DE69824231T2

DE69824231T2 - Bioadhäsive Tabletten

Info

Publication number: DE69824231T2
Application number: DE69824231T
Authority: DE
Inventors: Isabelle Rault
Original assignee: Permatec Technologie AG
Current assignee: Antares Pharma IPL AG
Priority date: 1997-04-23
Filing date: 1998-04-10
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2018-04-11
Also published as: AR012596A1; DK0873750T3; KR100537863B1; EP0873750B1; AU6352398A; JPH10298063A; CA2235520A1; KR19980081606A; CA2235520C; DE873750T1; ES2125848T1; EP0873750A1; ATE268161T1; US6242004B1; ES2125848T3; IL123982A; NZ330250A; FR2762513B1; PT873750E; AU740421B2

Description

Die Erfindung betrifft Tabletten, die bioadhäsive Eigenschaften besitzen und durch eine Schleimhaut hindurch verwendbar sind.
Die Verabreichung durch eine Schleimhaut hindurch hat auf metabolischer Ebene den Vorteil, dass die beträchtliche Verstoffwechselung des Wirkstoffs durch den ersten Leberdurchgang vermieden wird und somit die zu verabreichenden Dosen verkleinert werden, wobei sich die klinische Wirkung erhöht. Der Wirkstoff unterliegt nicht den verschiedenen enzymatischen oder chemischen Abbauvorgängen im Magen-Darm-Trakt und ist nicht den Nachteilen ausgesetzt, die mit dessen Funktion und Physiologie verbunden sind.
Es sind bereits zahlreiche Formulierungen vorgeschlagen worden, um für solche Tabletten erwünschte Eigenschaften wie die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs zu verbessern, indem dessen Freisetzungsgeschwindigkeit und Flussrichtung oder die Haftfähigkeit der Tablette an einem Gewebe bzw. einer Schleimhaut kontrolliert werden.
In diesen Formulierungen wird die bioadhäsive Verbindung häufig gemischt mit dem Wirkstoff und anderen Exzipienten wie Quellmitteln verwendet. Dabei werden die jeweiligen Eigenschaften dieser Mittel nicht völlig genutzt. Ein Teil der bioadhäsiven Verbindung bleibt im Gemisch eingeschlossen und steht für die Haftung nicht zur Verfügung. Weiterhin ist die Gesamtheit des Wirkstoffs nicht immer nutzbar, und die Kontrolle seiner Freisetzungsgeschwindigkeit kann sich als schwierig erweisen.
In anderen Formulierungen erfordert die für die bioadhäsiven Mittel getroffene Wahl die Verwendung von Zusatzstoffen wie Gelatine, um die gewünschte Wirkung zu erhalten.
Junginger, H.E. et al., Deutsche Apotheker-Zeitung, Nr. 26, 1337-1348 (1991) beschreiben ganz allgemein mehrere mehrschichtige bioadhäsive Tabletten.
In EP 0 020 777 sind zweischichtige Tabletten offenbart, die aus einer Haftschicht und einer nicht haftfähigen Schicht bestehen, wobei die Trennung in zwei Schichten eine leichtere Handhabung sowie eine bessere Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs in der Mundhöhle erlaubt.
Ganz allgemein weisen die gegenwärtig zur Verfügung stehenden bioadhäsiven Tabletten mehrere Einschränkungen wie eine unzureichende Bioadhäsion, einen zu großen Raumbedarf, eine bei Verwendung inkohärente Struktur und eine schlechte Beherrschung von Stärke und/oder Richtung des Flusses des/der Wirkstoffe/s auf.
Da sie Verklebungsprobleme aufweisen, ist mit bioadhäsiven Produkten industriell schwierig umzugehen. Aufgrund ihres hydrophilen Charakters lassen sie sich schwierig feucht granulieren oder zu Pulver verarbeiten, und sie weisen oft eine schlechte Rieselfähigkeit auf. Schließlich lassen sich diese Produkte ganz allgemein nicht gut komprimieren.
Von den Erfindern ist festgestellt worden, dass, indem bestimmte Typen von bioadhäsiven Verbindungen und Exzipienten ausgewählt werden, es möglich ist, einen neuen Tablettentyp mit einer Abfolge von Schichten, die unterschiedliche Funktionen erfüllen, zu realisieren und eine direkte Komprimierurg durchzuführen, um mindestens eine dieser Schichten herzustellen.
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, neue Tabletten bereitzustellen, die, was ihre Haftfähigkeit und Abgabe der Wirkstoffe, die sie enthalten, betrifft und somit hinsichtlich ihrer Wirksamkeit optimiert sind und deren Kosten niedrig sind.
Ihr liegt insbesondere als Aufgabe zugrunde, Tabletten bereitzustellen, die durch die Schleimhaut hindurch verwendbar und gegebenenfalls oral verabreichbar sind.
Die erfindungsgemäßen Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer dreischichtigen Verbindung vorliegen, für eine im Wesentlichen die Schleimhaut durchdringende Verwendung hergestellt worden sind und die innere Schicht, die den größten Teil der Gesamtmenge des Wirkstoffs enthält,

– auf den einander gegenüberliegenden Flächen mit • einer bioadhäsiven Schicht, welche die Gesamtmenge des bioadhäsiven Materials umfasst, bei der Herstellung der Tablette direkt komprimierbar und in der Lage ist, durch Imprägnieren mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit, die in der Umgebung der Schleimhaut vorhanden ist, an dieser anzuhaften, und die gewünschte Freisetzung des Wirkstoffs erlaubt, bzw. • einer Schicht, die eine Barriere gegen die Diffusion des Wirkstoffs und das Eindringen von Wasser oder der biologischen Flüssigkeit bildet, und
– auf den Seiten entweder mit der bioadhäsiven Schicht oder der Barriereschicht oder auch auf den beiden Flächen mit der bioadhäsiven Schicht und auf den Seiten mit der Barriereschicht bedeckt ist.

Es ist festzustellen, dass die bioadhäsive/n Schicht/en direkt komprimiert werden kann/können, was gegenüber der Herstellung bioadhäsiver Tabletten, wie sie bisher stattfand, einen technischen Fortschritt bedeutet und eine Herstellung mit geringeren Kosten erlaubt.
Weiterhin befindet sich die Gesamtmenge des Wirkstoffs und des bioadhäsiven Materials jeweils in verschiedenen Schichten. Somit kann jede Schicht mit der minimalen Produktmenge hergestellt werden, die für den gewünschten Effekt erforderlich ist. Daraus resultiert ein wirtschaftlicher Vorteil und ein Vorteil, der gleichzeitig die Gesundheit und den Komfort des Patienten betrifft. Durch die Konzentration des bioadhäsiven Polymers, das sich mit dem Gewebe oder der Schleimhaut in Berührung befindet, auf welchem/welcher die Tablette aufgebracht ist, wird eine starke bioadhäsive Wirkung und eine kontrollierte und reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffs erreicht.
Die Optimierung der Bioadhäsion der erfindungsgemäßen Tabletten erlaubt die Herstellung von Tabletten, die im Vergleich mit denjenigen des Standes der Technik eine verbesserte Wirksamkeit und eine verlängerte Dauer der Bioadhäsion bei derselben oder einer geringeren Menge besitzen, da die bioadhäsive Verbindung optimiert ist. Dieser Vorteil ist insbesondere für eine Verabreichung von Wirkstoffen über einen langen Zeitraum hinweg interessant.
Die erfindungsgemäße Tablette hat den Vorteil, dass sie nicht nur die Abgabe des Wirkstoffs steuert, sondern auch die Auflösung der Matrix begrenzt, indem sie insbesondere die Tablette vor Abtragung aufgrund von Bewegungen des benachbarten Gewebes (beispielsweise der Oberlippe, falls die Tablette durch die Mundhöhle verabreicht wird) schützt, indem sie ein nicht ordnungsgemäßes Ankleben der Tablette verhindert.
Entsprechend einer vorteilhaften erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst die bioadhäsive Schicht der erfindungsgemäßen Tabletten, gemischt mit dem bioadhäsiven Material, mindestens ein Quellmittel, das in Gegenwart eines biologischen Fluids unlöslich oder nur wenig löslich ist, und/oder ein Quellmittel, das in Gegenwart eines biologischen Fluids löslich ist, oder ein Mittel, das in Gegenwart eines biologischen Fluids gelierbar und löslich ist, mit gegebenenfalls mindestens einem Exzipienten, der es erlaubt, die Bioadhäsion zu verstärken, und/oder einem Zusatzstoff, der wasserlöslich ist oder wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt.
Vorteilhafterweise besteht das bioadhäsive Material im Wesentlichen aus einem Polymer, das durch Maleinsäureanhydrid oder ein Derivat wie eine Säure bzw. ein Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz modifiziert ist.
Dabei handelt es sich vorzugsweise um ein Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer.
Im Rahmen der Erfindung, die auf die Herstellung mehrschichtiger Strukturen gerichtet ist, wird dieses Polymer als biologischer Klebstoff im Ganzen verwendet, ohne dass es wie im Stand der Technik erforderlich wäre, es mit anderen biologischen Klebstoffen zu vermischen und/oder speziellen Behandlungen zu unterwerfen.
Beispiele für Copolymere dieses Typs, die gegenwärtig handelsüblich zur Verfügung stehen, entsprechen denjenigen, die unter der Marke Gantrez^® (GAF products) vertrieben werden.
Sie umfassen Gantrez^® AN (wasserfreie Form), S (saure Form), ES (Ester-Form) und MS (Form eines Natrium- und Calciumsalzes).
Die Quellmittel, die in Gegenwart eines biologischen Fluids unlöslich oder nur wenig löslich sind, werden vorteilhafterweise aus der Gruppe der Celluloseether wie Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit hohem Molekulargewicht, der Gruppe der enteralen und nicht enteralen Celluloseester, modifizierten Stärken wie Carboxymethylstärke und Divinylbenzol/Kaliummethacrylat-Copolymer, der Gruppe der Methacrylsäurederivate wie Polymethylmethacrylate, der Gruppe der Crospovidone/Crospolyvidone und Polyvinylalkohol mit hohem Molekulargewicht, der Gruppe der Alginsäure und deren Derivate, der Gruppe der Acrylsäurederivate wie mit Divinylglykol vernetzte Acrylsäure und deren Calciumsalz und der Gruppe der Carrageenane und deren Derivate und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymer ausgewählt.
Quell- oder Geliermittel, die in Gegenwart eines biologischen Fluids löslich sind und sich für die Ausführung der Erfindung eignen, umfassen die Gruppe der Celluloseether wie Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht, die Gruppe der enteralen und nicht enteralen Celluloseester, Polyvinylalkohol mit niedrigem Molekulargewicht, Polyvinylalkohol mit mittlerer Viskosität und Polyoxyethylenglykol, die Gruppe der Povidone/Polyvidone/Copolyvidone, Skleroglucane, Stärken und modifizierten Stärken wie vorgelatinierte Stärken, die Gruppe der Carrageenane und deren Derivate und die Gruppe der Alginsäure und deren Derivate.
Andere Exzipienten, die zusammen mit dem bioadhäsiven Material verwendet werden, können die Bioadhäsion verbessern, wie Guargummi, Xanthangummi, Karuba, Carrageenate, Pektin, ein biologisches oder synthetisches Protein, das allein oder zusammen mit anderen Proteinen biologischen oder synthetischen Ursprungs verwendet wird, Cyclodextrine oder Derivate wie β-Cyclodextrine, Hydroxypropyl-β-cyclodextrine, teilweise methylierte β-Cyclodextrine und Acrylsäurederivate wie mit Divinylglykol vernetzte Acrylsäure und deren Calciumsalz.
Zusatzstoffe, die wasserlöslich sind oder wie Mittel mit hydrophilem Charakter wirken, werden ausgewählt aus Lactose, Mannit, kolloider Kieselsäure, Exzipienten der Gruppe der Hydrocellulosen wie mikrokristalline Cellulose und Exzipienten aus der Gruppe der Celluloseether, Gelatine, Polyethylenglykole (PEG), Poloxamere und Pyrrolidone.
Die bioadhäsive Schicht enthält vorteilhafterweise 5 bis 100 % bioadhäsives Material, 0 bis 80 % Quellmittel, das unlöslich oder wenig löslich ist, 0 bis 50 % lösliches Quellmittel oder lösliches und gelierbares Mittel, 0 bis 50 % Exzipient, der zusammen mit dem bioadhäsiven Polymer verwendet wird und die Bioadhäsion verbessern kann, und 0 bis 80 % wasserlöslicher Zusatzstoff, der wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt.
Wie bereits betont, erlaubt es die Herstellung einer solchen Haftschicht, das Phänomen des "Verklebens" der Tablette mit einem Gewebe, das nicht dasjenige ist, auf welches sie aufgebracht werden soll, zu begrenzen. Dabei ist das Vorhandensein des bioadhäsiven Polymers auf die Kontaktfläche mit der Schleimhaut oder dem Gewebe begrenzt. Bei einer in der Mundhöhle haftenden Tablette erleichtert das Vorhandensein einer Haftschicht deutlich das Anbringen der Tablette und begrenzt deren Bewegungen am Zahnfleisch und an der Lippe in der ersten Zeit ihres Aufbringens, wodurch die Bioadhäsion und schließlich das Wohlbefinden des Patienten erhöht werden. Alle diese Verbesserungen bewirken, dass die Gefahr, die bisher von der Aufnahme einer in der Mundhöhle haftenden Tablette auf oralem Wege aufgrund einer schlechten Bioadhäsion in dem ersten Zeitraum ihres Aufbringens ausging, sehr stark verringert wird.
Aus Gründen der pharmazeutischen Technologie können der Haftschicht auch Fettkörper mit einem Anteil von 0 bis 50 % an der Gesamtmenge der Schicht zugesetzt werden. Dabei ist es selbstverständlich, dass dieser Typ eines Exzipienten mit hydrophobem Charakter in die Abgabeprofile des Wirkstoffs durch die Haftschicht hindurch eingreifen kann.
Was die innere Schicht mit der größten Wirkstoffmenge, die anschließend auch als Hauptschicht bezeichnet wird, betrifft, so enthält sie vorteilhafterweise, gemischt mit dem/den Wirkstoff/en, mindestens ein in Gegenwart eines biologischen Fluids unlösliches oder wenig lösliches Quellmittel und/oder mindestens ein in Gegenwart eines biologischen Fluids lösliches Quellmittel oder ein lösliches und gelierbares Mittel mit gegebenenfalls mindestens einem Exzipienten, der den Einschluss des Wirkstoffs erlaubt, und/oder mindestens einem Exzipienten, der wasserlöslich ist oder wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt, oder mindestens einem Exzipienten, der wasserunlöslich ist oder wie ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkt.
Die bereits in Bezug auf die bioadhäsive Schicht aufgezählten Mittel werden vorzugsweise aus den weiter oben für jeden Typ eines Mittels aufgezählten entsprechenden Produkten ausgewählt.
Die Exzipienten, die den Einschluss des Wirkstoffs erlauben, umfassen beispielsweise Cyclodextrine oder Derivate wie β-Cyclodextrine, Hydroxypropyl-β- cyclodextrine, teilweise methylierte β-Cyclodextrine und Glyceride wie Glycerylmonooleat.
Die Zusatzstoffe, die wasserunlöslich sind oder wie Mittel mit hydrophobem Charakter wirken, werden insbesondere ausgewählt aus hydriertem Rizinusöl, Magnesiumstearat, natürlichen und synthetischen Ölen, natürlichen oder halbsynthetischen Wachsen, Estern aus Fettsäuren und Polyoxyethylen, Fettsäuren und Fettsäureestern (Mono- und Triglyceride) und ihren Derivaten wie polyethoxylierte Fettsäuren (beispielsweise PEG-Stearat), Fettalkoholen und Fettalkoholestern und ihren Derivaten wie polyethoxylierte Fettalkohole (beispielsweise Octyldodeceth-25) und Polyvinylchlorid.
Der/die Wirkstoff/e wird/werden insbesondere ausgewählt aus einem Antihistaminikum, einem Anticholinergikum, einem anorganischen Bestandteil, einem Allergen, einem lokalen oder allgemeinen Oberflächenanästhetikum, einem Antipyretikum, einem nicht-opioiden Analgetikum, einem opioiden Analgetikum, einem anticholinergen und nicht anticholinergen Antispasmodikum, einem nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel wie Taiprofensäure, Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und Piroxicam, einem steroiden entzündungshemmenden Mittel wie Bethmetason und Prednisolon, einem cytotoxischen Mittel, einem Antihormon, einem die Blutarmut bekämpfenden Mittel, einem Antiemetikum, einem Asthenie bekämpfenden Mittel, einem Antihypertensivum, davon aus den Betablockern wie Propranolol, Atenolol und Metoprolol, Umwandlungsenzyminhibitoren wie Captopril und Enalapril, Angiotensin-II-Antagonisten, Calciuminhibitoren wie Nifedipin und Diltiazem, Antihypertensiva mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, gefäßerweiternden Mitteln, den Lipidgehalt senkenden Mitteln, einem oralen Antidiabetikum, einem Antikoagulans, einem das Aggregieren der Blutplättchen verhindernden Mittel, einem Calciuminhibitor, einem Nitroderivat, das bei der Behandlung der Herzinsuffizienz verwendet wird, einem nicht nitrierten die Herzkranzgefäße erweiternden Mittel, einem Diuretikum, einem Digitalisderivat und dergleichen, einem Antiarrhythmikum, einem Antihypotensivum und Kreislaufanaleptikum, einem gefäßerweiternden Mittel, einem Antiischämiemittel, einem gefäßschützenden Mittel und Venotonikum, einem Hormon, einem Herpesbekämpfenden Mittel, einem Lichtempfindlichkeit bekämpfenden Mittel, einem Geschwüre bekämpfenden Mittel wie Ranitidin und Cimetidin, einem Antazidum, einem Laxans, einem Antidiarrhoikum, einem Pilzbekämpfumgsmittel, einem Cholelitholytikum, einem Interferon, einemn Enzym, einem Antispasmodikum, einem antibakteriellen Mittel, einem Antiseptikum, einem Herpes-bekämpfenden Mittel, einem Uterorelaxans, Oxytocin, Estrogen, einem Progestin, einem Estroprogestin, einem Wirkstoff, der in der Stillphase angezeigt ist, wie Bromocriptin, einem Wirkstoff der bei Behandlung der Unfruchtbarkeit angezeigt ist, einem antigonadotropen Mittel, einem Antikoagulans, einem Thrombolytikum, einem Antifibrinolytikum, einem Vitamin, einem Hämostatikum, einem Cyclosporin, einemn Alkylierungsmittel, einem Antibiotikum, einem antiviralen Mittel, einem Antiparasitikum, einem Impfstoff, einem Diagnostikum, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung der Fettleibigkeit angezeigt ist, einem Orexigen, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen angezeigt ist, einem Wirkstoff, der bei oraler und enteraler Ernährung angezeigt ist, einem Antikonvulsivum, einem die Parkinsonsche Krankheit bekämpfenden Mittel, einem Antimyasthenikum, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung angezeigt ist, einem Antimigränemittel, einem Neuroleptikum, einem angstlösenden Mittel, einem Schlafmittel, einem Beruhigungsmittel, einem Antidepressivum, einem Thymoleptikum, einem Psychostimulans, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung von durch Alkoholabhängigkeit bedingten Zuständen angezeigt ist, einem Tabak-Entgiftungsmittel, einem Oplate entgiftenden Mittel, einem den Gründen Star belkämpfenden Mittel, einem Mydriatikum, einem die Bronchien erweiternden Mittel, einem Antiasthmatikum, einem Antitussikum, einem die Bronchien schleimig machenden Mittel, einem (topischen) Revulsiv, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung von Knochenkrankheiten angezeigt ist, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung akuter Gichtanfälle angezeigt ist, einem Urikosurikum, einem Wirkstoff, der bei Behandlung von Algodystrophien angezeigt ist, einem Muskelrelaxans, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung der Arthrose angezeigt ist, einem Korrekturmittel bei Hyposialie, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung von Harnsteinen angezeigt ist, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung einer Niereninsuffizienz angezeigt ist, ein Wirkstoff, der bei der Behandlung der Enuresis angezeigt ist, einem Wirkstoff, der bei der Behandlung der retrograden Ejakulation angezeigt ist, und ein Wirkstoff, der bei der Behandlung von Impotenz angezeigt ist und dergleichen.
Von den Molekülen, die an der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beteiligt sind, sind beispielhaft Kontrastmittel, radioaktive Elemente, Mineralstoffe und Farbmittel zu nennen.
Die Hauptschicht enthält vorteilhafterweise 70 bis 100 % der Gesamtmenge der Tablette an Wirkstoff, 0 bis 50 % unlösliches Quellmittel oder wenig lösliches Quellmittel, 0 bis 50 % lösliches Quellmittel oder lösliches gelierbares Mittel, 0 bis 50 % Exzipient, der den Einschluss des Wirkstoffs erlaubt, 0 bis 50 % wasserlöslichen Zusatzstoff, der wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt und 0 bis 50 % wasserunlöslichen Zusatzstoff, der wie ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkt.
Wie weiter oben erwähnt, umfassen die erfindungsgemäßen dreischichtigen Tabletten mindestens eine Barriereschicht.
Die Barriereschicht/en wird/werden im Wesentlichen vom Wirkstoff mit einem Anteil von 0 bis 30 % der Gesamtmenge mindestens eines in Gegenwart eines biologischen Fluids unlöslichen oder wenig löslichen Quellmittels und/oder eines in Gegenwart eines biologischen Fluids löslichen Quellmittels oder eines löslichen gelierbaren Mittels, gegebenenfalls mit mindestens einem Exzipienten, der den Einschluss des Wirkstoffs erlaubt, und/oder einem Zusatzstoff, der wasserlöslich ist oder wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt, und/oder mindestens einem Mittel, das wasserunlöslich ist oder wie ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkt.
Diese verschiedenen Mittel werden vorteilhafterweise aus den in Bezug auf jeden Typ weiter oben angegebenen Verbindungen ausgewählt.
Die Barriereschicht enthält vorteilhafterweise 0 bis 30 % der Gesamtmenge der Tablette an Wirkstoff, 0 bis 80 % unlösliches oder wenig lösliches Quellmittel, 0 bis 80 % lösliches Quellmittel oder lösliches und gelierbares Mittel, 0 bis 50 % Exzipient, der den Einschluss des Wirkstoffs erlaubt, 0 bis 25 % wasserlöslichen Zusatzstoff, der wie ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt, und 0 bis 50 % wasserunlöslichen Zusatzstoff, der wie ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkt.
Die drei weiter oben genannten Typen von Schichten umfassen ebenfalls gegebenenfalls weitere Exzipienten oder Substanzen, die aus denjenigen ausgewählt werden, welche die Funktionen erfüllen:

– Verdünnungsmittel wie Lactose und deren Derivate oder Dicalciumdihydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose und deren zusammengesetzte Produkte wie die Vereinigung aus mikrokristalliner Cellulose und kolloider Kieselsäure (Prosolv SMCC von Mendell) und Stärke und ihre Derivate wie vorgelatinierte Stärke,
– Bindemittel wie Povidon und Polyvidon, Ethylcellulose, Alginsäure und ihre Derivate, Maltodextrine, Lactose-Monohydrat, das kristallin, wasserfrei bzw. modifiziert ist oder an einem zusammengesetzten Produkt beteiligt ist, wie Verbindungen, die aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose gebildet sind, mikrokristalline Cellulose und ihre zusammengesetzten Produkte wie die Vereinigung aus mikrokristalliner Cellulose und kolloider Kieselsäure (Prosolv SMCC von Mendell), teilweise substituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke und ihre Derivate wie vorgelatinierte Stärke und Talk,
– Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Fettalkoholester, Fettsäureester, Natriumstearylfumarat, hydrierte Pflanzenöle und Polyethylenglykolderivate,
– rieselfähig machende Mittel wie kolloide Kieselsäure und modifizierte Stärke wie vorgelatinierte Stärke,
– Geschmacksmaskierungsmittel wie bestimmte Methacrylsäurederivate und
– am Aufrechterhalten der Kohäsion und des allgemeinen Aussehens der Tablette beteiligte Mittel, d.h. Exzipienten oder Substanzen, die es erlauben, die Veränderung der Tablette in situ so zu begleiten, dass beispielsweise Trennung, Lochbildung und inhomogene Quellung der einzelnen Tablettenschichten verhindert werden.

Weiterhin können sie enthalten:

– Absorptionsverstärker,
– Solubilisierungsmittel wie Polysorbate, Pyrrolidone, Polyethylenglykolderivate, Propylenglykol- und Glycerinderivate und Polyethylenglykolderivate wie Polyethylenglykol-Glycerin-Hydroxystearat,
– Aromatisierungsmittel,
– Farbmittel,
– Süßungsmittel,
– Weichmacher,
– Antioxidantien,
– Mittel, welche eine Aufspaltung oder Auftrennung verhindern, wie Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, teilweise substituierte Hydroxypropylcellulose, Crospovidon und Natriumstärkeglykolat,
– Hautbildungs-, Umhüllungs- und filmbildende Mittel wie Hydroxypropylcellulose, Methacrylsäurederivate und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymer,
– Mittel, die an der Zusammensetzung für deren Polieren und Glänzen beteiligt sind und
– Mittel, die den Wirkstoff vor Wärme schützen, wie Saccharosederivate.

Die die Tablette aufbauenden verschiedenen Schichten können Minigranulat, Mikrokapseln, Nanopartikel, Nanogranulat oder Nanokapseln, das/die gegebenenfalls umhüllt ist/sind, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können bestimmte Strukturen (relative Anordnung der Schichten) aufweisen, welche es erlauben, die Abgabe der Wirkstoffe in den/die gewünschten Verabreichungsweg/e zu richten.
Die in der Haftschicht vorhandene/n Verbindung/en kann/können (abgesehen von der eigentlichen bioadhäsiven Verbindung) gegebenenfalls von der/den Verbindungen verschieden sein, die in der Hauptschicht der Tablette vorhanden ist/sind. Die Verbindung/en der Haftschicht ist/sind vorzugsweise eine oder mehrere von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit mittlerer oder hoher Viskosität wie Methocel K 15M und K 100M P (COLORCON). Vorteilhafterweise ist dieser Exzipient an der Bioadhäsion beteiligt, da er die Bildung eines Hydrogels erlaubt, dessen Quellung progressiv verläuft, was eine langfristige Bioadhäsion begünstigt.
Falls es erwünscht ist, eine kurzzeitige Adhäsion zu erhalten, wird eine Hydroxypropylmethylcellulose mit niedriger Viskosität, Maisstärke oder ein anderer Exzipient aus den für die Zusammensetzung der Haftschicht genannten Verbindungen gewählt.
Wenn es erwünscht ist, eine progressive und konstante Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten, wird vorzugsweise derselbe/dieselben Exzipient/en, der/die eine kontrollierte Freisetzung sicherstellt/sicherstellen, für die Hauptschicht und die Haftschicht der Tablette gewählt. Dies in dem Maße, in welchem es die ausgewählte Verbindung, wenn sie mit dem bioadhäsiven Polymer verbunden ist, erlaubt, eine dem gewünschten Verabreichungszeitraum entsprechende Bioadhäsion zu erhalten.
Wenn das Ziel darin besteht, ein schnelles Freisetzungsprofil des Wirkstoffs (Plasmapeak) mit einer anschließenden langen und konstanten Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten, werden der/die nicht bioadhäsive/n Exzipient/en, der/die in der Haftschicht vorhanden ist/sind, wegen seines/ihres Vermögens, schnell ein Hydrogel zu bilden, und seiner/ihrer Verträglichkeit mit dem bioadhäsiven Polymer ausgewählt. Die nicht bioadhäsive/n Verbindung/en, die Bestandteil der Hauptschicht der Tablette ist/sind, wird/werden derart ausgewählt, dass die Freisetzung des Wirkstoffs auf oralem Wege durch ein oder mehrere Phänomene einer begünstigten Diffusion (Porosität), der Aufspaltung und dergleichen gefördert wird.
Das schnelle oder das langsame Freisetzungsprofil wird ebenfalls gegebenenfalls zusammen mit der weiter oben gegebenen Beschreibung einer speziellen pharmazeutischen Technologie zur Herstellung der Schichten erhalten.
Die schnellen Freisetzungsprofile werden vorzugsweise durch direkte Komprimierung und die langsamen Profile durch ein Verfahren zur feuchten Granulierung der Hauptschicht und/oder der Barriereschicht erhalten.
Unter Berücksichtigung der vorgesehenen Verabreichung entsprechen besonders geeignete Abmessungen etwa 2 bis 30 mm Breite und etwa 1 bis 5 mm Dicke.
Ganz allgemein können die wie zuvor definierten Tabletten eine flache, halbkonvexe, längliche, parallelepipedische, gegebenenfalls angefaste oder eine beliebige geometrische Form besitzen, die den Vorteil hat, einen besseren längeren Halt der Tablette an der Wirkungsstelle sicherzustellen. Diese Tabletten können sich trocknen lassen. Sie können auch durchbohrt werden.
Die Tabletten können Minigranulat, Mikrokapseln, Nanopartikel oder Nanokapseln umfassen, die gegebenenfalls umhüllt sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Tabletten finden medizinische, therapeutische, vorbeugende oder hygienische Anwendungen bei Mensch oder Tier. Sie können vorteilhafterweise durch die Schleimhaut von Mundhöhle (Gaumen oder Zahnfleisch), Vagina, Anus, Nase, Rektum bzw. Magen-Darm-Trakt oder durch ein inneres Organ durch Chirurgie verabreicht werden. Gemäß ihrer Struktur erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs gegebenenfalls systemisch. Dabei ist festzustellen, dass die galenischen Formen mit kleinen Abmessungen besonders in der Ophthalmologie, auf der Augenbindehaut, insbesondere dem Augenbindehautsack, und der Augenhornhaut, geeignet sind.
Die Tablette kann aufgrund ihres bioadhäsiven Charakters auch als ein bioadhäsiven Träger verwendet werden, der in einen therapeutischen oder hygienischen Vorgang integriert ist. So kann die Tablette beispielsweise (aufgrund ihrer Bioadhäsion) mit einer Verbindung beladen werden, welche die Bildung eines lokalen Magnetfeldes erlaubt. Dieses Magnetfeld, wenn es aktiv ist, ermöglicht das Funktionieren einer zweiten galenischen Form und die lokalisierte Abgabe des Wirkstoffs an einer bestimmten Stelle und innerhalb einer bestimmten Zeit.
Die Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der zuvor definierten Tabletten gerichtet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es das

– direkte Komprimieren des zur Ausbildung der bioadhäsiven Schicht hergestellten Komponentengemischs und
– direkte Komprimieren des zur Ausbildung der Wirkstoffschicht hergestellten Komponentengemischs und des zur Ausbildung der Barriereschicht hergestellten Gemischs oder das Komprimieren eines dieser Gemische oder der beiden Gemische, die durch feuchtes oder trockenes Granulieren erhalten worden sind, umfasst.

Weitere erfindungsgemäße Merkmale und Vorteile werden anhand der folgenden Beispiele unter Bezugnahme auf die 1A bis 1C näher erläutert, die relative Schichtanordnungen, die für einen im Wesentlichen durch die Schleimhaut hindurchgehenden Weg geeignet sein können, zeigen.
Für diese Figuren gilt folgende Legende:
Beispiel 1
a) Herstellung von Gemischen die zur Bildung der verschiedenen Schichten verwendet werden
– Gemisch A, das zur Bildung der Schicht mit dem Wirkstoff bzw. der Hauptschicht verwendet wird:
Es wurden folgende Exzipienten abgewogen, um das Aqivalent für 100 Hauptschichten herzustellen.
Melatonin, Dicalciumphosphat und die Hälfte der Ethylcellulose wurden in einer Turbula 10 Minuten lang vermischt. Das Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm geschickt. Der Rest der Ethylcellulose wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Das Gemisch mit dieser alkoholischen Ethylcelluloselösung wurde in einer Kitchen Aid 10 Minuten lang mit der Geschwindigkeit 2 granuliert. Die erhaltene Masse wurde über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm klassiert. Nach dem Trocknen wurden die Körner gesiebt (Maschenweite 0,4 mm). Die Hydroxypropylmethylcellulose und die erhaltenen Körner wurden vermischt. Anschließend wurde Magnesiumstearat zugegeben und danach das Gemisch homogenisiert.
– Gemisch B, das zur Bildung der bioadhäsiven Schicht verwendet wurde:
Zur Herstellung des Äquivalents von 100 bioadhäsiven Schichten wurden folgende Exzipienten abgewogen.
Die Produkte können direkt vor dem Komprimieren vermischt werden.
Das Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer wurde mit der Hydroxypropylmethylcellulose 10 Minuten lang in einer Turbula vermischt. Magnesiumstearat, kolloide Kieselsäure und gelbes Eisenoxid wurden zugegeben und das Ganze 4 Minuten lang in einer Turbula vermischt.
– Gemisch C, das zur Bildung der Barriereschicht verwendet wurde:
Zur Herstellung des Äquivalents von 100 Barriereschichten wurden folgende Exzipienten abgewogen.
Die Ethylcellulose-Menge wurde in zwei gleiche Portionen geteilt. Die erste Portion wurde 10 Minuten lang in der Turbula mit dem gesamten Dicalciumhydrogenphosphat vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt. Die restliche Ethylcellulose wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Das Gemisch mit dieser alkoholischen Ethylcelluloselösung wurde in einer Kitchen Aid 10 Minuten lang bei Geschwindigkeit 2 granuliert. Die Masse wurde über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm klassiert. Nach dem Trocknen wurden die Körner gesiebt (Maschenweite 0,4 mm). Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde mit den Körnern vermischt. Anschließend wurden Magnesiumstearat und rotes Eisenoxid zugegeben und danach das Gemisch in der Turbula 4 Minuten lang homogenisiert.
b) Komprimierungsstufe
Die Komprimierungen wurden mit einer hin- und hergehenden Komprimiermaschine KORSH vom Typ EKO manuell derart durchgeführt, dass flache, runde Tabletten erhalten wurden. Die Dicke der Tabletten betrug 2 mm und der Durchmesser 10 mm.
Die Komprimierung wurde mit 100 mg Gemisch A, das der Hauptschicht entsprach, in einer Matrize mit flacher Form und einem Durchmesser von 8 mm durchgeführt. Die erhaltenen Tabletten wurden entnommen.
Die Matrize mit einer Größe von 10 mm wurde mit 50 mg Gemisch C gefüllt, das leicht komprimiert wurde.
Die geformte Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm wurde zentriert in die Komprimierkammer gelegt. Diese Kammer wurde mit den 50 mg gefüllt, die von Gemisch C übrig geblieben waren. Es wurde bis zur Oberseite der Tablette egalisiert. Es wurde leicht komprimiert.
Anschließend wurde die Komprimierkammer mit 100 mg Gemisch B gefüllt. Es wurde egalisiert und die abschließende Komprimierung durchgeführt.
Es wurde eine fertige flache Tablette mit einem Gewicht von 300 mg erhalten. Sie wies die in 1A veranschaulichte Struktur mit einer bioadhäsiven Schicht 1 und einer Hauptschicht 2, die an den Seiten und der Unterseite mit einer Barriereschicht 3 bedeckt war, auf.
Weiterhin ist es möglich, indem mit dem Gemisch B in der ersten und der letzten Stufe gearbeitet wird, und indem das Gemisch C ausschließlich auf den Seiten gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahen aufgebracht wird, die in 1B veranschaulichte Struktur herzustellen, die zwei äußere bioadhäsive Schichten 1, die eine Wirkstoffschicht 2 bedecken, deren Seiten mit der Barriereschicht 3 bedeckt sind, umfasst.
In einer Abwandlung wurde eine wie in 1C gezeigte Tablette hergestellt, indem die Komprimierkammer mit 50 mg Gemisch B gefüllt wurde, das komprimiert wurde, anschließend in die Mitte der Matrize die zuvor mit dem Gemisch A hergestellte Tablette gelegt und danach um die Tablette 50 mg Gemisch B hinzugefügt wurde, das komprimiert wurde, um die bioadhäsive Schicht 1 zu bilden. Danach wurde in den Trichter das Gemisch C gefüllt, um die Barriereschicht 3 zu bilden.
Die Tablette kann auf dem Zahnfleisch eines Patienten angeordnet werden und Melatonin kontrolliert 8 Stunden lang abgeben, ohne sich aufzulösen, ohne sich abzulösen und ohne auf falsche Weise zu verkleben. Eine solche Gestaltung erlaubt eine Freisetzung von Melatonin im Wesentlichen durch die Schleimhaut hindurch und die Verwendung einer verringerten Menge an Wirkstoff und Exzipienten.
Beispiel 2
a) Herstellung der Gemische A, B und C
Es wurden die Gemische A und B hergestellt, indem wie in Beispiel 1 verfahren wurde, aber für das Gemisch A folgende Exzipienten in den angegebenen Mengen verwendet wurden, welche die Herstellung des Äquivalents von 100 Hauptschichten erlaubt.
Zur Herstellung des Gemischs C wurden zur Herstellung des Äquivalents von 100 Barriereschichten folgende Exzipienten verwendet.
Hydroxypropylcellulose wurde mit dem Dicalciumphosphat 10 Minuten lang in einer Turbula vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt. Das gesamte Polyvinylpyrrolidon wurde in 3,5 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wurde mit dieser Lösung in einer Kitchen Aid mit Geschwindigkeit 2 8 Minuten lang granuliert. Die Masse wurde über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm klassiert. Nach dem Trocknen wurden die Körner durch 0,4 mm gesiebt. Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde mit den Körnern 10 Minuten lang in einer Turbula vermischt, anschließend wurden das Magnesiumstearat und das rote Eisenoxid zugegeben und das Gemisch 4 Minuten lang in einer Turbula homogenisiert.
b) Komprimierungsstufe
Die Komprimierungen wurden in einer hin- und hergehenden Komprimiermaschine KORSH, Typ EKO, so durchgeführt, dass runde, flache Tabletten erhalten wurden.
Aus dem Gemisch A wurde eine runde, flache Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm (Hauptschicht) komprimiert.
Die Komprimierkammer wurde mit 50 mg Gemisch C gefüllt. Es wurde vorkomprimiert (Barriereschicht). Es wurde die aus dem Gemisch A hergestellte Tablette auf die Barriereschicht in der Mitte der Matrize gelegt. Anschließend wurden 50 mg Gemisch B so eingefüllt, dass die die Hauptschicht bildende Tablette, die den Wirkstoff (Prochlorperazin) enthielt, bedeckt war. Es wurde eine abschließende Komprimierung durchgeführt.
Es wurde eine runde, flache Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm, die etwa 150 mg wog und die in 1C gezeigte Form hatte, erhalten.
Die Tablette kann in der Mundhöhle eines Patienten angebracht werden, dem es schlecht geworden ist und welcher sich erbrechen muss. Sie kann das Prochlorperazin 5 Stunden lang kontrolliert abgeben, ohne dass sie dabei beschädigt wird. Eine solche Gestaltung erlaubt eine längere Freigabe, im Wesentlichen durch eine Schleimhaut hindurch.
Beispiel 3
a) Herstellung der Gemische A, B und C
Es wurden die Gemische A und B hergestellt, indem wie in Beispiel 1 verfahren wurde, aber für das Gemisch A folgende Exzipienten mit den angegebenen Mengen, welche die Herstellung des Äquivalents von 100 Hauptschichten erlauben, verwendet wurden.
Die Exzipienten, außer das Magnesiumstearat, wurden 10 Minuten lang in der Turbula vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gesiebt. Anschließend wurde das Magnesiumstearat zugegeben und danach 4 Minuten lang in der Turbula vermischt.
Zur Herstellung des Gemischs B wurden folgende Exzipienten abgewogen, um das Äquivalent von 100 bioadhäsiven Schichten herzustellen.
Zur Herstellung des Gemischs C wurden folgende Exzipienten verwendet, um das Äquivalent von 100 Barriereschichten herzustellen.
Das Glycerinmonostearat wurde mit Hydroxypropylcellulose 5 Minuten lang in der Turbula vermischt. Die Masse wurde über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm klassiert. Das rote Eisenoxid wurde zugegeben und in der Turbula 4 Minuten lang vermischt.
Komprimierungsstufe
Die Komprimierungen wurden in einer hin- und hergehenden Komprimiermaschine KORSH, Typ EKO, so durchgeführt, dass runde, flache Tabletten erhalten wurden.
Es wurde eine runde, flache Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm aus dem Gemisch A (Hauptschicht) hergestellt.
Die Komprimierkammer wurde mit 50 mg Gemisch C gefüllt. Es wurde vorkomprimiert (Barriereschicht). Die aus dem Gemisch A hergestellte Tablette wurde auf der Barriereschicht in der Mitte der Matrize aufgebracht. Anschließend wurde mit 50 mg Gemisch B so gefüllt, dass die Tablette bedeckt war, welche die den Wirkstoff (Nifedipin) enthaltende Hauptschicht bildete. Es wurde eine abschließende Komprimierung durchgeführt.
Es wurde eine runde, flache Tablette erhalten, die etwa 150 mg wog und die in 1C gezeigte Gestaltung aufwies.
Die Tablette kann in der Mundhöhle eines Patienten bei der Behandlung einer Bluthochdruckkrise angebracht werden, wobei eine unter der Zunge durchgeführte Behandlung ersetzt und die Trinitin-Abgabe auf kontrollierte Weise 2 Stunden lang ohne Beschädigung der Tablette sichergestellt wird. Eine solche Gestaltung erlaubt eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs durch die Schleimhaut hindurch.
Erfindungsgemäß werden somit bioadhäsive Tabletten bereitgestellt, die eine hohe Wirksamkeit und eine optimale Flexibilität in der Anwendung besitzen.
Insbesondere ist die Gefahr sehr gering, dass sie sich ungewollt ablösen und damit verbundene Überdosen auftreten. Sie haben den Vorteil, dass die Haftung zwischen den verschiedenen Schichten aufrechterhalten bleibt und sie eine homogene Verteilung der Spannungen besitzen, die aus unterschiedlichen Hydratationen der ver schiedenen Schichten resultieren. Somit weisen sie die Nachteile, die mit der Aufspaltung der Schichten verbunden sind, wie vorzeitige oder übermäßige Freisetzung von Wirkstoffen, nicht auf.
Weiterhin verursachen sie keine durch ihren Platzbedarf hervorgerufene Störungen und lösen keine Allergien, Sensibilisierungen oder Reizungen aus (die Effekte, die auf den/die Wirkstoff/e allein zurückzuführen sind, werden jedoch selbstverständlich dabei nicht berücksichtigt).

Claims

Bioadhäsive Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer dreischichtigen Verbindung vorliegen, für eine im Wesentlichen die Schleimhaut durchdringende Verwendung hergestellt worden sind und die innere Schicht, die den größten Teil der Gesamtmenge des Wirkstoffs enthält, – auf den einander gegenüberliegenden Flächen mit • einer bioadhäsiven Schicht, welche die Gesamtmenge des bioadhäsiven Materials, aber keinen Wirkstoff umfasst, bei der Herstellung der Tablette direkt komprimierbar und in der Lage ist, durch Imprägnieren mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit, die in der Umgebung der Schleimhaut vorhanden ist, an dieser anzuhaften, und die gewünschte Freisetzung des Wirkstoffs erlaubt, bzw. • einer Schicht, die eine Barriere gegen die Diffusion des Wirkstoffs und das Eindringen von Wasser oder der biologischen Flüssigkeit bildet, und – auf den Seiten entweder mit der bioadhäsiven Schicht oder der Barriereschicht oder auch auf den beiden Flächen mit der bioadhäsiven Schicht und auf den Seiten mit der Barriereschicht bedeckt ist.
Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bioadhäsive Schicht im Gemisch mit dem bioadhäsiven Material wenigstens ein quellendes und unlösliches Mittel oder ein quellendes und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit wenig lösliches Mittel und/oder ein quellendes und lösliches Mittel oder ein gelierbares und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit lösliches Mittel enthält, sowie gegebenenfalls wenigstens einen Exzipienten enthält, der eine Verbesserung der Bioadhäsion ermöglicht, und/oder ein Hilfsmittel enthält, das in Wasser löslich ist oder als ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkt.
Tabletten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das bioadhäsive Material im wesentlichen aus einem Polymer besteht, das durch Maleinsäureanhydrid oder durch ein Derivat wie Säure, Ester oder pharmazeutisch annehmbares Salz modifiziert ist.
Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das bioadhäsive Material im wesentlichen aus einem Copolymer aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid besteht.
Tabletten nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die bioadhäsive Schicht bevorzugt 5 bis 100 % des bioadhäsiven Materials, 0 bis 80 % des quellenden und unlöslichen Mittels oder des quellenden und wenig löslichen Mittels, 0 bis 50 e des quellenden und löslichen Mittels oder des gelierbaren und löslichen Mittels, 0 bis 50 s des Exzipienten, der bei gemeinsamer Verwendung mit dem bioadhäsiven Polymer die Bioadhäsion verbessern kann, und 0 bis 80 % des in Wasser löslichen, als ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkenden Hilfsmittels enthält.
Tabletten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hauptschicht in vorteilhafter Weise im Gemisch mit dem Wirkstoff oder mit den Wirkstoffen wenigstens ein quellendes und unlösliches Mittel oder ein quellendes und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit wenig lösliches Mittel und/oder wenigstens ein quellendes und lösliches Mittel oder ein in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit gelierbares und lösliches Mittel enthält, sowie gegebenenfalls wenigstens einen, die Aufnahme des Wirkstoffes ermöglichenden Exzipienten und/oder wenigstens einen in Wasser löslichen oder als ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkenden Exzipienten oder wenigstens einen in Wasser unlöslichen oder als ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkenden Exzipienten enthält.
Tabletten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hauptschicht vorteilhaft 70 bis 100 % der Gesamtmenge der Tablette an Wirkstoff, 0 bis 50 des quellenden und unlöslichen Mittels oder des quellenden und wenig löslichen Mittels, 0 bis 50 des quellenden und löslichen Mittels oder des gelierbaren und löslichen Mittels, 0 bis 50°-. des die Aufnahme des Wirkstoffes gestattenden Exzipienten, 0 bis 50 % des in Wasser löslichen, als Mittel mit hydrophilem Charakter wirkenden Hilfsmittels und 0 bis 50 des in Wasser unlöslichen Hilfsmittels, das als ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkt, enthält.
Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Barriereschicht im wesentlichen aus dem Wirkstoff in einem Anteil, der von 0 bis 30 ü der Gesamtmenge betragen kann, aus wenigstens einem quellenden und unlöslichen Mittel oder einem quellenden und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit wenig löslichen Mittel und/oder einem quellenden und löslichen Mittel oder einem in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit gelierbaren und löslichen Mittel sowie im gegebenenen Falle aus wenigstens einem die Aufnahme des Wirkstoffes ermöglichenden Exzipienten und/oder einem in Wasser löslichen oder als ein Mittel mit hydrophilem Charakter wirkenden Hilfsmittel und/oder wenigstens einem in Wasser unlöslichen oder als ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkenden Mittel besteht.
Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht in vorteilhafter Weise 0 bis 30 % der Gesamtmenge der Tablette an Wirkstoff, 0 bis 80°-. des quellenden und unlöslichen Mittels oder des quellenden und wenig löslichen Mittels, 0 bis 80% des qellenden und löslichen Mittels oder des gelierbaren und löslichen Mittels, 0 bis 50 % des die Aufnahme des Wirkstoffes ermöglichenden Exzipienten, 0 bis 25 0- des in Wasser löslichen, als Mittel mit hydrophilem Charakter wirkenden Hilfsmittels und 0 bis 50 des in Wasser unlöslichen, als ein Mittel mit hydrophobem Charakter wirkenden Hilfsmittels einschließt.
Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die quellenden und unlöslichen Mittel oder die quellenden und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit wenig löslichen Mittel in vorteilhafter Weise aus der Gruppe der Zelluloseether, wie Natriumcarboxymethylzellulose, vernetzter Hydroxypropylzellulose, hochmolekularer Hydroxypropylzellulose, der enteralen und nichtenteralen Zelluloseester, der modifizierten Stärken, wie Carboxymethylstärke, Divinylbenzol/Kaliummethacrylatcopolymer, der Gruppe der Methacrylsäurederivate, wie Polymethylmethacrylate, der Gruppe der Crospovidone/Crospolyvidone, hochmolekularem Polyvinylalkohol, der Gruppe der Alginsäure und ihrer Derivate, der Gruppe der Acrylsäurederivate wie mit Divinylglykol vernetzter Acrylsäure und ihres Calciumsalzes, der Gruppe der Carraghenane und ihrer Derivate und dem Vinylacetat-Crotonsäurecopolymer ausgewählt sind.
Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die quellenden und löslichen Mittel oder die gelierbaren und in Gegenwart der biologischen Flüssigkeit löslichen Mittel, die sich zur Ausführung der Erfindung eignen, unter der Gruppe der Zelluloseether wie Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, niedrigmolekulare Hydroxypröpylmethylzellulose, der Gruppe der enteralen und nichtenteralen Zelluloseester, niedrigmolekularem Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol mit mittlerer Viskosität, Polyoxyethylenglycol, der Gruppe der Povidone/Polyvidone/Copolyvidone, den Skleroglucanen, den Stärken und den modifizierten Stärken, wie vorgelatinisierte Stärken, der Gruppe der Carraghenane und ihrer Derivate und der Gruppe der Alginsäure und ihrer Derivate ausgewählt sind.
Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zusammen mit dem bioadhäsiven Material verwendeten Exzipienten die Bioadhäsion verbessern können, wie Guargummi, Xanthangummi, Johannisbrot, Carraghenate, Pectin, ein biologisches oder synthetisches Protein, das allein oder in Verbindung mit anderen Proteinen biologischen oder synthetischen Ursprungs verwendet wird, Cyclodextrine oder Derivate, wie Betacyclodextrine, Hydroxypropylbetacyclodextrine, partiell methylierte Betacyclodextrine, Acrylsäurederivate, wie mit Divinylglycol vernetzte Acrylsäure und ihr Calciumsalz.
Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die in Wasser löslichen oder als Mittel mit hydrophilem Charakter wirkende Hilfsmittel unter Lactose, Mannit, kolloidaler Kieselsäure, Exzipienten aus der Gruppe der Hydrozellulosen wie mikrokristalline Zellulose, Exzipienten aus der Gruppe der Zelluloseether, Gelatine, Polyethylenglycolen (PEG), Poloxameren und Pyrrolidonen ausgewählt sind.
Tabletten nach einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die in Wasser unlöslichen oder als Mittel mit hydrophobem Charakter wirkenden Hilfsmittel insbesondere unter hydriertem Rizinusöl, Magnesiumstearat, natürlichen und synthetischen Ölen, natürlichen oder halbsynthetischen Wachsen, Estern von Fettsäuren mit Polyoxyethylen, Fettsäuren und Estern von Fettsäuren (Mono- und Triglyceride) und ihren Derivaten, wie polyethoxylierten Fettsäuren (PEG-Stearat), Fettalkoholen und Estern von Fettalkoholen und ihren Derivaten wie polyethoxylierten Fettalkoholen (Octyldodeceth-25) und Polyvinylchlorid ausgewählt sind.
Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Länge von etwa 2 bis 30 mm und eine Dicke von etwa 1 bis 8 mm aufweisen.
Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls umhüllte Minigranulate, Mikrokapseln, Nanopartikel oder Nanokapseln enthalten.
Verfahren zur Herstellung von Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es – das direkte Komprimieren des zur Ausbildung der bioadhäsiven Schicht erarbeiteten Komponentengemisches und – das direkte Komprimieren des zur Ausbildung der Wirkstoffschicht erarbeiteten Komponentengemisches und/oder des zur Ausbildung der Barriere schicht erarbeiteten Gemisches oder das Komprimieren eines dieser Gemische oder der beiden Gemische umfaßt, die durch Feuchtgranulation erhalten worden sind.