DE69826518T2 - Imidazonaphthyridinderivate und ihre verwendung zur induzierung von biosythese von cytokin - Google Patents

Imidazonaphthyridinderivate und ihre verwendung zur induzierung von biosythese von cytokin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinverbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und bei ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die Imidazonaphthyridin- und Tetrahydroimidazonaphthyridinverbindungen enthalten. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindungen als Immunmodulatoren und zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren sowie die Verwendung der obigen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier.
  • Im ersten zuverlässigen Bericht über das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem beschreiben Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin für eine mögliche Verwendung als Antimalariamittel. Danach wurde über Synthesen verschiedener substituierter 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline berichtet. Beispielsweise synthetisierten Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968), die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antikonvulsivum und Herz-Kreislauf-Mittel. Außerdem berichteten Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), über einige 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Später stellte sich heraus, daß bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon zur Verwendung als Virustatika, Bronchodilatoren und Immunmodulatoren geeignet sind. Diese werden u.a. in den US-Patentschriften 4,689,338, 4,698,348, 4,929,624, 5,037,986, 5,268,376, 5,346,905 und 5,389,640, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben. Obwohl nach wie vor Interesse an Imidazochinolinringsystem besteht, wie beispielsweise in der WO 98/30562 zu sehen ist, besteht nach wie vor Bedarf an Verbindungen, die zur Modulierung der Immunantwort durch Induktion der Cytokin-Biosynthese oder anderen Mechanismen befähigt sind.
  • Außerdem bezieht sich die US-A-4689338 auf 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine als Virustatika. Des weiteren werden pharmakologische Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, beschrieben.
  • In der US-A-5482936 werden Verbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon beschrieben, die sich formal durch Überbrückung der 1- und 2-Position von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen ergeben.
  • Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die zur Verwendung bei der Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren geeignet sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Imidazonaphthyridinverbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    worin A, R1 und R2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Tetrahydroimidazonaphthyridinverbindungen der Formel II:
    Figure 00030001
    worin B, R1 und R2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel I und Formel II eignen sich zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, da sie bei Verabreichung an Tiere zur Induktion der Cytokin-Biosynthese und anderweitigen Modulierung der Immunantwort befähigt sind. Aufgrund dieser Fähigkeit sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener Leiden, z.B. Viruserkrankungen und Tumore, die auf derartige Änderungen der Immunantwort ansprechen, geeignet.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder Formel II enthalten, und Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier und/oder zur Behandlung einer Virusinfektion bei einem Tier durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder Formel II an das Tier.
  • Darüberhinaus werden Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I und Formel II und zur Verwendung bei der Synthese dieser Verbindungen geeignete Zwischenprodukte bereitgestellt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Induktion der Interferon-Biosynthese in einem Tier, bei dem man eine Verbindung der Formel I oder Formel II in einer zur Induktion der Interferon-Biosynthese wirksamen Menge an das Tier verabreicht, und ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion bei einem Tier, bei dem man eine Verbindung der Formel I oder Formel II in einer zur Inhibierung der Virusinfektion wirksamen Menge an das Tier verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung sind, wie weiter oben erwähnt, Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    worin
    A für =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= oder =CR-CR=CR-N= steht,
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    – Wasserstoff,
    – -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -O-C1-20-Alkyl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -C1-20-Alkoxycarbonyl,
    -S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -N(R3)2,
    -N3,
    Oxo,
    -Halogen,
    -NO2,
    -OH und
    -SH
    substituiert ist, und
    – -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3- steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -O-C1-20-Alkyl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -C1-20-Alkoxycarbonyl,
    -S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -N(R3)2,
    -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl,
    -N3,
    Oxo,
    -Halogen,
    -NO2,
    -OH und
    -SH
    substituiert ist, oder für
    Figure 00060001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht,
    ausgewählt ist,
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff,
    -C1-10-Alkyl,
    -C2-20-Alkenyl,
    -Aryl,
    -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl,
    -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und
    -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH,
    -Halogen,
    -N(R3)2,
    -CO-N(R3)2,
    -CO-C1-10-Alkyl,
    -N3,
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -CO-Aryl und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist,
    R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und
    R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist,
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel I, worin R1 aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroalkyl ausgewählt ist; oder
    worin R1 aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Methylpropyl ausgewählt ist; oder
    worin R2 aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem C1-6-Alkyl und Alkoxyalkyl, worin der Alkoxyteil und der Alkylteil jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt ist; oder
    worin R2 aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Butyl, Benzyl, Ethoxymethyl und Methoxyethyl ausgewählt ist; oder
    worin R jeweils für Wasserstoff steht; oder
    worin R1 für -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 steht; oder
    worin R1 für -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 steht und R4 für
    Figure 00070001
    steht; oder
    worin A für =CH-CH=CH-N= steht.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel II
    Figure 00080001
    worin
    B für -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- oder -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR- steht,
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    – Wasserstoff,
    – -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -O-C1-20-Alkyl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -C1-20-Alkoxycarbonyl,
    -S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -N(R3)2,
    -N3,
    Oxo,
    -Halogen,
    -NO2,
    -OH und
    -SH
    substituiert ist, und
    – -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -O-C1-20-Alkyl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -C1-20-Alkoxycarbonyl,
    -S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    -N(R3)2,
    -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl,
    -N3,
    Oxo,
    -Halogen,
    -NO2,
    -OH und
    -SH
    substituiert ist, oder für
    Figure 00090001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist,
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff,
    -C1-10-Alkyl,
    -C2-20-Alkenyl,
    -Aryl,
    -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl,
    -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und
    -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH,
    -Halogen,
    -N(R3)2,
    -CO-N(R3)2,
    -CO-C1-10-Alkyl,
    -N3,
    -Aryl,
    -Heteroaryl,
    -Heterocyclyl,
    -CO-Aryl und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist,
    R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und
    R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist,
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel II, worin R1 aus der Gruppe bestehend C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxyalkyl ausgewählt ist,
    oder R1 aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Methylpropyl ausgewählt ist, oder
    worin R2 aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Butyl, Benzyl, Ethoxymethyl und Methoxyethyl ausgewählt ist, oder
    worin R jeweils für Wasserstoff steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch
    eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält;
    eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmzeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel II und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe "Alkyl" und "Alkenyl" und der Präfix "-alk" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl, ein. Diese cyclischen Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele für cyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "Aryl" auf carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme, die unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt sind. Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten und unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt sind.
  • "Heterocyclyl" bezieht sich auf nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten und unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt sind.
  • Die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen können gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein.
  • Die Erfindung schließt die hier beschriebenen Verbindungen in allen ihren pharmazeutisch unbedenklichen Formen einschließlich von Isomeren, wie Diastereomeren und Enantiomeren, Salzen, Solvaten, Polymorphen und dergleichen ein.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Verbindungen der Formel I und II, worin A für =N-CR=CR-CR= steht oder B für -NR-C(R)2-C (R)2-C(R)2- steht und R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, können gemäß Reaktionsschema I hergestellt werden:
  • Reaktionsschema I
    Figure 00130001
  • 2-Aminonicotinsäuren der Formel III sind in großer Zahl bekannt (siehe beispielsweise US 3,917,624 ). Die Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, ist im Handel erhältlich. In Schritt (1) von Reaktionsschema I wird eine 2-Aminonicotinsäure der Formel III durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid zu einem 2-Methyl-4H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on der Formel IV umgesetzt. Die Verbindung der Formel IV, in der R für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in der US-PS 3,314,941 (Littell), auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit Natriumazid zu einer Tetrazolylnicotinsäure der Formel V umgesetzt. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei Umgebungsbedingungen durchgeführt werden.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema I wird eine Säure der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI verestert. Die Veresterung kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen. So kann man beispielsweise die Säure in Aceton unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Ethyliodid verestern.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel VI zu einem Tetrazolo[1,5-a][1,8] naphthyridin-5-ol der Formel VII cyclisiert. Hierzu kann man die Verbindung der Formel VI bei Umgebungsbedingungen mit einem Alkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Kaliumethoxid in N,N-Dimethylformamid, umsetzen.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel VII unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, wie Salpetersäure, zu einem 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol der Formel VIII nitriert.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel VIII in ein Triflat der Formel IX umgewandelt. Hierbei geht man vorzugsweise so vor, daß man eine Verbindung der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin wie Triethylamin, vereinigt und dann Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugibt. Die Zugabe erfolgt vorzugsweise kontrolliert, z.B. durch Zutropfen bei verminderter Temperatur, wie beispielsweise bei etwa 0°C. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert oder ohne Isolierung wie nachstehend in Verbindung mit Schritt (7) beschrieben weitergeführt werden.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel IX mit einem Amin der Formel R1NH2, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-amin der Formel X umgesetzt. Hierzu kann man das Amin zu der in Schritt (6) angefallenen Reaktionsmischung geben. Man kann aber auch das Amin zu einer Lösung der Formel IX und eines tertiären Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, geben.
  • In Schritt (8) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel X zu einem Tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-4,5-diamin der Formel XI reduziert. Hierzu verwendet man vorzugsweise einen herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle oder Palladium auf Kohle. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (9) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel XI mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8] naphthyridin der Formel XII umge setzt. Geeignete Äquivalente von Carbonsäuren sind u.a. Säurehalogenide, Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure bzw. das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XII liefert. So liefert beispielsweise Essigsäurediethoxymethylester eine Verbindung, in der R2 für Wasserstoff steht, und Valerylchlorid eine Verbindung, in der R2 für Butyl steht. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Carbonsäure durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallendes Wasser ausgetrieben wird.
  • In Schritt (10) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel XII mit Triphenylphosphin zu einem N-Triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin der Formel XIII umgesetzt. Hierzu kann man eine Verbindung der Formel XII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorbenzol, mit Triphenylphosphin vereinigen und erhitzen.
  • In Schritt (11) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel XIII zu eine 1H-Imidazom[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin der Formel XIV, bei der es sich um eine Untergruppe von Formel I handelt, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie durch Erhitzen in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Säure. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (12) von Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel XIV zu einem 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin der Formel XV, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel II handelt, reduziert. Hierzu suspendiert oder löst man eine Verbindung der Formel XIV in Trifluoressigsäure, gibt eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zu und setzt die Mischung dann unter Wasserstoffdruck. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Alternativ dazu kann man ein 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin der Formel XV, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XII herstellen, wie es in Schritt (13) von Reaktionsschema I dargestellt ist. Hierzu suspendiert oder löst man eine Verbindung der Formel XII in Trifluoressigsäure, setzt eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zu und setzt die Mischung dann unter Wasserstoffdruck. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Wie oben kann das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Verbindungen der Formeln I und II, worin A für =CR-N=CR-CR= steht oder B für -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2- steht und R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, können gemäß Reaktionsschema II hergestellt werden.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema II wird eine 3-Aminoisonicotinsäure der Formel XVI durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid zu einem 2-Methyl-4H-pyrido[3,4-d][1,3]oxazin-4-on der Formel XVII umgesetzt. Die Verbindung der Formel XVII, worin R für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in der oben zitierten Druckschrift von Littell beschrieben.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XVII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit Natriumazid zu einer Tetrazolylisonicotinsäure der Formel XVIII umgesetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei Umgebungsbedingungen durchgeführt werden.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema II wird eine Säure der Formel XVIII zu einer Verbindung der Formel XIX verestert. Die Veresterung kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen. So kann man beispielsweise die Säure in Aceton unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Ethyliodid oder durch Umsetzung mit Dimethylformamiddiethylacetal in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verestern.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XIX zu einem Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-ol der Formel XX cyclisiert. Hierzu kann man eine Verbindung der Formel XIX bei Umgebungsbedingungen mit einem Alkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Kaliumethoxid in N,N-Dimethylformamid, umsetzen.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XX mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder vorzugsweise Phosphoroxidchlorid, zu einem 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin der Formel XXI chloriert. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel oder gegebenenfalls in unverdünntem Chlorierungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in unverdünntem Phosphoroxidchlorid unter Erhitzen auf etwa 90°C durchgeführt.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXI mit einem Amin der Formel R1NH2, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin der Formel XXII umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Erhitzen mit einem Überschuß des Amins durchgeführt werden.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXII mit einem geeigneten Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure, zu einem 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin der Formel XXIII nitriert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Essigsäure unter gelindem Erhitzen mit einem Überschuß von Salpetersäure durchgeführt.
  • In Schritt (8) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXIII zu einem Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin der Formel XXIV reduziert. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Überschuß von Natriumhydrogensulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchgeführt.
  • In Schritt (9) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXIV mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin der Formel XXV umgesetzt. Geeignete Äquivalente von Carbonsäuren sind u.a. Säurehalogenide, Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XXV liefert. So liefert beispielsweise Essigsäurediethoxymethylester eine Verbindung, in der R2 für Wasserstoff steht, und Valerylchlorid eine Verbindung, in der R2 für Butyl steht. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Carbonsäure durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallendes Wasser ausgetrieben wird.
  • In Schritt (10) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXV mit Triphenylphosphin zu einem N-Triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin der Formel XXVI umgesetzt. Hierzu kann man eine Verbindung der Formel XXV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorbenzol, mit Triphenylphosphin vereinigen und erhitzen.
  • In Schritt (11) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXVI zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin der Formel XXVII, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, hydrolisiert. Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie durch Erhitzen in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Säure. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (12) von Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel XXVII zu einem 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin der Formel XXVIII, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel II handelt, reduziert. Hierzu suspendiert oder löst man eine Verbindung der Formel XXVII in Trifluoressigsäure, gibt eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zu und setzt die Mischung dann unter Wasserstoffdruck. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Alternativ dazu kann man ein 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin der Formel XXVIII durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXV herstellen, wie in Schritt (13) von Reaktionsschema II dargestellt. Hierzu suspendiert oder löst man eine Verbindung der Formel XXV in Trifluoressigsäure, gibt eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zu und setzt die Mischung dann unter Wasserstoffdruck. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Verbindungen der Formeln I und II, worin A für =CR-CR=CR-N= steht oder B für -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR- steht und R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, können gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00220001
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema III wird ein 3- Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol der Formel XXIX mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, zu einem 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin der Formel XXX chloriert. Hierzu kann man eine Verbindung der Formel XXIX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, unter gelindem Erhitzen (~55°C) mit Phosphoroxidchlorid umsetzen. Die Verbindung kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert oder ohne Isolierung wie unten in Verbindung mit Schritt (2) beschrieben weitergeführt werden. Die Verbindung der Formel XXIX, in der R für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in Hart, Journal of the Chemical Society, S. 212-214 (1956), beschrieben.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema III wird ein 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin der Formel XXX mit einem Amin der Formel R1NH2, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXI umgesetzt. Hierzu kann man die in Schritt (1) angefallene Reaktionsmischung mit Wasser gefolgt von einem Überschuß an Amin versetzen und dann auf einem Dampfbad erhitzen. Man kann aber auch eine Lösung einer Verbindung der Formel XXX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit einem Überschuß an Amin versetzen und gegebenenfalls erhitzen. Die Verbindung der Formel XXXI, in der R1 für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in Wozniak et al., J.R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), S. 511-513 (1983), beschrieben.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema III wird ein 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXI zu einem [1,5]Naphthyridin-3,4-diamin der Formel XXXII reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle oder Palladium auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, durchgeführt werden.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin der Formel XXXIII umgesetzt. Geeignete Äquivalente von Carbonsäuren sind u.a. Säurehalogenide, Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt. Daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XXXIII liefert. So liefert beispielsweise Essigsäurediethoxymethylester eine Verbindung, in der R2 für Wasserstoff steht, und Orthovaleriansäuretrimethylester eine Verbindung, in der R2 für Butyl steht. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallender Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallende Wasser ausgetrieben wird.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (4) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXXII mit einem Acylierungsmittel umsetzt und dann (ii) das Produkt cyclisiert. In Teil (i) wird eine Verbindung der Formel XXXII mit einem Säurehalogenid der Formel R2C(O)X, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, umgesetzt. Die Umsetzung kann durch kontrollierte Zugabe (z.B. Zutropfen) des Acylhalogenids zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXXII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei verminderter Temperatur (z.B. 0°C) durchgeführt werden. Das anfallende Amidzwischenprodukt kann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak bei erhöhter Temperatur (z.B. 150°C) und erhöhtem Druck cyclisiert.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXIII mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das zur Bildung von N-Oxiden befähigt ist, zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid der Formel XXXIV oxidiert. Vorzugsweise setzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel XXXIII in Chloroform bei Umgebungsbedingungen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure um.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXIV zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXV, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, aminiert. Hierbei wird (i) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und dann (ii) das Produkt mit einem Aminierungsmittel umgesetzt. In Teil (i) von Schritt (6) wird ein N-Oxid mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind u.a. Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid). Bevorzugt sind Arylsulfonylchloride. Ganz besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonylchlorid. In Teil (ii) von Schritt (6) wird das Produkt aus Teil (i) mit einem Überschuß eines Aminierungsmittels umgesetzt. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Ammoniak (z.B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumphosphat). Bevorzugt ist Ammoniumhydroxid. Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise so vor, daß man das N-Oxid der Formel XXXIV in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan löst, die Lösung mit dem Aminierungsmittel versetzt und dann das Acylierungsmittel zugibt. Bevorzugt wird bei der Zugabe des Acylierungsmittels auf etwa 0°C bis etwa 5°C abgekühlt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (6) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Isocyanat umsetzt und dann (ii) das Produkt hydrolysiert. In Teil (i) wird das N-Oxid mit einem Isocyanat, indem die Isocyanatogruppe an eine Carbonylgruppe gebunden ist, umgesetzt. Bevorzugte Isocyanate sind u.a. Trichloracetylisocyanat und Aroylisocyanate, wie BenzoylIsocyanat. Die Umsetzung des Isocyanats mit dem N-Oxid wird unter weitgehend wasserfreien Bedingungen durchgeführt, indem man eine Lösung des N-Oxids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit dem Isocyanat versetzt. Das anfallende Produkt kann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) hydrolysiert. Die Umsetzung kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Alkalihydroxids oder niederen Alkoxids.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXV zu einem 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXVI, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel II handelt, reduziert. Hierzu suspendiert oder löst man eine Verbindung der Formel XXXV in Trifluoressigsäure, gibt eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zu und setzt die Mischung dann unter Wasserstoffdruck. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Bestimmte in Verbindung mit R1 und R2 aufgeführte funktionelle Gruppen können mit einigen der Reagenzien der Reaktionsschemata I, II und III inkompatibel sein. Verbindungen mit derartigen funktionellen Gruppen können vom Fachmann nach gut bekannten Verfahren zum Schutz und zur Manipulierung funktioneller Gruppen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Amingruppen gegebenenfalls durch Derivatisierung mit Di-tert.-butyldicarbonat schützen.
  • Einige Verbindungen der Formel I oder Formel II mit bestimmten funktionellen Gruppen können leicht aus anderen Verbindungen der Formel I oder Formel II hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Amidgruppe enthält, zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Säurechlorids mit einer Verbindung der Formel I oder Formel II, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen. Ganz analog kann man Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Harnstoffgruppe enthält, durch Umsetzung eines Isocyanats mit einer Verbindung der Formel I oder Formel II, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen. Ferner kann man Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Carbamatgruppe enthält, durch Umsetzung eines Chlorameisensäureesters mit einer Verbindung der Formel I oder Formel II, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen.
  • Bestimmte zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und Formel II geeignete Zwischenverbindungen sind noch nicht vorbeschrieben worden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch zur Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und Formel II geeignete Zwischenverbindungen. Die Strukturformeln dieser neuen Zwischenprodukte sind nachstehend aufgeführt. Diese Verbindungen haben die folgenden Strukturformeln: Zwischenverbindung 1
    Figure 00280001
    worin R1, R2 und A die oben für Verbindungen der Formel I und Formel II angegebene Bedeutung besitzen. Zwischenverbindung 2
    Figure 00280002
    worin R, R1 und R2 die oben für Verbindungen der Formel I und Formel II angegebene Bedeutung besitzen. Zwischenverbindung 3
    Figure 00280003
    worin R, R1 und R2 die oben für Verbindungen der Formel I und Formel II angegebene Bedeutung besitzen. Zwischenverbindung 4
    Figure 00290001
    worin R7 für OH, Halogen oder NHR1 steht (und A und R1 die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzen) und R8 für H, NO2 oder NH2 steht. Zwischenverbindung 5
    Figure 00290002
    worin A die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R9 für H oder C1-10-Alkyl steht. Zwischenverbindung 6
    Figure 00290003
    worin R und R1 die oben für Verbindungen der Formel I und Formel II angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß R1 nicht für Wasserstoff steht und R10 für NO2 oder NH2 steht.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und biologische Wirkung
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Formel II gemäß obiger Definition in Kombination mit einem pharmzeutisch unbedenklichen Träger. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Begriff "eine therapeutisch wirksame Menge" eine Menge der Verbindung, die zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung, wie Cytokin-Induktion oder Antiviruswirkung, ausreicht. Die genaue Menge der in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten aktiven Verbindung variiert zwar mit dem Fachmann bekannten Faktoren, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung sowie der Beschaffenheit des Trägers und dem vorgesehenen Dosierungsschema, jedoch ist vorgesehen, daß die erfindugngsgemäßen Verbindungen eine zur Bereitstellung einer Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg der Verbindung an den Patienten ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Es kommen alle herkömmlichen Dosierungsformen in Betracht, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirupe, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, Transdermalpflaster, Transmucosalpflaster und so weiter.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen, die gemäß der nachstehend aufgeführten Testmethode durchgeführt wurden, die Produktion bestimmter Cytokine induziert. Diese Fähigkeit deutet darauf hin, daß die Verbindungen zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, die die Immunantwort auf eine Reihe von verschiedenen Wegen modulieren können, und somit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
  • Zu den durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen induzierten Cytokinen gehören im allgemeinen Interferon (IFN) und Tumornekrosefaktor (TNF) sowie bestimmte Interleukine (IL). Insbesondere induzieren die Verbindungen IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12 und verschiedene andere Cytokine. Unter anderem inhibieren Cytokine die Produktion von Viren und das Wachstum von Tumorzellen, sodaß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren und Virenerkrankungen geeignet sind.
  • Neben der Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen beeinflussen die Verbindungen auch andere Aspekte der angeborenen Immunantwort. So kann beispielsweise die Aktivität natürlicher Killerzellen stimuliert werden, was möglicherweise auf die Cytokin-Induktion zurückzuführen ist. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, was wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimuliert. Des weiteren können die Verbindungen die Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben auch eine Wirkung auf die erworbene Immunantwort. Beispielsweise wird, obwohl nicht angenommen wird, daß eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen vorliegt, bei Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-Cytokins (Th1-Cytokins) IFN-γ indirekt induziert und die Produktion des Th2-Cytokins IL-5 inhibiert. Aufgrund dieser Wirkung eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei der die Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder die Herabregulierung der Th2-Antwort erwünscht ist. Angesichts der Fähigkeit von Verbindungen der Formel I und Formel II, die T-Helfer-Typ-2-Immunantwort zu inhibieren, wird erwartet, daß die Verbindungen für die Verwendung bei der Behandlung von Atopie, z.B. atopischer Dermatitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; als Impfhilfsstoff für zellvermittelte Immunität und möglicherweise als Behandlung für rezividierende Pilzerkrankungen und Chlamydia geeignet sind.
  • Aufgrund ihrer die Immunantwort modifizierenden Wirkungen sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedenster Leiden geeignet. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Induktion von Cytokinen wie IFN-α und TNF-α eignen sich die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren. Diese immunmodulierende Wirkung legt nahe, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, wie u.a. Viruserkrankungen, z.B. Feigwarzen, gemeinen Warzen, Sohlenwarzen, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simplex Typ I und Typ II, Molluscum Contagiosum, HIV, CMV, VZV, zervikaler intraepithelialer Neoplasie, Humanpapillomavirus und damit einhergehende Neoplasien; Pilzerkrankungen, z.B. Candida-, Aspergillus-, Cryptokokkenmeningitis; neoplastische Erkrankungen, z.B. Basalzellkarzinom, Haarzellenleukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellenkarzinom, Plattenepitelkarzinom, myeloischer Leukämie, multiples Myelom, Melanom, non-Hodgkin-Lymphom, kutanem T-Zell-Lymphom und anderen Krebsarten; parasitischen Erkrankungen, z.B. Pneumocystis carnii, Cryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosomeninfektion, Leishmaniase; bakterielle Infektionen, z.B. Tuberkulose, Mycobakterium avium. Weitere Erkrankungen oder Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind u.a. Ekzem, Eosinophilie, essentielle Thrombozythämie, Lepra, multiple Sklerose, Ommen-Syndrom, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus, Bowen-Krankheit und bowenoide Papulose.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Formel II verabreicht. Eine zur Induktion der Cytokin-Biosynthese wirksame Menge einer Verbindung ist eine Menge, die dazu ausreicht, einen oder mehrere Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, zur Produktion einer Menge eines oder mehrerer Cytokine, wie beispielsweise INF-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12, die gegenüber dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist, zu veranlassen. Die genaue Menge variiert mit an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Formel II verabreicht. Eine zur Behandlung oder Inhibierung einer Virusinfektion wirksame Menge ist eine Menge, die einen Rückgang einer oder mehrerer der Manifestationen der Virusinfektion, wie viralen Läsionen, Virusbelastung, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Vergleichstieren bewirkt. Die genaue Menge variiert mit an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Verbindung der Formel V
  • 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäure
  • Teil A:
  • 2-Aminonicotinsäure (5 g, 36 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (25 ml) suspendiert und dann zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Hexan aufgeschlämmt und dann filtriert, was 5 g 2-Methyl-4H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on ergab.
  • Teil B:
  • Die Substanz aus Teil A wurde mit Essigsäure (75 ml) bedeckt und mit Natriumazid (2 g) versetzt wonach die Reaktionsmischung über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann getrocknet, was 5,6 g 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäure in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 178-180°C (Gasentwicklung), ergab.
    Analyse: berechnet für C8H7N5O2: %C, 46,83; %H, 3,44; %N, 34,13; gefunden: %C, 46,38; %H, 3,36; %N, 34,01.
  • Beispiel 2
  • Verbindung der Formel VI
  • 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäureethylester
  • 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäure (5,6 g, 27 mmol) wurde in Aceton (250 ml) suspendiert und mit Kaliumcarbonat (5 g) und Ethyliodid (5 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Acetons unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was 6,3 g 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäureethylester ergab.
  • Beispiel 3
  • Verbindung der Formel VII
  • Tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol
  • 2-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)nikotinsäureethylester (6,3 g, 27 mmol) wurde mit N,N-Dimethylformamid (50 ml) bedeckt und mit Kaliumethoxid (4,5 g, 54 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser mit etwa 17 ml Essigsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, was 4,5 g Tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 236° (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für CaH5N5O: %C, 51,34; %H, 2,69; %N, 37,42; gefunden: %C, 51,23; %H, 2,77; %N, 37,25.
  • Beispiel 4
  • 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin
  • Tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol (0,5 g, 2,67 mmol) wurde in Phosphoroxidchlorid (10 ml) suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegossen. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde die wäßrige Schicht mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, was 0,3 g 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 229-230°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C8H4ClN5: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; gefunden: %C, 46,87; %H, 1,54; %N, 33,93.
  • Beispiel 5
  • Verbindung der Formel VIII
  • 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol
  • Eine Suspension von Tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol (4 g, 21 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit Salpetersäure (1,33 ml, 16 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumacetat (0,3 äq.) in etwas Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 5 g 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol in Form eines Feststoffs, Fp. 278°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C8H4N6O3 + 1,1 H2O: %C, 38,12; %H, 2,48; %N, 33,35; gefunden: %C, 37,99; %H, 2,41; %N, 32,82.
  • Beispiel 6
  • Verbindung der Formel X
  • N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-amin
  • 4-Nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-ol (3 g, 13 mmol) wurde in Dichlormethan (3,8 ml) suspendiert und mit Triethylamin (1,8 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt wurde. Dann wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,2 ml) zugetropft. Nach Zugabe von Isobutylamin (3,8 ml) in einem Guß stieg die Temperatur der Reaktionsmischung in Folge der exothermen Reaktion an. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde zunächst mit Dichlormethan und dann mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert. Das Elutionsmittel wurde abgedampft, was N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin- 5-amin in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 171°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C12H13N7O2: %C, 50,17; %H, 4,56; %N, 34,13; gefunden: %C, 49,84; %H, 4,51; %N, 33,88.
  • Beispiel 7
  • Verbindung der Formel XI
  • N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-4,5-diamin
  • Eine Suspension von N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-amin (2,45 g, 8,5 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 2 Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert, was N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-4,5-diamin in Form eines Öls ergab.
  • Beispiel 8
  • Verbindung der Formel XII
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin
  • Das N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-4,5-diamin aus Beispiel 7 wurde mit Essigsäurediethoxymethylester (2 ml) vereinigt und 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann mit Dichlormethan und Methanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung des Dichlormethans und zur Verringerung des Methanolvolumens auf 50 ml erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,2 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8)naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 248- 250°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C13H13N7: %C, 58,42; %H, 4,90; %N, 36,68; gefunden: %C, 58,04; %H, 4,79; %N, 36,23.
  • Beispiel 9 Verbindung der Formel I 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin-hydrat
    Figure 00380001
  • Teil A:
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin (0,5 g, 1,87 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (1,0 g, 3,7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des größten Teils des 1,2-Dichlorbenzols unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde 30 Minuten mit Hexangemisch aufgeschlämmt. Das erhaltene feste 1-(2-Methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Teil B:
  • Das 1-(2-Methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin aus Teil A wurde in Methanol (15 ml) gelöst. Nach Zusatz von Salzsäure (10 ml, 0,6 N) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether aufgeschlämmt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde in Toluol (25 ml) suspendiert. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und dann zum Auflösen des Feststoffs mit Methanol (10 ml) verdünnt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Methanols unter Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann auf Kieselgel aufgetragen. Das Kieselgel wurde mit 10-20% Methanol in Essigsäureethylester eluiert. Das Elutionsmittel wurde bis zur Trockne auf konzentriert. Die erhaltene Substanz wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert, was 0,35 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin-hydrat in Form eines Feststoffs, Fp. 325-330°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C13H15N5 + ¼ H2O: %C, 63,52; %H, 6,35; %N, 28,49; gefunden: %C, 64,02; %H, 5,87; %N, 28,23.
  • Beispiel 10 Verbindung der Formel II 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[9,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde mit Platinoxid-Katalysator versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 5 Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat vereinigt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 1 N Salzsäure gelöst und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit 10% Natriumhydroxid behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann aus Essigsäurethylester/Methanol umkristallisiert. Die umkristallisierte Substanz wurde in Dichlormethan/Methanol gelöst und auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Die Säule wurde mit 10% Methanol in Essigsäureethylester eluiert. Der nach Auf konzentrieren des Elutionsmittels unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, was 0,9 g 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 231-233°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H19N5: %C, 63,65; %H, 7,81; %N, 28,55; gefunden: %C, 62,99; %H, 7,74; %N, 28,33.
  • Beispiel 11
  • Verbindung der Formel XII
  • 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo [1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin.
  • Eine Suspension von N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-5-amin (5 g, 17,4 mmol) in Ethanol (300 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 2 Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert, was N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin-4,5-diamin in Form eines Öls ergab.
  • Das Öl wurde mit Essigsäure (300 ml) bedeckt und mit Valerylchlorid (2,1 ml, 17,4 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; Elution mit 2-3% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Das isolierte Produkt wurde mittels präparativer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan weiter gereinigt, was 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]-naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 182-184°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H21N7: %C, 63,14; %H, 6,55; %N, 30,32; gefunden: %C, 63,45; %H, 6,60; %N, 30,40.
  • Beispiel 12 Verbindung der Formel I 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin
    Figure 00410001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin (0,6 g, 1,8 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,9 g, 3,7 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des größten Teils des 1,2-Dichlorbenzols unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexangemisch aufgeschlämmt und dann in Dichlormethan aufgenommen und über eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde zunächst zur Entfernung des 1,2-Dichlorbenzols mit Dichlormethan und dann zur Gewinnung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin mit 10% Methanol in Dichlormethan eluiert.
  • Das 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen, mit Salzsäure (10 ml, 0,6 N) vereinigt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Methanols unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser und 10%iger Salzsäure vereinigt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Natronlauge neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in Toluol unter Rückfluß erhitzt. Nach Verringerung des Toluolvolumens wurde das Produkt unter Argonatmosphäre auskristallisieren gelassen, was 0,25 g 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin-hemihydrat, Fp. 237-240°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H23N5 + ½ H2O: %C, 68,66; %H, 7,79; %N, 23,55; gefunden: %C, 66,80; %H, 7,62; %N, 23,46.
  • Beispiel 13 Verbindung der Formel II 2-Butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-18-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin (2,0 g, 6,2 mmol) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur unter 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat und 10%iger Natronlauge vereinigt. Das gewonnene Öl wurde mittels Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Puffer (7,68 g Kaliumdihydrogenphosphat; 1,69 g Natriumhydroxid, 1 l Wasser) und Methanol im Verhältnis 30:70 gereinigt, was 2-Butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-amin-hemihydrat in Form eines Feststoffs, Fp. 81-84°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H27N5 + ½ H2O: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; gefunden: %C, 65,57; %H, 9,15; %N, 22,53.
  • Beispiel 14
  • Verbindung der Formel XVIII
  • 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäure
  • 3-Aminopyridin-4-carbonsäure (50,0 g, 0,36 mol) wurde in Essigsäureanhydrid (250 ml) suspendiert und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Heptan aufgeschlämmt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Essigsäure (300 ml) bedeckt und dann mit Natriumazid (23,5 g, 0,36 mol) versetzt. Die Reaktion erreichte in Folge der exothermen Reaktion eine Temperatur von 50°C. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Der Feststoff wurde in 10% Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit 6 N Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 64,5 g 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäure in Form eines gebrochen weißen Feststoffs, Fp. 214-215°C (Zersetzung), ergab.
  • Beispiel 15
  • Verbindung der Formel XIX
  • 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäureethylester
  • Eine Suspension von 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäure (36 g) in Dichlormethan (800 ml) wurde mit Dimethylformamiddiethylacetal (46 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann sechsmal mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocket und unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexangemisch umkristallisiert, was 40 g 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäureethylester in Form eines Feststoffs ergab.
  • Beispiel 16
  • Verbindung der Formel XX
  • Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-ol-hydrat
  • Eine Mischung aus 3-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-carbonsäureethylester (28 g) und Dimethylformamid (280 ml) wurde mit Kaliumethoxid (20,2 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann in kalte verdünnte Essigsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 22,4 g Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-ol-hydrat in Form eines Feststoffs, Fp. 247-248°C (Zersetzung), ergab. Analyse: berechnet für C8H5N5O: %C, 46,83; %H, 3,44; %N, 34,13; gefunden: %C, 46,48; %H, 3,42; %N, 34,03.
  • Beispiel 17
  • Verbindung der Formel XXI
  • 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin
  • Eine Suspension von Tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-ol (3,5 g) in Phosphoroxidchlorid (15 ml) wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan versetzt, wonach durch Zugabe von 10% Natriumhydroxid ein neutraler pH-Wert eingestellt wurde. Das Produkt wurde in Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was 3,8 g 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 176-177°C, ergab. Analyse: berechnet für C8H4ClN5: %C, 46,73; %H, 1,96; %N, 34,06; gefunden: %C, 46,80; %H, 2,16; %N, 34,45.
  • Beispiel 18
  • Verbindung der Formel XXII
  • N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5- amin
  • Eine Suspension von 5-Chlortetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin (20 g) in Isobutylamin (100 ml) wurde einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, was eine Substanz ergab, bei der es sich gemäß Dünnschichtchromatographie um ein Gemisch handelte. Die Substanz wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan, 5-20% Essigsäureethylester in Dichlormethan und 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die Fraktionen mit der langsamer laufenden Substanz wurden auf konzentriert, was N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 220-221°C, ergab. Analyse: berechnet für C12H14N6: %C, 59,49; %H, 5,82; %N, 34,69; gefunden: %C, 59,35; %H, 5,89; %N, 34,88.
  • Beispiel 19
  • Verbindung der Formel XXIII
  • N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin
  • Eine Lösung von N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin (2,0 g, 8,26 mmol) in Essigsäure wurde mit Salpetersäure (2 Äquivalente, 16 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen, wonach die erhaltene Mischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Da gemäß Dünnschichtchromatographie ein Gemisch vorlag, wurde die Substanz über eine Kieselgelschicht filtriert, wobei mit 5% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde. Die Reaktion wurde mit 4 g Edukt, aber nur einem Äquivalent Salpetersäure wiederholt. Dabei wurde ebenfalls ein Gemisch erhalten. Die Substanz aus beiden Umsetzungen wurde vereinigt und dann mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit Gemischen aus Hexan und Essigsäureethylester gereinigt. Die die langsamer laufende Substanz enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, was etwa 0,3 g N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 173-174°C, ergab. Analyse: berechnet für C12H13N7O2: %C, 50,17; %H, 4,56; %N, 34,13; gefunden: %C, 49,85; %H, 4,53; %N, 34,26.
  • Beispiel 20
  • Verbindung der Formel XXIV
  • N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin
  • N5-(2-Methylpropyl)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-5-amin (1,5 g, 5,22 mmol) wurde in Essigsäure (75 ml) suspendiert. Ein Überschuß von Natriumhydrogensulfid wurde in möglichst wenig Wasser gelöst und zu der Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde rot, und die gesamte Substanz ging in Lösung. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf konzentriert, was 1,22 g N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin in Form eines hellgelben Feststoffs, Fp. 203-204, 5°C, ergab. Analyse: berechnet für C12H15N7: %C, 56,02; %H, 5,88; %N, 38,11; gefunden: %C, 55,68; %H, 5,81; %N, 37,74.
  • Beispiel 21
  • Verbindung der Formel XXV
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin
  • N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin (1,1 g, 4,3 mmol) wurde mit Essigsäurediethoxymethylester (2 ml) vereinigt und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Ammoniumhydroxid verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 0,85 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]-naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 181-182,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H13N7: %C, 58, 42; %H, 4,90; %N, 36,68; gefunden: %C, 58,87; %H, 5,04; %N, 36,13.
  • Beispiel 22 Verbindung der Formel I 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00480001
  • Teil A:
  • Eine Suspension von 1-(2-Methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin (0,24 g, 0,9 mmol) in Dichlorbenzol (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,49 g, 1,8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, wonach das erhaltene feste 1-(2-Methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin abfiltriert wurde.
  • Teil B:
  • Das 1-(2-Methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin aus Teil A wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure (3 ml, 3 N) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Methanols unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der wäßrige Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 5-10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 0,15 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 306-307°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H15N5: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; gefunden: %C, 65,10; %H, 6,28; %N, 28,70.
  • Beispiel 23 Verbindung der Formel II 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00490001
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin (0,4 g, 1,66 mmol) in Trifluoressigsäure wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur über Nacht bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan vereinigt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die Mischung basisch war. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde fünfmal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, was 0,34 g 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 220-223°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H19N5 + ¼ H2O: %C, 62,50; %H, 7,87; %N, 28,03; gefunden: %C, 62,50; %H, 7,72; %N, 27,46.
  • Beispiel 24
  • Verbindung der Formel XXV
  • 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin
  • Eine Lösung von N-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin (0,8 g, 3,1 mmol) in Essigsäure wurde mit Essigsäureanhydrid (2-3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt, wonach die Dichlormethanschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 2-5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 0,25 g 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 157-158°C, ergab. Analyse: berechnet für C14H15N7: %C, 59,77; %H, 5,37; %N, 34,85; gefunden: %C, 59,64; %H, 5,48; %N, 34,98.
  • Beispiel 25 Verbindung der Formel I 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00510001
  • Teil A:
  • Eine Suspension von 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin (1 g, 4 mmol) in Dichlorbenzol wurde mit Triphenylphosphin (2,5 g, 9,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, wonach das erhaltene feste 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin abfiltriert wurde.
  • Teil B:
  • Das 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin aus Teil A wurde in Methanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure (10 ml, 3 N) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Methanols unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan und allmählicher Erhöhung der Polarität auf 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 322-324°C, ergab. Analyse: berechnet für C14H17N5: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; gefunden: %C, 65,81; %H, 6,64; %N, 27,41.
  • Beispiel 26 Verbindung der Formel II 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00520001
  • Eine Lösung von 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin (0,1 g, 0,4 mol) in Trifluoressigsäure wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur über Nacht bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und mit Methanol gewaschen, wonach das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan vereinigt und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Mischung basisch war. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Schicht dreimal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, was 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 226-230°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H21N5 + 1, 75 H2O %C, 57,81; %H, 8,49; %N, 24,07; gefunden: %C, 57,89; %H, 8,04; %N, 23,45.
  • Beispiel 27 Verbindung der Formel I 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00530001
  • Teil A:
  • Eine Lösung von N5-(2-Methylpropyl)tetrazolo[1,5-a][1,7]naphthyridin-4,5-diamin (1,5 g, 5,8 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde mit Valerylchlorid (0,76 ml, 6,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Laut Dünnschichtchromatographie enthielt die Substanz zwei Komponenten. Der Feststoff wurde in Essigsäure gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, was ein Gemisch aus 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin und dem acylierten, aber nicht cyclisierten Zwischenprodukt ergab.
  • Teil B:
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil A in Dichlorbenzol wurde mit Triphenylphosphin (2,4 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, wonach das erhaltene feste 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin abfiltriert wurde.
  • Teil C:
  • Das 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-N-triphenylphosphinyl- 1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin aus Teil B wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure (3 N) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Methanols unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der wäßrige Rückstand wurde mit Dichlormethan vermischt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan und allmählicher Erhöhung der Polarität auf 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 213-214°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H23N5: %C, 68,66; %H, 7,80; %N, 23,55; gefunden: %C, 68,26; %H, 7,69; %N, 23,41.
  • Beispiel 28 Verbindung der Formel II 2-Butyl-6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin (0,5 g, 1,68 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur über Nacht bei 50 psi (3,5 kg/cm2) reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan vereinigt und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Mischung basisch war. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und dann mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 20% Methanol in Dichlormethan mit einer Spur Ammoniumhydroxid) gereinigt, was 6,7,8,9-Tetrahydro-2-butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 164-166°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H27N5 + 0,5 H2O: %C, 65,77; %H, 9,09; %N, 22,56; gefunden: %C, 65,99; %H, 8,71; %N, 22,23.
  • Beispiel 29
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • Phosphoroxidchlorid (0,6 ml, 6,44 mmol) wurde mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt und dann zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (1,0 g, 5,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe eines Mantelkolbens unter Verwendung von refluxierendem Aceton als Wärmequelle erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, wonach Isobutylamin (2,0 ml, 20,1 mmol) zugegeben und die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Nach einigen Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumfiltrat getrocknet und dann auf eine Kieselgelschicht aufgetragen. Das Kieselgel wurde zunächst zur Entfernung einer Verunreinigung mit Dichlormethan und dann zur Gewinnung des Produkts mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert. Das Elutionsmittel wurde bis zur Trockne auf konzentriert, was N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 97-99°C, ergab.
  • Beispiel 30
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • Teil A:
  • Eine Lösung von N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (1,0 g, 4,1 mmol) in Essigsäureethylester (50 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur vier Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde, was N4-(2-Methylpropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines rohen Feststoffs ergab.
  • Teil B:
  • Der rohe Feststoff aus Teil A wurde mit Essigsäurediethoxymethylester (2 ml) versetzt und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde zur Entfernung von überschüssigem Essigsäurediethoxymethylester mit Dichlormethan und dann zur Gewinnung des Produkts mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert. Das Elutionsmittel wurde auf konzentriert, was ein Öl ergab, das mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und dann mit Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was 0,25 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 82-84°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H14N4: %C, 69,00; %H, 6,24; %N, 24,76; gefunden: %C, 68,79; %H, 6,44; %N, 24,73.
  • Beispiel 31
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (1,5 g) in Chloroform wurde bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,7 g, 50%ig) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, zweimal mit 2,0 M Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 1,2 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines Feststoffs, Fp. 183-185°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H14N4O: %C, 64, 45; %H, 5, 82; %N, 23,12; gefunden: %C, 64,15; %H, 5,92; %N, 23,02.
  • Beispiel 32 Verbindung der Formel I 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (0,6 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Tosylchlorid (0,5 g) in Dichlormethan versetzt, wobei der Ansatz schnell gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Dichlormethanschicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 0,2 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 230-231,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H15N5: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; gefunden: %C, 64,70; %H, 6,01; %N, 29,08.
  • Beispiel 33 Verbindung der Formel II 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin (0,46 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur unter 45 psi (3,15 kg/cm2) Wasserstoffdruck 4 Stunden reduziert. Die Reaktions mischung wurde zur Entfernung des Katalysators abfiltriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat vereinigt und dann mit etwas 10%iger Natronlauge versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan mit 0,5% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Das Elutionsmittel wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was 6,7,8,9-Tetrahydro-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 222-226°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H19N5: %C, 63,65; %H, 7,81; %N, 28,55; gefunden: %C, 63,07; %H, 7,51; %N, 28,00.
  • Beispiel 34
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • Teil A:
  • Eine Lösung von N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (4,0 g, 16,2 mmol) in Essigsäureethylester (250 ml) wurde mit Magnesiumsulfat (3 g) und einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 4 Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde, was N4-(2-Methylpropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines rohen Feststoffs ergab.
  • Teil B:
  • Der rohe Feststoff aus Teil A wurde in Essigsäure aufgenommen, mit Essigsäureanhydrid vereinigt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zur Zersetzung von überschüssigem Essigsäureanhydrid mit Methanol vereinigt und unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zur Entfernung der Essigsäure mit Cyclohexan vereinigt und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Hexangemisch umkristallisiert, was 2,2 g 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form von gebrochen weißen Nadeln, Fp. 118-119°C, ergab. Analyse: berechnet für C14H16N4: %C, 69,97; %H, 6,71; %N, 23,31; gefunden: %C, 69,24; %H, 6,67; %N, 23,23.
  • Beispiel 35
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (2,1 g, 8,7 mmol) in Chloroform wurde bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (4,5 g, 50%ig, 13,1 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, zweimal mit 2,0 M Natronlauge, einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines Feststoffs, Fp. 228-230 °C, ergab. Analyse: berechnet für C14H16N4O: %C, 65,61; %H, 6,29; %N, 21,86; gefunden: %C, 65,73; %H, 6,31; %N, 21,95.
  • Beispiel 36 Verbindung der Formel I 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (1,1 g, 4,29 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Tosylchlorid (0,82 g, 4,29 mmol) in Dichlormethan versetzt. Der Ansatz wurde unter kräftigem Rühren auf etwa 30°C erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was 0,8 g 2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 228-230°C, ergab. Analyse: berechnet für C14H17N5: %C, 65,86; %H, 6,71; %N, 27,43; gefunden: %C, 65,65; %H, 6,69; %N, 27,59.
  • Beispiel 37
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • Teil A:
  • Eine Lösung von N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (3,0 g, 12,2 mmol) in Essigsäureethylester (150 ml) wurde mit Magnesiumsulfat (3 g) und einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur vier Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde, was N4-(2-Methylpropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines rohen Feststoffs ergab.
  • Teil B:
  • Der rohe Feststoff aus Teil A wurde in Acetonitril aufgenommen und dann mit Valerylchlorid (1,5 ml, 12,2 mmol) vereinigt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet, was 2,75 g N-(4-(2-Methylpropylamino)[1,5]naphthyridin-3-yl)valeramidhydrochlorid in Form eines Feststoffs ergab.
  • Teil C:
  • Der Feststoff aus Teil B wurde in Essigsäure suspendiert und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, was 2,3 g 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form eines Öls ergab.
  • Beispiel 38
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (2,3 g, 10,2 mmol) in Chloroform wurde bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (5,3 g, 50%ig, 15,2 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, zweimal mit 2,0 M Natronlauge, einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid ergab. Analyse: berechnet für C17H22N4O: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; gefunden: %C, 67,67; %H, 6,73; %N, 18,13.
  • Beispiel 39 Verbindung der Formel I 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00630001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (2,0 g, 6,7 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Ammoninumhydroxid (25 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Tosylchlorid (1,3 g, 6,7 mmol) in Dichlormethan versetzt. Der Ansatz wurde unter kräftigem Rühren auf etwa 30°C erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, was 1,55 g 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 115-116°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H23N5: %C, 68,66; %H, 7,80; %N, 23,55; gefunden: %C, 69,52; %H, 7,72; %N, 21,72.
  • Beispiel 40 Verbindung der Formel II 6,7,8,9-Tetrahydro-2-butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin (0,5 g) in Trifluouressigsäure (15 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von Platinoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur über Nacht unter 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat vereinigt und dann mit etwas 10%iger Natronlauge versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 1-5% Methanol in Dichlormethan mit 0,5% Ammoniumhydroxid) gereinigt. Das Elutionsmittel wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, was 6,7,8,9-Tetrahydro-2-butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 143-147°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H27N5: %C, 67,74; %H, 9,03; %N, 23,23; gefunden: %C, 61,90; %H, 7,51; %N, 19,91.
  • Beispiel 41
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N-{4-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Phosphoroxidchlorid (4 ml, 0,31 mol) wurde unter Kühlen in einem Eisbad mit N,N-Dimethylformamid (100 ml) vereinigt. Die erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (50 g, 0,26 mol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und danach mit Dichlormethan (1800 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit Triethylamin (45 ml) vereinigt. Nach Zusatz von N-(4-Aminobutyl)carbamidsäure-tert.-butylester wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (1500 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 76 g N-{4-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines Feststoffs ergab. Eine kleine Probe wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was eine reine Probe, Fp. 137-138°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H23N5O4: %C, 56,50; %H, 6,41; %N, 19,38; gefunden: %C, 56,26; %H, 6,30; %N, 19,53.
  • Beispiel 42
  • Verbindung der Formel XXXII
  • N-{4-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • N-{4-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}-carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (42,7 g, 0,12 mol), Platin auf Kohle (2 g) und Essigsäureethylester (500 ml) wurden vereinigt und dann in einer Parr-Apparatur 1 Stunde bei 30 psi (2,1 kg/cm2) Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert, was N-{4-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}-carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines leuchtend gelborangen Feststoffs ergab.
  • Beispiel 43
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • N-[4-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung aus N-{4-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (39 g, 0,12 mol) in warmem Xylol (500 ml) wurde mit frisch destilliertem Orthovaleriansäuretrimethylester (41 ml, 0,24 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach war gemäß Dünnschichtchromatographie noch mindestens die Hälfte des Edukts vorhanden. Dann wurde p-Toluolsulfonsäureanhydrid-monohydrat (6 g) zugegeben.
  • Nach kurzer Zeit war die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum auf konzentriert, was einen öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was einen dunkelrosa Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was N-[4-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines blaßpfirsichfarbenen Feststoffs, Fp. 96,0-98,0°C ergab. Analyse: berechnet für C22H31N5O2: %C, 66,47; %H, 7,86; %N, 17,62; gefunden: %C, 66,29; %H, 7,78; %N, 17,76.
  • Beispiel 44
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 1-{4-[(1,1-Dimethylethylcarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von N-[4-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Chloroform (50 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperbenzoesäure (1 Äq., 57%ig) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen, wonach gemäß Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und dann zweimal mit 1 M Natronlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was 1-{4-[(1,1-Dimethylethylcarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines orangen Öls, das beim Stehen fest wurde, ergab.
  • Beispiel 45 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1- dimethylethylester
    Figure 00680001
  • Eine Lösung von 1-{4-[(1,1-Dimethylethylcarbonyl)amino]butyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (19,4 g) in Chloroform wurde mit Ammoniumhydroxid (20 ml) versetzt. Danach wurde langsam Tosylchlorid (9 g) zugegeben. Gemäß Dünnschichtchromatographie schritt die Reaktion nur langsam voran. Es wurde zweimal zusätzliches Tosylchlorid zugegeben. Nachdem die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war, wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäuremethylester (10 ml) bedeckt und mit Hexan (5 ml) versetzt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet, was 15,1 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester, Fp. 148,5-149,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C22H32N6O2: %C, 64,05; %H, 7,82; %N, 20,37; gefunden: %C, 64,15; %H, 7,82; %N, 20,55.
  • Beispiel 46 Verbindung der Formel I 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin
    Figure 00690001
  • Eine Suspension von N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (13,8 g) in 1 N Salzsäure (140 ml) wurde auf einem Dampfbad 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt (pH>11). Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, was 9,5 g 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 212-213°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H24N6: %C, 65,36; %H, 7,74; %N, 26,90; gefunden: %C, 65,16; %H, 7,65; %N, 27,29.
  • Beispiel 47 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-phenylharnstoff
    Figure 00690002
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) mit Phenylisocyanat (52 μl, 0,48 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten gerührt, wonach sie homogen geworden war und gemäß Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr vorhanden war. Nach Zugabe von Aminomethylharz (280 mg, 1% vernetzt, 100-200 mesh, von BACHEM, Torrance, Kalifornien, USA) wurde die Reaktionsmischung 0,5 h rühren gelassen. Dann wurde Kieselgel (0,4 g) zugegeben, wonach die Mischung unter Vakuum auf konzentriert wurde, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95/5 gereinigt, was einen weißen Feststoff ergab, der bei 60°C unter Vakuum getrocknet wurde, was 0,12 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-phenylharnstoff ergab. Analyse: berechnet für C24H29N7O + 1/5 H2O: %C, 66,25; %H, 6,81; %N, 22,53; gefunden: %C, 66,27; %H, 6,63; %N, 22,83.
  • Beispiel 48 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-cyclohexylharnstoff
    Figure 00700001
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde Cyclohexylisocyanat (61 μl, 0,48 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H- imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) umgesetzt, was 0,14 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-cyclohexylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs ergab. Analyse: berechnet für C24H35N7O: %C, 65, 88; %H, 8,06; %N, 22,41. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,55 (br s, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,82 (scheinbares t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (scheinbares q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (scheinbares t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80-2,05 (m, 4H), 1,45-1,75 (m, 6 H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,0-1,2 (m, 2H), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3H); HRMS (EI) berechnet für C24H35N7O(M+) 437,2903, gefunden 437,2903.
  • Beispiel 49 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-butylharnstoff
    Figure 00710001
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde Butylisocyanat (54 μl, 0,48 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) umgesetzt, was 0,13 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-butylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs ergab. Analyse: berechnet für C22H33N7O: %C, 64,21; %H, 8,08; %N, 23,82; gefunden: %C, 64,05; %H, 7,97; %N, 24,00.
  • Beispiel 50 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäurephenylester
    Figure 00720001
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde Chlorameisensäurephenylester (61 μl, 0,48 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) umgesetzt, was 0,12 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäurephenylester in Form eines Feststoffs ergab. Analyse: berechnet für C24H28N6O2: %C, 66,65; %H, 6,53; %N, 19,43; gefunden: %C, 66,49; %H, 6,59; %N, 19,32.
  • Beispiel 51 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-furamid
    Figure 00720002
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde Furoylchlorid (15,8 μl, 0,16 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,05 g, 0,16 mmol) umgesetzt, was 0,019 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-furamid in Form eines weißen Feststoffs ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8, 58 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7, 41 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 3,5, 0,6 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz, 1H), 4,86 (scheinbares t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,59 (scheinbares q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,92 (scheinbares t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,7-2,1 (m, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H); HRMS (EI) berechnet für C22H26N6O2(M+) 406, 2117, gefunden 406,2121.
  • Beispiel 52 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00730001
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde Benzoylchlorid (56 μl, 0,48 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) umgesetzt, was 0,11 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]benzamid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Analyse: berechnet für C24H28N6O + ¼ H2O: %C, 68,47; %H, 6,82; %N, 19,96; gefunden: %C, 68,24; %H, 6,76; %N, 19,90.
  • Beispiel 53 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-benzylharnstoff
    Figure 00740001
  • Eine Suspension von 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Benzylisocyanat (59 μl, 0,48 mmol) versetzt. In weniger als 30 Minuten wurde eine Lösung erhalten, und die Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9:1) zeigte einen großen neuen Punkt mit höherem Rf-Wert und nur eine Spur Edukt. Nach Zugabe von Aminomethylharz (280 mg) wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, was 0,16 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-N'-benzylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs ergab. Analyse: berechnet für C25H31N7O: %C, 67,39; %H, 7,01; %N, 22,00; gefunden: %C, 67,43; %H, 6,92; %N, 22,02.
  • Beispiel 54 Verbindung der Formel I N3-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]nicotinamid
    Figure 00750001
  • 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,050 g, 0,16 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (28 μl, 0,16 mmol) gefolgt von Nicotinoylchlorid-hydrochlorid (0,028 g, 0,16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach eine Lösung erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9:1) zeigte einen großen neuen Punkt mit höherem Rf-Wert und nur eine Spur Edukt. Nach Zugabe von Aminomethylharz (100 mg) wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und auf eine Kieselgelschicht aufgegeben. Das Kieselgel wurde zunächst mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan/Methanol 9:1 eluiert. Die reinsten Fraktionen wurden vereinigt und dann unter Vakuum auf konzentriert, was N3-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]nicotinamid in Form eines weißen Pulvers ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (m, 1H), 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,3, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,86 (scheinbares t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,92 (scheinbares t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); HRMS (EI) berechnet für C23H27N7O(M+) 417,2277, gefunden 417,2276.
  • Beispiel 55 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]phenylaceatamid
    Figure 00760001
  • Eine Suspension von 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,050 g, 0,16 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Phenylacetylchlorid (21 μl, 0,16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach eine Lösung erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9:1) zeigte einen großen neuen Fleck mit höherem Rf-Wert und nur eine Spur Edukt. Nach Zugabe von Aminomethylharz (100 mg) wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, was ein weißes Pulver ergab. Diese Substanz wurde auf eine kurze Kieselgelsäule aufgegeben und gereinigt, wobei zunächst mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan/Methanol 9:1 eluiert wurde. Die reinsten Fraktionen wurden vereinigt und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was ein farbloses Öl ergab. Das Öl wurde in Dichlormethan gelöst und gerade bis zum Trübwerden der Lösung mit Hexan versetzt, wonach das Lösungsmittel abgezogen wurde, was N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]phenylacetamid in Form eines weißen Pulvers ergab. Analyse: berechnet für C25H30N6O2: %C, 67,24; %H, 6,77; %N, 18,82; gefunden: %C, 67,52; %H, 6,85; %N, 18,38. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H), 6,30 (br s, 2H), 5,83 (m, 1H), 4,72 (scheinbares t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,35 (scheinbares q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,88 (scheinbares t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H); HRMS (EI) berechnet für C25H30N6O(M+) 430, 2481, gefunden 430,2490.
  • Beispiel 56 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäurebenzylester
    Figure 00770001
  • In Analogie zu Beispiel 55 wurde Chlorameisensäurebenzylester (83 μl, 0,58 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) versetzt, was 0,18 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäurebenzylester in Form eines weißen Pulvers ergab.
  • Beispiel 57 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-9H-9-fluorenylmethylester
    Figure 00780001
  • In Analogie zu Beispiel 55 wurde Chlorameisensäure-9-fluorenylmethylester (0,085 g, 0,33 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,105 g, 0,33 mmol) umgesetzt, was 0,125 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-9H-9-fluorenylmethylester in Form eines weißen Pulvers ergab. Analyse: berechnet für C32H34N6O2 + ¼ H2O: %C, 71,29; %H, 6,45; %N, 15,59; gefunden: %C, 70,99; %H, 6,35; %N, 15,55.
  • Beispiel 58 Verbindung der Formel I N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäureethylester
    Figure 00780002
  • In Analogie zu Beispiel 55 wurde Chlorameisensäureethylester (46 μl, 0,48 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,15 g, 0,48 mmol) umgesetzt, was 0,15 g N-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäureethylester in Form eines weißen Pulvers ergab. Analyse: berechnet für C20H28N6O2: %C, 62,48; %H, 7,34; %N, 21,86; gefunden: %C, 61,73; %H, 7,28; %N, 21,62.
  • Beispiel 59
  • Verbindung der Formel XXXI
  • 1,1-Dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethanol
  • Phosphoroxidchlorid (4 ml, 43 mmol) wurde unter Kühlung in einem Eisbad mit N,N-Dimethylformamid (15 ml) umgesetzt. Diese Mischung wurde zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (6,9 g, 36,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen. Das feuchte rohe 5-Chlor-3-nitro [1,5]naphthyridin wurde in Dichlormethan (150 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin wurde langsam mit Hydroxyisobutylamin (3,4 g, 40 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser (100 ml) vereinigt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was 7,2 g 1,1-Dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethanol ergab. Eine kleine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was eine reine Probe, Fp. 184,5-186°C ergab. Analyse: berechnet für C12H14N4O3: %C, 54,96; %H, 5,38; %N, 21,36; gefunden: %C, 54,63; %H, 5,36; %N, 21,51.
  • Beispiel 60
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol
  • Teil A
  • Eine Suspension von 1,1-Dimethyl-2-[(3-nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino)ethanol (7 g, 26 mmol) in Isopropanol (300 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Mischung wurde in einer Parr-Apparatur 3 Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt, wonach die Mischung zur Entfernung des gesamten Alkohols unter Vakuum auf konzentriert wurde, was rohes 1,1-Dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethanol ergab.
  • Teil B
  • Eine Suspension von 1,1-Dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethanol (3,5 g, 13 mmol) in Xylol (100 ml) wurde mit Orthovaleriansäuretrimethylester (3,6 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit methanolischem Ammonik verdünnt, in einen Parr-Behälter eingebracht und dann 4 Stunden auf 110°C erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde aus Essigsäuremethylester/Benzol umkristallisiert, was 2,8 g 1,1-Dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol in Form eines Feststoffs, Fp. 85-88,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H22N4O: %C, 68,43; %H, 7,43; %N, 18,78; gefunden: %C, 68,04; %H, 7,18; %N, 19,09.
  • Beispiel 61
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Butyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethyl-2-(2-butyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol (2,6 g, 8,7 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde in einem mit Aluminiumfolie bedeckten Kolben in 3 Portionen mit 3-Chlorperbenzoesäure (2,6 g, 9,5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gewaschen und dann zweimal mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäuremethylester umkristallisiert, was 2,25 g 2-Butyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid, Fp. 156-158°C ergab. Analyse: berechnet für C17H22N4O2 + ¼ H2O: %C, 64,03; %H, 7,11; %N, 17,57; gefunden: %C, 63,96; %H, 6,84; %N, 17,71.
  • Beispiel 62 Verbindung der Formel I 1,1-Dimethyl-2-(4-amino-2-butyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (1,9 g, 6,0 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (15 ml) versetzt. Dann wurde langsam Tosylchlorid (1,2 g, 6,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion schritt gemäß Dünnschichtchromatographie nur langsam voran. Es wurde zweimal zusätzliches Tosylchlorid zugegeben. Nachdem die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war, wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäuremethylester (10 ml) bedeckt und mit Hexan (5 ml) versetzt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, was 0,9 g 1,1-Dimethyl-2-(4-amino-2-butyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol, Fp. 177-179°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H23N5O: %C, 65,15; %H, 7,40; %N, 22,35; gefunden: %C, 64,97; %H, 7,33; %N, 22,71.
  • Beispiel 63
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1,1-Dimethyl-2-(2-phenylmethyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol
  • Teil A
  • Eine Suspension von 1,1-Dimethyl-2-[(3-amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethanol (3,5 g, 13 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Phenylacetylchlorid (2,0 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Teil B
  • Das Material aus Teil A wurde mit 7% Ammoniak in Methanol (100 ml) vereinigt, in einen verschlossenen Behälter eingebracht und dann 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) vereinigt und dann mit Dichlormethan (2 × 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäuremethylester umkristallisiert, was 2,1 g 1,1-Dimethyl-2-(2-phenylmethyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol in Form eines Feststoffs, Fp. 150-152°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H20N4O: %C, 72,27; %H, 6,06; %N, 16,85; gefunden: %C, 72,11; %H, 6,01; %N, 17,00.
  • Beispiel 64
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Phenylmethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethyl-2-(2-phenylmethyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol (2 g, 6 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde in einem mit Aluminiumfolie bedeckten Kolben in 3 Portionen mit 3-Chlorperbenzoesäure (1,8 g, 6,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zweimal mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was 2,25 g 2-Phenylmethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid, Fp. 204-206°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H20N4O2 + ½ H2O: %C, 67,21; %H, 5,92; %N, 15,68; gefunden: %C, 67,05; %H, 5,65; %N, 15,39.
  • Beispiel 65 Verbindung der Formel I 1,1-Dimethyl-2-(4-amino-2-phenylmethyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von 2-Phenylmethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (1,5 g, 4,3 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (10 ml) versetzt. Dann wurde langsam Tosylchlorid (0,8 g, 4,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion schritt gemäß Dünnschichtchromatographie nur langsam voran. Es wurde zweimal zusätzliches Tosylchlorid zugegeben. Nachdem die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war, wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäuremethylester (10 ml) bedeckt und mit Hexan (5 ml) versetzt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, was 1,1-Dimethyl-2-(4-amino-2-phenylmethyl[1,5]naphthyridin-1-yl)ethanol, Fp. 211-213°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H21N5O: %C, 69,14; 5H, 6,09; %N, 20,16; gefunden: %C, 69,10; %H, 6,12; %N, 20,48.
  • Beispiel 66
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N-Phenylmethyl-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • Phosphoroxidchlorid (3,5 ml, 37,7 mmol) wurde unter Kühlung in einem Eisbad mit N,N-Dimethylformamid (15 ml) umgesetzt. Diese Mischung wurde zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (6,0 g, 31,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen. Das feuchte rohe 5-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin wurde in Dichlormethan (150 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (1,2 Äq.) wurde langsam mit Benzylamin (4,7 ml, 40 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser (100 ml) vereinigt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht unter Vakuum auf konzentriert, was 5,5 g N-Phenylmethyl-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin ergab. Eine kleine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was eine reine Probe, Fp. 127-129°C, ergab. Analyse: berechnet für C15H12N4O2: %C, 64,28; %H, 4,32; %N, 19,99; gefunden: %C, 63,89; %H, 4,40; %N, 20,35.
  • Beispiel 67
  • N-(4-Phenylmethylamino[1,5]naphthyridin-3-yl)ethoxyacetamid-hydrochlorid
  • Eine Suspension von N-Phenylmethyl-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (5,1 g, 18,2 mmol) in Toluol (300 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi (3,5 kg/cm2) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml auf konzentriert und dann mit Ethoxyacetylchlorid (2,5 g, 20 mmol) umgesetzt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, in Diethylether suspendiert und dann abfiltriert, was 5,8 g N-(4-Phenylmethylamino[1,5]naphthyridin-3-yl)ethoxyacetamid-hydrochlorid, Fp. 205-212°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H20N4O2 HCl: %C, 61,21; %H, 5,68; %N, 15,03; gefunden: %C, 60,90; %H, 5,38; %N, 15,38.
  • Beispiel 68
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • N-(4-Phenylmethylamino[1,5]naphthyridin-3-yl)ethoxyacetamid-hydrochlorid (5,8 g, 15,5 mmol) wurde mit einer 7%igen Lösung von Ammonik in Methanol (100 ml) vereinigt, in einen verschlossenen Parr-Behälter eingebracht und dann 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäuremethylester umkristallisiert, was 4,3 g 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin, Fp. 118-119°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H18N4O: %C, 71,68; %H, 5,70; %N, 17,60; gefunden: %C, 71,44; %H, 5,60; %N, 17,66.
  • Beispiel 69
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (3,9 g, 12,2 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde in einem mit Aluminiumfolie bedeckten Kolben in 3 Portionen mit 3-Chlorperbenzoesäure (3,7 g, 13,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zweimal mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde in zwei Portionen aufgeteilt. Eine Portion wurde im nachstehenden Beispiel verwendet. Die zweite Portion wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines Feststoffs, Fp. 187,5-189°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H18N4O2 + ¼ H2O: %C, 67,52; %H, 5,49; %N, 16,58; gefunden: %C, 67,56; %H, 5,36; %N, 16,77.
  • Beispiel 70 Verbindung der Formel I 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00870001
  • Die Chloroformlösung von 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid aus dem obigen Beispiel wurde mit Ammoniumhydroxid (20 ml) versetzt. Dann wurde langsam Tosylchlorid zugegeben. Die Reaktion schritt gemäß Dünnschichtchromatographie nur langsam voran. Es wurde zweimal zusätzliches Tosylchlorid zugegeben. Nachdem die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war, wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäuremethylester (10 ml) bedeckt und mit Hexan (5 ml) versetzt, wonach die Mischung über Nacht stehengelassen wurde. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, was 2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin, Fp. 173-174°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H19N5O: %C, 68,45; %H, 5,74; %N, 21,01; gefunden: %C, 68,35; %H, 5,83; %N, 21,27.
  • Beispiel 71
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N4-(3-Isopropoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • Teil A
  • Phosphoroxidchlorid (3,4 ml, 30 mmol) wurde zu auf einem Eisbad gekühltem N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (5,73 g, 30 mmol) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und dann zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was 4,2 g rohes 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin ergab.
  • Teil B
  • 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin (4,1 g), Dichlormethan (150 ml), Triethylamin (4,1 ml, 29,5 mmol) und 3- Isopropoxypropylamin (3,3 ml, 23,8 mmol) wurden vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann mit Wasser (100 ml) gequencht. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexangemisch 1:1) gereinigt, was 4,8 g N4-(3-Isopropoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines gelben Pulvers, Fp. 62,5-63,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H18N4O3: %C, 57,92; %H, 6,25; %N, 19,30; gefunden: %C, 57,96; %H, 6,19; %N, 19,51. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,08 (breites s, 1H), 9,38 (breites s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57 (breites s, 2H), 3,65-3,57 (m, 3H), 2,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS (EI): m/e 290,1366 (290,1378 berechnet für C14H18N4O3)
  • Beispiel 72
  • Verbindung der Formel XXXII
  • N4-(3-Isopropoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin
  • N4-(3-Isopropoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (4,2 g, 14,5 mmol), Platin auf Kohle (1,1 g, 5%) und Essigsäureethylester (100 ml) wurden in einen Hydrierkolben gegeben. Die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi (3,5 kg/cm2) 2,5 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach der Katalysator mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocket, filtriert und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was 3,6 g N4-(3-Isopropoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines leuchtendgelben Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,99 (breites s, 1H), 3,98 (breites s, 2H), 3,63-3,55 (m, 5H), 1,87 (Pentett, J = 6,2 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6H); MS (EI): m/e 260,1630 (260,1637 berechnet für C14H20N4O).
  • Beispiel 73
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 2-Butyl-1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • Teil A
  • Eine auf einem Eisbad gekühlte Lösung von N4-(3-Isopropoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin (3,2 g, 12,3 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit Valerylchlorid (1,53 ml, 12,9 mmol) versetzt. Nach Wegnahme des Kühlbads wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, was einen dunkelbraunen Feststoff ergab.
  • Teil B
  • Das Material aus Teil A und eine 7,5%ige Lösung von Ammoniak in Methanol (100 ml) wurden in ein Druckgefäß eingebracht. Das Gefäß wurde verschlossen und dann 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (150 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Nach Trennung der Fraktionen wurde die wäßrige Fraktion mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester) gereinigt, was 3,1 g 2-Butyl- 1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form eines farblosen Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,32 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (Pentett, J = 6,1 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 326,2104 (326,2106 berechnet für C19H26N4O).
  • Beispiel 74
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Butyl-1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • 2-Butyl-1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (1,4 g, 4,3 mmol) in Chloroform (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten in vier Portionen mit 3-Chlorperbenzoesäure (1,2 g, 57-86%ig) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 × 15 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Methanol 95:5) gereinigt, was 0,95 g 2-Butyl-1-(3-Isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 92,0-93,0°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H26N4O2: %C, 66, 64; %H, 7, 65; %N, 16,36; gefunden: %C, 66,18; %H, 7,39; %N, 16,26. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,24 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,6 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (Pentett, J = 6,1 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 75 Verbindung der Formel I 2-Butyl-1-(3-isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00920001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Trichloracetylisocyanat (0,42 ml, 3,5 mmol) zu einer Lösung von 2-Butyl-1-(3-isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (0,8 g, 2,3 mmol) in Dichlormethan (25 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde in Methanol (15 ml) gelöst und dann langsam mit Natriummethoxid (0,8 ml, 25%ig in Methanol, 3,5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann aus Essigsäuremethylester umkristallisiert, was 0,47 g 2-Butyl-1-(3-isopropoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines weißen kristallinen Feststoffs, Fp. 174-175°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H27N5O: %C, 66,83; %H, 7,97; %N, 20,51; gefunden: %C, 66,70; %H, 7,81; %N, 20,75. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,50 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (Pentett, J = 6,1 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
  • Beispiel 76
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N4-(3-Butoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-Butoxypropylamin (4,0 ml, 26 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin (4,6 g, 22 mmol) und Triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) in Dichlormethan (150 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexangemisch 1:1) gereinigt, was 5,3 g N4-(3-Butoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines farblosen Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10,08 (breites s, 1H), 9,38 (breites s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57 (breites s, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 304,1535 (304,1535 berechnet für C15H20N4O3).
  • Beispiel 77
  • Verbindung der Formel XXXII
  • N4-(3-Butoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin
  • In Analogie zu Beispiel 72 wurde N4-(3-Butoxypropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (4,9 g, 16 mmol) reduziert, was 4,3 g N4-(3-Butoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines leuchtendgelben Öls ergab. Analyse: berechnet für C15H22N4O: %C, 65,67; %H, 8,08; %N, 20,42; gefunden: %C, 65,48; %H, 8,07; %N, 20,41. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,70 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,97 (breites s, 1H), 3,96 (breites s, 2H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (Pentett, J = 6,2 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 274,1799 (274,1793 berechnet für C15H22N4O)
  • Beispiel 78
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • In Analogie zu Beispiel 73 Teil A und Teil B wurde N4-(3-Butoxypropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin (3,7 g, 13,5 mmol) mit Valerylchlorid (1,7 ml, 14,3 mmol) umgesetzt und das erhaltene Amidzwischenprodukt cyclisiert, was 2,9 g 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form eines farblosen Öls ergab. Eine kleine Portion wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester) gereinigt, was eine reine Probe in Form eines weißen Pulvers, Fp. 56,5-57,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H28N4O: %C, 70,56; %H, 8,29; %N, 16,46; gefunden: %C, 70,48; %H, 8,25; %N, 16,61. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,32 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,04 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,26 (Pentett, J = 6,1 Hz, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 79
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • In Analogie zu Beispiel 74 wurde 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (2,2 g, 6,47 mmol) oxidiert, was 1,6 g 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines gelben Pulvers, Fp. 126,5-127,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H28N4O2: %C, 67,39; %H, 7,92; %N, 15,72; gefunden: %C, 67,13; %H, 7,69; %N, 15,82. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,22 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,01 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 80 Verbindung der Formel I 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00950001
  • In Analogie zu Beispiel 75 wurde 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (1,2 g, 3,4 mmol) mit Trichloracetylisocyanat (0,6 ml, 5,0 mmol) umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, was 0,86 g 1-(3-Butoxypropyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines weißen Pulvers, Fp. 101,0-101,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H29N5O: %C, 67,58; %H, 8,22; %N, 19,70; gefunden: %C, 67,55; %H, 7,96; %N, 20,10. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,50 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38-3,30 (m, 4H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,11 (Pentett, J = 6,1 Hz, 2H), 1,82 (Pentett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,37-1,25 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 81
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N4-(2-Phenoxyethyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • In Analogie zu Beispiel 76 wurde 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin (5,0 g, 24 mmol) mit 2-Phenoxyethylamin (3,5 ml, 27 mmol) umgesetzt, was 6,6 g N4-(2-Phenoxyethyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 107-108°C, ergab. Analyse: berechnet für C16H14N4O3: %C, 61,93; %H, 4,55; %N, 18,05; gefunden: %C, 61,99; %H, 4,58; %N, 18,42. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,25 (breites s, 1H), 9,39 (breites s, 1H), 8,81 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 4,89 (breites s, 2H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 2H). MS (EI) m/e 310, 1065 (310, 1065 berechnet für C16H14N4O3).
  • Beispiel 82
  • Verbindung der Formel XXXII
  • N4-(2-Phenoxyethyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin
  • In Analogie zu Beispiel 77 wurde N4-(2-Phenoxyethyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (5,4 g, 17,4 mmol) reduziert, was 4,6 g N4-(2-Phenoxyethyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines leuchtendgelben Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,68 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 6,94-6,90 (m, 3H), 6,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H); MS (CI): m/e 281 (M+H).
  • Beispiel 83
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethylphenylether
  • In Analogie zu Beispiel 73 Teil A und Teil B wurde N4-(2-Phenoxyethyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin (4,4 g, 15,7 mmol) mit Valerylchlorid (1,95 ml, 16,4 mmol) umgesetzt und das erhaltene Amidzwischenprodukt cyclisiert, was 4,0 g 2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethylphenylether in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 150-150,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C21H22N4O: %C, 72,81; %H, 6,40; %N, 16,17; gefunden: %C, 72,78; %H, 6,40; %N, 16,31. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9,25 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz 1H), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 3 H), 5,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,91 (Pentett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (EI): m/e 346,1794 (346,1793 berechnet für C21H22N4O )
  • Beispiel 84
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 2-Butyl-1-(2-phenoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • In Analogie zu Beispiel 74 wurde 2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethylphenylether (0,6 g, 1,7 mmol) oxidiert, was 0,44 g 2-Butyl-1-(2-phenoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines gelben Pulvers ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,10-9,03 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 5,16 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (CI): m/e 363 (M+H).
  • Beispiel 85 Verbindung der Formel I 2-Butyl-1-(2-phenoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00980001
  • In Analogie zu Beispiel 75 wurde 2-Butyl-1-(2-phenoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (0,38 g, 1,05 mmol) mit Trichloracetylisocyanat (0,19 ml, 1,6 mmol) umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, was 0,23 g 2-Butyl-1-(2-phenoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines weißen Pulvers, Fp. 159,0-159,2°C, ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,52 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 3 H), 6,79 (s, 2H), 5,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,91-1,81 (Pentett, J = 7,4 Hz, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI): m/e 361,1899 (361,1902 berechnet für C21H23N5O).
  • Beispiel 86
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N-{2-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von Diisopropylethylamin (13,47 g, 0,10 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin (18,2 g, 0,086 mol) in Dichlormethan (250 ml) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung langsam mit einer Lösung von N-(2-Aminoethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (16,7 g, 0,10 mol) in Dichlormethan (75 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem N-(2-Aminoethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (1 g) wurde die Reaktionsmischung noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit zusätzlichem Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was einen dunklen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan) gereinigt, was 24,8 g N-{2-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines kanariengelben Feststoffs ergab. Eine Portion (0,3 g) wurde aus Toluol (10 ml) und Heptan (10 ml) umkristallisiert, was 0,2 g kanariengelbe Nadeln, Fp. 149-151°C, ergab. Analyse: berechnet für C15H19N5O4: %C, 54,05; %H, 5,75; %N, 21,01; gefunden: %C, 54,17; %H, 5,73; %N, 20,90.
  • Beispiel 87
  • Verbindung der Formel XXXII
  • N-{2-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • N-{2-[(3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (10 g, 0,03 mol), Essigsäureethylester (800 ml) und Platin auf Kohle als Katalysator wurden in einer Parr-Flasche vereinigt, wonach die Mischung über Nacht hydriert wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert, was 9,1 g N-{2-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines gelben Sirups ergab. Analyse: berechnet für C15H21N5O2 + 0,1 CH3CO2C2H5: %C, 59,25; %H, 7,04; %N, 22,43; gefunden: %C, 58,96; %H, 6,87; %N, 22,46.
  • Beispiel 88
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • N-[2-(H-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • N-{2-[(3-Amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]ethyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,6 g, 2 mmol), Orthovaleriansäuretrimethylester (0,35 g, 2,1 mmol) und Toluol (25 ml) wurden vereinigt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem Orthovaleriansäuretrimethylester (1 Äq.) wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Xylol zugegeben und das Toluol abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des größten Teils des Xylols verblieb ein Volumen von etwa 5 ml. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und getrocknet, was 0,35 g N-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers, Fp. 198-199°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H27N5O2: %C, 65,01; %H, 7,36; %N, 18,95; gefunden: %C, 64,75; %H, 7,57; %N, 19,09.
  • Beispiel 89
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1-{2-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]ethyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid
  • 3-Chlorperbenzoesäure (0,7 g, 57-86%ig) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst. Eine Hälfte dieser Lösung wurde zu einer Lösung von N-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (1,0 g, 2,7 mmol) in Chloroform (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann tropfenweise mit der anderen Hälfte der Chlorperbenzoesäurelösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde insgesamt 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Chloroform (50 ml) verdünnt, mit Natriumcarbonat, 10%iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, was 1,1 g eines gelben Feststoffs ergab. Diese Substanz wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, was 1,0 g 1-{2-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]ethyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid ergab. Analyse: berechnet für C20H27N5O3: %C, 62,32; %H, 7,06; %N, 18,17; gefunden: %C, 62,03; %H, 6,73; %N, 18,10.
  • Beispiel 90 Verbindung der Formel I N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 01010001
  • Trichloracetylisocyanat (4,8 ml, 40 mmol) wurde mit einer Spritze zu einer Lösung von 1-{2-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]ethyl}-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (10,4 g, 27 mmol) in Dichlormethan (75 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriummethoxid (9 ml, 25% Natriummethoxid in Methanol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Da die Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie nicht vollständig war, wurden zweimal zusätzliches Natriummethoxid zugegeben, wobei nach jeder Zugabe 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumcarbonat, Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was 10,4 g eines gelben Feststoffs ergab. Diese Substanz wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan) gereinigt, was 8,5 g eines Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde aus Toluol (20 ml) umkristallisiert, was 6,0 g N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen, Fp. 118-120°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H28N6O2: %C, 62,48; %H, 7,34; %N, 21,85; gefunden: %C, 62,31; %H, 7,23; %N, 22,13. HRMS (EI): berechnet für C20H28N6O2(M+)384,2273, gefunden 384,2273.
  • Beispiel 91 Verbindung der Formel I 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin
    Figure 01020001
  • Eine Lösung von N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (5,7 g, 15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Das Salzsäureextrakt wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen und dann mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,7 g 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin in Form eines weißen Pulvers, Fp. 175-176°C, ergab. Analyse: berechnet für C15H20N6: %C, 63,36; %H, 7,09; %N, 29,55; gefunden: %C, 62,98; %H, 6,92; %N, 29,89. HRMS (EI): berechnet für C15H20N6(M+)284,1749, gefunden 284,1748.
  • Beispiel 92 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]acetamid
    Figure 01030001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Acetylchlorid (50 μl, 0,7 mmol) in Dichlormethan (25 ml) zu einer auf einem Eisbad gekühlten Lösung von 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,2 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach 30 Minuten war die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, was 0,25 g Rohprodukt ergab. Diese Substanz wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan) gereinigt, was 0,2 g eines Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril (30 ml) umkristallisiert, was 0,18 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]acetamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 228-230°C, ergab. Analyse: berechnet für C17H22N6O: %C, 62,56; %H, 6,79; %N, 25,75; gefunden: %C, 62,50; %H, 6,59; %N, 26,04. HRMS (EI): berechnet für C22H26N6O2 (M+)326,1855, gefunden 326,1846.
  • Beispiel 93 Verbindung der Formel I N1-[2-(9-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-(E)-2-butenamid
    Figure 01040001
  • In Analogie zu Beispiel 92 wurde Crotonylchlorid (68 μl, 0,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,2 g, 0,7 mmol) umgesetzt, was 0,2 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-(E)-2-butenamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 198-200°C, ergab. Analyse: berechnet für C19H24N6O: %C, 64,75; %H, 6,86; %N, 23,85; gefunden: %C, 64,25; %H, 6,68; %N, 23,99. HRMS (EI): berechnet für C19H24N6O (M+)352,2011, gefunden 352,1996.
  • Beispiel 94 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-1-cyclohexancarboxamid
    Figure 01050001
  • In Analogie zu Beispiel 92 wurde Cyclohexancarbonylchlorid (94 μl, 0,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,2 g, 0,7 mmol) umgesetzt, was 0,2 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-1-cyclohexancarboxamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 188-190°C, ergab. Analyse: berechnet für C22H30N6O: %C, 66,98 %H, 7,66; %N, 21,30; gefunden: %C, 66,72 %H, 7,57; %N, 21,48. HRMS (EI): berechnet für C22H30N6O (M+)394,2481, gefunden 394,2475.
  • Beispiel 95 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid
    Figure 01050002
  • In Analogie zu Beispiel 92 wurde 3,5-Di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoylchlorid (0,47 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,5 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 248-250°C, ergab. Analyse: berechnet für C30H40N6O2: %C, 69,74; %H, 7,80; %N, 16,27; gefunden: %C, 69,65; %H, 7,69; %N, 16,42. HRMS (EI): berechnet für C30H40N6O2 (M+)516,3212, gefunden 516,3226.
  • Beispiel 96 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamid hydrochlorid
    Figure 01060001
  • In Analogie zu Beispiel 92 wurde Hydrocinnamoylchlorid (0,1 g, 0,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,2 g, 0,7 mmol) umgesetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und zunächst mit Dichlormethan und dann mit 15% Methanol/Dichlormethan eluiert, was 0,2 g eines Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, was 0,2 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamid-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 183-185°C, ergab. Analyse: berechnet für C29H28N6O HCl: %C, 63,64; %H, 6,45; %N, 18,55; gefunden; %C, 63,68; %H, 6,43; %N, 18,55.
  • Beispiel 97 Verbindung der Formel I N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-5-oxotetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01070001
  • Eine Lösung von (S)-(+)-5-Oxo-2-tetrahydrofurancarbonsäure (0,23 g, 1,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 1-[3-(Dimethoxyamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,37 g, 1,9 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Abtrennung von Feststoffen filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 10%iger Natronlauge und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert, was 0,3 g Rohprodukt ergab. Diese Substanz wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan) gereinigt und dann aus Acetonitril umkristallisiert, was 0,1 g N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-5-oxotetrahydro-2-furancarboxamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 153-154°C ergab. Analyse: berechnet für C20H24N6O3: %C, 60,59; %H, 6,10; %N, 21,19; gefunden: %C, 60,34; %H, 6,14; %N, 21,13. HRMS (EI): berechnet für C20H24N6O3 (M+)396,1909, gefunden 396,1905.
  • Beispiel 98 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-(3-hydroxyphenyl)acetamid
    Figure 01080001
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde 3-Hydroxyphenylessigsäure (0,26 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,13 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-(3-hydroxyphenyl)acetamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 208-210°C, ergab. Analyse: berechnet für C23H26N6O2: %C, 66,01; %H, 6,26; %N, 20,08; gefunden: %C, 65,63; %H, 6,11; %N, 20,30. HRMS (EI): berechnet für C23H26N6O2 (M+)418,2117, gefunden 418,2109.
  • Beispiel 99 Verbindung der Formel I N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-6-hydroxy-2-pyridincarboxamid
    Figure 01090001
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde 6-Hydroxypicolinsäure (0,24 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,15 g N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-6-hydroxy-2-pyridincarboxamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 258-260°C, ergab. Analyse: berechnet für C21H23N7O2 + ½ CH3CN: %C, 62,03; %H, 5,80; %N, 24,66; gefunden: %C, 61,87; %H, 5,70; %N, 24,60.
  • Beispiel 100 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-6-octenamid
    Figure 01090002
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde Citronellasäure (0,3 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,5 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,7-dimethyl-6-octenamid in Form eines weißen fedrigen Feststoffs, Fp. 163-164°C, ergab. Analyse: berechnet für C25H36N6O: %C, 68,77; %H, 8,31; %N, 19,25; gefunden: %C, 68,84; %H, 8,14; %N, 19,58. HRMS (EI): berechnet für C25H36N6O (M+)436,2950, gefunden 436,2952.
  • Beispiel 101 Verbindung der Formel I N-[1-({[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]amino}carbonyl)-3-methylbutyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 01100001
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde N-t-BOC-L-leucin (0,41 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,5 g N-[1-({[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]amino}carbonyl)-3-methylbutyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 184-185°C, ergab. HRMS (EI): berechnet für C26H39N7O3 (M+)497,3114, gefunden 497,3093.
  • Beispiel 102 Verbindung der Formel I N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-amino-4-methylpentanamid
    Figure 01110001
  • N-[1-({[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]amino}carbonyl)-3-methylbutyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,35 g, 0,7 mmol) wurde mit 1 N Salzsäure (40 ml) vereinigt und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,15 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-amino-4-methylpentanamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 60-65°C, ergab. Analyse: berechnet für C21H31N7O: %C, 63,27; %H, 7,86; %N, 24,66; gefunden: %C, 62,27; %H, 7,67; %N, 24,77. HRMS (EI): berechnet für C21H31N7O (M+)397,2590, gefunden 397,2582.
  • Beispiel 103 Verbindung der Formel I N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 01110002
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure (0,25 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,23 g N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 188-189°C, ergab. Analyse: berechnet für C21H25N7O2: %C, 61,90; %H, 6,18; %N, 24,06; gefunden: %C, 61,92; %H, 6,15; %N, 24,28. HRMS (EI): berechnet für C21H25N7O2 (M+)407,2069, gefunden 407,2068.
  • Beispiel 104 Verbindung der Formel II N1-[2-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid
    Figure 01120001
  • Eine Lösung von N1-[2-(9-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid (0,1 g, 0,19 mmol) in Trifluoressigsäure (15 ml) und Platinoxid (0,1 g) wurden vereinigt und in einer Parr-Apparatur über Nacht hydriert. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde zweimal mit 10%iger Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert, was Rohprodukt ergab. Diese Substanz wurde mittels Chromatographie unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Das erhaltene Öl wurde mit Acetonitril trituriert, was 0,05 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-3,5-di-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 208-210°C, ergab. Analyse: berechnet für C30H44N6O2 + 0,1 CF3CO2H: %C, 68,17; %H, 8,35; %N, 15,79; gefunden: %C, 68,48; %H, 8,29; %N, 16,08.
  • Beispiel 105 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-5-(1,3-dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purinyl)pentamid
    Figure 01130001
  • 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g), 5-(1,3-Dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purinyl)pentansäure (0,18 g) und Dichlormethan (100 ml) wurden vereinigt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid (0,12 g) wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz über eine Kieselgelsäule filtriert und mit 10% Methanol in Dichlormethan eluiert, was 0,2 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-5-(1,3-dimethyl-2,6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H- purinyl)pentamid, Fp. 153,5-155°C, ergab. Analyse: berechnet für C29H38N10O3: %C, 60,61; %H, 6,66; %N, 24,37; gefunden: %C, 60,65; %H, 6,66; %N, 24,32.
  • Beispiel 106 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-6-morpholinonicotinamid
    Figure 01140001
  • In Analogie zu Beispiel 105 wurde 6-Morpholinonicotinsäure (0,12 g, 64 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g, 0,64 mmol) umgesetzt, was N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-6-morpholinonicotinamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 95-100°C, ergab. Analyse: berechnet für C27H34N8O2 + ½ H2O: %C, 63,39; %H, 6,90; %N, 21,90; gefunden: %C, 63,69 %H, 6,95; %N, 21,52.
  • Beispiel 107 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-6-chinolincarboxamid
    Figure 01140002
  • In Analogie zu Beispiel 105 wurde 6-Chinolincarbonsäure (0,11 g, 64 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g, 0,64 mmol) umgesetzt, was N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-midazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-6-chinolincarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 190-191°C, ergab. Analyse: berechnet für C27H29N7O + ¼ H2O: %C, 68,70; %H, 6,30; %N, 20,77; gefunden: %C, 68,54; %H, 6,21; %N, 20,93.
  • Beispiel 108 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)acetamid
    Figure 01150001
  • In Analogie zu Beispiel 105 wurde 2-(4-Hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)essigsäure (0,12 g, 64 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g, 0,64 mmol) umgesetzt, was 0,06 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)acetamid in Form eines Feststoffs, Fp. 242-244°C, ergab.
  • Beispiel 109 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)acetamid
    Figure 01160001
  • In Analogie zu Beispiel 105 wurde (2-Pyrimidinylthio)essigsäure (0,11 g, 64 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g, 0,64 mmol) umgesetzt, was N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(2-pyrimidinylsulfanyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 156-160°C (Zers.), ergab.
  • Beispiel 110 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid
    Figure 01160002
  • In Analogie zu Beispiel 105 wurde (4-Pyridylthio)essigsäure (0,11 g, 64 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,2 g, 0,64 mmol) umgesetzt, was 0,1 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid in Form eines Feststoffs, Fp. 127,5-129°C, ergab.
  • Beispiel 111 Verbindung der Formel I 4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin
    Figure 01170001
  • Teil A
  • Eine Lösung von N-{4-[(3-amino[1,5]naphthyridin-4-yl)amino]butyl}carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (5,0 g, 15,1 mmol) in Toluol (150 ml) wurde mit Orthoameisensäuretriethylester (2,8 ml, 16,6 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, wobei Ethanol in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit p-Toluolsulfonsäure (1,4 g, 7,5 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es hatte sich ein dunkeloranges/braunes Öl gebildet. Der Toluolüberstand wurde abdekantiert und unter Vakuum auf konzentriert, was 1,1 g N-[4-(1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergab. Das Öl wurde als 4-(1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin identifiziert. Diese Substanz wurde mit 1,1-Dimethylethyldicarbonat umgesetzt, was noch 1 g N-[4-(1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergab. Die beiden Chargen wurden vereinigt und im nächsten Schritt verwendet.
  • Teil B
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil A in Chloroform (25 ml) wurde in kleinen Portionen mit 3- Chlorperbenzoesäure (1,86 g, 60%ig) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem Essigsäuremethylester aufgeschlämmt, abgekühlt und dann filtriert, was 2,0 g 1-{4-[(1,1-Dimethylethylcarbonyl)amino]butyl}-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil B (1,2 g, 3,37 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde in kleinen Portionen langsam mit Tosylchlorid (0,64 g, 3,37 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden wurden weitere 100 mg Tosylchlorid zugegeben, um die Reaktion zum vollständigen Umsatz zu treiben. Dann wurde der Ansatz mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (5 ml) und Wasser (10 ml) gequencht und über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht unter Vakuum auf konzentriert, was einen hellbraunen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde in heißem Essigsäuremethylester aufgeschlämmt, abgekühlt und filtriert, was 0,9 g N-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergab.
  • Teil D
  • Eine Mischung aus der Substanz aus Teil C und 1 N Salzsäure (25 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war. Die Mischung wurde mit 6 N Natronlange auf pH 14 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was 0,2 g 4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin in Form eines blaßgelben Feststoffs, Fp. 161-163°C, ergab. Massenspektrum (M+1)=257,09.
  • Beispiel 112 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-4-{[2-(dimethylamino)ethoxy](phenyl)methyl}benzamid
    Figure 01190001
  • Teil A
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Phenylmagnesiumbromid (39 ml, 3 M in Ether) über eine Spritze über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Formylbenzoesäuremethylester (19,2 g, 117 mmol) gegeben. Die Mischung wurde noch 10 Minuten rühren gelassen und dann durch Zugabe von 1 M Salzsäure (125 ml) gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Diese Substanz wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit Hexangemisch/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt, was 6,9 g 4-(α-Hydroxybenzyl)benzoesäuremethylester in Form eines klaren Öls ergab.
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (10,7 g, 56 mmol) in Toluol (70 ml) unter Rückfluß erhitzt. In einer Dean-Stark-Falle wurde Wasser (~1 ml) aufgefangen. Dann wurde der Heizmantel weggenommen. Die warme Mischung wurde mit einer Lösung von 4-(α-Hydroxybenzyl)benzoesäuremethylester (3,47 g, 14 mmol) und N,N- Dimethylethanolamin (2,9 ml, 28 mmol) in möglichst wenig Toluol gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Diethylether und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (die wäßrige Schicht war basisch) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 5% und dann 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 2,49 g 4-[α-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoesäuremethylester in Form eines farblosen Öls ergab.
  • Eine Lösung von 4-[α-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoesäuremethylester (0,53 g, 1,7 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 N Natronlauge (2,54 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit 1 N Salzsäure (2,54 ml) neutralisiert (pH 5-6). Die Mischung wurde unter Vakuum auf konzentriert (Badtemperatur 45°C). Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan (15 ml) und Methanol (3 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert wurde, was einen viskosen Rückstand ergab. Durch Triturieren mit mehreren Portionen Diethylether wurden 0,39 g 4-[α-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoesäure in Form eines weißen Pulvers erhalten.
  • Teil B
  • 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (0,130 g, 0,4175 mmol) und 4-[α-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)benzyl]benzoesäure (0,125 g, 0,4175 mmol) wurden in Dichlormethan (150 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach Zusatz von 1-[3- (Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,088 g, 0,46 mmol) wurde der Ansatz 2 Tage bei Umgebungstemperatur gehalten. Das nach Verringerung des Dichlormethanvolumens erhaltene Konzentrat wurde mit Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was 0,085 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-4-{[2-(dimethylamino)ethoxy](phenyl)methyl}benzamid in Form eines Feststoffs, Fp. 105-108°C ergab. Massenspektrum (M+1)=594,30.
  • Beispiel 113 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid
    Figure 01210001
  • In Analogie zu Beispiel 112 Teil B wurde 4-Benzoylbenzoesäure (72 mg, 0,32 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (100 mg, 0,32 mmol) umgesetzt, was 30 mg N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid in Form eines weißen Feststoffs ergab. Massenspektrum (M+1 = 521,31).
  • Beispiel 114 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-(5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidinyl)acetamid
    Figure 01220001
  • In Analogie zu Beispiel 112 Teil B wurde Thymin-1-essigsäure (130 mg, 0,70 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (200 mg, 0,70 mmol) umgesetzt, was 68 mg N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-2-(5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrimidinyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 241-242°C, ergab. Massenspektrum (M+1 = 451,24).
  • Beispiel 115 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolidinyl)hexamid
    Figure 01220002
  • In Analogie zu Beispiel 112 Teil B wurde D-Desthiobiotin (151 mg, 0,70 mmol) mit 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (200 mg, 0,70 mmol) umgesetzt, was 231 mg N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolidinyl)hexamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 184-186°C, ergab. Massenspektrum (M+1 = 481,35).
  • Beispiel 116 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]methansulfonamid
    Figure 01230001
  • In Analogie zu den nachstehenden Beispielen wurde 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (14 mg, 50 μmol) mit Methansulfonylchlorid (4 μl, 50 μmol) umgesetzt, was 5, 3 mg N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]methansulfonamid ergab. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,49 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 4,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,77 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,85 (s, 3H), 1,82 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); Massenspektroskopie mittels APCI(+/–)-Pfropfeninjektion ergab das gewünschte MG.
  • Beispiel 117 Verbindung der Formel I N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]benzolsulfonamid
    Figure 01240001
  • In Analogie zu den nachstehenden Beispielen 118-152 wurde 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (14 mg, 50 μmol) mit Benzolsulfonylchlorid (6 μl, 50 μmol) umgesetzt, was 10, 9 mg N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]benzolsulfonamid ergab. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ = 8,43 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,81 (Quintett, J = 7 Hz, 2 H), 1,45 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H); Massenspektroskopie mittels APCI(+/–)-Pfropfeninjektion ergab das gewünschte MG.
  • Beispiele 118-152
  • Verbindungen der Formel I
  • Die in der nachstehenden Tabelle dargestellten Verbindungen gemäß den Beispielen 118-152 wurden folgendermaßen hergestellt. In einem Reagenzglas mit Schraubdeckel wurde 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (50 μmol) in Dichlormethan (5 ml) gelöst, wonach die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt wurde. Dann wurde ein Säurechlorid (50 μmol) der Formel RACOCl in Form einer Lösung in 100 μl Dichlormethan zugegeben (feste Säurechloride wurden in 400 μl Dichlormethan gelöst oder suspendiert und dann zugegeben). Die Mischung wurde 15 Sekunden bis 1 Minute verwirbelt, wobei sie trüb wurde, dann mit ~80 mg eines Aminomethylpolystyrolharzes (0,62 mÄq/g, 100-200 mesh, 1% Vernetzung, Bachem Nr. D-2100, Los-Nr. FM507) versetzt und noch 30 Sekunden verwirbelt. Dann wurde die Mischung auf eine kurze Säule (3 × 1 cm) von mit Dichlormethan konditioniertem Kieselgel aufgetragen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 10:1 eluiert, wobei ~2 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Nach dünnschichtchromatographischer Analyse der Fraktionen wurden Fraktionen mit dem Produktfleck vereinigt und in einem Savant SpeedVac bis zur Trockne eingedampft. Die Reinheit wurde mittels Umkehrphasen-HPLC überprüft (HPLC-Bedingungen beziehen sich auf die Verwendung eines Systems HP 1090 von Hewlett Packard mit einer Säule der Bauart C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 × 50 mm, Teilchengröße = 3 Mikron, Porengröße = 100 Angstrom. Gradientenelution: linearer Gradient von 100% Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure auf 100% Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 5 Min. bei 1 ml pro Minute. Die Detektion erfolgt bei 220 nm und 254 nm). Die RPCI-Massenspektrendaten bestätigten die Gegenwart des erwarteten Molekülions, und die Protonen-NMR-Daten stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Beispiele 153-190
  • Verbindungen der Formel I
  • Die in der nachstehenden Tabelle dargestellten Verbindungen gemäß den Beispielen 153-190 wurden folgendermaßen hergestellt. In einem Reagenzglas mit Schraubdeckel wurde 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)butanamin (25 μmol) in Dichlormethan (10 ml) gelöst, wonach die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt wurde. Dann wurde ein Säurechlorid (25 μmol) der Formel RACOCl in Form einer Lösung in 100 μl Dichlormethan zugegeben (feste Säurechloride werden direkt zugegeben). Die Mischung wurde 15 Sekunden bis 1 Minute verwirbelt, wobei sie trüb wurde, dann mit ~80 mg eines Aminomethylpolystyrolharzes (0,62 mÄq/g, 100-200 mesh, 1% Vernetzung, Bachem Nr. D-2100, Los-Nr. FM507) versetzt und noch 30 Sekunden verwirbelt. Dann wurde die Mischung auf eine kurze Säule (3 × 1 cm) von mit Dichlormethan konditioniertem Kieselgel aufgetragen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 10:1 eluiert, wobei ~2 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Nach dünnschichtchromatographischer Analyse der Fraktionen wurden Fraktionen mit dem Produktfleck vereinigt und in einem Savant SpeedVac bis zur Trockne eingedampft. Die Reinheit wurde mittels Umkehrphasen-HPLC überprüft (HPLC-Bedingungen beziehen sich auf die Verwendung eines Systems HP 1090 von Hewlett Packard mit einer Säule der Bauart C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 × 50 mm, Teilchengröße = 3 Mikron, Porengröße = 100 Angstrom. Gradientenelution: linearer Gradient von 100 Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure auf 100% Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 5 Min. bei 1 ml pro Minute. Die Detektion erfolgt bei 220 nm und 254 nm.) Die APCI-Massenspektrendaten bestätigten die Gegenwart des erwarteten Molekülions, und die Protonen-NMR-Daten stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Beispiele 191-212
  • Verbindungen der Formel I
  • Die in der nachstehenden Tabelle dargestellten Verbindungen gemäß den Beispielen 191-212 wurden folgendermaßen hergestellt. In einem Reagenzglas mit Schraubdeckel wurde 4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (50 μmol) in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und bei Umgebungstemperatur mit einer Carbonsäure (50 μmol) der Formel RACOOH versetzt. In der Regel bildete sich innerhalb von 3 Minuten eine helle Suspension. Nach Zugabe des Kupplungsmittels 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (10,5 mg, 55 μmol) wurde die Mischung 1-2 h bei Umgebungstemperatur bei 400 U/Min. verwirbelt, was in den meisten Fällen eine klare Lösung ergab. Dann wurde die Mischung auf eine kurze Säule (3 × 1 cm) von mit Dichlormethan konditioniertem Kieselgel aufgetragen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 10:1 eluiert, wobei ~2 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Nach dünnschichtchromatographischer Analyse der Fraktionen wurden Fraktionen mit dem Produktfleck vereinigt und in einem Savant SpeedVac bis zur Trockne eingedampft. Die Reinheit wurde mittels Umkehrphasen-HPLC überprüft (HPLC-Bedingungen beziehen sich auf die Verwendung eines Systems HP 1090 von Hewlett Packard mit einer Säule der Bauart C18 Rainin Microsorb MV, 4,6 × 50 mm, Teilchengröße = 3 Mikron, Porengröße = 100 Angstrom. Gradientenelution: linearer Gradient von 100% Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure auf 100 Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 5 Min. bei 1 ml pro Minute. Die Detektion erfolgt bei 220 nm und 254 nm). Die APCI-Massenspektrendaten bestätigten die Gegenwart des erwarteten Molekülions, und die Protonen-NMR-Daten stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Beispiel 213 Verbindung der Formel II N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo [4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]5-oxo-2-pyrrolincarboxamid
    Figure 01480001
  • In Analogie zu Beispiel 97 wurde L-Pyroglutaminsäure (0,23 g, 1,7 mmol) mit 2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethanamin (0,5 g, 1,7 mmol) umgesetzt, was 0,10 g N-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]-5-oxo-2-pyrrolincarboxamid in Form eines weißen Pulvers, Fp. 135-138°C, ergab. Analyse: berechnet für C20H25N7O2 ½ CH3CN: %C, 60,63; %H, 6,42; %N, 25,25; gefunden: %C, 60,14; %H, 6,41; %N, 25,20. HRMS (EI) berechnet für C20H25N7O2 (M+) 396,2103 gefunden 396,2112.
  • TESTMETHODEN
  • CYTOKININDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Cytokininduktion durch erfindungsgemäße Verbindungen diente ein in-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedien abgegebenem Interferon und Tumornekrosefaktor (α) (IFN bzw. TNF), wie von Testerman et al. in "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995), beschrieben.
  • Blutzellenpräparation zur Kultur
  • Vollblut von gesunden menschlichen Spendern wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus Vollblut wurden durch Dichtegradientenzentrifugation mit Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, NO, USA) periphere mononukleare Blutzellen (PBMCs) abgetrennt. Die PBMCs werden in einer Konzentration von 1,5-2 × 106 Zellen/ml in RPMI-1640-Medium mit 10% fötalem Rinderserum, 2 mM L-Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin-Lösung (RPMI komplett) suspendiert. 1-ml-Portionen der PBMC-Suspension werden in sterile Flachboden-Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen gefüllt.
  • Vorbereitung der Verbindung
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert. Die DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten. Die Verbindungen werden im allgemeinen in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 100 μM geprüft.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird zu den 1 ml PBMCs in Medium enthaltenden Vertiefungen gegeben. Die Platten werden mit Kunststoffdeckeln abgedeckt, vorsichtig vermischt und dann mit einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 18 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Trennung
  • Nach der Inkubation werden die Platten 5-10 Minuten bei 1000 U/Min. (~200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der Zellkulturüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entnommen und in ein steriles 2-ml-Cryoröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei –70°C gehalten.
  • Interferon-Analyse/Berechnung
  • Die Bestimmung von Interferon erfolgt mittels Bioassay unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis provozierten Humanlungenkarzinomzellen A549. Die Einzelheiten dieser Bioassay-Methode sind von G.L. Brennan und L.H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Juni/Juli, 78, 1983, beschrieben worden, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Kurz gesagt geht man hierbei folgendermaßen vor: A549-Zellen werden mit Proben und Standard-Interferonverdünnungen 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die inkubierten Zellen werden dann mit einem Inoculum des Encephalomyocarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden weitere 24 Stunden bei 37°C inkubiert, wonach die cytopathische Wirkung des Virus quantitativ bestimmt wird. Die quantitative Bestimmung der cytopathischen Wirkung des Virus erfolgt durch Anfärben und anschließende visuelle Benotung der Platten. Die Ergebnisse werden als Alpha-Referenzeinheiten/ml auf der Basis des für NIH-Humanleukozyten-IFN-Standard erhaltenen Werts ausgedrückt.
  • Tumornekrosefaktor (α)-Analyse
  • Die Konzentration von Tumornekrosefaktor (α)(TNF) wird mit einen ELISA-Kit von Genzyme, Cambridge, MA, USA, bestimmt. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • In der nachstehenden Tabelle gibt "+" an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration das angegebene Cytokin induzierte, "–" gibt an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration das angegebene Cytokin nicht induzierte und "±" gibt an, daß die Ergebnisse bei der jeweiligen Konzentration unklar waren.
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • INTERFERON (α)-INDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Interferoninduktion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen diente ein in-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedium abgegebenem Interferon. Die Bestimmung des Interferons erfolgt mittels Bioassay.
  • Blutzellenvorbereitung zur Kultur
  • Durch Venenpunktion wurde Vollblut in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus dem Vollblut wurden entweder mittels LeucoPREPTM Brand Cell Separation Tubes (von Becton Dickinson) oder Ficoll-Paque®-Lösung (von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) periphere mononukleäre Blutzellen (PBMs) abgetrennt. Die PBMs wurden in einer Konzentration von 1 × 106/ml in RPMI-1640-Medium (von GIBCO, Grand Island, NY, USA) mit 25 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure) und L-Glutamin (mit Zusatz von 1% Penicillin-Streptomycin-Lösung) mit einem Zusatz von 10% hitzeinaktiviertem (56°C über 30 Minuten) autologem Serum suspendiert. 200-μl-Portionen der PBM-Suspension wurden in sterile Gewebekulturplatten MicroTest III mit 96 Vertiefungen (Flachboden) gefüllt.
  • Vorbereitung der Verbindung
  • Die Verbindungen wurden in Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Gewebekulturwasser solubilisiert und dann mit Gewebekulturwasser, 0,01 N Natronlauge oder 0,01 N Salzsäure verdünnt (die Wahl des Lösungsmittels hängt von den chemischen Eigenschaften der geprüften Verbindung ab). Die Ethanol- bzw. DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten. Die Verbindungen wurden zunächst in einem Konzentrationsbereich von 0,1 μg/ml bis etwa 5 μg/ml geprüft. Verbindungen, die bei einer Konzentration von 0,5 μg/ml Induktion zeigten, wurden dann in einem breiteren Konzentrationsbereich geprüft.
  • I nkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wurde in einem Volumen (kleiner gleich 50 μl) in die Vertiefungen mit 200 μl verdünntem Vollblut oder PBMs in Medium gegeben. In Kontrollvertiefungen (Vertiefungen ohne Testverbindung) wurde durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Medium ein Endvolumen von jeweils 250 μl eingestellt. Die Platten wurden mit Kunststoffdeckeln verschlossen, vorsichtig verwirbelt und dann mit einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Abtrennung
  • Nach der Inkubation wurden die Platten mit Parafilm abgedeckt und dann in einer Zentrifuge der Bauart Damon IEC Modell CRU-5000 bei 1000 U/Min. 10 bis 15 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Aus 4 bis 8 Vertiefungen wurde Medium (etwa 200 μl) entnommen und in sterilen 2-ml-Gefrierphiolen zusammengegeben. Die Proben wurden bis zur Analyse bei –70°C gehalten.
  • Interferon-Analyse/Berechnung
  • Die Bestimmung von Interferon erfolgt mittels Bioassay unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis provozierten Humanlungenkarzinomzellen A549. Die Einzelheiten dieser Bioassay-Methode sind von G.L. Brennan und L.H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Juni/Juli, 78, 1983, beschrieben worden, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Kurz gesagt geht man hierbei folgendermaßen vor: Interferonverdünnungen und A549-Zellen werden 12 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die inkubierten Zellen werden dann mit einem Inoculum des Encephalomyocarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden eine weitere Periode bei 37°C inkubiert, wonach die cytopathische Wirkung des Virus quantitativ bestimmt wird. Die quantitative Bestimmung der cytopatischen Wirkung des Virus erfolgt durch Anfärbung und anschließende spektralphotometrische Extinktionsmessungen. Die Ergebnisse werden als Alpha-Referenzeinheiten/ml auf der Basis des für NIH-HU-IF-L-Standard erhaltenen Werts ausgedrückt. Durch Prüfung in Schachbrett-Neutralisationsassays gegen Hase-Antihumaninterferon (beta) und Ziege-Antihumaninterferon (alpha) unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis-Virus provozierten A549-Zellenmonoschichten wurde festgestellt, daß es sich bei dem Interferon im wesentlichen ausschließlich um Interferon alpha handelte.
  • In der nachstehenden Tabelle gibt "+" an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration Interferon α induzierte, "–" gibt an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration Interferon α nicht induzierte, und "±" gibt an, daß die Ergebnisse bei der jeweiligen Konzentration zweideutig waren.
  • Figure 01620001
  • Die vorliegende Erfindung ist an Hand von einigen Ausführungsformen beschrieben worden. Die vorhergehende ausführliche Beschreibung und die Beispiele wurden lediglich zum Zweck der Klarheit des Verständnisses angeführt und sollen die Erfindung nicht unnötig einschränken. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können an den beschriebenen Ausführungsformen Änderungen vorgenommen werden, ohne dabei den Grundgedanken und den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Daher sollte der Schutzbereich der Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der hier beschriebenen Zusammensetzungen und Strukturen, sondern vielmehr durch den Wortlaut der folgenden Ansprüche beschränkt sein.

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01640001
    worin A für =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= oder =CR-CR=CR-N= steht, R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O- (C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01660001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff, -C1-10-Alkyl, -C2-20-Alkenyl, -Aryl, -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl, -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -Halogen, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10-Alkyl, -N3, -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxy-alkyl ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R1 aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Methylpropyl ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem C1-6-Alkyl und Alkoxyalkyl, worin der Alkoxyteil und der Alkylteil jeweils unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R2 aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Butyl, Benzyl, Ethoxymethyl und Methoxyethyl ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R jeweils für Wasserstoff steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, in der R4 für
    Figure 01680001
    steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, in der A für =CH-CH=CH-N= steht.
  10. Verbindung der Formel II:
    Figure 01680002
    worin B für -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- oder -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR- steht, R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-CO-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2 -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01700001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff, -C1-10-Alkyl, -C1-10-Alkenyl, -Aryl, -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl, -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -Halogen, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10-Alkyl, -N3, -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, in der R1 aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl und C1-6-Hydroxy-alkyl ausgewählt ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, in der R1 aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Methylpropyl ausgewählt ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, in der R2 aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Butyl, Benzyl, Ethoxymethyl und Methoxyethyl ausgewählt ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, in der R jeweils für Wasserstoff steht.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier.
  20. Verbindung der Formel
    Figure 01730001
    worin A für -N=CR-CR=CR-, -CR=N-CR=CR-, -CR=CR-N=CR- oder -CR=CR-CR=N- steht, R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01740001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff, -C1-10-Alkyl, -C2-10-Alkenyl, -Aryl, -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl, -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -Halogen, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10-Alkyl, -N3, -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  21. Verbindung der Formel
    Figure 01760001
    worin R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2 steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01770001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff, -C1-10-Alkyl, -C2-10-Alkenyl, -Aryl, -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl, -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -Halogen, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10-Alkyl, -N3, -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1- aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  22. Verbindung der Formel
    Figure 01790001
    worin R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2 steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C1-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01810001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff, -C1-10-Alkyl, -C2-10-Alkenyl, -Aryl, -C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl, -C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und -C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -Halogen, -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10-Alkyl, -N3, -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  23. Verbindung der Formel
    Figure 01820001
    worin A für =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= oder =CR-CR=CR-N= steht, R7 für OH, Halogen oder NHR1 steht, R1 aus der Gruppe bestehend aus – Wasserstoff, – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2 steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01840001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxy carbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R8 für H, NO2 oder NH2 steht und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  24. Verbindung der Formel
    Figure 01850001
    worin A für =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= oder =CR-CR=CR-N= steht und R9 für H oder C1-10-Alkyl steht.
  25. Verbindung der Formel
    Figure 01850002
    worin R1 aus der Gruppe bestehend aus – C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, und – C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2 steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3-steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -Aryl, -Heteroaryl, -Heterocyclyl, -O-C1-20-Alkyl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -C1-20-Alkoxycarbonyl, -S(O)0-2-C1-20-Alkyl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl, -S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl, -N(R3)2, -NR3-CO-O-C1-20-Alkyl, -N3, Oxo, -Halogen, -NO2, -OH und -SH substituiert ist, oder R4 für
    Figure 01870001
    worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist; wobei eine Arylgruppe unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt ist, eine Heteroarylgruppe unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt ist und eine Heterocyclylgruppe unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt ist, wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein können, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist, R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist und R10 für -NO2 oder NH2 steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
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