DE69826730T2

DE69826730T2 - Konditionierungslösungen für die Pflege von harten Kontaktlinsen

Info

Publication number: DE69826730T2
Application number: DE69826730T
Authority: DE
Inventors: Bahram Arlington Asgharian
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2005-02-10
Anticipated expiration: 2018-07-18
Also published as: WO1999006512A1; EP1203808A1; JP4020696B2; CN1204240C; KR20000068632A; JP2007195990A; HK1046152B; US6486215B2; US20010046973A1; JP3361106B2; DE69808443D1; AU8485898A; JP2003057612A; TW446752B; NO991496D0; ATE225392T1; JP4217743B2; JP2000516300A; DK1203808T3; NZ334572A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Kontaktlinsenpflegezusammensetzungen, die sich zur Behandlung harter Kontaktlinsen eignen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein einzigartiges Polymergeliersystem, welches ein Galactomannanpolysaccharid und eine vernetzende Boratverbindung umfaßt, welche zusammen bei steigendem pH und steigender Ionenstärke ein Mucin-artiges Weichgel bilden.
Harte Kontaktlinsen werden wegen ihrer Starrheit so genannt und werden im allgemeinen aus Polymethylmethacrylat (PMMA), Siloxanacrylaten, Fluorsiloxanacrylaten oder Fluorpolymeren hergestellt. Der häufigste Typ harter Kontaktlinsen sind die starren gasdurchlässigen ("RGP") Linsen, durch die lösliche Gase, die in natürlichen oder künstlichen Tränen enthalten sind, hindurchgehen und die Hornhautgewebe versorgen können.
Harte Kontaktlinsen müssen regelmäßig gereinigt und desinfiziert werden, bevor sie vom Träger wieder verwendet werden können. Zahlreiche Reinigungs-, Spül-, Desinfektions- und Aufbewahrungslösungen sind in der Vergangenheit verwendet worden. Im allgemeinen enthielten diese Lösungen ein oder mehrere antimikrobielle Mittel, Salze, Puffer, Tenside und Konditionierungsmittel. Konditionierungsmittel eignen sich in Pflegelösungen für harte Kontaktlinsen, da sie die Benetzung der Linsen unterstützen. Wenn harte Kontaktlinsen in das Auge. eingesetzt werden, können sie aufgrund der relativ hydrophoben Oberfläche und starren Beschaffenheit der Linsen dem Träger Unbehagen bereiten. Daher sind Reinigungs- und Konditionierungslösungen mit benetzenden Konditionierungsmitteln zur Pflege harter Kontaktlinsen besonders geeignet. Konditionierungszusammensetzungen sind oft multifunktionelle Lösungen, die dafür bestimmt sind, harte Kontaktlinsen zu befeuchten, einzuweichen und zu desinfizieren.
Harte Kontaktlinsen haben ein begrenztes Wasserspeichervermögen und werden nicht ausreichend befeuchtet, wenn sie in Lösungen getaucht oder in das Auge eingesetzt werden. Die derzeitige Technologie lehrt, daß das Auftragen natürlicher oder synthetischer wasserlöslicher Polymere auf die Oberflächen von harten Kontaktlinsen nicht nur die Benetzbarkeit der Linsen erhöht, sondern auch für eine "Polster"-Schicht zwischen der Linse und dem Auge sorgt. Diese Polymeradsorptionen wurden mit erhöhter Benetzbarkeit sowie verbessertem Tragekomfort und verbesserter Verträglichkeit gleichgesetzt. Die Auflösung der "Polster"-Schicht findet jedoch in den meisten Konstruktionen des Stands der Technik rasch statt, da nur eine geringe spezifische Wechselwirkung zwischen dem mobilen Polymer in dieser Schicht und der Linsenoberfläche stattfindet. Als Folge davon empfindet der Träger ein Unbehagen und muß die Linsenoberfläche erneut anfeuchten.
Oberflächenaktive Mittel wurden in Konditionierungslösungen eingesetzt, als Versuch, die oben beschriebenen Probleme zu verringern. Oberflächenaktive Mittel werden auf der Linsenoberfläche adsorbiert und ermöglichen das leichte Ausbreiten der Tränen, wenn die Linsen eingesetzt werden, wodurch sie bequemer zu tragen sind. Repräsentative Benetzungsmittel und Viskositätsmodifizierungsmittel waren u. a.: Cellulosederivate, wie z. B. kationische Cellulosepolymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Methylcellulose; Polyole, wie z. B. Polyethylenglycol, Glycerin und Polyethylenoxid (PEO) enthaltende Polymere; Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. Solche Additive können in einem breiten Konzentrationsbereich verwendet werden, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Diese Arten von Mitteln werden jedoch nicht in einem bedeutenden Maße auf der Linse adsorbiert und ergeben daher keinen verlängerten Komfort.
Polymere, die für einen längeren Komfort sorgen, müssen typischerweise in hoher Konzentration eingesetzt werden, um eine höhere Viskosität zu erzeugen, und dadurch wird die Polymerspeicherfähigkeit verlängert. Die Verwendung dieser hochviskosen Mittel kann jedoch zu einer anfänglichen Sehunschärfe führen, wenn die Linse in das Auge eingesetzt wird, und ferner kann sich die Linse für den Träger klebrig anfühlen, was das Einsetzen der Linse und die Handhabung schwierig macht. Hydrophobere Polymere können auf der Linse leichter adsorbieren werden und können in niedrigeren Konzentrationen formuliert werden, um eine bessere Benetzung zu ergeben. Der Nachteil eines hydrophoberen Polymers ist jedoch, daß das Polymer auch als Substrat für Abscheidungen dienen kann und als Folge davon die Linse für Filmbildung und Lipidabscheidung anfälliger wird.
Verschiedene Reinigungs-, Desinfektions- und Aufbewahrungslösungen sind im Stand der Technik beschrieben worden. Zum Beispiel wurde die Verwendung antimikrobieller Mittel wie quaternäre Ammoniumpolymere und insbesondere Polyquaternium-1 in den US-Patenten Nr. 4 407 791 (Stark) und 4 525 346 (Stark) beschrieben. Die US-Patente Nr. 4 758 595 (Ogunbiyi) und 4 836 986 (Ogunbiyi) beschreiben die Verwendung von polymeren Biguaniden in Desinfektionslösungen. Verschiedene Kontaktlinsenpflegelösungen, die Benetzungsmittel zur Konditionierung harter Kontaktlinsen enthalten, wurden ebenfalls in der Patentliteratur offenbart. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 4 436 730 (Ellis et al.) Zusammensetzungen zum Befeuchten, Einweichen und Benetzen von Linsen, und in den US-Patenten Nr. 4 820 352 (Riedhammer et al.) und 5 310 429 (Chou et al.) werden Zusammensetzungen zum Reinigen und Benetzen von Linsen offenbart.
Im Stand der Technik sind verschiedene Gelierzusammensetzungen zur Verwendung bei ophthalmischen Anwendungen beschrieben worden. Im allgemeinen wurden diese Arten von Systemen zur topischen Anwendung von Pharmazeutika verwendet, wobei die topische Lösung beim Einsetzen ins Auge partiell oder vollständig geliert, so daß eine verzögerte Freisetzung des Pharmazeutikums an das Auge ermöglicht wird. Solche Mittel umfaßten die Verwendung von Polyvinylalkoholen, Euchema-Gelen, Xanthan-Gummen und Gellan-Gummi. Reizsensitive Polymersysteme zur Kontaktlinsenbehandlung wurden jedoch im Stand der Technik nicht offenbart.
Die Verwendung der derzeitigen Geliersysteme in Kontaktlinsenpflegeanwendungen hat eine Reihe von Nachteilen. Die US-Patente Nr. 4 136 173 (Pramoda et al.) und 4 136 177 (Lin et al.) offenbaren die Verwendung therapeutischer Zusammensetzungen, die Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthalten, welche in flüssiger Form verabreicht werden und beim Einsetzen gelieren. Diese Offenbarungen beschreiben einen Mechanismus für den Flüssig-Gel-Übergang mit verbundener pH-Änderung. pH-Sensitive Gele, wie z. B. Carbomere, Xanthan, Gellan und die oben beschriebenen, müssen bei oder unterhalb dem pKa ihrer sauren Gruppen (typischerweise bei einem pH-Wert von etwa 2 bis 5) formuliert werden. Zusammensetzungen, die bei niedrigem pH formuliert werden, reizen jedoch das Auge. Das US-Patent Nr. 4 861 760 (Mazuel et al.) offenbart Gellan-Gummi enthaltende ophthalmische Zusammensetzungen, die als ungelierte Flüssigkeiten dem Auge verabreicht werden und aufgrund einer Änderung der Ionenstärke beim Einsetzen gelieren. Diese Systeme umfassen nicht die Verwendung kleiner vernetzender Moleküle, sondern sorgen aufgrund der Selbstvernetzung während ionischer Zustandsänderungen für Geliereigenschaften.
Die derzeitigen Polymergeliersysteme haben jedoch eine Reihe von Nachteilen. Kontaktlinsenkonditionierungslösungen werden typischerweise als multifunktionelle Zusammensetzungen formuliert, welche die Linse gleichzeitig desinfizieren und konditionieren. Diese Mehrzweck-Lösungen enthalten typischerweise ein polymeres kationisches antimikrobielles Mittel. Anionische Polymere wechselwirken elektrostatisch mit polymeren kationischen antimikrobiellen Mitteln, wie z. B. Polyquaternium-1 und PHMB. Diese Wechselwirkung beeinflußt die Desinfektionswirkung der antimikrobiellen Mittel, und die Desinfektionsleistung der Lösungen kann daher beeinträchtigt werden. Ionensensitive Gele, wie z. B. Gellan, Carageenan und Xanthan, sind in der Lage, Gele zu bilden, wenn sie bei einer relativ hohen Viskosität (hohe Konzentration) von etwa 100 bis 1000 Centipoise ("cps") verwendet werden. Dieser Viskositätsbereich ist jedoch im allgemeinen zu hoch für eine einfache Linsenhandhabung und klares Sehen.
Gele, bei denen Polysaccharide mit Boraten vernetzt werden, sind zur Verwendung als Bohrlochbruchfluide in den US-Patenten Nr. 5 082 579 und 5 160 643 offenbart. Diese Patente beschreiben die Verwendung von Boraten und Polysacchariden bei der industriellen Ölquellenbohrung.
Die Verwendung anderer Geliersysteme für Kontaktlinsenpflegeanwendungen hat ebenfalls eine Reihe von Nachteilen. Zum Beispiel haben natürliche Polymere, wie z. B. Xanthangummi, den Nachteil der Veränderlichkeit von Charge zu Charge aufgrund von Veränderungen der Quelle und/oder eingeschränkter Herstellungssteuerungen während der Verarbeitung. Diese Veränderlichkeiten führen zu bedeutenden unerwünschten Änderungen der Verbindungseigenschaften, wie z. B. zu variablen Geliereigenschaften. Thermogeliersysteme, wie z. B. Polyethylenoxid/Polypropylenoxid-Blockcopolymere ("PEO/PPO") geben bei der Gelbildung Wasser ab und bilden daher trübe Gele.
Polyvinylalkohol-Borat-Vernetzungsgele zur ophthalmischen Arzneistoffabgabe sind in dem US-Patent Nr. 4 255 415 (Sukhbir et al.) beschrieben worden. Diese Zusammensetzungen sind vorgebildete Gele und daher schwierig zu verabreichen. Die WIPO-Veröffentlichung Nr. WO 94/10976 (Goldenberg et al.) offenbart ein PVA-Borat-Abgabesystem mit niedrigem pH-Wert, das keinen Flüssig-Gel-Übergang durchläuft. Dieses System hat jedoch den Nachteil, eingeschränkte Gelierwirkungen zu besitzen und nur bei bestimmten PVA-Konzentrationen, in Abhängigkeit von dem Molekulargewicht des verwendeten PVA. Darüber hinaus hat, da die Vernetzungsstellen bei diesem System nicht begrenzt sind, die starke lokale Gelierung bei der Zugabe von Base dessen Herstellung eingeschränkt, und vermutlich wurde deshalb Polyvinylpyrrolidon in diese Zusammensetzungen eingebaut, um diesen Mangel zu beseitigen. Das neue Geliersystem der vorliegenden Erfindung unterliegt den obigen Einschränkungen nicht.
Was daher benötigt wird, sind Spül-, Desinfektions-, Reinigungs-, Aufbewahrungs- und Konditionierungslösungen für harte Kontaktlinsen, welche die nötigen Reinigungs-, Desinfektions-, Spül-, Aufbewahrungs- und Konditionierungsleistungen erbringen und die für eine leichte Handhabung und einen Komfort für den Träger sorgen, wenn die Linsen in das Auge eingesetzt und getragen werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Kontaktlinsenpflegelösungen, die sich zur Behandlung harter Kontaktlinsen eignen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die sich zum Abspülen, Desinfizieren, Reinigen, Aufbewahren und Konditionieren harter Kontaktlinsen eigenen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein einzigartiges Geliersystem aus Galactomannanpolysacchariden und einer Boratquelle.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind niedrigviskose klare Lösungen und sorgen für hervorragende Linsenhandhabungseigenschaften. Sobald die Linse in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeweicht wird, wird das Galactomannanpolysaccharid auf der Linse adsorbiert, und beim Einsetzen in das Auge wird ein weiches klares Gel gebildet, welches das im Auge vorliegende natürliche Mucin nachahmt. Das Gel sorgt für eine verringerte Dränage des Polymers durch die Augenhöhlen, da das Polymer durch Borat-Vernetzung intermolekular vernetzt wird. Zusätzlich haben die hier offenbarten Polysaccharid-Borat-Gele eine wesentlich bessere Benetzungsleistung, verglichen mit Systemen mit nichtvernetzendem Polymer.
Das Geliersystem der vorliegenden Erfindung sorgt für eine hervorragende Reproduzierbarkeit beim Herstellungsverfahren und auch für hervorragende Geliereigenschaften, einschließlich okularer Klarheit des resultierenden Gels. Darüber hinaus weisen, wie in 3 veranschaulicht, die Galactomannane der vorliegenden Erfindung (z. B. Guargummi) hervorragende Gelierkonsistenz und -reproduzierbarkeit auf, auch wenn die Art der Galactomannan-Quelle variiert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zum Abspülen, Desinfizieren, Reinigen und Konditionieren harter Kontaktlinsen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Sterilisierung der Galactomannane u. a. durch Behandeln im Autoklaven.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das die Geliereigenschaften verschiedener Konzentrationen von Guargummi in Gegenwart von Borat zeigt, bezogen auf den pH-Wert.
2 ist ein Diagramm, das die Geliereigenschaften verschiedener Konzentrationen von Borat in Gegenwart von Guargummi zeigt, bezogen auf den pH-Wert.
3 ist ein Diagramm, das die Einheitlichkeit der Geliereigen schaften von drei verschiedenen Arten/Quellen von Guargummi veranschaulicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Kontaktlinsenpflegezusammensetzungen, die ein oder mehrere Galactomannanpolysaccharide und ein oder mehrere Boratverbindungen umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen zum Abspülen, Desinfizieren, Reinigen und Konditionieren von Kontaktlinsen.
Die Galactomannan-Arten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind typischerweise von Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi abgeleitet. So wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Galactomannan" Polysaccharide, die von den obigen natürlichen Gummen oder ähnlichen natürlichen oder synthetischen Gummen mit Mannose- oder Galactoseresten oder beiden Gruppen als die Hauptstrukturkomponenten abgeleitet sind. Bevorzugte Galactomannane der vorliegenden Erfindung bestehen aus linearen Ketten von (1–4)-β-Mannopyranosyleinheiten mit durch (1–6)-Verknüpfungen gebundenen mit α-D-Galactopyranosyleinheiten. Bei den bevorzugten Galactomannanen schwankt das Verhältnis von D-Galactose zu D-Mannose, es wird jedoch im allgemeinen bei etwa 1 : 2 bis 1 : 4 liegen. Galactomannane mit einem D-Galactose : D-Mannose-Verhältnis von etwa 1 : 2 sind besonders bevorzugt. Zusätzlich sind auch andere chemisch modifizierte Variationen der Polysaccharide von der Definition "Galactomannan" umfaßt. Zum Beispiel können Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Carboxymethylhydroxypropyl-Substitutionen an den Galactomannanen der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden. Nichtionische Variationen der Galactomannane, wie z. B. solche mit Alkoxy- und Alkyl(C1–C6)-Gruppen, sind besonders bevorzugt (z. B. Hydroxylpropyl-Substitutionen). Substitutionen in den Nicht-cis-Hydroxylpositionen sind besonders bevorzugt. Ein Beispiel für eine nichtionische Substitution eines Galactomannans der vorliegenden Erfindung ist Hydroxypropylguar, das vorzugsweise bis zu einem Molverhältnis von etwa 0,6 substituiert ist.
Die Boratverbindungen, die bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Borsäure oder andere pharmazeutisch annehmbare Salze, wie z. B. Natriumborat (Borax) und Kaliumborat. So wie hier verwendet, umfaßt der Ausdruck "Borat" alle pharmazeutisch annehmbaren Formen von Boraten. Borate sind aufgrund der guten Pufferleistung bei physiologischem pH und der gut bekannten Sicherheit und Verträglichkeit mit einem großen Bereich an Arzneistoffen und Konservierungsstoffen übliche Hilfsstoffe bei ophthalmischen Formulierungen. Borate besitzen auch inhärente bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften, die verbesserte Konservierungssysteme ergeben. Da Borate unterhalb eines pH-Werts von 7,0 minimale Puffereigenschaften besitzen, kann der pH-Wert der Kontaktlinsenpflegelösung leicht beim Einsetzen in das Auge durch retinale Tränen eingestellt werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein oder mehrere Galactomannane in einer Menge von 0,1 bis 2,0% Gewicht/Volumen ("Gew./Vol.") und Borat in einer Menge von 0,05 bis 2% (Gew./Vol.). Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen 0,1 bis 1,0% (Gew./Vol.) Galactomannan und 0,1 bis 1,0% (Gew./Vol.) einer Boratverbindung enthalten. Besonders bevorzugt werden die Zusammensetzungen 0,2 bis 0,5% (Gew./Vol.) Galactomannan und 0,2 bis 0,75% (Gew./Vol.) einer Boratverbindung enthalten. Die genauen Mengen werden in Abhängigkeit von den speziell erwünschten Geliereigenschaften variieren. Im allgemeinen kann die Borat- oder Galactomannan-Konzentration manipuliert werden, um zu der passenden Viskosität der Zusammensetzung bei der Gelaktivierung (d. h. nach der Verabreichung) zu gelangen. Wie in den 1 und 2 gezeigt, führt die Manipulation entweder der Borat- oder der Galactomannan-Konzentration zu einer stärkeren oder schwächeren Gelierung bei einem bestimmten pH-Wert. Wenn eine stark gelierende Zusammensetzung erwünscht ist, kann die Borat- oder Galactomannan-Konzentration erhöht werden. Wenn eine schwächer gelierende Zusammensetzung erwünscht ist, wie z. B. eine partiell gelierende Zusammensetzung, kann die Borat- oder Galactomannan-Konzentration verringert werden. Andere Faktoren können die Geliereigenschaften der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen, wie z. B. die Beschaffenheit und Konzentration zusätzlicher Bestandteile in den Zusammensetzungen, wie z. B. Salze, Konservierungsmittel, Chelatbildner usw. Im allgemeinen werden bevorzugte nichtgelierte Konditionierungslösungen der vorliegenden Erfindung, d. h. Konditionierungslösungen, die noch nicht vom Auge gelaktiviert worden sind, eine Viskosität von etwa 5 bis 100 cps besitzen. Im allgemeinen wird eine gelierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Viskosität von etwa 10 bis 1000 cps besitzen.
Die Galactomannane der vorliegenden Erfindung können aus zahlreichen Quellen erhalten werden. Solche Quellen sind u. a. Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi, wie es nachstehend genauer beschrieben wird. Zusätzlich können die Galactomannane auch durch klassische Synthesewege oder durch chemische Modifizierung natürlich vorkommender Galactomannane erhalten werden.
Guargummi ist das gemahlene Endosperm von Cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub. Der wasserlösliche Teil (85%) wird "Guaran" (Molekulargewicht 220000) genannt, welcher aus linearen Ketten von (1–4)-β-Mannopyranosyleinheiten mit durch (1–6)-Verknüpfungen gebundenen mit α-D-Galactopyranosyleinheiten besteht. Das Verhältnis von D-Galactose zu D-Mannose in Guaran beträgt etwa 1 : 2. Der Gummi wurde Jahrhunderte lang in Asien kultiviert und wird aufgrund seiner Verdickungseigenschaften vornehmlich in Lebensmittel- und Körperpflegeprodukten verwendet. Er hat eine fünf- bis achtmal größere Verdickungsleistung als Stärke. Seine Derivate, wie z. B. diejenigen, die Hydroxypropyl- oder Hydroxypropyltriammoniumchlorid-Substitutionen enthalten, sind seit mehr als einem Jahrzehnt im Handel erhältlich. Guargummi kann zum Beispiel von Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) und TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland) bezogen werden.
Johannisbrotkernmehl oder Johannisbrotgummi ist das gemahlene Endosperm des Samens des Johannisbrotbaumes, Ceratonia siliqua. Das Verhältnis von Galactose zu Mannose beträgt bei dieser Art von Gummi etwa 1 : 4. Die Kultivierung des Johannisbrotbaumes ist altbekannt und im Stand der Technik gut bekannt. Diese Gummi-Art ist im Handel erhältlich und kann von TIC Gum, Inc. (Bekamp, Maryland) und Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey) erhalten werden.
Taragummi wird aus dem gemahlenen Samengummi des Tarabaumes gewonnen. Das Verhältnis von Galactose zu Mannose beträgt etwa 1 : 3. Taragummi wird in den Vereinigten Staaten nicht kommerziell hergestellt, der Gummi kann jedoch über verschiedene Quellen außerhalb der Vereinigten Staaten bezogen werden.
Um das Ausmaß der Vernetzung zu begrenzen, so daß eine weichere Geleigenschaft erhalten wird, können chemisch modifizierte Galactomannane, wie z. B. Hydroxypropylguar, verwendet werden. Modifizierte Galactomannane mit verschiedenen Substitutionsgraden sind von Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) im Handel erhältlich. Hydroxypropylguar mit niedriger molarer Substitution (z. B. weniger als 0,6) ist besonders bevorzugt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten auch andere Bestandteile. Solche Bestandteile sind u. a. antimikrobielle Mittel/Konservierungsmittel, tonizitätssteuernde Mittel, Puffer und Chelatbildner. Andere polymere oder monomere Mittel, wie z. B. Polyethylenglycol und Glycerin, können ebenfalls für eine spezielle Verarbeitung zugegeben werden. Tonizitätssteuernde Mittel, die bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können u. a. Salze, wie z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid, sein, nichtionische Tonizitätsmittel können u. a. Propylenglycol und Glycerin sein, Chelatbildner können u. a. EDTA und dessen Salze sein, und pH-Regulatoren können u. a. Salzsäure, Tris, Triethanolamin und Natriumhydroxid sein. Geeignete antimikrobielle Mittel/Konservierungsmittel sind nachstehend detaillierter beschrieben. Die obige Auflistung von Beispielen ist nur für Veranschaulichungszwecke angegeben und soll nicht erschöpfend sein. Beispiele für andere Mittel, die sich für die obigen Zwecke eignen, sind in Kontaktlinsenpflegeformulierungen gut bekannt und von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Kombination aus dem Geliersystem der vorliegenden Erfindung mit Geliersystemen des Stands der Technik ist ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Solche Systeme können den Einschluß von Ionomeren, wie z. B. Xanthan, Gellan, Carageenan, Carbameren, und von Thermogelen, wie z. B. Ethylhydroxyethylcellulose, umfassen.
Die desinfizierenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden ein antimikrobielles Mittel enthalten. Antimikrobielle Mittel können entweder monomere oder polymere antimikrobielle Mittel sein, die ihre antimikrobielle Wirkung durch chemische oder physikochemische Wechselwirkung mit den Organismen entfalten. So wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bedeutet der Ausdruck "polymeres antimikrobielles Mittel" ein beliebiges stickstoffhaltiges Polymer oder Copolymer, das eine antimikrobielle Wirkung besitzt. Bevorzugte polymere antimikrobielle Mittel sind u. a.: Polyquaternium-1, das eine polymere quaternäre Ammoniumverbindung ist, und Polyhexamethylenbiguanid ("PHMB") oder Polyaminopropylbiguanid ("PAPB"), welches polymere Biguanide sind. Diese bevorzugten antimikrobiellen Mittel sind in den US-Patenten Nr. 4 407 791 und 4 525 346, erteilt an Stark, bzw. 4 758 595 und 4 836 986, erteilt an Ogunbiyi, offenbart. Sämtliche Inhalte der obigen Publikationen sind hiermit durch Bezugnahme von der vorliegenden Beschreibung umfaßt. Andere, in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignete antimikrobielle Mittel sind u. a.: andere quaternäre Ammoniumverbindungen, wie z. B. Benzalkoniumhalogenide, und andere Biguanide, wie z. B. Chlorhexidin. Die hier verwendeten antimikrobiellen Mittel werden vorzugsweise in Abwesenheit quecksilberhaltiger Verbindungen, wie z. B. Thimerosal, verwendet. Besonders bevorzugte antimikrobielle Mittel der vorliegenden Erfindung sind polymere quaternäre Ammoniumverbindungen der Struktur:
wobei:
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus:
N⁺(CH₂CH₂OH)₃X^–,
N(CH₃)₂ oder OH,
X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, vorzugsweise Chlorid, und
n = ganze Zahl von 1 bis 50.
Die bevorzugteste Verbindung dieser Struktur ist Polyquaternium-1, das auch als Onamer M^TM (eingetragene Marke der Onyx Chemical Corporation) oder Polyquad^® (eingetragene Marke der Alcon Laboratories, Inc.) bekannt ist. Polyquaternium-1 ist eine Mischung aus den oben genannten Verbindungen, wobei X Chlorid ist und R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
Die oben beschriebenen antimikrobiellen Mittel werden in den Verfahren der vorliegenden Erfindung in einer wirksamen Menge, um die auf Kontaktlinsen vorkommenden lebensfähigen Mikroorganismen gemäß den Vorschriften der Regierungskontrollbehörden, wie z. B. der United States Food and Drug Administration, im wesentlichen zu eliminieren oder deren Zahl bedeutend zu verringern. Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung wird diese Menge als "eine zur Desinfektion wirksame Menge" oder als "eine antimikrobiell wirksame Menge" bezeichnet. Die Menge an eingesetztem antimikrobiellen Mittel wird in Abhängigkeit von Faktoren, wie z. B. der Art des Linsenpflegeprogramms, bei dem das Verfahren angewandt wird, variieren. Zum Beispiel kann die Verwendung eines wirksamen täglichen Reinigers im Linsenpflegeprogramm die Menge an auf den Linsen abgeschiedenem Material, einschließlich Mikroorganismen, wesentlich verringern und dabei die Menge an antimikrobiellem Mittel, die zur Desinfektion der Linsen erforderlich ist, verringern. Im allgemeinen wird eine Konzentration im Bereich von etwa 0,000001 bis etwa 0,05 Gew.-% von einem oder mehreren der oben beschriebenen antimikrobiellen Mittel eingesetzt. Die bevorzugteste Konzentration der polymeren quaternären Ammoniumverbindungen der Formel (I) beträgt etwa 0,0001 bis 0,001 Gew.-%.
Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in zwei Teilen formuliert. Das Galactomannanpolymer wird hydratisiert und sterilisiert (Teil I). Die anderen Bestandteile, die zu der Zusammensetzung hinzugegeben werden sollen, werden anschließend in Wasser gelöst und steril filtriert (Teil II). Die Teile I und II werden dann vereint und der pH-Wert der resultierenden Mischung auf den Zielwert eingestellt, üblicherweise auf 6,5 bis 7,2.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als Mehrzweckzusammmensetzungen, d. h. Zusammensetzungen, die auch für die tägliche Reinigung sorgen, formuliert werden. Solche Mehrzweckzusammensetzungen werden typischerweise Tensid e) zusätzlich zur Konditionierung und Desinfektion enthalten. Bei diesen Zusammensetzungen geeignete Tenside sind u. a. Poloxamine, Poloxamere, Alkylethoxylate, Alkylphenylethoxylate oder andere nichtionische, anionische und zwitterionische Tenside, die im Stand der Technik bekannt sind.
Die Sterilisation der Galactomannanpolysaccharide kann durch Behandlung im Autoklaven erreicht werden. Da das Polymer bei den extremen Bedingungen im Autoklaven depolymerisiert, ist die nichtwäßrige Autoklavenbehandlung im allgemeinen bevorzugt. Dies kann durch Dispergieren des Polymers in einer geeigneten organischen Flüssigkeit, wie z. B. niedermolekulargewichtigen Polyethylenglycolen, erreicht werden. Die resultierende Suspension kann dann im Autoklaven behandelt werden, um das Polymer zu sterilisieren. Das sterilisierte Polymer wird dann aseptisch hydratisiert, bevor es mit den anderen Bestandteilen vermischt wird. Alternativ kann das Polymerpulver durch trockene Wärme sterilisiert werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht ein neues Verfahren zur Sterilisierung eines Galactomannanpolysaccharids der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung der folgenden Mehrzweck-Konditionierungslösung der vorliegenden Erfindung:
Zunächst werden ein Compoundiergefäß (20-l-Edelstahl-Druckgefäß), ein 0,2-Mikron-Sterilisationsfilter, ein Auffanggefäß (20-l-Ballon), ein 4,5-Mikron-Polierfilter, ein 0,2-Mikron-Sterilisationsfilter, ein Vent-Filter und die Befüllungsausrüstung durch Behandeln im Autoklaven sterilisiert.
Gib die abgewogene Menge an Polyethylenglycol 400 (200 g) in ein Becherglas, das mit einem Überkopfrührer ausgestattet ist. Dispergiere unter langsamem Mischen die abgewogene Menge Hydroxypropyl("HP")-Guargummi (100 g). Vermische bis zur vollständigen Homogenität. Wiege exakt 120,0 g der HPGuargummi/PEG-400-Dispersion in eine 500-ml-Schott-Flasche, die mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, ein. Bereite die Sterilisation im Autoklaven vor. Wiege exakt 120,0 g der gleichen Dispersion in eine zweite identische 500-ml-Schott-Flasche ein. Bereite sie zur Verwendung als Dummy während des Autoklavenzyklus vor. Gib zu beiden Flaschen 1,3 ml gereinigtes Wasser zu (eine Menge, die, dem Volumen nach, äquivalent ist zu der Mikroorganismensuspension, die zur Beimpfung der Flaschen während der Validierungsuntersuchung verwendet wird). Mische beide Flaschen 10 Minuten lang unter Verwendung einer Magnetrührerplatte. Behandle die HPGuargummi/PEG-400-Dispersion unter Verwendung des validierten Zeit-Temperatur-Zyklus von 80 Minuten bei 125°C.
Gib in ein Gefäß, das mit einem Überkopfrührer ausgestattet ist, gereinigtes Wasser in einer Menge, die etwa 70% des theoretischen Chargengewichts entspricht (etwa 14 kg). Gib während des Mischens bei mittlerer Geschwindigkeit langsam die anderen erwünschten Inhaltsstoffe zu: Tetronic 1304, Borsäure, Propylenglycol, Dinatriumedetat. Mische mindestens 60 Minuten lang ober bis zur vollständigen Homogenität. Überprüfe die Temperatur und, falls nötig, kühle auf 35°C oder weniger ab. Gib während des Mischens bei niedriger Geschwindigkeit das Polyquaternium-1 hinzu. Mische mindestens 15 Minuten lang oder bis zur vollständigen Homogenität. Überführe mittels eines 0,2-Mikron-Sterilisationsfilters in ein vorsterilisiertes Compoundiergefäß, welches mit einem Rührer ausgestattet ist (das empfohlene Compoundiergefäß ist ein Druckgefäß, und der empfohlene Rührer ist ein Überkopfrührer, der im Bereich der sterilen Compoundierung verwendet werden kann). Spüle das Gefäß und die Filteranordnung mit WFI bei Raumtemperatur aus.
Überführe die sterilisierte HPGuargummi/PEG-400-Dispersion aseptisch in das vorsterilisierte Compoundiergefäß. Spüle die Flascheninhalte mit sterilisiertem gereinigtem Wasser. Bringe den Inhalt des Compoundiergefäßes unter Verwendung von sterilem gereinigtem Wasser bei Raumtemperatur auf exakt 95% des theoretischen Chargengewichts (19,0 Liter oder 19,06 kg). Lasse die HPGuar/PEG-Aufschlämmung während des Mischens bei mittlerer Geschwindigkeit in dem Compoundiergefäß mindestens 2 Stunden lang hydratisieren. Überführe die Inhalte des Compoundiergefäßes mittels eines vorsterilisierten 4,5-Mikron-Polierfilters in das vorsterilisierte Auffanggefäß, welches mit einem Rührstab ausgestattet ist. Weil das Produkt in dem Filtergehäuse und in der Filterpatrone zurückgehalten wird, wird es zu einem gewissen Verlust an Inhalten kommen. (Wenn ein Druckgefäß als Compoundiergefäß verwendet wird, beträgt der empfohlene Druck zur Klarfiltration etwa 30 psi.) Überprüfe und stelle den pH-Wert, falls nötig, mit 1 N NaOH oder 1 N HCl auf 6,9–7,1 (Ziel 7,0) ein. Etwa 3–4 ml 1 N NaOH pro 1 Liter fertigem Chargengewicht werden benötigt, um den erwünschten pH-Wert zu erzielen. Fülle mit sterilem gereinigtem Wasser bis zum Chargengewicht auf. Mische mindestens 30 Minuten lang bei geringer Geschwindigkeit.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die Verwendung von einer oder mehreren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Wenn eine Reinigung erwünscht ist, wird die verschmutzte Linse im allgemeinen in die Handfläche des Anwenders gelegt, mehrere Tropfen einer Mehrzweckzusammensetzung der vorliegenden Erfindung oder gegebenenfalls einer anderen tensidhaltigen Reinigungszusammensetzung werden auf die Linse aufgetragen, und die Linse wird mit der Lösung eine kurze Zeit lang, im allgemeinen 5 bis 20 Sekunden, behutsam eingerieben. Die gereinigte Linse kann dann mit einer Reinigungszusammensetzung, wie z. B. einer Spül-, Desinfektions-, Reinigungs- und Konditionierungslösung der vorliegenden Erfindung abgespült und in einen Linsenbehälter, der ein Volumen einer Spül-, Desinfektions- und Konditionierungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält, gelegt werden. Zur Desinfektion und Konditionierung der Linsen werden sie im allgemeinen für einen Zeitraum von 4 Stunden bis über Nacht in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufbewahrt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen weitere bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 2
Eine bevorzugte Konditionierungs-, Spül- und Desinfektionslösung ist nachstehend beschrieben:
Die obige Formulierung kann hergestellt werden, indem zuerst das Polymer (Hydroxypropylguar) unter starkem Rühren in etwa 50% des Wasservolumens dispergiert wird, wobei man das Polymer hydratisieren läßt (Teil I). Die Polymerlösung wird dann etwa 30 Minuten lang bei 121°C im Autoklaven behandelt. Die restlichen Bestandteile werden dann in etwa 40% des Wasservolumens dispergiert und gelöst und mit einem 0,2-Mikron-Filter in einen sterilen Behälter steril filtriert (Teil II). Die Inhalte von Teil I und Teil II werden dann aseptisch vereint und der pH-Wert anschließend eingestellt. Die Charge wird dann mit zusätzlichem gereinigtem Wasser bis zum Volumen aufgefüllt.
Beispiel 3
Eine bevorzugte Mehrzwecklösung zur täglichen Reinigung, Spülung, Desinfektion und Konditionierung ist nachstehend beschrieben:
Die obige Formulierung wird hergestellt, indem zunächst eine Mischung aus Teil I und Teil II hergestellt wird. Das Hydroxypropylguar wird in PEG-400 dispergiert und wie Teil I im Autoklaven behandelt. Die anderen Bestandteile werden dann in etwa 90% des Wasservolumens gelöst und in ein Auffanggefäß als Teil II steril filtriert. Teil I wird dann aseptisch zu Teil I hinzugegeben. Der pH-Wert kann dann aseptisch eingestellt werden, und die Charge wird anschließend auf das Endgewicht (Volumen) gebracht. Die vereinte Lösung wird dann aseptisch durch ein 1,0-μm-Polierfilter geleitet, um sämtliche teilchenförmige Stoffe zu entfernen. Die resultierende Zusammensetzung wird eine Osmolalität von etwa 300 mOsm/kg und eine Viskosität von etwa 16 cps besitzen.
Beispiel 4
Eine bevorzugte Mehrzwecklösung zur täglichen Reinigung, Spülung, Desinfektion und Konditionierung ist nachstehend beschrieben:
Die obige Formulierung kann auf eine Weise, die ähnlich dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden.

Claims

Kontaktlinsenpflegelösung zur Behandlung einer Kontaktlinse, umfassend: (a) 0,1 bis 2,0% (Gew./Vol.) eines Galactomannans, (b) 0,05 bis 2,0% (Gew./Vol.) einer Boratverbindung und (c) Wasser.
Lösung gemäß Anspruch 1, wobei das Galactomannan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Guargummi, Johannisbrotgummi, Taragummi und chemisch modifizierten Derivaten davon.
Lösung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Galactomannan Hydroxypropylguar umfaßt.
Lösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Lösung ferner ein ophthalmologisch annehmbares antimikrobielles Mittel in einer die Desinfektion der Linse bewirkenden Menge umfaßt.
Lösung gemäß Anspruch 4, wobei das antimikrobielle Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyquaternium-1 und Polyhexamethylenbiguanid.
Lösung gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei das antimikrobielle Mittel Polyquaternium-1 umfaßt.
Lösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der pH-Bereich der Lösung im Bereich von 6,5 bis 7,2 liegt.
Lösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Lösung eine Mehrzwecklösung zur Reinigung, Desinfektion und Aufbewahrung einer Kontaktlinse ist.
Lösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Lösung ferner ein Tensid in einer die Reinigung der Linse bewirkenden Menge umfaßt.