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Diese
Erfindung betrifft ein System zum Überwachen der Funktion eines
Islet- bzw. Inseltransplantats in einem Patienten sowie Systeme
zur Behandlung von Diabetes mellitus und insbesondere Systeme zur
Stimulation von Transplantaten der Bauchspeicheldrüseninseln
und/oder der Bauchspeicheldrüse
eines Patienten zur Verbesserung der Glucose-Produktion, die das
System zur Funktionsüberwachung
gebrauchen.
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Aus
einer 1995 veröffentlichten
Statistik ist bekannt, dass die Zahl der Diabetes-Patienten in den Vereinigten
Staaten etwa 7,8 Millionen oder etwa 3,4 % der Gesamtbevölkerung
der USA beträgt.
Diese Zahl ist während
der letzten 25 Jahre ständig
angestiegen. Ungefähr
10 % oder etwa 0,8 Millionen dieser Patienten sind insulinabhängig (IDDM:
Insulin Dependent Diabetes Mellitus (engl.)). Ferner verwenden von
den verbleibenden ungefähr
7 Millionen nicht insulinabhängigen
Diabetes mellitus-Patienten (NIDDM: Non-Insulin Dependent Diabetes
mellitus (engl.)) etwa 30 % Insulin. Der Prozentsatz der NIDDM-Patienten,
die eine Insulinbehandlung erhalten, steigt mit der Dauer des nicht
insulinabhängigen Diabetes
mellitus (NIDDM) von 25 % (0 bis 4 Jahre) auf 60 % (länger als
20 Jahre) an. Aus dieser Statistik geht hervor, dass ein erheblicher
und steigender Bedarf an einem zweckmäßigen und zuverlässigen System
besteht, um die Notwendigkeit von Insulininjektionen insbesondere
für IDDM-Patienten
als auch für
viele NIDDM-Patienten, die Insulinbehandlungen erhalten, zu beseitigen.
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Eine
Methode der Lieferung von Insulin, um die Notwendig keit von Insulininjektionen
zu beseitigen, ist die Transplantation von verkapselten Langerhans-Inseln
(Xeno-, Allo- und Auto-Typ). Die Forschung auf dem Gebiet der Verkapselung
von Inseln mittels immunisolierender Membranen ist umfassend angegangen
worden, es bleibt jedoch noch eine Anzahl von Hindernissen bei dieser
Methode zu überwinden.
An den technischen Aspekten des Verkapselungsverfahrens, d. h. wie
die mechanischen und chemischen Aspekte der Kapseln zu verbessern sind,
wird gerade gearbeitet; siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 5
190 041, das Kapseln offenbart, die Glukose erfassende Zellen enthalten,
wie etwa Inseln aus Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen. Auch im Hinblick auf
die Verlängerung
der Überlebenszeiten derartiger
verkapselter Inseln, z. B. von Monaten auf Jahre oder sogar bis
auf eine Lebenszeit, geht die Arbeit voran. Jedoch bereiten andere
Funktionsaspekte derartiger Kapseln größere Schwierigkeiten. Insbesondere
erfordern sowohl eine adäquate
Wiederherstellung des normalen Blutzuckerspiegels als auch eine
normale Reaktion auf einen physiologischen Glucosereiz optimale
Zucker- und Insulinkinetiken zwischen dem Transplantat und dem Blutstrom.
Die am häufigsten
für die
Transplantation verwendeten Orte, sowohl die intraportalen als auch
die intraperitonealen Hohlräume,
weisen bestimmte Kinetikprobleme auf. Alternative Transplantationsorte
in engem Kontakt zum Blutstrom lassen keine Transplantate mit hinreichend
großem
Volumen zu. Obwohl der Mangel an körperlichem Volumen durch eine
Verbessung der Wirksamkeit der Inseln ausgeglichen werden könnte, bleiben
die Funktionseinschränkungen
wesentlich. Ferner stellt die eingeschränkte Fähigkeit, auf erhöhte Blutzuckerwerte
mit einer entsprechenden Insulinreaktion zu antworten, weiterhin ein
Problem dar.
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US 5 231 988 offenbart ein
System zur Stimulierung der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse.
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WO
91/01 680 offenbart ein implantierbares System zum Erfassen der
elektrischen Aktivität
von β-Zellen.
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WO
97/15 227 offenbart ein System für
die kontinuierliche Überwachung
von Blutbestandteilen, die mit dem Diabetes im Zusammenhang stehen.
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Die
Gesamtaufgabe dieser Erfindung ist die Schaffung einer verbesserten
Insulinreaktion eines Diabetespatienten, ohne dass Insulininjektionen
erforderlich sind. Das Problem läuft
darauf hinaus, das normale Verhalten des Transplantats oder der Bauchspeicheldrüse des Patienten
so zu modifizieren oder irgendwie zu verändern, dass die Insulinproduktion
gesteigert wird. Ferner sind, in Bezug auf die transplantierten
verkapselten Inseln, verbesserte Kinetiken notwendig, da das Transplantat
die üblichen Zuckersignale
nicht empfängt.
Obwohl mit einem Transplantat ein normaler Blutzuckerspiegel erreicht werden
kann, erfordert eine optimale physiologische Reaktion auf einen
Zuckerreiz die Berücksichtigung der
Blutzucker- und Insulinkinetiken. Für ein intraperitoneal verpflanztes
Inseltransplantat ist die Blutzuckerkinetik durch die Diffusion
vom Blutstrom zum peritonealen Fluid und in Richtung der Kapsel,
das Eindringen in die Membran, die Verteilung des Zuckers über die
Inseln durch passive Diffusion und das Erreichen einer Insulinreaktion
durch die Inselzellen begrenzt. Die Insulinkinetiken sind durch
die Diffusion des Insulins durch die Kapselmembran und das peritoneale
Fluid bestimmt. Schließlich
wird die Wand eines Blutgefäßes erreicht,
und das Insulin diffundiert in den Pfortaderkreislauf, passiert
zuerst die Leber und tritt dann in den Körperkreislauf ein.
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Die
wichtigsten Mechanismen, die an der Synthese und Exozytose des Insulins
beteiligt sind, sind zum größten Teil
bekannt. Bei Glukosekonzentrationen unter 3 mM verhält sich
die β-Zelle
bei einem Ruhemembranpotential von ungefähr –70 mV elektrisch still. Das
Ruhepotential ist in erster Linie durch die Aktivität (d. h.
geöffnet/geschlossen-Wahrscheinlichkeitszustand)
der nach außen
führenden
ATP-abhängigen
Kaliumkanäle,
d. h. der K-ATP-Kanäle,
bestimmt. Infolge eines von außen
herbeigeführten
Zuckeranstiegs, wie etwa bei der Nahrungsaufnahme, wird das Verhältnis ATP
: ADP größer, was
zum Schließen
von K-ATP-Kanälen führt, wodurch
das Ausströmen
von Kalium eingeschränkt
wird, und zum Öffnen
von spannungsgesteuerten, nach innen führenden Calcium-Kanälen (VGIC)
und einer nachfolgenden Depolarisation der Membran führt. Dieser Mechanismus
verwirklicht den physiologischen Glukosesensor. Wenn der Zuckerspiegel
höher als
4 mM ist, genügt
die Depolarisation, um das Schwellenpotential von ungefähr –40 mV zu
erreichen, bei dem eine elektrische Aktivität angeregt wird. Ein anschließender Anstieg
des freien cytosolischen Calciums löst eine Insulinsekretion aus
und aktiviert nach außen
führende
calciumgesteuerte Kaliumkanäle,
wodurch sich der Kaliumaustritt verstärkt, wodurch wiederum VDDC
inaktiviert wird, was zu einer Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung
der Zelle führt.
Die elektrische Aktivität
zeigt typisch langsame Schwingungen der Depolarisation (langsame
Wellen) mit überlagerter
höherfrequenter
Burstaktivität
während solcher
depolarisierter Burstereignisse. Während der Burstaktivität sind Spitzen
mit Amplitudenhöchstwerten
von ungefähr
20 mV auf einem Plateau von –30 V
nachzuweisen. Die Burst-Abgabefrequenz nimmt bis zur Repolarisation
allmählich
ab.
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Es
ist bekannt, dass β-Zellen
durch Stimulation mit elektrischen Feldern aktiviert werden können; ferner
können β-Zellen in
der Bauchspeicheldrüse durch
Stimulieren des Vagus aktiviert werden. Wie weiter unten genauer
erörtert wird,
ist die Burstlänge einer
stimulierten Depolarisation im Wesentlichen gleich der Länge bei
einer spontanen Depolarisation. Um eine Erregung zu erzielen, d.
h. um den Depolarisationsburst auszulösen, muss der elektrische Stimulationsimpuls
die Membranpotentialschwelle, z. B. etwa –40 mV übersteigen. Aus dem Studium
der Fachliteratur ist bekannt, dass ein Transmembranstrom von drei
Mikroampere unterhalb der Schwelle ist, während ein Impuls von vier Mikroampere
eine Inselaktivierung erzielt. Genauso kann die Burstaktivität durch
einen Stimulationsimpuls beendet werden, der die Membran noch weiter
depolarisiert und ein nachfolgendes Schließen der nach innen führenden spannungsgesteuerten
Calcium-Kanäle
bewirkt, was zu einer vorzeitigen Repolarisation führt. Bisher
unbekannt geblieben ist eine Fähigkeit
zur Steigerung der Insulinfreisetzung (Exocytose) aus β-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch
direkte Stimulation der β-Zellen
oder durch Nervenstimulation.
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Angesichts
des bisher Dargestellten ist eine besondere Aufgabe dieser Erfindung
die Schaffung einer Vorrichtung zur Erhöhung der Insulinsekretion entweder
von einem Inseltransplantat oder von der Bauchspeicheldrüse des Patienten,
wobei die Inselaktivität
erfasst wird und dann die Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen mit einer Rate stimuliert
werden, die etwas höher
als die spontane Rate der verzögerten Welle
ist. Ferner ist es eine Aufgabe, Informationen, die die Zucker-
und Insulin-Diffusionskinetiken betreffen, zu integrieren, um eine
verbesserte Reaktion auf den Zucker zu erzielen. Was die verpflanzten
Inseltransplantate betrifft, so gehen autonome nervale Einflüsse verloren,
so dass eine Vorproduktion oder eine vorweggenommene Produktion
von Insulin als unmittelbare Folge der Nahrungsaufnahme nicht zur Verfügung steht.
Eine solche Vorproduktion kann jedoch wiederhergestellt werden,
indem bei Empfang eines Signals, das auf eine Nahrungsaufnahme schließen lässt, ein
entsprechendes Zeitverhalten für die
Steigerung der Insulinproduktion aufgebaut wird. Gleichzeitig muss
darauf geachtet werden, dass nicht durch eine übermäßige Insulinproduktion eine Hypoglykämie herbeigeführt wird.
Dies kann vermieden werden, indem eine Unterbrechung der Insulinproduktion
nach einem vorgegebenen Intervall programmiert wird, um den Zuckerspiegel
zu prüfen,
wonach die Insulinproduktion entsprechend eingestellt, d. h. gehemmt
werden kann.
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Angesichts
der oben genannten Aufgaben werden Systeme, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert
sind, geschaffen, insbesondere ein System zum Überwachen der Funktion eines
Inseltransplantats in einem Patienten, mit:
Glukose- bzw. Blutzuckermitteln
zum Bestimmen und Speichern von Darstellungen des Blutzuckerspiegels eines
Patienten; und gekennzeichnet durch
Erfassungsmittel zum Erfassen
der elektrischen Aktivität
des Transplantats und zum Speichern von Darstellungen der Aktivität, die zeitweise
den Blutzuckerdarstellungen entspricht, und
Diagnosemitteln
zum Schaffen von Diagnosedaten auf der Grundlage der gespeicherten
Blutzucker- und Aktivitätsdarstellungen.
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Vorzugsweise überwacht
das System die spontane Zeitsteuerung der Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen und
plant die Abgabe von Stimulationsimpulsen mit einer gegenüber der
spontanen Rate erhöhten
Rate, um Depolarisierungsbursts mit einer höheren Rate hervorzurufen, wodurch
sich ein höherer
Tastgrad der Insulin erzeugenden Depolarisierungsbursts gegenüber dem
gesamten langsamen Zyklus (der auch eine Repolarisationsperiode
einschließt)
ergibt. Während
der Stimulation überwacht das
System den Zuckerspiegel und passt die insulinabgabeverstärkende Aktivität in Abhängigkeit
von dem überwachten
Zuckerspiegel an.
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In
einer weiteren Ausführungsform
dieser Erfindung erfolgt die Stimulation der Bauchspeicheldrüse oder
des Inseltransplantats, um auf eine erfasste Hypoglykämie zu reagieren,
wobei vor dem Ende entsprechender Depolarisierungsbursts Stimulationsimpulse
abgegeben werden, um die Insulin produzierenden Bursts zu verkürzen und
die Insulinproduktion zu vermindern. Folglich ist dieses System
mit der Fähigkeit
zur ständigen Überwachung
sowohl des Zuckerspiegels als auch der Insulinproduktion versehen
und antwortet mit einer Korrekturhandlung um Zellen zu stimulieren,
entweder die Insulinproduktion zu steigern oder die Insulinproduktion
zu senken.
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In
dem System dieser Erfindung kann der Blutzucker- bzw. Zuckerspiegel
durch irgendeines von mehreren verschiedenen Mitteln erhalten werden.
Folglich kann der Zuckerspiegel durch Stimulieren der Bauchspeicheldrüsenzellen
erhalten werden, derart, dass die Depolarisierungsbursts synchronisiert
und Bedingungen für
eine optimale Erfassung der Burst-Parameter geschaffen werden, wodurch der
Insulinbedarf (und folglich der Zuckerspiegel) bestimmt ist; siehe
WO-A-98/57 700 "System for Pancreatic
Stimulation and Glucose Measurement". Alternativ kann der Zucker erfasst
werden, indem EKG-Signale überwacht
werden und davon ein Maß für den Zucker
abgeleitet wird. In noch einer weiteren alternativen Ausführungsform
kann der Zucker von einem zweiten Transplantat erfasst werden, das
sich nahe dem Blutstrom befindet, wobei das zweite Transplantat
speziell für
Erfassungszwecke genutzt wird. In noch einer weiteren Ausführungsform
können
die Zuckersignale von einem externen Programmgeber empfangen werden.
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Das
System dieser Erfindung sorgt für
eine verbesserte Insulinreaktion durch zeitliches Steuern der Insulinabgabe
in Bezug auf die Auslösung
einer Zunahme des Zuckers infolge einer Nahrungsaufnahme. Die Blutzuckerbelastung
kann selbsttätig, etwa
durch Erfassen der Füllung
des Magens, bestimmt werden. Alternativ sorgt der Patient für ein extern
erzeugtes Signal, das auf den Beginn der Nahrungsaufnahme schließen lässt, und
die implantierte Vorrichtung berechnet Stimulationsmuster, d. h.
die zeitliche Steuerung und die Intensität entsprechend der Insulin-
und Glukosekinetik. Unter der Steuerung durch einen Algorithmus
zur Berechnung des optimalen Stimulationsmusters wird die Insulinanreicherung durchgeführt, entweder
um die Insulinfreisetzung durch Stimulieren der Bauspeicheldrüse oder
eines Transplantats zu verstärken
oder um eine Insulinpumpe direkt zu steuern. Der Zuckerspiegel wird
periodisch überwacht,
und dementsprechend wird die Insulinreaktion angepasst.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
dieser Erfindung wird die Transplantatfunktion geprüft. Nach
einer Verabreichung einer Blutzuckerbelastung wird die Inselaktivität sowohl
mit als auch ohne Stimulation erfasst. Der Zusammenhang zwischen
der Inselaktivität
und der Blutzuckerbelastung wird analysiert, und die Daten werden
für diagnostische
Zwecke an einen externen Programmgeber übertragen oder verwendet, um
die Parameter der die Insulinmenge erhöhenden Stimulation einzustellen.
Die erhaltenen Daten können
für eine
Nachkalibrierung oder Anpassung der Stimulationsparameter benutzt werden,
oder sie können
für einen
späteren
Abruf durch den Arzt protokolliert werden, z. B. als ein Hinweis
auf die Qualität
der Stoffwechselsteuerung, wie etwa HbAlC.
Die protokollierten Informationen können die Anzahl und die Dauer
von hypo- und hyperglykämischen
Ereignissen, postalimentäre
Zuckerprofile, nächtliche
stündliche
Mittelwerte usw. enthalten.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind mehrere Elektroden in der Bauchspeicheldrüse positioniert,
und die Stimulation wird periodisch zu einem anderen Elektrodenpaar
geschaltet, um den Effekt "überarbeiteter β-Zellen" zu mildern.
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Es
werden nun, lediglich beispielhaft, mit Bezug auf die Zeichnung
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung beschrieben.
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1A und 1B sind
Darstellungen, die die elektrische Aktivität von β-Zellen der Bauchspeicheldrüseninseln
zeigen, um die Zyklen langsamer Wellen zu veranschaulichen, die
Depolarisations- und Repolarisationsabschnitte umfassen;
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2A ist
ein Schaubild, das sowohl die Wirkung der Stimulation, die so abgegeben
wird, dass sie einen früheren
Burst zur Depolarisierung der Bauchspeicheldrüseninseln auslöst, als
auch die entsprechende Veränderung
des intrazellulären
Calciums veranschaulicht;
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2B ist
ein weiteres Schaubild, das die Stimulations-Zeitsteuerung veranschaulicht, die so berechnet
ist, dass der Relativwert der Burstaktivität erhöht wird, was eine gesteigerte
Insulinproduktion zur Folge hat;
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3 ist
eine Prinzipskizze eines Systems gemäß dieser Erfindung zur Erzeugung
und Abgabe von Stimulationsimpulsen an ein Inseltransplantat, an
die Bauchspeicheldrüse
eines Patienten oder an den Vagus eines Patienten, um die Insulinproduktion zu
steuern;
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4A ist
eine Prinzipskizze, die eine Anordnung zum Erfassen und Stimulieren über einem Transplantat
zeigt;
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4B ist
eine Prinzipskizze, die die Verwendung von zwei Inseltransplantaten,
eines für
die Erfassung und eines für
die Insulinproduktion, zeigt;
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5A ist
ein Ablaufplan mit den Schritten, die in einer bevorzugten Ausführungsform
zum Überwachen
des Blutzuckerspiegels und anschließenden Stimulieren der Steigerung
der Insulinproduktion ausgeführt
werden, wenn der Patient mehr Insulin benötigt;
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5B ist
ein Ablaufplan, der die Schritte zum Erzeugen der Stimulationsimpulse
zeigt, die für die
Stimulation der Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen zeitlich
gesteuert sind, um die Insulinproduktion zu steigern;
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6 ist
ein Modell der Blutzuckerdynamik, das die Insulin- und Blutdynamik
veranschaulicht und die Art der Verzögerungen bei der Insulinproduktion angibt,
die auf die Blutzuckerbelastungssignale folgt;
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7A ist
ein Ablaufplan, der die Eingliederung eines Zeitsteuerungsmusters
von Verzögerungen
in die Systemreaktion auf eine Blutzuckerbelastung zeigt;
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7B ist
eine schematische Darstellung einer Ausführungsform zum Erfassen des
Beginns einer Blutzuckerbelastung im Zwölffingerdarm oder im Magen;
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8A ist
eine Folge von Steuerungsdiagrammen zur Veranschaulichung der Stimulation,
die programmiert ist, um auf eine Hypoglykämie durch Hemmen der Insulinproduktion
zu reagieren;
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8B ist
ein Ablaufplan, der die Hauptschritte zeigt, die in einem Unterprogramm
ausgeführt
werden, das auf eine Hypoglykämie
so reagiert, dass eine Hemmung der Insulinproduktion stimuliert wird;
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9 ist
ein Ablaufplan, der die Hauptschritte einer Ausführungsform dieser Erfindung
zum Überwachen
der Funk tion eines Inseltransplantats zeigt;
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10 ist
eine Prinzipskizze, die ein Teilsystem zum Umschalten der Stimulation
auf verschiedene Elektrodenpaare in oder an der Bauchspeicheldrüse zeigt;
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11 ist
ein Ablaufplan, der die Hauptschritte der Kombination der Einnahme
eines Hypoglykämie-Wirkstoffs
mit der Stimulation von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen gemäß dieser Erfindung zeigt.
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In 1A sind drei Zeitdiagramme gezeigt, die
das Burst-Verhalten von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen veranschaulichen. In
dem oberen Diagramm, mit (1) bezeichnet, ist der Tastgrad, der als Verhältnis der
Burstdauer zum gesamten Depolarisations-Repolarisations-Zyklus definiert
ist, verhältnismäßig klein.
Dies stellt eine Bedingung dar, unter welcher die Zuckerspiegel
niedrig bis mäßig sind
und nur ein relativ geringer Insulinbedarf besteht. Das Diagramm
(2) veranschaulicht eine Situation mit einem größeren Insulinbedarf, die sich
durch einen viel höheren
Tastgrad mit einer entsprechend höheren Burstaktivität und einer
dementsprechenden Insulinproduktion auszeichnet. Es ist zu beachten,
dass in einer Extremsituation die Burstaktivität nahezu kontinuierlich sein
kann, d. h. dass sich der Tastgrad 1 nähert. Die unter (3) gezeigte
Kurve ist eine vergrößerte Darstellung
des Bursts oder Depolarisationsplateaus des niederfrequenten β-Zellen-Zyklus. Es ist zu
sehen, dass der Beginn der Depolarisation ziemlich scharf ist und
von einer verhältnismäßig hochfrequenten Ausbildung
von Spitzen gefolgt wird. Es ist ersichtlich, dass zum Ende der
Burst-Periode hin die Frequenz der Spitzen abnimmt und dann die
elektrische Aktivität
einfach nachlässt.
Jedoch ist das Ende der Burst-Periode, wie in dieser Darstellung
gezeigt ist, scharf genug, um mit hinreichender Genauigkeit das Ende des
Burstzeitraums definieren zu können.
Es wird angemerkt, dass die mittlere Frequenz der Spitzen Informationen
trägt,
die den Zuckerspiegel widerspiegeln, jedoch die Dauer des Bursts,
mit TB bezeichnet, den Haupthinweis auf
den Insulinbedarf und folglich auf den Blutzuckerspiegel gibt. So,
wie sie in den Ansprüchen
dieser Erfindung benutzt werden, sind die Ausdrücke "Insulinbedarf", "Zuckerspiegel" und "Blutzuckerspiegel" austauschbar. Es
könnte
entweder TB oder TB als
ein Teil des niederfrequenten Depolarisations-Polarisations-Zyklus
verwendet werden, um den Zuckerspiegel zu bestimmen. So, wie der
Ausdruck Burst-Parameter hier verwendet wird, bezieht er sich auf
die Burstdauer, den Tastgrad, die Frequenz der Spitzen und jeden
anderen Parameter des β-Zellensignals,
von dem ein Maß für den Zucker
oder den Insulinbedarf abgeleitet werden kann.
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In 2A sind
drei zusammengehörige Steuerungsdiagramme
gezeigt, um die Wirkung der Stimulation von β-Zellen zur Steigerung der Insulinproduktion
zu veranschaulichen, in diesem Fall anhand eines sich wiederholenden
Intervalls von 12 Sekunden, wobei jeder Stimulus eine Erregung erzeugt. Der
erste gezeigte Burst ist ein spontaner Burst. Der zweite Burst ist
durch einen Stimulus hervorgerufen, der vor dem Auftreten eines
nächsten
spontanen Bursts abgegeben wurde, was eine verkürzte Repolarisationsdauer zur
Folge hat. Danach wird jeder Burst durch einen Stimulationsimpuls
ausgelöst;
es ist zu beachten, dass die Länge
jedes Depolarisationsburst-Plateaus im Wesentlichen jener des spontanen
Bursts gleich ist, die Repolarisationsdauer jedoch kürzer ist,
wodurch sich ein größeres Tastverhältnis ergibt.
Das untere Zeitdiagramm veranschaulicht die Veränderung des intrazellulären Calciums, wobei
gezeigt ist, dass dieses Calcium in Abhängigkeit von der Burstaktivität zunimmt.
Wie weiter oben erörtert
worden ist, löst
die Zunahme an Calcium die Insulinsekretion aus, und folglich führt die
Verkürzung
der Repolarisationsdauer gegenüber
der Depolarisationsdauer zu einer erhöhten Insulinproduktion.
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2B ist
ein schematisches Steuerungsdiagramm, das die zeitliche Steuerung
der Stimulationsimpulse zeigt, die an die Bauchspeicheldrüseninseln
abgegeben werden, um ihre Insulinproduktion zu steigern. Die ersten
beiden Bursts sind als spontane Bursts gezeigt; T ist die Periode
des niederfrequenten Zyklus, während
R als die Zeit vom Ende eines Bursts bis zum Beginn des nächsten Bursts
dargestellt ist. Ein erster Stimulus St1 ist
als vor dem erwarteten spontanen Beginn des nächsten Bursts abgegeben dargestellt.
Folglich ist die Periode vom Beginn des zweiten spontanen Bursts
bis zu dem ersten durch Stimulation hervorgerufenen Burst T–Δ1,
und die Zeit vom Ende des zweiten spontanen Bursts bis zu St1 ist R–Δ1. In diesem
Fall ist der zweite Stimulationsimpuls als nach einer weiter verminderten
Zykluszeit von T–Δ2 dargestellt, die einem
verkürzten Repolarisationsintervall
von R–Δ2 entspricht.
Folglich kann eine Steuerung bewirkt werden, indem ein Stimulationsintervall
entweder vom letzten Stimulationsimpuls oder vom Ende des letzten
Burst-Plateaus her beendet wird. Die Stimulus-Rate kann in Bezug auf
die spontane Rate in programmierter Weise erhöht sein, z. B. durch einen
einzigen Schritt zu einer höheren
Rate hin oder durch eine allmähliche
Zunahme bis zu einer höheren
Rate.
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In 3 ist
nun ein schematisches Blockdiagramm eines Systems gemäß dieser
Erfindung gezeigt. Es ist eine implantierbare Vorrichtung 30 mit zwei
Hauptkomponenten, einem Stimulationsgenerator 32 und einem
Steuerblock 34 gezeigt. Der Stimulationsgenerator 32 ist
vorzugsweise ein steuerbarer elektronischer Stimulationsgenerator.
Der Steuerblock 34 enthält
die gesamte Steuerschaltungsanord nung einschließlich der Schaltungsanordnung
für die
Ausführung
der logischen Funktionen und der Zeitsteuerungsfunktionen. Die Steuerung 34 enthält vorzugsweise
einen Mikroprozessor und einen zugeordneten Speicher für die Speicherung
entsprechender Algorithmen, die bei der Umsetzung der Erfindung
benutzt werden. Der Stimulationsgenerator 32 erzeugt unter
der Steuerung durch den Block 34 Stimulationsausgangsimpulse,
die an Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen angeschlossen
sind, die sich an vorgegeben Orten in dem Patienten befinden. Es
ist zu beachten, dass die von dem Generator 32 ausgegebenen
Stimuli über
Elektrodenpaare abgegeben werden, um eine Stimulation mittels eines
elektrischen Feldes am Ort der β-Zellen
zu erzeugen. Wie gezeigt ist, empfängt ein Inseltransplantat 35 über die
Leitung 35L Stimulationsimpulse von dem Stimulationsgenerator 32.
Die unter 37 veranschaulichte Bauchspeicheldrüse kann
durch die Impulse, die auf die Leitung 37L abgegeben werden,
stimuliert werden. Ferner kann die Bauchspeicheldrüsenaktivität durch die
Abgabe von Stimulationsimpulsen über
die Leitung 38L an den Vagus 38 gesteuert werden.
Ferner kann in dem System ein Zucker-Messaufnehmer 41 enthalten
sein, etwa Mittel zum Empfangen und Analysieren von EKG-Signalen,
um ein Maß für den Blutzuckerspiegel
zu bestimmen. Alternativ kann die elektrische Aktivität einer
zweiten Insel, die unter 36 gezeigt ist, durch die Leitung 36L überwacht
werden, um ein Maß für den Blutzucker
zu bestimmen. Außerdem
kann, wie in der gleichzeitig eingereichten Anmeldung WO 98/57 700
erörtert
ist, der Zucker durch Stimulieren entweder der Bauchspeicheldrüse oder des
Transplantats 35, um synchronisierte Bursts hervorzurufen,
die wiederum verarbeitet werden, um ein Maß für den Blutzucker zu erhalten, überwacht
werden. Ferner kann ein externer Programmgeber 42 benutzt
werden, um einen extern erzielten Blutzuckermesswert, der z. B.
mittels einer herkömmlichen Blutentnahme
und Blutzuckerbestimmung erhalten worden ist, zu übertragen.
Der externe Programmgeber 42 wird außerdem benutzt, um ein Signal
in die Vorrichtung 30 einzugeben, das den Beginn einer Blutzuckerbelastung
anzeigt, wenn ein Patient zu essen beginnt, oder für andere
Programmierfunktionen, z. B. ein Zurücksetzen der Stimulationsparameter. Eine
Insulinreaktion könnte
auch durch Steuern des Insulinausstoßes von einer Pumpe 43 bewirkt
werden.
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In 4A ist
eine Prinzipskizze gezeigt, die unter Vereinfachung von Einzelheiten
ein System zum Erfassen der elektrischen Aktivität über einem Transplantat 35 von
Langerhans-Inseln und zum Stimulieren eines derartigen Transplantats,
um Veränderungen
der Insulinproduktion zu steuern, veranschaulicht. Die Stimulationsimpulse
vom Stimulationsgenerator 32 sind über die Elektroden 45, 46 angeschlossen,
während
die elektrische Aktivität
des Transplantats vom Leseverstärker 48 erfasst
wird. Mit 47 ist ein Erfassungs-Stimulationsalgorithmus
bezeichnet, der in dem Steuerblock 34 enthalten ist, der in 3 gezeigt
ist. In einem derartigen System kann ein Maß für den Blutzucker einfach durch
Erfassen der Signale von den Elektroden 45, 46 in
der Erfassungsschaltung 48 und Verarbeiten dieser mit einem Algorithmus 47 erfolgen.
Während
der Erfassungsoperation kann der Stimulator 32 benutzt
werden, um Depolarisations-Stimulationsimpulse, die zeitlich synchron
zu den Bursts gesteuert sind, an das Transplantat zu liefern, um
das Erfassen zu verbessern. Außerdem
kann der Algorithmus 47 den Generator 32 steuern,
um Stimulationsimpulse zu erzeugen, die zeitlich so gesteuert sind,
dass die Insulinproduktion gesteigert wird, wie weiter oben mit
Bezug auf 2B erörtert worden ist.
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Nunmehr
in 4B ist eine Prinzipskizze zur Veranschaulichung
der Verwendung von zwei Transplantaten gezeigt, um für eine getrennte
Zuckererfassung und Insulinproduktion zu sorgen. Wie dargestellt
ist, wird ein erstes Transplantat, das unter 35 gezeigt
ist, nur für
die Stimulation verwendet, um seine eigene Produktion zu steigern.
Unter der Steuerung durch den Erfassungs/Stimulations-Algorithmus 34A werden über die
Leitung 35L Stimulationsimpulse an die Elektroden 45 und 46 abgegeben,
wie auch in 4A gezeigt ist. Wie veranschaulicht
ist, werden Zuckerinformationen vom Blutstrom (B) des Patienten
zusammen mit Transplantat-Nährstoffen
zu dem Transplantat 35 übertragen.
Von dem Transplantat 35 wird Insulin mit einer entsprechenden
Verzögerung
gemäß der weiter
oben erörterten
Insulinkinetik unter der Steuerung des Algorithmus 34A produziert.
Das Insulin tritt in den Pfortaderkreislauf (P) ein, von wo aus
es durch die Leber in den Körperkreislauf
gelangt. Ein zweites Transplantat aus Langerhans-Inseln, für die Erfassung,
ist nahe dem Blutstrom angeordnet, wie unter 49 grafisch
dargestellt ist. Die elektrische Aktivität dieses Transplantats wird an
den Elektroden 51, 52 erfasst und durch die Leitung 36L übertragen,
um im Algorithmusblock 34A bearbeitet zu werden. Der Algorithmus
kann, wie angegeben ist, mittels Datenfernübertragung mit einem externen
Programmgeber in Verbindung stehen. Bei dieser Anordnung kann ein
Transplantat mit einem kleineren Volumen für eine bessere Erfassung positioniert
sein, während
ein Transplantat mit einem größeren Volumen
für die
Insulinproduktion positioniert sein kann.
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In 5A ist
nun ein Ablaufplan als Übersicht über die
Schritte gezeigt, die in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ausgeführt werden,
die ein ständiges Überwachen
des Blutzuckerspiegels des Patienten und ein dementsprechendes Stimulieren
um die Insulinproduktion zu verändern, umfasst.
Unter bzw. bei 39 überwacht
das System den Zucker bzw. Blutzucker. Dies kann auf eine von verschiedenen,
alternativen Methoden erfolgen. So kann die spontane elektrische
Aktivität
des Transplantats oder der Bauchspeicheldrüse überwacht und der Zucker als
eine Funktion der Depolarisationsburstdauer bestimmt werden. Als
eine andere Möglichkeit
kann das Patienten-EKG überwacht
und daraus der Zuckerspiegel bestimmt werden. Unter 40 wird
ermittelt, ob der Zuckerspiegel angibt, dass eine höhere Insulinproduktion
verlangt wird, wodurch bestimmt ist, ob die Stimulation gestartet
werden soll. Wenn nicht, fährt
das Programm mit der Überwachung
des Zuckers fort. Wenn jedoch unter 40 die Antwort bejahend
ist, geht das Programm zu 53 weiter und ermittelt, ob die
Stimulationsparameter, z. B. die Rate, anzupassen sind. Wenn ja,
erfolgt die Anpassung im Block 54, z. B wird die Rate auf
eine vorgegebene inkrementelle Rate über der spontanen Rate erhöht. Unter 68 wird
der Stimulus zeitlich gesteuert und abgegeben, woraufhin das Programm unter 78 ermittelt,
ob der Zucker kontrolliert werden sollte. Beispielsweise kann der
Zucker alle 1 oder 2 Minuten kontrolliert werden. Wenn der Zucker
nicht kontrolliert zu werden braucht, kehrt das Programm für den nächsten Stimulus
zu 68 zurück;
wenn der Zucker kontrolliert werden muss, kehrt das Programm zum
Block 39 zurück.
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In 5B ist
nun ein Ablaufplan gezeigt, der die Hauptschritte für die zeitliche
Steuerung und Abgabe von Stimulationsimpulsen zeigt, um die Insulinproduktion
an einem Ort, der eine Bauchspeicheldrüsenzelle enthält, d. h.
an dem sich ein Inseltransplantat befindet, oder direkt in der Bauchspeicheldrüse, zu steigern.
Alternativ können,
wie weiter oben erörtert
worden ist, Stimulationsimpulse für eine indirekte Stimulation
der Bauchspeicheldrüse
an den Vagus abgegeben werden. Unter 55 werden die Stimulationsparameter,
z. B. die Schwellenspannung und der Strom initialisiert. Unter 56 warten
die Algorithmen und erlangen Parameter der spontanen langsamen Wellen.
Dies kann durch Abwarten einer vorgegebenen Anzahl von Zyklen langsamer
Wellen erfolgen, so dass sowohl eine Messung für die Burstdauer als auch für die Rate
des langsamen Zyklus erzielt wird. Unter 57 wird eine Entscheidung
getroffen, ob zu stimulieren ist, um die Insulinproduktion zu steigern, oder
nicht. So wird die durchschnittliche Burstdauer oder der Tastgrad
mit einem Referenzwert verglichen, um diese Entscheidung zu treffen.
Wenn entschieden wird, nicht zu stimulieren, kehrt das Programm
einfach zurück
und setzt die Überwachung der
Parameter der langsamen Welle fort. Bei einer bejahenden Entscheidung
unter 57 geht das Programm zu 58 weiter, wartet
auf den Beginn des spontanen Bursts und setzt zu diesem Zeitpunkt
einen Zeitgeber, um das Intervall T-1 ablaufen zu lassen (wie in 2B gezeigt
ist). Wenn das Intervall abgelaufen ist, wird unter 60 der
Stimulus abgegeben, und der Zeitgeber wird zurückgesetzt. Der Zeitgeber könnte je
nach Algorithmus auf dasselbe Intervall oder auf ein kürzeres Intervall
zurückgesetzt
werden. Unter 62 wartet das System auf das Ende des Bursts und
misst dann und speichert die Burstdauer. Dies ermöglicht dem
System, herbeigeführte
Zunahmen der abgegebenen Insulinmenge zu überwachen. Unter 63 wird
auf der Grundlage des Blutzuckerspiegels eine Entscheidung getroffen,
ob die Stimulation fortzusetzen ist. Obwohl dies nicht im Block 63 gezeigt ist,
wird der Blutzuckerspiegel in geeigneter Weise ständig überwacht,
um diese Informationen zur Verfügung
zu stellen. wenn die Entscheidung getroffen wird, die Stimulation
fortzusetzen, geht das Programm zu 64 weiter und ermittelt,
ob die Stimulation anzupassen ist. Folglich kann die Stimulationsrate nach
Wunsch erhöht
oder herabgesetzt werden. Wenn die Stimulation nicht anzupassen
ist, wird im Block 65 das Intervall um eine Stufe d verändert, wobei
d positiv oder negativ sein kann. Daraufhin geht das Programm zu 59 zurück und setzt
die Stimulation fort. Sobald eine Entscheidung getroffen worden
ist, die Stimulation nicht fortzusetzen, endet das Programm.
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In 6 ist
nun ein Modell erster Ordnung veranschaulicht, das die Dynamik der
Diffusion des Zuckers aus dem Blutstrom in den intraperitonealen Hohlraum
zu einem implantierten verkapselten Inseltransplantat und der Diffusion
des produzierten Insulins in Richtung Körperkreislauf beschreibt. Die
Formel des Blocks 66 zeigt Parameter Tgd und
Tg, welche die Verzögerungszeit und die Zeitkonstante
beschreiben, die der Blutzucker benötigt, um die verkapselten Inseln
zu erreichen und sich über
diese zu verteilen. Folglich ist das Blutzuckersignal aus exogenem
Zucker, aus der hepatischen Zuckerproduktion (durch die Leber) abgeleitet,
und wird durch eine Glukoseaufnahme infolge der Insulinproduktion
schrittweise verringert. Der Block 66 veranschaulicht die
Verzögerung
durch die Blutzuckerkinetik bei Empfang des Zuckersignals am Ort
des Transplantats. Der Block 67 enthält die Parameter Tid und
Ti, die mit dem Diffusionsvorgang im Zusammenhang
stehen, durch den das von dem Transplantat erzeugte Insulin den
Körperkreislauf
erreicht. Die Zeitparameter werden in geeigneter Weise in den Algorithmus 34A (4B) für die Berechnung
eines entsprechenden Stimulationsprofils in Reaktion auf ein Eingangssignal
vom Transplantat 49, das eine Erhöhung der Insulinproduktion
anfordert, eingegeben. Das Stimulationsprofil steuert sowohl den
Zeitablauf, wenn Stimulationsimpulse abgegeben werden, als auch
die Intensität,
z. B. die Ratenzunahme der abgegebenen Stimuli.
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In 7A ist
ein vereinfachter Ablaufplan mit den Hauptschritten gezeigt, die
in Reaktion auf ein entsprechendes Stimulationsmuster, um ein Zuckersignal
für eine
gesteigerte Insulinproduktion anzufordern, ausgeführt werden.
Im Allgemeinen kann das Zuckersignal entweder von einem Transplantat 49 kommen
oder es kann sich um ein extern erzeugtes Signal handeln, das den
Beginn einer Nahrungsaufnahme anzeigt. Als eine andere Möglichkeit
kann, wie in Verbindung mit 7B noch
ausführlich
erörtert
wird, die Einleitung einer Reaktion aus einem erfassten Signal abgeleitet
werden, das auf die Füllung des
Magens oder des Zwölffingerdarms
schließen lässt. Selbstverständlich wird
das Stimulationsmuster je nach Art des Signals verschieden sein.
Unter 70 wird der Blutzuckerbelastungssensor hinsichtlich
des Empfangs eines Blutzuckerbelastungssignals überwacht. Unter 71 wird
in Reaktion auf ein Belastungssignal der Steueralgorithmus eingeleitet,
der ein entsprechendes Stimulationsprofil erzeugt. Unter 72 wird
die Insulinreaktion ausgeführt,
d. h. Insulin wird entweder durch Steuern der Abgabe von einer Insulinpumpe
und eine durch die Stimulation erhöhte Insulinproduktion geliefert.
Nach dem Wegfall des Stimulationsprofils, das die Insulinproduktion
erhöht, wird
der Zucker überwacht,
wie unter 73 gezeigt ist. Unter 74 wird der Zuckerspiegel
analysiert, und es wird bestimmt, ob die Steuerung angepasst werden sollte.
Wenn ja, wird der Steueralgorithmus unter 75 angepasst,
woraufhin das Programm zu 71 zurückkehrt, um mittels des angepassten
Algorithmus zu steuern. Wenn keine Anpassung verlangt wird, wird unter 76 bestimmt,
ob die Insulinreaktion fortzusetzen ist. Wenn ja, kehrt das Programm
zum Block 72 zurück
und setzt die programmierte Reaktion fort. Folglich sorgt der Algorithmus
für eine
geeignete Verzögerung
in Abhängigkeit
von der Quelle des Zuckerbelastungssignals und für eine laufende Anpassung der
angezeigten Insulinreaktion in Abhängigkeit vom überwachten
Blutzuckerspiegel.
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In 7B ist
eine Prinzipskizze gezeigt, die Sensoranordnungen für die Erzielung
von Blutzuckerbelastungssig nalen vom Zwölffingerdarm oder vom Magen
veranschaulicht. In oder am Zwölffingerdarm
sind Elektroden 110 angeordnet, die an den Sensoreingang 111 angeschlossen
sind. Die Signale vom Block 111, die Daten übertragen,
die mit der Nahrungsaufnahme im Zusammenhang stehen, werden zur
Verwendung für
die Einleitung eines Stimulus-Musters an einen Steuerblock 34 gekoppelt.
In der Alternative sind die Elektroden 114 gleichermaßen in oder
am Magen positioniert und liefern Signale, die am Sensoreingang 115 verarbeitet
werden. Diese Signale übertragen
ebenfalls Daten, die auf die Füllung
des Magens und folglich auf den Beginn eines Zuckerbedarfs schließen lassen;
sie sind an die Steuerung 34 angeschlossen.
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In 8A sind
Steuerungsdiagramme der Stimulation gezeigt, die programmiert worden
ist, um auf eine Hypoglykämie
oder auf eine aufkommende Hypoglykämie durch Hemmen der Insulinproduktion durch
Insulin produzierende β-Zellen
der Bauchspeicheldrüse
entweder in Transplantaten von Langerhans-Inseln oder direkt in
der Bauchspeicheldrüse
zu reagieren. Das mittige Diagramm (2) zeigt einen ersten spontanen
Burst einer ersten Dauer. Nach einem kürzeren Repolarisationsintervall
beginnt ein nächster
Burst, der durch einen Stimulus (Diagramm 1) unterbrochen wird,
der zeitlich so gesteuert ist, dass sich die Burstdauern verkürzen. Wie
in dem unteren Diagramm (3) zu sehen ist, führt dies zu einer Abnahme des
intrazellulären
Calciums und einer resultierenden Abnahme der Insulinsekretion.
Folglich wird die Insulinproduktion durch die zeitlich gesteuerte Ausgabe
eine verkürzten
Intervalls, das auf einen Burstbeginn folgt, gehemmt, wobei nach
Ablauf der Zeit ein über
dem Schwellenwert liegender Stimulus abgegeben wird, der die Depolarisation
beendet und die Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung einleitet.
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In 8B ist
ein Ablaufdiagramm gezeigt, das die Hauptschritte veranschaulicht,
die in einem Unterprogramm zum Hemmen der Insulinproduktion gemäß dieser
Erfindung ausgeführt
werden. Unter 80 wird das Programm initialisiert, was das
Setzen des Zeitdekrements "Delta" einschließt. Unter 81 werden die
spontanen Signale überwacht,
und es wird die Burstdauer (D) ermittelt. Unter 82 wird
der Zucker überwacht,
und unter 83 wird der Zuckerspiegel mit einem vorgegebenen
Referenzwert Href verglichen, der einen Spiegel repräsentiert,
unterhalb dessen der Patient hypoglykämisch ist oder diesem Zustand
gefährlich
nahe ist. Wenn der Zuckerspiegel niedriger als Href ist, dann geht
das Programm zu 81 zurück. Wenn
der Zucker über
Href ist, geht das Programm zu 84 weiter und passt Delta
in Abhängigkeit
von der Dringlichkeit der Verringerung der Insulinproduktion an.
Alternativ oder zusätzlich
kann die Änderungsgeschwindigkeit
des Blutzuckerspiegels als ein Hinweis auf oder ein Anzeichen für eine Hypoglykämie bestimmt
werden. Unter 85 wartet das System auf den nächsten Burstbeginn,
und dann, unter 86, ist das Intervall D-Delta abgelaufen.
Bei Ablauf dieser Zeit wird der Stimulationsimpuls abgegeben, wie
unter 87 gezeigt ist. Der Stimulationsschritt unter 87 kann
einen Burstzyklus oder mehrere Burstzyklen umfassen, wobei ein Stiumulus
nach Ablauf von D-Delta nach dem Beginn jedes Bursts abgegeben wird.
So können
die Schritte 85, 86 und 87 mit einer
programmierbaren Häufigkeit,
d. h. 10- oder 20-mal wiederholt werden. Nach dem Stimulationsereignis
kehrt die Abfolge wieder zu 82 zurück, wo wieder der Zucker überwacht
wird.
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In 9 ist
nun ein Ablaufdiagramm mit den Hauptschritten gezeigt, die bei der Überwachung
der Funktion eines Transplantats gemäß dieser Erfindung ausgeführt werden.
Bei 90 beginnt der Patient zu essen und überträgt mittels
eines geeigneten externen Programmgebers ein Blutzucker belastungssignal
an die implantierte Vorrichtung. Unter 91 wird in Reaktion
auf das Belastungssignal die Funktionsprüfung begonnen. Unter 92 werden
elektrische Signale der Transplantataktivität erfasst, aus denen ein oder mehrere
sachdienliche Signalparameter, z. B. die Burstdauer, abgeleitet
wird bzw. werden. Unter 93 wird die Glukose gemessen – zweckmäßigerweise mittels
eines weiteren internen Sensors. Unter 94 werden die entsprechenden
Glukose- und Transplantatparameter gespeichert. Wenn unter 98 die
Prüfung nicht
abgeschlossen ist, geht das Programm zu 92 zurück. Der
Abschluss der Prüfung
kann für
eine vorgegebene Zeit, z. B. 15 bis 30 Minuten nach der Nahrungsaufnahme,
programmiert sein. Ferner kann der Datenspeicherungsschritt 94 eine
geeignete Verarbeitung und Datenkomprimierung enthalten. Nach Abschluss
der Prüfung
können
die Daten zur Auswertung in den externen Programmgeber heruntergeladen
werden. Alternativ können
die Daten für
eine spätere
Zusammenfassung mit Daten aus nachfolgenden Tests gehalten werden,
wie im Block 99 angegeben ist.
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Es
sind folglich verschiedene Ausführungsformen
des Systems dieser Erfindung offenbart worden. Das Merkmal der Stimulierung
zur Steigerung oder Senkung der Insulinproduktion kann an einem Transplantat
aus Inselzellen oder direkt an der Bauchspeicheldrüse umgesetzt
werden. Wie beansprucht bezieht sich die Stimulation von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen auf
das Stimulieren dieser Zellen in der Bauchspeicheldrüse des Patienten
oder wo auch immer sich ein Transplantat befindet.
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In 10 ist
nun eine Prinzipskizze gezeigt, die eine Ausführungsform zum Umschalten der
abgegebenen Stimuli zu jeweils verschiedenen Elektrodenpaaren veranschaulicht,
die in der Bauchspeicheldrüse
positioniert sind.
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Ein
Umschalten des Ortes der Stimulation bietet einen Weg, um mit dem
festgestellten Problem "überarbeiteter β-Zellen" umzugehen. Wie bekannt ist,
wird die Synthese von Insulin normalerweise in der β-Zelle durch
Stimulieren der Zellen mit Glukose reguliert, die die Exozytose
von Insulin stimuliert. Eine elektrische Stimulation oder Hypoglykämie-Wirkstoffe
wirken auf den ATP-gesteuerten Kaliumkanal ein und fördern nur
die Exozytose von Insulin, nicht die Insulinsynthese. Jede β-Zelle weist
wenigstens zwei bekannte Speicherformen des Insulins auf, d. h.
Insulin und Proinsulin. Davon ist die erstere für eine direkte Freisetzung
bereit und wird durch elektrische oder chemische Stimulation abgebaut. Dies
kann ein Ungleichgewicht von Zufuhr und Abbau herbeiführen, das
bei Diabetes vom Typ II zu überarbeiteten β-Zellen führt. Ein
Umschalten der Inseln, die stimuliert werden, kann dieses Problem
abschwächen.
Wie gezeigt ist, weist die Steuerung 34 Steuerschalter
auf, um die Schaltmatrix 102 so anzupassen, dass die Stimuli
von dem Generator über
jeweilige Paare von Elektroden 104 abgegeben werden, die
in oder an der Bauchspeicheldrüse
positioniert sind. Das System kann so programmiert sein, dass ein
periodisches Umschalten erfolgt, z. B. wöchentlich, täglich oder
auch für
jede Mahlzeit.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird die Stimulation der Bauchspeicheldrüse oder eines Inseltransplantats
mit der Einnahme eines Hypoglykämie-Medikaments,
z. B. eines Wirkstoffs aus der Klasse der Biguanid-Derivate, der
Sulfonylurease-Wirkstoffe oder der α-Glucosidase-Inhibitoren, durch
den Patienten kombiniert. Durch im Wesentlichen gleichzeitiges Kombinieren
der beiden Schritte kann sich eine Steigerung der Insulinfreisetzung
ergeben, die größer als
bei einer Anwendung allein ist. Wie in 11 gezeigt
ist, nimmt der Patient den Hypoglykämie-Wirkstoff ein, wie unter 120 gezeigt
ist, und überträgt dann
mit einem externen Programmgeber ein Signal an die implantierte
Vorrichtung, wie unter 121 gezeigt ist. Die Vorrichtung
erfasst die Verabreichung des Wirkstoffs und ruft unter 122 einen
zuvor geladenen Algorithmus auf, der dem Wirkstoff entspricht. Folglich
könnte
der Wirkstoff ein charakteristisches Muster zur Folge haben und
der Stimulationsalgorithmus so gewählt sein, dass ein komplementäres Stimulationsmuster
erhalten wird, z. B. ein gleichzeitiges Stimulieren mit dem charakteristischen Antwortverhalten
auf den Wirkstoff. Unter der Steuerung durch den Algorithmus wird
die Stimulation ausgeführt,
wie unter 125 gezeigt ist. Alternativ kann die Stimulation
gemäß dieser
Erfindung benutzt werden, um Spitzen nach Mahlzeiten abzudecken,
während der
Grundbedarf durch eine orale Hypoglykämie-Medikation gedeckt wird.