DE69824031T2 - Cyclopenten derivate als motilin-rezeptor antagonist - Google Patents

Cyclopenten derivate als motilin-rezeptor antagonist Download PDF

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Description

  • BEZUGNAHME AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen Anmeldung Aktenzeichen Nr. 60/063,669, angemeldet am 28. Oktober 1997.
  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Cyclopentenderivaten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung sind als Nicht-Peptidylantagonisten des Motilinrezeptors brauchbar. Zusätzlich zeigen die Verbindungen eine Effizienz und Potenz, die mit bekannten Motilin- und Erythromycinantagonisten vergleichbar sind.
  • HINTERGRUND
  • In Säugern wird der Verdau von Nährstoffen und die Beseitigung von Abfall durch das gastrointestinale System kontrolliert. Dieses System ist zumindest als kompliziert zu bezeichnen. Es gibt eine Zahl von natürlichen Peptiden, Liganden, Enzymen und Rezeptoren, die eine vitale Rolle in diesem System spielen und potentielle Targets für die Wirkstoffentdeckung sind. Eine Modifikation der Produktion von oder der Antworten auf diese endogenen Substanzen kann einen Effekt auf physiologische Antworten, wie zum Beispiel Durchfall, Übelkeit und abdominale Verkrampfung, haben. Ein Beispiel von einer endogenen Substanz, die das gastrointestinale System beeinträchtigt, ist Motilin.
  • Motilin ist ein Peptid von 22 Aminosäuren, das im gastrointestinalen System einer Zahl von Spezies produziert wird. Obwohl die Sequenz des Peptids von Spezies zu Spezies variiert, besteht ein großes Ausmaß an Ähnlichkeiten. Zum Beispiel sind menschliches Motilin und Schweine-Motilin identisch, während Motilin, das aus dem Hund und aus dem Kaninchen isoliert wird, sich jeweils durch fünf und vier Aminosäuren unterscheidet. Motilin induziert glatte Muskelkontraktionen im Magengewebe von Hunden, Kaninchen und Menschen sowie im Darm von Kaninchen. Neben lokalen gastrointestinalen Darmgeweben wurden Motilin und seine Rezeptoren in anderen Bereichen gefunden. Zum Beispiel wurde Motilin im zirku lierenden Plasma gefunden, wo ein Anstieg in der Konzentration von Motilin mit gastrischen Effekten assoziiert wurde, die während des Fastens in Hunden und Menschen auftreten. Itoh, Z. et al. Scand. J. Gastroenterol. 11: 93–110, (1976); Vantrappen, G. et al. Dig. Dis Sci 24: 497–500 (1979). Zusätzlich wurde gefunden, daß wenn ein Motilin intravenös an Menschen verabreicht wurde, es die gastrische Entleerung und die Darmhormonfreisetzung erhöht. Christofides, N. D. et al. Gastroenterology 76: 903–907, 1979.
  • Neben Motilin selbst gibt es andere Substanzen, die Antagonisten des Motilinrezeptors sind und die eine gastrointestinale Entleerung hervorrufen. Eines dieser Mittel ist das Antibiotikum Erythromycin. Obwohl Erythromycin ein brauchbarer Wirkstoff ist, wird eine große Zahl von Patienten durch die gastrointestinalen Nebenwirkungen des Wirkstoffes beeinträchtigt. Untersuchungen haben gezeigt, daß Erythromycin biologische Antworten hervorruft, die mit Motilin selbst vergleichbar sind und daher bei der Behandlung von Erkrankungen, wie zum Beispiel chronischem idiopathischen Pseudo-Darmverschluß und Gastroparese, brauchbar ist. Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88: 4, 485–90 (1993).
  • Obwohl Motilin und Erythromycin Agonisten des Motilinrezeptors sind, besteht auch ein Bedarf an Antagonisten dieses Rezeptors. Die Übelkeit, das abdominale Verkrampfen und der Durchfall, die mit Motilinagnonisten assoziiert sind, sind nicht immer willkommene physiologische Ereignisse. Die erhöhte Darmmotilität, die durch Motilin induziert wird, wurde mit Erkrankungen, wie zum Beispiel Reiz-Darmsyndrom und Ösophagus-Reflux in Zusammenhang gebracht. Daher haben die Forscher nach Motilinantagonisten gesucht.
  • Ein solcher Antagonist ist OHM-11526. Dies ist ein vom Schweine-Motilin abgeleitetes Peptid, das mit sowohl Motilin und Erythromycin in einer Zahl von Spezies, einschließlich Kaninchen und Menschen, um den Motilinrezeptor kompetitiv ist. Zusätzlich ist dieses Peptid ein Antagonist der kontraktilen Muskelantwort auf sowohl Erythromycin und Motilin in einem in vitro-Kaninchenmodell. Depoortere, I. et al., European Journal of Pharmacology, 286, 241–47, (1995). Obwohl diese Substanz in diesem Modell potent ist (IC50 1,0 nm), ist es ein Peptid und als solches bietet es wenig Hoffnung als ein oraler Wirkstoff, da es gegenüber den Enzymen im Verdauungstrakt empfindlich ist. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Daher ist es wünschenswert, andere Wirkstoffe als potentielle Motilin-Antagonisten, die nicht Peptide sind, zu finden. Die Verbindungen dieser Erfindung sind solche Mittel.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind Nicht-Peptidylmotilinantagonisten mit Potentialen und Aktivitäten, die mit bekannten Peptidylmotilinantagonisten vergleichbar sind. Diese Ver bindungen sind mit Motilin und Erythromycin um die Motilinrezeptorstelle in vitro kompetitiv. Zusätzlich unterdrücken diese Verbindungen glatte Muskelkontraktionen, die durch Motilin und Erythromycin induziert werden, mit Aktivitäten und Potentialen, die in einem in vitro-Modell mit OHM 11526 vergleichbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff C1-5-Alkyl, substituiertem C1-5-Alkyl, (wobei die Alkylsubstituenten ein oder mehrere Halogene sind), Amino-C1-5-Alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-Alkyl, Ra/Rb N-C1-5-Alkyl (wobei die Ra und Rb unabhängig voneinander ausgwählt sind aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl oder zusammengenommen sind um ein Morpholin, Piperazin, Piperidin oder N-substituiertes Piperidin zu bilden, wobei der N-Substituent C1-5-Alkyl oder Phenyl-C1-5-Alkyl ist), C1-5-Alkylcarbonyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-9-Alkylaminocarbonyl, cyclo-C3-9-Alkylaminocarbonyl, Pyridinylcarbonyl, substituiertem Pyridinylcarbonyl, (wobei die Pyridinylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogenen und C1-5-Alkyl), Thiophencarbonyl, substituiertem Thiophencarbonyl (wobei die Thiophensubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogenen und C1-5-Alkyl), Phenyl, Phenyl-C1-5-Alkyl, Phenoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Diphenylmethylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, substuiertem Phenyl, substituiertes Phenyl-C1-5-Alkyl, substituiertem Phenoxycarbonyl, substituiertem Phenylcarbonyl, substituiertem Phenylaminocarbonyl, substituiertem Diphenylmethylcarbonyl, substituiertem Phenylthiocarbonyl und substituiertem Phenylaminothiocarbonyl (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogen, C1-5-Alkyl, Trihalomethyl, C1-5-Alkoxy, Amino, Nitril, Nitro, C1-5- Alkylamino, di-C1-5-Alkylamino, wenn es mehr als einen Substituenten gibt können sie mit dem Phenylring zusammengenommen sein um einen fusionierten bizyklischen 7–10 gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff besitzt, oder die Substituenten können zusammengenommen werden um einen fusionierten bizyklischen 7–10 gliedrigen aromatischen Ring zu bilden;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-5-Alkyl), Phenyl-C1-5-Alkyl, substituiertem Phenyl-C1-5-Alkyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Halo- und di-C1-5-Alkylamino);
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkylcarbonyl, substituiertem C1-5-Alkylcarbonyl, (wobei die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen), Phenylcarbonyl und substituiertem Phenylcarbonyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Amino, C1-5-Alkylamino und di-C1-5-Alkylamino);
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkylcarbonyl, substituiertem C1-5-Alkylcarbonyl, (wobei die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen), Phenylcarbonyl und substituiertem Phenylcarbonyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Amino, C1-5-Alkylamino und di-C1-5-Alkylamino);
    n 0–3 ist;
    m 1–5 ist
    R5
    Figure 00040001
    ist
    wobei:
    q 0–2 ist;
    t 0–1 ist;
    X Sauerstoff, CH2, Schwefel oder NRc ist, wobei
    Rc Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Morpholino-C1-5-Alkyl, Piperidinyl-C1-5-Alkyl, N-Phenylmethylpiperidinyl oder Piperazinyl-C1-5-Alkyl ist,
    mit der Maßgabe das wenn q und t null sind X Hydroxy, Thiol oder Amino bedeutet,
    A C1-5-Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, oder R7R8N- ist,
    wobei R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Cyclo-C1-5-Alkyl oder R7 mit R8 zusammen genommen ist um ein 5 oder 6 gliedrigen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatom zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und N-Oxiden davon;
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Cyclo-C1-5-Alkyl oder mit R7 zusammen genommen ist um einen 5 oder 6 gliedrigen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und N-Oxiden davon;
    R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylamino oder di-C1-5-Alkylamino; und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen brauchbar, die mit dem Motilinrezeptor assoziiert sind. Die Verbindungen sind mit Erythromycin und Motilin um den Motilinrezeptor kompetitiv. Zusätzlich sind die Verbindungen Antagonisten der kontraktilen glatten Muskelantwort gegenüber diesen Liganden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthalten, sowie Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem gastrointestinalen System zusammenhängen, die mit dem Motilin-Rezeptor assoziiert sind. Solche Erkrankungen schließen Reiz-Darmsyndrom, ösophagealen Reflux und die gastrointestinalen Nebeneffekt von Erythromycin ein.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die zur Beschreibung der Erfindung verwendeten Ausdrücke werden herkömmlich verwendet und sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt. Jedoch sind die Ausdrücke, die andere Bedeutungen haben könnten definiert. „Unabhängig" bedeutet, daß, wenn es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten unterschiedlich sein können. Der Ausdruck „Alkyl" betrifft geradekettige, zyklische und verzweigtkettige Alkylgruppen und „Alkoxy" betrifft O-Alkyl, wobei Alkyl wie supra definiert ist. Das Symbol „Ph" betrifft Phenyl, der Ausdruck „fusioniert bizyklisch aromatisch" schließt fusionierte aromatische Ringe, wie zum Beispiel Naphtyl oder ähnliches ein. Der Ausdruck „fusioniert bizyklisch Heterozyklus" schließt Benzodioxole und ähnliches ein.
  • Da die Verbindungen der Erfindung ein chirales Zentrum aufweisen, werden der einige der Verbindungen als Enantiomere isoliert. In diesen Fällen ist die Bestimmung der absoluten Stereochemie offen gelassen.
  • Wenn Verbindungen eine basische Gruppe enthalten, können Säureadditionssalze hergestellt werden und können ausgewählt sein aus Hydrochlor-, Hydrobrom-, Hydrojod-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Succini-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zinn-, Mandel-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfam-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe oder Saccharinsäure. Solche Salze können durch Reagieren der freien Base von Verbindungen mit der Formel I mit der Säure und Isolieren des Salzes hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch die folgenden Schemata hergestellt werden, wobei einige Schemata mehr als eine Ausführungsform der Erfindung herstellen. In einigen Fällen ist die Auswahl eines Schemas eine Ermessenssache, die innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns im Stand der Technik liegt.
  • Eine Synthese der Verbindungen der Erfindung wird in Schema 1 dargestellt. Im wesentlichen fügt dieses Schema zwei Hälften des Moleküls zusammen und koppelt diese. Für eine Hälfte ist 3-Ethoxy-2-cyclohexen-1-on, 1a, das Ausgangsmaterial. 1a wird mit einem Grignard-Reagenz behandelt, 1b wie zum Beispiel 4-Fluorbenzylmagnesiumbromid, bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre unter der Verwendung von Ether als einem Lösungsmittel, um das α,β-ungesättigte Ketonderivat 1c zu ergeben. Die Behandlung von 1 c mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel LAH bei 0°C bis Raumtemperatur über 16 Stunden ergibt den Alkohol 1d. Dieser Alkohol wird mit einer starken Base, wie zum Beispiel NAH und Trichloracetonitril bei von 0°C bis Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt, um das Amid 1e zu ergeben. Dieses sechsgliedrige Ringamid wird aufeinanderfolgend mit Ozon bei –78°C, Dimethylsulfit und einer katalytischen Menge an Säure, wie zum Beispiel Toluolsulfonsäure, behandelt. Sobald die Addition vollständig ist, wird es der Mischung erlaubt, sich auf Raumtemperatur für 24–64 Stunden hinweg zu erwärmen, um das fünfgliedrige Ringaldehyd 1f als ein razemisches Gemisch zu ergeben.
  • Um die andere Hälfte zusammenzufügen, wird ein aromatischer Alkohol 1g, wie zum Beispiel 3-Hydroxyanilin, mit einer milden Base, wie zum Beispiel K2CO3, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel EtOH, bei 60°C über 4–6 Stunden behandelt. Dieses Gemisch wird aufeinanderfolgend mit einem Halidderivat 1h, wie zum Beispiel 3- Chlorpropylmorpholin, bei Raumtemperatur behandelt, um das Amin 1 i zu ergeben. Dieses Amin wird dem Aldehyd 1f und NaCNBH3 in MeOH bei Raumtemperatur über 30 min hinweg behandelt, um eine Verbindung der Erfindung, 1j, als ein razemisches Gemisch zu ergeben.
  • Falls reine Enantiomere gewünscht werden, können sie in jeder der drei Phasen der Synthese erhalten werden. Der Alkohol 1d, das Aldehyd 1f und das Produkt 1j. können alle über HPLC unter der Verwendung von chiralen Säulen oder dem Fachmann bekannte Verfahren aufgetrennt werden. Im Hinblick auf alle drei Verbindungen können sie weiter verändert werden, um andere Verbindung der Erfindung zu ergeben, ohne ihre enantiomere Reinheit aufzugeben.
  • Dieses Schema kann dazu verwendet werden, um andere Verbindungen der Erfindung herzustellen. Zum Beispiel ersetze für die Herstellung Verbindungen, worin X Schwefel ist, einfach Reagenz 1h durch ein aromatisches Thiol, wie zum Beispiel 3-Aminothiolphenol, und führe die restlichen Schritte dieses Schemas aus.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Um andere Substitutionen an R3 oder R4 herzustellen, können einige Produkte aus Schema 1 verwendet werden. Zum Beispiel, um eine Verbindung herzustellen, in der R3 Wasserstoff ist und R4 CH3C(O)- ist, wird das sechsgliedrige Ringintermediat 1e mit einer Base behandelt, wie zum Beispiel Bariumhydroxid, bei Reflux in EtOH, um das freie Amin 2a zu ergeben. Das Amin wird anschließend mit einem Säureanhydrid, wie zum Beispiel Trifluoressiganhydrid, behandelt, um 2b zu ergeben. Dieses Intermediat kann durch die restlichen Schritte von Schema 1 fortgeführt werden, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
  • Schema 2
    Figure 00090001
  • Die Produkte von Schema 1 können dazu verwendet werden, um andere Verbindungen der Erfindung herzustellen. Zum Beispiel, um Verbindungen von Typ 3a herzustellen, behandle Verbindung 1j mit einem Phenylisocyanat bei Raumtemperatur über 24 Stunden. Um Verbindungen vom Typ 3b herzustellen, kann 1j. bei Raumtemperatur mit Säurechloridderviaten, wie zum Beispiel Benzoylchlorid behandelt werden. Um Thiole 3c herzustellen, können Verbindungen des Typs 1j. mit Isothiocyanaten, wie zum Beispiel Phenylisothiocyanat, bei Raumtemperatur behandelt werden. Wie oben diskutiert, falls reine Enantiomere gewünscht sind, können diese durch Chromatographie der Reaktanten 1j oder den Produkten erhalten werden.
  • Schema 3
    Figure 00100001
  • Noch ein anderes Schema (Schema 4) verwendet die Intermediate von Schema 1. Die Behandlung des Aldehyds 1f mit einem Nitroanilinderivat 4a und NaCNBH3 bei Raumtemperatur ergibt das gekoppelte Intermediat 4b. Dieses Intermediat kann mit Benzoylchlorid und einer milden Base, wie zum Beispiel Triethylamin, acetyliert werden, um das N-Acylintermediat 4c zu ergeben. 4c kann mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Pd/C, behandelt werden, um die Anilin-Verbindung 4d zu ergeben. Diese Verbindung kann mit einem Halogenderivat 4e, wie zum Beispiel 3-Chlorpropylpiperidin, unter der Verwendung von DBU und einem alkoholischen Lösungsmittel bei Reflux über 4 Stunden gekoppelt werden, um ein Gemisch von Mono- und Diamin-Produkten zu ergeben.
  • Schema 4
    Figure 00110001
  • Um Verbindungen der Erfindung herzustellen, worin n 1–3 ist, werden Produkte aus Schema 1 in Schema 5 verwendet. Intermediat 1f wird mit 3-(m-Hydroxyphenyl)propylamin, einem aromatischen Aminoalkoholderivat 5a und NaCNBH3 bei Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt, um das Amin 5b zu ergeben. Die Behandlung von 5b mit einem Thiocyanatderivat 5c und einer milden Base bei Raumtemperatur ergibt das substituierte Thioamid 5d. Diese Verbindung kann mit einem Halidreagenz 5e und einer Base, wie zum Beispiel DBU, in einem alkoholischen Lösungsmittel bei Reflux behandelt werden, um die O-substituierte Verbindung zu ergeben.
  • Schema 5
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit hin getestet, mit radiomarkiertem Motilin (Schwein) um die auf dem Darm von erwachsenen Kaninchen lokalisierten Motilinrezeptoren kompetitiv zu sein. Der Darm von erwachsenen New Zealand-Kaninchen wurde entfernt, frei von den Schleimhaut- und Serosa-Lagen präpariert und in kleine Teile gewürfelt.
  • Die Muskelgewebe wurden in 10 Volumen Puffer (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Bactracin und 0,25 mM Peflabloc, pH 7,5) in einem Polytron (29.000 U/min, 4 × 15 Sekunden) homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 1.000 × g für 15 Minuten zentrifugiert und der Überstand verworfen. Das Pellet wurde zweimal gewaschen, bevor es in Homogenisierungspuffer suspendiert wurde. Dieses Roh-Homogenat wurde dann durch eine 19-Gauge-Nadel und dann eine 23-Gauge-Nadel passiert, um weiter das Material zu suspendieren und wird bei –80°C gelagert. In einem Gesamtvolumen von 0,50 ml enthält der Bindungstest die folgenden Komponenten, die nacheinander hinzugefügt wurden, Puffer (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 15 mg/ml BSA, 5 μg/ml Leupeptin, Aprotinin und Pepstatin und 0,1 mg/ml Bactracin), J125 Motilin (Amersham, ca. 50.000–70.0000 cpm, 25–40 pM), die Testverbindung (die anfängliche Konzentration war 2 mM/100% DMSO, die mit H2O auf eine finale Konzentration von 10 μM verdünnt wurde) und Membranprotein (100–300 μg). Nach 30 Minuten bei 30°C wurde das Material auf Eis gekühlt und bei 13.000 × g für 1 Minute zentrifugiert. Das Pellet wurde mit 1 ml 0,9% Kochsalzlösung gewaschen und bei 13.000 × g für 15 Sekunden zentrifugiert. Das Pellet wurde nochmals mit kalter Kochsalzlösung gewaschen, und der Überstand wurde entfernt. Das Pellet wurde im Gamma-Zähler gezählt, um den Prozentsatz von ungebundenem Motilin und dadurch die Prozent Inhibierung der Testverbindung zu bestimmen. IC50s wurden für einige Verbindungen durch Standardtechniken bestimmt.
  • Figure 00130001
  • Tabelle A
    Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Tabelle B
    Figure 00170002
  • Figure 00180001
  • Tabelle C
    Figure 00180002
  • Tabelle D
    Figure 00180003
  • Ausgewählte Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, Motilin- und Erythromycin-induzierte Kontraktionen im Kaninchen-Zwölffingerdarm glatten Muskel zu inhibieren. Die Kaninchen wurden für 24–48 Stunden fasten gelassen und getötet. Der ventrale Mittellinieneinschnitt wurde ungefähr 7,5 cm oberhalb des Umbilicus bis zum Processus Xyphoideus durchgeführt, wobei die obere peritoneale Höhlung freigelegt wurde. Die ersten 8 cm des Zwölffingerdarms, beginnend am Pylorus, wurden schnell entfernt und in Krebslösung, enthaltend NaCl, (120 mM), KCl (4,7 mM), MgSO4*7H2O (1,2 mM), CaCl2*2H2O (2,4 mM), KH2PO4 (1 mM), D-Glucose (10 mM), und NaHCO3 (24 mM) plaziert. Das Lumen wurde mit Krebs gespült und überschüssiges Gewebe wurde entfernt. Das Gewebe wurde in der Länge geschnitten, mit der Längsmuskellage nach oben aufgespreizt und die Längsmuskellage wurde von dem zirkulären Muskel abgelöst und in 3 × 30 mm Streifen geschnitten. Eine vorgebundene 4–0 Seidenligatur mit einer Schleife wurde in der Mitte des Streifens plaziert und der Streifen wurde über die Schleife gefaltet, so daß der Streifen die Hälfte seiner Ausgangslänge aufwies. Die Gewebe wurden in einem 10 ml Gewebebad (Radnotti Glass Technology, Inc., Monrovia, CA.), enthaltend Krebslösung belüftet mit 95% O2, 5% CO2 bei 37°C montiert. Die Gewebe wurden an ein Kraftverschiebungsüberträger angebracht (FT03, Grass Instruments, Quincy, MA.) und die Ruhespannung wurde langsam auf 1 g erhöht. Den Geweben wurde es ermöglicht, sich für 60–90 Minuten mit 2–3 Waschzyklen zu äquilibrieren.
  • Figure 00190001
  • Tabelle A
    Figure 00190002
  • Figure 00200001
  • Tabelle B
    Figure 00200002
  • Obwohl die beanspruchten Verbindungen als Modulatoren des Motilinrezeptor brauchbar sind, sind einige Verbindungen aktiver als andere. Diese Verbindungen sind besonders bevorzugt.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, wobei:
    R1 Phenylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, substituiertes Phenylaminocarbonyl, substituiertes Phenylcarbonyl und Wasserstoff ist;
    R2 Phenyl-C1-5Alkyl ist;
    R3 Wasserstoff ist;
    R4 Trifluormethylacetyl ist;
    R5 O-(CH2)2-Morpholin-1-yl ist;
    R6 Wasserstoff ist;
    n 0 ist und
    m 1 ist.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, können eine oder mehrere Verbindungen oder Salze davon als die aktiven Inhaltsstoffe eng mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren gemischt werden, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen in Abhängigkeit von der gewünschten Form der Präparation für die Verabreichung, z.B. oral oder parenteral, annehmen kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oralen Dosierungsformen kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Daher schließen für flüssige orale Präparationen, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches ein; für feste orale Präparationen, wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten schließen geeignete Träger und Hilfsstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliches ein. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungsformen dar, wobei in diesem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Falls gewünscht, können die Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, wie zum Beispiel für Zwecke wie zum Beispiel der Löslichkeitsvermittlung oder zur Konservierung, enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Träger, suspendierende Mittel und ähnliches verwendet werden können. Die hier vorhandenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden bevorzugterweise pro Dosiseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel-voll und ähnliches von ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg des aktiven Inhaltsstoff enthalten, obwohl andere Einheiten als Dosierungen verwendet werden können.
  • Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des gastrointestinalen Systems in Säugetieren können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg 1–2 mal pro Tag oral verabreicht werden. Zusätzlich können die Verbindungen über eine Injektion bei 0,1–10 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Die Bestimmung von optimalen Dosierungen für eine bestimmte Situation liegt innerhalb der Fähigkeiten von Formulierem.
  • Um die Erfindung zu verdeutlichen, sind die folgenden Beispiele enthalten. Diese Beispiele begrenzen die Erfindung nicht. Sie sind als verdeutlichend gemeint und schlagen ein Verfahren zur Durchführung der Erfindung vor. Obwohl es andere Verfahren zur Durchführung dieser Erfindung gibt, sind diese Verfahren auch als innerhalb des Bereichs dieser Erfindung vorgesehen.
  • BEISPIELE Beispiel 1
    Figure 00220001
  • Eine Lösung von 3-Ethoxy-2-cyclohexen-1-on (125 g, 0,89 Mol) in Ether (50 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2 M Benzylmagnesiumchlorid (800 ml) unter N2 hinzugefügt und für 6 h gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde in eine Lösung von 30% H2SO4 gegossen und für 5 Stunden gerührt. Die sich ergebende organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit verschiedenen Teilen von Ether extrahiert. Die kombinierte organische Lage wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, um Verbindung 1 (161 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 3,45 (s, 2H, benzylische Protonen), 5,83 (bs, 1H, olefinisches Proton), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 2
    Figure 00230001
  • Eine Lösung von Verbindung 1 (161 g, 0,87 Mol) in Ether (700 ml) wurde langsam zu einer Suspension von LAH (33 g, 0.87 Mol) und Ether (100 ml) bei 0°C unter N2 hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei einer Umgebungstemperatur gerührt und auf 0°C abgekühlt. Gesättigte K2CO3 Lösung wurde hinzugefügt, um das überschüssige LAH abzulöschen, das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit mehreren Teilen Ether gewaschen. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, um Verbindung 2 (150 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 3,23 (s, 2H, benzylische Protonen), 4,20 (bs, 1H, CHOH), 5,52 (bs, 1H, olefinisches Proton), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 3
    Figure 00230002
  • Eine Lösung von Verbindung 2 (132 g, 0,7 Mol) in Ether (500 ml) wurde zu einer Suspension von mit Hexan gewaschenem 60% NaH (27 g, 0,7 Mol) in Ether (500 ml) bei 0°C unter N2 hinzugefügt und für 1 h gerührt. Trichloracetonitril (115 g, 0,8 Mol) wurde langsam hinzugefügt, und dem erhaltenen Gemisch wurde es ermöglicht, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, Hexan (1 L) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Methanol (150 ml) wurde hinzugefügt und der sich ergebende Feststoff wurde durch Celite filtriert. das organische Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein ungereinigtes Intermediat (215 g) zu ergeben. Dieses Intermediat wurde in Xylen (1 L) gelöst und für 3h auf Reflux unter N2 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, Ether (31) und das feste Präzipitat wurde filtriert, Verbindung 3 (106 g) als einen weißen Kristall zu ergeben: Smp 105–06°C; NMR (CDCl3): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, olefinische Protonen), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 4
    Figure 00240001
  • Eine Lösung von Verbindung 3 (35 g, mmol) in Methylenchlorid (500 ml) wurde mit Ozon bei –78°C behandelt, bis die Lösung in Blau umschlug. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Strom an N2 entfernt, Dimethylsulfid (5 ml) wurde hinzugefügt und dem Gemisch wurde es ermöglicht, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. TsOH-H2O (3,0 g) wurde hinzugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde für 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan behandelt.
  • Das sich ergebende Gemisch wurde für 2 h gerührt und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert. Dieser Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und im Vakuumofen über Nacht getrocknet, um Verbindung 4 (21,8 g) als ein racemisches Gemisch zu ergeben: Smp 162°C.
    NMR (CDCl3): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,05 (s, 1H, olefinisches Proton), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen), 9,91 (s, 1H, CHO).
  • Verbindung 4 wurde unter der Verwendung einer chiralen Säule in die reinen Enatiomere 4a, und 4b aufgetrennt.
  • Beispiel 5
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch von 3-Hydroxyanilin (20,1 g, 190 mmol) K2CO3 (38 g) und EtOH (300 ml) wurde bei 60°C für 6 h unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 2-Chlorethylmorpholin (16 g, mmol) wurde hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 7 h auf Reflux erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von 3 MeOH/Ethylacetat gereinigt, um Verbindung 5 als ein braunes Öl (22,5 g) zu ergeben.
  • Beispiel 6
    Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • NaCNBH4 (1,0 g) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (7,3 g, 21,0 mmol), Verbindung 5 (6,2 g, 279 mmol) Essigsäure (5,5 ml) in Methanol (300 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 30 min gerührt.
  • Das Meiste des Methanol wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 9 : 1 gereinigt, um Verbindung 6 (10,3 g) als ein leicht braunes Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, olefinisches Proton), 6,61 (bs, 1H, NH). Dieses racemische Gemisch wurde durch HPLC unter der Verwendung von einer chiralen Säule (CHIRALCEL®ODTM) und Isopropanol und Hexan (1 : 1) als einem Eluenten in 6a und 6b aufgetrennt. Das Oxalatsalz von racemischem 6, Smp 90–92°C.
    MS (MH+ = 552)
  • Beispiel 7 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (10,1 g) und Triethylamin (0,1 ml) in Methylenchlorid (300 ml) wurde Phenylisocyanat (7,8 g, mmol) bei Raumtemperatur unter N2 tropfenweise hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste des Lösungsmittels wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl zu ergeben (12.5 g). NMR (CDCl3) : 3,17 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H, CH2NCH2) 4,08 (t, 2H OCH2-) 5,92 (m, 2H, olefinische Protonen), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Behandlung des Öls mit 1 N HCl in Ether ergibt Verbindung 7, die Titelverbindung (12,2), als einen Feststoff Smp. 70–73(dec.) MS 657 (MH+)
  • Beispiel 8 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6b (15 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phenylisocyanat (16 mg) bei Raumtemperatur unter N2 tropfenweise hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure (oder HCl) in Ether ergibt Verbindung 8, die Titelverbindung (15 mg) als einen Feststoff: Smp 92–94°C.
    MS (MH+ = 671)
  • Beispiel 9 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6a (14 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phenylisocyanat (14 mg) bei Raumtemperatur unter N2 tropfenweise hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure in Ether ergibt Verbindung 9, die Titelverbindung (14 mg) als einen Feststoff.
  • Beispiel 10 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylcarbonyl)-N-[(3-(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00280002
  • Benzoylchlorid (31 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung 6 (55 mg) und Triethylamin (0,3 ml) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt, und für 2 Stunden gerührt. Das Meiste des Lösungsmittels wurde in vacuo entfernt und der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat als einem Eluenten gereinigt, um ein leicht braunes Öl (53 mg) zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Oxalsäure in Ether behandelt, um die Titelverbindung als ein cremefarbiges Pulver (47 mg) zu ergeben: Smp 79–81°C. MS (MH+ = 656)
  • Beispiel 11 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminosulfonyl)-N-[(3-(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00290001
  • Phenylisothiocyanat (15 mg) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Verbindung 6 (30 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (5 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit 1 N HCl in Ether ergibt Verbindung 11, die Titelverbindung (33 mg), als einen Feststoff: Smp 105–108°C. MS (MH+ = 687)
  • Beispiel 11
    Figure 00290002
  • Ein Gemisch von Verbindung 3 (3,5 g), Bariumhydroxid (4 g) und EtOH (100 ml) wurde bei Reflux über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und konzentriert in vacuo. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von 1% Triethylamin/Ethylacetat als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 11 als ein blaßgelbes Öl (1,1 g) zu ergeben. NMR; 2,72 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 5,54 (bd, J = 9 Hz, 1H, olefinisches Proton an der 2 Position), 5,63 (dt, 1H, das andere olefinische Proton), 7,23 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 12
    Figure 00300001
  • Ein Gemisch von Verbindung 9 (sollte 11 sein) (350 mg) Triethylamin (200 mg), Essigsäureanhydrid (200 mg) und Methylenchlorid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 für 3h gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und in eiskalte 1 N NaOH (50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um Verbindung 12 (376 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): 1,94 (s, 3H, Acetyl), 3,10 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, olefinische Protonen), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 13
    Figure 00300002
  • Eine Lösung von Verbindung 12 (376 mg) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Ozon bei –78°C behandelt, bis die Lösung in Blau umschlug. Der Überschuß an Ozon wurde mit einem Strom von N2 entfernt, Dimethylsulfid (0,5 g) wurde hinzugefügt und dem Gemisch wurde es erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. TsOH-H2O (100 mg) wurde hinzugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde für 4 Tage gerührt. Das Gemisch wurde in eiskalte 1 N NaOH (50 ml) gegossen, und die sich ergebende organische Phase wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat und Hexan (1 : 5) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 13 (273 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): 1,96 (s, 3H, Acetyl), 3.20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,03 (s, 1H, olefinisches Proton), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen), 9,85 (s, 1H, CHO).
  • Beispiel 14
    Figure 00310001
  • NaCNBH4 (150 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 13 (273 mg), Verbindung 5 (297 mg) Essigsäure (0,5 ml) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 30 min gerührt. Das Meiste des Methanols wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH : Triethylamin (100 : 1 : 0,5) gereinigt, um Verbindung 14 (303 mg) als ein hellbraunes Öl zu ergeben. NMR; 1,88 (s, 3H. Acetyl) 3,13 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H, Phenoxymethylen Protonen), 5,62 (bs, 1H, olefinisches Proton).
  • Beispiel 15 3-Benzyl-3-acetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3-(2-morpholinoethoxy)phenyl)amino]methylcyclopenten
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 14 (25 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phenylisocyanat (14 mg) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure in Ether ergibt Verbindung 15, die Titelverbindung (33 mg), als einen Feststoff: Smp 85–89°C, MS (MH+ = 569)
  • Beispiel 16 Herstellung von Verbindung 16
    Figure 00320001
  • Eine Lösung 1 N BH3/THF (20 ml) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Aminophenyl)propionsäure (1,5 g) in THF (15 ml) bei 0°C unter N2 hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde es dem Gemisch erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde über Nacht gerührt. 2 N NaOH wurde sorgfältig hinzugefügt, das sich ergebende Gemisch wurde für 4 h gerührt, und das Meiste des Lösungsmittels wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde extrahiert mit Methylenchlorid (200 ml) und die organische Phase wurde getrocknet und in vacuo konzentriert, um Verbindung 16 als ein hellgelbes Öl zu ergeben (1,1 g). NMR (CDCl3); 3,71 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2OH), (m, 4H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 17 Herstellung der Verbindung 17
    Figure 00320002
  • NaCNBH4 (30 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (150 mg), Verbindung 16 (100 mg) und Essigsäure (10 Tropfen) in Methanol (25 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 30 min gerührt. Das Meiste Methanol wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen mit 1 N NaOH und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) gereinigt, um Verbindung 15 (201 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3); 3,16 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2OH), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 9H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 18
    Figure 00330001
  • Mesylchlorid (46 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung 17 (2.01 mg) und Triethylamin (0.2 ml) in Methylenchlorid (50 ml) bei –5°C unter N2 hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde für 5 min gerührt und MeOH (2 Tropfen) wurde hinzugefügt, und dem sich ergebenden Gemisch wurde es erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und es wurde in 1 N NaOH (10 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein dickes braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in THF (10 ml) und Morpholin (50 mg) gelöst, und das sich ergebende Gemisch wurde auf Reflux für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Triethylamin (100 : 0,5) gereinigt, um Verbindung 18 (85 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 9H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 19 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3-(3-morpholinopropyl)phenyljamino]methylcyclopenten
    Figure 00330002
  • Zu einer Lösung von Verbindung 18 (32 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phenylisocyanat (25 mg) bei Raumtemperatur unter N2 tropfenweise hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 95 : 5 als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl (41 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure in Ether ergibt Verbindung 19, die Titelverbindung (40 mg), als einen Feststoff: Smp 85–88°C. MS (MH+ = 669)
  • Beispiel 20
    Figure 00340001
  • Ein Gemisch von 3-Aminothiophenol (1,25 g, 10,0 mmol), 2-Chlorethylmorpholin (2,3 g, 12,0 mmol) und K2CO3 (1,8 g) in THF (150 ml) wurde auf Reflux für 8 h erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert und zwischen H2O und Ethylacetat aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit mehreren Teilen von Ethylacetat gewaschen und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet Na2SO4 und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von 10% MeOH/Ethylacetat als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 20 als ein Öl (600 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); 2,60 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 3,02 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2S), (m, 4H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 21
    Figure 00340002
  • NaCNBH4 (300 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (800 mg), Verbindung 20 (600 mg), und Essigsäure (2,0 ml) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min gerührt, das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH : Triethylamin (100 : 2 : 0,1) gereinigt, um Verbindung 21 (735 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 9H, aromatische Protonen). MS (MH+ = 568)
  • Beispiel 22 3-Benzyl-3-trichloracetylamino-1-(N-phenylaminocarbonyl)-N-[(3-(2-morpholinoethyl)phenyl)thio]methylcyclopenten
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung von Verbindung 18 (53 mg) und Triethylamin (1 Tropfen) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Phenylisocyanat (38 mg) bei Raumtemperatur unter N2 tropfenweise hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 h gerührt, und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Triethylamin (100 : 0.2) als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl (55 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure in Ether ergibt Verbindung 19, die Titelverbindung (57 mg), als einen weißen Feststoff: Smp 88–92°C. MS (MH+ = 687)
  • Beispiel 23
    Figure 00350002
  • NaCNBH4 (589 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (2,0 g), 3-Nitroanilin (1,59 g, 11,5 mmol) Essigsäure (2 ml) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und über Nacht gerührt. Das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen mit 1 N NaOH und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 1 : 1 gereinigt, um Verbindung 23 (2,0 g) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,85 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 9H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 24
    Figure 00360001
  • Benzoylchlorid (125 mg, 0,89 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 23 (350 mg, 0,748 mmol) und Triethylamin (1,3 mg) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt, und dieses Gemisch wurde für 2 h gerührt. Das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 4) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 24 als ein hellbraunes Öl (350 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 14H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 25
    Figure 00360002
  • Ein Gemisch von Verbindung 24 (350 mg, 0,61 mmol), 10% Pd/C (5 mg) und Essigsäure (2 Tropfen) in EtOH (20 ml) wurde bei 50 psi bei Raumtemperatur für 8 h hydrogeniert, in vacuo konzentriert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml) behandelt, mit H2O gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 25 (200 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4,58 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), 6,28–7,41 (m, 14H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 26
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von Verbindung 25 (160 mg, 0,3 mmol), Chlorethylmorpholin (82 mg, 0,44 mmol) und DBU (101 mg) in 2-Propanol (25 ml) wurde für 2 Tage auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt. Die bis-alkylierte Verbindung (84 mg) wurde mit Ethylacetat : MeOH 95 : 5 eluiert. Diese Verbindung wurde mit Oxalsäure und Ether behandelt, um Verbindung 23a (70 mg) als einen Feststoff zu ergeben. Smp 86–92°C. MS (MH+ = 655)
  • Die weitere Elution mit Methylenchlorid : MeOH : Triethylamin 85: 10: 5 ergibt das monoalkylierte Produkt 23b, das mit Oxalsäure und Ether (40 mg) in das Oxalatsalz überführt wurde. Smp 88–96°C. MS (MH+ = 768)
  • Beispiel 27
    Figure 00380001
  • NaCNBH4 (146 mg) wurde in drei Portionen zu einer Lösung von 4-Chlorbenzaldehyd (308 mg, 2,2 mmol), 3-Aminophenol (200 mg, 1,83 mmol) und Essigsäure (1,0 ml) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 30 min gerührt. Das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen mit 1 N NaOH und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat gereinigt, um Verbindung 27 (230 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 4,26 (s, 2H, benzylische Protonen), (m, 8H, aromatische Protonen). MS (MH+ = 234)
  • Verbindung 28
    Figure 00380002
  • NaCNBH4 (60 mg) wurde in drei Portionen zu einer Lösung von Verbindung 4 (259 mg), Verbindung 27 (230 mg,) und Essigsäure (1,0 ml) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 16 h gerührt. Das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um Verbindung 28 (100 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4,00 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 4,42 (s, 2H, 4-Chlorbenzyl Protonen), 5,42 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 13H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 29
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von Verbindung 28 (100 mg, 0,18 mmol), Chlorethylmorpholin (100 mg, 0,6 mmol), und DBU (115 mg) in 2-Propanol (50 ml) wurde für 2 Tage auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) gereinigt, um ein Öl (95 mg) zu ergeben. Behandlung von dem Öl mit Oxalsäure und Ether ergibt Verbindung 29, die Titelverbindung als einen Feststoff: Smp 134–136. MS (MH+ = 676)
  • Beispiel 30
    Figure 00390002
  • NaCNBH4 (35,3 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (150 mg, 0,43 mmol), 3-Hydroxybenzylamin (104,8 mg, 0,87 mmol) Essigsäure (1,0 ml) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt, und für 16 h gerührt. Das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen mit 1 N NaOH und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, um Verbindung 30 (160 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,38 (s, 2H, 3-Hydroxybenzyl Protonen), 3,72 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), 6,68–7,25 (m, 9H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 31
    Figure 00400001
  • Benzoylchlorid (69 mg, 0,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 30 (150 mg, 0,33 mmol) und Triethylamin (1,0 ml) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 16 h gerührt. Das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 1 : 4 als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 31 als ein hellbraunes Öl (220 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 5,59 und 5,62, (beide s, 1H total, olefinisches Proton, zwei Rotamere), (m, 14H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 32
    Figure 00400002
  • Eine Lösung von Verbindung 31 (220 mg, 0,4 mmol), Chlorethylmorpholin (280 mg, 1,4 mmol) und DBU (120 mg) in 2-Propanol (100 ml) wurde für 16 h auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert in vacuo. Der Rest wurde durch Säulenchromotographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH (9 : 1) gereinigt, um ein Öl (95 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure und Ether ergibt Verbindung 32, die Titelverbindung, als einen Feststoff: Smp 90–95. MS (MH+ = 670)
  • Beispiel 33
    Figure 00410001
  • Benzoylchlorid (280 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung 24 (300 mg) und Triethylamin (2,0 ml) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 2 Stunden gerührt. Das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan 1 : 4 als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 33 als ein hellbraunes Öl (265 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,35 (s, 2H, allylische Methylen Protonen) 5,61 (s, 1H, olefinisches Proton) (m, 9H, aromatische Protonen). MS (MH+ = 467)
  • Beispiel 34 (Zweischritt-Verfahren)
    Figure 00410002
  • Eine Lösung von Verbindung 33 (265 mg, 0,46 mmol), Chlorethylmorpholin (173 mg, 0,8 mmol), und DBU (107 mg) in 2-Propanol (50 ml) wurde für 16 h auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH (95 : 5) gereinigt, um ein Öl (165 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure und Ether ergibt Verbindung 34, die Titelverbindung, als einen Feststoff: Smp 126–28°C, MS (MH+ = 684)
  • Beispiel 35
    Figure 00420001
  • Eine Lösung vom 4-Chlor-3-nitrophenol (2,0 g, 11,53 mmol), Chlorethylmorpholin (2,57 g, 13,8 mmol), und K2CO3 (5,0 g) in 2-Propanol (200 ml) wurde für 16 h auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde in vacuo getrocknet und konzentriert, um Verbindung 35 als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H, Phenoxymethylen Protonen), (m, 3H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 36
    Figure 00420002
  • Ein Gemisch von Verbindung 35 (500 mg, 1,84 mmol), 10% Pd/C (5 mg) und Essigsäure (2 Tropfens) in EtOH (20 ml) wurde bei 55 psi bei Raumtemperatur für 16 h hydrogeniert. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml) behandelt, mit H2O gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH (95 : 5) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 36 (200 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H, Phenoxymethylen Protonen), (m, 3H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 37
    Figure 00430001
  • NaCNBH4 (53 mg) wurde in drei Teilen bei Raumtemperatur unter N2 zu einer Lösung von Verbindung 4 (243 mg, 0,7 mmol), Verbindung 36 (200 mg, 0,78 mmol), und Essigsäure (2,0 ml) in Methanol (75 ml) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde für 16 h gerührt, und das Meise an Methanol wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH (95 : 5) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 37 (250 mg) als ein Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H, Phenoxymethylen Protonen), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 8H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 38
    Figure 00430002
  • 4-Brombenzoylchlorid (25 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung 37 (45 mg) und Triethylamin (1,0 ml) in Methylenchlorid (25 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h gerührt, und das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rest wurde durch präparative TLC unter der Verwendung von Ethylacetat als einem Eluenten gereinigt, um ein Öl (25 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure in Ether ergibt Verbindung 38 (20 mg). MS (MH+ = 768)
  • Beispiel 39
    Figure 00440001
  • NaCNBH4 (204 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (1,04 g, 3,0 mmol), 3-Hydroxy-4-methoxyanilin (835 mg, 6,1 mmol), und Essigsäure (2,0 ml) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h gerührt, und das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 39 (1,2 g) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 4.79 (s, 3H, CH3O), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 8H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 40
    Figure 00440002
  • Eine Lösung von Verbindung 39 (500 mg, 1,06 mmol), Chlorethylmorpholin (394 mg, 2,12 mmol), und DBU (490 mg) in 2-Propanol (100 ml) wurde für 16 h auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rest wurde mit 0,5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert in vacuo. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH : Triethylamin (85 : 10 : 5) gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure und Ether ergibt Verbindung 40, die Titelverbindung, als einen Feststoff: Smp 92–95°C, MS (MH+ = 695)
  • Beispiel 41
    Figure 00450001
  • Benzoylchlorid (43 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 40 (120 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (1,0 ml) in Methylenchlorid (50 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 6 h gerührt, in 1 N NaOH gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, und in vacuo konzentriert. Der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 41 als ein Öl (100 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,81 (S, 3H, CH3O), 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 13H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 42
    Figure 00450002
  • Eine Lösung von Verbindung 41 (100 mg, 0,17 mmol), Chlorethylmorpholin (64,7 mg, 35 mmol), und DBU (300 mg) in 2-Propanol (50 ml) wurde für 16 h auf Reflux erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit 0.5 N NaOH (100 ml) behandelt und mit mehreren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert in vacuo. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : MeOH (9 : 1) gereinigt, um ein Öl zu ergeben. Behandlung des Öls mit Oxalsäure und Ether ergibt Verbindung 42 (81 mg), die Titelverbindung, als einen Feststoff: Smp 85–91°C, MS (MH+ = 686)
  • Beispiel 42
    Figure 00460001
  • NaCNBH4 (250 mg) wurde in drei Teilen zu einer Lösung von Verbindung 4 (510 mg, 1,6 mmol), 3-Aminophenol (515 mg, 4,9 mmol) Essigsäure (1,0 ml) in Methanol (200 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min gerührt, und das Meiste an Methanol wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 2) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 42 (385 mg) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl3); 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylische Protonen), 3,80 (ABq, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefinisches Proton), (m, 9H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 43
    Figure 00460002
  • Ein Gemisch von Verbindung 42 (251 mg), K2CO3 (1,1 g) Ethylbromacetat (200 mg), THF (70 ml) wurde für 8 h auf 50°C erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 3) gereinigt, um Verbindung 43a als ein blaßgelbes Öl (263 mg) zu ergeben. Behandlung des Öls mit konzentrierter HCl und MeOH ergibt Verbindung 43 als einen weißen Schaum (89 mg): Smp 64–66°C. MS (MH+ = 525)
  • Beispiel 45
    Figure 00470001
  • Eine Lösung von Verbindung 43a (59 mg), 1 N NaOH (1 ml) in MeOH (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 für 3 h gerührt. Das Meiste an MeOH wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit H2O (10 ml) verdünnt. Diese Gemisch wurde auf pH 4 unter der Verwendung von 0,1 N HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und in vacuo konzentriert, um Verbindung 45, die Titelverbindung, als ein hellbraunes Pulver (35 mg) zu ergeben: Smp 70–73°C. MS (MH+ = 497)
  • Beispiel 46
    Figure 00470002
  • Benzoylchlorid (31 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung 43a (45 mg) und Triethylamin (0,1 ml) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und für 5 h gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde in 1 N NaOH gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Meiste an Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der ölige Rest wurde unter der Verwendung von Ethylacetat : Hexan (3 : 5) als einem Eluenten gereinigt, um Verbindung 46 als blaßgelbes Öl (100 mg) zu erhalten. MS (MH+ = 629)

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00480001
    wobei R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff C1-5-Alkyl, substituiertem C1-5-Alkyl, (wobei die Alkylsubstituenten ein oder mehrere Halogene sind), Amino-C1-5-Alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-Alkyl, Ra/Rb N-C1-5-Alkyl (wobei die Ra und Rb unabhängig voneinander ausgwählt sind aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl oder zusammengenommen sind um ein Morpholin, Piperazin, Piperidin oder N-substituiertes Piperidin zu bilden, wobei der N-Substituent C1-5-Alkyl oder Phenyl-C1-5-Alkyl ist), C1-5-Alkylcarbonyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-9-Alkylaminocarbonyl, cyclo-C3-9-Alkylaminocarbonyl, Pyridinylcarbonyl, substituiertem Pyridinylcarbonyl, (wobei die Pyridinylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogenen und C1-5-Alkyl), Thiophencarbonyl, substituiertem Thiophencarbonyl (wobei die Thiophensubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogenen und C1-5-Alkyl), Phenyl, Phenyl-C1-5-Alkyl, Phenoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Diphenylmethylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, substuiertem Phenyl, substituiertes Phenyl-C1-5-Alkyl, substituiertem Phenoxycarbonyl, substituiertem Phenylcarbonyl, substituiertem Phenylaminocarbonyl, substituiertem Diphenylmethylcarbonyl, substituiertem Phenylthiocarbonyl und substituiertem Phenylaminothiocarbonyl (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren Halogen, C1-5-Alkyl, Trihalomethyl, C1-5-Alkoxy, Amino, Nitril, Nitro, C1-5-Alkylamino, di-C1-5-Alkylamino, wenn es mehr als einen Substituenten gibt können sie mit dem Phenylring zusammengenommen sein um einen fusionierten bizyklischen 7–10 gliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff besitzt, oder die Substituenten können zusammengenommen werden um einen fusionierten bizyklischen 7–10 gliedrigen aromatischen Ring zu bilden; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-5-Alkyl), Phenyl-C1-5-Alkyl, substituiertem Phenyl-C1-5-Alkyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Halo- und di-C1-5-Alkylamino); R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkylcarbonyl, substituiertem C1-5-Alkylcarbonyl, (wobei die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen), Phenylcarbonyl und substituiertem Phenylcarbonyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Amino, C1-5-Alkylamino und di-C1-5-Alkylamino); R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkylcarbonyl, substituiertem C1-5-Alkylcarbonyl, (wobei die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen), Phenylcarbonyl und substituiertem Phenylcarbonyl, (wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Amino, C1-5-Alkylamino und di-C1-5-Alkylamino); n 0–3 ist; m 1–5 ist R5
    Figure 00490001
    ist wobei: q 0–2 ist; t 0–1 ist; X Sauerstoff, CH2, Schwefel oder NRc ist, wobei Rc Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Morpholino-C1-5-Alkyl, Piperidinyl-C1-5-Alkyl, N-Phenylmethylpiperidinyl oder Piperazinyl-C1-5-Alkyl ist, mit der Maßgabe das wenn q und t null sind X Hydroxy, Thiol oder Amino bedeutet, A C1-5-Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, oder R7R8N- ist, wobei R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Cyclo-C1-9-Alkyl oder R7 mit R8 zusammen genommen ist um ein 5 oder 6 gliedrigen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatom zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und N-Oxiden davon; R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Cyclo-C1-5-Alkyl oder mit R7 zusammen genommen ist um einen 5 oder 6 gliedrigen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und N-Oxiden davon; R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylamino oder di-C1-5-Alkylamino; und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 ausgewählt ist aus Phenylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, substituiertem Phenyaminocarbonyl, substituierten Phenylcarbonyl und Wasserstoff R4 Trifluormethylacethyl; R5 O-(CH2)2-Morpholin-1-yl ist; R6 Wasserstoff ist; n 0 ist; und m 1 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00490002
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00500001
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00500002
  6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00500003
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00510001
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 8 für die Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Motilin-Rezeptor im Menschen assoziiert sind.
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