gegenüber den isoliert verabreichten Verbindungen bzw. Mitteln und unter Umständen auch dann, wenn beide Teile niedriger dosiert werden. Eine niedrigere Dosierung minimiert die potentiellen Nebenwirkungen, was zu einem erhöhten Sicherheitsabstand führt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Standard- oder Bezugsverbindungen, zum Beispiel als Qualitätsstandard oder Kontrolle, in Tests oder Assays, die sich der Hemmung des Faktor Xa bedienen. Solche Verbindungen können einem handelsüblichen Kit beigegeben werden, zum Beispiel zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung mit Faktor Xa. Zum Beispiel könnte eine erfindungsgemäße Verbindung als Referenz in einem Assay verwendet werden, um ihre bekannte Aktivität mit einer Verbindung unbekannter Aktivität zu vergleichen. Dies wäre ein Beleg für den Experimentator, dass der Assay ordnungsgemäß durchgeführt wurde, und eine Bezugsgröße für Vergleiche darstellen, insbesondere wenn die Testverbindung ein Derivat der Referenzverbindung war. Bei der Entwicklung neuer Assays oder Protokolle könnten erfindungsgemäße Verbindungen verwendet werden, um ihre Brauchbarkeit zu testen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in diagnostischen Assays verwendet werden, die sich des Faktors Xa bedienen. Zum Beispiel kann man das Vorliegen von Faktor Xa in einer unbekannten Probe ermitteln, indem man das chromogene Substrat S2222 zu einer Reihe von Lösungen gibt, die die Testprobe und gegebenenfalls eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Wenn man die Bil dung von pNA in den Lösungen beobachtet, die Testprobe aber keine erfindungsgemäße Verbindung entahlten, kann man schließen, dass Faktor Xa vorlag.
Dosierung und Formulierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in oralen Dosierungsformen verabreicht werden, wie Tabletten, Kapseln (wozu jeweils Depot- und Retard-Formulierungen zählen), Pillen, Pulvern, Granulat, Elixiren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen. Sie können auch in intravenöser (als Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Dosierungsformen verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik geläufig sind. Sie können als solche verabreicht werden, werden im Allgemeinen aber mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der entsprechend dem gewählten Verabreichungsweg und pharmazeutischen Gepflogenheiten ausgewählt ist.
Der Dosierungsplan für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt natürlich von bekannten Faktoren ab, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des jeweiligen Mittels und seiner Verabreichungsweise- und route; der Spezies, dem Alter, Geschlecht, der Gesundheit, der medizinischer Verfassung und dem Gewicht des Rezipienten; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art paralleler Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und dem gewünschten Effekt. Ein Arzt oder Veterinärmediziner kann die wirksame Menge des Arzneimittels bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um den Fortschritt thromboembolischer Störungen zu verhindern, abzuwenden oder aufzuhalten.
Als allgemeine Richtlinie beträgt die tägliche orale Dosis eines jeden Wirkstoffs bei Verwendung für die angegebenen Effekte etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag. Intravenös betragen die am meisten bevorzugten Dosierungen etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/min während einer Infusion mit konstanter Geschwindigkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die gasamte Tagesdosis wird in aufgeteilten Dosen zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in intranasaler Form mittels topischer Anwendung geeigneter intranasaler Träger oder perkutaner Wege mittels transdermaler Hautpflaster verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines Wirk stoffabgabesystems über die Haut ist die Dosisverabreichung über den Dosierungszeitraum natürlich kontinuierlich und nicht intervallweise.
Die Verbindungen werden üblicherweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (vorliegend kollektiv als pharmazeutische Träger bezeichnet) verabreicht, die im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixire, Sirupe und dergleichen und in Übereinstimmung mit den pharmazeutischen Gepflogenheiten geeignet ausgewählt sind.
Zum Beispiel kann der Wirkstoff für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen ungiftigen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger kombiniert werden, wie Lactose, Stärke, Sucrose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol, Sorbitol und dergleichen; für die orale Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Wirkstoffbestandteile mit einem beliebigen oralen ungiftigen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger kombiniert werden, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen. Außerdem können gewünschten- oder erforderlichenfalls geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln zählen Stäreke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder β-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche oder synthetische Gummis wie Acacia, Tragacanth, oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Zu den Gleitmitteln, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, zählen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Zu den Sprengmitteln zählen ohen Einschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Liposom-Darreichungssystemen verabreicht werden, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als dirigierbaren Arzneimittelträgern gekuppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethyleneoxidpolylysin, das mit Palmitoylresten substituiert ist, umfassen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Ver bindungen an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekuppelt werden, die sich zur Einstellung einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung eignen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polylmilch- und Polyglycolsäure, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen) können von etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor.
Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um komprimierte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depot-Formulierungen hergestellt werden, die für eine anhaltende Freisetzung des Arzneimittels über die Dauer mehrerer Stunden sorgen. Komprimierte Tabletten können mit Zucker- oder Filmüberzug versehen sein, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder für einen selektiven Zerfall im Gastrointestinaltrakt mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Aromen enthalten, um die Akzeptanz beim Patienten zu verbessern.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichungen enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeinete Stabilisatoren und gegebenenfalls Puffersubstanzen. Antioxidantien wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, die isoliert oder kombiniert verwendet werden, sind geeignete Stabilisatoren. Man verwendet auch Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
Repräsentative geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
Kapseln
Man kann eine große Zahl von Einheitskapseln herstellen, indem man übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit jeweils 100 mg gepulvertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat füllt.
Weichgelatinekapseln
Man kann ein Gemisch von Wirkstoff in einem verzehrbaren Öl wie Sojaöl, Baumwollöl oder Olivenöl herstellen und mit einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine einbringen, wobei man Weichgelatinekapseln mit 100 mg Wirkstoff erhält. Die Kapseln sollten gewaschen und getrocknet werden.
Tabletten
Tabletten können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, so dass Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidale Kieselsäure, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose enthält. Man kann geeignete Überzüge zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Absorption anbringen.
Injektionslösung
Man kann eine parenterale Zusammensetzung, die sich zur Verabreichung durch Injektion eignet herstellen, indem man 1.5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser rührt. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert werden.
Suspension
Man kann eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung herstellen, wobei 5 mL 100 mg fein zerteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung U. S. P. und 0,025 mL Vanillin enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antikoagulantien kombiniert werden kann eine tägliche Dosis zum Beispiel etwa 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 7,5 mg des zweiten Antikoagulans, pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Dosierungsform in Form einer Tablette können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in einer Menge von etwa 5 bis 10 mg pro Dosierungseinheit und das zweite Antikoagulans in einer Menge von etwa 1 bis 5 mg pro Dosierungseinheit vorliegen.
Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Plättchenhemmer verabreicht werden sollen, kann eine Tagesdosis als allgemeine Richtlinie typischerweise etwa 0,01 bis 25 mg der Verbindung der Formel I und etwa 50 bis 150 mg des Plättchenhemmers, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 3 mg des Plättchenhemmers, pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen.
Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit thrombolytischen Mitteln verabreicht werden, kann eine übliche tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen und im Fall der thrombolytischen Mittel kann die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels bei alleiniger Verabreichung um etwa 70–80% verringert werden, wenn es mit einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
Wenn zwei oder mehrere der vorstehend genannten zweiten Wirkstoffe mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann die Menge jeder Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und typischen Dosierungsform relativ zur üblichen Dosierung des Mittels bei alleiniger verabreichung verringert werden, angesichts des additiven oder synergistischen Effekts der Wirkstoffe bei kombinierter Verabreichung.
Insbesondere bei Darreichung als einzelne Dosierungseinheit besteht die Möglichkeit einer chemischen Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden die Verbindung der Formel I und ein zweiter Wirkstoff bei ihrer Kombination in einer einzelnen Dosierungseinheit so formuliert, dass der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert (d. h. verringert) wird, obgleich die Wirkstoffe in einer einzelnen Dosierungseinheit kombiniert sind. Zum Beispiel kann ein Wirkstoff einen magensaftresistenten Überzug haben. Durch einen magensaftresistenten Überzug auf einem der Wirkstoffe ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung einer dieser Komponenten im Gastrointestinaltrakt zu steuern, so dass eine dieser Komponenten nicht im Magen sondern im Darm erfolgt. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material überzogen sein, das eine verzögerte Freisetzung über den Gastrointestinaltrakt bewirkt und auch dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu verringern. Die verzögert freigesetzte Komponente kann außerdem zusätzlich mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein, so dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm erfolgt. Ein weiterer Ansatz bedient sich der Formulierung eines Kombinationsproduktes, in dem eine Komponente mit einem freisetzungsverzögernden und/oder magensaftresitenten Polymer überzogen ist und die andere Komponente in fachüblicher Weise mit einem Polymer wie niedrigviskoser Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder anderen geeigneten Materialien ebenfalls überzogen ist, um die Wirkstoffe zusätzlich voneinander zu trennen. Der Polymerüberzug dient der Ausbildung einer zusätzlichen Barriere gegen die Wechselwirkung mit der anderen Komponente.
Diese und andere Weisen zur Minimierung des Kontakts zwischen den Komponenten von erfindungsgemäßen Kombinationsprodukten, ob bei Verabreichung als Einzeldosisform oder in getrennten Formen zur gleichen Zeit auf die gleiche Weise, sind dem Fachmann ohne Weiterse getäüfig, sobald er mit dem Wissen der vorliegenden Beschreibung gerüstet ist.
Ersichtlich sind im Lichte der vorstehenden Lehren zahlreiche Abwandlungen und Veränderungen der vorliegenden Erfindung möglich. Es versteht sich, dass die Erfindung im Rahmen der beigefügten Ansprüche auch in anderer als der spezifisch beschreibenen Weise ausgeführt werden kann.

Claims

Verbindung der Formel I:
oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin: einer von W, W¹, W² und W³ für C-D steht und die übrigen für C-R¹ stehen; oder W-W¹, W¹-W² oder W²-W³ gemeinsam C(D^a)N bilden und die übrigen für C-R¹ stehen; D ausgewählt ist unter CN, C(=NR⁷)NR⁸R⁹, NHC(=NR⁷)NR⁸R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁸R⁹ und (CH₂)_tNR⁸R⁹; D^a für NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂ oder C_1-3-Alkoxy steht; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f, SO₂NHCR^eR^f, (CR^aR^b)_qSO₂NR^d und (CR^aR^b)_bCOCO(CR^eR^f)_c, wobei b + c = 0 oder 1 sind; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b)_q und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO oder CS steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)dC(O)O, CR(Z-A-B)NHNCOCR^eR^f, CR(Z-A-B)NHSO₂CR^eR^f, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aCR^eR^f, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aNR^d, CON(Z-A-B)CR^eR^f, CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B) und
R ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, OH, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-4-alkyl, (CH₂)_tNR⁸R⁹, 5-–6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-4-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^a ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C(O)R^2b, 5- – 6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-4-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^b für H oder C_1-2-Alkyl steht; R^c ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C(O)R^2b, S(O)_pR^2b, BO₂H₂, 5-–6-gliedrigem aromatischen Heterocyclyl-C_1-4-alkyl und Aryl-C_1-4-alkyl, worin die aromatischen Heterocyclyl- und Arylgruppen mit 0–1 R⁴ substituiert sind; R^d ausgewählt ist unter H, OH, NH₂, C_1-2-Alkyl und C_1-2-Alkyl-OH, oder R^c und R^d zusammen eine Doppelbindung bilden, wenn sie an benachbarte Atome gebunden sind; R^e ausgewählt ist unter H, OH, NH₂, C_1-2-Alkyl und C_1-2-Alkyl-OH, oder R^c und R^e zusammen eine Doppelbindung bilden, wenn sie an benachbarte Atome gebunden sind; R^f für H oder C_1-2-Alkyl steht; Z ausgewählt ist unter einer Bindung, C_1-4-Alkylen, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CN₂)_rC(O)(CN₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO₂(CH₂)_r und (CH₂)_rNR³SO₂NR³(CH₂)_r, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-, N-O-, N-S-, NCH₂N-, NCH₂O- oder NCH₂S-Bindung mit den Gruppen bildet, an die es gebunden ist; R¹ jeweils ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, I, (CF₂)_rCF₃, OR², NR²R^2a, C(O)R^2b, (CF₂)_rCO₂R², S(O)₂R^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, -SO₂NR²R^2a, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0–2 R⁴ substituiert ist; R^1' jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)_pR^2b, NR²(CH₂)_rOR², CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH₂)_rOR², SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^1'' jeweils ausgewählt ist unter H, CH(CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)₂R^2b und SO₂NR²R^2a; R² jeweils ausgewählt ist unter H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^2a jeweils ausgewählt ist unter H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5-–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; oder R² und R^2a zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und 0–1 unter N, O und S ausgewählte zusätzliche Heteroatome aufweist; R^2b ausgewählt ist unter CF₃, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5- – 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R^2c jeweils ausgewählt ist unter CF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, einem C_3-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4b substituiert ist, und einer 5–6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4b substituiert ist; R³ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3a jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; A ausgewählt ist unter: einem C_3-10-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R⁴ substituiert ist; B ausgewählt ist unter: H, Y und X-Y; X ausgewählt ist unter C_1-4-Alkylen, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_t-, -C(O)-, -C(=NR^1'')-, -CR²(NR^1''R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O)_p-, -S(O)_pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)_p-, -S(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂-, -NR²S(O)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-; Y ausgewählt ist unter: (CH₂)_rNR²R^2a, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N-, O-N- oder S-N-Bindung bilden, einem C_3-10-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R^4a substituiert ist, und einer 5-–10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0–2 R^4a substituiert ist; R⁴ jeweils ausgewählt ist unter H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(O)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH₂R^1'', OCH₂R^1'', SCH₂R^1'', N(CH₂)₂(CH₂)_tR^1', O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1' und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'; oder ein R⁴ für einen 5-–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist; R^4a jeweils ausgewählt ist unter H, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, C(O)NHSO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵ und (CF₂)_rCF₃; oder ein R^4a für einen 5-–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist; R^4b jeweils ausgewählt ist unter H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NH³C(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO₂NR³R^3a, NR³SO₂-C_1-4-Alkyl, NR³SO₂CF₃, NR³SO₂-Phenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C_1-4-Alkyl, S(O)_p-Phenyl und (CF₂)_rCF₃; R⁵ jeweils ausgewählt ist unter CF₃, C_1-6-Alkyl, Phenyl, das mit 0–2 R⁶ substituiert ist, und Benzyl, das mit 0–2 R⁶ substituiert ist; R⁶ jeweils ausgewählt ist unter H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a und NR²SO₂C_1-4-Alkyl; R⁷ jeweils ausgewählt ist unter H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_6-10-Aryloxy, C_6-10-Aryloxycarbonyl, C_6-10-Arylmethylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_6-10-Arylcarbonyloxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C_1-4-alkoxycarbonyl; R⁸ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; R⁹ jeweils ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; a jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; d jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1; n jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; m jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; p jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; q jeweils ausgewählt ist unter 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; s jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; und t jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1; wobei A-B nicht für Benzylthiazolidin-2,4-dion steht; wobei der Begriff "aromatisches Heterocyclyl" für ein aromatisches Heterocyclyl steht, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen aufgebaut ist; und "Aryl" für Phenyl oder Naphthyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin einer von W, W¹, W² und W³ für C-D steht und die übrigen für C-R¹ stehen; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f, SO₂NHCR^eR^f, (CR^aR^b)_qSO₂NR^d und (CR^aR^b)_bCOCO(CR^eR^f)_c, wobei b + c = 0 oder 1 ist; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b) und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_dC(O)O, (CR(Z-A-B)NHCOCR^eR^f, CR(Z-A-B)NHSO₂CR^eR^f, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aCR^eR^f, N(Z-A-B)SO₂(CR^cR^b)_aNR^d, CON(Z-A-B)CR^eR^f und CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B); Z ausgewählt ist unter CH₂O, OCH₂, CH₂NH, NHCH₂, CH₂C(O), C(O)CH₂, C(O)NH, C(O)NH, CH₂S(O)₂, S(O)₂(CH₂), SO₂NH und SO₂NH; B ausgewählt ist unter: Y, X-Y und NR²R^2a; Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R^4asubstituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4 Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol; Y auch unter den folgenden bicyclischen Heteroarylringsystemen ausgewählt sein kann:
K ausgewählt ist unter O, S, NH und N; und a jeweils ausgewählt ist unter 0 und 1.
Verbindung nach Anspruch 2
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin D für C(=NR⁷)NR⁸R⁹ steht; J ausgewählt ist unter N(Z-A-B) und CR(Z-A-B); und J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CONHCR^eR^f; oder J und J^a zusammen ausgewählt sind unter CON(Z-A-B)(CR^cR^b) und N(Z-A-B)Q(R^cR^b)_a; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; Q für CO steht; oder J, J^a und J^b zusammen ausgewählt sind unter CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, CR(Z-A-B)(CR^aR^b)_dC(O)O, N(Z-A-B)(CR^aR^b)_aQNR^d, N(Z-A-B)(CR^aR^b)C(O)O, CON(Z-A-B)CR^eR^f und CONR^b(CR^cR^b)_aN(Z-A-B); A ausgewählt ist unter: Piperidinyl, Piperazinyl, einem C_5-6-carbocyclischen Rest, der mit 0–2 R⁴ substituiert ist, und 5-–6-gliedrigem Heteroaryl, das 1–4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und das mit 0–2 R⁴ substituiert ist; und B ausgewählt ist unter: Y und X-Y.
Verbindung nach Anspruch 3, worin J und J^a zusammen für N(Z-A-B)C(O) stehen; und J^b ausgewählt ist unter NR^d, O und CR^eR^f; oder J, J^a und J^b zusammen für CR(Z-A-B)C(O)NR^d stehen; und Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R^4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol und 1,3,4-Triazol.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)-carbonylmethyl-5-amidinobenzimidazolinon; 1N-(4'-(p-Chlorphenyl)thiazolyl-2'-amino)carbonylmethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 5-Amidino-1N-(1'N-(4'-benzylpiperidino)carbonylmethyl)benzimidazolinon; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonylmethyl-3N-β-hydroxyethylen-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(1'N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphenylamino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-(N-p-(4'-Oxazolyl)phenylamino)carbonylmethyl-6-amidino-benzoxazolinon; 1N-(1'N-(4'N-Benzylsulfonylpiperazino)carbonylmethyl)-6-amidinobenzoxazolinon; 7-Amidino-1N-(4'-bromphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(3'-amino-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(4'-fluor-[1,1']biphenyl)carbonyl-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-[1,1']-biphenylcarbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 7-Amidino-1N-(2'-tert-butylsulfonamido-[1,1']biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2-(1H)-on; 7-Amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']-biphenyl)-carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 1N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']biphenylamino)carbonyl-methyl-7-amidino-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 6-Amidino-1N-([1,1']-biphenyl)carbonylmethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(1H)-on; 1N-([1,1']Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidino-3N-methylbenzimidazolinon; 1-([1,1']-Biphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzimidazolinon; 1N-(4-Bromphenylcarbonyl)ethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-[4-(2-Aminosulfonylphenyl)pyridin-2-yl]aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 1N-(4-Morpholinosulfonamidophenyl)aminocarbonylmethyl-6-amidinobenzoxazolinon; 2-[3-(3-Methoxy-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-1-aminocarbonylmethyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3-Amino-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3-Hydroxy-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3'-Hydroxy-2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-[3-(3'-Amino-2-chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']-biphenylaminocarbonyl)methyl]-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Chlor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonylmethyl)-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Brom-(2'-aminosulfonyl)-[1,1]biphenyl-3'-aminocarbonylmethyl)-5-amidino-2-indolinon; 2-(3-(2-Fluor-(2'-aminosulfonyl)-[1,1]biphenyl-3'-aminocarbonylmethyl)-5-amidino-2-indolinon; und 2-(3-((2'-Aminosulfonyl)-[1,1']biphenyl-3'-aminocarbonyl)methyl)-5-amidino-2-indolinon.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel a, b oder c:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6 in einer therapeutisch wirksamen Menge oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention einer thromboembolischen Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention einer thromboembolischen Erkrankung.