DE69827777T3 - Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur Behandlung der Hyperlipidämie - Google Patents

Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur Behandlung der Hyperlipidämie Download PDF

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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Lipid-senkende Wirkstoffe und genauer eine verbesserte Dosierungseinheit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und des Niacins mit verminderten Nebenwirkungen. Ein Verfahren zur Verwendung der neuen Dosierungseinheit gemäß der Erfindung bei der Behandlung von Hyperlipidämie wird ebenfalls bereitgestellt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Kombinationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die sogenannten „Statine”, und andere Arten von Lipid-regulierenden Wirkstoffen sind im Stand der Technik bei der Behandlung von Low Densitity Liproprotein (LDL)-Cholesterin bekannt. Bedauerlicherweise bringt eines oder bringen mehrere dieser Wirkstoffe verschiedene Nachteile mit sich. Wenigstens einige Mitglieder der Reduktase-Inhibitor-Familie, insbesondere Lovastatin, sind in Wasser sehr schlecht löslich. Dies führt zu einer niedrigen Bio-Verfügbarkeit bei dem Patienten. Andere Wirkstoffe, beispielsweise Niacin (Nikotinsäure), weisen viel höhere Löslichkeiten auf, können aber für den Patienten toxisch sein oder Unverträglichkeitssymptome verursachen. Somit stellt, wenn Hyperlipidämie mit Niacin behandelt wird, Leberschaden eine Sorge dar. Niacin kann außerdem Magen-Darm-Probleme verursachen, wenn es mehrmals täglich in einer Zusammensetzung zur sofortigen Freisetzung verabreicht wird. „Rötung” („Flushing”) ist ein weiteres häufiges Vorkommnis, bei der schmerzhafte Schwellungen in den Gelenken und anderswo für einige Minuten nach der Einnahme auftreten.
  • Die U. S. Statutory Invention Registration H1286 vom 1. Februar 1994 erörtert verschiedene Kombinationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Wirkstoffen, die Lipide über andere Mechanismen senken. Niacin bzw. Nikotinsäure befindet sich unter den erörterten Wirkstoffen.
  • Das U.S. Patent 5,260,305 zeigt Kombinationen von Pravastatin und Nikotinsäure und Verfahren zum Erniedrigen der Serumcholesterin-Niveaus mit solchen Kombinationen. Es wurde die Verwendung von zwischen 75 und 2000 mg Nikotinsäure offenbart.
  • Das U.S. Patent 5,157,025 betrifft Verfahren zum Senken von Serumcholesterin, die Phosphor-enthaltende ACE-Inhibitoren in Kombination mit anderen Cholesterin-senkenden Wirkstoffen anwenden. Niktotinsäure wird in Spalte 20, Zeile 61 genannt.
  • Obwohl Kombinationen von Lipid-senkenden Wirkstoffen bekannt sind, gibt es weiterhin einen Bedarf nach Kombinationen, bei denen jede der darin enthaltenen Wirkstoffarten speziell formuliert worden ist, um bei der Einnahme ihre Freisetzungseigenschaften zu optimieren und dabei die Wahrscheinlichkeit, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen, zu minimieren. Zugleich gibt es Bedarf nach einer Dosierungsweise, die für den Patienten angenehmer ist als diejenigen, die zur Zeit im Stand der Technik verfügbar sind. Diese Erfindung trägt diesem Bedarf Rechnung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Eine orale Dosierungseinheit von Lipid-senkenden Wirkstoffen zur einmal am Tag erfolgenden Verwendung setzt sich zusammen aus:
    • (A) Mikrosphären zur sofortigen Freisetzung, die weniger als 40 mg von wenigstens einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor enthalten; und
    • (B) Mikrosphären zur anhaltenden Freisetzung, die weniger als 1000 mg Niacin enthalten, wobei die Mikrosphären einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 300 μm haben.
  • Bei dem Erzeugnis gemäß der Erfindung sind die Freisetzungseigenschaften von sowohl dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil als auch dem Niacin-Bestandteil optimiert, wobei sich ein Minimum an Toxizität und anderen Nebenwirkungen für den Patienten ergeben.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Es wurde bereits früher festgestellt, dass sowohl HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als auch Nikotinsäurederivate, insbesondere Niacin, wirksame Heilmittel zur Behandlung von Hyperlipidämie durch ihre Wirkung, die Niveaus von Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin zu senken, sind. Es wird nun eine Kombinationseinheit der beiden Wirkstoffklassen mit einem einzigen täglichen Dosierungserfordernis mit geringen, sogar kaum bemerkbaren Nebenwirkungen vorgeschlagen. Auf diese Weise kann eine wesentlich verbesserte Patientenakzeptanz festgestellt werden, da solche Vorkommnisse wie Leberschaden, Rötungen oder Magen-Darm-Beschwerden sowie andere Symptome auf ein Minimum verringert sind. Die neue Wirkstoff- Dosierungseinheit stellt somit einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den einzelnen Wirkstoffen dar, sowie auch gegenüber jeder der gegenwärtig bekannten Kombinationen der beiden Wirkstoffklassen. Wie nachstehend beschrieben wird, können die Freisetzungseigenschaften der beiden Wirkstoffklassen verändert werden, um Freisetzungsmuster bereitzustellen, die die Anpassung der Kombination in eine einmaltägliche Einheitsdosierung erlauben.
  • Die neue Formulierung gemäß der Erfindung umfasst eine Dosierungseinheit mit (A), einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil in Mikroteilchen-Form zur sofortigen Freisetzung, zusammen mit (B), einem Niacin-Bestandteil in Mikroteilchen-Form zur anhaltenden Freisetzung, wobei wenigstens eines der Mikroteilchen A und B ein Mikroteilchen zur kontrollierten Freisetzung ist. Auf diese Weise kann das Absenken der Lipidniveaus bei Individuen mit Bedarf an einer solchen Behandlung erreicht werden. Der hier verwendete Begriff „zur sofortigen Freisetzung” bedeutet, dass keine äußeren Faktoren die in vitro-Freisetzung des Wirkstoffs verzögern. Die „anhaltende Freisetzung” ist andererseits als ein verzögertes Freisetzungsmuster definiert, das häufig durch die Verwendung von Exzipienten oder Beschichtungen erzielt wird, wie nachstehend beschrieben wird. Auf diese Weise wird der Wirkstoff gleichmäßiger freigesetzt, üblicherweise über einen längeren Zeitraum.
  • Es kann für die Niacin-Bestandteilzusammensetzung zur anhaltenden Freisetzung auch bevorzugt sein, dass Tmax später auftritt als es mit dem gleichen Wirkstoff in einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung der Fall wäre. Auf die gleiche Weise kann es auch erwünscht sein, die üblicherweise mögliche Zeit bis Tmax für den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil zur sofortigen Freisetzung zu verkürzen. Die beiden Tmax können sich so aneinander annähern oder sogar zusammenfallen. Auf diese Weise können die Nebenwirkungen, die mit der Verwendung der beiden Wirkstoffklassen in Zusammenhang stehen, deutlich verringert werden (Tmax ist, wie dem Fachmann bekannt ist, der Zeitpunkt nach der Dosierung mit der höchsten Plasma-Konzentration des Wirkstoffs).
  • Der hier verwendete Begriff HMG-CoA bezeichnet das Enzym 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A. Beispiele von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren umfassen die Familie der Statine. Beispiele von Statinen umfassen Natrium-Fluvastatin, Natrium-Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin sowie alle anderen, die im Stand der Technik bekannt sind (umfassend alle pharmazeutisch verträglichen Salze von jedem der vorstehend genannten). Jedes der vorstehend genannten, entweder allein oder in Kombination, kann als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil der Wirkstoff-Kombination gemäß der Erfindung dienen. Von diesen ist Lovastatin bevorzugt.
  • Niacin bezeichnet Nikotinsäure, ein B-Komplex-Vitamin, und alle Derivate davon in jeder im Stand der Technik bekannten Form (umfassend alle pharmazeutisch verträglichen Salze von jedem der vorstehend genannten). Von diesen kann Niacin, entweder allein oder in Kombination mit anderen Nikotinsäurederivaten, als Niacin-Bestandteil der Wirkstoff Kombination gemäß der Erfindung dienen. Niacin selbst ist besonders bevorzugt.
  • Wie vorstehend erörtert, sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in manchen Fällen sehr schlecht lösliche Wirkstoffe mit geringer oraler Bio-Verfügbarkeit. Von diesen kann Lovastatin ein besonderes Problem darstellen. Die Herausforderung, die mit dieser Wirkstoffklasse im Zusammenhang steht, ist daher die intrinsische Löslichkeit zu erhöhen, wobei die orale Bio- Verfügbarkeit verbessert wird. Ein Lösungsvermittler, vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel, wird vorzugsweise als Teil des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteils verwendet, um die Löslichkeitseigenschaft des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zu erhöhen. Solche oberflächenaktiven Mittel, die im Ganzen von hydrophiler Natur sind und insbesondere Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer-oberflächenaktive Mittel (manchmal „Poloxamere” genannt), werden besonders bevorzugt. Diese Poloxamere mit einem Ethylenoxid-Gehalt im Bereich von 60% bis 90%, vorzugsweise 70% bis 80%, sind besonders bevorzugt. Eine Klasse von oberflächenaktiven Mitteln wird unter dem Markennahmen PLURONIC vertrieben und ist von der BASF Corporation in Wyandotte, MI, erhältlich. Andere werden unter den Markennamen LUTROL und MONOLAN verkauft. Von der Klasse der oberflächenaktiven Mittel PLURONIC ist PLURONIC F 68 als ein Mechanismus zum Erhöhen der Löslichkeit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors in der Wirkstoffdosierungseinheit gemäß der Erfindung besonders bevorzugt. Andere Lösungsvermittler umfassen Polyethylenglykol und seine Derivate, beispielsweise GELUCIRE oder GELUCIRE 50/13 (Gattefosse), das ein Polyethylenglykol-32-Glycerylpalmitostearinsäureester (HLB 13) ist.
  • Obwohl andere Formen stark in Betracht gezogen werden, ist eine besonders bevorzugte Form von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und Lösungsvermittler die Mikrokügelchen-Form. Mikrokügelchen sind sehr kleine kugelförmige Körper, die vorzugsweise als Ergebnis der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung („liquidflash processing”) des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zusammen mit dem Lösungsvermittler gebildet sind.
  • Die Flüssigkeitsentspannungsverarbeitungen, zusammen mit den Vorrichtungen, die für solche Verfahren verwendet werden, sind im Stand der Technik beschrieben. Die Vorrichtung, die in der US-Anmeldung Nr. 08/874,215, eingereicht am 13. Juni 1997, beschrieben ist, ist eine solche Vorrichtung. Ein Spinnmaschinenkopf, der ein Sockelstück und eine Abdeckung umfasst, ist mit dem Sockelstück ausgerichtet und von diesem beabstandet. Der Spinnmaschinenkopf umfasst ferner eine Mehrzahl von einzelnen, länglichen, beabstandeten Heizelementen, die zwischen dem Sockelstück und der Abdeckung positioniert sind und eine umfangmäßige Konfiguration definieren. Das Sockelstück, die Abdeckung und die Heizelemente definieren gemeinsam eine Kammer zur Aufnahme eines festen, nicht löslichen Ausgangsmaterials, das in der Lage ist, bei der Einwirkung von Wärme und Kraft einer physikalischen Umwandlung zu unterliegen. Außerdem wird eine den Fluß begrenzende Vorrichtung zum Begrenzen des Ausstoßes des Ausgangsmaterials aus der Kammer bereitgestellt. Die den Fluß begrenzende Vorrichtung umfasst eine Mehrzahl von Platten, wobei jede Platte in einen Raum zwischen den Heizelementen herausnehmbar einschiebbar ist. Die begrenzende Vorrichtung umfasst ferner ein längliches, im Wesentlichen ringförmiges Gehäuse mit einem Innen- und Außendurchmesser und mit einer Mehrzahl von über den Umfang verteilten, beabstandeten Kanälen, die sich hindurch erstrecken. Das Gehäuse lässt sich über den Heizelementen anordnen, wobei die röhrenartigen Heizelemente innerhalb der Kanäle angeordnet sind. Das ringförmige Gehäuse definiert longitudinale radial gerichtete Schlitze zwischen den Kanälen, um so den Durchfluß des Ausgangsmaterials hindurch zu ermöglichen. Eine der begrenzenden Platten ist in jeden der Schlitze einschiebbar und kann mit dem Ausgangsmaterial in Eingriff gelangen, während es ausgestoßen wird. Bei einer Ausführungsform ist die Begrenzungsplatte eine im Wesentlichen längliche Platte, welche ein Paar gegenüberliegender Seiten aufweist, die eine Mehrzahl von sich radial erstreckenden Nuten umfasst. Die Nuten bilden einen Weg für das ausgestoßene Ausgangsmaterial. Die Nuten erstrecken sich im Allgemeinen senkrecht zu der länglichen Platte und erstrecken sich vom Spinnmaschinenkopf radial nach außen. Die Nuten sind von im Wesentlichen V-förmigem Querschnitt und weisen eine sich verändernde Breite auf, wobei die Breite abnimmt, während sich die Nut radial nach außen erstreckt. Außerdem weist die Platte eine abgeschrägte innere Kante auf, welche einer zentralen Kammer zugewandt ist, um das Durchleiten von Ausgangsmaterial durch die Nuten zu unterstützen. Die Platte kann einen Anhang umfassen, der sich von einem oberen Abschnitt aus nach oben erstreckt, um einen Griffbereich bereitzustellen, um das Entfernen der Platte aus dem Spinnmaschinenkopf zu erleichtern. Die Platte ist am Spinnmaschinenkopf mit einem Verriegelungselement befestigt, das sich von wenigstens einer Seite der Platte im Wesentlichen rechtwinklig nach außen erstreckt und in die ringförmige Verarbeitungswand eingreifen kann. Bei Drehung des Spinnmaschinenkopfs wird die Platte durch die Zentrifugalkraft radial nach außen gedrückt und das Verriegelungselement wird gegen die ringförmige Verarbeitungswand gedrückt, wodurch es verhindert, dass die Platte aus dem Schlitz ausgeworfen wird.
  • Die Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung wird auch in der US-Anmeldung 08/330,412, eingereicht am 28. Oktober 1994, beschrieben (korrespondierend zu der offengelegten EP 709086 A3 ) und wird am 07. November 1997 als US-Patent herausgegeben. Ferner zeigen die US-Patente Nr. 5,445,769 und 5,458,823 Vorrichtungen, die bei der Herstellung von Flüssigkeitentspannungs-Mikrokügelchen verwendbar sind.
  • Mikrokügelchen, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und Lösungsvermittler enthalten, werden aus Zweistoff-Ausgangsmaterialien hergestellt, die unter Verwendung von Flüssigkeitentspannungsverfahren (liquiflash-Verfahren) kugelförmig gemacht werden. Die Ausgangsmaterialien enthalten von 5 bis 80% des vorstehend genannten Reduktase-Inhibitors zusammen mit 95 bis 20% des Lösungsvermittlers. (Falls nicht anders genannt, bedeuten alle Prozentangaben Gewichtsprozente bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung). Kombinationen, die 5 bis 40% Reduktase-Inhibitor und 95 bis 60% Lösungsvermittler enthalten, sind besonders bevorzugt. Kombinationen, die 20 bis 40% Reduktase-Inhibitor zusammen mit 80 bis 60% Lösungsvermittler enthalten, sind ebenfalls hochwirksam. Es ist auch sehr erwünscht, dass die Mikrokügelchen nur den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und den Lösungsvermittler enthalten. Eine solche Kombinationen ist ohne den Bedarf an zusätzlichen Exzipienten in den Mikrokügelchen hochwirksam.
  • Die Flüssigkeitentspannungsverarbeitung (zum Herstellen der Mikrokügelchen) umfasst zuerst das Bereitstellen des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und des Lösungsvermittlers mit einer relativ kleinen Teilchengröße, vorzugsweise im Bereich von 1 Millimeter oder kleiner. Mahlen und/oder Zerkleinern kann als ein vorbereitender Schritt von einem Fachmann vorgenommen werden. Die Teilchen werden dann gemischt und als ein Zweistoff-Ausgangsmaterial in einer geeigneten Vorrichtung (wie vorstehend beschrieben) verwendet, wobei die Wärme- und Druckbedingungen kontrolliert werden, um morphologische Veränderungen im Ausgangsmaterial zu bewirken. (Für Reduktase-Inhibitoren sind Temperaturen im Bereich von 60 bis 90°C und Rotationseinstellungen von 50 bis 70 Hz allgemein bevorzugt). Im Inneren der Vorrichtung verlieren die Ausgangsteilchen ihren Widerstand gegenüber Flüssigkeitsströmung und werden somit „liquiform”. In diesem Zustand wird das Ausgangsmaterial von seinem ursprünglichen festen Zustand über einen flüssigen Zustand und unmittelbar zurück zu einem festen Zustand physikalisch umgewandelt. Während die Teilchen dieser Umwandlung unterworfen werden, unterliegen sie der Zentrifugalkraft oder einer anderen Scherkraft, die sie in einzelne kugelförmige Teilchen trennt. Dies kann man Kugelförmigmachen („Sphärisierung”) nennen. Die Teilchen verlassen die Vorrichtung als einzelne Mikrokügelchen mit einem Durchmesser in einer Größenordnung von 10 bis 600 μm und im Allgemeinen mit einem Durchmesser im Bereich von 50 bis 300 μm. Die vorstehend genannten US-Patente Nr. 5,445,769 und 5,458,823 und die US-Anmeldungen Nr. 08/330,412 ( EP 709 086 A3 ) und 08/874,215 legen die Einzelheiten der Flüssigkeitentspannungssphärisierungs-, Mikrokügelchen-Bildungsverfahren vollständig dar. Diese Offenbarungen sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Ein besonders bevorzugtes Beschickungsverhältnis des Zweistoff-Ausgangsmaterials von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zu Lösungsvermittler liegt im Bereich von 40:60. Mit anderen Worten ist es besonders erwünscht, dass der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil der Dosierungseinheit gemäß der Erfindung 40% HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und 60% Lösungsvermittler enthält.
  • Eine bevorzugte orale Dosierungseinheit gemäß der Erfindung wird von 0,1 bis 100 mg HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, stärker bevorzugt von 10 bis 80 mg Reduktase-Inhibitor, und am meisten bevorzugt 10 bis 40 mg Reduktase-Inhibitor enthalten. Eine Menge des Reduktase-Inhibitors von weniger als 40 mg ist meist besonders erwünscht. In jedem der vorstehend genannten Mengenbereichen ist Lovastatin der bevorzugte Inhibitor. Sowohl der spezielle Reduktase-Inhibitor als auch die gewählte Menge sollte mit dem allgemeinen Ziel der Erfindung, eine einzige tägliche Dosierung der Kombination des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteils und des Niacin-Bestandteils bereitzustellen, vereinbar sein. Dabei sollte das Ziel, die schädlichen Nebenwirkungen, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Niacin im Zusammenhang stehen, wesentlich zu verringern, Priorität haben. Obwohl die einzelne Dosierungseinheit die am meisten bevorzugte ist, kommt jede Dosierungsweise oder Dosierungseinheit, die die Zweckmäßigkeit für den Patienten gegenüber den gegenwärtig verfügbaren Dosierungsweisen maximiert, hier in Betracht.
  • Der zweite Hauptbestandteil der Arzneimittel-Dosierungseinheit gemäß der Erfindung ist ein Niacin-Bestandteil. Niacin ist ein verhältnismäßig wasserlösliches Arzneimittel und wird üblicherweise 3 bis 4 mal pro Tag in einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung dosiert. Als ein Bestandteil zur anhaltenden Freisetzung in einer einmaltäglichen Dosierungseinheit weist Niacin wesentlich verringerte Nebenwirkungen auf. Dies ist deshalb der Fall, weil Tmax verzögert ist und auch weil eine gleichmäßigere Verteilung des Niacins über die Zeit bewirkt wird.
  • Obwohl auch andere Formen in Betracht gezogen werden, wird der Niacin-Bestandteil vorzugsweise auf die gleiche Weise, wie vorstehend für den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil beschrieben, mit einer Flüssigkeitsentspannung verarbeitet. Auf diese Weise wird Niacin entweder allein oder zusammen mit einem Verarbeitungshilfsstoff den Flüssigkeitsentspannungsbedingungen unterworfen. Der Niacin/Verarbeitungshilfsstoff-Ausgangsstoff-Bestandteil wird dann zu einzelnen Mikrokügelchen in den vorstehend beschriebenen Größen umgewandelt. Im Allgemeinen werden die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen üblicherweise bei Temperaturen von 130 bis 240°C und bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 1800 bis 4800 U/min hergestellt. Niacin und/oder Niacin-Verarbeitungshilfsstoff, die wie hier beschrieben durch Flüssigkeitsentspannung verarbeitet sind, ergeben monodisperse Mikrokügelchen, die auf der Kügelchenoberfläche sehr wenig Feinanteile aufweisen.
  • Bei dem Verarbeitungshilfsstoff, der zum Bilden des Niacin-Bestandteils gemäß der Erfindung verwendbar ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung oder mehrere Verbindungen, die es erlauben, dass Niacin über die Zeit gleichmäßig freigesetzt wird, und außerdem Tmax des Niacins im Vergleich zu einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung verzögern. Es ist besonders erwünscht, dass die Mikrokügelchen des Niacin-Bestandteils nur das Niacin und den Verarbeitungshilfsstoff enthalten.
  • Der Verarbeitungshilfsstoff, der zum Bilden des Niacin-Bestandteils gemäß der Erfindung verwendbar ist, kann aus Wachsmaterialien ausgewählt werden. Von diesen sind Carnaubawachs, Weißwachs und Kombinationen davon bevorzugt. Carnaubawachs ist besonders erwünscht. Andere Verarbeitungshilfsstoffe umfassen Polymermaterialien. Diese Polymermaterialien können aus einer Verbindung oder mehreren Verbindungen, die aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), sowie Cetylalkohol, Stearinsäure und Comprotol 888ATO, entweder allein oder in Kombination mit einem der vorstehend genannten Wachsmaterialien oder mehreren der vorstehend genannten Wachsmaterialien ausgewählt werden, bestehen. Der Fachmann kann andere Materialien, die als Verarbeitungshilfsstoffe verwendbar sind, in Betracht ziehen.
  • Das Niacin-Bestandteil-Ausgangsmaterial (zum Verarbeiten durch Flüssigkeitsentspannung) enthält vorzugsweise von 95 bis 5% des vorstehend genannten Niacins, zusammen mit 5 bis 95% des Verarbeitungshilfsstoffs, in Verhältnissen von Niacin/Verarbeitungshilfsstoff im Bereich von 95:5 bis 80:20, was besonders bevorzugt ist. Bei einer anderen Ausführungsform kann der Niacin-Bestandteil 100% Niacin oder andere Prozentanteile betragen.
  • Niacin liegt in der Kombination vor und liegt vorzugsweise in Form von durch Flüssigkeitsentspannung hergestellten Mikrokügelchen in Mengen von 10 bis 2000 mg vor. Vorzugsweise werden 1000 mg oder weniger Niacin verwendet. Bei bestimmten Ausführungsformen ist es erwünscht, 750 mg oder weniger oder sogar 500 mg oder weniger Niacin zu verwenden.
  • Um eine anhaltende Freisetzungswirkung zu erzielen, werden die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen vorzugsweise mit einem Polymer oder mehreren Polymeren beschichtet, vorzugsweise mit einem Gemisch von Polymeren, von denen wenigstens zwei verschiedene Hydrophilizitätsgrade aufweisen. Im Allgemeinen ist ein Polymer stärker hydrophil als das andere. Stärker hydrophile Polymerbeschichtungen bilden im Allgemeinen Dosierungsformen, die sich schneller auflösen. Umgekehrt ergeben weniger hydrophile Polymere Beschichtungen, die sich verhältnismäßig langsam auflösen. Die Anmelder sind überzeugt, dass die Kombination von Polymeren mit verschiedenen Hydrophilizitäten eine Beschichtungen bildet, die sich in einer anhaltenden Weise, d. h. über einen längeren Zeitraum, auflösen.
  • Bei dem stärker hydrophilen Polymer handelt es sich vorzugsweise um PVP, Hydroxypropylcellulose-Polymer, oder ein ähnliches Polymer. PVPK-30, das von der BASF-Corporation hergestellt wird, und Klucel EF, das von Aqualon hergestellt wird, sind geeignet. Gemische der vorstehend genannten liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • Bei dem weniger hydrophilen Polymer-Bestandteil handelt es sich üblicherweise um ein Zellulose-Polymer. Verwendbare Zellulose-Polymerbestandteile umfassen ein Polymer oder mehrere Polymere, die aus Ethylcellulose, Polymethyl(meth)acrylat und dergleichen, sowie Gemischen davon, ausgewählt sind. Ethocel (E-45), das von der Dow Corporation erhältlich ist, ist diesbezüglich bevorzugt.
  • Das Polymergemisch wird üblicherweise eines sein, bei dem das Verhältnis des weniger hydrophilen Polymers zu dem stärker hydrophilen Polymer 90:10 bis 50:50 beträgt. Wenn Ethylcellulose (EC)-Polymer und PVP als Beispiel verwendet werden, beträgt ein geeignetes EC:PVP-Verhältnis 60:40 bis 50:50, wobei 60:40 besonders hoch wirksam ist.
  • Die Beschichtung wird auf die Mikrokügelchensubstrate mit einem Niveau von 5 bis 45 Gew.-%, bezogen auf den Niacin-Bestandteil aufgebracht, wobei Beschichtungsniveaus im Bereich von 10 bis 25 Gew.-% üblich sind. Der Fachmann kann selbstverständlich die vorstehend genannten Prozentangaben entsprechend seinen besonderen Anforderungen verändern. Die Beschichtung wird im Allgemeinen unter Verwendung einer Vorrichtung, die im Stand der Technik bekannt ist, bewirkt, beispielsweise in einem Fluidbett, unter Verwendung von bekannten Verfahren, wie z. B. dem Wurster-Beschichtungsverfahren. Das Beschichten findet im Allgemeinen bei 20 bis 30°C statt.
  • Obwohl die Verwendung von Mehrfachbeschichtungen in Betracht gezogen wird, werden die Mikrokügelchen im Allgemeinen nur einfach beschichtet.
  • Bei dem Beschichtungsverfahren können Lösungsmittel verwendet werden, und diese werden im Allgemeinen aus Wasser, Aceton, Isopropylalkohol und dergleichen ausgewählt. Ein Weichmacher oder mehrere Weichmacher können im Bereich von 0 bis 20% verwendet werden, beispielsweise Dibutylsebacat, Triethylcitrat und dergleichen. Antihaftmittel in Mengen von 0 bis 50% zum Verhindern von Agglomeration von beschichteten Teilchen liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung. Übliche Antihaftmittel umfassen Talk, Kolloidum, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und dergleichen.
  • Ein besonders bevorzugter Niacin-Bestandteil würde 85% Niacin mit 15% Carnaubawachs als Verarbeitungshilfsstoff umfassen. Eine bevorzugte 60:40-Kombination von EC zu PVP wird dann auf die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen in Mengen von 10 bis 15 Gew.-% angewendet.
  • Sobald die beschichteten Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen erhalten sind, werden sie mit den vorstehend beschriebenen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil-Mikrokügelchen kombiniert, um die Zweistoff-Zusammensetzung der Arzneimittelkombination-Dosierungseinheit gemäß der Erfindung zu erhalten. Geeignete Dosierungseinheiten umfassen Kapseln, Caplets, Tabletten, Suspensionen, Sachets und Pulver sowie andere Formen, die dem Fachmann bekannt sind. Kapseln und Tabletten sind besonders bevorzugt. Die Mikrokügelchen werden in einzelne Dosierungseinheiten unter Verwendung von einem oder mehreren Streckmitteln, Füllstoffen, Bindemitteln, Exzipienten, Sprengmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln und Schmiermitteln sowie jeglichen Farbstoffen und Aromastoffen und dergleichen, die im Stand der Technik verfügbar sind, kombiniert. Diese können aus solchen Verbindungen wie mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon, Ac-Di-Sol sowie anderen ausgewählt werden. Die Auswahl sollte so sein, daß die ausgewählten Verbindungen die Freisetzung der hier beschriebenen Wirkstoffen in den Wirt erleichtern.
  • Durch ihre diskrete Vielfachteilchennatur und die individuellen Eigenschaften der löslichkeitsverbesserten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil-Mikrokügelchen und der Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen zur anhaltenden Freisetzung ist es nun möglich, eine einmaltägliche Dosierungseinheit mit stark verminderten Nebenwirkungen im Vergleich zu bekannten Hyperlipidämie-Wirkstoffen, die gegenwärtig im Stand der Technik verfügbar sind, zu formulieren. Der Fachmann mag andere physikalische Formen von Reduktase-Inhibitoren und Niacin, die in einer Tagesdosierungsform einer einfachen Einheit mit besonders günstigen Nebenwirkungseigenschaften kombiniert werden können, in Betracht ziehen.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung von bestimmten Ausführungsformen der Erfindung gegeben, es ist aber nicht beabsichtigt, daß sie den Bereich der Erfindung beschränken:
  • Beispiel 1
  • Lovastatin-Mikrokügelchen
  • Ein Kilogramm einer 40:60-Mischung von Lovastatin und dem oberflächenaktiven Mittel PLURONIC F-68 wurde in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung in einem Spinnmaschinenkopf bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 60 Hz bei Temperaturen von 60 bis 90°C kugelförmig gemacht, um Lovastatin-Mikrokügelchen mit verbesserter Löslichkeit herzustellen.
  • Niacin-Mikrokügelchen
  • Ein Kilogramm einer 85:15-Mischung von Niacin und Carnaubawachs wurde in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung in einem Spinnenmaschinenkopf bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 50 Hz bei Temperaturen von 130 bis 240°C kugelförmig gemacht, um Niacin-Mikrokügelchen mit verbesserten Tmax Eigenschaften herzustellen.
  • Formulierung der Beschichtung: Ethylcellulose:Polyvinylpyrrolidon (60:40) wurde bei 12,5% Beschichtungsniveau in einer Fluidbett-Beschichtungsvorrichtung mit einer Wurster-Säule (Glatt GPCG-1) auf die Niacin-Mikrokügelchen angewendet. Die Polymere wurden in Aceton gelöst und auf die Mikrokügelchen mit einer Rate von 12 bis 16 g/min gesprüht, wobei die Produkttemperatur auf 23°C gehalten wurde.
  • Kapseldosierungsform:
  • Die verbesserten Mikrokügelchen, die 20 mg Lovastatin bzw. 500 mg Niacin entsprechen, konnten dann in Gelatinekapseln eingekapselt werden.
  • Beispiel 2
  • Das gleiche Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, konnte verwendet werden, um eine Kapseldosierungsform mit dem Äquivalent von 10 mg Lovastatin und dem Äquivalent von 750 mg Niacin herzustellen. Das Lovastatin:oberflächenaktives Mittel PLURONIC F68-Verhältnis betrug 5:95. Das Niacin:Carnaubawachs-Verhältnis betrug 95:5. Das Beschichtungsniveau der Niacin-Mikrokügelchen mit Ethylcellulose:Polyvinylpyrrilidon 70:30 betrug 10%.
  • Das in der Beschreibung Beschriebene ist nur beispielgebend.

Claims (6)

  1. Orale Dosierungseinheit zur einmal am Tag erfolgenden Verwendung umfassend: A. Mikrosphären mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, die weniger als 40 mg wenigstens eines HMG-CoA-Reductase-Inhibitors enthalten; und B. Mikrosphären mit nachhaltiger Wirkstofffreisetzung, die weniger als 1000 mg Niacin enthalten, wobei die Mikrosphären einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 300 μm haben.
  2. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 1, wobei (A) ein Statin umfasst.
  3. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 2, wobei das Statin wenigstens eines von Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Simvastatin ist.
  4. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 2, wobei (A) Lovastatin umfasst.
  5. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 1, wobei (A) Mikrosphären enthält, die Lovastatin und einen Lösungsvermittler umfassen, und (B) Mikrosphären enthält, die Niacin oder eine Niacin/Verarbeitungshilfsmittel-Kombination umfassen, wobei die Mikrosphären mit einer Beschichtung zur nachhaltigen Wirkstofffreisetzung überzogen sind.
  6. Dosierungseinheit gemäß Anspruch 1 mit reduzierten Nebenwirkungen aufgrund der relativ niedrigen Dosis von HMG-CoA-Reductase-Inhibitor und aufgrund der Tatsache, dass Tmax für Niacin (die Zeit nach der Verabreichung, bei der die Plasmakonzentration von Niacin maximal ist) später auftritt als es bei Niacin in einer Zubereitung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung der Fall wäre, sowie aufgrund einer gleichmäßigeren zeitlichen Verteilung von Niacin.
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