DE69826005T2 - Gerät zur steigerung der glukoseproduktion durch stimulation pankreatischer beta-zellen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein System zum Überwachen der Funktion eines Islet- bzw. Inseltransplantats in einem Patienten sowie Systeme zur Behandlung von Diabetes mellitus und insbesondere Systeme zur Stimulation von Transplantaten der Bauchspeicheldrüseninseln und/oder der Bauchspeicheldrüse eines Patienten zur Verbesserung der Glucose-Produktion, die das System zur Funktionsüberwachung gebrauchen.
  • Aus einer 1995 veröffentlichten Statistik ist bekannt, dass die Zahl der Diabetes-Patienten in den Vereinigten Staaten etwa 7,8 Millionen oder etwa 3,4 % der Gesamtbevölkerung der USA beträgt. Diese Zahl ist während der letzten 25 Jahre ständig angestiegen. Ungefähr 10 % oder etwa 0,8 Millionen dieser Patienten sind insulinabhängig (IDDM: Insulin Dependent Diabetes Mellitus (engl.)). Ferner verwenden von den verbleibenden ungefähr 7 Millionen nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus-Patienten (NIDDM: Non-Insulin Dependent Diabetes mellitus (engl.)) etwa 30 % Insulin. Der Prozentsatz der NIDDM-Patienten, die eine Insulinbehandlung erhalten, steigt mit der Dauer des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) von 25 % (0 bis 4 Jahre) auf 60 % (länger als 20 Jahre) an. Aus dieser Statistik geht hervor, dass ein erheblicher und steigender Bedarf an einem zweckmäßigen und zuverlässigen System besteht, um die Notwendigkeit von Insulininjektionen insbesondere für IDDM-Patienten als auch für viele NIDDM-Patienten, die Insulinbehandlungen erhalten, zu beseitigen.
  • Eine Methode der Lieferung von Insulin, um die Notwendig keit von Insulininjektionen zu beseitigen, ist die Transplantation von verkapselten Langerhans-Inseln (Xeno-, Allo- und Auto-Typ). Die Forschung auf dem Gebiet der Verkapselung von Inseln mittels immunisolierender Membranen ist umfassend angegangen worden, es bleibt jedoch noch eine Anzahl von Hindernissen bei dieser Methode zu überwinden. An den technischen Aspekten des Verkapselungsverfahrens, d. h. wie die mechanischen und chemischen Aspekte der Kapseln zu verbessern sind, wird gerade gearbeitet; siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 5 190 041, das Kapseln offenbart, die Glukose erfassende Zellen enthalten, wie etwa Inseln aus Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen. Auch im Hinblick auf die Verlängerung der Überlebenszeiten derartiger verkapselter Inseln, z. B. von Monaten auf Jahre oder sogar bis auf eine Lebenszeit, geht die Arbeit voran. Jedoch bereiten andere Funktionsaspekte derartiger Kapseln größere Schwierigkeiten. Insbesondere erfordern sowohl eine adäquate Wiederherstellung des normalen Blutzuckerspiegels als auch eine normale Reaktion auf einen physiologischen Glucosereiz optimale Zucker- und Insulinkinetiken zwischen dem Transplantat und dem Blutstrom. Die am häufigsten für die Transplantation verwendeten Orte, sowohl die intraportalen als auch die intraperitonealen Hohlräume, weisen bestimmte Kinetikprobleme auf. Alternative Transplantationsorte in engem Kontakt zum Blutstrom lassen keine Transplantate mit hinreichend großem Volumen zu. Obwohl der Mangel an körperlichem Volumen durch eine Verbessung der Wirksamkeit der Inseln ausgeglichen werden könnte, bleiben die Funktionseinschränkungen wesentlich. Ferner stellt die eingeschränkte Fähigkeit, auf erhöhte Blutzuckerwerte mit einer entsprechenden Insulinreaktion zu antworten, weiterhin ein Problem dar.
  • US 5 231 988 offenbart ein System zur Stimulierung der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse.
  • WO 91/01 680 offenbart ein implantierbares System zum Erfassen der elektrischen Aktivität von β-Zellen.
  • WO 97/15 227 offenbart ein System für die kontinuierliche Überwachung von Blutbestandteilen, die mit dem Diabetes im Zusammenhang stehen.
  • Die Gesamtaufgabe dieser Erfindung ist die Schaffung einer verbesserten Insulinreaktion eines Diabetespatienten, ohne dass Insulininjektionen erforderlich sind. Das Problem läuft darauf hinaus, das normale Verhalten des Transplantats oder der Bauchspeicheldrüse des Patienten so zu modifizieren oder irgendwie zu verändern, dass die Insulinproduktion gesteigert wird. Ferner sind, in Bezug auf die transplantierten verkapselten Inseln, verbesserte Kinetiken notwendig, da das Transplantat die üblichen Zuckersignale nicht empfängt. Obwohl mit einem Transplantat ein normaler Blutzuckerspiegel erreicht werden kann, erfordert eine optimale physiologische Reaktion auf einen Zuckerreiz die Berücksichtigung der Blutzucker- und Insulinkinetiken. Für ein intraperitoneal verpflanztes Inseltransplantat ist die Blutzuckerkinetik durch die Diffusion vom Blutstrom zum peritonealen Fluid und in Richtung der Kapsel, das Eindringen in die Membran, die Verteilung des Zuckers über die Inseln durch passive Diffusion und das Erreichen einer Insulinreaktion durch die Inselzellen begrenzt. Die Insulinkinetiken sind durch die Diffusion des Insulins durch die Kapselmembran und das peritoneale Fluid bestimmt. Schließlich wird die Wand eines Blutgefäßes erreicht, und das Insulin diffundiert in den Pfortaderkreislauf, passiert zuerst die Leber und tritt dann in den Körperkreislauf ein.
  • Die wichtigsten Mechanismen, die an der Synthese und Exozytose des Insulins beteiligt sind, sind zum größten Teil bekannt. Bei Glukosekonzentrationen unter 3 mM verhält sich die β-Zelle bei einem Ruhemembranpotential von ungefähr –70 mV elektrisch still. Das Ruhepotential ist in erster Linie durch die Aktivität (d. h. geöffnet/geschlossen-Wahrscheinlichkeitszustand) der nach außen führenden ATP-abhängigen Kaliumkanäle, d. h. der K-ATP-Kanäle, bestimmt. Infolge eines von außen herbeigeführten Zuckeranstiegs, wie etwa bei der Nahrungsaufnahme, wird das Verhältnis ATP : ADP größer, was zum Schließen von K-ATP-Kanälen führt, wodurch das Ausströmen von Kalium eingeschränkt wird, und zum Öffnen von spannungsgesteuerten, nach innen führenden Calcium-Kanälen (VGIC) und einer nachfolgenden Depolarisation der Membran führt. Dieser Mechanismus verwirklicht den physiologischen Glukosesensor. Wenn der Zuckerspiegel höher als 4 mM ist, genügt die Depolarisation, um das Schwellenpotential von ungefähr –40 mV zu erreichen, bei dem eine elektrische Aktivität angeregt wird. Ein anschließender Anstieg des freien cytosolischen Calciums löst eine Insulinsekretion aus und aktiviert nach außen führende calciumgesteuerte Kaliumkanäle, wodurch sich der Kaliumaustritt verstärkt, wodurch wiederum VDDC inaktiviert wird, was zu einer Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung der Zelle führt. Die elektrische Aktivität zeigt typisch langsame Schwingungen der Depolarisation (langsame Wellen) mit überlagerter höherfrequenter Burstaktivität während solcher depolarisierter Burstereignisse. Während der Burstaktivität sind Spitzen mit Amplitudenhöchstwerten von ungefähr 20 mV auf einem Plateau von –30 V nachzuweisen. Die Burst-Abgabefrequenz nimmt bis zur Repolarisation allmählich ab.
  • Es ist bekannt, dass β-Zellen durch Stimulation mit elektrischen Feldern aktiviert werden können; ferner können β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse durch Stimulieren des Vagus aktiviert werden. Wie weiter unten genauer erörtert wird, ist die Burstlänge einer stimulierten Depolarisation im Wesentlichen gleich der Länge bei einer spontanen Depolarisation. Um eine Erregung zu erzielen, d. h. um den Depolarisationsburst auszulösen, muss der elektrische Stimulationsimpuls die Membranpotentialschwelle, z. B. etwa –40 mV übersteigen. Aus dem Studium der Fachliteratur ist bekannt, dass ein Transmembranstrom von drei Mikroampere unterhalb der Schwelle ist, während ein Impuls von vier Mikroampere eine Inselaktivierung erzielt. Genauso kann die Burstaktivität durch einen Stimulationsimpuls beendet werden, der die Membran noch weiter depolarisiert und ein nachfolgendes Schließen der nach innen führenden spannungsgesteuerten Calcium-Kanäle bewirkt, was zu einer vorzeitigen Repolarisation führt. Bisher unbekannt geblieben ist eine Fähigkeit zur Steigerung der Insulinfreisetzung (Exocytose) aus β-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch direkte Stimulation der β-Zellen oder durch Nervenstimulation.
  • Angesichts des bisher Dargestellten ist eine besondere Aufgabe dieser Erfindung die Schaffung einer Vorrichtung zur Erhöhung der Insulinsekretion entweder von einem Inseltransplantat oder von der Bauchspeicheldrüse des Patienten, wobei die Inselaktivität erfasst wird und dann die Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen mit einer Rate stimuliert werden, die etwas höher als die spontane Rate der verzögerten Welle ist. Ferner ist es eine Aufgabe, Informationen, die die Zucker- und Insulin-Diffusionskinetiken betreffen, zu integrieren, um eine verbesserte Reaktion auf den Zucker zu erzielen. Was die verpflanzten Inseltransplantate betrifft, so gehen autonome nervale Einflüsse verloren, so dass eine Vorproduktion oder eine vorweggenommene Produktion von Insulin als unmittelbare Folge der Nahrungsaufnahme nicht zur Verfügung steht. Eine solche Vorproduktion kann jedoch wiederhergestellt werden, indem bei Empfang eines Signals, das auf eine Nahrungsaufnahme schließen lässt, ein entsprechendes Zeitverhalten für die Steigerung der Insulinproduktion aufgebaut wird. Gleichzeitig muss darauf geachtet werden, dass nicht durch eine übermäßige Insulinproduktion eine Hypoglykämie herbeigeführt wird. Dies kann vermieden werden, indem eine Unterbrechung der Insulinproduktion nach einem vorgegebenen Intervall programmiert wird, um den Zuckerspiegel zu prüfen, wonach die Insulinproduktion entsprechend eingestellt, d. h. gehemmt werden kann.
  • Angesichts der oben genannten Aufgaben werden Systeme, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert sind, geschaffen, insbesondere ein System zum Überwachen der Funktion eines Inseltransplantats in einem Patienten, mit:
    Glukose- bzw. Blutzuckermitteln zum Bestimmen und Speichern von Darstellungen des Blutzuckerspiegels eines Patienten; und gekennzeichnet durch
    Erfassungsmittel zum Erfassen der elektrischen Aktivität des Transplantats und zum Speichern von Darstellungen der Aktivität, die zeitweise den Blutzuckerdarstellungen entspricht, und
    Diagnosemitteln zum Schaffen von Diagnosedaten auf der Grundlage der gespeicherten Blutzucker- und Aktivitätsdarstellungen.
  • Vorzugsweise überwacht das System die spontane Zeitsteuerung der Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen und plant die Abgabe von Stimulationsimpulsen mit einer gegenüber der spontanen Rate erhöhten Rate, um Depolarisierungsbursts mit einer höheren Rate hervorzurufen, wodurch sich ein höherer Tastgrad der Insulin erzeugenden Depolarisierungsbursts gegenüber dem gesamten langsamen Zyklus (der auch eine Repolarisationsperiode einschließt) ergibt. Während der Stimulation überwacht das System den Zuckerspiegel und passt die insulinabgabeverstärkende Aktivität in Abhängigkeit von dem überwachten Zuckerspiegel an.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung erfolgt die Stimulation der Bauchspeicheldrüse oder des Inseltransplantats, um auf eine erfasste Hypoglykämie zu reagieren, wobei vor dem Ende entsprechender Depolarisierungsbursts Stimulationsimpulse abgegeben werden, um die Insulin produzierenden Bursts zu verkürzen und die Insulinproduktion zu vermindern. Folglich ist dieses System mit der Fähigkeit zur ständigen Überwachung sowohl des Zuckerspiegels als auch der Insulinproduktion versehen und antwortet mit einer Korrekturhandlung um Zellen zu stimulieren, entweder die Insulinproduktion zu steigern oder die Insulinproduktion zu senken.
  • In dem System dieser Erfindung kann der Blutzucker- bzw. Zuckerspiegel durch irgendeines von mehreren verschiedenen Mitteln erhalten werden. Folglich kann der Zuckerspiegel durch Stimulieren der Bauchspeicheldrüsenzellen erhalten werden, derart, dass die Depolarisierungsbursts synchronisiert und Bedingungen für eine optimale Erfassung der Burst-Parameter geschaffen werden, wodurch der Insulinbedarf (und folglich der Zuckerspiegel) bestimmt ist; siehe WO-A-98/57 700 "System for Pancreatic Stimulation and Glucose Measurement". Alternativ kann der Zucker erfasst werden, indem EKG-Signale überwacht werden und davon ein Maß für den Zucker abgeleitet wird. In noch einer weiteren alternativen Ausführungsform kann der Zucker von einem zweiten Transplantat erfasst werden, das sich nahe dem Blutstrom befindet, wobei das zweite Transplantat speziell für Erfassungszwecke genutzt wird. In noch einer weiteren Ausführungsform können die Zuckersignale von einem externen Programmgeber empfangen werden.
  • Das System dieser Erfindung sorgt für eine verbesserte Insulinreaktion durch zeitliches Steuern der Insulinabgabe in Bezug auf die Auslösung einer Zunahme des Zuckers infolge einer Nahrungsaufnahme. Die Blutzuckerbelastung kann selbsttätig, etwa durch Erfassen der Füllung des Magens, bestimmt werden. Alternativ sorgt der Patient für ein extern erzeugtes Signal, das auf den Beginn der Nahrungsaufnahme schließen lässt, und die implantierte Vorrichtung berechnet Stimulationsmuster, d. h. die zeitliche Steuerung und die Intensität entsprechend der Insulin- und Glukosekinetik. Unter der Steuerung durch einen Algorithmus zur Berechnung des optimalen Stimulationsmusters wird die Insulinanreicherung durchgeführt, entweder um die Insulinfreisetzung durch Stimulieren der Bauspeicheldrüse oder eines Transplantats zu verstärken oder um eine Insulinpumpe direkt zu steuern. Der Zuckerspiegel wird periodisch überwacht, und dementsprechend wird die Insulinreaktion angepasst.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird die Transplantatfunktion geprüft. Nach einer Verabreichung einer Blutzuckerbelastung wird die Inselaktivität sowohl mit als auch ohne Stimulation erfasst. Der Zusammenhang zwischen der Inselaktivität und der Blutzuckerbelastung wird analysiert, und die Daten werden für diagnostische Zwecke an einen externen Programmgeber übertragen oder verwendet, um die Parameter der die Insulinmenge erhöhenden Stimulation einzustellen. Die erhaltenen Daten können für eine Nachkalibrierung oder Anpassung der Stimulationsparameter benutzt werden, oder sie können für einen späteren Abruf durch den Arzt protokolliert werden, z. B. als ein Hinweis auf die Qualität der Stoffwechselsteuerung, wie etwa HbAlC. Die protokollierten Informationen können die Anzahl und die Dauer von hypo- und hyperglykämischen Ereignissen, postalimentäre Zuckerprofile, nächtliche stündliche Mittelwerte usw. enthalten.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind mehrere Elektroden in der Bauchspeicheldrüse positioniert, und die Stimulation wird periodisch zu einem anderen Elektrodenpaar geschaltet, um den Effekt "überarbeiteter β-Zellen" zu mildern.
  • Es werden nun, lediglich beispielhaft, mit Bezug auf die Zeichnung bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
  • 1A und 1B sind Darstellungen, die die elektrische Aktivität von β-Zellen der Bauchspeicheldrüseninseln zeigen, um die Zyklen langsamer Wellen zu veranschaulichen, die Depolarisations- und Repolarisationsabschnitte umfassen;
  • 2A ist ein Schaubild, das sowohl die Wirkung der Stimulation, die so abgegeben wird, dass sie einen früheren Burst zur Depolarisierung der Bauchspeicheldrüseninseln auslöst, als auch die entsprechende Veränderung des intrazellulären Calciums veranschaulicht;
  • 2B ist ein weiteres Schaubild, das die Stimulations-Zeitsteuerung veranschaulicht, die so berechnet ist, dass der Relativwert der Burstaktivität erhöht wird, was eine gesteigerte Insulinproduktion zur Folge hat;
  • 3 ist eine Prinzipskizze eines Systems gemäß dieser Erfindung zur Erzeugung und Abgabe von Stimulationsimpulsen an ein Inseltransplantat, an die Bauchspeicheldrüse eines Patienten oder an den Vagus eines Patienten, um die Insulinproduktion zu steuern;
  • 4A ist eine Prinzipskizze, die eine Anordnung zum Erfassen und Stimulieren über einem Transplantat zeigt;
  • 4B ist eine Prinzipskizze, die die Verwendung von zwei Inseltransplantaten, eines für die Erfassung und eines für die Insulinproduktion, zeigt;
  • 5A ist ein Ablaufplan mit den Schritten, die in einer bevorzugten Ausführungsform zum Überwachen des Blutzuckerspiegels und anschließenden Stimulieren der Steigerung der Insulinproduktion ausgeführt werden, wenn der Patient mehr Insulin benötigt;
  • 5B ist ein Ablaufplan, der die Schritte zum Erzeugen der Stimulationsimpulse zeigt, die für die Stimulation der Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen zeitlich gesteuert sind, um die Insulinproduktion zu steigern;
  • 6 ist ein Modell der Blutzuckerdynamik, das die Insulin- und Blutdynamik veranschaulicht und die Art der Verzögerungen bei der Insulinproduktion angibt, die auf die Blutzuckerbelastungssignale folgt;
  • 7A ist ein Ablaufplan, der die Eingliederung eines Zeitsteuerungsmusters von Verzögerungen in die Systemreaktion auf eine Blutzuckerbelastung zeigt;
  • 7B ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform zum Erfassen des Beginns einer Blutzuckerbelastung im Zwölffingerdarm oder im Magen;
  • 8A ist eine Folge von Steuerungsdiagrammen zur Veranschaulichung der Stimulation, die programmiert ist, um auf eine Hypoglykämie durch Hemmen der Insulinproduktion zu reagieren;
  • 8B ist ein Ablaufplan, der die Hauptschritte zeigt, die in einem Unterprogramm ausgeführt werden, das auf eine Hypoglykämie so reagiert, dass eine Hemmung der Insulinproduktion stimuliert wird;
  • 9 ist ein Ablaufplan, der die Hauptschritte einer Ausführungsform dieser Erfindung zum Überwachen der Funk tion eines Inseltransplantats zeigt;
  • 10 ist eine Prinzipskizze, die ein Teilsystem zum Umschalten der Stimulation auf verschiedene Elektrodenpaare in oder an der Bauchspeicheldrüse zeigt;
  • 11 ist ein Ablaufplan, der die Hauptschritte der Kombination der Einnahme eines Hypoglykämie-Wirkstoffs mit der Stimulation von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen gemäß dieser Erfindung zeigt.
  • In 1A sind drei Zeitdiagramme gezeigt, die das Burst-Verhalten von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen veranschaulichen. In dem oberen Diagramm, mit (1) bezeichnet, ist der Tastgrad, der als Verhältnis der Burstdauer zum gesamten Depolarisations-Repolarisations-Zyklus definiert ist, verhältnismäßig klein. Dies stellt eine Bedingung dar, unter welcher die Zuckerspiegel niedrig bis mäßig sind und nur ein relativ geringer Insulinbedarf besteht. Das Diagramm (2) veranschaulicht eine Situation mit einem größeren Insulinbedarf, die sich durch einen viel höheren Tastgrad mit einer entsprechend höheren Burstaktivität und einer dementsprechenden Insulinproduktion auszeichnet. Es ist zu beachten, dass in einer Extremsituation die Burstaktivität nahezu kontinuierlich sein kann, d. h. dass sich der Tastgrad 1 nähert. Die unter (3) gezeigte Kurve ist eine vergrößerte Darstellung des Bursts oder Depolarisationsplateaus des niederfrequenten β-Zellen-Zyklus. Es ist zu sehen, dass der Beginn der Depolarisation ziemlich scharf ist und von einer verhältnismäßig hochfrequenten Ausbildung von Spitzen gefolgt wird. Es ist ersichtlich, dass zum Ende der Burst-Periode hin die Frequenz der Spitzen abnimmt und dann die elektrische Aktivität einfach nachlässt. Jedoch ist das Ende der Burst-Periode, wie in dieser Darstellung gezeigt ist, scharf genug, um mit hinreichender Genauigkeit das Ende des Burstzeitraums definieren zu können. Es wird angemerkt, dass die mittlere Frequenz der Spitzen Informationen trägt, die den Zuckerspiegel widerspiegeln, jedoch die Dauer des Bursts, mit TB bezeichnet, den Haupthinweis auf den Insulinbedarf und folglich auf den Blutzuckerspiegel gibt. So, wie sie in den Ansprüchen dieser Erfindung benutzt werden, sind die Ausdrücke "Insulinbedarf", "Zuckerspiegel" und "Blutzuckerspiegel" austauschbar. Es könnte entweder TB oder TB als ein Teil des niederfrequenten Depolarisations-Polarisations-Zyklus verwendet werden, um den Zuckerspiegel zu bestimmen. So, wie der Ausdruck Burst-Parameter hier verwendet wird, bezieht er sich auf die Burstdauer, den Tastgrad, die Frequenz der Spitzen und jeden anderen Parameter des β-Zellensignals, von dem ein Maß für den Zucker oder den Insulinbedarf abgeleitet werden kann.
  • In 2A sind drei zusammengehörige Steuerungsdiagramme gezeigt, um die Wirkung der Stimulation von β-Zellen zur Steigerung der Insulinproduktion zu veranschaulichen, in diesem Fall anhand eines sich wiederholenden Intervalls von 12 Sekunden, wobei jeder Stimulus eine Erregung erzeugt. Der erste gezeigte Burst ist ein spontaner Burst. Der zweite Burst ist durch einen Stimulus hervorgerufen, der vor dem Auftreten eines nächsten spontanen Bursts abgegeben wurde, was eine verkürzte Repolarisationsdauer zur Folge hat. Danach wird jeder Burst durch einen Stimulationsimpuls ausgelöst; es ist zu beachten, dass die Länge jedes Depolarisationsburst-Plateaus im Wesentlichen jener des spontanen Bursts gleich ist, die Repolarisationsdauer jedoch kürzer ist, wodurch sich ein größeres Tastverhältnis ergibt. Das untere Zeitdiagramm veranschaulicht die Veränderung des intrazellulären Calciums, wobei gezeigt ist, dass dieses Calcium in Abhängigkeit von der Burstaktivität zunimmt. Wie weiter oben erörtert worden ist, löst die Zunahme an Calcium die Insulinsekretion aus, und folglich führt die Verkürzung der Repolarisationsdauer gegenüber der Depolarisationsdauer zu einer erhöhten Insulinproduktion.
  • 2B ist ein schematisches Steuerungsdiagramm, das die zeitliche Steuerung der Stimulationsimpulse zeigt, die an die Bauchspeicheldrüseninseln abgegeben werden, um ihre Insulinproduktion zu steigern. Die ersten beiden Bursts sind als spontane Bursts gezeigt; T ist die Periode des niederfrequenten Zyklus, während R als die Zeit vom Ende eines Bursts bis zum Beginn des nächsten Bursts dargestellt ist. Ein erster Stimulus St1 ist als vor dem erwarteten spontanen Beginn des nächsten Bursts abgegeben dargestellt. Folglich ist die Periode vom Beginn des zweiten spontanen Bursts bis zu dem ersten durch Stimulation hervorgerufenen Burst T–Δ1, und die Zeit vom Ende des zweiten spontanen Bursts bis zu St1 ist R–Δ1. In diesem Fall ist der zweite Stimulationsimpuls als nach einer weiter verminderten Zykluszeit von T–Δ2 dargestellt, die einem verkürzten Repolarisationsintervall von R–Δ2 entspricht. Folglich kann eine Steuerung bewirkt werden, indem ein Stimulationsintervall entweder vom letzten Stimulationsimpuls oder vom Ende des letzten Burst-Plateaus her beendet wird. Die Stimulus-Rate kann in Bezug auf die spontane Rate in programmierter Weise erhöht sein, z. B. durch einen einzigen Schritt zu einer höheren Rate hin oder durch eine allmähliche Zunahme bis zu einer höheren Rate.
  • In 3 ist nun ein schematisches Blockdiagramm eines Systems gemäß dieser Erfindung gezeigt. Es ist eine implantierbare Vorrichtung 30 mit zwei Hauptkomponenten, einem Stimulationsgenerator 32 und einem Steuerblock 34 gezeigt. Der Stimulationsgenerator 32 ist vorzugsweise ein steuerbarer elektronischer Stimulationsgenerator. Der Steuerblock 34 enthält die gesamte Steuerschaltungsanord nung einschließlich der Schaltungsanordnung für die Ausführung der logischen Funktionen und der Zeitsteuerungsfunktionen. Die Steuerung 34 enthält vorzugsweise einen Mikroprozessor und einen zugeordneten Speicher für die Speicherung entsprechender Algorithmen, die bei der Umsetzung der Erfindung benutzt werden. Der Stimulationsgenerator 32 erzeugt unter der Steuerung durch den Block 34 Stimulationsausgangsimpulse, die an Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen angeschlossen sind, die sich an vorgegeben Orten in dem Patienten befinden. Es ist zu beachten, dass die von dem Generator 32 ausgegebenen Stimuli über Elektrodenpaare abgegeben werden, um eine Stimulation mittels eines elektrischen Feldes am Ort der β-Zellen zu erzeugen. Wie gezeigt ist, empfängt ein Inseltransplantat 35 über die Leitung 35L Stimulationsimpulse von dem Stimulationsgenerator 32. Die unter 37 veranschaulichte Bauchspeicheldrüse kann durch die Impulse, die auf die Leitung 37L abgegeben werden, stimuliert werden. Ferner kann die Bauchspeicheldrüsenaktivität durch die Abgabe von Stimulationsimpulsen über die Leitung 38L an den Vagus 38 gesteuert werden. Ferner kann in dem System ein Zucker-Messaufnehmer 41 enthalten sein, etwa Mittel zum Empfangen und Analysieren von EKG-Signalen, um ein Maß für den Blutzuckerspiegel zu bestimmen. Alternativ kann die elektrische Aktivität einer zweiten Insel, die unter 36 gezeigt ist, durch die Leitung 36L überwacht werden, um ein Maß für den Blutzucker zu bestimmen. Außerdem kann, wie in der gleichzeitig eingereichten Anmeldung WO 98/57 700 erörtert ist, der Zucker durch Stimulieren entweder der Bauchspeicheldrüse oder des Transplantats 35, um synchronisierte Bursts hervorzurufen, die wiederum verarbeitet werden, um ein Maß für den Blutzucker zu erhalten, überwacht werden. Ferner kann ein externer Programmgeber 42 benutzt werden, um einen extern erzielten Blutzuckermesswert, der z. B. mittels einer herkömmlichen Blutentnahme und Blutzuckerbestimmung erhalten worden ist, zu übertragen. Der externe Programmgeber 42 wird außerdem benutzt, um ein Signal in die Vorrichtung 30 einzugeben, das den Beginn einer Blutzuckerbelastung anzeigt, wenn ein Patient zu essen beginnt, oder für andere Programmierfunktionen, z. B. ein Zurücksetzen der Stimulationsparameter. Eine Insulinreaktion könnte auch durch Steuern des Insulinausstoßes von einer Pumpe 43 bewirkt werden.
  • In 4A ist eine Prinzipskizze gezeigt, die unter Vereinfachung von Einzelheiten ein System zum Erfassen der elektrischen Aktivität über einem Transplantat 35 von Langerhans-Inseln und zum Stimulieren eines derartigen Transplantats, um Veränderungen der Insulinproduktion zu steuern, veranschaulicht. Die Stimulationsimpulse vom Stimulationsgenerator 32 sind über die Elektroden 45, 46 angeschlossen, während die elektrische Aktivität des Transplantats vom Leseverstärker 48 erfasst wird. Mit 47 ist ein Erfassungs-Stimulationsalgorithmus bezeichnet, der in dem Steuerblock 34 enthalten ist, der in 3 gezeigt ist. In einem derartigen System kann ein Maß für den Blutzucker einfach durch Erfassen der Signale von den Elektroden 45, 46 in der Erfassungsschaltung 48 und Verarbeiten dieser mit einem Algorithmus 47 erfolgen. Während der Erfassungsoperation kann der Stimulator 32 benutzt werden, um Depolarisations-Stimulationsimpulse, die zeitlich synchron zu den Bursts gesteuert sind, an das Transplantat zu liefern, um das Erfassen zu verbessern. Außerdem kann der Algorithmus 47 den Generator 32 steuern, um Stimulationsimpulse zu erzeugen, die zeitlich so gesteuert sind, dass die Insulinproduktion gesteigert wird, wie weiter oben mit Bezug auf 2B erörtert worden ist.
  • Nunmehr in 4B ist eine Prinzipskizze zur Veranschaulichung der Verwendung von zwei Transplantaten gezeigt, um für eine getrennte Zuckererfassung und Insulinproduktion zu sorgen. Wie dargestellt ist, wird ein erstes Transplantat, das unter 35 gezeigt ist, nur für die Stimulation verwendet, um seine eigene Produktion zu steigern. Unter der Steuerung durch den Erfassungs/Stimulations-Algorithmus 34A werden über die Leitung 35L Stimulationsimpulse an die Elektroden 45 und 46 abgegeben, wie auch in 4A gezeigt ist. Wie veranschaulicht ist, werden Zuckerinformationen vom Blutstrom (B) des Patienten zusammen mit Transplantat-Nährstoffen zu dem Transplantat 35 übertragen. Von dem Transplantat 35 wird Insulin mit einer entsprechenden Verzögerung gemäß der weiter oben erörterten Insulinkinetik unter der Steuerung des Algorithmus 34A produziert. Das Insulin tritt in den Pfortaderkreislauf (P) ein, von wo aus es durch die Leber in den Körperkreislauf gelangt. Ein zweites Transplantat aus Langerhans-Inseln, für die Erfassung, ist nahe dem Blutstrom angeordnet, wie unter 49 grafisch dargestellt ist. Die elektrische Aktivität dieses Transplantats wird an den Elektroden 51, 52 erfasst und durch die Leitung 36L übertragen, um im Algorithmusblock 34A bearbeitet zu werden. Der Algorithmus kann, wie angegeben ist, mittels Datenfernübertragung mit einem externen Programmgeber in Verbindung stehen. Bei dieser Anordnung kann ein Transplantat mit einem kleineren Volumen für eine bessere Erfassung positioniert sein, während ein Transplantat mit einem größeren Volumen für die Insulinproduktion positioniert sein kann.
  • In 5A ist nun ein Ablaufplan als Übersicht über die Schritte gezeigt, die in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ausgeführt werden, die ein ständiges Überwachen des Blutzuckerspiegels des Patienten und ein dementsprechendes Stimulieren um die Insulinproduktion zu verändern, umfasst. Unter bzw. bei 39 überwacht das System den Zucker bzw. Blutzucker. Dies kann auf eine von verschiedenen, alternativen Methoden erfolgen. So kann die spontane elektrische Aktivität des Transplantats oder der Bauchspeicheldrüse überwacht und der Zucker als eine Funktion der Depolarisationsburstdauer bestimmt werden. Als eine andere Möglichkeit kann das Patienten-EKG überwacht und daraus der Zuckerspiegel bestimmt werden. Unter 40 wird ermittelt, ob der Zuckerspiegel angibt, dass eine höhere Insulinproduktion verlangt wird, wodurch bestimmt ist, ob die Stimulation gestartet werden soll. Wenn nicht, fährt das Programm mit der Überwachung des Zuckers fort. Wenn jedoch unter 40 die Antwort bejahend ist, geht das Programm zu 53 weiter und ermittelt, ob die Stimulationsparameter, z. B. die Rate, anzupassen sind. Wenn ja, erfolgt die Anpassung im Block 54, z. B wird die Rate auf eine vorgegebene inkrementelle Rate über der spontanen Rate erhöht. Unter 68 wird der Stimulus zeitlich gesteuert und abgegeben, woraufhin das Programm unter 78 ermittelt, ob der Zucker kontrolliert werden sollte. Beispielsweise kann der Zucker alle 1 oder 2 Minuten kontrolliert werden. Wenn der Zucker nicht kontrolliert zu werden braucht, kehrt das Programm für den nächsten Stimulus zu 68 zurück; wenn der Zucker kontrolliert werden muss, kehrt das Programm zum Block 39 zurück.
  • In 5B ist nun ein Ablaufplan gezeigt, der die Hauptschritte für die zeitliche Steuerung und Abgabe von Stimulationsimpulsen zeigt, um die Insulinproduktion an einem Ort, der eine Bauchspeicheldrüsenzelle enthält, d. h. an dem sich ein Inseltransplantat befindet, oder direkt in der Bauchspeicheldrüse, zu steigern. Alternativ können, wie weiter oben erörtert worden ist, Stimulationsimpulse für eine indirekte Stimulation der Bauchspeicheldrüse an den Vagus abgegeben werden. Unter 55 werden die Stimulationsparameter, z. B. die Schwellenspannung und der Strom initialisiert. Unter 56 warten die Algorithmen und erlangen Parameter der spontanen langsamen Wellen. Dies kann durch Abwarten einer vorgegebenen Anzahl von Zyklen langsamer Wellen erfolgen, so dass sowohl eine Messung für die Burstdauer als auch für die Rate des langsamen Zyklus erzielt wird. Unter 57 wird eine Entscheidung getroffen, ob zu stimulieren ist, um die Insulinproduktion zu steigern, oder nicht. So wird die durchschnittliche Burstdauer oder der Tastgrad mit einem Referenzwert verglichen, um diese Entscheidung zu treffen. Wenn entschieden wird, nicht zu stimulieren, kehrt das Programm einfach zurück und setzt die Überwachung der Parameter der langsamen Welle fort. Bei einer bejahenden Entscheidung unter 57 geht das Programm zu 58 weiter, wartet auf den Beginn des spontanen Bursts und setzt zu diesem Zeitpunkt einen Zeitgeber, um das Intervall T-1 ablaufen zu lassen (wie in 2B gezeigt ist). Wenn das Intervall abgelaufen ist, wird unter 60 der Stimulus abgegeben, und der Zeitgeber wird zurückgesetzt. Der Zeitgeber könnte je nach Algorithmus auf dasselbe Intervall oder auf ein kürzeres Intervall zurückgesetzt werden. Unter 62 wartet das System auf das Ende des Bursts und misst dann und speichert die Burstdauer. Dies ermöglicht dem System, herbeigeführte Zunahmen der abgegebenen Insulinmenge zu überwachen. Unter 63 wird auf der Grundlage des Blutzuckerspiegels eine Entscheidung getroffen, ob die Stimulation fortzusetzen ist. Obwohl dies nicht im Block 63 gezeigt ist, wird der Blutzuckerspiegel in geeigneter Weise ständig überwacht, um diese Informationen zur Verfügung zu stellen. wenn die Entscheidung getroffen wird, die Stimulation fortzusetzen, geht das Programm zu 64 weiter und ermittelt, ob die Stimulation anzupassen ist. Folglich kann die Stimulationsrate nach Wunsch erhöht oder herabgesetzt werden. Wenn die Stimulation nicht anzupassen ist, wird im Block 65 das Intervall um eine Stufe d verändert, wobei d positiv oder negativ sein kann. Daraufhin geht das Programm zu 59 zurück und setzt die Stimulation fort. Sobald eine Entscheidung getroffen worden ist, die Stimulation nicht fortzusetzen, endet das Programm.
  • In 6 ist nun ein Modell erster Ordnung veranschaulicht, das die Dynamik der Diffusion des Zuckers aus dem Blutstrom in den intraperitonealen Hohlraum zu einem implantierten verkapselten Inseltransplantat und der Diffusion des produzierten Insulins in Richtung Körperkreislauf beschreibt. Die Formel des Blocks 66 zeigt Parameter Tgd und Tg, welche die Verzögerungszeit und die Zeitkonstante beschreiben, die der Blutzucker benötigt, um die verkapselten Inseln zu erreichen und sich über diese zu verteilen. Folglich ist das Blutzuckersignal aus exogenem Zucker, aus der hepatischen Zuckerproduktion (durch die Leber) abgeleitet, und wird durch eine Glukoseaufnahme infolge der Insulinproduktion schrittweise verringert. Der Block 66 veranschaulicht die Verzögerung durch die Blutzuckerkinetik bei Empfang des Zuckersignals am Ort des Transplantats. Der Block 67 enthält die Parameter Tid und Ti, die mit dem Diffusionsvorgang im Zusammenhang stehen, durch den das von dem Transplantat erzeugte Insulin den Körperkreislauf erreicht. Die Zeitparameter werden in geeigneter Weise in den Algorithmus 34A (4B) für die Berechnung eines entsprechenden Stimulationsprofils in Reaktion auf ein Eingangssignal vom Transplantat 49, das eine Erhöhung der Insulinproduktion anfordert, eingegeben. Das Stimulationsprofil steuert sowohl den Zeitablauf, wenn Stimulationsimpulse abgegeben werden, als auch die Intensität, z. B. die Ratenzunahme der abgegebenen Stimuli.
  • In 7A ist ein vereinfachter Ablaufplan mit den Hauptschritten gezeigt, die in Reaktion auf ein entsprechendes Stimulationsmuster, um ein Zuckersignal für eine gesteigerte Insulinproduktion anzufordern, ausgeführt werden. Im Allgemeinen kann das Zuckersignal entweder von einem Transplantat 49 kommen oder es kann sich um ein extern erzeugtes Signal handeln, das den Beginn einer Nahrungsaufnahme anzeigt. Als eine andere Möglichkeit kann, wie in Verbindung mit 7B noch ausführlich erörtert wird, die Einleitung einer Reaktion aus einem erfassten Signal abgeleitet werden, das auf die Füllung des Magens oder des Zwölffingerdarms schließen lässt. Selbstverständlich wird das Stimulationsmuster je nach Art des Signals verschieden sein. Unter 70 wird der Blutzuckerbelastungssensor hinsichtlich des Empfangs eines Blutzuckerbelastungssignals überwacht. Unter 71 wird in Reaktion auf ein Belastungssignal der Steueralgorithmus eingeleitet, der ein entsprechendes Stimulationsprofil erzeugt. Unter 72 wird die Insulinreaktion ausgeführt, d. h. Insulin wird entweder durch Steuern der Abgabe von einer Insulinpumpe und eine durch die Stimulation erhöhte Insulinproduktion geliefert. Nach dem Wegfall des Stimulationsprofils, das die Insulinproduktion erhöht, wird der Zucker überwacht, wie unter 73 gezeigt ist. Unter 74 wird der Zuckerspiegel analysiert, und es wird bestimmt, ob die Steuerung angepasst werden sollte. Wenn ja, wird der Steueralgorithmus unter 75 angepasst, woraufhin das Programm zu 71 zurückkehrt, um mittels des angepassten Algorithmus zu steuern. Wenn keine Anpassung verlangt wird, wird unter 76 bestimmt, ob die Insulinreaktion fortzusetzen ist. Wenn ja, kehrt das Programm zum Block 72 zurück und setzt die programmierte Reaktion fort. Folglich sorgt der Algorithmus für eine geeignete Verzögerung in Abhängigkeit von der Quelle des Zuckerbelastungssignals und für eine laufende Anpassung der angezeigten Insulinreaktion in Abhängigkeit vom überwachten Blutzuckerspiegel.
  • In 7B ist eine Prinzipskizze gezeigt, die Sensoranordnungen für die Erzielung von Blutzuckerbelastungssig nalen vom Zwölffingerdarm oder vom Magen veranschaulicht. In oder am Zwölffingerdarm sind Elektroden 110 angeordnet, die an den Sensoreingang 111 angeschlossen sind. Die Signale vom Block 111, die Daten übertragen, die mit der Nahrungsaufnahme im Zusammenhang stehen, werden zur Verwendung für die Einleitung eines Stimulus-Musters an einen Steuerblock 34 gekoppelt. In der Alternative sind die Elektroden 114 gleichermaßen in oder am Magen positioniert und liefern Signale, die am Sensoreingang 115 verarbeitet werden. Diese Signale übertragen ebenfalls Daten, die auf die Füllung des Magens und folglich auf den Beginn eines Zuckerbedarfs schließen lassen; sie sind an die Steuerung 34 angeschlossen.
  • In 8A sind Steuerungsdiagramme der Stimulation gezeigt, die programmiert worden ist, um auf eine Hypoglykämie oder auf eine aufkommende Hypoglykämie durch Hemmen der Insulinproduktion durch Insulin produzierende β-Zellen der Bauchspeicheldrüse entweder in Transplantaten von Langerhans-Inseln oder direkt in der Bauchspeicheldrüse zu reagieren. Das mittige Diagramm (2) zeigt einen ersten spontanen Burst einer ersten Dauer. Nach einem kürzeren Repolarisationsintervall beginnt ein nächster Burst, der durch einen Stimulus (Diagramm 1) unterbrochen wird, der zeitlich so gesteuert ist, dass sich die Burstdauern verkürzen. Wie in dem unteren Diagramm (3) zu sehen ist, führt dies zu einer Abnahme des intrazellulären Calciums und einer resultierenden Abnahme der Insulinsekretion. Folglich wird die Insulinproduktion durch die zeitlich gesteuerte Ausgabe eine verkürzten Intervalls, das auf einen Burstbeginn folgt, gehemmt, wobei nach Ablauf der Zeit ein über dem Schwellenwert liegender Stimulus abgegeben wird, der die Depolarisation beendet und die Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung einleitet.
  • In 8B ist ein Ablaufdiagramm gezeigt, das die Hauptschritte veranschaulicht, die in einem Unterprogramm zum Hemmen der Insulinproduktion gemäß dieser Erfindung ausgeführt werden. Unter 80 wird das Programm initialisiert, was das Setzen des Zeitdekrements "Delta" einschließt. Unter 81 werden die spontanen Signale überwacht, und es wird die Burstdauer (D) ermittelt. Unter 82 wird der Zucker überwacht, und unter 83 wird der Zuckerspiegel mit einem vorgegebenen Referenzwert Href verglichen, der einen Spiegel repräsentiert, unterhalb dessen der Patient hypoglykämisch ist oder diesem Zustand gefährlich nahe ist. Wenn der Zuckerspiegel niedriger als Href ist, dann geht das Programm zu 81 zurück. Wenn der Zucker über Href ist, geht das Programm zu 84 weiter und passt Delta in Abhängigkeit von der Dringlichkeit der Verringerung der Insulinproduktion an. Alternativ oder zusätzlich kann die Änderungsgeschwindigkeit des Blutzuckerspiegels als ein Hinweis auf oder ein Anzeichen für eine Hypoglykämie bestimmt werden. Unter 85 wartet das System auf den nächsten Burstbeginn, und dann, unter 86, ist das Intervall D-Delta abgelaufen. Bei Ablauf dieser Zeit wird der Stimulationsimpuls abgegeben, wie unter 87 gezeigt ist. Der Stimulationsschritt unter 87 kann einen Burstzyklus oder mehrere Burstzyklen umfassen, wobei ein Stiumulus nach Ablauf von D-Delta nach dem Beginn jedes Bursts abgegeben wird. So können die Schritte 85, 86 und 87 mit einer programmierbaren Häufigkeit, d. h. 10- oder 20-mal wiederholt werden. Nach dem Stimulationsereignis kehrt die Abfolge wieder zu 82 zurück, wo wieder der Zucker überwacht wird.
  • In 9 ist nun ein Ablaufdiagramm mit den Hauptschritten gezeigt, die bei der Überwachung der Funktion eines Transplantats gemäß dieser Erfindung ausgeführt werden. Bei 90 beginnt der Patient zu essen und überträgt mittels eines geeigneten externen Programmgebers ein Blutzucker belastungssignal an die implantierte Vorrichtung. Unter 91 wird in Reaktion auf das Belastungssignal die Funktionsprüfung begonnen. Unter 92 werden elektrische Signale der Transplantataktivität erfasst, aus denen ein oder mehrere sachdienliche Signalparameter, z. B. die Burstdauer, abgeleitet wird bzw. werden. Unter 93 wird die Glukose gemessen – zweckmäßigerweise mittels eines weiteren internen Sensors. Unter 94 werden die entsprechenden Glukose- und Transplantatparameter gespeichert. Wenn unter 98 die Prüfung nicht abgeschlossen ist, geht das Programm zu 92 zurück. Der Abschluss der Prüfung kann für eine vorgegebene Zeit, z. B. 15 bis 30 Minuten nach der Nahrungsaufnahme, programmiert sein. Ferner kann der Datenspeicherungsschritt 94 eine geeignete Verarbeitung und Datenkomprimierung enthalten. Nach Abschluss der Prüfung können die Daten zur Auswertung in den externen Programmgeber heruntergeladen werden. Alternativ können die Daten für eine spätere Zusammenfassung mit Daten aus nachfolgenden Tests gehalten werden, wie im Block 99 angegeben ist.
  • Es sind folglich verschiedene Ausführungsformen des Systems dieser Erfindung offenbart worden. Das Merkmal der Stimulierung zur Steigerung oder Senkung der Insulinproduktion kann an einem Transplantat aus Inselzellen oder direkt an der Bauchspeicheldrüse umgesetzt werden. Wie beansprucht bezieht sich die Stimulation von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen auf das Stimulieren dieser Zellen in der Bauchspeicheldrüse des Patienten oder wo auch immer sich ein Transplantat befindet.
  • In 10 ist nun eine Prinzipskizze gezeigt, die eine Ausführungsform zum Umschalten der abgegebenen Stimuli zu jeweils verschiedenen Elektrodenpaaren veranschaulicht, die in der Bauchspeicheldrüse positioniert sind.
  • Ein Umschalten des Ortes der Stimulation bietet einen Weg, um mit dem festgestellten Problem "überarbeiteter β-Zellen" umzugehen. Wie bekannt ist, wird die Synthese von Insulin normalerweise in der β-Zelle durch Stimulieren der Zellen mit Glukose reguliert, die die Exozytose von Insulin stimuliert. Eine elektrische Stimulation oder Hypoglykämie-Wirkstoffe wirken auf den ATP-gesteuerten Kaliumkanal ein und fördern nur die Exozytose von Insulin, nicht die Insulinsynthese. Jede β-Zelle weist wenigstens zwei bekannte Speicherformen des Insulins auf, d. h. Insulin und Proinsulin. Davon ist die erstere für eine direkte Freisetzung bereit und wird durch elektrische oder chemische Stimulation abgebaut. Dies kann ein Ungleichgewicht von Zufuhr und Abbau herbeiführen, das bei Diabetes vom Typ II zu überarbeiteten β-Zellen führt. Ein Umschalten der Inseln, die stimuliert werden, kann dieses Problem abschwächen. Wie gezeigt ist, weist die Steuerung 34 Steuerschalter auf, um die Schaltmatrix 102 so anzupassen, dass die Stimuli von dem Generator über jeweilige Paare von Elektroden 104 abgegeben werden, die in oder an der Bauchspeicheldrüse positioniert sind. Das System kann so programmiert sein, dass ein periodisches Umschalten erfolgt, z. B. wöchentlich, täglich oder auch für jede Mahlzeit.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird die Stimulation der Bauchspeicheldrüse oder eines Inseltransplantats mit der Einnahme eines Hypoglykämie-Medikaments, z. B. eines Wirkstoffs aus der Klasse der Biguanid-Derivate, der Sulfonylurease-Wirkstoffe oder der α-Glucosidase-Inhibitoren, durch den Patienten kombiniert. Durch im Wesentlichen gleichzeitiges Kombinieren der beiden Schritte kann sich eine Steigerung der Insulinfreisetzung ergeben, die größer als bei einer Anwendung allein ist. Wie in 11 gezeigt ist, nimmt der Patient den Hypoglykämie-Wirkstoff ein, wie unter 120 gezeigt ist, und überträgt dann mit einem externen Programmgeber ein Signal an die implantierte Vorrichtung, wie unter 121 gezeigt ist. Die Vorrichtung erfasst die Verabreichung des Wirkstoffs und ruft unter 122 einen zuvor geladenen Algorithmus auf, der dem Wirkstoff entspricht. Folglich könnte der Wirkstoff ein charakteristisches Muster zur Folge haben und der Stimulationsalgorithmus so gewählt sein, dass ein komplementäres Stimulationsmuster erhalten wird, z. B. ein gleichzeitiges Stimulieren mit dem charakteristischen Antwortverhalten auf den Wirkstoff. Unter der Steuerung durch den Algorithmus wird die Stimulation ausgeführt, wie unter 125 gezeigt ist. Alternativ kann die Stimulation gemäß dieser Erfindung benutzt werden, um Spitzen nach Mahlzeiten abzudecken, während der Grundbedarf durch eine orale Hypoglykämie-Medikation gedeckt wird.

Claims (22)

  1. System zum Überwachen der Funktion eines Inseltransplantats in einem Patienten, mit: Blutzuckermitteln (39) zum Bestimmen und Speichern von Darstellungen des Blutzuckerspiegels des Patienten; und gekennzeichnet durch Erfassungsmittel (51, 52) zum Erfassen der elektrischen Aktivität des Transplantats und zum Speichern von Darstellungen der Aktivität, die zeitlich den Blutzuckerdarstellungen entsprechen bzw. entspricht; und Diagnosemittel (40) zum Schaffen von Diagnosedaten auf der Grundlage der gespeicherten Blutzucker- und Aktivitätsdarstellungen.
  2. System nach Anspruch 1, bei dem die Blutzuckermittel und die Erfassungsmittel die Darstellungen periodisch speichern und die Diagnosemittel Mittel aufweisen, um die Darstellungen zu verarbeiten, um Daten zu erzeugen, die die Transplantatfunktion wenigstens über eine vorgegebene Zeitperiode darstellen.
  3. System nach Anspruch 1 oder 2, ferner mit Aufnahmemitteln, die feststellen, wann der Patient Essen aufgenommen hat, und Steuermitteln, die die Blutzuckermittel und die Erfassungsmittel steuern, um Darstellungen nach der Essensaufnahme durch den Patienten zu erhalten.
  4. System nach Anspruch 3, bei dem die Steuermittel ferner Algorithmusmittel aufweisen, um die Operation des Erhaltens der Darstellungen zeitlich zu steuern.
  5. Implantierbares System zum Erfassen der elektrischen Aktivität von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen und zum Stimulieren der β-Zellen, um eine erhöhte Insulinproduktion hiervon zu fördern, mit: einem System zum Überwachen der Funktion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Blutzuckermittel fortwährend einen Messwert des Patienten-Blutzuckerspiegels erhalten und wobei die Diagnosemittel aus dem Blutzuckerspiegel und aus der erfassten elektrischen Aktivität feststellen, wenn die erhöhte Insulinproduktion angezeigt wird; und ferner mit: Stimulationsmitteln (32), die in Reaktion auf eine Angabe der erhöhten Insulinproduktion die β-Zellen mit Impulsen stimulieren, die zeitlich so gesteuert sind, dass der Tastgrad von Depolarisierungsbursts der Zellen erhöht wird.
  6. System nach Anspruch 5, bei dem die Blutzuckermittel Mittel (41) umfassen, die EKG-Signale des Patienten erfassen und den Zuckerspiegel aus den Signalen gewinnen.
  7. System nach Anspruch 5, bei dem die Blutzuckermittel Mittel (41) aufweisen, die eine spontane β-Zellen-Aktivität in der Bauchspeicheldrüse des Patienten erfassen und den Blutzuckerspiegel aus der erfassten Zellenaktivität gewinnen.
  8. System nach Anspruch 5, das ferner Mittel aufweist, die externe Nachrichten bzw. eine externe Kommunikation empfangen, die Blutzuckerdaten enthalten bzw. enthält, die den Beginn der Blutzuckerbelastung oder den Blutzuckerspiegel des Patienten betreffen.
  9. System nach Anspruch 8, das Steuermittel aufweist, die die Stimulationsmittel so steuern, dass sie auf eine Blutzuckerbelastung mit einer vorgegebenen zeitlich gesteuerten Antwort antworten.
  10. System nach Anspruch 9, bei dem die Steuermittel Softwarealgorithmus-Mittel aufweisen, die eine die Blutzuckerkinetik des Patienten reflektierende Kompensation einführen.
  11. System zum Stimulieren von Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen, die sich an einem vorgegebenen Ort des Patienten befinden, um eine Insulinproduktion durch solche β-Zellen zu erhöhen, mit: einem System nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ferner mit: einem steuerbaren Stimulationsgenerator (32) zum Erzeugen von Stimulationsimpulsen; Abgabemitteln (45, 46) zum Abgeben der Stimulationsimpulse an die Zellen an dem Ort; Steuermitteln (34) zum Steuern des Generators, um Stimulationsimpulse zeitlich gesteuert zu erzeugen, um die Rate der Insulinproduktion durch diese β-Zellen zu erhöhen.
  12. System nach Anspruch 11, bei dem die Steuermittel (34) Erfassungsmittel zum Erfassen spontaner Depolarisationsbursts der β-Zellen, Zeitgebermittel zum Entwickeln von Zeitgebersignalen, die den Bursts entsprechen, und Steuersignalmittel zum Erzeugen von Steuersignalen, um einen Stimulationsimpuls in Abhängigkeit von den Zeitgebersignalen zu beginnen, aufweisen.
  13. System nach Anspruch 12, bei dem die Steuersignalmittel Mittel umfassen, um die Rate der spontanen Bursts zu bestimmen und um die Steuersignale mit einer Rate, die höher als die Burst-Rate ist, zu erzeugen.
  14. System nach Anspruch 12, bei dem die Steuersignalmittel Mittel, die das Ende jedes Bursts bestimmen, der durch einen abgegebenen Stimulationsimpuls hervorgerufen wird, und Mittel, die ein nächstes Steuersignal zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nach jedem solchen Burst-Ende erzeugen, aufweisen.
  15. System nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem die Abgabemittel Leitungsmittel zum Abgeben der Stimulationsimpulse an das Transplantat aufweisen.
  16. System nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem die Abgabemittel Leitungsmittel zum Abgeben der Stimulationsimpulse an die Bauchspeicheldrüse des Patienten aufweisen.
  17. System nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem die Abgabemittel Leitungsmittel (38L) zum Abgeben der Stimulationsimpulse an den Vagusnerv des Patienten umfassen, um dadurch Depolarisationsbursts für die Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen hervorzurufen.
  18. System nach einem der Ansprüche 11 bis 17, das Einstellmittel zum Einstellen des Zeitverlaufs der Abgabe der Stimulationsimpulse als Funktion des gemessenen Blutzuckerspiegels aufweist.
  19. System nach Anspruch 18, das Mittel (41) zum Bestimmen, wann das Blutzuckermaß unterhalb eines vorgegebenen Pegels liegt, aufweist, um dadurch eine Hypoglykämie anzuzeigen, und bei dem die Einstellmittel Mittel aufweisen, die in Reaktion auf eine angezeigte Hypoglykämie den Stimulationsgenerator so steuern, dass er die Stimulationsimpulse so taktet, dass die Dauern der Depolarisationsbursts der β-Zellen gesenkt werden.
  20. System, das in einem Patienten implantierbar ist, um eine Hypoglykämie des Patienten zu erfassen und darauf zu reagieren, mit: einem System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Diagnosemittel feststellen, wenn der gemessene Blutzuckerspiegel eine Hypoglykämie anzeigt; und ferner mit Stimulationsmitteln (32) zum Erzeugen von Stimulationsimpulsen und zum Abgeben der Impulse an einen ausgewählten Patientenort, der Insulin produzierende Bauchspeicheldrüsen-β-Zellen enthält; Steuermitteln (34) zum Steuern des Zeitverlaufs der Stimulationsimpulse, um die Insulinsekretion der β-Zellen zu senken.
  21. System zum Erhöhen der Produktion von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse eines Patienten, mit: einem System nach einem der Ansprüche 1 bis 4; einem Stimulationsgenerator (32) zum Erzeugen von Stimulationssignalen; Abgabemitteln (37L) zum Abgeben der Stimulationssignale an die Bauchspeicheldrüse des Patienten, wobei wenigstens drei Elektroden in oder an der Bauchspeicheldrüse positioniert sind; Umschaltmitteln zum Umschalten der Signale an jeweils verschiedene Paare der Elektroden; und Steuermitteln (34) zum Steuern des Stimulationsgenerators, um die Stimulationsimpulse mit einer Rate zu erzeugen, mit der die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse erhöht wird.
  22. System nach Anspruch 21, bei dem die Umschaltmittel Mittel zum automatischen Umschalten der Signale zu einem anderen Paar der Elektroden in Übereinstimmung mit einem vorgegebenen Programm aufweisen.
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Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8825152B2 (en) 1996-01-08 2014-09-02 Impulse Dynamics, N.V. Modulation of intracellular calcium concentration using non-excitatory electrical signals applied to the tissue
JP4175662B2 (ja) 1996-01-08 2008-11-05 インパルス ダイナミクス エヌ.ヴイ. 電気的筋肉制御装置
US7167748B2 (en) 1996-01-08 2007-01-23 Impulse Dynamics Nv Electrical muscle controller
US8321013B2 (en) 1996-01-08 2012-11-27 Impulse Dynamics, N.V. Electrical muscle controller and pacing with hemodynamic enhancement
US9289618B1 (en) 1996-01-08 2016-03-22 Impulse Dynamics Nv Electrical muscle controller
US9713723B2 (en) 1996-01-11 2017-07-25 Impulse Dynamics Nv Signal delivery through the right ventricular septum
US6093167A (en) * 1997-06-16 2000-07-25 Medtronic, Inc. System for pancreatic stimulation and glucose measurement
AU3458197A (en) * 1997-07-16 1999-02-10 Impulse Dynamics N.V. Smooth muscle controller
US7006871B1 (en) 1997-07-16 2006-02-28 Metacure N.V. Blood glucose level control
US20040249421A1 (en) * 2000-09-13 2004-12-09 Impulse Dynamics Nv Blood glucose level control
US9101765B2 (en) * 1999-03-05 2015-08-11 Metacure Limited Non-immediate effects of therapy
US8346363B2 (en) * 1999-03-05 2013-01-01 Metacure Limited Blood glucose level control
WO2004112563A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Metacure N.V., Gastrointestinal methods and apparatus for use in treating disorders
EP1159030B1 (de) 1999-03-05 2007-06-13 Impulse Dynamics N.V. Steuerung des blutzuckerspiegels
US8666495B2 (en) 1999-03-05 2014-03-04 Metacure Limited Gastrointestinal methods and apparatus for use in treating disorders and controlling blood sugar
WO2003045493A2 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Impulse Dynamics Nv Sensing of pancreatic electrical activity
US8700161B2 (en) 1999-03-05 2014-04-15 Metacure Limited Blood glucose level control
EP1825880B1 (de) 1999-03-05 2016-05-11 Metacure Limited Kontrolle des Blutzuckerspiegels
US8019421B2 (en) * 1999-03-05 2011-09-13 Metacure Limited Blood glucose level control
US6587719B1 (en) 1999-07-01 2003-07-01 Cyberonics, Inc. Treatment of obesity by bilateral vagus nerve stimulation
US20070203531A9 (en) * 1999-12-03 2007-08-30 Medtronic, Inc. Heart rate variability control of gastric electrical stimulator
US6853862B1 (en) * 1999-12-03 2005-02-08 Medtronic, Inc. Gastroelectric stimulation for influencing pancreatic secretions
US6600953B2 (en) 2000-12-11 2003-07-29 Impulse Dynamics N.V. Acute and chronic electrical signal therapy for obesity
US6572542B1 (en) 2000-03-03 2003-06-03 Medtronic, Inc. System and method for monitoring and controlling the glycemic state of a patient
US6810286B2 (en) 2000-03-06 2004-10-26 Medtronic, Inc Stimulation for delivery of molecular therapy
US6612983B1 (en) 2000-03-28 2003-09-02 Medtronic, Inc. Pancreatic secretion response to stimulation test protocol
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
EP1289601A4 (de) * 2000-05-31 2008-12-10 Metacure N V Elektropankreatographie
US7493171B1 (en) 2000-11-21 2009-02-17 Boston Scientific Neuromodulation Corp. Treatment of pathologic craving and aversion syndromes and eating disorders by electrical brain stimulation and/or drug infusion
US6832114B1 (en) 2000-11-21 2004-12-14 Advanced Bionics Corporation Systems and methods for modulation of pancreatic endocrine secretion and treatment of diabetes
US7440806B1 (en) 2000-11-21 2008-10-21 Boston Scientific Neuromodulation Corp. Systems and methods for treatment of diabetes by electrical brain stimulation and/or drug infusion
US6950707B2 (en) 2000-11-21 2005-09-27 Advanced Bionics Corporation Systems and methods for treatment of obesity and eating disorders by electrical brain stimulation and/or drug infusion
US6922590B1 (en) 2000-11-21 2005-07-26 Advanced Bionics Corporation Systems and methods for treatment of diabetes by electrical brain stimulation and/or drug infusion
US6609025B2 (en) 2001-01-02 2003-08-19 Cyberonics, Inc. Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmatic nerve stimulation
JP4498636B2 (ja) 2001-04-27 2010-07-07 日本サーモスタット株式会社 サーモスタット装置
US7025760B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-11 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for non-vascular sensor implantation
US8506550B2 (en) * 2001-09-07 2013-08-13 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for non-vascular sensor implantation
US7323142B2 (en) * 2001-09-07 2008-01-29 Medtronic Minimed, Inc. Sensor substrate and method of fabricating same
US6915147B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Medtronic Minimed, Inc. Sensing apparatus and process
US6671554B2 (en) 2001-09-07 2003-12-30 Medtronic Minimed, Inc. Electronic lead for a medical implant device, method of making same, and method and apparatus for inserting same
US7192766B2 (en) * 2001-10-23 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Sensor containing molded solidified protein
US6809507B2 (en) * 2001-10-23 2004-10-26 Medtronic Minimed, Inc. Implantable sensor electrodes and electronic circuitry
US8465466B2 (en) 2001-10-23 2013-06-18 Medtronic Minimed, Inc Method and system for non-vascular sensor implantation
US20040137547A1 (en) * 2001-12-28 2004-07-15 Medtronic Minimed, Inc. Method for formulating a glucose oxidase enzyme with a desired property or properties and a glucose oxidase enzyme with the desired property
US7247162B1 (en) 2002-01-14 2007-07-24 Edwards Lifesciences Corporation Direct access atherectomy devices
US7689277B2 (en) * 2002-03-22 2010-03-30 Leptos Biomedical, Inc. Neural stimulation for treatment of metabolic syndrome and type 2 diabetes
US7239912B2 (en) * 2002-03-22 2007-07-03 Leptos Biomedical, Inc. Electric modulation of sympathetic nervous system
US7702386B2 (en) 2002-03-22 2010-04-20 Leptos Biomedical, Inc. Nerve stimulation for treatment of obesity, metabolic syndrome, and Type 2 diabetes
US20090259279A1 (en) * 2002-03-22 2009-10-15 Dobak Iii John D Splanchnic nerve stimulation for treatment of obesity
US7236822B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Leptos Biomedical, Inc. Wireless electric modulation of sympathetic nervous system
US7551964B2 (en) * 2002-03-22 2009-06-23 Leptos Biomedical, Inc. Splanchnic nerve stimulation for treatment of obesity
US7689276B2 (en) * 2002-09-13 2010-03-30 Leptos Biomedical, Inc. Dynamic nerve stimulation for treatment of disorders
US7937145B2 (en) * 2002-03-22 2011-05-03 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Dynamic nerve stimulation employing frequency modulation
US20040193229A1 (en) * 2002-05-17 2004-09-30 Medtronic, Inc. Gastric electrical stimulation for treatment of gastro-esophageal reflux disease
US7736309B2 (en) * 2002-09-27 2010-06-15 Medtronic Minimed, Inc. Implantable sensor method and system
US7029443B2 (en) * 2002-10-21 2006-04-18 Pacesetter, Inc. System and method for monitoring blood glucose levels using an implantable medical device
WO2004060387A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US20040172084A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Knudson Mark B. Method and apparatus for treatment of gastro-esophageal reflux disease (GERD)
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
US7844338B2 (en) 2003-02-03 2010-11-30 Enteromedics Inc. High frequency obesity treatment
US7613515B2 (en) * 2003-02-03 2009-11-03 Enteromedics Inc. High frequency vagal blockage therapy
US11439815B2 (en) 2003-03-10 2022-09-13 Impulse Dynamics Nv Protein activity modification
JP2006519663A (ja) 2003-03-10 2006-08-31 インパルス ダイナミックス エヌヴイ 心臓組織内の遺伝子発現を調節するための電気信号を送出する装置及び方法
US7620454B2 (en) * 2003-05-19 2009-11-17 Medtronic, Inc. Gastro-electric stimulation for reducing the acidity of gastric secretions or reducing the amounts thereof
US7742818B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Medtronic, Inc. Gastro-electric stimulation for increasing the acidity of gastric secretions or increasing the amounts thereof
US8792985B2 (en) 2003-07-21 2014-07-29 Metacure Limited Gastrointestinal methods and apparatus for use in treating disorders and controlling blood sugar
US20070060971A1 (en) * 2003-07-21 2007-03-15 Ofer Glasberg Hepatic device for treatment or glucose detection
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
US20050070974A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Knudson Mark B. Obesity and eating disorder stimulation treatment with neural block
US8808228B2 (en) 2004-02-26 2014-08-19 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US11779768B2 (en) 2004-03-10 2023-10-10 Impulse Dynamics Nv Protein activity modification
US8352031B2 (en) 2004-03-10 2013-01-08 Impulse Dynamics Nv Protein activity modification
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
AU2005225458B2 (en) 2004-03-25 2008-12-04 The Feinstein Institutes For Medical Research Neural tourniquet
US7664551B2 (en) * 2004-07-07 2010-02-16 Medtronic Transneuronix, Inc. Treatment of the autonomic nervous system
US20060030906A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Carroll William J Switchable and programmable electrode configuration
EP1793891B1 (de) * 2004-08-18 2011-11-09 Metacure Limited Überwachung, analyse und regulierung von essgewohnheiten
US7623924B2 (en) * 2004-08-31 2009-11-24 Leptos Biomedical, Inc. Devices and methods for gynecologic hormone modulation in mammals
EP1827571B1 (de) 2004-12-09 2016-09-07 Impulse Dynamics NV Proteinaktivitätsmodifizierung
AU2005323463B2 (en) 2004-12-27 2009-11-19 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
US9821158B2 (en) 2005-02-17 2017-11-21 Metacure Limited Non-immediate effects of therapy
WO2006087712A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Metacure N.V. Charger with data transfer capabilities
US8700163B2 (en) 2005-03-04 2014-04-15 Cyberonics, Inc. Cranial nerve stimulation for treatment of substance addiction
US8244371B2 (en) 2005-03-18 2012-08-14 Metacure Limited Pancreas lead
US8463404B2 (en) 2005-03-24 2013-06-11 Metacure Limited Electrode assemblies, tools, and methods for gastric wall implantation
US7899540B2 (en) * 2005-04-29 2011-03-01 Cyberonics, Inc. Noninvasively adjustable gastric band
US7310557B2 (en) * 2005-04-29 2007-12-18 Maschino Steven E Identification of electrodes for nerve stimulation in the treatment of eating disorders
US7835796B2 (en) * 2005-04-29 2010-11-16 Cyberonics, Inc. Weight loss method and device
EP1898991B1 (de) 2005-05-04 2016-06-29 Impulse Dynamics NV Proteinaktivitätsmodifizierung
EP1890763A4 (de) * 2005-06-02 2017-05-03 Metacure Limited Implantation einer magenimplantatleitung
US8251904B2 (en) 2005-06-09 2012-08-28 Roche Diagnostics Operations, Inc. Device and method for insulin dosing
US20070016262A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Betastim, Ltd. Gi and pancreatic device for treating obesity and diabetes
US7840280B2 (en) 2005-07-27 2010-11-23 Cyberonics, Inc. Cranial nerve stimulation to treat a vocal cord disorder
US7856273B2 (en) 2005-07-28 2010-12-21 Cyberonics, Inc. Autonomic nerve stimulation to treat a gastrointestinal disorder
US7706874B2 (en) 2005-07-28 2010-04-27 Cyberonics, Inc. Stimulating cranial nerve to treat disorders associated with the thyroid gland
US8660647B2 (en) 2005-07-28 2014-02-25 Cyberonics, Inc. Stimulating cranial nerve to treat pulmonary disorder
US7822486B2 (en) * 2005-08-17 2010-10-26 Enteromedics Inc. Custom sized neural electrodes
US7672727B2 (en) * 2005-08-17 2010-03-02 Enteromedics Inc. Neural electrode treatment
US8442841B2 (en) 2005-10-20 2013-05-14 Matacure N.V. Patient selection method for assisting weight loss
US7620455B2 (en) 2005-10-25 2009-11-17 Cyberonics, Inc. Cranial nerve stimulation to treat eating disorders
US20090234417A1 (en) * 2005-11-10 2009-09-17 Electrocore, Inc. Methods And Apparatus For The Treatment Of Metabolic Disorders
US20070106338A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Electrocore, Inc. Direct and Indirect Control of Muscle for the Treatment of Pathologies
US8295932B2 (en) * 2005-12-05 2012-10-23 Metacure Limited Ingestible capsule for appetite regulation
US7657310B2 (en) 2006-01-26 2010-02-02 Cyberonics, Inc. Treatment of reproductive endocrine disorders by vagus nerve stimulation
US8295926B2 (en) 2006-06-02 2012-10-23 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Dynamic nerve stimulation in combination with other eating disorder treatment modalities
US8092386B1 (en) 2006-12-22 2012-01-10 Pacesetter, Inc. Method and implantable system for blood-glucose concentration monitoring
US7706875B2 (en) 2007-01-25 2010-04-27 Cyberonics, Inc. Modulation of drug effects by vagus nerve stimulation
US9220837B2 (en) 2007-03-19 2015-12-29 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US8622991B2 (en) 2007-03-19 2014-01-07 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
MX2009010000A (es) 2007-03-19 2010-03-17 Insuline Medical Ltd Dispositivo para el suministro de farmaco.
WO2009081262A1 (en) 2007-12-18 2009-07-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
US7962214B2 (en) * 2007-04-26 2011-06-14 Cyberonics, Inc. Non-surgical device and methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation
US7904175B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-08 Cyberonics, Inc. Trans-esophageal vagus nerve stimulation
US7869884B2 (en) 2007-04-26 2011-01-11 Cyberonics, Inc. Non-surgical device and methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation
US7751907B2 (en) 2007-05-24 2010-07-06 Smiths Medical Asd, Inc. Expert system for insulin pump therapy
US8221345B2 (en) 2007-05-30 2012-07-17 Smiths Medical Asd, Inc. Insulin pump based expert system
EP2152350A4 (de) 2007-06-08 2013-03-27 Dexcom Inc Integrierte medikamentenfreisetzungsvorrichtung mit kontinuierlichem analytsensor
US20090118777A1 (en) * 2007-08-09 2009-05-07 Kobi Iki Efferent and afferent splanchnic nerve stimulation
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
EP2227132B1 (de) 2007-10-09 2023-03-08 DexCom, Inc. Integriertes insulin-abgabesystem mit kontinuierlichem glucosesensor
US8000918B2 (en) * 2007-10-23 2011-08-16 Edwards Lifesciences Corporation Monitoring and compensating for temperature-related error in an electrochemical sensor
WO2009059203A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Edwards Lifesciences Corporation Analyte monitoring system having back-up power source for use in either transport of the system or primary power loss
US20090188811A1 (en) 2007-11-28 2009-07-30 Edwards Lifesciences Corporation Preparation and maintenance of sensors
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
US20090240306A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Kapoor Harish K Pancreatic stimulator for type II diabetes
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US20090271021A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Popp Shane M Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture
US8900431B2 (en) 2008-08-27 2014-12-02 Edwards Lifesciences Corporation Analyte sensor
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009293019A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care Inc. Solute concentration measurement device and related methods
MX2011004817A (es) 2008-11-07 2011-07-28 Insuline Medical Ltd Dispositivo y metodo para suministrar farmacos.
WO2010059617A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation
US20100268297A1 (en) * 2009-02-24 2010-10-21 Hans Neisz Duodenal Stimulation To Induce Satiety
US8630692B2 (en) * 2009-04-30 2014-01-14 Pacesetter, Inc. Method and implantable system for blood-glucose concentration monitoring using parallel methodologies
US8321030B2 (en) 2009-04-20 2012-11-27 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Esophageal activity modulated obesity therapy
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8414559B2 (en) 2009-05-07 2013-04-09 Rainbow Medical Ltd. Gastroretentive duodenal pill
US8340772B2 (en) 2009-05-08 2012-12-25 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Brown adipose tissue utilization through neuromodulation
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
EP3284494A1 (de) 2009-07-30 2018-02-21 Tandem Diabetes Care, Inc. Tragbares infusionspumpensystem
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
CN105126248B (zh) 2009-12-23 2018-06-12 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统
WO2011092710A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Metacure Limited Gastrointestinal electrical therapy
WO2011156288A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Medtronic, Inc. Adaptive stimulation for treating urgency or incontinence
US8989861B2 (en) 2010-06-07 2015-03-24 Medtronic, Inc. Stimulation therapy for bladder dysfunction
US8825164B2 (en) 2010-06-11 2014-09-02 Enteromedics Inc. Neural modulation devices and methods
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US10201656B2 (en) 2013-03-13 2019-02-12 Tandem Diabetes Care, Inc. Simplified insulin pump for type II diabetics
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
US9492608B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Tandem Diabetes Care, Inc. Method and device utilizing insulin delivery protocols
US9867953B2 (en) 2013-06-21 2018-01-16 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for infusion set dislodgement detection
EP3022668A1 (de) 2013-07-19 2016-05-25 Dexcom, Inc. Zeitgemittelter basalratenoptimierer
EP3041528A4 (de) 2013-09-06 2017-04-26 Tandem Diabetes Care, Inc. System und verfahren zur verringerung des risikos bei der automatischen dosierung von arzneimitteln
US11007370B2 (en) 2013-11-27 2021-05-18 Pacesetter, Inc. System and methods for establishing a communication session between an implantable medical device and an external device
US9486623B2 (en) 2014-03-05 2016-11-08 Rainbow Medical Ltd. Electrical stimulation of a pancreas
US10940318B2 (en) * 2014-06-17 2021-03-09 Morton M. Mower Method and apparatus for electrical current therapy of biological tissue
US9381292B2 (en) 2014-07-24 2016-07-05 Kamal Ahmed ALJOHANI Diabetes regulator
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9844676B2 (en) * 2015-08-27 2017-12-19 Medtronic, Inc. Systems, apparatus and methods facilitating communication between an implantable device and an external device
US9492667B1 (en) * 2015-09-03 2016-11-15 Pacesetter, Inc. Systems and methods for closed loop neurostimulation
US10593231B2 (en) * 2015-12-15 2020-03-17 International Business Machines Corporation System and method for monitoring gastric fullness
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
US10314501B2 (en) 2016-01-20 2019-06-11 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US11173307B2 (en) 2017-08-14 2021-11-16 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
CA3077720A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11331022B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11420051B2 (en) 2018-05-17 2022-08-23 Imam Abdulrahman Bin Faisal University Medical device for treating diabetes
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
US10785720B2 (en) 2019-01-23 2020-09-22 Pacesetter, Inc. Medical device with control circuitry to improve communication quality
KR20220033248A (ko) 2020-09-09 2022-03-16 삼성전자주식회사 무선 전력 중계 장치 및 무선 전력 중계 방법
CN114363132A (zh) 2020-10-13 2022-04-15 三星电子株式会社 通信方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003379A (en) * 1974-04-23 1977-01-18 Ellinwood Jr Everett H Apparatus and method for implanted self-powered medication dispensing
US4151845A (en) * 1977-11-25 1979-05-01 Miles Laboratories, Inc. Blood glucose control apparatus
US4731051A (en) * 1979-04-27 1988-03-15 The Johns Hopkins University Programmable control means for providing safe and controlled medication infusion
US4403984A (en) * 1979-12-28 1983-09-13 Biotek, Inc. System for demand-based adminstration of insulin
US4431004A (en) * 1981-10-27 1984-02-14 Bessman Samuel P Implantable glucose sensor
CA1254091A (en) * 1984-09-28 1989-05-16 Vladimir Feingold Implantable medication infusion system
US4704029A (en) * 1985-12-26 1987-11-03 Research Corporation Blood glucose monitor
US5038781A (en) * 1988-01-21 1991-08-13 Hassan Hamedi Multi-electrode neurological stimulation apparatus
US5362307A (en) * 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
DE3831809A1 (de) * 1988-09-19 1990-03-22 Funke Hermann Zur mindestens teilweisen implantation im lebenden koerper bestimmtes geraet
US5101814A (en) * 1989-08-11 1992-04-07 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
US5190041A (en) * 1989-08-11 1993-03-02 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
US5050612A (en) * 1989-09-12 1991-09-24 Matsumura Kenneth N Device for computer-assisted monitoring of the body
US5165407A (en) * 1990-04-19 1992-11-24 The University Of Kansas Implantable glucose sensor
US5231988A (en) * 1991-08-09 1993-08-03 Cyberonics, Inc. Treatment of endocrine disorders by nerve stimulation
US5741211A (en) * 1995-10-26 1998-04-21 Medtronic, Inc. System and method for continuous monitoring of diabetes-related blood constituents

Also Published As

Publication number Publication date
US5919216A (en) 1999-07-06
WO1998057701A1 (en) 1998-12-23
EP0989884B1 (de) 2004-09-01
EP0989884A1 (de) 2000-04-05
DE69826005D1 (de) 2004-10-07

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