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Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Lipid-senkende Wirkstoffe und genauer eine verbesserte
Dosierungseinheit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und des Niacins
mit verminderten Nebenwirkungen. Ein Verfahren zur Verwendung der
neuen Dosierungseinheit gemäß der Erfindung
bei der Behandlung von Hyperlipidämie wird ebenfalls bereitgestellt.
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Hintergrund der Erfindung
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Kombinationen
von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die sogenannten „Statine”, und andere
Arten von Lipid-regulierenden Wirkstoffen sind im Stand der Technik
bei der Behandlung von Low Densitity Liproprotein(LDL)-Cholesterin bekannt.
Bedauerlicherweise bringt eines oder bringen mehrere dieser Wirkstoffe
verschiedene Nachteile mit sich. Wenigstens einige Mitglieder der
Reduktase-Inhibitor-Familie, insbesondere Lovastatin, sind in Wasser sehr
schlecht löslich.
Dies führt
zu einer niedrigen Bio-Verfügbarkeit
bei dem Patienten. Andere Wirkstoffe, beispielsweise Niacin (Nikotinsäure), weisen viel
höhere
Löslichkeiten
auf, können
aber für
den Patienten toxisch sein oder Unverträglichkeitssymptome verursachen.
Somit stellt, wenn Hyperlipidämie mit
Niacin behandelt wird, Leberschaden eine Sorge dar. Niacin kann
außerdem
Magen-Darm-Probleme verursachen, wenn es mehrmals täglich in
einer Zusammensetzung zur sofortigen Freisetzung verabreicht wird. „Rötung” („Flushing”) ist ein
weiteres häufiges
Vorkommnis, bei der schmerzhafte Schwellungen in den Gelenken und
anderswo für
einige Minuten nach der Einnahme auftreten.
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Die
U.S. Statutory Invention Registration H1286 vom 1. Februar 1994
erörtert
verschiedene Kombinationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit
Wirkstoffen, die Lipide über
andere Mechanismen senken. Niacin bzw. Nikotinsäure befindet sich unter den
erörterten
Wirkstoffen.
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Das
U.S. Patent 5,260,305 zeigt
Kombinationen von Pravastatin und Nikotinsäure und Verfahren zum Erniedrigen
der Serumcholesterin-Niveaus mit solchen Kombinationen. Es wurde
die Verwendung von zwischen 75 und 2000 mg Nikotinsäure offenbart.
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Das
U.S. Patent 5,157,025 betrifft
Verfahren zum Senken von Serumcholesterin, die Phosphor-enthaltende
ACE-Inhibitoren in Kombination mit anderen Cholesterin-senkenden
Wirkstoffen anwenden. Niktotinsäure
wird in Spalte 20, Zeile 61 genannt.
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Obwohl
Kombinationen von Lipid-senkenden Wirkstoffen bekannt sind, gibt
es weiterhin einen Bedarf nach Kombinationen, bei denen jede der
darin enthaltenen Wirkstoffarten speziell formuliert worden ist,
um bei der Einnahme ihre Freisetzungseigenschaften zu optimieren
und dabei die Wahrscheinlichkeit, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen,
zu minimieren. Zugleich gibt es Bedarf nach einer Dosierungsweise,
die für
den Patienten angenehmer ist als diejenigen, die zur Zeit im Stand
der Technik verfügbar
sind. Diese Erfindung trägt
diesem Bedarf Rechnung.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Eine
orale Dosierungseinheit von Lipid-senkenden Wirkstoffen zur einmal
am Tag erfolgenden Verwendung setzt sich zusammen aus:
- (A) Mikrosphären
zur sofortigen Freisetzung, die weniger als 40 mg von wenigstens
einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor enthalten; und
- (B) Mikrosphären
zur anhaltenden Freisetzung, die weniger als 1000 mg Niacin enthalten,
wobei die Mikrosphären
einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 300 μm haben.
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Bei
dem Erzeugnis gemäß der Erfindung sind
die Freisetzungseigenschaften von sowohl dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil als auch dem
Niacin-Bestandteil optimiert, wobei sich ein Minimum an Toxizität und anderen
Nebenwirkungen für den
Patienten ergeben.
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Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
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Es
wurde bereits früher
festgestellt, dass sowohl HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als auch Nikotinsäurederivate,
insbesondere Niacin, wirksame Heilmittel zur Behandlung von Hyperlipidämie durch ihre
Wirkung, die Niveaus von Low Density Lipoprotein(LDL)-Cholesterin
zu senken, sind. Es wird nun eine Kombinationseinheit der beiden
Wirkstoffklassen mit einem einzigen täglichen Dosierungserfordernis
mit geringen, sogar kaum bemerkbaren Nebenwirkungen vorgeschlagen.
Auf diese Weise kann eine wesentlich verbesserte Patientenakzeptanz festgestellt
werden, da solche Vorkommnisse wie Leberschaden, Rötungen oder
Magen-Darm-Beschwerden sowie andere Symptome auf ein Minimum verringert
sind. Die neue Wirkstoff- Dosierungseinheit
stellt somit einen beträchtlichen
Fortschritt gegenüber
den einzelnen Wirkstoffen dar, sowie auch gegenüber jeder der gegenwärtig bekannten
Kombinationen der beiden Wirkstoffklassen. Wie nachstehend beschrieben
wird, können
die Freisetzungseigenschaften der beiden Wirkstoffklassen verändert werden,
um Freisetzungsmuster bereitzustellen, die die Anpassung der Kombination
in eine einmaltägliche
Einheitsdosierung erlauben.
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Die
neue Formulierung gemäß der Erfindung umfasst
eine Dosierungseinheit mit (A), einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil
in Mikroteilchen-Form zur sofortigen Freisetzung, zusammen mit (B),
einem Niacin-Bestandteil in Mikroteilchen-Form zur anhaltenden Freisetzung,
wobei wenigstens eines der Mikroteilchen A und B ein Mikroteilchen
zur kontrollierten Freisetzung ist. Auf diese Weise kann das Absenken
der Lipidniveaus bei Individuen mit Bedarf an einer solchen Behandlung
erreicht werden. Der hier verwendete Begriff „zur sofortigen Freisetzung” bedeutet,
dass keine äußeren Faktoren
die in vitro-Freisetzung des Wirkstoffs verzögern. Die „anhaltende Freisetzung” ist andererseits als
ein verzögertes
Freisetzungsmuster definiert, das häufig durch die Verwendung von
Exzipienten oder Beschichtungen erzielt wird, wie nachstehend beschrieben
wird. Auf diese Weise wird der Wirkstoff gleichmäßiger freigesetzt, üblicherweise über einen längeren Zeitraum.
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Es
kann für
die Niacin-Bestandteilzusammensetzung zur anhaltenden Freisetzung
auch bevorzugt sein, dass Tmax später auftritt
als es mit dem gleichen Wirkstoff in einer Formulierung zur sofortigen
Freisetzung der Fall wäre.
Auf die gleiche Weise kann es auch erwünscht sein, die üblicherweise
mögliche
Zeit bis Tmax für den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil
zur sofortigen Freisetzung zu verkürzen. Die beiden Tmax können sich
so aneinander annähern
oder sogar zusammenfallen. Auf diese Weise können die Nebenwirkungen, die
mit der Verwendung der beiden Wirkstoffklassen in Zusammenhang stehen,
deutlich verringert werden (Tmax ist, wie dem
Fachmann bekannt ist, der Zeitpunkt nach der Dosierung mit der höchsten Plasma-Konzentration des
Wirkstoffs).
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Der
hier verwendete Begriff HMG-CoA bezeichnet das Enzym 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym
A. Beispiele von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren umfassen die Familie der
Statine. Beispiele von Statinen umfassen Natrium-Fluvastatin, Natrium-Pravastatin,
Simvastatin und Lovastatin sowie alle anderen, die im Stand der
Technik bekannt sind (umfassend alle pharmazeutisch verträglichen
Salze von jedem der vorstehend genannten). Jedes der vorstehend
genannten, entweder allein oder in Kombination, kann als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil
der Wirkstoff-Kombination gemäß der Erfindung
dienen. Von diesen ist Lovastatin bevorzugt.
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Niacin
bezeichnet Nikotinsäure,
ein B-Komplex-Vitamin, und alle Derivate davon in jeder im Stand
der Technik bekannten Form (umfassend alle pharmazeutisch verträglichen
Salze von jedem der vorstehend genannten). Von diesen kann Niacin,
entweder allein oder in Kombination mit anderen Nikotinsäurederivaten,
als Niacin-Bestandteil der Wirkstoff Kombination gemäß der Erfindung
dienen. Niacin selbst ist besonders bevorzugt.
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Wie
vorstehend erörtert,
sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren in manchen Fällen sehr schlecht lösliche Wirkstoffe
mit geringer oraler Bio-Verfügbarkeit.
Von diesen kann Lovastatin ein besonderes Problem darstellen. Die
Herausforderung, die mit dieser Wirkstoffklasse im Zusammenhang
steht, ist daher die intrinsische Löslichkeit zu erhöhen, wobei
die orale Bio- Verfügbarkeit
verbessert wird. Ein Lösungsvermittler,
vorzugsweise ein oberflächenaktives
Mittel, wird vorzugsweise als Teil des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteils
verwendet, um die Löslichkeitseigenschaft
des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
zu erhöhen.
Solche oberflächenaktiven
Mittel, die im Ganzen von hydrophiler Natur sind und insbesondere
Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymer-oberflächenaktive
Mittel (manchmal „Poloxamere” genannt),
werden besonders bevorzugt. Diese Poloxamere mit einem Ethylenoxid-Gehalt
im Bereich von 60% bis 90%, vorzugsweise 70% bis 80%, sind besonders
bevorzugt. Eine Klasse von oberflächenaktiven Mitteln wird unter
dem Markennahmen PLURONIC vertrieben und ist von der BASF Corporation
in Wyandotte, MI, erhältlich.
Andere werden unter den Markennamen LUTROL und MONOLAN verkauft. Von
der Klasse der oberflächenaktiven
Mittel PLURONIC ist PLURONIC F 68 als ein Mechanismus zum Erhöhen der
Löslichkeit
des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors in der Wirkstoffdosierungseinheit
gemäß der Erfindung
besonders bevorzugt. Andere Lösungsvermittler
umfassen Polyethylenglykol und seine Derivate, beispielsweise GELUCIRE
oder GELUCIRE 50/13 (Gattefosse), das ein Polyethylenglykol-32-Glycerylpalmitostearinsäureester
(HLB 13) ist.
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Obwohl
andere Formen stark in Betracht gezogen werden, ist eine besonders
bevorzugte Form von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und Lösungsvermittler
die Mikrokügelchen-Form.
Mikrokügelchen sind
sehr kleine kugelförmige
Körper,
die vorzugsweise als Ergebnis der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung
(„liquidflash
processing”)
des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
zusammen mit dem Lösungsvermittler
gebildet sind.
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Die
Flüssigkeitsentspannungsverarbeitungen,
zusammen mit den Vorrichtungen, die für solche Verfahren verwendet
werden, sind im Stand der Technik beschrieben. Die Vorrichtung,
die in der US-Anmeldung Nr. 08/874,215, eingereicht am 13. Juni
1997, beschrieben ist, ist eine solche Vorrichtung. Ein Spinnmaschinenkopf,
der ein Sockelstück und
eine Abdeckung umfasst, ist mit dem Sockelstück ausgerichtet und von diesem
beabstandet. Der Spinnmaschinenkopf umfasst ferner eine Mehrzahl von
einzelnen, länglichen,
beabstandeten Heizelementen, die zwischen dem Sockelstück und der
Abdeckung positioniert sind und eine umfangmäßige Konfiguration definieren.
Das Sockelstück,
die Abdeckung und die Heizelemente definieren gemeinsam eine Kammer
zur Aufnahme eines festen, nicht löslichen Ausgangsmaterials,
das in der Lage ist, bei der Einwirkung von Wärme und Kraft einer physikalischen
Umwandlung zu unterliegen. Außerdem
wird eine den Fluß begrenzende
Vorrichtung zum Begrenzen des Ausstoßes des Ausgangsmaterials aus der
Kammer bereitgestellt. Die den Fluß begrenzende Vorrichtung umfasst
eine Mehrzahl von Platten, wobei jede Platte in einen Raum zwischen
den Heizelementen herausnehmbar einschiebbar ist. Die begrenzende
Vorrichtung umfasst ferner ein längliches, im
Wesentlichen ringförmiges
Gehäuse
mit einem Innen- und Außendurchmesser
und mit einer Mehrzahl von über
den Umfang verteilten, beabstandeten Kanälen, die sich hindurch erstrecken.
Das Gehäuse lässt sich über den
Heizelementen anordnen, wobei die röhrenartigen Heizelemente innerhalb
der Kanäle angeordnet
sind. Das ringförmige
Gehäuse
definiert longitudinale radial gerichtete Schlitze zwischen den Kanälen, um
so den Durchfluß des
Ausgangsmaterials hindurch zu ermöglichen. Eine der begrenzenden Platten
ist in jeden der Schlitze einschiebbar und kann mit dem Ausgangsmaterial
in Eingriff gelangen, während
es ausgestoßen
wird. Bei einer Ausführungsform
ist die Begrenzungsplatte eine im Wesentlichen längliche Platte, welche ein
Paar gegenüberliegender
Seiten aufweist, die eine Mehrzahl von sich radial erstreckenden
Nuten umfasst. Die Nuten bilden einen Weg für das ausgestoßene Ausgangsmaterial.
Die Nuten erstrecken sich im Allgemeinen senkrecht zu der länglichen
Platte und erstrecken sich vom Spinnmaschinenkopf radial nach außen. Die
Nuten sind von im Wesentlichen V-förmigem Querschnitt und weisen
eine sich verändernde
Breite auf, wobei die Breite abnimmt, während sich die Nut radial nach
außen
erstreckt. Außerdem
weist die Platte eine abgeschrägte
innere Kante auf, welche einer zentralen Kammer zugewandt ist, um
das Durchleiten von Ausgangsmaterial durch die Nuten zu unterstützen. Die
Platte kann einen Anhang umfassen, der sich von einem oberen Abschnitt
aus nach oben erstreckt, um einen Griffbereich bereitzustellen,
um das Entfernen der Platte aus dem Spinnmaschinenkopf zu erleichtern.
Die Platte ist am Spinnmaschinenkopf mit einem Verriegelungselement
befestigt, das sich von wenigstens einer Seite der Platte im Wesentlichen
rechtwinklig nach außen
erstreckt und in die ringförmige
Verarbeitungswand eingreifen kann. Bei Drehung des Spinnmaschinenkopfs
wird die Platte durch die Zentrifugalkraft radial nach außen gedrückt und
das Verriegelungselement wird gegen die ringförmige Verarbeitungswand gedrückt, wodurch es
verhindert, dass die Platte aus dem Schlitz ausgeworfen wird.
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Die
Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung wird
auch in der US-Anmeldung
08/330,412, eingereicht am 28. Oktober 1994, beschrieben (korrespondierend
zu der offengelegten
EP
709086 A3 ) und wird am 07. November 1997 als US-Patent
herausgegeben. Ferner zeigen die
US-Patente
Nr. 5,445,769 und
5,458,823 Vorrichtungen,
die bei der Herstellung von Flüssigkeitentspannungs-Mikrokügelchen
verwendbar sind.
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Mikrokügelchen,
die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und Lösungsvermittler enthalten,
werden aus Zweistoff-Ausgangsmaterialien hergestellt, die unter
Verwendung von Flüssigkeitentspannungsverfahren (liquiflash-Verfahren)
kugelförmig
gemacht werden. Die Ausgangsmaterialien enthalten von 5 bis 80%
des vorstehend genannten Reduktase-Inhibitors zusammen mit 95 bis
20% des Lösungsvermittlers.
(Falls nicht anders genannt, bedeuten alle Prozentangaben Gewichtsprozente
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung). Kombinationen,
die 5 bis 40% Reduktase-Inhibitor und 95 bis 60% Lösungsvermittler
enthalten, sind besonders bevorzugt. Kombinationen, die 20 bis 40%
Reduktase-Inhibitor zusammen mit 80 bis 60% Lösungsvermittler enthalten,
sind ebenfalls hochwirksam. Es ist auch sehr erwünscht, dass die Mikrokügelchen
nur den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und den Lösungsvermittler enthalten.
Eine solche Kombinationen ist ohne den Bedarf an zusätzlichen
Exzipienten in den Mikrokügelchen
hochwirksam.
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Die
Flüssigkeitentspannungsverarbeitung (zum
Herstellen der Mikrokügelchen)
umfasst zuerst das Bereitstellen des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und des
Lösungsvermittlers
mit einer relativ kleinen Teilchengröße, vorzugsweise im Bereich
von 1 Millimeter oder kleiner. Mahlen und/oder Zerkleinern kann
als ein vorbereitender Schritt von einem Fachmann vorgenommen werden.
Die Teilchen werden dann gemischt und als ein Zweistoff-Ausgangsmaterial
in einer geeigneten Vorrichtung (wie vorstehend beschrieben) verwendet,
wobei die Wärme-
und Druckbedingungen kontrolliert werden, um morphologische Veränderungen
im Ausgangsmaterial zu bewirken. (Für Reduktase-Inhibitoren sind
Temperaturen im Bereich von 60 bis 90°C und Rotationseinstellungen
von 50 bis 70 Hz allgemein bevorzugt). Im Inneren der Vorrichtung
verlieren die Ausgangsteilchen ihren Widerstand gegenüber Flüssigkeitsströmung und
werden somit „liquiform”. In diesem
Zustand wird das Ausgangsmaterial von seinem ursprünglichen festen
Zustand über
einen flüssigen
Zustand und unmittelbar zurück
zu einem festen Zustand physikalisch umgewandelt. Während die
Teilchen dieser Umwandlung unterworfen werden, unterliegen sie der Zentrifugalkraft
oder einer anderen Scherkraft, die sie in einzelne kugelförmige Teilchen
trennt. Dies kann man Kugelförmigmachen
(„Sphärisierung”) nennen.
Die Teilchen verlassen die Vorrichtung als einzelne Mikrokügelchen
mit einem Durchmesser in einer Größenordnung von 10 bis 600 μm und im
Allgemeinen mit einem Durchmesser im Bereich von 50 bis 300 μm. Die vorstehend
genannten
US-Patente Nr. 5,445,769 und
5,458,823 und die US-Anmeldungen
Nr. 08/330,412 (
EP 709
086 A3 ) und 08/874,215 legen die Einzelheiten der Flüssigkeitentspannungssphärisierungs-,
Mikrokügelchen-Bildungsverfahren vollständig dar.
Diese Offenbarungen sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
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Ein
besonders bevorzugtes Beschickungsverhältnis des Zweistoff-Ausgangsmaterials
von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zu Lösungsvermittler liegt im Bereich
von 40:60. Mit anderen Worten ist es besonders erwünscht, dass
der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil der Dosierungseinheit
gemäß der Erfindung
40% HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und 60% Lösungsvermittler enthält.
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Eine
bevorzugte orale Dosierungseinheit gemäß der Erfindung wird von 0,1
bis 100 mg HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, stärker bevorzugt von 10 bis 80
mg Reduktase-Inhibitor, und am meisten bevorzugt 10 bis 40 mg Reduktase-Inhibitor enthalten.
Eine Menge des Reduktase-Inhibitors von weniger als 40 mg ist meist
besonders erwünscht.
In jedem der vorstehend genannten Mengenbereichen ist Lovastatin
der bevorzugte Inhibitor. Sowohl der spezielle Reduktase-Inhibitor
als auch die gewählte Menge
sollte mit dem allgemeinen Ziel der Erfindung, eine einzige tägliche Dosierung
der Kombination des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteils
und des Niacin-Bestandteils bereitzustellen, vereinbar sein. Dabei
sollte das Ziel, die schädlichen
Nebenwirkungen, die mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Niacin
im Zusammenhang stehen, wesentlich zu verringern, Priorität haben.
Obwohl die einzelne Dosierungseinheit die am meisten bevorzugte
ist, kommt jede Dosierungsweise oder Dosierungseinheit, die die
Zweckmäßigkeit
für den
Patienten gegenüber den
gegenwärtig
verfügbaren
Dosierungsweisen maximiert, hier in Betracht.
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Der
zweite Hauptbestandteil der Arzneimittel-Dosierungseinheit gemäß der Erfindung
ist ein Niacin-Bestandteil. Niacin ist ein verhältnismäßig wasserlösliches Arzneimittel und wird üblicherweise
3 bis 4 mal pro Tag in einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung
dosiert. Als ein Bestandteil zur anhaltenden Freisetzung in einer
einmaltäglichen
Dosierungseinheit weist Niacin wesentlich verringerte Nebenwirkungen
auf. Dies ist deshalb der Fall, weil Tmax verzögert ist
und auch weil eine gleichmäßigere Verteilung
des Niacins über
die Zeit bewirkt wird.
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Obwohl
auch andere Formen in Betracht gezogen werden, wird der Niacin-Bestandteil
vorzugsweise auf die gleiche Weise, wie vorstehend für den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil
beschrieben, mit einer Flüssigkeitsentspannung
verarbeitet. Auf diese Weise wird Niacin entweder allein oder zusammen
mit einem Verarbeitungshilfsstoff den Flüssigkeitsentspannungsbedingungen
unterworfen. Der Niacin/Verarbeitungshilfsstoff-Ausgangsstoff-Bestandteil
wird dann zu einzelnen Mikrokügelchen
in den vorstehend beschriebenen Größen umgewandelt. Im Allgemeinen
werden die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen üblicherweise bei Temperaturen von
130 bis 240°C
und bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 1800 bis 4800 U/min hergestellt.
Niacin und/oder Niacin-Verarbeitungshilfsstoff, die wie hier beschrieben
durch Flüssigkeitsentspannung
verarbeitet sind, ergeben monodisperse Mikrokügelchen, die auf der Kügelchenoberfläche sehr
wenig Feinanteile aufweisen.
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Bei
dem Verarbeitungshilfsstoff, der zum Bilden des Niacin-Bestandteils
gemäß der Erfindung verwendbar
ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung oder mehrere
Verbindungen, die es erlauben, dass Niacin über die Zeit gleichmäßig freigesetzt
wird, und außerdem
Tmax des Niacins im Vergleich zu einer Formulierung
zur sofortigen Freisetzung verzögern.
Es ist besonders erwünscht,
dass die Mikrokügelchen
des Niacin-Bestandteils nur das Niacin und den Verarbeitungshilfsstoff
enthalten.
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Der
Verarbeitungshilfsstoff, der zum Bilden des Niacin-Bestandteils
gemäß der Erfindung
verwendbar ist, kann aus Wachsmaterialien ausgewählt werden. Von diesen sind
Carnaubawachs, Weißwachs
und Kombinationen davon bevorzugt. Carnaubawachs ist besonders erwünscht. Andere
Verarbeitungshilfsstoffe umfassen Polymermaterialien. Diese Polymermaterialien
können
aus einer Verbindung oder mehreren Verbindungen, die aus der Gruppe bestehend
aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), sowie Cetylalkohol, Stearinsäure und
Comprotol 888ATO, entweder allein oder in Kombination mit einem
der vorstehend genannten Wachsmaterialien oder mehreren der vorstehend
genannten Wachsmaterialien ausgewählt werden, bestehen. Der Fachmann
kann andere Materialien, die als Verarbeitungshilfsstoffe verwendbar
sind, in Betracht ziehen.
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Das
Niacin-Bestandteil-Ausgangsmaterial (zum Verarbeiten durch Flüssigkeitsentspannung) enthält vorzugsweise
von 95 bis 5% des vorstehend genannten Niacins, zusammen mit 5 bis
95% des Verarbeitungshilfsstoffs, in Verhältnissen von Niacin/Verarbeitungshilfsstoff
im Bereich von 95:5 bis 80:20, was besonders bevorzugt ist. Bei
einer anderen Ausführungsform
kann der Niacin-Bestandteil 100% Niacin oder andere Prozentanteile
betragen.
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Niacin
liegt in der Kombination vor und liegt vorzugsweise in Form von
durch Flüssigkeitsentspannung
hergestellten Mikrokügelchen
in Mengen von 10 bis 2000 mg vor. Vorzugsweise werden 1000 mg oder
weniger Niacin verwendet. Bei bestimmten Ausführungsformen ist es erwünscht, 750
mg oder weniger oder sogar 500 mg oder weniger Niacin zu verwenden.
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Um
eine anhaltende Freisetzungswirkung zu erzielen, werden die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen
vorzugsweise mit einem Polymer oder mehreren Polymeren beschichtet,
vorzugsweise mit einem Gemisch von Polymeren, von denen wenigstens zwei
verschiedene Hydrophilizitätsgrade
aufweisen. Im Allgemeinen ist ein Polymer stärker hydrophil als das andere.
Stärker
hydrophile Polymerbeschichtungen bilden im Allgemeinen Dosierungsformen,
die sich schneller auflösen.
Umgekehrt ergeben weniger hydrophile Polymere Beschichtungen, die
sich verhältnismäßig langsam
auflösen.
Die Anmelder sind überzeugt,
dass die Kombination von Polymeren mit verschiedenen Hydrophilizitäten eine
Beschichtungen bildet, die sich in einer anhaltenden Weise, d. h. über einen
längeren
Zeitraum, auflösen.
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Bei
dem stärker
hydrophilen Polymer handelt es sich vorzugsweise um PVP, Hydroxypropylcellulose-Polymer,
oder ein ähnliches
Polymer. PVPK-30, das von der BASF-Corporation hergestellt wird,
und Klucel EF, das von Aqualon hergestellt wird, sind geeignet.
Gemische der vorstehend genannten liegen ebenfalls im Umfang der
Erfindung.
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Bei
dem weniger hydrophilen Polymer-Bestandteil handelt es sich üblicherweise
um ein Zellulose-Polymer. Verwendbare Zellulose-Polymerbestandteile umfassen ein Polymer
oder mehrere Polymere, die aus Ethylcellulose, Polymethyl(meth)acrylat
und dergleichen, sowie Gemischen davon, ausgewählt sind. Ethocel (E-45), das
von der Dow Corporation erhältlich
ist, ist diesbezüglich
bevorzugt.
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Das
Polymergemisch wird üblicherweise
eines sein, bei dem das Verhältnis
des weniger hydrophilen Polymers zu dem stärker hydrophilen Polymer 90:10
bis 50:50 beträgt.
Wenn Ethylcellulose(EC)-Polymer und PVP als Beispiel verwendet werden,
beträgt
ein geeignetes EC:PVP-Verhältnis 60:40
bis 50:50, wobei 60:40 besonders hoch wirksam ist.
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Die
Beschichtung wird auf die Mikrokügelchensubstrate
mit einem Niveau von 5 bis 45 Gew.-%, bezogen auf den Niacin-Bestandteil
aufgebracht, wobei Beschichtungsniveaus im Bereich von 10 bis 25
Gew.-% üblich
sind. Der Fachmann kann selbstverständlich die vorstehend genannten
Prozentangaben entsprechend seinen besonderen Anforderungen verändern. Die
Beschichtung wird im Allgemeinen unter Verwendung einer Vorrichtung, die
im Stand der Technik bekannt ist, bewirkt, beispielsweise in einem
Fluidbett, unter Verwendung von bekannten Verfahren, wie z. B. dem
Wurster-Beschichtungsverfahren.
Das Beschichten findet im Allgemeinen bei 20 bis 30°C statt.
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Obwohl
die Verwendung von Mehrfachbeschichtungen in Betracht gezogen wird,
werden die Mikrokügelchen
im Allgemeinen nur einfach beschichtet.
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Bei
dem Beschichtungsverfahren können Lösungsmittel
verwendet werden, und diese werden im Allgemeinen aus Wasser, Aceton,
Isopropylalkohol und dergleichen ausgewählt. Ein Weichmacher oder mehrere
Weichmacher können
im Bereich von 0 bis 20% verwendet werden, beispielsweise Dibutylsebacat,
Triethylcitrat und dergleichen. Antihaftmittel in Mengen von 0 bis
50% zum Verhindern von Agglomeration von beschichteten Teilchen
liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung. Übliche Antihaftmittel umfassen
Talk, Kolloidum, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und dergleichen.
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Ein
besonders bevorzugter Niacin-Bestandteil würde 85% Niacin mit 15% Carnaubawachs
als Verarbeitungshilfsstoff umfassen. Eine bevorzugte 60:40-Kombination
von EC zu PVP wird dann auf die Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen
in Mengen von 10 bis 15 Gew.-% angewendet.
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Sobald
die beschichteten Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen erhalten sind, werden
sie mit den vorstehend beschriebenen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil-Mikrokügelchen
kombiniert, um die Zweistoff-Zusammensetzung
der Arzneimittelkombination-Dosierungseinheit gemäß der Erfindung zu
erhalten. Geeignete Dosierungseinheiten umfassen Kapseln, Caplets,
Tabletten, Suspensionen, Sachets und Pulver sowie andere Formen,
die dem Fachmann bekannt sind. Kapseln und Tabletten sind besonders
bevorzugt. Die Mikrokügelchen
werden in einzelne Dosierungseinheiten unter Verwendung von einem
oder mehreren Streckmitteln, Füllstoffen,
Bindemitteln, Exzipienten, Sprengmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln
und Schmiermitteln sowie jeglichen Farbstoffen und Aromastoffen
und dergleichen, die im Stand der Technik verfügbar sind, kombiniert. Diese können aus
solchen Verbindungen wie mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon,
Ac-Di-Sol sowie anderen ausgewählt
werden. Die Auswahl sollte so sein, daß die ausgewählten Verbindungen
die Freisetzung der hier beschriebenen Wirkstoffen in den Wirt erleichtern.
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Durch
ihre diskrete Vielfachteilchennatur und die individuellen Eigenschaften
der löslichkeitsverbesserten
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Bestandteil-Mikrokügelchen
und der Niacin-Bestandteil-Mikrokügelchen zur anhaltenden Freisetzung
ist es nun möglich,
eine einmaltägliche
Dosierungseinheit mit stark verminderten Nebenwirkungen im Vergleich
zu bekannten Hyperlipidämie-Wirkstoffen,
die gegenwärtig
im Stand der Technik verfügbar
sind, zu formulieren. Der Fachmann mag andere physikalische Formen
von Reduktase-Inhibitoren und Niacin, die in einer Tagesdosierungsform
einer einfachen Einheit mit besonders günstigen Nebenwirkungseigenschaften kombiniert
werden können,
in Betracht ziehen.
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Die
folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung von bestimmten
Ausführungsformen der
Erfindung gegeben, es ist aber nicht beabsichtigt, daß sie den
Bereich der Erfindung beschränken:
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Beispiel 1
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Lovastatin-Mikrokügelchen
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Ein
Kilogramm einer 40:60-Mischung von Lovastatin und dem oberflächenaktiven
Mittel PLURONIC F-68 wurde in einem Mischer mit hoher Scherkraft
gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung in
einem Spinnmaschinenkopf bei einer Rotationsgeschwindigkeit von
60 Hz bei Temperaturen von 60 bis 90°C kugelförmig gemacht, um Lovastatin-Mikrokügelchen
mit verbesserter Löslichkeit
herzustellen.
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Niacin-Mikrokügelchen
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Ein
Kilogramm einer 85:15-Mischung von Niacin und Carnaubawachs wurde
in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. Das Gemisch wurde
unter Verwendung der Flüssigkeitsentspannungsverarbeitung
in einem Spinnenmaschinenkopf bei einer Rotationsgeschwindigkeit
von 50 Hz bei Temperaturen von 130 bis 240°C kugelförmig gemacht, um Niacin-Mikrokügelchen
mit verbesserten Tmax Eigenschaften herzustellen.
Formulierung
der Beschichtung: Ethylcellulose:Polyvinylpyrrolidon (60:40) wurde
bei 12,5% Beschichtungsniveau in einer Fluidbett-Beschichtungsvorrichtung mit einer Wurster-Säule (Glatt
GPCG-1) auf die Niacin-Mikrokügelchen
angewendet. Die Polymere wurden in Aceton gelöst und auf die Mikrokügelchen mit
einer Rate von 12 bis 16 g/min gesprüht, wobei die Produkttemperatur
auf 23°C
gehalten wurde.
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Kapseldosierungsform:
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Die
verbesserten Mikrokügelchen,
die 20 mg Lovastatin bzw. 500 mg Niacin entsprechen, konnten dann
in Gelatinekapseln eingekapselt werden.
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Beispiel 2
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Das
gleiche Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, konnte verwendet
werden, um eine Kapseldosierungsform mit dem Äquivalent von 10 mg Lovastatin
und dem Äquivalent
von 750 mg Niacin herzustellen. Das Lovastatin:oberflächenaktives Mittel
PLURONIC F68-Verhältnis
betrug 5:95. Das Niacin:Carnaubawachs-Verhältnis betrug 95:5. Das Beschichtungsniveau
der Niacin-Mikrokügelchen
mit Ethylcellulose:Polyvinylpyrrilidon 70:30 betrug 10%.
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Das
in der Beschreibung Beschriebene ist nur beispielgebend.